FR2634766A1 - Acides (rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofurannyl)-acetiques, et acides 2-(2,3-dihydro-5-acyloxy-4,6,7-trimethylbenzofurannyl)-acetiques et leurs esters, utiles comme medicaments mucoregulateurs et anti-ischemiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne les acides (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-triméthylbenzofurannyl)-acétiques, et les acides 2-(2,3-dihydro-5-acyloxy-4,6,7-triméthylbenzofurannyl)-acétiques et leurs esters, le procédé pour les préparer et compositions pharmaceutiques le contenant à titre de mucorégulateurs et d'agents anti-ischémiques.

Description

La présente invention concerne les acides (RS)-2-(2,3-

dihydro-5-hydroxy-4,6,7-triméthylbenzofurannyl)acétiques, et

les acides 2-(2,3-dihydro-5-acyloxy-4,6,7-triméthylbenzofu-

rannyl)acétiques et leurs esters, le procédé pour les pré-

parer et leur utilisation thérapeutique comme mucorégula-

teurs et agents anti-is!hémiques.

On sait que les lésions causées par la formation de ra-

dicaux libres et de métabolites oxydants à partir d'oxygène, dans des conditions pathologiques, affectent divers organes, parmi lesquels l'appareil respiratoire, le cerveau, le coeur, et sont lmpliqués dans la pathogénèse des processus inflammatoires, de l'agrégation plaquettaire sanguine, des

éminences tumorales, des nécroses myocardiaques et céré-

brales.

En particulier, en ce qui concerne l'appareil respira-

toire, les radicaux libres de l'oxygène contribuent, en in-

activant l'inhibiteur de l'a-l-protéase, à produire les em-

physèmes pulmonaires et à amplifier les processus inflamma-

toires.

En ce qui c6ncerne le système nerveux central, les ra-

dUcaux libres de l'oxygène sont des médiateurs importants

des lésions tissulaires se produisant au cours de la réir-

rigation sanguine après une ischémie cérébrale.

En ce qui concerne l'ischémie myocardiaque, les radi-

caux libres de l'oxygène contribuent à provoquer des lésions myocardiaques à la fois au cours de l'ischémie et au cours

de la réirrigation sanguine post-ischémique.

Les substances ayant une activité anti-oxydante et des-

tructrice des radicaux, par neutralisation des métabolites

réactifs avec l'oxygène, peuvent être des agents thérapeu-

tiques utiles pour traiter l'emphysème pulmonaire et les

processus inflammatoires-des muqueuses de l'appareil respi-

ratoire et pour les successions d'infarctus cérébraux et cardiaques. Certaines des substances synthétisées dans ce but et revendiquées dans la présente invention se sont avérées, ce

qui est surprenant, avoir une activité mucolytique et muco-

régulatrice.

La présente invention concerne des substances anti-oxy-

dantes de formule (I) suivante CH *3C3 POSA

H3C -9 \3 /CH2COOR1 ()

CH3

ou des sels pharmaceutiquement acceptables de celles-ci, o: R est: - un hydrogène, - un groupe acyle, linéaire ou ramifié, comportant un nombre

d'atomes de carbone variable de i à 7, en particulier acé-

tyle, propanoyle, butanoyle, isobutanoyle;

- un radical hémi-acyle d'un acide dicarboxylique, en parti-

culier hémisuccinoyle, - un radical alkyle inférieur, en particulier méthyle et éthyle; R1 est: - un hydrogène, - un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, en particulier méthyle, éthyle, isobutyle, octyle, octadécyle, - un éther alkylique de type: - CH -(CH2)n -O-(CH2)n -CH

R

o n et nI sont des nombres variables de O à 6 et R2 est un groupe alkyle inférieur, - un diéther alkylique du type:

-(CH2) -O-(CH}-O-(CH2) -CH

n 2

Q n, n1 sont variables de'l à 6 et n2 est un nombre va-

riable de O à 6, - un groupe alkylamine du type: R3

*- -CH -(CH2) -N

R R

* 2

ou n, est un nombre variable de O à 6, R.2 a la signification ci-dessus et R3 et R4 sont des groupes alkyle inférieurs; en

particulier, le groupe alkylamino peut être diméthylaminoé-

t hyle, - un groupe N-alkylhétérocyclique du type: /(CH2)n3 \ - -(CH) -N x

- 2

". (CH2)

2na O X = CH2, S, O, N-R2 (o R2 a la signification ci-dessus), n est un nombre variable de 1 à 6, n3 et n4 sont des nombres

variables de I à 3; en particulier, le groupe N-alkylhétéro-

cyclique peut être un groupe N-éthylmorpholinique ou N-

--, 6thyl-N' -méthylpipéraz inique.

Le procédé de préparation des nouveaux composés décrits ci-dessus fait également l'objet de la présente invention (schéma 1). Ils sont synthétisés selon un schéma de synthèse

général au moyen d'un produit de départ qui est le 2,5-di-

acétyloxy-3,4,6-triméthylphénylacétaldéhyde (préparé selon-

K. Okamoto et coll., Chem. Pharm. Bull. 1982, 30 (8), 2797),

qui conduit à l'acide (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-

triméthylberzofurannyl)acétique, en deux étapes. A partir de ce dernier, par acylation et alkylation du groupe hydroxyle phénolique et par estérification du groupe carboxylique avec

des réactifs convenables, on obtient tous les produits dé-

crits dans la présente invention.

