FR2635458A1 - Emulsion multiple de transport d'oxygene utile notamment comme succedane du sang et son procede de fabrication - Google Patents
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Abstract
L'invention a notamment pour objet une émulsion multiple d'une substance aqueuse de transport d'oxygène - dans l'huile - dans une phase extérieure aqueuse. L'émulsion selon l'invention comprend une émulsion primaire d'une solution aqueuse d'une substance de transport d'oxygène, émulsifiée par un émulsifiant primaire dans une huile choisie parmi les huiles minérales, les huiles végétales et leurs mélanges et ayant des dimensions de gouttelettes allant jusqu'à environ 5 mum, et une émulsion secondaire de ladite émulsion primaire émulsifiée par un émulsifiant secondaire dans une phase aqueuse extérieure et ayant des dimensions de gouttelettes allant jusqu'à environ 10 mum, ladite émulsion multiple ayant une viscosité d'environ 3 à 9 mPa.s, un rendement d'environ 85 à 99 % et une capacité de transport d'oxygène d'environ 7 à 20 % en volume. Applications : l'émulsion selon l'invention est utile comme succédané du sang ayant une capacité de transport d'oxygène semblable à celle du sang et un bon rendement en oxygène.
Description
Une émulsion multiple d'hémoglobine ayant des propriétés spécifiées
convient pour fournir L'oxygène comme produit de substitution du sang et pour d'autres procédés de transfert d'oxygène. Une émulsion double de teneur éLevée en hémoglobine aqueuse dans une huile minérale ou végétale physiologiquement compatible dans une solution saline aqueuse extérieure est fournie en gouttelettes de dimension suffisamment petite pour assurer le transport d'oxygène par les vaisseaux sanguins vers les tissus ou organes souhaités. On fournit un procédé dans lequel l'hémoglobine, substance fragile, est formulée en émulsions multiples eau-dans l'huiledans l'eau à teneur élevée en hémoglobine, tout en maintenant une activité élevée d'échange d'oxygène nécessaire pour
les utilisations ci-dessus.
Il est important dans de nombreuses applications physiologiques et industrielles de disposer d'un produit chimique de transport d'oxygène pour fournir l'oxygène à un milieu appauvri en oxygène. L'un des aspects les plus importants est de proposer un produit de substitution du sang efficace pour le transport oxygène. Outre les situations d'urgence dans lesquelles il n'y a pas de réserves appropriées de sang entier, il est avantageux d'utiliser un produit synthétique de substitution du sang, par rapport à l'utilisation du sang entier. Par exemple le défaut d'oxygénation par un débit sanguin déficient dans un tissu ou un organe, résultant du rétrécissement d'un vaisseau sanguin, ne peut pas être traité par l'utilisation de sang entier, tandis que des succédanés du sang de faible viscosité de volume peuvent débiter de l'oxygène à travers des vaisseaux rétrécis, évitant ainsi les crises et attaques cardiaques provoquées par le rétrécissement des artères. L'utilisation de succédanés synthétiques du sang élimine également la transmission des maladies infectieuses transportées par le sang, telles qu'hépatite et syndrome d'immuno-déficience acquise. D'autres problèmes d'intolérence ou d'allergie au sang
peuvent être résolus par les succédanés synthétiques du sang.
Un succédané synthétique du sang idéal doit avoir: une capacité élevée de transport d'oxygène et une faible affinité pour l'oxygène pour permettre le chargement en oxygène dans les poumons et La libération d'oxygène dans Les tissus; une pression osmotique coLloldaLe voisine de celle du plasma sanguin; une viscosité égale ou inférieure à celle du sang entier; une absence de toxicité pour l'organisme humain; l'histocompatibilité,' l'absence d'effets OS antigéniques; une durée de vie adéquate dans le système circulatoire pour satisfaire les besoins désirés de fourniture d'oxygène; un métabolisme ou une excrétion relativement rapide des agents chimiques; et une stabilité au stockage appropriée. A ce jour, aucun succédané du sang n'a été totalement agréé pour
l'utilisation aux Etats-Unis d'Amérique.
Une approche de la fourniture de succédanés du sang a été l'utilisation de milieux ayant une solubilité passive élevée de l'oxygène, principalement des émulsions de perfluorocarbures; on a trouvé qu'elles sont instables, qu'elles ont une capacité de transport d'oxygène inadéquate et qu'elles sont toxiques pour l'homme. Les problèmes rencontrés avec de nombreuses émulsions de perfluorocarbures étaient les concentrations en oxygène élevées nécessaires, dues au transport de l'oxygène par l'émulsion de perfluorocarbure par solubilité passive, et la nécessité de stocker
l'émulsion à l'état congelé pour conserver sa stabilité.
Les approches actuelles les plus prometteuses comportent l'utiLisation d'hémoglobine chimique. Bien que les solutions d'hémoglobine pratiquement exemptes de stroma aient une capacité de transport d'oxygène adéquate, elles ont une affinité élevée pour l'oxygène, une pression osmotique colloïdale élevée, une
possible toxicité et la "clearance" depuis la circulation cardio-
vasculaire qui est trop rapide. Un problème avec les solutions d'hémoglobine exemptes de stroma était que leur affinité pour l'oxygène est beaucoup plus élevée que celle de l'hémoglobine normale dans les hématies et par conséquent l'oxygène est extrait préférentiellement de l'hémoglobine cellulaire. Voir par exemple: Sehgal, L.R., Gould, S.A., Rosen, A.L., Moss, G.S.: Appraisal of Red Cell Substitutes: Hemoglobin Solution and Perfluorochemical Emulsions (Examen critique des succédanés des globules rouges: solution d'hémoglobine et émulsions de composés chimiques perfluorés), Laboratory Medicine, 14: page 545, 1983; Gould, S. A., Rosen, A.L., Sehgal, L.R., Moss, G.S.: Red Cell Substitutes: Hemoglobin Solution or Fluorocarbon (Succédanés des globules rouges: solution d'hémoglobine ou fluorocarbure), J. Trauma, 22: page 736, 1982; GouLd, S.A., Rosen, A.L., SehgaL, L.R. Moss, G.S.: Hemoglobin Solutions as Red CelL Subs;tutes (Solutions d'hémoglobine comme succédanés des globules rouges),
Trans. Am. Soc. Art. Int. Organs, 26: page 350, 1980. La pyridoxy-
lation suivie de polymérisation de solutions d'hémoglobine exemptes de stroma a permis de réduire plusieurs des problèmes ci-dessus,
sauf ceux qui concernent l'affinité élevée pour l'oxygène et peut-
être la toxicité. Egalement, le procédé produit un peu de méthémo-
globine, qui est une forme de l'hémoglobine qui ne peut pas trans-
porter l'oxygène. Voir Sehgal, L.R., Rosen, A.L., Gould, S.A., Moss, G.S. : Polymerized Pyridoxylated Hemoglobin: A Red Cell Substitute with Normal Oxygen Capacity (Hémoglobine pyridoxylée polymérisée:un succédané des globules rouges ayant une capacité normale en oxygène), dans Surgery, 95: page 433, 1984; Keipert, P.E., Chang, T.M.S.: Preparation and In-vitro Characteristics of Pyridoxylated Polyhemoglobin as Blood Substitutes (préparation et caractéristiques in vitro de la polyhémoglobine pyridoxylée comme succédanés du sang), dans AppL. Biochem. Biotechnol. 10: page 133, 1984. On a essayé l'encapsulation d'une solution d'hémoglobine
dans une cellule synthétique en encapsulant une solution d'hémoglo-
bine dans des membranes de Nylon, des membranes de protéines réti-
culées, des membranes de polyhémoglobine et des Liposomes contenant
de l'hémoglobine encapsulée dans des vésicules de phospholipides.
