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FR2758818A1 - Derives 5-aroylnaphtalene a action anti-inflammatoire et analgesique, compositions pharmaceutiques les contenant, et procedes pour les utiliser et les preparer - Google Patents

Derives 5-aroylnaphtalene a action anti-inflammatoire et analgesique, compositions pharmaceutiques les contenant, et procedes pour les utiliser et les preparer Download PDF

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FR2758818A1
FR2758818A1 FR9800779A FR9800779A FR2758818A1 FR 2758818 A1 FR2758818 A1 FR 2758818A1 FR 9800779 A FR9800779 A FR 9800779A FR 9800779 A FR9800779 A FR 9800779A FR 2758818 A1 FR2758818 A1 FR 2758818A1
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alkyl
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hydrogen atom
cyano
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David Mark Rotstein
Eric Brian Sjogren
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

La présente invention concerne certains 5-aroyl-naphtalènes de formules (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle A, Z, R**1 et R**2 sont tels que définis dans la description et les revendications, qui sont des inhibiteurs de la prostaglandine-G/H-synthase, des compositions pharmaceutiques qui les contiennent, des procédés pour les utiliser, et des procédés pour préparer ces composés.par.

Description

DERIVES DE 5-AROYLNAPHTALENE A ACTION ANTI-INFLAMMATOIRE
ET ANALGESIQUE, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES
CONTENANT, ET PROCEDES POUR LES UTILISER ET LES PREPARER
La présente invention concerne des composés anti-
inflammatoires et analgésiques, en particulier certains aroylnaphtalènes, des compositions pharmaceutiques les contenant, des procédés pour les utiliser et des procédés
pour les préparer.
Le brevet US N 3 899 529 (Merck) décrit des acides naphtalène- acétiques à substitution aroyle pouvant être
utilisés en tant qu'agents anti-inflammatoires, antipyré-
tiques et analgésiques.
Le brevet US N 3 755 455 (Sandoz) décrit des phényl-
cétones non substituées, ou à substitution 1-alcoxy-2-
naphtyle, pouvant être utilisées en tant qu'agents anti-
inflammatoires.
Dans un premier aspect, la présente invention con-
cerne des composés choisis dans l'ensemble de composés représentés par la formule (I): z A R l R2
T-----V---
R3 (1) dans laquelle: A est une liaison, -CH2-, -CH(OH)-, -C=NOR4-, C(O)-, -NRs-, -O- ou -S(O).n-, o n est un entier de 0 à 2, R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et Rs est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou acyle; Zest un groupe représenté par la formule (B), (C), (D) ou (E): R7 Ra R8 N \''X ' 9X. ou n OU R6
(B) (C) (D) (E)
dans laquelle:..
ni vaut de 0 à 3; X est O ou S; R* et R7 sont choisis indépendamment de l'un de l'autre parmi l'hydrogène et les groupes alkyle, halogénalkyle,
cycloalkyle, cycloalkylalkyle, acyle, alkylthio, cyclo-
alkylthio, cycloalkylalkylthio, alcoxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalkyloxy, halogénalkyloxy, alcényle, halogéno,
cyano, nitro, hydroxy, ou -NR9Rl0 o R9 et Ri sont cha-
cun indépendamment de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe aikyle ou acyle; ou bien
R6 et R7, quand ils sont adjacents l'un de l'autre, for-
ment un groupe méthylènedioxy ou éthylènedioxy;
Ra est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halo-
génalkyle, alcoxy, cycloalkyloxy, halogénalkyloxy, alkylthio, cycloalkylthio, nitro, cyano, hydroxy ou halogéno; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, halogénalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alcoxy, alcényloxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalkyloxy, halogénalkyloxy, hydroxyalkyloxy, alcoxyalkyloxy, alkylthio, cycloalkylthio, cycloalkylalkylthio, hydroxy, halogéno, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, acyle, -C=NOR4, -NR9Rl0, -CONR9Rl0, - OCONR9Rl0 ou -OS02R" o R4, R9 et R'0 sont tels que définis ci-dessus, et R est un groupe alkyle, cycloalkyle ou halogénalkyle; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcoxy, halogéno, nitro, ou - NR9R10; et R3 est -SO2R12 ou -SO2NR13R o: R12 est un groupe alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, carboxyalkyle ou alcoxycarbonylalkyle; R13 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou acyle; et
RT est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halo-
génalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alcényle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, alcoxycarbonylalkyle, amino, aminoalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaralkyle, hétérocyclique, hétérocycloalkyle, acyle, hydroxy ou alcoxy; ou bien R'3 et R14, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un groupe hétérocycloamino; et leur sels acceptables d'un point de vue pharmaceutique,
prodrogues, isomères individuels et mélanges d'isomères.
Selon un deuxième aspect, la présente invention con-
cerne des compositions pharmaceutiques comprenant une quantité à effet pharmaceutique d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels acceptables d'un point de vue pharmaceutique, et un excipient non toxique acceptable
d'un point de vue pharmaceutique.
Selon un troisième aspect, la présente invention concerne le traitement d'une maladie, en particulier de
maladies inflammatoires et auto-immunes, chez un mammi-
fère, pouvant être traitées par administration d'un inhi-
biteur de la prostaglandine-G/H-synthase, qui comprend l'administration d'une quantité à effet thérapeutique d'un composé de formule (I) ou d'un ses sels acceptables
d'un point de vue pharmaceutique.
Selon un quatrième aspect, la présente invention
concerne des procédés de préparation de composés de for-
mule (I).
Sauf mention contraire, les termes et expressions
ci-après, utilisés dans la description et les revendica-
tions, ont les significations suivantes: "Alkyle" désigne un radical hydrocarboné monovalent saturé linéaire ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné monovalent saturé ramifié ayant de 3 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, 2-propyle, butyle, pentyle et analogues. "Alcényle" désigne un radical hydrocarboné monovalent linéaire ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné monovalent ramifié ayant de 3 à 6 atomes de carbone et contenant au moins une double liaison, par
exemple les groupes éthényle, 2-propényle, et analogues.
"Alcynyle" désigne un radical hydrocarboné monovalent linéaire ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné monovalent ramifié ayant de 3 à 6 atomes de carbone et contenant au moins une triple liaison, par exemple les groupes éthynyle, propynyle, butynyle et analogues. "Alkylène" désigne un radical hydrocarboné divalent saturé linéaire ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné divalent saturé ramifié ayant de 3 à 6 atomes de carbone, par exemple les radicaux méthylène, éthylène, propylène, 2-méthylpropylène, pentylène et analogues.
"Cycloalkyle" désigne un radical hydrocarboné mono-
valent saturé et cyclique ayant de 3 à 7 atomes de car-
bone, par exemple les groupes cyclopropyle, cyclohexyle
et analogues.
"Halogéno" désigne les groupes fluoro, chloro, bromo
et iodo.
"Halogénalkyle" désigne un radical alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence par 1 à 3 atomes d'halogène, de préférence le fluor ou le
chlore, y compris ceux qui sont substitués par des halo-
gènes différents, par exemple -CH2Cl, -CF2, -CH2CF2,
-CF2CF3, -CH2CC13 et analogues.
"Alcoxy", "alcényloxy", "cycloalkyloxy" ou "halogén-
alkyloxy" désignent des radicaux -OR o R est un groupe
respectivement alkyle, alcényle, cycloalkyle ou halogén-
alkyle tel que défini ci-dessus, par exemple les groupes
méthoxy, éthoxy, propoxy, 2-propoxy, éthényloxy, cyclo-
propyloxy, cyclobutyloxy, -OCH2C1, -OCF3 et analogues.
"Alkylthio" ou "cycloalkylthlo" désignent des radi-
caux -SR o R est respectivement un groupe alkyle ou cycloalkyle tel que défini ci-dessus, par exemple les
groupes méthylthio, butylthio, cyclopropylthio et analo-
gues.
"Acyle" désigne un radical -C(O)R, o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou halogénalkyle tel que
défini ci-dessus, par exemple les groupes formyle, acé-
tyle, trifluoracétyle, butanoyle et analogues.
"Amino monosubstitué" désigne un radical -NHR o R est un groupe alkyle ou acyle, par exemple les groupes
méthylamino, (1-méthyléthyl)amino, et analogues.
"Amino disubstitué" désigne un radical -NRR' o R et R' sont chacun indépendamment de l'autre un groupe alkyle
ou acyle, par exemple les groupes diméthylamino, méthyl-
éthylamino, di(1-méthyléthyl)amino, et analogues.
"Hydroxyalkyle" désigne un radical hydrocarboné monovalent linéaire ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné monovalent ramifié ayant de 3 à 6 atomes de carbone, substitué par un ou deux groupes hydroxy, à la condition que, si deux groupes hydroxy sont présents, ils ne se trouvent pas simultanément sur le même atome de carbone. On peut citer à titre d'exemples
représentatifs non limitatifs les groupes 2-hydroxy-
éthyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle, 1-(hydroxy-
méthyl)-2-méthylpropyle, 2-hydroxybutyle, 3-hydroxy-
butyle, 4-hydroxybutyle, 2,3-dihydroxybutyle, 1-(hydroxy-
méthyl)-2-hydroxyéthyle, 2,3-dihydroxybutyle, 3,4-
dihydroxybutyle et 2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxypropyle, de
préférence les groupes 2-hydroxyéthyle, 2,3-dihydroxy-
propyle et 1-(hydroxyméthyl)-2-hydroxyéthyle.
"Alcoxyalkyle" désigne un radical hydrocarboné mono-
valent linéaire ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un
radical hydrocarboné monovalent ramifié ayant 3 a 6 ato-
mes de carbone, substitué par au moins un groupe alcoxy
tel que défini ci-dessus, par exemple les groupes 2-
méthoxyéthyle, 2-méthoxypropyle et analogues.
"Hydroxyalkyloxy" ou "alcoxyalkyloxy" désigne des
radicaux -OR o R est respectivement un groupe hydroxy-
alkyle et alcoxyalkyle tel que défini ci-dessus, par exemple les groupes 2-hydroxyéthyloxy, 2-méthoxyéthyloxy,
et analogues.
"Aminoalkyle" désigne un radical hydrocarboné mono-
valent linéaire ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un
radical hydrocarboné monovalent ramifié ayant 3 à 6 ato-
mes de carbone, substitué par au moins un substituant -NRR' ou R et R' sont chacun choisis indépendamment de l'autre parmi l'atome d'hydrogène et les groupes alkyle
ou acyle, par exemple les groupes 2-aminoéthyle, 2-N,N-
diéthylaminopropyle, 2-N-acétylaminoéthyle, et analogues.
"Aryle" désigne un radical hydrocarboné aromatique monovalent monocyclique ou bicyclique ayant de 6 à 12 atomes nucléaires et éventuellement substltués d'une manière indépendante par un ou plusleurs substituants, de préférence par un ou deux substituants choisis parmi les radicaux alkyle, halogénalkyle, cycloalkyle, alcoxy, alkylthio, halogéno, nitro, acyle, cyano, amlno, amino monosubstitué, amino disubstitué, hydroxy, carbo:xy ou alcoxycarbonyle. Plus précisément, le terme "aryle" englobe mais sans y être limité les groupes phényle,
biphényle, l-naphtyle et 2-naphtyle et leurs dérlvés.
"Hétéroaryle" désigne un radical aromatique mono-
valent monocyclique ou bicyclique ayant de 5 à 10 atomes nucléaires contenant un ou plusieurs et de préférence un ou deux hétéroatomes nucléaires choisis parmi N, O ou S,
les autres atomes nucléaires étant des atomes de carbone.
Le noyau hétéroaryle est éventuellement substitué d'une manière indépendante par un ou plusieurs substituants, de préférence un ou deux substituants, choisis parmi les radicaux alkyle, halogénalkyle, cycloalkyle, alcoxy, alkylthio, halogéno, nitro, acyle, cyano, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué, hydroxy, carboxy ou alcoxycarbonyle. Plus précisément, le terme "hétéroaryle" englobe mais sans y être limité les groupes pyridyle, pyrrolyle, thiényle, furannyle, indolyle, quinoléinyle et
benzopyrannyle, et leurs dérivés.
"Hétérocycloamino" désigne un groupe cyclique mono-
valent saturé ayant de 5 à 8 atomes nucléaires, o au
moins un atome nucléaire est N, et qui contient éventuel-
lement un deuxième hétéroatome nucléaire choisi dans l'ensemble comprenant N, O ou S(O)n, (o n est un entier de 0 à 2), les autres atomes nucléaires étant des atomes de
carbone (par exemple les groupes morpholino, thio-
morpholino, pipéridino, pipérazino, pyrrolidino et ana-
logues). Le noyau hétérocycloamino peut être éventuelle-
ment condensé à un noyau benzénique, ou encore il peut être éventuellement substitué d'une manière indépendante par un ou plusieurs substituants, de préférence un ou deux substituants choisis parmi les radicaux alkyle, halogénalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, halogéno, cyano, acyle, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué, carboxy ou alcoxycarbonyle. Plus précisément, le terme "hétérocycloamino" englobe mais sans y être limité les groupes pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazino
et thiomorpholino et leurs dérivés.
