FR2604437A1 - Nouveaux composes du type des cephalosporines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE DES COMPOSES DE FORMULE 1. DANS CETTE FORMULE R ET R, IDENTIQUES OU DIFFERENTS, REPRESENTENT H OU UN GROUPE BLOQUANT LA FONCTION CARBOXYLE; R REPRESENTE H OU UN GROUPE PROTEGEANT LA FONCTION AMINO; R ET R REPRESENTENT CHACUN UN RADICAL HYDROXYLE SUBSTITUE OU NON, OU BIEN R ET R REPRESENTENT ENSEMBLE UN RADICAL DIOL CYCLIQUE PROTEGE; Z REPRESENTE -S- OU -SO- (A- OU B-) ET LA LIGNE EN TRAITS INTERROMPUS INDIQUE QUE LE COMPOSE EST UN CEPH-2-EME OU UN CEPH-3-EME. CES COMPOSES SONT DES ANTIBIOTIQUES.

Description

La présente invention concerne des perfection-

nements aux céphalosporines. De manière plus particu-

lière, l'invention concerne de nouveaux composés du ty-

pe des céphalosporines et leurs dérivés qui possèdent une activité antibiotique intéressante. Les composés du type des céphalosporines dont il est question dans le présent mémoire sont dénommés par référence au ' 'céphame'" selon J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 3400, le terme ''céphème" se rapportant à la structure céphame de base qui comporte une double liaison.

L'utilisation d'antibiotiques du type des cépha-

losporines est très répandue en vue du traitement de maladies provoquées par des bactéries pathogènes tant chez les êtres humains que chez les animaux et ils

sont plus particulièrement intéressants pour le traite-

ment de maladies provoquées par des bactéries qui ré-

sistent à d'autres antibiotiques, comme des composés

du type des pénicillines et pour le traitement de pa-

tients sensibles aux pénicillines. Dans de nombreuses

circonstances, il est souhaitable d'utiliser un anti-

biotique du type des céphalosporines qui manifeste une activité à la fois contre les organismes Gram-positifs

et des micro-organismes Gram-négatifs et de très nom-

breuses recherches ont été dirigées vers le développe-

ment de divers types d'antibiotiques du type des cé-

phalosporines à large spectre d'activité.

Ainsi, par exemple, dans la description du bre-

vet britannique No. 1 399 086 de la demanderesse, on décrit une nouvelle classe d'antibiotiques du type des céphalosporines qui contiennent une chaine latérale du genre 7?(oxyimino a-éthérifié)acylamido, le groupe oxyimino possédant la configuration syn. Cette classe

de composés antibiotiques se caractérise par une acti-

vité antibactérienne élevée contre une série d'orga-

O nismes Gram-positifs et Gram-négatifs, associée à une

stabilité particulièrement élevée vis-à-vis des P-

lactamases engendrées par divers organismes Gram-

négatifs.

La découverte de cette classe de composés a sti-

mulé la poursuite des recherches dans le même domaine dans le but de découvrir des composés possédant des propriétés améliorées, par exemple, contre des classes

particulières d'organismes, plus spécialement des or-

ganismes Gram-négatifs. Cet intérêt se reflète dans les très grands nombres de demandes de brevets qui ont été déposées et qui concernent des antibiotiques du type des céphalosporines possédant des substituants

particuliers à la fois sur la chaine latérale 79-

acylamido et en position 3 du noyau de la céphalospori-

ne.

Par exemple, la description du brevet britanni-

que No. 1 576 625 contient une définition générique

d'antibiotiques du type des céphalosporines qui possè-

dent une chaine latérale 7?-(oxyimino a-éthérifié) -

acétamido o le groupe éthérifiant est un radical hydro-

carboné aliphatique qui peut posséder des substituants

appropriés (y compris, parmi un grand nombre de possi-

bilités, un groupe carboxyle ou carboxyle protégé et un groupe phényle substitué par Jusqu'à trois radicaux hydroxyle), laquelle chalne latérale est davantage a-substituée par un groupe qui, entre autres, peut être un radical aminothiazolyle. Cependant, aucun des composés spécifiquement cités en exemple ne contient un groupe carboxyphénylalkyle éthérifiant. Le radical en position 3 peut également être choisi parmi un grand nombre de possibilités, mais l'atome d'hydrogène n'est

pas compris parmi ces dernières.