Dans la première étape, on effectue une condensation selon Wittig entre le 2,5-diacétyloxy-3,4,6-triméthylphéhyl- acétaldéhyde et le carboéthoxyméthylènetriphénylphosphorane, en dissolvant les deux composés dans un solvant organique convenable sous agitation, en portant ensuite la solution à

l'ébullition et en la maintenant au reflux pendant suffi-

samment longtemps. Par évaporation du solvant, on obtient le trans-4-(2,5diacétyloxy-3,4,6-triméthylphényl)-2-buténoate

d'éthyle, que l'on cristallise dans un solvant convenable.

Ce dernier, dissous dans un solvant organique, par exemple l'acétone, est saponifié par traitement avec KOH ou

NaOH, en présence d'hydrosulfite de sodium ou d'un autre ré-

ducteur convenable pour empêcher l'oxydation de l'hydroqui-

none résultante en quinone, puis par reflux du mélange réac-

tionnel pendant suffisamment longtemps. L'hydroquinone ainsi

formée se cyclise directement en acide (RS)-2-(2,3-dihydro-

5-hydroxy-4,6,7-triméthylbenzofurannyl)acétique, que l'on

isole par extraction avec un solvant organique, puis par ré-

extraction avec une solution de NaHCO3 et acidification de cette dernière. Le produit obtenu est filtré sous vide et cristallisé.

SCHEMA 1

CHjx Culo CRIttétu toaH 2 ph 31 Cl CC2t Ut,So f t 13C '*âe -#3 CjCR3 ilsX u] !(|2sgswC / \,11' CI CI. Ca3 C->)>'C^ C *r| e:;lsarKfl CH2 CRI g3;k ''(,' CO-........3... ú i'".,(t51 CI.

CM3 CH3

CRI ! I ls (U3

L'acide (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-triméthyl-

benzofurannyl)acétigue est acylé en hydroxyle phénolique par dissolution, sous une atmosphère d'azote, dans une quantité

suffisante d'une base organique comme la pyridine, la colli-

dine ou la toluidine, et addition à cette solution de l'agent d'acylation, c'est-à-dire de l'anhydride d'acide ou d'un halogénure d'acyle. Le mélange réactionnel, dilué avec de l'eau, est ensuite extrait avec un solvant organique après acidification. L'alkylation du même groupe hydroxyle phénolique est réalisée en solution dans l'acétone au moyen

de K2CO3 ou de Na2CO3 comme base et d'un halogénure d'al-

kyle. L'estérification des dérivés 5-acylique et 5-alkylique

de l'acide (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-triméthylben-

zofurannyl)acétique est réalisée par l'intermédiaire de leur halogénure d'acide. Pour obtenir ce dernier, on disperse

l'acide dans le benzène et on ajoute un halogénure d'oxa-

lyle, tout en maintenant la solution sous agitation, pendant

une période brève, à une température convenable (générale-

ment 500C). Après avoir éliminé le solvant et lavé le résidu avec du toluène, on utilise directement l'halogénure, sans purification, pour la réaction suivante. Cette dernière

consiste en une estérification, réalisée dans un solvant or-

ganique aprotique comme le tétrahydrofuranne, par addition de l'alcool à l'halogénure, en présence de pyridine ou d'une

autre base organique. L'isolement et la purification du pro-

duit final dépendent de la nature de l'alcool utilisé pour l'estérification. Généralement, une extraction avec le solvant organique et une cristallisation sont suffisantes. Dans certains cas,

il est nécessaire d'utiliser des techniques chromatogra-

phiques. Il est finalement possible d'estérifier directement

l'acide (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-triméthylbenzo-

furannyl)acétique en le faisant réagir avec une solution du

diazoalcane convenable dans l'éther, ou dans un autre sol-

vant organique. Après avoir détruit l'excès de diazoalcane avec de l'acide acétique, on obtient le produit recherché par simple évaporation de la solution et chromatographie

pour la purification.

L'invention concerne aussi l'utilisation des substances

de formule (I) comme médicaments mucolytiques-mucorégula-

teurs et anti-inflammatoires.

Le tableau I présente, à titre d'exemple, les effets,

sur la mucoproduction, des composés acide (RS)-2-(2,3-dihy-

Q dro-5-acétyloxy-4,6,7-triméthylbenzofurannyl)acétique (IRFI

016) et (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-triméthylbenzo-

furannyl)acétique (IRFI 005) et ester éthylique de l'acide

(RS) -2- (2,3-dihydro-5-acétyloxy-4,6,7-triméthylbenzofuran-

nyl)acétique (IRFI 034).

Le tableau II présente les effets du composé IRFI 016

sur la mucoproduction chez le lapin.