"Hétérocyclo" ou "hétérocyclique" désigne un groupe
cyclique monovalent saturé ayant de 3 à 8 atomes nucléai-
res, o un ou deux atomes nucléaires sont des hétéro-
atomes choisis parmi N, O ou S(O), o n est un entier de 0 à 2, les autres atomes nucléaires étant des atomes de carbone. Le noyau hétérocyclique peut être éventuellement condensé à un noyau benzénique, ou encore il peut être éventuellement substitué d'une manière indépendante par un ou plusieurs substituants, de préférence un ou deux
substituants choisis parmi les radicaux alkyle, halogén-
alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle,
hétéroaralkyle, halogéno, cyano, acyle, amino monosubsti-
tué, amino disubstitué, carboxy ou alcoxycarbonyle. Plus précisément, le terme "hétérocyclo" ou "hétérocyclique" englobe mais sans y être limité les groupes pipéridino, pipérazino, pyrrolidino, morpholino, tétrahydropyrannyle
et thiomorpholino, et leurs dérivés.
"Cycloalkylalkyle" désigne un radical -RaRb o Ra est un groupe alkylène et Rb est un groupe cycloalkyle tel que
défini ci-dessus, par exemple les groupes cyclopropyl-
méthyle, cyclohexylpropyle, 3-cyclohexyl-2-méthylpropyle
et analogues.
"Cycloalkylalkyloxy" désigne un radical -OR o R est un groupe cycloalkylalkyle tel que défini ci-dessus, par
exemple les groupes cyclopropylméthyloxy, 3-cyclohexyl-
propyloxy, et analogues.
"Aralkyle" désigne un radical -RRb o R' est un groupe alkylène et Rb est un groupe aryle tel que défini ci-dessus, par exemple les groupes benzyle, phényléthyle,
3-(3-chlorophényl)-2-méthylpentyle et analogues.
"Hétéroalkyle" désigne un radical -RRb, o Ra est un groupe alkylène et Rb est un groupe hétéroaryle tel que
défini ci-dessus, par exemple les groupes 2-, 3- ou 4-
pyridylméthyle, furanne-2-ylméthyle et analogues.
"Hétérocycloalkyle" désigne un radical -RaRb o Ra est un groupe alkylène et Rb est un groupe hétérocyclique tel que défini ci-dessus, par exemple les groupes morpholine-4-yléthyle, tétrahydrofuranne-2- ylmétbyle et
analogues.
Les "prodrogues" représentent un composé quelconque qui libère un médicament précurseur actif de formule (I) in vivo quand cette prodrogue est administrée à un sujet mammifère. Les prodrogues d'un composé de formule (I) sont préparées par modification des groupes fonctionnels présents dans le composé de formule (I) de telle sorte que les modifications puissent être éliminées in vivo
pour libérer le composé précurseur. Les prodrogues com-
prennent les composés de formule (I) dans laquelle un groupe hydroxy, amino ou sulfhydryle du composé (I) est lié à un groupe quelconque susceptible d'être éliminé in vivo pour régénérer le groupe libre respectivement hydroxyle, amino ou sulfhydryle. On peut citer à titre d'exemples non limitatifs de prodrogues les esters (par
exemple les acétates, formiates et benzoates), les carba-
mates (par exemple le groupe N,N-diméthylaminocarbonyle) de groupes fonctionnels hydroxy dans des composés de
formule (I), et analogues.
Les composés qui ont la même formule moléculaire mais se distinguent par la nature ou l'ordre de liaison de leurs atomes ou par la disposition spatiale de leurs
atomes sont appelés "isomères". Les isomères qui se dis-
tinguent par la disposition spatiale de leurs atomes sont
appelés "stéréoisomères".
Les composés de la présente invention peuvent com-
porter un ou plusieurs centres d'asymétrie; ces composés peuvent donc être produits sous forme de stéréoisomères
individuels (R) ou (S), ou sous forme de mélanges de ceux-
ci. Sauf mention contraire, la description ou la désigna-
tion d'un composé particulier dans la description et dans
les revendications veut englober tant les énantiomères
individuels que les mélanges, racémiques ou autres, de ces derniers. Les procédés permettant de déterminer la stéréochimie et de séparer les stéréoisomères son.t bien connus dans la technique (voir une discussion chapitre 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4ème édition, J. March,
John Wiley & Sons, New York, 1992).
Un "excipient acceptable d'un point de vue pharma-
ceutique" désigne un excipient pouvant être utilisé pour préparer une composition pharmaceutique qui soit d'une manière générale inoffensive, non toxique, et qui ne soit indésirable ni point de vue biologique, ni autrement, et englobe les excipients qui sont acceptables en utilisation
vétérinaire comme en utilisation pharmaceutique humaine.
Un "excipient acceptable d'un point de vue pharmaceuti-
que", tel qu'utilisé dans la description et dans les
revendications, peut comporter tant un excipient de ce
type, que plusieurs d'entre eux.
Un "sel acceptable d'un point de vue pharmaceutique" d'un composé désigne un sel qui est acceptable d'un point
de vue pharmaceutique et qui possède l'activité pharmaco-
logique souhaitée du composé précurseur. Ces sels compren-
nent les sels suivants: (1) les sels d'addition avec un acide, formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique,
l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitri-
que, l'acide phosphorique et analogues; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide
propionique, l'acide hexanoique, l'acide cyclopentane-
propionique, l'acide glycolique, l'acide pyruvique, l'acide lactique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide benzoique,
l'acide 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoique, l'acide cinnami-
que, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide 1,2-éthanedisulfonique,
l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide benzène-
sulfonique, l'acide 4-chlorobenzènesulfonique, l'acide 2-
naphtalènesulfonique, l'acide 4-toluènesulfonique, l'acide
camphosulfonique, l'acide 4-méthylbicyclo[2.2.2]oct-2-
ène-l-carboxylique, l'acide glucoheptonique, l'acide 4,4'-méthylènebis(3hydroxy-2-ène-1-carboxylique), l'acide 3-phénylpropionique, l'acide triméthylacétique, l'acide tert-butylacétique, l'acide laurylsulfurique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide hydroxynaphtoique, l'acide salicylique, l'acide stéarique, l'acide muconique et analogues; ou bien (2) les sels qui se forment quand un proton acide présent dans lecomposé précurseur est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion d'un métal alcalin, un ion d'un métal alcalino-terreux ou un ion aluminium, ou
se coordonne à une base organique telle que l'éthanol-
amine, la diéthanolamine, la triéthanolamine, la tromé-
thamine, la N-méthylglucamine et analogues.
Une "quantité à effet thérapeutique" désigne la quantité d'un composé qui, quand on l'administre à un mammifère pour traiter une maladie, est suffisante pour assurer ce traitement de la maladie. La "quantité à effet thérapeutique" varie avec le composé, la maladie et sa gravité, et l'âge, le poids, etc., du mammifère devant
être traité.
Un "groupe éliminable" a la signification tradition-
nellement associée à cette expression dans la chimie de la synthèse organique, c'est-à-dire désigne un atome ou un groupe pouvant être déplacé par un nucléophile, et
comprend les groupes halogéno, alcanesulfonyloxy, arène-
sulfonyloxy, ester ou amino, tels que les groupes chloro, bromo, iodo, mésyloxy, tosyloxy, trifluorosulfonyloxy,
méthoxy, N,O-diméthylhydroxylamino et analogues.
Nomenclature La dénomination et la numérotation des composés de la présente invention sont présentées ci-dessous. Le noyau naphtalène des composés de formule (I) est numéroté comme suit: z A
R' 5 3
7 R3
2R
8 1
Les chaînes latérales du substituant Z sont numéro-
tées comme suit:
2 3 4 4 3
-..5 3
4,, \ " 6 5 2 ou
6 5 XN
1 1
(B) (C) (D) ()
Les noyaux pyridine, thiophène et furanne peuvent être liés à A sur une position quelconque du noyau autre que la position 1. En conséquence, le noyau pyridine peut être un groupe 2-, 3- ou 4-pyridyle, le noyau thiophène peut être un groupe 2- ou 3-thiényle, et le noyau furanne
peut être le groupe 2- ou 3-furyle.
La nomenclature utilisée dans la présente demande se
fonde généralement sur les recommandations de l'IUPAC.
Les formes de réalisation préférées de composés de formule (I) tels que définis dans le premier aspect de l'invention sont présentées ci- dessous: (i) Un groupe préféré de composés comprend les composes
dans lesquels A est -C(O)-.
(ii) Un deuxième groupe préféré de composés comprend les composés dans lesquels A est -C=NOR4-, o R4 est un
atome d'hydrogène ou un groupe alkyle.
(iii) Un troisième groupe préféré de composés comprend les composés dans lesquels A est -0-, -S- ou -NR5-, o Rs est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle
ou acyle.
De préférence, l'un quelconque de ces groupes peut être combiné à un groupe Z qui est (B) ou (D), et tout
particulièrement A est -C(O)-.
Dans une forme de réalisation préférée, R3 est -SO2R'2, o de préférence R"2 est un groupe alkyle, plus particulièrement le groupe méthyle, ou bien R3 est -SO2NR 3R'4, o de préférence Rl3 est un atome d'hydrogène
et R'4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, 2-
hydroxyéthyle ou hydroxy, et plus particulièrement Rl4
est un atome d'hydrogène.
A l'intérieur de ces groupes préférés, un groupe particulièrement préféré de composés comprend les composés dans lesquels Z est représenté par la formule (B), o R6 et RVsont chacun indépendamment de l'autre choisis parmi l'atome d'hydrogène et les groupes alkyle, cycloalkyle, alcoxy, éthényle, halogéno ou -NR9R'0, o R9 et R sont des groupes alkyle, de préférence méthyle, et plus particulièrement R6 et R7 sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle, alcoxy ou halogéno, tout spécialement des atomes d'hydrogène ou des groupes chloro, méthoxy, fluoro ou chloro; et R2 est un atome d'hydrogène. De préférence, R6 se trouve sur la position
2 ou 3 et R7 se trouve sur la position 4.
Un autre groupe particulièrement préféré de composés comprend ceux dans lesquels Z est représenté par la formule (D) dans laquelle X est S et R8 et R9 sont des atomes d'hydrogène. De préférence, S est lié à A sur la
position 2 de (D).
Dans ces groupes de composés préférés et
particulièrement préférés, un groupe tout particu-
lièrement préféré de composés est celui dans lequel R' est de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hydroxyalkyloxy, hydroxy, halogéno ou cyano, plus particulièrement un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, méthoxy, cyclopropyloxy, 2hydroxyéthyloxy, hydroxy, chloro ou cyano, et tout spécialement un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, méthoxy, hydroxy, chloro
ou cyano.
Un groupe plus particulièrement préféré de composés est celui dans lequel R' est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hydroxyalkyloxy (de préférence 2-hydroxyéthyloxy), hydroxy, halogéno ou cyano, plus particulièrement un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy, cyclopropyloxy, 2-hydroxyéthyloxy, hydroxy, chloro.ou cyano, tout spécialement un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy, hydroxy, chloro ou cyano; et R3 est -S02R12 ou R12 est un groupe alkyle, de préférence méthyle, ou bien R3 est - SONR'3RTM o R3 est un atome d'hydrogène et R14 est un atome d'hydrogène ou un
groupe méthyle, 2-hydroxyéthyle ou hydroxy, et plus par-
ticulièrement R'4 est un atome d'hydrogène. Tout spéciale-
ment, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy, hydroxy, chloro ou cyano, et R3 est -SO2Me ou
-SO2NH2.
Des composés particulièrement préférés de la présente invention sont nommés dans la liste ci-dessous -(4-fluorobenzoyl)-6-méthoxy-2naphtalènesulfonamide. -(4-méthylbenzoyl)-6-méthoxy-2naphtalènesulfonamide. -(2-fluorobenzoyl)-6-méthoxy-2naphtalènesulfonamide. -(3-fluorobenzoyl)-6-méthoxy-2naphtalènesulfonamide.
5-(4-fluorobenzoyl)-6-méthoxy-2-méthylsulfonylnaphtalène.
-benzoyl-6-hydroxy-2-méthylsulfonylnaphtalène. -benzoyl-6-méthoxy-2méthylsulfonylnaphtalène. -benzoyl-6-cyano-2-naphtalènesulfonamide. -(4fluorobenzoyl)-6-cyano-2-naphtalènesulfonamide.
5-(4-fluorobenzoyl)-6-méthyl-2-naphtalènesulfonamide.
-(4-fluorobenzoyl)-6-chloro-2-naphtalènesulfonamide. -(2-fluorobenzoyl)6-cyano-2-naphtalènesulfonamide. -(2-fluorobenzoyl)-6-hydroxy-2naphtalènesulfonamide. -(2-fluorobenzoyl)-6-chloro-2naphtalènesulfonamide.
5-(2-fluorobenzoyl)-6-méthyl-2-naphtalènesulfonamide.
