FR2743365A1

FR2743365A1 - Derives de 5h,10h-imidazo(1,2-a)indolo(3,2-e)pyrazine-4-one, leur preparation et les medicaments les contenant

Info

Publication number: FR2743365A1
Application number: FR9600189A
Authority: FR
Inventors: Jean Claude Hardy; Franco Manfre; Serge Mignani
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1996-01-10
Filing date: 1996-01-10
Publication date: 1997-07-11
Also published as: AU1382797A; WO1997025329A1

Abstract

La présente invention concerne des composés de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical -alk-COOH, leurs racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.

Description

DER IVES DE 5H .1 0H-lMlDAZOFI .2-allN DOLOT3.2-elPYRAZI N E-4-ON E.

LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
La présente invention concerne des composés de formule:

leurs racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.

Dans la formule (I), R représente un atome d'hydrogène ou un radical -alk-COOH et alk représente un radical alkyle.

Sauf mention contraire, dans les définitions qui précédent et celles qui suivent, les radicaux alkyle et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical -alk-COOH présentent des formes énantiomères et diastéréoisomères. Ceuxci font partie de l'invention.

Le composé de formule (I) pour lequel R représente un atome d'hydrogène peut être préparé par cyclisation en présence d'acétate d'ammonium d'un dérivé de formule:

dans laquelle Ra représente un radical acétyle et alk représente un radical alkyle, suivie d'une hydrolyse de la fonction ester.

Cette cyclisation s'effectue de préférence au sein de l'acide acétique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'une base minérale telle que la soude, au sein d'un solvant inerte tel qu'un mélange eau-dioxanne, à une température voisine de 20"C puis d'un traitement avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique en solution dans l'eau, à une température voisine de 20"C.

Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule:

dans laquelle Ra représente un radical acétyle sur un imidazole-2,4dicarboxylate d'alkyle.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que l'acétone, en présente d'une base minérale telle qu'un carbonate de métal alcalin (carbonate de potassium par exemple), à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Le dérivé de formule (III) peut préparé par application ou adaptation de la méthode décrite par V.S. VELEZHEVA et coll., Khim. Farm. Zh., 24(12), 46 (1 990).

Les imidazole-2,4-dicarboxylate d'alkyle peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par P.S. BRANCO et coll., Tetrahedron, 48 (30), 6335 (1992).

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical -alk-COOH peuvent être préparés par action d'un composé de formule:

pour lequel alk représente un radical alkyie sur un dérivé Hal-alk-COOalk' pour lequel Hal représente un atome d halogène (chlore ou brome de préférence), alk et alk' représentent un radical alkyle, suivie d'une hydrolyse.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (dichloroéthane par exemple), en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude par exemple) et d'hydrogénosulfate de n-tétrabutylammonium, à une température voisine de 20 C. L'hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'une base minérale telle que la soude, au sein d'un solvant Inerte tel c;u mélange eau-dioxanne, à une température voisine de 20 C puis d'un traitement avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique en solution dans l'eau, à une température voisine de 20 C.

Les dérivés de formule (IV) sont obtenus par le procédé décrit précédemment pour l obtention du con-lposé de formule (I) pour lequel R représente un atome d'hyd-oéie avait hydrolyse.

Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.

Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W.H. PIRCKLE et colt, asymetric synthesis, vol. 1, Academic
Press (1983) ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux.

Les diastéréoisomères des composés de formule (I) peuvent être séparés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation ou chromatograph ie.

Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.

Les composés de formule (I) peuvent éventuellement être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une amine ou d'un sel d'une amine sur un composé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles.

Ces sels font également partie de l'invention.

Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-ss- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-ss-phé- néthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).

Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des antagonistes du récepteur de l'acide a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate.

Par ailleurs, les composés de formule (I) sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur
NMDA.

Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux tels que le stroke thromboembolique et hémorragique, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque, vasculaire ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévére. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade, une haute pression ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER et autres démences, de la sclérose latérale amyotrophique ou d'autres maladies du motoneurone, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON.Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, des traumatismes liés à la dégénérescence de l'oreille interne (R. PUJOL et coll., Neuroreport, 3, 299-302 (1992) ou de la rétine (J.L. MONSINGER et coll., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991), du tinnitus, de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)), de la dépression (TRULLAS et coll.,Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990)), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992)), du syndrome de
TOURETTE, des encéphalopathies hépatiques, des troubles du sommeil, des désordres du déficit attentionnel, des troubles des conditions hormonales (excès de la sécrétion de HG ou HL, sécrétion de corticostérone), en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc.Letters, 121, 263 (1991)), antiinflammatoires (SLUTA et coll., Neurosci. Letters, 149, 99-102 (1993)) antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992)), antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA ou
AMPA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que les méningites et encéphalites virales, le SIDA (LIPTON et coll.,
Neuron, 7, 111 (1991)), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll.,
Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990)). Ces composés sont aussi utiles pour la prévention, la tolérance et la dépendance des symptômes d'abstinence aux drogues, à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés, barbituriques, amphétamine et benzodiazépines. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de
LEBER, I'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETT,
I'homocystéinémie, I'hyperprolinémie, I'hydroxybutirique-aminoacidurie,
I'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.