Le tableau III présente l'activité anti-inflammatoire du compos IRFI 016. \

TABLEAU I: MUCOPRODUCTION CHEZ LA SOURIS

On suit le procédé décrit par Graziani et coll. (Il Farmaco Ed. Pr. 36, 167, 1981), modifié pour les besoins. On utilise des soulis albinos mâles CD1 (Charles River) pesant

:22-24 g.

On dose le rouge de phénol, injecté par voie intrapéri-

tonéale, dans le liquide de lavage bronchique, en comparant

les valeurs obtenues chez les animaux traités.

Les médicaments sont administrés par voie orale (sonde gastrique). Comme médicaments comparatifs, on a choisi les agents mucolytiques/mucorégulateurs les plus largement connus et

- utilis6s en traitement chez l'homme.

TABLEAU I

Administration orale (n - 10) SUBSTANCE DE50 mg/kg LIMITES D'INNOCUITE 95%

IRFI 016 151,697 112,602 - 190,692

IRFI 005 61,88 53,534 - 70,232

IRFI 034 44,477 39,132 - 49,821

THIOPRONINE 155,75 134,389 - 176,518

BROMEXINE 177,06 170,872 - 183,252

TABLEAU II: MUCOPRODUCTION CHEZ LE LAPIN

On suit le procédé décrit par Scuri et coll. (Boll.

Chim. Farm. 119, 181, 1980).

On utilise des lapins mâles HY (Charles River) pesant

3-3,5 kg. On administre les médicaments par voie intravei-

neuse (veine auriculaire) et on recueille les mucosités tra-

chéo-bronchiques 4 heures avant (valeur basale) et après le

traitement pharmaceutique.

Comme médicaments comparatifs, on choisit des agents mucolytiques/mucorégulateurs très connus et utilisés en

traitement chez l'homme.

TABLEAU II

Administration intraveineuse (n = 10) SUBSTANCE DE50 mg/kg LIMITES D'INNOCUITE

IRFI 005 12,443 8,827 - 16,060

IRFI 016 10,547 8,723 - 12,372

N-ACETYLCYSTEINE 17,279 16,990 - 17,568

BROMEXINE 8,395 8,301 - 8,490

SOBREROLE 7,541 7,520 - 7,563

TABLEAU III: ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE

On utilise le procédé de Winter et Coll. (J. Pharmacol.

Expl. The. 141, 369, 1963).

On utilise des rats mâles Wistar (Charles River) pesant

-130 g. On étudie l'influence des médicaments sur l'oe-

dème sous-plantaire à la carragénine (0,05 ml d'une sus-

pension de carragénine à 1% dans l'eau distillée). Les médi-

caments sont administrés par voie orale (sonde gastrique).

TABLEAU III

Administration orale (n = 5)

SUBSTANCE DOSE VOLUME DE L'OEDEME VAR. %

mg/kg (ml)

X + ET

TEMOINS - 0,332 + 0,45 -

IRFI 016 200 0,158 + 0,38 - 52

IRFI 016 100 0,202 + 0,43 - 39

TEMOIN - 0,310 + 0,05

PHENYLBUTAZONE 100 0,140 + 0,02 - 58

Par conséquent, selon la présente invention, on peut

utiliser les composés de formule I comme médicaments mucoré-

gulateurs pour traiter toutes les maladies de l'appareil respiratoire caractérisées par une augmentation de la consistance et de la quantité des sécrétions (bronchite et

bronchiolite, bronchite chronique, bronchectasie et compli-

cations des maladies asthmatiques et des emphysèmes pulmo-

naires, pharyngopharyngite et trachéite aiguës et chro-

niques, rhinite et sinusite avec inflammation de la muqueuse

de l'appareil respiratoire).

Pour l'utilisation thérapeutique, les composés de for-

mule I peuvent être administrés par voie orale, topique, pa-

rentérale, par inhalation ou par voie rectale, dans des for-

mulations contenant des excipients pharmaceutiques clas-

siques non toxiques. Le terme "parentéral" utilisé ici in-

clut les injections sous-cutanées, intraveineuses, intra-

musculaires, intrasternum ou les perfusions techniques.

Les compositions pharmaceutiques contenant les prin-

cipes actifs peuvent se présenter sous une forme convenable

- pour l'utilisation orale, par exemple sous forme de cempri-

mis, de suspensions aqueuses ou huileuses, de poudres ou de

granules dispersables, de capsules dures ou molles, de si-

rops ou d'él6ixirs. Les compositions destinées à l'utiLisa-

tion orale peuvent contenir un ou plusieurs agents edul-

corants, colorants, aromatisants et conservateurs, aptes à rendre la préparation pharmaceutique élégante et agréable au goQt.

Les formulations destinées à l'utilisation orale englo-

bent les comprimés dans lesquels le médicament actif est mé-

langé avec des excipients pharmaceutiquement acceptables non

toxiques qui peuvent être des diluants inertes comme le car-

bonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le phosphate de calcium ou le phosphate de sodium; des agents de granulation ou de désintégration comme l'amidon de blé ou l'acide alginique; des agents liants comme l'amidon, les gels; des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium,

l'acide stéarique ou le talc.