Dans le mémoire descriptif du brevet britannique No. 1 604 971, on décrit de manière générale une large série d'antibiotiques du type des céphalosporines o

la chaine latérale en position 7? peut être, entre au-

tres, un radical 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(oxy-

imino éthérifié)acétamido, o le radical éthérifiant, parmi de très nombreuses significations possibles, peut

être un radical alkyle (par exemple méthyle) substi-

tué à la fois par des groupes phényle et carboxyle, bien qu'il n'y soit donné aucun exemple spécifique de composés possédant un radical carboxyphénylalkyle et que le-groupe éthérifiant préféré soit cité comme étant le radical méthyle non substitué. Le groupe en position 3 peut également être choisi parmi un grand nombre d'

éventualités et les substituants en position 3 possi-

bles comprennent un atome d'hydrogène dans leur défini-

tion générique.

Dans le mémoire descriptif du brevet du Royaume-

Uni No. 2 017 702, le groupe oxyimino éthérifiant peut, suivant la définition générique, être, entre autres, un radical acarboxyphénylméthyle. Dans les composés

spécifiquement cites en exemples, le radical carboxy-

phénylméthyle est toujours combiné à un groupe acétoxy-

méthyle en position 3.

Le mémoire descriptif du brevet du Royaume-Uni No. 2 104 888 décrit génériquement des composés du

type des céphalosporines, dans lesquels la chaine la-

térale en position 7P est un radical 2-(2-aminothiazole-

4-yl)-2-(oxyimino éthérifié)acétamido. Le groupe éthé-

rifiant la fonction oxyimino peut, entre autres, être un radical carboxyphénylméthyle dans lequel le groupe

phényle peut être substitué par un radical hydroxyle.

Le groupe en position 3 est un radical isothiazolyl-

thiométhyle ou un radical iminoalkylidènedithiéthane.

Le mémoire descriptif du brevet européen No. 197 409 décrit de manière générique des antibiotiques du type des céphalosporines,dans lesquels la chalne

latérale en position 7? est un radical 2-(2-amino-

thiazole-4-yl)-2-(oxyimino éthérifié)acétamido. Le

groupe éthérifiant la fonction oxyimino peut être, en-

tre autres, un radical catéchol-carboxyméthyloxyimino.

Le substituant en position 3 peut être choisi parmi un certain nombre d'éventualités mais celles-ci ne

comprennent pas l'atome d'hydrogène.

La demanderesse a découvert à présent que par

le choix d'un radical (Z)-2-(2-aminothiazole-4-yl)--

(oxyimino éthérifié)acétamido en position 7P, en com-

binaison à un atome d'hydrogène en position 3, et par

le choix d'un radical phénylméthoxyimino à substitu-

tion a-carboxylique à titre de groupement oxyimino éthérifié, on pouvait obtenir des composés du type des céphalosporines possédant un éventail d'activités particulièrement avantageux ( que l'on décrira avec de plus amples détails dans la suite du présent mémoire) contre une large gamme d'organismes pathogènes que

l'on rencontre couramment et/ou utiles à titre d'in-

termédiaires pour la préparation d'autres composés

actifs.

Par conséquent, la présente invention a plus particulièrement pour objet des composés du type des céphalosporines répondant à la formule générale (I) NHR3 / \\

H H Z

CHCONHO2 a _ H *

OCHCOOR 2 0 \ H

R 4 R5 dans laquelle R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents,

représentent chacun un atome d'hydrogène ou un ra-

dical bloquant la fonction carboxyle;

R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical pro-

tégeant la fonction amino; R4 et R5 représentent chacun un radical hydroxyle ou hydroxyle substitué, ou bien R4 et R5 représentent ensemble un radical diol cyclique protégé;

Z est >S ou > S 0 (a- ou O-); la ligne en traits in-

terrompus pontant les positions 2, 3 et 4, indique que le composé est une substance du type céph-2-ème

ou céph-3-ème; ainsi que les solvates (plus parti-

culièrement les hydrates) et les sels atoxiques de

ces composés.