Voir Miller, I., Synthetic Blood Substitutes: Where Are We and Where Do We Go From Here ? (succédanés synthétiques du sang: o en somme-nous et o allons-nous ?), dans CRC, Crit. Rev. BioEng., pages 149-178, décembre 1978. L'encapsulation de gouttelettes d'une
solution d'hémoglobine dans une membrane d'encapsulation d'hémoglo-
bine polymérisée utilisant le glutaraldéhyde comme agent réticulant est décrite dans "Artificial Red Cells with Crosslinked Hemoglobin Membranes" (GLobules rouges artificiels à membranes d'hémoglobine réticulée) par Thomas A. Davis, William J. Asher et Herbert W. Wallace dans Applied Biochemistry and Biotechnology, vol. 10, pages 123-132 (1984). Les liposomes contenant de l'hémoglobine
encapsulée, bien qu'ils surmontent plusieurs des probLèmes rencon-
trés avec d'autres produits de substitution du sang, sont trop rapidement éliminés du système circulatoire, ils ont une capacité
limitée de transport d'oxygène et de faibles efficacités d'encapsu-
lation, de l'ordre de 10 à 20 % en volume. Un procédé de production amplifiée d'hémoglobine encapsulée dans des liposomes, décrit dans la demande de brevet des EUA Serial n 901 710 déposée le 29 août 1986, délivré, surmonte quelques-uns des problèmes signalés ci-dessus.
La préparation d'émulsions multiples eau-dans l'huile-
dans l'eau utilisant des émulsifiants non ioniques, de l'eau distillée déminéralisée et une paraffine liquide en mélangeant pour former l'émulsion eau-dans-l'huile et en homogénéisant pour former l'émulsion huile-dans-l'eau est indiquée par Sachio Matsumoto, Yashiko Kita et Daizo Yonezawa dans "An Attempt at Preparing Water-in-Oil-in-Water Multiple Phase Emulsions" (Essai de
préparation d'émulsions à phases multiples eau-dans l'huile-
dans l'eau), dans Journal of Colloid and Interface Science, Vol. 57, no 2, pages 353-361 (1976). Des émulsions eau-dans l'huile d'olive-dans l'eau étaient préparées en utilisant un émulsifiant mixte de lécithine de soja et de "Span 80" qui agissent l'un sur l'autre en formant un film viscoélastique à l'interface huile-eau et un ester d'acide gras de saccharose à la phase aqueuse extérieure est indiqué par Sachio Matsumoto, Yoshiro Ueda, Yoshiko Kito et Daizo Yonezawa dans-"Preparation of Water-in-Olive Oil
Multiple Phase Emulsions in an Eatable Form" (Préparation d'émul-
sions à phases multiples eau-dans-l'huile d'olive sous forme comes-
tible), dans Agric. Biol. Chem., 42, n 4, pages 739-743 (1978).
L'invention concerne une émulsion liquide double d'une solution aqueuse d'une substance de transport d'oxygène, comme
l'hémoglobine, dans l'huile dans une phase extérieure aqueuse.
L'émulsion liquide double de l'invention contient un agent émulsifiant primaire pour aider à la formation et au maintien de l'émulsion primaire de la solution aqueuse d'hémoglobine dans l'huile. Un émulsifiant secondaire est utilisé dans la formation et le maintien de l'émulsion secondaire de l'émulsion primaire dans une phase extérieure aqueuse. Donc, l'émulsion primaire peut être constituée de gouttelettes d'émulsion primaire comprenant chacune des goutellettes isolées ou plusieurs goutellettes isolt de solution aqueuse d'hémoglobine dans la phase huileuse et l'es Lsion secondaire est constituée de goutellettes d'émulsion secondaire comprenant chacune des goutellettes isolées ou plusieurs goutellettes isolées de l'émulsion primaire en suspension dans la phase extérieure aqueuse, comme représenté schématiquement à la
figure 1.
La phase huileuse peut comprendre des huiles minérales ou végétales qui assurent une stabilité satisfaisante de l'émulsion. Les huiles végétales appropriées peuvent comprendre l'huile d'olive, l'huile de cartame, l'huile de sésame et l'huile de soja. On préfère les huiles minérales telles que l'huile blanche n 40, l'huile légère "Carnation" et l'huile légère "Klearol". On
peut utiliser des mélanges de ces huiles.
Afin de préparer l'émulsion multiple selon l'invention, il est nécessaire de préparer d'abord l'émulsion primaire et ensuite l'émulsion secondaire dans un procédé séparé. Nous avons trouvé qu'en préparant l'émulsion primaire il est nécessaire de mélanger d'abord les composants au moyen d'un agitateur tel qu'un agitateur magnétique, suivi de mélange à cisaillement élevé et
cavitation dans un microfluidiseur. L'émulsion secondaire est pré-
parée séparément en agitant, par exemple par agitation magnétique,
le choix de la faible dimension désirée étant réalisé par filtra-
tion. Nous avons trouvé que le mélange à cisaillement éLevé ne con-
vient pas pour la formation de l'émulsion secondaire.
Les émulsions multiples selon l'invention présentent les propriétés suivantes: Gamme convenable Gamme préférée la plus large Viscosité 3-9 mPa.s 3-5 mPa.s
Dimension des gouttelettes -
de l'émulsion primaire jusqu'à 5 pm jusqu'à 3 pm Gamme convenable Gamme préférée la plus large Dimension des gouttelettes de l'émulsion secondaire après filtration jusqu'à 10 pm jusqu'à 8 pm Rendement 85-99 % 95-99 %
Capacité de transport d'oxygène 7-20 X en vol. 10-20 Z en voL.
Les dimensions des gouttelettes de l'émulsion primaire et de l'émulsion secondaire sont de préférence aussi petites que cela
est en accord avec une bonne stabilité, L'émulsion primaire frai-
chement préparée ayant plus de 50 Z de gouttelettes de moins de 0,5 pm et l'émulsion secondaire fraîchement préparée ayant plus de % de gouttelettes de moins de 4 pm. Les émulsions utilisées dans
cette invention peuvent être des macro-émulsions ou des micro-
émulsions. Les buts et avantages de l'invention apparaîtront plus
clairement à la lecture de la description qui va suivre de ses
modes de mise en oeuvre préférés, en référence aux dessins annexés, dans lesquels: - la figure 1 représente schématiquement une émulsion double liquide hémoglobine aqueuse - dans l'huile - dans la phase aqueuse extérieure selon l'invention; - la figure 2 est un diagramme simplifié des étapes d'un procédé selon l'invention; - la figure 3 représente graphiquement l& dissociation de l'oxyhémoglobine d'une émulsion multiple liquide (ME) hémoglobine aqueuse - dans l'huile - dans la phase aqueuse externe selon l'invention, en comparaison avec le sang entier; et - la figure 4 représente graphiquement la demi-vie chez les souris d'une émulsion double liquide hémoglobine aqueuse - dans
l'huile - dans la phase aqueuse extérieure seLon l'invention.