Les comprimés peuvent être non enrobés ou enrobés par des techniques connues pour retarder la désintégration et l'absorption dans le système gastro-intestinal, afin d'avoir

une action retard, prolongée dans le temps.

Les solutions aqueuses contiennent généralement les

principes actifs mélangés avec des excipients convenables.

Les excipients peuvent être des agents de mise en suspension comme la carboxyméthylcellulose sodique, la méthylcellulose,

l'hydroxypropylcellulose, l'alginate de sodium, la polyvi-

nylpyrrolidone; des agents dispersants ou des agents mouil-

lants. Les solutions peuvent contenir un ou plusieurs conservateurs, par exemple le p-hydroxybenzoate d'éthyle ou

de n-propyle; un ou plusieurs agents colorants; un ou plu-

sieurs agents aromatisants; un ou plusieurs édulcorants.

Les suspensions huileuses peuvent être formulées par mise en suspension du principe actif dans une huile végétale ou minérale; elles peuvent contenir des agents édulcorants

30. et aromatisants pour rendre la préparation agréable au goût.

Les poudres et les granules dispersables aptes à la préparation d'une suspension aqueuse par addition d'eau contiennent le principe actif dans un mélange avec un agent dispersant ou mouillant, un agent de mise en suspension et

un ou plusieurs conservateurs.

- Les compositions pharmaceutiques de la présente inven-

tion peuvent également se présenter sous forme d'émulsion eau dans l'huile. La phase huileuse peut être remplacée par une huile végétale ou minérale. Les agents émulsionnants peuvent être des gommes naturelles, comme la gomme arabique, ou des phosphatides naturels, par exemple la lécithine, ou

-À des esters d'acides gras naturels ou synthétiques.

Les sirops et les élixirs peuvent être formulés avec des agents édulcorants, par exemple le glycérol, le sorbitol ou le saccharose. Les compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme de suspensions injectables stériles

aqueuses ou huileuses. Les suspensions peuvent être formu-

lées par les techniques connues au moyen d'agents de disper-

sion ou d'agents mouillants et d'agents de mise en suspen-

sion connus. Les préparations injectables stériles peuvent être des solutions ou des suspensions stériles injectables, dans un solvant ou dans un diluant non toxique convenant à

l'utilisation parentérale.

Les composés de formule I peuvent aussi être adminis-

très par voie rectale sous forme de suppositoires. Ces com-

positions peuvent être préparées par mélange du principe ac-

tif avec un excipient non irritant convenable qui est solide

à la température ambiante mais liquide à la température rec-

tale; il fond donc dans le rectum et libère le médicament.

Les polyéthyl1neglycols et le beurre de cacao conviennent

également dans ce but.

-À Pour l'utilisation topique, on peut préparer des crè-

mes, des pommades, des gels, des solutions, des suspensions

ou d'autres formulations adéquates contenant le mucolytique.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.

J- EXEMPLE 1

a) Trans-4-{2,5-diacétyloxy-3,4,6-triméthvlphényl) -2-buté-

noate d'éthyle On porte au reflux pendant 16 heures une solution de 69,1 g de 2,5-diacétyloxy-3,4,6-triméthylphénylacétaldéhyde (préparé selon K. Okamoto et coll., Chem. Pharm. Bull. 1982,

, (8), 2797) et de 145,2 g de carboéthoxyméthylènetriphé-

nylphosphorane dans 5,0 litres de dioxane. On évapore le mé-

lange sous vide et on cristallise le résidu dans l'éthanol,

pour obtenir 69,2 g d'un solide cristallin blanc. F = 128-

C; IR (KBr): 1750 cm-1 (CH3COOAr), 1724 cm-1 (COOC2H5); RMN de 1H (CDCl3) : 7,2-6,7 (1H, m), 5,8-5,4 (1H, m), 4,15 (2H, q), 3,5-3,3 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,02

(3H, s), 2,00 (6H, s), 1,2 (3H, t).

Analyse élémentaire pour C19H2406 (masse moléculaire 348,39)

C% H% 0%

Calculé 66,09 6,82 27,08 Trouvé 66,17 6,86 26,79

b) Acide (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-triméthylbenzo-

furannyl)acétique (IRFI 005) On porte au reflux pendant 4 heures un mélange de 69,2

* g de trans-4-(2,5-diacétyloxy-3,4,6-triméthylphényl)-2-buté-

noate d'éthyle, de 210 g de Na2S204, de 850 ml d'acétone et

de 3,35 litres de KOH à 10%. Après refroidissement, on aci-

difie la solution et on l'extrait avec de l'acétate d'éthy-

le. On lave ensuite la phase organique deux fois avec H20 et on la réextrait avec NaHCO3 à 5%. On acidifie la phase aqueuse et on filtre le précipité sous vide, on le sèche et on le cristallise dans le benzène. On obtient 35,5:g de produit. F = 173-4 C; IR (KBr): 3427 cm-1 (OH), 1709 cm1 (COOH); RMN de 1H (DMSO-d6): 12,2 (1H, s large), 7,4 (1H, s large), 5, 35-4,85 (1H, m), 3,55-2,55 (4H, m), 2,05 (6H, s),

2,00 (3H, s).