Dans les substances de la formule (I) dans la-

quelle R1 et/ou R2 représentent des radicaux bloquant la fonction carboxyle, le groupe bloqueur peut être, par exemple, le reste d'un alcool araliphatique ou

aliphatique estérogène, ou d'un stannanol, d'un si-

lanol ou d'un phénol estérogène (ledit alcool, phénol, silanol ou stannanol contenant, de préférence, de 1 à 20 atomes de carbone), ou un radical bloqueur du type

anhydride symétrique ou mixte, dérivé d'un acide con-

venable. A titre d'exemples particuliers de R1 ou de

R2, on peut citer les radicaux t-butyle, diphényl-

méthyle et p-nitrobenzyle.

Lorsque R3 représente un radical protégeant la fonction amino, le groupe protecteur peut être, par exemple, un radical aralkyle en C7-C20 (par exemple un

radical triphénylméthyle ou 4-méthoxybenzyle), un grou-

pe acyle, tel qu'un radical alcanoyle en C1-C6 éventuel-

lement substitué (par exemple un radical formyle ou chloracétyle), ou un radical alcoxycarbonyle en Ci-C6

éventuellement substitué (par exemple un radical t-

butoxycarbonyle ou 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle), ou un groupe aralcoxycarbonyle en C7-C10 (par exemple un radical benzyloxycarbonyle) ou un groupe silyle (par

exemple un radical tri-méthylsilyle).

En général, on donne la préférence aux composés de la formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène. Lorsque R ou R représente un groupe hydroxyle substitué, ce peut être, par exemple, un groupe acyloxy Dar exemple un radical formyloxy ou un radical de la -OO6 lauel

formule -OCOR (dans laquelle R représente un radi-

cal alkyle en C1-C8, par exemple un radical méthyleff,

un radical carbonate -0C02R6 ( o R6 possède les signi-

fications qui lui ont été attribuées ci-dessus), un

radical silyloxy Oar exemple un radical (alkyl en C1-

C4)silyloxy, tel qu'un radical triméthylsilyloxy ou tbutyldiméthylsilyloxy7, ou un radical borate

ú-OB(oR7)2 Jou phosphate fiOP(0)(OR7)2_J o R7 repré-

sente un radical alkyle en C1-C4).

Lorsque R et R5 représentent ensemble un grou-

pement diol cyclique protégé, ce peut être un groupe alkylidènedioxy, comportant, de préférence, de 1 à 20 atomesde carbone, par exemple un groupe méthylènedioxy, éthylènedioxy, ou isopropylidènedioxy, qui peut porter

un ou plusieurs substituants, par exemple des substi-

tuants phényle, alcoxy en C1-C4 ou oxo, par exemple méthoxyméthylbnedioxy, diphénylméthylènedioxy ou carbonyldioxy; un groupe borate cyclique, par exemple -OB(OH)O-; un groupe phosphate cyclique, par exemple

-OP(O)(OH)O-, ou -OP(O)(OR7)O- (o R7 possède les si-

gnifications qui lui ont été précédemment attribuées) ou un groupe éther silylique cyclique, par exemple un radical di(alkyl en C1-C4)silyld!oxy, par exemple un

radical diméthylsilyldioxy.

En général, de tels radicaux silyloxy, borate

ou phosphate, représentent des groupes hydroxyle pro-

tégés qui peuvent être scindés de façon à engendrer un composé de la formule (I) possédant des radicaux

hydroxyle libres.

Dans l'ensemble, R4 et R5 représentent chacun,

de préférence, un groupe acétoxy ou, plus particuliè-

rement, un groupe hydroxyle.

Dans les composés de la formule (1), Z repré-

sente de préférence> S. On préfère tout particulièrement les composés

suivant l'invention du type céph-3-ème.

Lorsque le composé doit être utilisé en médecine, tout ester des radicaux carboxyle dans la molécule doit

être une fonction ester atoxique et métaboliquement la-

bile. A titre d'exemples de dérivés du type ester ato-

xique et métaboliquement labile, on peut citer des esters acyloxyalkyliques, par exemple des esters alcanoyl inférieur oxyméthyliques ou -éthyliques, comme des esters acétoxy-méthyliques ou éthyliques ou

pivaloyloxyméthyliques, et des esters alcoxycarbonyloxy-

éthyliques, par exemple des esters alcoxy inférieur-

carbonyloxyéthyliques, tels que l'ester éthoxycarbonyl-

oxyéthylique.