-(4-méthylbenzoyl)-6-cyano-2-naphtalènesulfonamide. -(4-fluorobenzoyl)-6cyano-2-méthylsulfonylnaphtalène. -benzoyl-6-cyano-2méthylsulfonylnaphtalène. -(4-chlorobenzoyl)-6-cyano-2méthylsulfonylnaphtalène. 5-(2-fluorobenzoyl)-6-cyano-2méthylsulfonylnaphtalène. Des composés représentatifs de la présente invention sont les suivants: Les composés de formule (I), dans laquelle A est -C(O)-, Z est un groupe représenté par la formule (B), R2 est un atome d'hydrogène et R3 se trouve sur la position 2, o R3 est - SO2NR13R 4 et les autres groupes sont tels que définis ci-dessous, sont les suivants: R7 \R6
0% -
R1 RI \02 ' 9'SO2'iR3R: Dans le tableau ci- après, CPD (première colonne) signifie composé N ; M. Pt. (avant- dernière colonne) signifie point de fusion, Mass. Spec. (dernière colonne)
signifie spectre de masse.
CPD # R1 R6 R7 R13 R14 M. Pt. Mass.
C Spec.
m/e
1 ONIe H 4-F H H 172.2-
*172.8
2 O H H 4-F H H 166.5-
_______ __________166.9
3 ONIe H 4-F H acetyl foam 401
4 OMIe H 4-te H H 203-
203.5 o0C2H5 H 4-F H H 13S.S- 139. 7
6 OMle H 4-CI H H iSS.i-
1SS.7 7 OMie H 4-F H n-C4H9 I 415 S ONe H 4 -F H 2-methoxyethyl _417 9 ONIe H 4-F H 2-propyl 401 |I OMe |H |4-F H 2-hydroxyethyvl 403 11 | Oe H 4-F H t-butvl 415
12 OMIe H 4-F Mle Nie | _-"
13 ONIe | H 3-Cl H H 375 14 OON[e H 2-F H H | _9 O.le H 3-F H H! .59
16 O.Ne H 2-M[e H |H I _.
17 0 ON[ e H 2-Br H H 419 1S O.f[e -H 3-Br H H 4!9 19 OIe 2-Cl 4-Cl H H | X9 ONIe 2-F 4;-F H H 377 21 O[e 2-CI 4.- F H H- |93 A_ | Ore H -F H eie __ _ _ 3
Z'}0 | 3Ore 1!-{ |F{ 1 |r 151 5-
________ |: ljN1 _______ *.p t | I:'^. -!: _ _ _. _.'
O?.[e, ,., ..
OMie H 4-F H ethyl 387 26 OMie H 4-F H 2-phenylethyl 463 2i OOMe H 4-F r.-oentvl n-pentyl 499 2S ONMe H 4-F H n-propyl 401 29 OMe H 4-F H 3-hydroxypropyl 417 OMe H 4-F H 2-(morpholin-4- 4,72 yl)ethyl 31 OINe H 4-F H 3-(morpholin-4- 4S6 yl)propyl 32 OOMe H 4-F H pyridin-2- ylmethyl 450 33 OMNe H 4-F H pyridin- 4-ylmethyl 450 34 O.Me H 4-F H 2(pyridin-4-yI)ethyl 4431 OMNe H 4-F H 1- (RS)-(hydroxy- 417 ___ _ __Imethyl)ethyl 36 OM le H I4-F ethyl ethyl 415 37_ O0e H 4-F H furan-2-ylmethy:l 4,9 -S OMe H 4-F H cyclopropy'l 9 39 OMe H T 4-F H cyclohexl 441 | OMe | H 2-CI H oH TI 375 41 OM:e 2-F 4-CF3 H H 427
42 [ OMc 2-CF3 |4-F |H |H |.
3 _ _ 0:\_le|2-C1 6-CI H H _ 4C9 44 OX.e H 4-CF3 H H [ 49 OM I, v ' r 4OMe H 3-mIe H H n 46 OMCe H, 4-t-butyl| H H 37 4,7 O__e 2-F 4-CI F H H -t3 -43 O'e T 2-Ci 4-Br [H H | 4S3 49 OMe 3-CI 4-CI H H '09 0i | ONMe | 4-Br |w | |19 51 1 0 e | H -.le H |H | | _ ___ 52 i024\e | -' I 3-F | P! |! 37 __
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8188SLZ
OMe H 3-NH2 H H.HCI 238.9-
240.3
76 OMe H 4-MeO H H 173.7-
174.1
77 OMe H 4-NO2 H H 225.2-
225.9 78 2-hydroxy- H 4-F H H Foam ethoxy 7 _ COOH H 4-MNIeO H H 3S5
89 OH 2-F 6-F H H 33
81 COOH H 4-OH H H 371
8- OMIe H 4-NH2 H H 277.3-
_________ 277.7
O.Me H 4-F H 3-(pyrolidin-2- 4S4 À__ _ |__ _ _ _ _ _ _one)proyD',[ Ces composés ont les noms suivants:
1. 5-(4-fluorobenzoyi) -6-méthoxy-2-naphtalène-
sulfonamide
4. 5-(4-méthylbenzoyl)-6-méthoxy-2-naphtalène-
sulfonamide
10. N-(2-hydroxyéthyl) -5-(4-fluorobenzoyl)-6-
méthoxy-2-naphtalènesulfonamide
14. 5-(2-fluorobenzoyl)-6-méthoxy-2-napDhtalene-
sulfonamide
15. 5-(3-fluorobenzoy1)-6-méthoxy-2-naphtalène-
sulfonamide
30. N-[2-(morpholine-4-y1)éthyl]-5-(4-fluoro-
benzoyl)-6-méthoxy-2-naphtalènesulfonamide
41. 5-(2-fluoro-4-trifluoroméethylbenzoyl)-6-méthoxy-
2-naphtalènesulfonamide
51. 5-(4-méthylthlobenzoyl) --mér-thso:<-2-naphtalène-
sulfonamide 64 5- (4-fluorobenzovl)-6-cyano-2-naphtalene sulfonamide
79. 5-(4-méthoxybenzoyl)-6-carboxy-2-naphtalène-
sulfonamide. II. Les composés de formule I dans laquelle A est -C(O)- , Z est un groupe représenté par la formule (B), R2 est un atome d'hydrogène et R3 se trouve sur la position 2, ou R3 est -SO2NR13RT et les autres groupes sont tels que définis ci-dessus, sont les suivants: R7 R? o\/' ;ONR3Rl Dans le tableau ci-après, CPD (première colonne) signifie composé N , Mass. Spec. (dernière colonne)
signifie spectre de masse.
CPD #r R R6 R' iNR13R4 Ia S S. Soec. rie 84 OMe H 4-F 4-methy]?iperazino 442 OMNe H 4-F 4- phenylpiperazino 504 86 1 OMe H 4-F pvrrolidino 413 87 OMNe H 4-F morpholino 429 88 OMe H 4-F piperidino 427 89 O Me H 4-F 4-(4-fluorophenyl): 5 piDerazino c. OIMe HI 4-F 2(R), 6(S)-dime l- 57 . morpholino Ces composés ont les noms suivants:
84. 5-(4-fluorobenzoy1)-6-méthoxy-2-(4-mthyl-
plDrazlne-l1-ylsulfonyl) -naphtal!ne. -
88. 5-(4-flucrobenzy)--sto z2(D1Dsr:d:ne-1-
ylsulfonyl)-naphtalène. III. Les composés de formule I dans laquelle A est -C(O)-, Z est un groupe représenté par la formule (B), R2 est un atome d'hydrogène et R3 est -SO2R'2 et se trouve sur la position 2, les autres groupes étant définis ci- dessous, sont les composés suivants: R7
<' \L=/-R6
R
0/
SJS S02R'
Dans le tableau ci-après, CPD (première colonne) signifie composé N ; M. Pt. (avant-dernière colonne) signifie point de fusion; Mass. Spec. (dernière colonne) signifie spectre de masse; foam signifie mousse, oil
signifie huile.
CPD # R1 R6 R R'" MPt. C Mass.
______ _____. _______Spec. nVe 91 OMIe H 4- F Me foam 35S 92 OH H 4-F MIe 174.9-176 93 OH H H IN _e oiI 326 94 OMe H H M Ie oil 340 H H 4-F MNI e 162-163 ____ CN H 4-F Me 173.5-174.1 1O 97 CN H I H Me 1S1.5-1S2 98 Cl H H Me 133.1-133.4 99 CN H 2-F MIe 159.7-160.2 Cl H 4-Ci Maie 16S.S-169.S 101 Me H 2-F J e 131.5-131.8 102 H H H Me S2-86.5 103 OMNe H 4-Me MNe 88.4-123.4 104 CON H 4-C NIMe 1S3.5-1S4.4 CN H 4-Me Mie 183.7-184.1 | 106 OCH2CONMIe2 H 4-F Me __9 107 O(CH2)20oH H 4-F Ie 3S1 S CO.N'H2 H H Me 223.4-224.3 I 109 CON'H: H 4-F M ' e 223.4-224.3 I Ces composés ont les noms suivants:
91. 5-(4-fluorobenzoyl)-6-méthoxy-2-méthylsulfonyl-
naphtalène.
92. 5-(4-fluorobenzoyl)-6-hydroxy-2-méthylsulfonyl-
naphtalène.
93. 5-benzoyl-6-méthoxy-2-méthylsulfonylnaphtalène.
94. 5-benzoyl-6-méthoxy-2-méthylsulfonylnaphtalène.
96. 5-(4-fluorobenzoyl)-6-cyano-2-méthylsulfonyl-
naphtalène.
97. 5-benzoyl-6-cyano-2-méthylsulfonylnaphtalène.
99. 5-(2-fluorobenzoyl)-6-cyano-2-mréthylsulfonyl-
naphtalène.
104. 5-(4-chlorobenzoyl)-6-cyano-2-méthylsulfonyl-
naphtalène.
107. 5-(4-fluorobenzoyl)-6-hydroxyéthyloxy-2-méthyl-
sulfonylnaphtalène. IV. Composés divers z / A
R2
R3 Dans le tableau ci-après, CPD (première colonne) signifie composé N ; M. Pt. (avant-dernière colonne) signifie point de fusion; Mass. Spec. (dernière colonne)
siqnifie spectre de masse.
CPD # A Z R' R2 R3 M.Pt. C NMass.
Spec. m/e -CH2- 4-fluorophenyl OMNe H -SO.2NTH2 165.1-167 111 -C(O)thiophen-2-yl OMe H I-SO2NrH2 347 112 - C(O)- furan-3-yl OMe H -SONH2 331
113 -SO2- 4-fluorophenyl OMe H -SO2Me 205.9-
206.2
110. 5-(4-fluorobenzoyl)-6-méthoxy-2-naphtalènes-
ulfonamide.
113. 5-(4-fluorophénylsulfonyl)-6-méthoxy-2-méthyl-
sulfonylnaphtalène. Schéma général de synthèse Les composés de la présente invention peuvent être
préparés par les procédés décrits dans les schémas réac-
tionnels ci-dessous.
Les matières de départ et les réactifs utilisés pour
préparer ces composés sont disponibles auprès de-fournis-
seurs commerciaux tels qu'Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), ou Sigma (St Louis, MO), ou encore sont préparés par des procédés connus de l'homme de métier, selon des modes opératoires décrits dans des références telles que Fieser et Fieser's Reagents for Organic Synthesis, vol. 1-17 (John Wiley & Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbone Compounds, volumes 1-5 et suppléments (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, volumes 1-40 (John Wiley & Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley & Sons, 4ème
édition), et Larock's Comprehensive Organic Transforma-
tions (VCH Publishers Inc., 1989). Ces schémas ne sont qu'illustratifs de quelques procédés par lesquels les
composés de la présente invention peuvent être synthéti-
sés, et différentes modifications à ces schémas pourront être faites et sont proposées à l'homme de métier, par
référence à la présente description.
Les matières de départ et les intermédiaires de la
réaction peuvent, si on le souhaite, être isolés et puri-
fiés par des techniques classiques, y compris mais sans
limitation la filtration, la distillation, la cristalli-
sation, la chromatographie et analogues. Ces matières peuvent être caractérisées par des moyens classiques, y compris les constantes physiques et les caractéristiques spectrales. Sauf mention contraire, les réactions décrites dans
la présente description se déroule sous la pression atmos-
phérique, à une température comprise entre environ -78 C et environ 150 C, plus particulièrement entre environ 0 C et environ 125 C et tout spécialement aux environs de la
température ambiante, par exemple à environ 20 C.
Préparation de composés de formule I
Le schéma A décrit la synthèse d'un composé de for-
mule (I) dans laquelle A est -C(O)- et R3 est -S02R12 ou -SO2NR'3R'4, à partir d'un naphtalène de formule b dans
laquelle R est un groupe directeur ortho-para.