Une solution aqueuse de n'importe quelLe substance trans-
portant l'oxgène peut être utilisée dans La portion d'émulsion pri-
maire de l'émulsion multiple de L'invention. Les substances appro-
priées sont des substances fournissant de l'oxygène comme l'hémo-
globine obtenue à partir de sang humain ou de sources de sang de
bovins ou l'hémoglobine modifiée comme la polyhémoglobine pyri-
doxyLée. Tout le procédé est de préférence mis en oeuvre dans des conditions froides à des températures d'environ 4 à environ 8 C pour réduire la formation de méthémoglobine inactive vis-à- 's de
l'oxygène. Le procédé doit également être mis en oeuvre en condi-
tions aseptiques lorsque l'émulsion multiple doit être utilisée comme succédané du sang. Toutes les solutions utilisées dans la préparation de l'émulsion multiple sont stérilisées par filtration
à travers un filtre stérilisant pendant la préparation de l'émul-
sion multiple pour l'utilisation comme succédané du sang ainsi que par l'addition d'antibiotiques. L'hémoglobine peut être isolée à partir des hématies (globules rouges) par r'importe quel moyen convenable connu dans la technique et préparée dans une solution
d'hémoglobine aqueuse relativement exempte de stroma, à une concen-
tration d'environ 1 à environ 35 g% et de préférence environ 5 à environ 35 g% d'hémoglobine. La solution aqueuse d'hémoglobine, lorsqu'elle est utilisée comme succédané du sang, peut être dialysée avec une solution saline tamponnée au phosphate et on peut
y ajouter des antibiotiques, de l'albumine, du glucose, du pyri-
doxal-5-phosphate (vitamine A) et de l'anhydrase carbonique.
Les huiles minérales ou végétales sont convenablement utilisées pour formuler l'émulsion primaire. Les huiles minérales préférées sont les suivantes: huile blanche n 40, viscosité 4.10 6_5.10-6 m2/s (4-5 cSt) à 40 C, poids spécifique 0,804-0,820 à C, point d'écoulement (congélation) maximum 2 C et point
d'éclair minimum 135 C; huile minérale légère "Carnation", visco-
sité 11.10-6-14.10-6 m2/s à 40 C, poids spécifique 0,837-0,953 à C, point d'écoulement -7 C et point d'éclair minimum 177 C; et huile minérale légère "Klearol", viscosité 7.10 6_10.10-6 m2/s à C, poids spécifique 0,822-0,833, poids d'écoulement -7 C et point d'éclair minimum 138 C; qui sont toutes commercialisées par Witco Chemical Corp. Les huiles végétales préférées sont les huiles de sésame, d'olive et de carthame vendues par Croda Inc., New York, N.Y. Un émulsifiant pour émulsion primaire du type alcool
polyoxyéthyléné tel que "Brij 93" ou du type monooléate de sorbi-
tanne tel que "Span 80", commercialisés tous deux par ICI America Inc., est dissous dans La phase huiLeuse en quantité de 2 à 30 % en volume et de préférence de 5 à 15 % en volume, par rapport à
l'émulsion primaire totale.
Pour une émulsion primaire utilisant une huiLe minérale, on mélange la solution aquuese d'hémoglobine en quantité d'environ à environ 90 % en volume, de préférence d'environ 60 à environ % en volume; l'huile minérale en quantité d'environ 8 à 58 Z en volume, de préférence d'environ 14 à environ 25 X en volume; et l'agent émulsifiant primaire en quantité d'environ 2 à environ 30 Z en volume, de préférence d'environ 5 à environ 15 % en volume. Pour une émulsion utilisant une huiLe végétale, on mélange la solution aqueuse d'hémoglobine en quantité d'environ 40 à environ 90 % en volume, de préférence d'environ 40 à environ 60 Z en volume; l'huile végétale en quantité d'environ 5 à environ 30 X en volume, de préférence d'environ 20 à environ 30 X en volume; et l'agent émuLsifiant primaire en quantité d'environ 5 à environ 30 X en volume, de préférence d'environ 20 à environ 30 X en volume. De préférence, la solution aqueuse d'hémoglobine est ajoutée lentement et mélangée avec la phase huileuse agitée rapidement, par exemple au moyen d'un agitateur magnétique, pendant environ 15 à environ min et de préférence environ 25 à environ 35 min. L'émulsion primaire méLangée a ensuite été soumise à une émulsification à cisaillement élevé assurant des gradients de cisaillement d'environ 100 000 s-1 à environ 5 000 000 et de préférence d'environ 500 000 -i
à environ I 000 000 s-1, par exemple en utilisant un micro-
fluidiseur avec une perte de charge d'environ 7 à 21 MPa, de préfé-
rence d'environ 12,6 à 14 MPa. Des renseignements plus complets concernant le microfluidiseur se trouvent dans le brevet des E.U.A. 4 533 254. L'émulsion primaire est filtrée en utilisant par exemple un filtre en fluorure de polyvinylidène hydrophile (à pores) de 5 pm ("Duropore", marque déposée, de Millipore Corp.). On peut ajouter de l'albumine à la solution d'hémoglobine avant l'émulsification en quantités d'environ 1 à 5 gX, de préférence
d'environ 2 à 3 g%.
L'émulsion primaire de l'hémoglobine aqueuse dans l'huile minérale ou végétale, pour convenir à la préparation de l'émulsion
multiple liquide de l'invention, doit donner des diamètres de gout-
telettes d'émulsion primaire dans la gamme. de moins de 5 pm, et de
préférence moins de 3 pm.
La phase aqueuse extérieure de l'émulsion multiple peut être n'importe quel liquide aqueux,en fonction de l'utilisation à laquelle est destinée l'émulsion multiple. Pour servir de succédané du sang, la phase aqueuse extérieure est de préférence une solution saline tamponnée au phosphate isotonique d'un pH d'environ 7,4. Un émulsifiant d'émulsion secondaire du type des esters d'acides gras de polyoxyéthylène tel que "Tween 40", "Tween 60", Tween 80" (marques déposées, ICI America Inc.) ou un polyoxyéthyLène tel que Pluronic F68 (marque déposée, BASF Wyandotte Corp. ), de préférence
"Tween 60" ou Pluronic F68, est dissous dans la phase aqueuse exté-
rieure en quantité de 0,25 à 2 % en poids et de préférence de 0,25 à 0,75 X en poids, par rapport à la phase aqueuse extérieure totale. L'émulsion primaire, l'émulsifiant secondaire et la phase aqueuse extérieure sont mélangés pour former l'émulsion secondaire par dispersion, par exemple par un agitateur magnétique, pendant environ 15 à environ 60 min, de préférence environ 25 à environ min, pour assurer une dispersion uniforme. On préfère ajouter l'émulsion primaire à la phase extérieure afin de former l'émulsion secondaire. L'émulsion multiple finale contient avantageusement environ 10 à environ 90 Z en volume, de préférence environ 35 à environ 50 Z en volume, d'émulsion primaire pour environ 10 à environ 90 Z en volume, de préférence environ 50 à environ 65 X en
volume de la phase aqueuse extérieure de l'émulsion secondaire.
L'émulsion secondaire peut être filtrée par n'importe quelle technique connue pour donner une émulsion secondaire finale ayant
des dimensions maximale et moyenne de gouttelettes souhaitées.
Avant cette filtration, les gouttelettes de l'émulsion secondaire
ont une dimension maximale d'environ 20 à environ 50 pm et un dia-
mètre moyen d'environ 10 à environ 20 pm et on peut facilement les réduire par filtration à des dimensions maximales de gouttelettes de moins de 10 pm et des dimensions moyennes de gouttelettes de moins de 5 pm en les faisant passer trois fois à travers un filtre tel qu'un filtre en fluorure de polyvinyLidène hydrophile à pores
de 5 pm, pour donner une émulsion multiple appropriée comme succé-
dané du sang.