En plus des dérivés du type ester susmention-

nés, il faut bien comprendre que la présente invention étend également sa portée aux composés actifs suivant

l'invention sous la forme d'autres équivalents phy-

siologiquement acceptables, c'est-à-dire des composés physiologiquement acceptables qui, tout comme les esters métaboliquement labiles, sont convertis in vivo

en les composés antibiotiques apparentés suivant l'in-

vention. Des dérivés du type sel atoxique que l'on peut former par la réaction du radical carboxyle présent dans les composés de la formule (I) comprennent des

sels avec des bases organiques, comme des sels de mé-

taux alcalins (par exemple des sels de sodium et de po-

tassium) et des sels avec des métaux alcalino-terreux (par exemple des sels de calcium); des sels avec des

acides aminés (par exemple des sels de lysine et d'argi-

nine); des sels avec des bases organiques ( par exem-

ple des sels de procaine, de phényléthylbenzylamine,

2 de dibenzyléthylènediamine, d'éthanolamine, de di-

éthanolamine et de N-méthylglucosamine). D'autres dé-

rivés du type sel atoxique comprennent des sels d'ad-

dition d'acides, par exemple engendrés avec des acides chlorhydrique,, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, formique et trifluoracétique. Les sels

peuvent également se présenter sous la forme de rési-

nates engendrés, par exemple, avec une résine de poly-

styrène, ou une résine à base d'un copolymère de poly-

styrène-divinylbenzène réticulé, contenant des radi-

caux amino ou amino quaternaire, ou des radicaux acide sulfonique, ou avec une résine contenant des groupes

carboxyle, par exemple une résine d'acide polyacryli-

que. On peut aisément utiliser des sels de bases solu-

bles (par exemple des sels de métaux alcalins, comme les sels de sodium) des composés de la formule (I) à -uodsaez.oo u ea.mosTil q e2uelm uTq. azeo un 'saenb -TJ,3%moS seaJemosT sap q.uos UOT;.UAUTI.ueuATns ssod -moo sel onb 9,uuop.ue0,9,nb aJpuaJdmoo %n: II I l11 s I qU\ //\ z8OO3H3O\ N I HNO ZJti tII N S ú HN :.Tns mmoo aq.ues..zd -aa zu manzon::s zse s uoTlezngT2uoo s 'BaTom9m oz ues9Jd ael strea opTmexoqa,:o ImoTpu ne;odd. ez zed s u 4a\ //\ * e \\/

z OOOH3O-

adno.zS np UOT.BJen2TjUOO sT rad aTUTgP %se U.eS aamosT emzJo; e' À i seaim O -OST sap.UOS UOTUeAuTil I.tUATns s0sodmoo se'I seaquue,&uoo senbTueSJo saurTme,p apTeTl eldmexe jed 'anbTsseTOla aTuem op euaeS ao Bp slis sap Jam -.zo; nmed uo ':gdPp suoT%.zeadJdi sap znod aldmexe _ed 49aqTlnoT%.ed uoTIeoTIdde aun,p an. ua (I) ssodmod o sep selqnlosuT slas ap.jsodsTp elTetnos uo,t anbsJoT utepuadgoD uoT.e.z:.SurTmpe s-ade scdJoo al suep e.ume ao op sles op apTd* uooTnqT* sTp no UOTTlaud9- eT ap uosTeZ ue 'senbTnebde.ztq. suoT!ToTIddep SUT$ sap Cl,7 L /097

dant peut se produire.

Il faut également comprendre que dans le grou-

pe éthérifiant la fonction oxime, l'atome de carbone voisin du groupe oxy est chiral et qu'il peut par conséquent se présenter sous la configuration R ou S. La portée de la présente invention s'étend évidemment aussi aux formes R et S individuelles sur cet atome de carbone chiral, comme aussi aux mélanges ( y compris les mélanges de diastéréoisomères) de ces formes. En général, on préfère les composés de la formule (I) dans

laquelle cet atome de carbone chiral possède la confi-

guration S et les mélanges R/S dans lesquels l'isomère

S prédomine.