Analyse élémentaire pour C13H1604 (masse moléculaire 236,27)

C% H% 0%

Calculé 66,09 6,82 27,08 Trouvé 66,17 6,86 26,79

EXEMPLE 2

Acide (RS)-2-(2,3-dihydro-5-acétyloxy-4,6,7-triméthylbenzo-

furannyl)acétique (IRFI 016) On agite, sous une atmosphère d'azote pendant 4 heures,

une solution de 3,5 g d'acide (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-

4,6,7-triméthylbenzofurannyl)acétique (voir exemple 1) dans ,8 ml de pyridine et 9,5 ml d'anhydride acétique. On ajoute à la solution 40 g de glace et du HCl 6N jusqu'à pH

2, puis on l'extrait avec du chloroforme.

On sèche la phase organique et on l'évapore sous vide.

On cristallise le résilu dans le benzène: on obtient 3,0 g d'un solide cristallin blanc. F = 165-6 C; IR (KBr): 1749 cm41 (CH3COOAr), 1706 cm-1 (COOH); RMN de 1H (CDCl3): 10,4 (1H, s), 5,35-4,85 (1H, m), 3,55-2,55 (4H, m), 2,30 (3H, s),

2,05 (3H, s), 2,00 (6H, s).

Analyse élémentaire pour C15H18O5 (masse moléculaire 278,30)

C% H%

Calculé 64,74 6,52 Trouvé 64,74 6,54

EXEMPLE 3

Ester 5-(2,3-dihydro-2-(RS)-carboxyméthyl-4,6,7-triméthyl-

benzofurannylique) d'acide propionique On agite, sous une atmosphère d'azote pendant 2 heures,

Une solution de 0,5 g d'acide.(RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-

4,6,7-trimnthylbenzofurannyl)acétique (voir exemple 1) dans

2,3 ml de pyridine, en ajoutant 1,8 ml d'anhydride propio-

nique. On ajoute à la solution 5 g de glace et du HCl 6N jusqu'à pH 2: un solide blanc précipite alors. On filtre le produit sous vide, on le sèche et on le cristallise dans un

rystème benzène/heptane. On obtient 0,4 g d'un solide cris-

tallin blanc. F = 148-50"C; IR (KBr): 1746 (EtCOOAr), 1710

cm-1 (COOH); RMN de 1H (CDCl3): 11,0 (1H, s large), 5,35-

4,85 (1H, m), 3,35 - 2,55 (6H, m), 2,0 (3H, s), 1,9 (6H, s),

1,2 (3H, t, J = 14 Hz).

Analyse élémentaire pour C16H2005 (masse moléculaire 292,33)

C% H%

Calculé 65,74 6,89 Trouvé 66,01 6,83

EXEMPLE 4

Monoester 5-(2,3-dihydro-2-(RS)-carboxyméthyl-4,6,7-triméthylbenzofurannylique) de l'acide succinique On agite pendant 4 heures à 100 C, sous une atmosphère

inerte, un mélange de 1,0 g d'acide (RS)-2-(2,3-dihydro-5-

hydroxy-4,6,7-triméthylbenzofurannyl)acétique (voir exemple

1) et de 2,5 g d'anhydride succinique dans 12 ml de pyri-

dine. On refroidit la solution obtenue en ajoutant 20 ml de

H20 et HCl 6N jusqu'à pH 2, puis on l'extrait avec du chlo-

roforme. On évapore sous vide la phase organique et on cris-

tallise le résidu dans le benzène. On obtient 0,8 g d'un so-

lide cristallin blanc. F = 186-8 C; IR (KBr): 1744 (RCOOAr), 1708 cm-1 (COOH); RMN de 1H (CD3OD): 5,35-4,90

(1H, m), 3,4-2,5 (8H, m), 2,05 (3H, s), 1,95 (6H, s).

Analyse élémentaire pour C17H2007 (masse moléculaire 336,34)

C% H%

Calculé 60,71 5,99 Trouvé 60,87 5,92

EXEMPLE 5

Ester méthylique de l'acide (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-

4,6,7-triméthylbenzofurannyl)acétique

A une suspension de 1,4 g d'acide (RS)-2-(2,3-dil.ydro-

-hydroxy-4,6,7-triméthylbenzofurannyl)acétique (voir exemple 1) dans 15 ml d'éther diéthylique, on ajoute goutte à goutte, tout en maintenant la température du mélange à "C, une solution dans l'éther de diazométhane (préparée se- ion Org. Synth. Coll. Vol. II, 166), jusqu'à dissolution

complète du substrat (environ 20 ml sont nécessaires).

L'excès de diazométhane est détruit avec de l'acide &ce-

tique. On filtre la solution et on sèche le filtrat. On pu-

rifie le résidu par chromatographie sur colonne {SlO 1. On obtient 1,4 g d'un solide cristallin blanc. F = 108-10 C; IR (KBr>: 3428 (OH), 1730 cm1 (COOMe); RMN de H (COCl3) 6,5 (1H, s large),-5,30-4,75 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,35-2,55

<4H, m), 2,1 (6H, s), 2,0 (3H, s).