On peut ajouter à la phase aqueuse extérieure n'importe quels additifs solubles dans l'eau tels que l'albumine en quantité de C,5 à 1,5 g% et le dextranne en quantité de 0,5 à 1,0 g%; on a trouvé que ces quantités donnent une distribution granulométrique plus étroite et stabilisent l'émulsion multiple; on peut également ajouter n'importe quels autres antibiotiques souhaités comme cité
ci-dessus pour la solution d'hémoglobine.
On a trouvé que les émulsions multiples produites par le procédé selon l'invention sont très stables. Le terme "rendement" s'emploie ici pour désigner la quantité d'hémoglobine initialement
présente dans l'émulsion primaire comparée à (diminuée de) la quan-
tité d'hémoglobine qui s'est échappée dans la phase aqueuse exté-
rieure. Après la préparation, on a trouvé que le rendement des émulsions multiples est d'environ 99 % avant la filtration et qu'il est réduit à environ 97 Z après 3 filtrations à travers un filtre de 5 pm. Le rendement diminue pendant Le stockage, mais on a trouvé qu'il est de plus de 85 % après 23 j de stockage en conditions réfrigérées. Les dimensions des gouttelettes de L'émulsion multiple augmentent au cours du stockage à températures réfrigérées, par exemple d'une dimension moyenne de 3,8 lIm à l'état frais à environ pm à 16 j et 15 pm à 23 j. Une distribution granulométrique semblable à celle de l'émulsion double fraîchement préparée peut être obtenue par 1 à 3 filtrations à travers un filtre de 5 pm comme celui utilisé dans La préparation initiale. La capacité de
transport d'oxygène de L'émulsion multiple donne une teneur en oxy-
gène d'environ 14 ml d'o2 par 100 ml de l'émuLsion multipLe et
diminue à environ 10 après 23 j de stockage.
Bien que les émulsions multiples de l'invention puissent être utilisées pour divers systèmes de fourniture d'oxygène, un
aspect important de l'invention est L'intérêt des émulsions mul-
tiples pour l'utilisation comme succédané du sang. Les dimensions
de gouttelettes de l'émulsion multiple sont appropriées pour l'uti-
lisation dans un système cardiovasculaire. La viscosité à cisaille-
ment constant de l'émulsion multiple dans La gamme de gradients de cisaillement attendue dans Le système cardiovasculaire est à peu prés la même que celLe du sang entier et l'exposition de L'ém.lsion multiple à la gamme de gradients de cisaillement indiquée entraîne une variation négligeable de rendement, c'est-à-dire une libération négligeable d'hémoglobine de sa solution dans la phase extérieure de l'émulsion multiple. La capacité de transport d'oxygène de
l'émulsion multiple de L'invention est semblable à celle du sang.
Au vu de ces propriétés et de La compatibilité physiologique d'une
phase aqueuse extérieure saline tamponnée au phosphate, les émul-
sions multiples devraient convenir pour l'utilisation comme succé-
danés du sang. Comme indiqué dans les exemples spécifiques sui-
vants, les émulsions multiples préparées selon l'invention ne pré-
sentent pas de toxicité aiguë lorsqu'on les injecte à des souris comme succédanés du sang. Les émulsions multiples d'hémoglobine de l'invention peuvent également être utiles dans la conservation d'organes de donneurs à l'état oxygéné, comme fluide d'échange d'oxygène dans des appareils d'oxygénation du sang, et comme agent
fournissant l'oxygène dans des cultures de cellules de mammifères.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute-
fois en limiter la portée.
Exemple I
On a préparé une émulsion double d'hémoglobine en prépa-
rant d'abord une émulsion primaire d'hémoglobine dans l'huile miné-
rale blanche n 40, puis en préparant une émulsion secondaire de L'émulsion primaire dans une solution aqueuse saline tamponnée au
phosphate. La figure 2 indique le procédé suivi dans cet exemple.
On a préparé une solution saline d'hémoglobine par lavage de globules rouges avec une solution à 1,0 Z en poids de chlorure de sodium dans l'eau déminéralisée à un rapport en volume de 1:1 en mélangeant doucement, suivi de centrifugation à 4 000 x g pendant 10 min dans une centrifugeuse réfrigérée. Après centrifugation, on a jeté le dépôt couleur chamois et le liquide surnageant et on a répété le processus de lavage jusqu'à ce que le Liquide surnageant soit Limpide, ordinairement 1 à 3 fois. Apres Lavage, on a lysé Les
globules rouges tassés par dilution avec 4 à 5 volumes d'eau démi-
néralisée et agité le méLange résultant pendant 12 h au moyen d'un
agitateur magnétique au réfrigérateur. On a séparé le stroma, con-
sistant principalement en fragments de membranes de globules rouges, par centrifugation à 30 000 x g pendant 30 min. On a séparé la solution d'hémoglobine surnageante et on l'a concentrée dans un système d'ultrafiltration à courant transversal "Minitan" (Millipore Corp., à Bedford, MA, EUA) en utilisant huit cartouches filtrantes en polysulfone d'un poids moléculaire nominal de 30 000, la solution étant maintenue dans un bain de glace pendant tout Le
processus de concentration pour réduire la formation de méthémo-
globine. On a continué le processus de concentration jusqu'à ce que le débit de filtration transversal ait été considérablement réduit afin de ne pas dépasser la contre-pression maximale recommandée du système d'ultrafiltration. La solution d'hémoglobine concentrée
avait une concentration allant jusqu'à 35 %g, soit 35 g d'hémoglo-
bine par 100 ml de solution. On a dialysé le concentré d'hémoglo-
bine contre la solution saline tamponnée au phosphate 30 mM pour
donner l'équilibre osmotique désiré avec la phase aqueuse exté-
rieure. Le pH du tampon au phosphate a été ajusté selon le besoin à 7,4-8, 0, pour assurer que le pH de la solution d'hémoglobine dialysée soit d'environ 7,4. La solution d'hémoglobine dialysée a été centrifugée à 30 000 x g pendant 30 min et ensuite filtrée en utilisant des filtres stérilisants de 0,20 pm (Fisher Chem. Co.) pour séparer le stroma éventuel qui a précipité en raison du
régLage de pH. On a ajouté des antibiotiques à la solution d'hémo-
globine pour donner des concentrations de 5 000 unités/l de péni-
cilline, 40 mg/l de gentamicine, 2 500 unités/l de polymyxine et mg/l de streptomycine. Egalement, l'addition d'albumine humaine
et de glucose a donné des solutions à 2,5 gX et 3,5 g%, respective-
ment.
L'émulsion primaire d'hémoglobine dans l'huile a été pré-
parée en utilisant un plateau agitateur magnétique en ajoutant lentement la solution d'hémoglobine préparée ci-dessus à une huile minérale blanche n 40 (Witco Chemical Corp.) vigoureusement agitée contenant 15 Z en poids de tensioactif d'alcool polyoxyéthyLéné Brij 93 (ICI Americas Inc.). L'addition lente de La solution d'hémoglobine à la phase huileuse agitée vigoureusement réalisait
une charge élevée de la phase aqueuse, 60 Z en volume de La solu tion d'hémoglobine, dans la phase huileuse. On a soumis le méLange
solution d'hémoglobine-huile à une émulsification à haute énergie en conditions réfrigérées en utilisant un microfluidiseur M 110 Microfluidizer Model B04 avec accessoires D-20 (Microfluidics Corp.) à une perte de charge de 14 MPa avec un cisaillement d'environ 106 s-1 pour donner de petites gouttelettes d'émulsion
multiple et augmenter la stabilité de l'émulsion primaire. L'émul-
sion primaire a ensuite été filtrée en utilisant un filtre en fluorure de polyvinylidène hydrophile de 5 pm (Duropore, marque
déposée, de Millipore Corp.).