Les composés suivant la présente invention peu-

vent exister sous des formes tautomères (par exemple eu égard au radical 2-aminothiazolyle) et il faut bien

comprendre que la portée de la présente invention s'é-

tend également à ces formes tautomères, par exemple la

forme 2-iminothiazolinyle.

Comme indiqué précédemment, les composés sui-

vant l'invention sont actifs contre une large gamme d'organismes pathogènes que l'on rencontre couramment et/ou constituent des intermédiaires intéressants pour la préparation d'autres composés actifs. En général,

lorsque l'on doit utiliser les composés suivant l'in-

vention à titre d'intermédiaires, les radicaux R1 et R2

seront souvent des groupes bloquant la fonction carbo-

xyle; le groupe R3 sera souvent un radical protégeant

la fonction amino et les groupes R4 et R5 seront sou-

vent des radicaux hydroxyle protégés, tels que des

groupes silyloxy, borate ou phosphate, ou formeront en-

semble un radical diol protégé cyclique. Des dérivés atoxiques dans lesquels R4 et/ou R5 représentent des groupes acyloxy, comme des radicaux acétoxy, peuvent

servir d'intermédiaires ou de composés actifs.

En général, les composés actifs suivant l'in-

vention seront des composés du céph-3-ème de la for-

mule (I) dans laquelle R1, R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène, Z représente> S et R4 et R5 qui peuvent être identiques ou différents représentent des radicaux hydroxyle ou acyloxy en C1-C4, par exemple

des radicaux acétoxy.

Des composés suivant l'invention actifs impor-

tants répondent à la formule (Ia) NH2

S N H

I I

! ..... 'ONH, *

OCHCOOH 0 À H

l iOOH Àe( (Ia) hl I \/ \R4a a dans laquelle R4a représente un radical hydroxyle ou acétoxy; R5a représente un radical hydroxyle ou acétoxy; ainsi que les hydrates, solvates et sels atoxiques et

les esters métaboliquement labiles de ces substances.

Un composé suivant l'invention particulièrement

préféré est l'acide (6R,7R,2',Z,S)-7-L2-(2-aminothiazo-

le-4-yl)-2-LTcarboxy)-3,4-dihydroxyphényl)méthoxy-

imino7acétamido7céph-3-ème-4-carboxylique, ainsi que les hydrates, solvates et sels atoxiques et les esters

métaboliquement labiles de ce composé.

La demanderesse a découvert que l'acide (6R,7R,2'

Z,S)-7-[2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-LTcarboxy)(3,4-di-

hydroxyphényl)méthoxyimino7acétamido7céph-3-ème-4-

carboxylique peut avantageusement et uniformément se préparer et s'isoler avec un degré de pureté élevé

sous forme cristalline et cette caractéristique consti-

tue un autre aspect de la présente invention. De maniè-

re plus particulière, la demanderesse a préparé et iso-

lé l'acide (6R,7R,2'Z,S)-7-L2-(2-aminothiazole-4-yl)-

2-Llcarboxy)(3,4-dihydroxyphényl)méthoxyimino7-

acétamido7céph-3-ème-4-carboxylique cristallin et hy-

draté. Ce nouveau composé est supérieur, non seulement

par sa cristallinité et sa pureté accrue, mais s'ob-

tient également avec des rendements élevés et possède une stabilité supérieure en cours de conservation,

même a une température élevée pendant des périodes pro-

longées. Ces propriétés de la matière cristalline la rendent d'un intérêt particulier pour l'utilisation

dans le domaine. pharmaceutique.

On peut caractériser la substance cristalline hydratée susmentionnée par son spectre infrarouge et/ou

son réseau de diffraction des rayons X par poudre.

Spectre IR (Nujol) v max 3700-2100 (large), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, max

1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030,

1000, 920, 860 et 755 cm-1.

Réseau de diffraction des rayons X (donné sous forme d'espacements d en unités angstrom et en intensités I

en pourcentages).

12,5 (21); 9,97 (37); 9151 (22); 6,79 (11); 6,33 (35); 5,29 (10); 4,76

(30);.4,63 (100); 4,39 (54); 4,32 (5); 4,18 (15); 4,09 (31); 3,91

(24); 3,78 (69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52 (12); 3,48 (21); 3,42 (6);

3,33 (37); 3,15 (36); 3,07 (22); 3,02 (4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78

(3); 2,75 (3); 2,65 (11); 2,59 (49); 2,50 (6); 2,44 (9); 2,38 (6);

2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10); 2,05 (4); 2,01 (9).