L'affinité des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur AMPA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-AMPA sur des membranes de cortex cérébral de rat (HONORE et coll.,
Neuroscience letters, 54, 27 (1985)). Le [3H]-AMPA est mis à incuber en présence de 0,2 mg de protéines à 4"C pendant 30 minutes dans du tampon
KH2PO4 îOmM, KSCN 100mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de L-glutamate 1 mu. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres PHARMACIA (Printed Filtermate A). L'activité inhibitrice de ces produits est inférieure ou égale à 100 zM.

L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur
NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA sur des membranes de cortex cérébral de rat selon la méthode décrite par T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992).

Le [3H]-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4"C pendant 30 minutes dans du tampon HEPES 50 mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de glycine 1mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibitrice de ces produits est inférieure ou égale à 100 ptM.

Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 50 mg/kg par voie IP chez la souris.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

EXEMPLE 1
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 750 mg de 1-(1-acétyl 2,3-dihydro-3-oxo-indole-2-yl) imidazole-2,4-dicarboxylate de diéthyle, 7,5 g d'acétate d'ammonium et 40 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est concentré au rotavapor jusqu'à obtention d'une suspension épaisse, puis additionné de 100 ml d'eau distillée.Après filtration et séchage à l'étuve on obtient 480 mg de 4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1 ,2-a]indolo[3,2-e]pyrazine-2- carboxylate d'éthyle sous forme de solide violet [RMN Spectre 1H dans
DMSO-d6, T=300K, en ppm (300 Mhz) 1,40 (3H, t, J=6Hz, CH3), 1,95 (3H, s, CH3CO2H), 4,40 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 7,20 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,32 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,60 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,98 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,70 (1H, s, H imidazole), 12 et 12,5 (1H chacun, s, NH2+), 12,2 (1H, s, NHCO)].

Sous couverture d'argon on agite pendant 24 heures à une température voisine de 20"C un mélange de 476 mg de 4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1 ,2- a]indolo[3,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle, 10 ml de dioxane, 10 ml d'eau et 24 ml de soude 1N. Le mélange réactionnel est refroidi à une température comprise entre 0 et 5"C et additionné de 24 ml d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité obtenu est lavé à l'eau distillée, trituré dans un mélange de soude 0,1N et d'eau, puis filtré. Le filtrat est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N et le précipité formé est filtré, lavé à l'eau distillée et séché à l'étuve.On obtient 155 mg d'acide 4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1 ,2-a]indolo[3,2- e]pyrazine-2-carboxylique sous forme de solide marron violacé fondant audessus de 300"C [Analyse C13H8N403 %calculé C : 58,21, H : 3,01, N : 20,89, 0:17,89, % trouvé C :58,6, H 3,0, O: 18,0].

Le 1 - (1 -acétyl-2,3-d ihydro-3-oxo- indole-2-yl)imidazole-2,4-dicarboxylate de diéthyle peut être préparé de la façon suivante : on chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 1,9 g d'imidazole-2,4-dicarboxylate de diéthyle, 200 ml d'acétone et 5,5 g de carbonate de potassium. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 2,75 g de 1-acétyl-2-bromo-1,2-dihydro-3H- indole-3-one dans 50 ml d'acétone et on poursuit le reflux durant 3 heures.

Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé au rotavapor. Le résidu d'évaporation (4,8 g) est chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (75-25 en volumes). L'huile violette obtenue (1,4 g) est additionnée de 50 ml d'un mélange de dichlorométhane et d'éther isopropylique (50-50 en volumes) et évaporée à nouveau.On obtient 1,3 g 1-(1-acétyl-2,3-dihydro-3-oxo-indole-2- yl)imidazole-2,4-dicarboxylate de diéthyle sous forme de meringue violette utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures [RMN Spectre 1H dans
DMSO-d6 + CD3CO2D, T=393K, 5 en ppm (250 Mhz) 1,32 (3H, t, J=6Hz,
CH3), 1,35 (3H, t, J=6Hz, CH3), 2,20 (3H, s, CH3CO), 4,30 (2H, q, J=6Hz,
OCH2), 4,39 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 7,40 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), entre 7,70 et 8,00 (3H, m, CH arom. et imidazole), 7,72 (1 H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,34 (1 H, d, J=8Hz, CH arom.)].

L'imidazole-2,4-dicarboxylate de diéthyle peut être synthétisé comme décrit par P.S. BRANCO et coll., Tetrahedron, 48(30), 6335 (1992).

Le 1 -acétyl-2-bromo-1 ,2-dihydro-3H-indole-3-one peut être synthétisé comme décrit par V.S. VELEZHEVA et coll., Khim.-Farm. Zh., 24(12), 46 (1990).