Schéma A Etape 1 z 0/ N2. +Z(>Friedel-Cratts acylation
R2 I-/ + ZC(O)L R
1a Etape 2 z
RO
+ CISO3H R2
Etape 3 Procédé A: Synthèse du composé (I) dans lequel R3 est -SO2R12 (oxidation = oxydation) z R1 1. reduction R
2. alk/!ation I-
3. oxidation (I) Procédé B: Synthèse du composé (I) dans lequel R3 est SO2R'RT z
NHR 13R14 R
R2-
< R3
(I) Dans l'étape 1, on prépare un 5-aroylnaphtalène de formule 2 par acylation d'un naphtalène de formule 1 avec un agent d'acylation ZC(O)L, o Z est tel que défini dans le résumé dans l'invention, et L est un groupe éliminable dans les conditions d'une acylation de Friedel- Crafts (par e:emple un groupe halogêno, de préference chloro). La réaction est mise en oeuvre en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium, le chlorure d'étain et analogues. Les solvants convenant à la réaction sont les hydrocarbures halogénés tels que le dichlorométhane, le dichloréthane et analogues. En général, les composés de formule 1 et les halogénures d'acyle sont disponibles sur le marché ou peuvent être facilement synthétisés par
l'homme de métier.
Dans l'étape 2, on prépare un chlorure de 5-aroyl-
naphtalène-2-sulfonyle de formule 3 en faisant réagir le composé de formule 2 avec de l'acide chlorosulfonique. La réaction de sulfonylation peut être mise en oeuvre dans
de l'acide chlorosulfonique en l'état, ou dans des hydro-
carbures halogénés, tels que le dichlorométhane et analo-
gues.
Dans l'étape 3, on prepare un composé de formule (I) dans laquelle R3 est -S02R12 ou -S02NR'RT4, à partir du
chlorure de 5-aroylnaphtalène-2-sulfonyle 3, respective-
ment par le procédé A ou le procédé B, comme on va le
décrire ci-après.
Dans le procédé A, on prépare le composé (I) dans lequel R3 est -SO2R'2 en mettant en oeuvre les étapes de
réduction, d'alkylation et d'oxydation sur le composé 3.
La réaction du groupe chlorure de sulfonyle en le thiol est mise en oeuvre en présence de triphénylphosphine en suivant le mode opératoire décrit dans Oae S. et Togo H., Bull Chem. Soc. Jpn 56, 3802 (1983). Le thiol est alkylé pour donner le thioéther par réaction avec un agent d'alkylation R12L o R12 est tel que défini dans le résumé dans l'invention, et L est un groupe éliminable, dans les conditions d'une alkylation (par exemple un halogène, un méthanesulfonate, un p- toluènesulfonate et analogues). La réaction d'alkylation est mise en oeuvre en présence d'une base non nucléophile (par exemple le carbonate de césium, l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium) ou dans un solvant organique aprotique polaire approprié (par exemple l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide et analogues). Le thioéther est ensuite oxydé en la sulfone à l'aide d'un oxydant approprié tel que l'acide métachloroperoxybenzoique, le periodate de sodium, l'hydrogénopersulfate de potassium, l'hypochlorite
de sodium et analogues.
Dans le procédé B, on prépare le composé (I) dans lequel R3 est SO2NR'3RT en faisant réagir le chlorure de
2-naphtalènesulfonyle 3 avec un excès d'une amine de for-
mule NHR13Rl' dans un solvant organique approprié (par
exemple le dioxanne, le tétrahydrofuranne et analogues).
De même, et si on le souhaite, le composé (I) dans lequel Rl3 et/ou R'4 sont des atomes d'hydrogène peut être alkylé/ acylé pour donner le composé correspondant de formule (I)
dans laquelle R13 et/ou R14 ne sont pas des atomes d'hydro-
gène, par réaction avec un agent d'alkylation ou d'acyla-
tion approprié, en présence d'une base (par exemple le
carbonate de sodium, l'hydrure de sodium, la triéthyl-
amine et analogues) et dans un solvant aprotique polaire
tel que le chlorure de méthylène, le dioxanne et analo-
gues. La préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle A est C(O)-, Z est le groupe 4-fluorophényle, R' est -OMe, et R3 est - SO2NH2, par le procédé ci-dessus, est
décrite dans l'Exemple 1.
Le schéma B décrit la synthèse d'un composé de for-
mule (I) dans laquelle A est -C(O)- et R3 est -SO2R'2 ou -SO2NR13R14 à partir d'un acide 1-naphtoïque 4 o R' est un
groupe directeur ortho-para.
Schéma B E tape 1 L
COOH L
R2 + Fi
2 R
R2 Etape 2 (or = ou) z + ZLi or ZMgX R; XR R2
2_
EEtape 3 z 0</
R2 -- R - --
Ra (R 3 =.SO2R[2 or -SO2NRa3R1M) Etape 2 (variante) (or = ou) OIL
5 + CISO03H R
SO02CI
o L R
*. _ _ _ _ _ __ N. R
óR =.SDR:2 or -S02;,13R': z 7 ZLi or ZMgX R3 )([)
312 3 1
(R =-SO2R or-SO2NR13RT)
Dans l'étape 1, on prépare un dérivé acide de for-
mule 5 dans laquelle L est un groupe éliminable, dans les conditions d'une réaction de déplacement organométallique [par exemple un groupe alcoxy (de préférence méthoxy ou
éthoxy), dialkylamino ou de préférence N,O-diméthyl-
hydroxylamino], à partir d'un acide 1-naphtoïque de for-
mule 4 par des procédés bien connus dans le domaine de la chimie organique. Par exemple, on peut préparer le compose dans lequel L est un groupe N,O-diméthylhydroxylamino, en formant d'abord le dérivé chlorure d'acyle du composé
4 avec un agent de chloration approprié tel que le chlo-
rure d'oxalyle, puis en procédant à un traitement avec du chlorhydrate de N,O-diméthylhydroxylamine en présence d'une base organique telle que la triéthylamine. D'une
maniere générale, les acides 1-naphtoiques 4 sont dispo-
nibles sur le marché.
Dans l'étame 2, on prépare un 1-aroylnaphtalène de formule 2 en faisant réagir le composé 5 avec un réactif organométallique tel qu'un réactif de Grignard ou un réactif organique de l'aluminium (ZMgX ou ZLi) dans les conditions de réaction telles que décrites dans Takei M.,
Chem. Lett. 687 (1974), et Nahm S., Weinreb A. M., Tet.
Lett. 22, 3815 (1981).
Dans l'étape 3, le composé 2 est converti en un com-
Dosé de formule (1) dans laquelle R3 est -SOR:2 ou -SO2NR3RT', en procédant comme décrit dans les etapes 2 et 3 du schéma A. Ou bien encore, on prepare le compose (I) dans lequel R3 est -SO2R'2 ou - SO2NR'3R'4 comme on le voit dans l'étape 2 (variante), en préparant d'abord une 2-naphtalènesulfone ou un 2-naphtalènesulfonamide de formule 7 à partir du dérivé acide 5, en utilisant les conditions de réaction décrites dans les étapes 2 et 3 du schéma A. Le composé 7
est ensuite converti en un composé correspondant de for-
mule (I), en procédant comme décrit dans l'étape 2 du
schéma B ci-dessus.
Le schéma C décrit la synthèse d'un composé de for-
mule (I) dans laquelle A est -C(O)- et R3 est -S02R12 ou -SO2NR 3R1, a partir d'un acide naphtalènesulfonique 8 o
R est un groupe directeur ortho-para.
Schéma C Etape i (acide chloride chlorure d'acyle)
R + ac;d chloride.
S03H S02 ci EtaDe 2 (or = ou) R3
1
(R 3 =-SO2RI2 or -SO2NR)3R) EtaDe 3 (or = ou) z
ZC(O)L
10 R3)j (J) fR3.SO3:2or -SO2R RF)
Dans l'6_tape 1, on DreDare un chlorure de 2-
nahta1enesu!fonyle formule 9 en faisant rê_agir l'ac!de 2naphtalènesulfonique avec un chlorure d'acyle tel que
le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle.
Dans l'étape 2, on prépare une 2-naphtalènesulfone ou un 2naphtalènesulfonamide de formule 10 à partir du composé 9 en procédant comme décrit dans l'étape 3 du schéma A. Dans l'étape 3, on acyle le composé 10 en position 5 pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R3 est -SO2R'2 ou -S02NR13R'4, en procédant comme décrit dans l'étape 1 du schéma A. Le schéma D décrit la synthèse de composés de formule (I) dans laquelle A est -C(O)- et R3 est -SO2R'2 ou - SO2NR13R14, à partir de bromonaphtalènes 11 o R1 est un
groupe directeur ortho-para.
Schéma D Etape 1
R1 12SSR12 R\
R2 + -_ | SR12
EtaDe 2 (oxidation = oxydation) oxidation 2 i
+ R2
x x 12
SO2RI2
EtaDe 3 R1
13 2
= Me) 5QSDP Etape 4 (or = ou) z / A 13or 1 + ZC(O)L or R +
ZSO2L R R3
(I) (o A est -C(O)- ou -SO-) Dans l'étape 1, on prépare un naphtalènethioéther de formule 12 en faisant réagir un bromonaphtalène de formule 11 avec un disulfure R12SSRI2 ou R 2SO2R'2 (o R12 est tel que défini dans le résumé de l'invention) sous une
atmosphère inerte). La réaction de substitution nucléo-
phile peut être mise en oeuvre pas à pas, en convertis-
sant d'abord le bromonaphtalène en un réactif organo-
métallique puis en procédant à un traitement avec une
base forte telle que le n-butyllithium, ou encore direc-
tement en présence d'un catalyseur au cuivre tel qu'une poudre de cuivre, l'iodure de cuivre et analogues. Les
solvants convenant à la réaction sont les solvants apro-
tiques polaires tels que le tétrahydrofuranne, le
diméthylformamide, l'hexaméthylphosphoramide et analogues.
Dans l'étape 2, le thioéther 12 est oxydé en la naphtalènesulfone 13 en procédant comme décrit dans le procédé A dans l'étape 3 du schéma A. Dans l'étape 3, le composé 13 (o R12 est le groupe
méthyle) peut être éventuellement converti en une sulfo-
namide correspondante dans laquelle R'3 et R14 sont des atomes d'hydrogène, en suivant le mode opératoire décrit dans la littérature dans Huang H. et al., Tet. Lett. 7201 (1995). Ce sulfonamide peut être alkylé pour donner les
dérivés mono- ou di-N-alkylés correspondants, par utili-
sation des conditions de réaction décrites dans le procédé B de l'étape 3 du schéma A.
Dans l'étape 4, la naphtalènesulfone 13 ou 2e sulfo-
namide 14 est acylé ou sulfonylé en position 5 (quand R' est un groupe directeur ortho-para) pour donner un composé de formule (I) dans laquelle A est -C(O)- ou -SO2-, et RP3 est -SO2R12 ou -SO.NR13R', en procédant comme décrit dans l'étape 1 du schéma A. La préparation des composés de formule (I) dans
laquelle A est -C(O)- ou -SO2-, Z est le groupe 4-fluoro-
phényle, R' est OMe et R3 est -SO2Me, par utilisation de
ce procédé, est décrite dans les Exemples 2 et 3.
La préparation, par ce procédé, des composés de for-
mule (I) dans laquelle A est -C(O)-, Z est le groupe 4-
fluorophényle, R' est -CN et R3 -SO2Me, est décrite dans
l'Exemple 6.
Le schéma E décrit la synthèse de composés de formule
(I) dans laquelle A est une liaison, -0- -NR5- ou -S(O),-
* o n est un entier de 0 à 2, Rs est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et R3 est -SO2R' ou -SO2NR'3R4, à
partir d'acides 5-amino-2-naphtalènesulfoniques 15.
Schéma E EtaDe 1 (diazotization = diazotation, iodinating agent = agent d'iodation)
R NH2
R2 - I
\+ SO,2H 2. Iodina2ti, aenSO3H
S03$3H
1 5
Etape 2 (acid chloride = chlorure d'acyle) H + acid chlorideR2
7/S02C
1 7 Etape 3 (or = n1l1 R!
17 + R 2
R3
(R 3 =.SO2R12 or-SO2NR13RIj Etape 4 (bond = liaison, or = ou) z
A/
R' La + R2 R (I) (A = bond,-NR -. -O-, or-S(O) n) (R 3 =-SO2R'2 or-SO2NR'3Rl1)
Dans l'étape 1, on prépare un acide 5-iodo-2-
naphtalènesulfonique de formule 16 en convertissant un acide 5-amino-2naphtalènesulfonique de formule 15 en un sel de diazonium, qui après traitement avec un réactif
d'iodation (par exemple I2 ou KI) donne le composé 5-iodo.
On peut mettre en oeuvre cette conversion en utilisant les conditions de réaction décrites dans Heaney H. et
Millar I.T., Org. Synth. 40, 105 (1960). L'acide 5-amino-
2-naphtalène est disponible sur le marché ou peut être préparé par nitration de l'acide naphtalènesulfonique correspondant, puis réduction du groupe nitro en une amine.