Les composés suivant la présente invention ma-

nifestent une activité antibiotique à large spectre

vis-A-vis d'organismes tant gram-positifs que gram-

négatifs, y compris des souches productrices de P-

lactamases. Les composés possèdent également une sta- bilité élevée vis-àvis des P-lactamases produites par

toute une série d'organismes gram-négatifs et gram-

positifs.

On a constaté que des composés suivant la pré-

sente invention manifestaient une activité élevée con-

tre des souches de bactéries gram-positives ( y com-

* pris des souches productrices de pénicillinases),telles que Staphvlococcus aureus, Staphylococcus epidermidis et l'espèce Streptococcus. Cette activité est associée à une excellente activité contre l'espèce Pseudomonas

et également à une activité élevée contre divers mem-

bres des entérobactériacées (par exemple des souches

d'Escherichia coli, de Klebsiella pneumoniae, d'Entero-

bacter cloacae, de Serratia marcescens, de Proteus

mirabilis et des organismes du genre Proteus indole-

positifs, tels que Proteus vulgaris, Proteus morganii et l'espèce Providence) et des souches d'Haemophilus influenzae et d'Acinetobacter calcoaceticus. Cette combinaison d'activité élevée contre des organismes

gram-positifs et d'une activité élevée contre des or-

ganismes gram-négatifs, plus particulièrement contre

Pseudomonas, que les composés suivant la présente in-

vention possèdent, est inhabituelle et particulière-

ment avantageuse.

Comme on l'a constatS, les dérivés du type des

céphalosporines décrits dans le présent mémoire possè-

dent, in vivo, une souhaitable longue demi-vie d'éli-

mination du sérum.

On peut utiliser les composés suivant l'inven-

tion en vue de traiter toute une série de maladies pro-

voquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et ches les animaux, comme les infections des

voies respiratoires et les infections des voles uri-

naires. On peut présenter les composés antibiotiques suivant l'invention en vue de leur administration de toute manière commode, par analogie à ce qui se passe dans le cas d'autres antibiotiques et, par conséquent, la portée de la présente invention s'étend également à des compositions pharmaceutiques qui comprennent un composé antibiotique suivant l'invention, adaptée à

l'usage en médecine humaine ou en médecine vétérinaire.

Les compositions en question peuvent se présenter de

manière classique à l'aide de n'importe quels exci-

pients ou véhicules pharmaceutiques nécessaires.

Les composés antibiotiques suivant l'invention

peuvent se mettre en formules qui conviennent à l'in-

jection et peuvent se présenter sous la forme de doses

unitaires, en ampoules, ou en récipients qui en con-

tiennent des doses multiples, au besoin avec conserva-

teur ajouté. Les compositions peuvent également adopter des formes comme des suspensions, des solutions ou des

émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peu-

vent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de mise en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. En alternative, l'ingrédient actif peut aussi se présenter sous la forme d'une poudre à partir

de laquelle on reconstitue le médicament actif à l'ai-

de d'un véhicule approprié, par exemple de l'eau apyro-

gène, stérile, avant son utilisation.

Si on le souhaite, des compositions de poudre

de ce genre peuvent contenir une base atoxique conve-

nable afin d'augmenter la solubilité dans l'eau de

l'ingrédient actif et/ou d'assurer que lors de la re-

constitution du médicament avec de l'eau, le pH de la solution aqueuse résultante soit physiologiquement acceptable. En alternative, la base peut être présente

dans l'eau qui sert à la reconstitution du médicament.

La base peut être, par exemple, une base inorganique, comme le carbonate de sodium, le bicarbonate de so- dium ou l'acétate de sodium, ou une base organique,

comme la lysine ou l'acétate de lysine.