Analyse élémentaire pour C14H1804 (massemoléculaire 250,29)

C % H%

Calculé 67,18 7,25 Trouvé 67,04 7,26

EXEMPLE 6

Moioester 5-[2,3-dihydro-2-(RS)-(méthoxycarbonyl)méthyl-

1.0 4,6,7-triméthylbenzofurannylique] de l'acide succinique On place à 100 C, sous une atmosphère inerte pendant 5 heures, un mélange de 0,25 g d'ester méthylique de l'acide

(RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-triméthylbenzofuran-

nyl)acétique (voir exemple 5) et de 0,20 g d'anhydride suc-

cinique dans 1,5 ml de pyridine. On refroidit la solution

ainsi obtenue en ajoutant HC1 2N jusqu'à pH 2 et on l'ex-

trait avec de l'acétate d'éthyle. On lave deux fois les extraits avec H20, puis on les sèche et on les évapore sous

vide. On cristallise le résidu brut dans le benzène. On ob-

tient 0,26 g d'un solide cristallin blanc. F = 154-6 C; IR - KBrï: 1741 (COOAr), 1731 (COOMe), 1694 cm-1 (COOH); RMN de 1H (CDC13): 10,5 (1H, s large), 5,35-4,85 (1H, m), 3,7 (3H,

-...., 3,4-2,6 (8H, m), 2,05 (3H, s), 1,95 (6H, s).

Analyse élémentaire pour C18H2207 (masse moléculaire 350,37)

C% H%

Calculé 61,71 6,33 Trouvé 61,70 6,36

EXEMPLE 7

Ester méthylique de l'acide (RS)-2-(2,3-dihydro-5-méthoxy-

4.6,7-triméthylbenzofurannyl)acétique A une solution de 0,25 g d'ester méthylique de l'acide

(RS)-2- (2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-triméthylbenzofuran-

- nyl)acétique (voir exemple 5) dans 2 ml d'acétone, on ajoute 0,15 g de carbonate de potassium anhydre et 0,1 ml d'iodure

de méthyle. On porte le mélange au reflux pendant 24 heures.

Après refroidissement, on élimine par filtration le carbo-

nate de potassium n'ayant pas réagi et on concentre le fil-

trat sous vide. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne (SiO2); on obtient 60 mg d'un solide cristallin blanc. F = 44-6 C; IR (KBr): 1740 cm-1 (COOMe); RMN de'lH (CDCl3): 5,35-4,85 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,65 (3H, s),

3,4-2,5 (4H, m), 2,15 (6H, s), 2,05 (3H, s).

Analyse élémentaire pour C15H2004 (masse moléculaire 264,32)

C% H%

Calculé 68,16 7,63 Trouvé 67,92 7,58

EXEMPLE 8

a) Chlorure de (RS)-2-(2,3-dihydro-5-acétyloxy-4,6,7-trimé-

thylbenzofurannyl)acétyle

A une suspension de 4,4 g d'acide (RS)-2-(2,3-dihydro-

-acétyloxy-4,6,7-triméthylbenzofurannyl)acétique (voir exemple 2) dans 36 ml de benzène on ajoute goutte à goutte 7

ml de chlorure d'oxalyle en l'espace de 30 minutes. On main-

tient sous agitation la solution ainsi obtenue à 50 C pen-

dant 15 minutes supplémentaires. Apres refroidissement, on évapore la solution sous vide et on lave deux fois le résidu

avec du toluène. On obtient 4,69 g de produit que l'on uti-

lise pour les réactions suivantes sans purification. IR

(KBr): 1804 cm-1 (COCl).

b) Ester éthylique de l'acide (RS)-2-(2,3-dihydro-5-acétvyl-

oxy-4,6,7-triméthylbenzofurannyl)acétique (IRFI 034)

A une solution de 1,0 g de chlorure de (RS)-2-(2,3-di-

hydro-5-acétyloxy-4,6,7-triméthylbenzofurannyl)acétyle dans

4 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 0,4 ml de pyri-

dine, puis 0,3 ml d'éthanol absolu; on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. On évapore ensuite la suspension sous vide et on ajoute H20 et de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique et on l'évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (SiO2). On obtient 0,75 g de solide cristallin blanc. F = 76-77,5 ; IR (KBr): 1755 (CH3COOAr), 1725 (COOC2H5); RMN de 1H (CDCl3): 5,35-4,85 (1H, m), 4,2 (2H, q), 3,55-2,55 (4H,

m), 2,3 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,00 (6H, s), 1,25 (3H, t).