La phase aqueuse extérieure de l'émulsion multiple était une solution saline isotonique tamponnée au phosphate à pH 7,4, choisie pour sa compatibilité physiologique, à laquelle on avait
ajouté 0,5 gZ de tensioactif du type esters d'acides gras de poly-
oxyéthylène "Tween 60" (ICI America Inc.), 1 g% d'albumine et
0,5 g% de dextranne (PM 62 400, de Sigma Chemical Company).
L'émulsion primaire solution aqueuse d'hémoglobine - dans l'huile préparée ci-dessus a ensuite été dispersée dans la phase aqueuse extérieure préparée ci-dessus à un rapport de 1:1 en volume
en mélangeant pendant 30 min avec un agitateur magnétique. L'émul-
sion multiple a été filtrée 3 fois pour réduire la dimension maxi-
male des gouttelettes à moins de 10 pm et la dimension moyenne des gouttelettes à moins de 5 pm par filtration à travers un filtre de fluorure de polyvinylidène hydrophile de 5 pm (Durapore de Millipore Corp. ) dans un ballon collecteur. La filtration a été effectuée sous un léger vide de 25 kPa obtenu par la trompe à eau qui donnait un débit de filtration d'environ 5 ml/min. Lorsque l'émulsion multiple était préparée de manière appropriée pour les
succédanés du sang, toutes les solutions utilisées dans la prépara-
tion de l'émulsion multiple étaient stérilisées.
La variation de la perte de charge du microfluidiseur
entre 7 et 21 MPa (pression absolue) dans La préparation de L'émul-
sion primaire conduisait à des rendements de plus de 85 %, avec un
pic de 98 % à 12,6-14 MPa.
Exemple II
On a préparé une émulsion double d'hémoglobine comme à l'exemple I sauf que l'on a utilisé de l'huile végétale de sésame
dans l'émulsion primaire. La solution aqueuse d'hémoglobine conte-
nant 35 g% d'hémoglobine et on a ajouté lentement (1 ml/min) 3 g%
d'albumine humaine à la phase huileuse agitée rapidement qui con-
tenait 50 X en poids de "Span 80" par rapport à la phase huileuse, dans les proportions de 40 % en volume de solution d'hémoglobine pour 60 X en volume d'huile de sésame, pendant environ 40 min et ensuite on l'a soumise à l'émulsification à haute énergie comme décrit à l'exemple I. L'émulsion primaire d'hémoglobine aqueuse dans l'huile de sésame a ensuite été dispersée dans La phase
aqueuse extérieure de solution saline tamponnée au phosphate iso-
tonique qui contenait 1,0 % en poids d'albumine humaine, 0,5 % en
poids de dextranne et 0,5 Z en poids de "Pluronic F68" dans un rap-
port de 1:1 en volume en mélangeant par agitation à faible vitesse pendant environ 5 min. L'émulsion multiple a été filtrée 3 fois à travers un filtre de 5 um pour réduire la dimension maximale des
gouttelettes à moins de 10 pm et la dimension moyenne des goutte-
lettes à moins de 4 pm.
Exemple III
On a dilué des échantillons d'émulsion multiple fralche-
ment préparée obtenue comme décrit à l'exemple I avec la phase aqueuse extérieure et on les a placés dans une cellule de Howard
(Rascher and Betzold Inc., Chicago, ILLinois E.U.A.) et photo-
graphiés à travers un microscope à contraste de phase MicrOmaster (Fisher Scientific Inc.) en utilisant un appareil Olympus OM1. On a mesuré les dimensions de gouttelettes à partir des négatifs avec un
analyseur d'image semi-automatique MOP-3 (Carl Zeiss Inc.). Le dia-
mètre maximal des gouttelettes de l'émulsion primaire était de
moins de 1,5 pm avec une dimension moyenne de moins de 0,5 pm.
Apres stockage à 4 0C pendant 5 j, le diamètre maximum et Le dia-
mètre moyen des gouttelettes de l'émulsion primaire étaient de 2,5 et 0,5 pm, respectivement.. On a trouvé que la distribution de dimensions des gouttelettes de L'émulsion primaire était récite et
stabilisée dans le temps par l'addition d'albumine.
Les dimensions maximale et moyenne des gouttelettes de l'émulsion multiple étaient d'environ 7 et 3,8 pm, respectivement, pour les émulsions fraîches; 10 et 4,8 pim, respectivement, pour
les émulsions de 4 j; 15 et 10 pm, respectivement, pour les émul-
sions de 15 j; et 20 et 15 pm, respectivement, pour les émulsions de 23 j, toutes maintenues à 5 C. L'albumine ajoutée à la phase aqueuse extérieure produisait une diminution de la dimension de gouttelettes et diminuait de manière importante la croissance des gouttelettes pendant le stockage. On a également trouvé que le
nombre de filtrations à travers un filtre de 5 pm était important.
Un second passage à travers le filtre réduisait la dimension maxi-
male d'environ 35 à environ 15 pm et un troisième passage réduisait
la dimension maximale à environ 7 pm.
Exemple IV
On a mesuré le rendement, exprimé par la quantité d'hémo-
globine encapsulée dans l'émulsion primaire comparée à la quantité qui est passée dans la phase extérieure, en utilisant l'émulsion multiple préparée à l'exemple I. Le nombre de filtrations utilisant le filtre de 5 pm a réduit le rendement de juste au-dessous de 99 X
avant la filtration à plus de 97 Z après 3 filtrations. Le rende-
ment de l'émulsion multiple diminue pendant le stockage, mais on a mesuré un rendement de plus de 91 X après stockage à 5 C pendant
7 jet de plus de 85 X après stockage à 5 C pendant 23 j.
Exemple V
On a mesuré la viscosité de volume de l'émulsion multiple préparée à L'exemple I avec un microviscosimètre Wells-Brookfield Synchro-Lectric Microviscometer, Model LVT muni d'un cône de 0,8 Model CP-40 (Brookfiel Engineering Laboratories Inc., Stoughton, Massachusetts, E.U.A.) et avec un rhéogoniomètre Weissenberg Rheogoniometer Model R16/R19 muni d'un système à plateau de 10 cm et cône de 0,3o. La viscosité à cisaillement constant de L'émuLsion multiple a varié d'environ 5 mPa.s à un gradient de 50 s-1 à 3,5 mPa.s à un gradient de cisailLement de 500 s. Ceci est à peu près le degré de cisaillement du sang entier dans un système cardiovasculaire. A ces gradients de cisaillement, le rendement restait à peu près constant et le gradient de cisaillement avait peu d'effet sur la distribution de dimension des gouttelettes de l'émulsion multiple entre les gradients de cisaillement de 45 et -1
450 s.
La viscosité à cisaillement constant de l'émulsion mul-
tiple préparée à l'exemple II était de 3 mPa.s.
Exemple VI
On a mesuré la capacité de transport d'oxygène de l'émul-
sion multiple préparée à l'exemple I, c'est-à-dire sa teneur en
oxygène, en utilisant une modification de la méthode de biotono-
métrie de Neville (Neville, J.R., J. Applied Physiology, 37: page 967, 1974) dans un manomètre Warberg (Fisher Scientific, Itasca, Illinois E.U. A.). On a mesuré sur l'émulsion fraîchement
préparée une teneur en oxygène d'environ 14 ml d'02/100 mL d'échan-
tillon de l'émulsion multiple, tombant à environ 10 ml d'O2/100 mL
d'émulsion multiple après stockage à 5 C pendant 23 j.