Dans l'étape 2, on prépare un chlorure de 5-iodo-2-
naphtalènesulfonyle de formule 17, à partir de l'acide 5-
iodo-2-naphtalènesulfonique 16 en utilisant les conditions de réaction décrites dans l'étape 1 du schéma C. Dans l'étape 3, on prépare un 5iodo-2-naphtalène de formule 18 dans laquelle R3 est -S02R2 ou SO2NR'3Rt4, à
partir du composé 17 en utilisant les conditions de réac-
tion décrites respectivement dans le procédé A et dans le procédé B de l'étape 3 du schéma A. Dans l'étape 4, les composés de formule 18 sont convertis en des composés de formule (I) dans laquelle A est une liaison, -NR5- (o R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), -O- ou -S-, par les modes opératoires suivants, publiés dans la littérature. Quand A est une liaison, voir Stille J.K., Angew. Chem. Intl. Ed. 25, 508 (1980), McKean,..D.R., Parrinello G., Renaldo A.F. et Stille S.K. , J. Org. Chem. 52, 422 (1987), et Suzuki, Syn. Commun. 11, 513 (1981). Quand A est -NR5(o Rs est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), - O- ou -S-, voir respectivement Yamamoto T., Can. J. Chem. 61, 86 (1983), Burnell J.F., Chem. Rev. 49, 392 (1951); et
Campbell J.R., J. Org. Chem. 29, 1830 (1964) et Tesafa-
ferri L., Tiecco M., Tingol M., Chianelli D. et
Menfanucci M., Synthesis., 751 (1983).
Procédés additionnels On peut aussi préparer des composés de formule (I)
en modifiant un groupe présent sur un composé correspon-
dant de formule (I). Par exemple, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R' est un groupe hydroxy, alcényloxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalkyloxy, halogénalkyloxy, -OCONR9Rl0 ou -OSO2PR" par désalkylation
d'un substituant alcoxy se trouvant sur le composé cor-
respondant de formule (I), puis traitement avec des agents
appropriés d'alkylation, d'acylation ou de sulfonylation.
La transformation peut être mise en oeuvre par des procé-
dés bien connus dans le domaine de la chimie organique.
On peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle Ri est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, cyano, halogéno, alcoxycarbonyle, -CONR'R , à partir des composés correspondants de formule (I) dans laquelle R' est un groupe hydroxy, en suivant les modes opératoires suivants décrits dans la littérature, et plus précisément dans Ortar. G. Tet. Lett. 27, 5541 (1986); Stille J.K., J. Org. Chem. 52, 422 (1987); et Capri W., J. Org. Chem.
, 350 (1990).
On peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle A est - CHOH-, -CH2-, -C=NOR4-, à partir des com- posés correspondants de formule (I) dans laquelle A est -C(O)-. Ces transformations peuvent être mises en oeuvre par réduction du groupe carbonyle ou par traitement avec une hydroxylamine ou une alcoxylamine appropriée, par des
procédés bien connus dans le domaine de la chimie organi-
que. La conversion des composés de formule (I) dans
laquelle R1 est un groupe méthoxy ou hydroxy, en les com-
posés correspondants de formule (I) dans laquelle R' est un groupe respectivement hydroxy, cyano, et un atome d'hydrogène, est décrite respectivement dans les Exemples
4 et 5.
L'homme de métier reconnaîtra que ces transformations
ne sont pas limitées à la position R1 ne peuvent être réa-
lisées sur d'autres positions se trouvant dans le composé
de formule (I).
La présente invention concerne aussi des compositions
pharmaceutiques comprenant une quantité à effet pharmaco-
logique d'un composé de la présente invention et un exci-
pient acceptable d'un point de vue pharmaceutique.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés en tant que principes thérapeutiquement actifs. Il s'agit d'inhibiteurs de la prostaglandineG/H-synthase I et II (COX I et COX II), en particulier du COX II, in vitro, et, en tant que tels, on s'attend à ce qu'ils possèdent
in vivo des propriétés tant anti-inflammatoires qu'anal-
gésiques. Voir par exemple "The Pharmacological Basis of Therapeutics", par Goodman et Gilmans, 9ème édition, McGraw Hill, New York 1996, chapitre 27. Les composes et les compositions qui les contiennent peuvent donc être
utilisés en tant qu'agents anti-inflammatoires et analgé-
siques chez les mammifères, en particulier l'homme. Ils trouvent une utilité dans le traitement de la fièvre, de l'inflammation et de la douleur provoquées par des états tels que le rhumatisme articulaire aigu, les symptômes associés à la grippe ou à d'autres infections virales, la lombalgie et les douleurs cervicales, la dysménorrhée, les céphalées, les maux de dents, les entorses, la myosite, la synovite, l'arthrite (polyarthrite rhumatoide et ostéo-arthrite), la goutte, la spondylite ankylosante, la bursite, les brûlures ou les lésions. Ils peuvent être utilisés pour inhiber les contractions des muscles lisses provoquées par les prostanoides (par exemple dans le traitement de la dysménorrhée, de l'accouchement précoce et de l'asthme), et pour traiter les troubles auto-immuns (tels que le lupus érythémateux disséminé et le diabète
de type I).
En conséquence, la présente invention concerne des
composés de formule (I) pour utilisation dans le traite-
ment des maladies auto-immunes, en particulier pour le traitement du lupus érythémateux disséminé et du diabète de type I, ou pour une utilisation dans le traitement
d'une maladie inflammatoire ou auto-immune.
En tant qu'inhibiteurs de la prostaglandine-G/H-
synthase, on s'attend aussi à ce que les composés de la
présente invention puissent être utilisés dans la préven-
tion et le traitement du cancer, en particulier du cancer du côlon. Il a été montré que l'expression du gène du
COX-II est régulée vers le haut dans les cancers colo-
rectaux humains, et que les médicaments qui inhibent la
prostaglandine-G/H-synthase sont efficaces dans les modè-
les animaux de cancer (Eberhart C.E. et al., Gastroentero-
logy, 107, 1183-1188, (1994), et Ara G. et Teicher B.A., Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids,
54, 3-16 (1996)). En outre, il existe une preuve épidé-
miologique qui montre une corrélation entre l'utilisation
des médicaments qui inhibent la prostaglandine-G/H-
synthase et une réduction du risque de développement d'un cancer colorectal (Heath, C.W. Jr. et ai., Cancer, 74, N
10, 2885-2888 (1994)).
On s'attend aussi à ce que les composés de la pré-
sente invention puissent être utilisés pour prévenir et
traiter la maladie d'Alzheimer. L'indométhacine, un inhi-
biteur de la prostaglandine-G/H-synthase, s'est révélée
inhibée le déclin de la cognition chez les patients pre-
sentant une maladie d'Alzheimer (Rogers J. et al., Neuro-
logy 43, 1609 (1993)). De même, l'utilisation de médica-
ments qui inhibent la prostaglandine-G/H-synthase a aussi
été reliée d'un point de vue épidémiologique à une appa-
rition retardée de la maladie d'Alzheimer (Breitner J.C.S.
et al., Neurobiology of Aging, 16, N 4, 523 (1995) et
Neurology 44, 2073 (1994)).
L'activité anti-inflammatoire des composés de la présente invention peut être évaluée par mesure de l'aptitude du composé à inhiber le COX I et le COX II, en particulier le COX II in vitro, par utilisation d'une analyse radiométrique telle que décrite plus en détail
dans l'Exemple 8. On peut aussi l'évaluer par des analy-
ses in vivo, par exemple par l'essai de l'oedème provoqué par la carragénine chez le rat et l'essai de poche d'air chez le rat, décrits plus en détail dans les Exemples 9 et 10. L'activité analgésique des composés de la présente invention peut être évaluée par des analyses in vivo, telles que la méthode Randall-Selitto et le modèle de douleur arthritique chez le rat, tels que décrits dans
l'Exemple 11.
D'une manière générale, les composés de la présente
invention sont administrés en une quantité à effet théra-
peutique par l'un quelconque des modes d'administration
acceptés pour les agents ayant des applications analogues. La quantité effective du composé de la présente invention,
c'est-à-dire du principe actif, dépend de nombreux fac-
teurs tels que la gravité de la maladie à traiter, l'âge et la santé relative du patient, l'activité du composé utilisé, la voie et la forme d'administration, et d'autres facteurs. La quantité à effet thérapeutique des composés de formule (I) peut être comprise entre environ 0,05 et mg/kg de poids corporel du receveur par jour, et de préférence entre environ 0,05 et 1 mg/kg.jour. Ainsi, pour une personne de 70 kg, l'intervalle posologique
devrait de préférence être d'environ 3,5 à 70 mg/jour.
D'une manière générale, les composés de la présente invention sont administrés sous forme de compositions
pharmaceutiques par l'une quelconque des voies suivan-
tes: orale, systémique (par exemple transdermique, intra-
nasale ou suppositoires) ou parentérale (par exemple intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée). Le mode d'administration préféré est la voie orale, qui utilise un schéma posologique journalier commode pouvant être ajusté en fonction du degré pathologique. Les compositions peuvent prendre la forme de comprimés, de pilules, de
gélules, de produits semi-solides, de poudre, de formula-
tions retard, de solutions, de suspensions, d'élixirs,
d'aérosols, ou de toutes autres compositions appropriées.
Le choix de la formulation dépend de nombreux fac-
teurs tels que le mode d'administration du médicament (par exemple, pour une administration orale, on préfère les formulations sous forme de comprimés, de pilules ou de
gélules), et la biodisponibilité de la substance médica-
menteuse. Récemment, des formulations pharmaceutiques ont été développées tout spécialement pour les médicaments présentant une mauvaise biodisponibilité, en se fondant sur le principe selon lequel il est possible d'augmenter la biodisponibilité en augmentant l'aire spécifique, c'est-à-dire en diminuant la grosseur des particules. Par exemple, le brevet US N 4 107 288 décrit une formulation
pharmaceutique comportant des particules ayant une granu-
lométrie comprise entre 10 et 1000 nm, o le principe actif est supporté par une matrice réticulée de macro- molécules. Le brevet US N 5 145 684 décrit la production
d'une formulation pharmaceutique dans laquelle la subs-
tance médicamenteuse est pulvérisée en nanoparticules (granulométrie moyenne 400 nm) en présence d'un agent modifiant de surface, puis elle est dispersée dans un
milieu liquide pour donner une formulation liquide pré-
sentant une biodisponibilité remarquablement grande.
Les compositions sont constituées d'une manière générale d'un composé de formule (I) en combinaison avec
au moins un excipient acceptable d'un point de vue phar-
maceutique. Les excipients acceptables sont non toxiques, facilitent l'administration et n'affectent pas d'une manière indésirable l'avantage thérapeutique du compose de formule (I). Cet excipient peut être un excipient quelconque solide, liquide, semi-solide ou encore, dans le cas d'une composition en aérosol, gazeux, généralement
disponible pour l'homme de métier.
Les excipients pharmaceutiques solides comprennent l'amidon, la cellulose, le talc, le glucose, le lactose, le saccharose, la gélatine, le malt, le riz, la farine, la craie, le gel de silice, le stéarate de magnésium, le
stéarate de sodium, le monostéarate de glycérol, le chlo-
rure de sodium, le lait écrémé en poudre et analogues. Les excipients liquides et semi-solides peuvent être choisis parmi le glycérol, le propylèneglycol, l'eau, l'éthanol et différentes huiles, notamment celles qui proviennent
du pétrole ou ont une origine animale, végétale ou syn-
thétique, par exemple l'huile d'arachide, l'huile de soja, les huiles minérales, l'huile de sésame, etc. Les
excipients liquides préférés, en particulier pour solu-
tions injectables, comprennent l'eau, la solution salée,
le dextrose en solution aqueuse et les glycols.
Des gaz comprimés peuvent être utilisés pour disper-
ser un composé de la présente invention sous forme d'un aérosol. Les gaz inertes convenant à cette fin sont l'azote, le dioxyde de carbone, etc. D'autres excipients pharmaceutiques appropriés et
leur formulation sont décrits dans Remington Pharmaceuti-
cal Sciences, sous la direction de E.W. Martin (Mack
Publishing Company, 18ème édition, 1990).
La quantité du composé dans une formulation peut varier entre de larges limites, l'intervalle étant celui
utilisé par l'homme de métier. Habituellement, la formu-
lation contient, en % en poids, d'environ 0,01 à 99,99 % en poids d'un composé de formule (I) par rapport à la formulation totale, le reste étant constitué d'un ou
plusieurs excipients pharmaceutiques appropriés. De pré-
férence, le composé est présent en une quantité d'environ
1 à 80 % en poids. On trouvera dans l'Exemple 7 une des-
cription de formulations pharmaceutiques représentatives
contenant un composé de formule (I).
Les préparations et exemples ci-après sont présentés pour permettre à l'homme de métier de mieux comprendre et mettre en oeuvre la présente invention. Ils ne doivent
pas être considérés comme limitant la portée de l'inven-
tion, mais seulement à titre d'illustration et de repré-
sentation. Les abréviations utilisées dans les exemples sont
définies comme suit: HCl représente l'acide chlorhydri-
que, DMF le diméthylformamide, NaOH l'hydroxyde de sodium
et DMSO le diméthylsulfoxyde.