Analyse élémentaire pour C17H2205 (masse moléculaire 306,36)

C% H%

Calculé 66,65 7,24 Trouvé 66,40 7,36

EXEMPLE 9

Ester isobutylique de l'acide (RS)-2-(2,3-dihydro-5-acéty-

loxy-4,6,7-triméthylbenzofurannyl)acétique

Le procédé est identique à celui de l'exemple 8. On pu-

rifie le produit par chromatographie (SiO2). On obtient 0,3 g d'un solide cristallin blanc. F = 44,5-45,5"C; IR (KBr):

1761 (CH3COOAr), 1736 cm-1 (COOR); RMN de 1H (CDCl3): 5,35-

4,85 (1H, m), 3,9 (2H, d, J=12 Hz), 3,45-2,65 (5H, m), 2,3

(3H, s), 2,05 (3H, s), 2,00 (6H, s), 0,9 (6H, d, J=12 Hz).

Analyse élémentaire pour C19H2605 (masse moléculaire 334,41)

C% H%

Calculé 68,24 7,84 Trouvé 68,59 7,85

EXEMPLE 10

Ester n-octylique de l'acide (RS)-2-(2,3-dihydro-5-acéty-

loxy-4,6.,7-triméthylbenzofurannyl)acétique

Le procédé est identique à celui de l'exemple 8. On pu-

rifie le produit par chromatographie sur colonne (SiO2). On

obtient 0,35 g d'un solide cristallin blanc. F = 42,5- 43,5"C; IR (KBr): 1732 (CH3COOAr), 1737 cm-1 (COOR); RMN de 1H (CDCl3): 5,

35-4,85 (1H, m), 4,1 (2H, t), 3,55-2,65 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,05 (3H, s) , 2,00 (6H, s), 1,6-1,1 (12H,

m), 0,85 (3H, m).

Analyse élémentaire pour C23H3405 (masse moléculaire 390,52)

C% H%

Calculé 70,74 8,77 Trouvé 70,36 8,76

EXEMPLE 11

Ester n-octadécylique de l'acide (RS)-2-(2,3-dihydro-5-acé-

tyloxy-4,6,7-triméthvlbenzofurannyl)acétique Le procédé est identique à celui de l'exemple 8. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne (SiO2).

On obtient 0,3 g d'un solide cristallin blanc. F = 58-

58,5 C; IR (KBr): 1746 (CH3COOAr), 1723 cm-1 (COOR); RMN de 1H (CDC13): 5, 35-4,85 (1H, m), 4,1 (2H, t), 3,35-2,65 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,05 (3H, s) , 1,95 (6H, s), 1,5-1,2 (32H,

m), 0,8 (3H, m).

Analyse élémentaire pour C33H5405 (masse moléculaire 530,79)

C% H%

Calculé 74,67 10,25 Trouvé 74,62 10,24

EXEMPLE 12

Chlorhydrate de l'ester 2-diméthylaminoéthylique de l'acide

(RS)-2-(2,3-dihydro-5-acétyloxyoxy-4,6,7-triméthylbenzofu-

rannyl)acétique

A une solution de 0,3 g de chlorure de (RS)-2-(2,3-di-

hydro-5-acétyloxy-4,6,7-triméthylbenzofurannyl)acétyle (voir exemple 8) dans 1 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 0,09 ml de N,Ndiméthyléthanolamine. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant une heure; on filtre sous

vide le précipité obtenu, on le lave avec de l'éther diéthy-

lique, on le sèche et on le cristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient 0,25 g d'un solide cristallin blanc. F = 166-8 C; IR (KBr): 2650 (NH), 1752 (CH3COOAr), 1742 cm-1 (COOR); RMN de 1H (CD30D): 5,4-4,8 (1H, m), 4,5-4,3 (2H, m), 3,65-2,75 (6H, m), 2,9 (6H, s), 2,3 (3H, s), 2,05 (3H,

s), 1,95 (6H, s).

Analyse élémentaire pour C19H28ClNO5 (masse moléculaire

385,89)

C% H% N%

Calculé 59,14 7,31 3,63 Trouvé 58,93 7,38 3,60

EXEMPLE 13

Chlorhydrate de l'ester 2-(4-morpholine)éthylique de l'acide

(RS)-2-(2,3-dihydro-5-acétyloxy-4,6,7-triméthylbenzofuran-

nyl)acétique A une solution de 3,4 g de chlorure de (RS)-2-(2,3-di- hydro5-acétyloxy-4,6,7-triméthylbenzofurannyl)acétyle (voir exemple 8) dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 1,3 ml de 4-(2-hydroxyéthyl) morpholine. Au bout d'une

heure, on filtre le précipité résultant sous vide. La puri-

fication du produit se fait par extraction avec de l'éther diéthylique de la solution aqueuse du chlorhydrate amenée à

pH 7 avec du bicarbonate de sodium à 5%.

Les extraits sont séchés, concentrés sous vide et trai-

tés par de l'éther diéthylique saturé de HCl.

Le précipité est ensuite filtré sous vide, séché et re-

cristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de métha-

nol. On obtient 2,8 g d'un solide cristallin. F = 161-3 C; IR (KBr): 2556, 2455 (NH), 1753 (CH3COOAr), 1738 cm-1 (COOR); RMN de 1H (CD30D): 4,8-5,4 (1H, m), 4,6-4,35 (2H, t), 4,15-3,75 (4H, t), 3,6-2,6 (10H, m), 2,3 (3H, s), 2,05

(3H, s), 1,95 (6H, s).