EXEMPLE 2
Sous couverture d'argon, à un mélange agité à une température voisine de 20"C de 5,4 g de 4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1 ,2-a]indolo[3,2-e]pyrazine-2- carboxylate d'éthyle, 100 ml de 1,2-dichloroéthane, 1 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium et 1,5 g de soude en poudre on ajoute goutte à goutte 1,68 ml de bromoacétate d'éthyle et on maintient l'agitation toute la nuit. Le mélange réactionnel est filtré et le solide brun obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant d'abord avec du dichlorométhane, puis un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95-5 en volumes) et enfin un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90-10 en volumes).On obtient 576 mg de 2-éthoxycarbonyl-4,5-dihydro-4-oxo imidazo[1,2-a]indolo[3,2-e]pyrazine-10-acétate d'éthyle sous forme de solide marron [RMN Spectre 1H dans DMSO-d6, T=300K, 6 en ppm (300 MHz): 1,18 (3H, t, J=6Hz, CH3), 1,37 (3H, t, J=6Hz, CH3), 4,18 (2H, q, J=6Hz,
OCH2), 4,38 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 5,75 (2H, s, NCH2), 7,26 (1 H, t, J=8Hz,
CH arom.), 7,37 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,72 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,00 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,71 (1H, s, H imidazole)].

L'hydrolyse s'effectue comme à l'exemple 1 mais à partir de 576 mg de 2 éthoxywarbonyl-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1,2-a]indolo[3,2-e]pyrazine-10- acétate éthyle, 10 ml de dioxane, 10 ml d'eau et 7,5 ml de soude 1N. On obtient 450 mg d'acide 2-carboxy-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1 ,2-a]indolo[3,2- e]pyrazine-10-acétique sous forme de solide beige fondant au-dessus de 300"C [Analyse C15H10N405 % calculé C : 55,22, H : 3,09, N 17,17, O 24,52, % trouvé C : 55,0, H : 2,8, N 16,7, O : 24,2].

Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau,
I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.

Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de composi tions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.

En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requièrent l'administration d'un antagoniste du récepteur AMPA ou d'un antagoniste du récepteur NMDA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischèmie cérébrale, les effets dus à une anoxie, l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER et autres démences, de la sclérose latérale amyotrophicue ou d'autres maladies du motoneurone, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse, de la maladie de PARKINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, les traumatismes cérébraux ou spinaux, les traumatismes liés à la dégénérescence de l'oreille interne ou de la rétine, du tinnitus, de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie, du syndrome de TOURETTE, des encéphalopathies hépatiques, des troubles du sommeil, des désordres du déficit attentionnel, des troubles des conditions hormonales (excès de la sécrétion de HG ou HL, sécrétion de corticostérone), en tant qu'analgésiques, antiinflammatoires, antianorexiques, antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA ou AMPA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que les méningites et encéphalites virales, le
SIDA, la rage, la rougeole et le tétanos, pour la prévention, la tolérance et la dépendance des symptômes d'abstinence aux drogues, à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés, barbituriques, amphétamine et benzodiazépines, dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LEBER, l'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, l'hyperprolinémie, l'hydroxybutiriqueaminoacidurie, l'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.

Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Composé de formule (I) . 50 mg - Cellulose ... 18 mg -Lactose... 55 55 mg - Silice colloïdale... 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique ......... 10 mg - Talc ............ 10 mg - Stéarate de magnésium ...... 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I) .......... 50 mg - Lactose .............. 104 mg - Cellulose .. .............. 40 mg -Polyvidone ......

- Carboxyméthylamidon sodique ......... 22 mg -Talc ... ... .................... 10mg - Stéarate de magnésium .......... 2 mg - Silice colloïdale. ........... . 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de
titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante - Composé de formule (I) ....................... 10 mg - Acide benzoïque .............. 80 mg - Aicool benzylique ............... 0,06ml - Benzoate de sodium .............. 80 mg - Ethanol à 95 %... . ............. 0,4 ml - Hydroxyde de sodium ............... 24 mg - Propylène glycol .. .......... 1,6 ml - Eau ..... q.s.p. 4 ml

Claims

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical -alk-COOH et alk représente un radical alkyle, étant entendu que les radicaux alkyle contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs racémiques, énantiomères, diastéréoison7ères et leurs sels.

REVENDICATIONS 1 - Composés de formule
2 - Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel R représente un atome d hydrogène caractérisé en ce que l'on cyclise, en présence d'acétate d'ammonium un dérivé de formule

dans laquelle Ra représente un radical acétyle et alk représente un radical alkyle, puis hydrolyse la fonction ester, Isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
3 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical -alk-COOH caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule

pour lequel alk représente un radical alkyle sur un dérivé Hal-alk-COOalk' pour lequel Hal représente un atome d'halogène alk et alk' représentent un radical alkyle, puis hydrolyse, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
4 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou un sel d'un tel composé.