Exemple 1
Synthèse du 5-(4-fluorobenzoyl)-6-méthoxy-2-
naphtalènesulfonamide (d'après le schéma A, étapes 1, 2 et 3 (Procédé B)) F MeO
SO2NH,
Etape 1 On refroidit dans un bain de glace sous atmosphère
d'azote une solution de 20,0 g (120 mmol) de 2-méthoxy-
naphtalène et de 15 ml (126 mmol) de 4-fluorobenzoyle dans 200 ml de chlorure de méthylène, et on ajoute par portions en 10 minutes 18,5 g (129 mmol, 1,1 éq) de chlorure d'aluminium. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures, puis on le verse dans 500 ml de HC1 2 N. Le produit est extrait par du chlorure de méthylène et lavé avec une saumure, puis séché sur du sulfate de sodium. La phase organique est concentrée sous vide pour donner avec un rendement de 97 % et sous forme d'un solide que l'on utilise au cours de
l'étape suivante sans autre purification, 34,6 g de 1-(4-
fluorobenzoyl)-2-méthoxynaphtalène. EtaDe 2 On dissout dans 10 ml d'acide chlorosulfonique 4,0 g (14,2 mmol) du 1-(4-fluorobenzoyl)-2méthoxynaphtalène préparé comme décrit dans l'étape 1. Après 15 minutes
d'agitation à la température ambiante, on verse soigneu-
sement le mélange réactionnel sur de la glace et on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une saumure, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide pour donner ,39 g de chlorure de 5-(4-fluorobenzoyl)-6-méthoxy-2- naphtalène, qui est utilisé dans l'étape suivant sans
autre purification.
Etape 3 On refroidit dans un bain de glace sous atmosphère d'azote une solution de 5,39 g (14,2 mmol) du chlorure de -(4-fluorobenzoyl)-6méthoxy-2-naphtalènesulfonyle pré- paré comme décrit dans l'étape 2 cidessus dans 100 ml de dioxanne, et on ajoute goutte-à-goutte 20 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré. Au bout d'une heure, on chasse le dioxanne sous pression réduite, et on partage le résidu
entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organi-
que est séparée et lavée avec une saumure, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair (gradient
d'élution 20-60 % acétate d'éthyle/hexane) puis recris-
tallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane
pour donner sous forme de cristaux blancs 2,7 g de 5-(4-
fluorobenzoyl)-6-méthoxy-2-naphtalènesulfonamide.
En procédant comme décrit dans l'Exemple 1 ci-dessus, mais en remplaçant le chlorure de 4-fluorobenzoyle de
l'étape 1 par du chlorure de benzoyle, du chlorure de 4-
chlorobenzoyle, du chlorure de 4-méthylbenzoyle, du
chlorure de 2-fluorobenzoyle, du chlorure de 3-fluoro-
benzoyle et du chlorure de 4-acétoxybenzoyle (préparé à
partir de l'acide 4-acétoxybenzoique), on obtient respec-
tivement le 5-benzoyl-6-méthoxy-2-naphtalènesulfonamide, le 5-(4chlorobenzoyl)-6-méthoxy-2-naphtalènesulfonamide, le 5-(4méthylbenzoyl)-6-méthoxy-2-naphtalènesulfonamide, le 5-(2-fluorobenzoyl)6-méthoxy-2-naphtalènesulfonamide, le 5-(3-fluorobenzoyl)-6-méthoxy-2naphtalènesulfonamide,
et le 5-(4-hydroxybenzoyl)-6-méthoxy-2-naphtalène-
sulfonamide.
Exemple 2
Synthèse du 5-(4-fluorobenzoyl)-6-mrthoxy-2-
naphtalène (d'après le schéma D) F MeO v v \SO2 Me Etape 1 On refroidit à -78 C une solution de 22,2 g (93,6 mmol) de 2-bromo-6- méthoxynaphtalène dans 500 ml de tétrahydrofuranne, et on ajoute goutte- à-goutte en 15
minutes 75 ml (121,7 mmol, 1,6 M dans le THF) de n-butyl-
lithium. Au bout de 0,5 heure, on ajoute 13 ml (140 mmol)
de disulfure de diméthyle, et on laisse le mélange réac-
tionnel revenir à la température ambiante. Au bout de 16 heures, on ajoute 100 ml d'hydroxyde de sodium 1 N, et on agite le mélange réactionnel pendant une heure. La phase organique est séparée et lavée avec de l'hydroxyde de sodium 1 N, une solution aqueuse de sulfite de sodium à 5 % et une saumure et séchée sur du sulfate de sodium. Le solvant est chassé sous vide, et le produit brut est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle et de l'hexane pour donner avec un rendement de 58 % et sous forme d'un
solide 11,1 g de 2-méthoxy-6-méthylthionaphtalène.
Etape 2
A une solution de 1,0 g (4,9 mmol) du 2-méthoxy-6-
méthylthionaphtalène préparé comme décrit dans l'Exemple 1, dans 50 ml de chlorure de méthylène, on ajoute par portions 3,5 g (10,3 mmol) d'acide 3-chloroperoxybenzoique à 50-60 %. Au bout de 0,5 heure, on refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace, on ajoute 0,53 g (4,2 mmol) de sulfite de sodium et on poursuit l'agitation pendant encore 20 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans de l'eau, et la phase organisce est séparée et séchée sur du sulfate de sodium. Le solvant est chassé sous vide, et le produit brut est purifié par chromatographie éclair (gradient d'élution 30-50 % d'acétate d'éthyle/hexanes) pour donner avec un rendement
de 80 % 930 mg de 2-méthoxy-6-méthylsulfonylnaphtalène.
Etape 3
A une solution de 0,93 g (3,93 mmol) du 2-méthoxy-6-
méthylsulfonylnaphtalène préparé comme décrit dans l'étape 2 ci-dessus, dans 40 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute 0,93 ml (7,87 mmol) de chlorure de 4-fluorobenzoyle et 1,05 g (7,87 mmol) de chlorure d'aluminium, et on chauffe le mélange réactionnel au reflux. Au bout de 16 heures, le mélange réactionnel est versé dans du HCl 2 N et extrait avec du chlorure de méthylène. La phase organique
est séparée et lavée avec de l'eau et séchée sur du sul-
fate de sodium. Le solvant est chassé sous vide, et le produit brut est purifié par chromatographie éclair (gradient d'élution 10-60 % d'acétate d'éthyle/hexanes) pour donner avec un rendement de 89 % et sous forme d'un
solide jaune brun 1,2 g de 5-(4-fluorobenzoyl)-6-hydroxy-
2-méthylsulfonylnaphtalène.
Etape 4 On agite à la température ambiante un mélange de
1,0 g (2,9 mmol) du 5-(4-fluorobenzoyl)-6-hydroxy-2-
méthylsulfonylnaphtalène préparé comme décrit dans l'étape 3 ci- dessus, de 0,65 ml (10,45 mmol) d'iodure de
méthyle et de 0,64 g (4,65 mmol) de carbonate de potas-
sium dans 10 ml de N,N-diméthylformamide. Au bout de 16 heures, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et
on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organi-
que est séparée, lavée avec une saumure et séchée sur du sulfate de sodium. Le solvant est chassé sous vide, et le
produit brut est purifié par chromatographie éclair (gra-
dient d'élution 40-100 % d'acétate d'éthyle/hexanes) pour donner avec un rendement de 96 % et sous forme d'un solide
1,0 g de 5-(4-fluorobenzoyl)-6-méthoxy-2-méthylsulfonyl-
naphtalène. En remplaçant le chlorure de 4-fluorobenzoyle par le chlorure de benzoyle dans l'étape 3 de cet exemple, on
obtient un mélange de 5-benzoyl-6-méthoxy-2-méthyl-
sulfonylnaphtalène et de 5-benzoyl-6-hydroxy-2-méthyl- sulfonylnaphtalène, qui est séparé par chromatographie éclair (gradient d'élution 20-50 % d'acétate d'éthyle/ hexanes). On procédant comme décrit dans l'Exemple 2 ci-dessus, mais en remplaçant le chlorure de 4-fluorobenzoyle par le chlorure de 4-chlorobenzoyle dans l'étape 3, on obtient
un mélange de 5-(4-chlorobenzoyl)-6-méthoxy-2-méthyl-
sulfonylnaphtalène et de 5-(4-chlorobenzoyl)-6-hydroxy-2-
méthylsulfonylnaphtalène, qui est séparé par chromatogra-
phie éclair.
En procédant comme décrit dans l'Exemple 2 ci-dessus, mais en remplaçant le chlorure de 4-fluorobenzoyle par le chlorure de 2-fluorobenzoyle dans l'étape 3, on obtient
un mélange de 5-(2-fluorobenzoyl)-6-méthoxy-2-méthyl-
sulfonylnaphtalène et de 5-(2-fluorobenzoyl)-6-hydroxy-2-
méthylsulfonylnaphtalène, que l'on sépare par chromato-
graphie éclair.
Exemple 3
Synthèse du 5-(4-fluorophénylsulfonyl)-6-méthoxy-2-
méthylsulfonylnaphtalène (selon le schéma D) F e On ajoute 1,13 g (8,46 mmol) de chlorure d'aluminium
à une solution de 1,0 g (4,2 mmol) du 2-méthoxy-6-méthyl-
sulfonylnaphtalène préparé comme décrit dans l'Exemple 2
ci-dessus et de 1,65 g (8,46 mmol) de chlorure de 4-
fluorobenzènesulfonyle dans 40 ml de 1,2-dichloroéthane.
On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 16 heures, puis on le verse dans du HCl 2N et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. La phase organique est séparée, lavée avec de l'eau et une saumure et séchée sur du sulfate de sodium. Une purification par chromatographie éclair donne avec un rendement de 16 % et sous forme d'un
solide 0,1 g de 5-(4-fluorophénylsulfonyl)-6-méthoxy-2-
méthylsulfonylnaphtalène.
Exemple 4
Synthèse du 5- (4-fluorobenzoyl)-6-cyano-2-naphtalène-
sulfonamide F l l 0,>.SODNH 2 Etape 1 A 0 C, on ajoute 55,7 ml de tribromure de bore en
solution 1M dans le chlorure de méthylène à une suspen-
sion de 5 g (14 mmol) du 5-(4-fluorobenzoyl)-6-méthoxy-2-
naphtalènesulfonamide préparé comme décrit dans l'Exemple 1, dans 100 ml de chlorure de méthylène. Au bout de 30 minutes, on verse le mélange réactionnel dans une saumure,
et on extrait le produit avec du chlorure de méthylène.
La phase organique est lavée avec une saumure, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée jusqu'à siccité sous vide. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'élution 20-80 % d'acétate d'éthyle/hexane) pour donner avec un rendement d_ 83 % et
sous forme d'un solide 4,0 g de 5-(4-fluorobenzoyl)-6-
hydroxy-2-naphtalènesulfonamide. Etape 2 A 0 C, on ajoute 4,25 ml (52,1 mmol) de pyridine et 4,4 ml (26,1 mmol) d'anhydride trifluorométhanesulfonique, à une solution, dans 50 ml de chlorure de méthylène, de
3,0 g (8,7 mmol) du 5-(4-fluorobenzoyl)-6-hydroxy-2-
naphtalènesulfonamide préparé comme décrit dans l'étape 1 ci-dessus. Au bout de 0,5 heure, on ajoute du bisulfate de sodium IN, et on poursuit l'agitation pendant encore 30 minutes. La phase organique est séparée, lavée avec
une saumure et séchée sur du sulfate de sodium. Le sol-
vant est chassé sous vide pour donner avec un rendement
de 75 % et sous forme d'une huile 3,1 g de 5-(4-fluoro-
benzoyl)-6-trifluorométhylsulfonyloxy-2-naphtalène-
sulfonamide.
* Etape 3 On chauffe au reflux sous atmosphère d'argon un
mélange de 1,0 g (2,1 mmol) du 5-(4-fluorobenzoyl)-6-
trifluorométhyl-sulfonyloxy-2-naphtalènesulfonamide préparé comme décrit dans l'Exemple 2 ci-dessus, de 0,15
mg (2,3 mmol) et de tétrakis(triphénylphosphine)-
palladium(0) dans 15 ml de dioxanne. Au bout de 2 heures, on ramène le mélange réactionnel à la température ambiante, on le verse sur une saumure et on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair (gradient d'élution, 20-50 % d'acétate d'éthyle/ hexane) puis recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour donner avec un rendement de 54
% et sous forme d'un solide blanc 0,44 g de 5-(4-fluoro-
benzoyl)-6-cyano-2-naphtalènesulfonamide. En procédant comme décrit dans l'Exemple 4 ci-dessus,
mais en remplaçant le 5-(4-fluorobenzoyl)-6-métlnxy-2-
naphtalènesulfonamide par le 5-(2-fluorobenzoyl)-6-
méthoxy-2-naphtalènesulfonamide, on obtient le 5-(2-
fluorobenzoyl)-6-cyano-2-naphtalènesulfonamide.