Analyse élémentaire pour C21H30C1NO6 (masse moléculaire

427,92)

C% H% N%

Calculé 58,94 7,07 3,27 Trouvé

Claims (8)

REVENDICATIONS

1.- Composé de formule: CH3

PO ( I}

CHF3 -H COOR

3 O 2 I

Ci!3 ou sels pharmaceutiquement acceptables de celui-ci, o: R est: - un hydrogène, - un groupe acyle, linéaire ou ramifié, comportant un nombre

d'atomes de carbone variable de 1 à 7, en particulier acé-

tyle, propanoyle, butanoyle, isobutanoyle;

- un radical hémi-acyle d'un acide dicarboxylique, en parti-

culier hémisuccinoyle, - un radical alkyle inférieur, en particulier méthyle et éthyle; R1 est: - un hydrogène, - un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1-à 20 atomes de carbone, en particulier méthyle, éthyle, isobutyle, octyle, octadécyle, - un éther alkylique de type: - CH -(CH2;n -0-(CH2) -CH

2 2

R2

o n et n1 sont des nombres variables de 0 à 6 et R2 est un groupe alkyle inférieur, - un diéther alkylique du type:

-(CH2) --(CH2) -0-(CH2) -CH

2n 2n 2n 3

1 2

o n, n1 sont variables de 1 à 6 et n2 est un nombre va-

riable de 0 à 6, - un groupe alkylamine du type: / R3 - CH -(CH)n-N \ R

R 4

o n, est un nombre variable de 0 à 6, R2 a la signification ci-dessus et R3 et R4 sont des groupes alkyle inférieurs; en

particulier, le groupe alkylamino peut être diméthylamino-

éthyle, - un groupe N-alkylhétérocyclique du type: /(CH 2)n3 \

-(CH_) -N X

2 (C) /

n4 o X = CH2, S, O, N-R2; R2 a la signification ci-dessus, n est un nombre variable de

1 à 6, n3 et n4 sont des nombres variables de 1 à 3; en par-

ticulier, le groupe N-alkylhétérocyclique peut être un

groupe N-éthylmorpholinique ou N-éthyl-N'-méthylpipé-

razinique.

2.- Procédé de préparation de composés de formule (I), ca-

ractérisé en ce que le schéma de synthèse emploie, comme

produit de départ, le 2,5-diacétoxy-3,4,6-triméthylphényl-

acétaldéhyde qui, par réaction avec le carboéthoxyméthy-

lènetriphénylphosphane dans le dioxanne, donne le trans-4-

(2,5-diacétoxy-3,4,6-triméthylphényl)-2-buténoate d'éthyle, lequel, par traitement avec une solution d'un hydroxyde alcalin comme KOH et de l'hyposulphite de sodium, donne

l'acide (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-triméthyl-

benzofurannyl)acétique (composé de formule I, dans lequel R

= R1 = H).

3.- Procédé de préparation de composés de formule I, dans-

laquelle R est un groupe acyle et R1 est un hydrogène, ca-

ractérisé en ce qu'il consiste à acyler l'acide (RS)-2-(2,3-

dihydro-5-hydroxy-4,6,7-triméthylbenzofurannyl)acétique au

moyen de l'anhydride d'acide et d'une base organique.

4.- Procédé de préparation de composés de formule I, dans laquelle R est un hydrogène et R1 est un groupe méthyle ou

un groupe éthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à estéri-

fier l'acide (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-triméthyl-

benzofurannyl)acétique au moyen de diazométhane ou de dia- zoéthane.

5.- Procédé de préparation de l'halogénure des acides (RS)-

2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-triméthylbenzofurannyl)acé-

tiques, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter les com-

posés selon la revendication 3 avec un halogénure d'oxalyle dans un solvant inerte tel que le benzène, le toluène ou le xylène.

6.- Procédé de préparation des esters d'acides (RS)-2-(2,3-

dihydro-5-hydroxy-4,6,7-triméthylbenzofurannyl)acétiques, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter les halogénures

d'acide selon la revendication 5 avec RiOH, o R1 a la si-

gnification indiquée dans la revendication 1, dans un sol-

vant inerte comme le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou le dioxanne, en présence d'un accepteur d'acidité comme

la pyridine ou la triéthylamine.

7.- Procédé de préparation des esters méthyliques et éthy-

liques des acides (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimé-

thylbenzofurannyl)acétiques (composés de formule I dans la-

quelle R est un groupe alkyle et R1 est un groupe méthyle ou éthyle), caractérisé en ce qu'il consiste à traiter l'ester

méthylique ou éthylique de la revendication 4 avec un halo-

génure d'alkyle, dans un solvant inerte comme l'acétone, et en présence d'un accepteur d'acidité comme le carbonate de

sodium ou de potassium.

8.- Compositions pharmaceutiques ayant une activité anti-

inflammatoire (destructrice de radicaux), mucolytique et mu-

corégulatrice, caractérisées en ce qu'elles contiennent,

comme médicaments actifs, les composés selon la revendica-

tion 1.