L'émulsion fraîchement préparée de L'exemple II avait une
teneur en oxygène de 10 mI d'02/100 mL d'émulsion multiple.
Exemple VII -
On a préparé une émulsion multiple de la manière décrite à l'exemple I pour L'utilisation comme succédané du sang, sauf que l'émulsion primaire contenait également du pyridoxal-5-phosphate ou P-5-P (Sigma Chemical Company) dans une proportion motaire doubLe de celle de l'hémoglobine. Le P-5-P réduisait L'affinité pour l'oxygène à une valeur P50 de 2,68 kPa (20 mmHg) par rapport à
une valeur P50 mesurée de 3,48 kPa (26 mmHg) pour le sang entier.
Les mesures étaient faites à pH 7,35, PCo = 0 mmHg et à une
température de 37 C. On a tracé la courbe de dissociation de l'oxy-
hémoglobine en utilisant la méthode de biotonométrie modifiée et les résultats obtenus à La figure 3 suggèrent une coopération
semblable à celle du sang entier.
Exemple VIII
On a préparé une émulsion multiple comme décrit à l'exemple I, sauf que l'émulsion primaire contenait une solution à 32,8 g% d'hémoglobine et de l'huile minérale légère "Carnation" et constituait 30 Z en volume de l'émulsion multiple. On a injecté 0,55 ml de cette émulsion multiple à 4 souris. Tous Les animaux ont survécu et continué à présenter un aspect sain jusqu'à plusieurs
jours après les injections.
On a préparé de manière semblable une autre émulsion
multiple contenant 35 Z en volume d'émulsion primaire et on a admi-
nistré 1,0 ml à 3 souris qui ont toutes survécu et semblaient en
bonne santé jusqu'à plusieurs jours après l'injection.
On a préparé une émulsion multiple comme celle qui vient d'être décrite ci-dessus contenant 50 Z en volume de l'émulsion primaire. On a injecté 0, 5 ml de cette émulsion à 5 souris. Tous
les animaux ont survécu et continué à sembler en bonne santé jus-
qu'à plusieurs jours après les injections.
Tous les tests ci-dessus indiquent qu'il n'y avait pas
chez ces souris de toxicité aiguë de l'émulsion multiple d'hémoglo-
bine utilisant l'huile minérale.
Exemple IX
* On a préparé une émulsion multiple comme décrit à l'exemple VIII, sauf que l'on a utilisé l'huite de sésame comme décrit à l'exemple II au lieu d'huile minérale. L'émulsion primaire contenait une solution à 35 gX d'hémoglobine. L'émulsion multiple
contenait 50 Z d'émulsion primaire et 50 Z de phase aqueuse exté-
rieure. On a injecté 0,5 et 1,0 ml de cette émulsion multiple à 2 souris qui ont toutes deux survécu et continué à sembler en bonne
santé pendant plusieurs jours.
Les tests ci-dessus indiquent qu'il n'y avait pas chez ces souris de toxicité aiguë de l'émulsion multiple d'hémoglobine
utilisant l'huile de sésame.
ExempLe X
On a préparé une émulsion multiple comme décrit à
l'exemple VIII avec 35 Z en volume d'émulsion primaire pour l'uti-
lisation comme succédané du sang et on l'a injectée à 5 souris.
Immédiatement après l'injection, on a recueilli un échantillon de sang dans un tube de microhématocrite. Apres une centrifugation pendant 10 min, l'émulsion multiple mesurait 5 % du volume de sang total de l'animal. Comme le montre la figure 4, L'émulsion multiple tombait à 2 % du volume de sang total de l'animal après circulation pendant 80 h dans l'organisme de la souris. On a déterminé que la demi-vie de circulation de l'émulsion multiple chez les souris était d'environ 70 h.
Exemple XI
On a préparé une émulsion multiple comme décrit à
l'exemple VIII avec 50 % en volume d'émulsion primaire pour l'uti-
lisation comme succédané du sang. Après l'avoir méLangée avec du plasma riche en plaquettes, on n'a pas observé de diminution des
plaquettes isolées.
Il est entendu que l'invention n'est pas limitée à ses
modes de mise en oeuvre préférés décrits ci-dessus à titre d'illus-
tration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifica-
tions sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'inven-
tion.
Claims (46)
1. Emulsion multiple de transport d'oxygène, caractérisée
en ce qu'elle comprend une émulsion primaire comprenant une solu-
tion aqueuse d'une substance de transport d'oxygène dans une huile choisie parmi les huiles minérales, les huiles végétales et Leurs mélanges, émulsifiée par un émulsifiant primaire et ayant des dimensions de gouttelettes d'émulsion primaire allant jusqu'à environ 5 pmet une émulsion secondaire comprenant ladite émulsion
primaire émulsifiée dans une phase aqueuse extérieure avec un émul-
sifiant secondaire et ayant des dimensions de gouttelettes d'émul-
sion secondaire allant jusqu'à environ 10 pm, ladite émulsion mul-
tiple ayant une viscosité d'environ 3 à environ 9 mPa.s, un rende-
ment d'environ 85 à environ 99 X et une capacité de transport
d'oxygène d'environ 7 à environ 20 Z en volume.
2. Emulsion multiple de transport d'oxygène selon la
revendication 1, caractérisée en ce que ladite substance de trans-
port d'oxygène est l'hémoglobine.
3. Emulsion multiple de transport d'oxygène selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite huile est une huile minérale.
4. Emulsion multiple de transport d'oxygène selon la revendication 3, caractérisé en ce que ladite huile minérale est choisie parmi l'huile blanche n 40, L'huile Légère "Carnation",
l'huile légère"Klearot'et leurs mélanges.
5. Emulsion multiple de transport d'oxygène selon la revendication 3, caractérisée en ce que ladite émulsion primaire comprend environ 40 à environ 90 Z en volume de ladite hémoglobine aqueuse, environ 8 à environ 58 Z en volume de Ladite huile et
environ 2 à environ 30 X en volume dudit émulsifiant primaire.
6. Emulsion multiple de transport d'oxygène selon la revendication 3, caractérisée en ce que ladite émulsion primaire comprend environ 60 à environ 70 X en volume de ladite hémoglobine aqueuse, environ 14 à environ 25 % en volume de ladite huile et
environ 5 à environ 15 X en volume dudit émulsifiant primaire.
7. Emulsion multiple de transport d'oxygène selon La revendication 1, caractérisée en ce que ladite huile est une huile végétaLe.
8. Emulsion multiple de transport d'oxygène selon la revendication 7, caractérisée en ce que Ladite huile végétale est choisie parmi l'huile d'olive, l'huile de carthame, l'huile de
sésame, l'huiLe de soja et leurs mélanges.
9. EmuLsion multiple de transport d'oxygène selon la revendication 7, caractérisée en ce que Ladite émulsion primaire comprend environ 40 à environ 90 Z en volume de ladite hémoglobine aqueuse, environ 5 à environ 30 % en volume de ladite huile et
environ 5 à environ 30 % en volume dudit émulsifiant primaire.
10. Emulsion multiple de transport d'oxygène selon la revendication 7, caractérisée en ce que ladite émulsion primaire comprend environ 40 à environ 60 Z en volume de ladite hémoglobine aqueuse, environ 20 à environ 30 Z en volume de ladite huile et
environ 20 à environ 30 % en volume dudit émulsifiant primaire.