Exemple 5
Synthèse du 5-(4-fluorobenzoyl)-2-méthylsulfonyl-
naphtalène F O0 Etape 1 A 0OC, on ajoute 0,74 ml (9,2 mmol) de pyridine et 0,78 ml (4,6 mmol) d'anhydride trifluorométhanesulfonique à une solution, dans du chlorure de méthylène, de 0,4 g
(1,2 mmol) du 5-(4-fluorobenzoyl)-6-hydroxy-2-méthyl-
sulfonylnaphtalène préparé comme décrit dans l'Exemple 2 ci-dessus. Au bout de 0,5 heure, on ajoute du bisulfate de sodium iN, et on poursuit l'agitation pendant encore minutes. La phase organique est séparée, lavée avec une saumure et séchée sur du sulfate de sodium. Le solvant est chassé sous vide pour donner sous forme d'une huile
0,60 g de 5-(4-fluorobenzoyl)-6-trifluorométhylsulfonyl-
oxy-2-méthylsulfonylnaphtalène.
Etape 2 On agite à la température ambiante un mélange de
0,3 g (0,63 mmol) du 5-(4-fluorobenzoyl)-6-trifluoro-
méthylsulfonyloxy-2-méthylsulfonylnaphtalène préparé comme décrit dans l'étape 1 ci-dessus, de 0,096 ml (2,5
mmol) d'acide formique, de 0,36 ml (2,5 mmol) de triéthyl-
amine, de 14 mg (0,06 mmol) d'acétate de palladium et de 0,10 g (0,03 mmol) de 1,3-bis(diphénylphosphino)propane dans 10 ml de DMF. Au bout de 16 heures, on verse le mélange réactionnel dans une saumure et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée,
séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide.
Le produit brut est purifié par chromatographie éclair (gradient d'élution 10 à 30 % d'acétate d'éthyle/hexanes) puis recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes pour donner avec un rendement de 48 % et sous
forme d'un solide 0,1 g de 5-(4-fluorobenzoyl)-2-méthyl-
sulfonylnaphtalène.
Exemple 6
Synthèse du 5-(4-fluorobenzoyl)-6-cyano-2-méthyl-
sulfonylnaphtalène /F
-
EtaDe 1 A 0 C, on ajoute 0,38 ml (4,65 mmol) de pyridine et 0, 39 ml (2,32 mmol) d'anhydride trifluorométhanesulfonique à une solution, dans 10 ml de chlorure de méthylène, de
0,4 g (1,16 mmol) du 5-(4-fluorobenzoyl)-6-hydroxy-2-
méthylsulfonylnaphtalène préparé comme décrit dans l'étape 3 de l'Exemple 2 ci-dessus. Au bout de 0,5 heure, on ajoute encore 0,38 ml (4, 65 mmol) de pyridine et 0,39 ml (2,32 mmol) d'anhydride trifluorométhanesulfonique, et on poursuit l'agitation. Au bout de 0,5 heure, on ajoute du bisulfate de sodium IN, et on poursuit l'agitation pendant encore 30 minutes. La phase organique est séparée, lavée avec une saumure et séchée sur du sulfate de sodium. Le
solvant est chasse sous vide pour donner avec un rende-
ment de 90 % et sous forme d'une huile 0,6 g de 5-(4-
fluorobenzoyl)-6-trifluorométhylsulfonyloxy-2-méthyl-
sulfonylnaphtalène.
Etape 2 On chauffe au reflux sous atmosphère d'argon un mélange, dans 50 ml de dioxanne, de 2,5 g (5,2 mmol) du -(4-fluorobenzoyl)-6trifluorométhylsulfonyloxy-2- méthylsulfonylnaphtalène préparé comme décrit dans l'étape 1 ci-dessus, de 0,41 g (6,3 mmol) de cyanure de
potassium et de 0,30 g (0,26 mmol) de tétrakis(triphényl-
phosphine)palladium(0). Au bout de 16 heures, on ramène le mélange réactionnel à la température ambiante, on le verse sur une saumure et on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair (gradient d'élution 10 à 60 % d'acétate d'éthyle/hexane) puis recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour donner avec un rendement de 63 % et sous
forme d'un solide 1,16 g de 5-(4-fluorobenzoyl)-6-cyano-
2-méthylsulfonylnaphtalène. En procédant comme décrit dans l'Exemple 6 ci-dessus,
mais en remplaçant le 5-(4-fluorobenzoyl)-6-hydroxy-2-
méthylsulfonylnaphtalène par le 5-benzoyl-6-hydroxy-2-
mêthylsulfonylnaphtalène, le 5-(4-chlorobenzoyl)-6-
hydroxy-2-méthylsulfonylnaphtalène, et le 5-(2-fluoro-
benzoyl)-6-hydrox:y-2-méthylsulfonylnaphtalène, on obtient
respectivement le 5-benzoyl-6-cyano-2-méthylsulfonyl-
naphtalène, le 5-(4-chlorobenzoyl)-6-cyano-2-méthyl-
sulfonylnaphtalène et le 5-(2-fluorobenzoyl)-6-cyano-2-
méthylsulfonylnaphtalène. En procédant comme décrit dans l'Exemple 6 cidessus,
mais en remplaçant le cyanure de potassium par du tri-
méthylaluminiumdans l'étape 2, on obtient le 5-(4-fluoro-
benzoyl)-6-méthyl-2-méthylsulfonylnaphtalène.
Exemple 7
Les formulations pharmaceutiques ci-après sCnt des formulations pharmaceutiques représentatives contenant un
composé de formule (I).
Formulation de comprimé Les ingrédients ci-après sont soumis à un mélange
intime et comprimés pour donner un comprimé sécable sim-
ple. Ingrédient Quantité par comprimé, mg Composé de la présente invention 400 Amidon de mais 50 Carboxyméthylcellulose croisée 25 sodique Lactose 120 Stéarate de magnésium 5 Formulation de gélule Les ingrédients ci-après sont soumis à un mélange
intime et placés dans une gélule en gélatine dure.
Ingrédient Quantité par gélule, mg Composé de la présente invention 200 Lactose séché par atomisation 148 Stéarate de magnésium 2 Formulation d'une suspension Les ingrédients ci-après sont mélangés pour former
une suspension pour administration orale.
Ingrédient Quantité Composé de la présente invention 1,0 g Acide fumarique 0,5 g Chlorure de sodium 2,0 g Méthylparabène 0,15 g Propylparabène 0,05 g Sucre cristallisé 25,5 g Sorbitol en solution à 70 % 12,85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g Aromatisants 0,035 ml Colorants 0,5 mg Eau distillée q.s.p. 100 ml Formulation injectable Les ingrédients ci-après sont mélangés pour former
une formulation injectable.
Ingrédient Quantité Composé de la présente invention 0,4 mg Solution tampon acétate de sodium 0,4 M 2,0 ml HCl (IN) ou NaOH (iN) q.s.p. un pH approprié Eau distillée p.p.i. q.s.p. 20 ml
Exemple 8
Inhibition de COX I et de COX II in vitro On détermine l'activité inhibitrice de COX I et de COX II des composés de la présente invention in vitro en
utilisant les enzymes COX I et COX II partiellement puri-
fiées, préparées comme décrit dans J. Barnett et al.,
Biochim. Biophys. Acta., 1209, 130-139 (1994).
Des échantillons de COX I et de COX II sont dilués
avec un tampon Tris-HC1 (Tris-HC1 50 mli, pH 7,9) conte-
nant de 1'EDTA 2 mM et 10 % de glycérol, et on les reconstitue en incubant d'abord avec du phénol 2 mM pendant 5 minutes puis avec de l'hématine 1 pM pendant encore 5 minutes. On préincube pendant 10 minutes à la température ambiante dans un bain-marie à secousses 125 pl
de l'enzyme COX I ou COX II reconstituée, avec les compo-
sés de l'invention dissous dans 2 à 15 pl de DMSO ou les véhicules excipients (échantillons témoins). La réaction enzymatique est déclenchée par addition de 25 pi d'acide
1-[14C]arachidonique (80 000-100 000 cpm/tube; concen-
tration finale 20 pM), et on laisse la réaction se pour-
suivre pendant encore 45 minutes. On met fin à la réaction en ajoutant 100 upl de HCl 2N et 750 pu d'eau. On place une aliquote de 950 pl du mélange réactionnel sur une colonne de 1 ml C18 Sep-Pak (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ), que l'on a au préalable lavée avec 2 à 3 ml de méthanol et équilibrée avec 5 à 6 ml d'eau distillée. Les produits oxygénés sont quantitativement élués avec 3 ml d'un mélange 50:50:0, 1 v/v d'acétonitrile, d'eau et d'acide acétique, et on détermine la radioactivité de l'éluat à
l'aide d'un compteur à scintillation.
Les composés de la présente invention sont actifs
dans le cadre de cette mesure.
Le tableau ci-après présente l'activité inhibitrice de COX (exprimée par la CI50, qui est la concentration
conduisant à une inhibition de 50 % de l'enzyme COX fai-
sant l'objet de l'étude) de certains composés de l'inven-
tion, avec à titre de comparaison l'indométhacine.
Composé N COX I COX II Composé N COX I COX II (CIo, pM)(CI o, pM) (Clo, pM) (CId, pM)
1 20 0,51 92 646 5,9
4 2,8 0,84 93 435,6 7,84
0,46 0,56 94 805 2,43
14 47,7 0,076 95 1000 2,73
62,5 0,68 96 >100 0,80
6,0 0,45 97 >100 0,80
42 40,9 2,0 99 >100 0,5
64 0,9 0,7 100 >100 0,25
300 0,7 103 97 1,5
66 100 0,3 104 93 0,57
91 90,8 0,92 Indométhacine 0,4 14 Exemole 9 Activité anti-inflammatoire L'activité anti-inflammatoire des composés de la présente invention est déterminée par une mesure de l'inhibition de l'oedème de la patte du rat induite par la carragénine, par utilisation d'une variante de la
méthode décrite dans 'linter C.A. et al. "Carrageenan-
Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs", Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111,
544-547 (1962). Cet méthode est utilisée en tant que cri-
blage primaire in vivo pour déterminer l'activité anti-
inflammatoire de la plupart des AINS, et elle est consi- dérée comme permettant de prédire l'efficacité chez l'homme. En bref, les matériels d'essai sont administrés par voie orale à des rats femelles selon un volume de 1 ml, préparés sous forme de solutions ou de suspensions dans un véhicule aqueux contenant 0,9 % de chlorure de sodium, 0,5 % de carboxyméthylcellulose sodique, 0,4 % de Polysorbate 80, 0,9 % d'alcool benzylique et 97,3 % d'eau
distillée. Les rats témoins reçoivent uniquement le véhi-
cule. Au bout d'une heure, on injecte dans la région sous-
plantaire de la patte arrière droite 0,05 ml d'une solu-
tion à 0,5 % de carragénine (Type IV Lambda, Sigma Chemi-
cal Co.) dans une solution salée à 0,9 %. Trois heures plus tard, on euthanasie les rats dans une atmosphère de dioxyde de carbone. Les pattes arrière sont prélevées par séparation au niveau de l'articulation tartio-crurale;
et on pèse la patte gauche et la patte droite. On déter-
mine pour chaque animal l'augmentation de poids de la patte droite par rapport à la patte gauche, et on calcule pour chaque groupe l'augmentation moyenne. L'activité anti-inflammatoire des matériels d'essai est expriméepar le pourcentage d'inhibition de l'augmentation du poids de la patte arrière du groupe d'essai par rapport au groupe
témoin ayant reçu le véhicule.
Les composés de la présente invention sont actifs
dans cette méthode.
L'activité anti-inflammatoire (exprimée en pourcen-
tage d'inhibition) de quelques-uns des composés de
l'invention est consignée dans le tableau ci-dessous.
Composé N Dose mg/kg % d'inhibition Composé N Dose mg/kg % d'inhibition
1 10 29,94 91 10 29,48
4 10 26,41 92 30 19,88
30 27,49 93 30 6,25
17 30 19,56 95 30 15,5
30 33,85 96 30 38
64 6 30 97 30 40
12 30 99 10 38
66 12 30 104 30 33
Exemple 10
Inhibition de la synthèse in vivo de l'éicosanoide On détermine l'activité des composés de la présente invention pour ce qui est d'inhiber in vivo la synthèse de
l'éicosanoide (prostaglandine E2) dans les tissus enflam-
més, par une inflammation, induite par la carragénine (modèle de la poche d'air) chez le rat, en utilisant une variante de la méthode décrite dans Futaki M. et al., "Selective Inhibition of NS-398 on prostanoid production
in inflammed tissue in rat, Carrageenan Air-pouch Inflam-
mation", J. Pharm. Pharmacol. 45, 753-755 (1993), et Mas-
ferrer J.L. et ai., "Selective inhibition of inducible
cyclooxygenase 2 in vivo is Antiflammatory and Nonulcero-
genic", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 3228-3232 (1994).
Dans cette analyse, on crée une poche d'air chez le rat, et on mesure par une analyse enzyrmo-immunologique les quantités de PGE2 dans l'exsudat de la poche d'air. En bref, des rats mâles sont anesthésiés à l'aide d'un mélange 60:40 de CO2 et de 02, puis on leur injecte par
voie sous-cutanée 20 ml d'air stérilisé, dans des condi-
tions aseptiques, approximativement dans la zone dorsale.