11. Emulsion multiple de transport d'oxygène selon La revendication 1, caractérisée en ce que ledit émulsifiant primaire
est choisi parmi l'alcool polyoxyéthyléné et le monooléate de sor-
bitanne.
12. Emulsion multiple de transport d'oxygène selon la revendication 11, caractérisée en ce que Ledit émulsifiant primaire
est choisi parmi "Brij 93" et "Span 80".
13. Emulsion multiple de transport d'oxygène selon la revendication 1, caractérisée en ce que les gouttelettes de ladite
émulsion primaire ont des dimensions allant jusqu'à environ 3 pm.
14. Emulsion multiple de transport d'oxygène selon la
revendication 1, caractérisée en ce que ledit émulsifiant secon-
daire est choisi parmi Les produits suivants: "Tween 40",
"Tween 60", Tween 80" et "Pluronic F6'8".
15. Emulsion multiple de transport d'oxygène selon la revendication 1, caractérisée en ce que Les gouttelettes de ladite
émulsion secondaire ont des dimensions allant jusqu'à 8 pm.
16. Emulsion multiple de transport d'oxygène selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite émulsion multiple comprend environ 10 à environ 90 X en volume de Ladite émulsion primaire, environ 10 à environ 90 Z en volume de Ladite phase aqueuse extérieure et environ 0,25 à environ 2 Z en poids dudit
émulsifiant secondaire.
17. Emulsion multiple de transport d'oxygène selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite émulsion multiple comprend environ 35 à environ 50 % en volume de ladite émulsion primaire, environ 50 à environ 65 X en volume de ladite phase aqueuse extérieure et environ 0,25 à environ 0,75 Z en poids dudit
émulsifiant secondaire.
18. Emulsion multiple de transport d'oxygène selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit rendement est d'environ 95 à environ 99 Z.
19. Emulsion multiple de transport d'oxygène selon la
revendication 1, caractérisée en ce que ladite capacité de trans-
port d'oxygène est d'environ 10 à environ 20 X en volume.
20. Emulsion multiple de transport d'oxygène selon la
revendication 1, caractérisée en ce que ladite substance de trans-
port d'oxygène est l'hémoglobine, ladite huile est une huile miné-
rate choisie parmi l'huile blanche n 40, l'huile légère "Carnation", l'huile légère "Klearol" et leurs mélanges, ledit émulsifiant primaire est choisi parmi "Brij 93" et "Span 80", ladite émulsion primaire comprend environ 40 à environ 90 X en volume de ladite hémoglobine aqueuse, environ 8 à environ 58 Z en volume de ladite huile minérale et environ 2 à environ 30 Z en volume dudit émulsifiant primaire, ledit émulsifiant secondaire est choisi parmi "Tween 40", Tween 60", "Tween 80" et "Pluronic F68", ladite émulsion multiple comprend environ 10 à environ 90 Z en volume de ladite émulsion primaire, environ 10 à environ 90 % en volume de ladite phase aqueuse extérieure et environ 0,25 à environ 2 Z en poids dudit émulsifiant secondaire, ledit rendement est
d'environ 95 à environ 99 Z et ladite capacité de transport d'oxy-
gène est d'environ 10 à environ 20 Z en volume.
21. Emulsion multiple de transport d'oxygène selon la
revendication 1, caractérisée en ce que ladite substance de trans-
port d'oxygène est l'hémoglobine, ladite huile est une huile végé-
tale choisie parmi l'huile d'olive, L'huile de carthame, l'huile de
sésame, l'huile de soja et leurs mélanges, ledit émulsifiant pri-
maire est choisi parmi "Brij 93" et "Span 80", ladite émulsion pri-
maire comprend environ 40 à environ 90 % en volume de ladite hémo-
globine aqueuse, environ 5 à environ 30 X en volume de ladite huile végétale et environ 5 à environ 30 X en volume dudit émutsifiant primaire, ledit émulsifiant secondaire est choisi parmi "Tween 40", "Tween 60", Tween 80" et "Pluronic F68", ladite émulsion multiple comprend environ 10 à environ 90 Z en volume de ladite émulsion primaire, environ 10 à environ 90 Z en volume de ladite phase aqueuse extérieure et environ 0,25 à environ 2 % en poids dudit émulsifiant secondaire, ledit rendement est d'environ 95 à environ 99 % et ladite capacité de transport d'oxygène est d'environ 10 à
environ 20 % en volume.
22. Succédané du sang, caractérisé en ce qu'il comprend une émulsion multiple de transport d'oxygène telle que définie à la
revendication 1 sous une forme de présentation stérile.
23. Succédant du sang selon La revendication 22, caracté-
risée en ce que ladite substance de transport d'oxygène est L'hémo-
globine.
24. Succédané du sang selon la revendication 22, caracté-
risée en ce que ladite huile est une huile minérale choisie parmi l'huile blanche n 40, L'huile légère "Carnation", l'huile légère
"Klearol" et leurs mélanges.
25. Succédané du sang selon la revendication 24, caracté-
risée en ce que ladite émulsion primaire comprend environ 40 à environ 90 % en volume de ladite hémoglobine aqueuse, environ 8 à environ 58 % en volume de ladite huile et environ 2 à environ 30 X
en volume dudit émulsifiant primaire.
26. Succédané du sang selon la revendication 22, caracté-
risée en ce que ladite huile est une huile végétale choisie parmi l'huile d'olive, L'huile de carthame, l'huile de sésame, l'huile de
soja et leurs mélanges.
27. Succédané du sang selon la revendication 26, caracté-
risé en ce que Ladite émulsion primaire comprend environ 40 à environ 90 % en volume de ladite hémoglobine aqueuse, environ 5 à environ 30 % en volume de ladite huile et environ 5 à environ 30 Z
en volume dudit émulsifiant primaire.
28. Succédané du sang selon a revendication 22, caracté-
risée en ce que ledit émulsifiant primaire est choisi parmi les
produits "Brij 93" et "Span 80".
29. Succédané du sang selon la revendication 22, caracté-
risée en ce que les gouttelettes de ladite émulsion primaire ont
des dimensions allant jusqu'à environ 3 pm.
30. Succédané selon la revendication 22, caractérisée en ce que ledit émulsifiant secondaire est choisi parmi les produits
"Tween 40", "Tween 60", "Tween 80" et "Pluronic F68".
31. Succédané du sang selon la revendication 22, caracté-
risée en ce que ladite émulsion multiple comprend environ 10 à environ 90 Z en volume de ladite émulsion primaire, environ 10 à environ 90 Z en volume de ladite phase aqueuse extérieure et
environ 0,25 à environ 2 % en poids dudit émulsifiant secondaire.
32. Succédané du sang selon la revendication 22, caracté-
risée en ce que ladite émulsion multiple comprend environ 35 à environ 50 Z en volume de ladite émulsion primaire, environ 50 à environ 65 Z en volume de ladite phase aqueuse extérieure et
environ 0,25 à environ 0,75 X en poids dudit émulsifiant secon-
daire.
33. Succédané du sang selon La revendication 2,caracté-
risée en ce que ledit rendement est d'environ 95 à environ 99 X.
34. Succédané du sang selon la revendication 22, caracté-
risée en ce que Ladite substance de transport d'oxygène est L'hémo-
globine, ladite huile est une huile minérale choisie parmi L'huile blanche n 40, l'huile légère "Carnation", l'huiLe légère "KLearol" et Leurs mélanges, Ledit émulsifiant primaire est choisi parmi Les produits "Brij 93" et "Span 80", ladite émulsion primaire comprend environ 40 à environ 90 % en volume de Ladite hémoglobine aqueuse, environ 8 à environ 58 Z en volume de ladite huile minérale et environ 2 à environ 30 Z en volume dudit émulsifiant primaire, ledit émulsifiant secondaire est choisi parmi Les produits
"Tween 40", Tween 60", "Tween 80" et "Pluronic F68", ladite émul-
sion multiple comprend environ 10 à environ 90 X en volume de Ladite émuLsion primaire, environ 10 à environ 90 Z en volume de ladite phase aqueuse extérieure et environ 0,25 à environ 2 % en poids dudit émulsifiant secondaire, Ledit rendement est d'environ à environ 99 % et ladite capacité de transport d'oxygène est
d'environ 10 à environ 20 % en volume.
35. Succédané du sang selon la revendication 22, caracté-
risée en ce que ladite substance de transport d'oxygène est l'hémo-
globine, Ladite huilte est une huile végétale choisie parmi l'huile d'olive, l'huile de carthame, l'huile de sésame, l'huile de soja et leurs mélanges, ledit émulsifiant primaire est choisi parmi Les produits "Brij 93" et "Span 80", ladite émulsion primaire comprend environ 40 à environ 90 % en volume de ladite hémoglobine aqueuse, environ 5 à environ 30 % en volume de ladite huile végétale et environ 5 à environ 30 % en volume dudit émulsifiant primaire, ledit émulsifiant secondaire est choisi parmi les produits "Tween
", "Tween 60", Tween 80" et "Pluronic F68", ladite émulsion mul-
tiple comprend environ 10 à environ 90 % en volume de ladite émul-
sion primaire, environ 10 à environ 90 % en volume de ladite phase aqueuse extérieure et environ 0,25 à environ 2 % en poids dudit émulsifiant secondaire, ledit rendement est d'environ 95 à environ 99 % et ladite capacité de transport d'oxygène est d'environ 10 à
environ 20 % en volume.
36. Procédé pour produire une émulsion multiple d'une substance aqueuse de transport d'oxygène - dans l'huile - dans une phase extérieure aqueuse selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste:
à mélanger en agitant une solution aqueuse d'une subs-
tance de transport d'oxygène en quantité d'environ 40 à environ % en volume, une huile choisie parmi les huiles minérales, les huiles végétales et leurs mélanges, en quantité d'environ 8 à environ 58 % en volume dans le cas desdites huiles minérales et d'environ 5 à environ 30 Z en volume dans le cas desdites huiles végétales, et un émulsifiant primaire, en quantité d'environ 2 à environ 30 % en volume dans le cas desdites huiles minérales et d'environ 5 à environ 30 Z en volume dans Le cas desdites huiles végétales, pour former une émulsion primaire mélangée;
à soumettre Ladite émulsion primaire mélangée à des gra-
dients de cisaillement élevés d'environ 100 000 à environ -1 000 000 s, pour former une émulsion primaire;
à filtrer ladite émulsion primaire pour que ladite émul-
sion primaire ait des dimensions maximales de gouttelettes de mains d'environ 5 pm; à mélanger en agitant ladite émulsion primaire ayant des dimensions de gouttelettes de moins d'environ 5 pm en quantité d'environ 10 à 90 % en volume, une phase extérieure aqueuse en quantité d'environ 10 à 90 Z en volume et un émulsifiant secondaire en quantité d'environ 0, 2 à environ 2,0 X en poids par rapport à ladite phase extérieure aqueusepour donner une dispersion uniforme de ladite émulsion primaire dans ladite phase aqueuse extérieure pour former une émulsion secondaire; et à filtrer ladite émulsion secondaire pour que ladite émulsion multiple ait des dimensions maximales de gouttelettes de
moins d'environ 10 pm.
37. Procédé selon la revendication 36, caractérisé en ce
que ladite substance de transport d'oxygène consiste en une solu-
tion d'hémoglobine à environ 1 à environ 35 g% d'hémoglobine.
38. Procédé selon la revendication 36, caractérisé en ce
que ledit procédé est mis en oeuvre aà environ 4 à environ 8 C.
39. Procédé selon la revendication 36, caractérisé en ce
que l'on fait passer toutes les solutions utilisées dans la prépa-
ration de ladite émulsion multiple à travers un filtre stérilisant
avant l'émulsification.
40. Procédé selon la revendication 36, caractérisé en ce que.lesdits gradients de cisaillement élevés sont d'environ 500 000 -1 environ 1 000 000 s dans un microfluidiseur fonctionnant avec
une perte de charge d'environ 7 à environ 21 MPa.
41. Procédé selon la*revendication 36, caractérisé en ce que ladite filtration de ladite émulsion primaire est mise en oeuvre avec un filtre en fluorure de polyvinylidène hydrophile de Pm.
42. Procédé selon la revendication 36, caractérisé en ce que ladite émulsion primaire est ajoutée à ladite phase extérieure
aqueuse agitée en continuant L'agitation pendant environ 15 à envi-
ron 60 min.
43. Procédé seLon la revendication 36, caractérisé en ce que ladite filtration de ladite émuLsion secondaire est mise en oeuvre avec un filtre de fluorure de polyvinylidéne hydrophile de Pm.
44. Procédé selon la revendication 36, caractérisé en ce que l'on ajoute à ladite phase aqueuse extérieure environ 0,5 à
environ 1,5 g% d'albumine.
45. Procédé selon la revendication 36, caractérisé en ce que l'on ajoute à ladite phase aqueuse extérieure environ 0,5 à
environ 1,0 g% de dextranne.
46. Procédé selon la revendication 36, caractérisé en ce que ledit émulsifiant primaire est choisi parmi les produits "Brij 93" et "Span 80" et Ledit émulsifiant secondaire est choisi parmi les produits "Tween 40", "Tween 60", "Tween 80" et
Pluronic F68".
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| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 110, no. 20, 14 mai 1989, page 407, résumé no. 179457u, Columbus, Ohio, US; C.M. BORWANKER et al.: "Formulation and characterization of a multiple emulsion for use as a red blood cell substitute", & BIOTECHNOL. PROG. 1988, 4(4), 210-17 (Cat. X) * |
| INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, vol. 11, 1982, pages 277-308, Elsevier Biomedical Press; A.T. FLORENCE et al.: "The formulation and stability of multiple emulsions" * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0540857A1 (fr) * | 1991-11-07 | 1993-05-12 | Lancaster Group Ag | Procédé pour la préparation d'émulsions stables complexes du type eau-huile-eau et application de celles-ci comme produits cosmétiques |
| WO2002005754A2 (fr) * | 2000-07-19 | 2002-01-24 | Sanguibiotech Ag | Support d'oxygene, choisi parmi l'hemoglobine ou une preparation contenant de l'hemoglobine et de la myoglobine, sous forme d'une emulsion cosmetique pour application externe, pour la regeneration naturelle de la peau en cas de manque d'oxygene |
| WO2002005754A3 (fr) * | 2000-07-19 | 2002-07-18 | Sanguibiotech Ag | Support d'oxygene, choisi parmi l'hemoglobine ou une preparation contenant de l'hemoglobine et de la myoglobine, sous forme d'une emulsion cosmetique pour application externe, pour la regeneration naturelle de la peau en cas de manque d'oxygene |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| AU614173B2 (en) | 1991-08-22 |
| NL194665C (nl) | 2002-11-04 |
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| GB2221912B (en) | 1992-09-23 |
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| DE3927298C2 (de) | 2003-02-06 |
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