Cette injection d'air stérile provoque la création d'une "poche d'air" sous-cutanée. Le lendemain, en utilisant la même technique, on injecte encore 10 ml d'air sterile dans la poche précédemment formée. Les matériels d'essai sont administrés par voie orale selon un volume de 1 ml/ g de poids corporel sous forme de solutions ou de suspensions dans un véhicule aqueux contenant 0,9 % de
chlorure de sodium, 0,5 % de carboxyméthylcellulose sodi-
que, 0,4 % de Polysorbate 80, 0,9 % d'alcool benzylique et 97,3 % d'eau. Les rats témoins reçoivent le véhicule seul. Au bout de 30 minutes, on injecte dans la poche d'air 5 ml d'une solution à 5 % de carragénine (Sigma, Lambda type IV).. Les rats sont euthanasies 3 ou 6 heures après administration du composé. On injecte dans la poche
d'air 10 ml d'une solution contenant 10 mg/l d'indométha-
cine et de l'EDTA 5,4 mM dans une solution salée stérile à 0,9 %; on ouvre la poche d'air en la découpant, et on récolte l'exsudat. Le volume total d'exsudat est noté, et on dose dans les échantillons le PGE2 et le 6-céto-PGF,
par une technique ELISA (Titerzyme, PerSeptive Diagnos-
tics, Boston, MA), et le TxB2 par une analyse radio-
immunologique (New England Nuclear Research, Boston, MA,
catalogue N NEK-037), selon les instructions du fabri-
cant.
On calcule pour chaque groupe la concentration
moyenne du PGE2. L'activité anti-inflammatoire des maté-
riels d'essai est exprimée par le pourcentage d'inhibition de la formation du PGE2 dans le groupe d'essai par rapport
au groupe témoin.
Les composés de la présente invention sont actifs
dans cette méthode.
L'activité anti-inflammatoire (exprimée en pourcen-
tage d'inhibition de la formation du PGE2 dans la poche
d'air) de quelques-uns des composés de la présente inven-
tion et de l'indométhacine servant de comparaison est
consignée dans le tableau ci-après.
Composé N Dose mg/kg % d'inhibition Composé N Dose mg/kg % d'inhibition
1 10 92 91 30 58,1
4 10 74,6 94 10 17,6
14 10 58,8 96 1 90
10 100 97 3 90
23 10 70,7 99 3 86
64 0,5 50 100 3 63
2 50 104 1 76,5
66 1 50 Indomethacine 2-5 > 70 %
Exemple 11
Activité analgésique
On peut déterminer l'activité analgésique des compo-
sés de la présente invention en utilisant une variante de la méthode décrite dans Randall L.O. et Selitto J.J., "A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue", Arch. Int. Pharmacodyn. CXI, 4, 409, (1957) et Gans et al., "Anti-Inflammatory and Safety Profile of DuP 697, a Novel Orally Effective Prostaglandin Synthesis Inhibitor", J. Pharmacol. Exp. Ther. 254, N 1, 180 (1990). Dans cette analyse, on injecte à des rats mâles Sprague Dawley 0,1 ml de levure de bière à 20 % dans de
l'eau désionisée, Sigma, St Louis, dans la région sous-
plantaire de la patte arrière gauche. Au bout de 2 heu-
res, les matériels d'essai sont administrés par voie orale selon un volume de 1 ml/100 g de poids corporel
sous forme de solutions ou de suspensions dans un véhi-
cule aqueux contenant 0,9 % de chlorure de sodium, 0,5 % de carboxyméthylcellulose sadique, 0,4 % de Polysorbate , 0,9 % d'alcool benzylique et 97,3 % d'eau. Les rats témoins reçoivent uniquement le véhicule. Au bout d'une heure, on place la patte arrière sur la plateforme d'un Basile Analgesy-Meter (Ugo Biological Research Apparatus,
Italie, modèle N 7200), et on applique une force mécani-
que sur le dos de la patte arrière du rat. Les composés
de l'invention sont actifs dans cette méthode.
L'activité analgésique des composés de la présente invention peut être aussi être déterminée par utilisation d'un modèle de douleurs arthritiques induites par un adjuvant chez le rat, laquelle douleur est évaluée par la
réponse vocale de l'animal à une compression ou une fle-
xion de l'articulation enflammée de la cheville, comme décrit dans Winter C.A. et Nuss G.W., "Treatement of Adjuvant Arthritis in rats with Antiinflammatory Drugs", Arthritis Rheum. 9, 394-403 (1966) et Winter C.A., Kling P.J., Tocco D.J. et Tanabe K. "Analgesic activity of
Diflunisal [MK-647; acide 5-(2,4-difluorophényl)-
salicylique] in Rats with Hyperalgesia Induced by Freund's
Adjuvant", J. Pharmacol. Exp. Ther. 211, 678-685 (1979).
Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits et représentés, à partir desquels on pourra prévoir d'autres modes et d'autres formes de réalisation, sans pour autant sortir
du cadre de l'invention.

Claims (26)

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I): z A R 9 R3 (I) caractérisé en ce que: A est une liaison, -CH2-, -CH(OH)-, -C=NOR4-, -C(O)-, -NR5-, -O- ou -S(O) n-, o n est un entier de 0 à 2, R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou acyle; Z est un groupe représenté par la formule (B), (C), (D) ou (E):
R7 R9 R3
/ x I,I \\ ou R
(B) (C) (D) (E)
dans laquelle: ni vaut de 0 à 3; X est O ou S; R6 et R7 sont choisis indépendamment de l'un de l'autre parmi l'hydrogène et les groupes alkyle, halogénalkyle,
cycloalkyle, cycloalkylalkyle, acyle, alkylthio, cyclo-
alkylthio, cycloalkylalkylthio, alcoxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalkyloxy, halogénalkyloxy, alcényle, halogéno,
cyano, nitro, hydroxy, ou -NR9R' o R3 et Rl sont cha-
cun indépendamment de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou acyle; ou bien
R6 et R7, quand ils sont adjacents l'un de l'autre, for-
ment un groupe méthylènedioxy ou éthylènedioxy;
R8 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halogén-
alkyle, alcoxy, cycloalkyloxy, halogénalkyloxy, alkyl-
thio, cycloalkylthio, nitro, cyano, hydroxy ou halogéno; R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, halogénalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alcoxy, alcényloxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalkyloxy,
halogénalkyloxy, hydroxyalkyloxy, alcoxyalkyloxy, alkyl-
thio, cycloalkylthio, cycloalkylalkylthio, hydroxy, halogéno, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, acyle, -C=NOR4, -NR9R10, -CONR9Rl0, - OCONR9Rl'0 ou -OS02R o R4, R9 et R'0 sont tels que définis ci-dessus, et R" est un groupe alkyle, cycloalkyle ou halogénalkyle; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcoxy, halogéno, nitro, ou - NR9R'0; et R3 est -SO2R12 ou -SC2NR13Rl4 o R12 est un groupe alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, carboxyalkyle ou alcoxycarbonylalkyle; R13 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou acyle et
R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, halogén-
alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alcényle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, alcoxycarbonylalkyle, amino, aminoalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaralkyle, hétérocyclique, hétérocycloalkyle, acyle, hydroxy ou alcoxy; ou bien R13 et R'4, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un groupe hétérocycloamino, et ses sels acceptables d'un point de vue pharmaceutique,
prodrogues, isomères individuels et mélanges d'isomères.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que A est -C=NOR4-, -0-, -S-, -NR5- ou -C(0)-.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Z est un groupe représenté par la formule (B)
ou (D).
4. Composé selon l'une quelconque des revendications
1 à 3, caractérisé en ce que A est -C(O)-.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications
1 à 4, caractérisé en ce que R3 est -SO2R'2, ou encore R3 est - So2NR3Rl4.
6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que Z est un groupe représenté par la formule (B) dans laquelle R6 et R7 sont chacun indépendamment de l'autre choisis parmi l'atome d'hydrogène et les groupes alkyle, cycloalkyle, alcoxy, éthényle, halogéno, ou encore - NR9Rl o R9 et R sont des groupes alkyle, et R2 est un
atome d'hydrogène.
7. Composé selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que R3 est SO2-(alkyle), ou encore, quant R3 est -S02NR13R14, R13 est un atome d'hydrogène et R14 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle,
hydroxy, ou 2-hydroxyéthyle.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications
à 7, caractérisé en ce que R' est un atome d'hydrogène
ou un groupe alkyle, alcoxy, cycloalcoxy, 2-
hydroxyéthyloxy, hydroxy, halogéno ou cyano; et R' et R7 sont chacun indépendamment de l'autre un atome
d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcoxy ou halogéno.
9. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, hydroxy, méthoxy, chloro ou cyano; et R3 est -SO2Me ou
-SO2NH2.
10. Composé selon l'une quelconque des revendi-
cations 5 à 9, caractérisé en ce que R6 et R7 sont chacun indépendamment de l'autre choisis parmi l'atome d'hydrogène et les groupes méthyle, méthoxy, fluoro ou chloro.
11. Composé selon l'une quelconque des revendi-
cations 6 à 10, caractérisé en ce que R6 se trouve sur la position 2 et R7 se trouve sur la position 4, ou encore en ce que R6 se trouve sur la position 3 et R7 sur
la position 4.
12. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R' est le groupe cyano, et R6 et R? sont des atomes
d'hydrogène, plus précisément le 5-benzoyl-6-cyano-2-
méthylsulfonylnaphtalène.
13. Composé selon la revendication 1, caractérisé en i 6 ce que R' est le groupe cyano, R est un atome d'hydrogène
et R7 est le groupe fluoro, plus précisément le 5-(4-
fluorobenzoyl)-6-cyano-2-méthylsulfonylnaphtalène.
14. Composé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que R' est le groupe méthoxy, R est un atome d'hydro-
gène et R7 est le groupe fluoro, plus précisément le 5-(4-
fluorobenzoyl)-6-méthoxy-2-naphtalènesulfonamide.
15. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est le groupe cyano, R6 est un atome d'hydrogène
et R7 est le groupe fluoro, plus précisément le 5-(4-
fluorobenzoyl)-6-cyano-2-naphtalènesulfonamide.
16. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R' est le groupe méthoxy, R6 est le groupe fluoro
et R est un atome d'hydrogène, plus précisément le 5-(3-
fluorobenzoyl)-6-méthoxy-2-naphtalènesulfonamide.
17. Composé selon l'une quelconque des revendications
1 à 4, caractérisé en ce que Z est un groupe représenté par la formule (D) dans laquelle X est S et est lié à A sur la position 2 de (D); et R2 et Ra sont des atomes
d'hydrogène.
18. Composé selon la revendication 17, caractérisé
3 12OU _S 3 ' 4
en ce que R3 est -SO2R'2 ou -SO2NR R, o R12 est un groupe alkyle; R'3 est un atome d'hydrogène, et R4 est un atome
d'hydrogène ou un groupe alkyle, hydroxy ou 2-hydroxy-
éthyle.
19. Composé selon la revendication 17 ou 18, carac-
térisé en ce que Rl est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcoxy, cycloalcoxy, 2-hydroxyéthyloxy, hydroxy,
chloro ou cyano.
20. Composé selon la revendication 19, caractérisé en ce que R3 est SO2Me ou -S02NH2, et R' est un aome d'hydrogène ou une groupe méthyle, hydroxy, méthoxy,
chloro ou cyano.
21. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité à effet pharmaceutique d'un
composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 20,
et un excipient non toxique acceptable d'un point de vue pharmaceutique.
22. Procédé pour préparer un composé selon la reven-
dication 1 dans lequel 1 est -C(O)-, caractérisé en ce qu'il consiste: (1) à faire réagir un composé de formule: R1
R2 SOR2
S02R'2
dans laquelle R', R2 et R12 sont tels que définis dans la revendication 1, avec un agent d'acylation de formule ZC(O)L, o L est un groupe éliminable, dans les conditions d'une acylation, et Z est tel que défini dans la revendication 1; et (2) éventuellement, à modifier un ou plusieurs
quelconques des groupes R', R2, R6, R7, R8 et R'2.
23. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque
des revendications 1 à 20 en tant que principe thérapeu-
tiquement actif, pour la préparation d'un médicament.
24. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque
des revendications 1 à 20 pour la préparation d'une
médicament destiné au traitement d'une maladie inflammatoire, en particulier la myosite, la synovite, la goutte, la spondylite ankylosante, la bursite et l'arthrite, de préférence la polyarthrite rhumatoïde et
l'ostéo-arthrite.
25. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque
des revendications 1 à 20 pour la préparation d'un
médicament destiné au traitement d'une maladie auto-
immune, en particulier le lupus érythémateux disséminé et le diabète de type I.
26. Utilisation d'une composé selon l'une quelconque
des revendications 1 à 20, pour la préparation d'un médi- cament destiné au traitement d'une maladie inflammatoire
ou auto-immune.
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