On peut également présenter la composition sous

une forme convenant à l'absorption par les voies gastro-

intestinales, par exemple des comprimés, des capsules ou gélules, des sirops ou des suspensions convenant à

l'administration par la voie orale, et des supposi-

toires. Les compositions destinées à l'utilisation en médecine vétérinaire peuvent, par exemple, se formuler sous la forme de préparations intramammaires dans des

bases à libération lente ou rapide de la substance mé-

dicamenteuse. Les compositions peuvent contenir depuis 0,1%,

par exemple de 0,1 à 99 % de la matière active, en fonc-

tion du mode d'administration. Lorsque les compositions se présentent sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contient, de préférence, de 100 à 3000 mg de l'ingrédient actif, par exemple 200 à 2000 mg

de cet ingrédient. La dose quotidienne pour le traite-

ment de l'être humain adulte varie, de préférence, de à 12.000 mg, par exemple de 1000 à 9000 mg, par

Jour, en fonction, entre autres, de la nature de l'in-

fection et du mode et de la fréquence d'administration.

En général, on a recours à l'administration par la voie intraveineuse ou intramusculaire, par exemple en utilisant de 400 à 4000 mg par Jour de l'ingrédient actif pour le traitement de l'être humain adulte. Il faut comprendre que, dans certaines circonstances, par exemple pour le traitement des nouveaux nés, des doses

unitaires et des doses quotidiennes plus faibles peu-

vent être souhaitables.

Les composés antibiotiques suivant la présente invention peuvent s'administrer en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques, comme des antibioti-

ques, par exemple des pénicillines, des céphalospori-

nes ou d'autres composés P-lactamiques.

On peut préparer les composés suivant l'inven-

tion selon un certain nombre de procédés décrits ci-

dessous.

Ainsi, suivant l'une des formes de réalisation de la présente invention, cette dernière a pour objet la préparation d'un composé antibiotique de la formule générale (I) telle que précédemment définie ou d'un hydrate, solvate ou sel atoxique de ce composé, par l'acylation d'un composé de la formule (II)

H HZ

N H*

Il COOR1

( dans laquelle R1, Z et la ligne en traits interrom-

pus sont tels que définis à propos de la formule géné-

rale (I)) ou d'un sel, par exemple un sel d'addition d'acide (engendré, par exemple, avec un acide minéral,

tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfuri-

que, nitrique ou phosphorique ou avec un acide organi-

que, tel que l'acide méthanesulfonique ou l'acide toluène-p-sulfonique), ou d'un dérivé 7-N-silylé d'un tel composé, avec un acide de la formule (III) NHR3 I

S N ()

r '---.COOH OiHCOOR2

/

* e o R4 I5 R5 y correspond; y correspond;

cette acylation étant suivie, si cela se révèle né-

cessaire et/ou souhaitable dans chaque circonstance, de n'importe lesquelles des réactions qui suivent, en n'importe quel ordre approprié: i) conversion d'un isomère A2 en un isomère 3, ii) réduction d'un composé dans lequel Z est >S. 0 pour former un composé dans lequel Z est >S, iii) conversion d'un radical carboxyle en une fonction ester atoxique et métaboliquement labile, iv) formation d'un solvate ou d'un sel atoxique, v) élimination de n'importe quels radicaux bloquant la fonction carboxyleet/ou N-protecteurs, et vi) élimination de n'importe quels radicaux bloquant

la fonction hydroxyle.

Les réactions i) à vi) peuvent se réaliser d'une

manière classique.

Lors de la mise en oeuvre du procédé d'acyla-

tion, la matière de départ de la formule (II) est, de

préférence, un composé dans lequel Z est >S et la li-

gne en traits interrompus représente un composé du ty-

pe céph-3-ème. Les agents d'acylation que l'on peut utiliser

pour la préparation des composés de la formule (I) com-

prennent des halogénures d'acides, plus particulière-

ment des bromures ou chlorures d'acides. On peut pré-

parer de tels agents d'acylation en faisant réagir un

acide (III) ou un sel de celui-ci, sur un agent d'halo-

génation, par exemple l'oxychlorure de phosphore, le

chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle.

On peut effectuer des acylations utilisant des

halogénures d'acides dans des milieux réactionnels a-

queux et non aqueux, commodément à des températures qui varient de -50 à + 500C, de préférence de -40 à +30C, si on le souhaite en présence d'un agent de fixation

d'acides. Des milieux de réaction convenables compren-

nent des cétones aqueuses, comme l'acétone aqueuse, des alcools aqueux, comme l'éthanol aqueux, des esters,

tels quel'acétate d'éthyle, des hydrocarbures halo-

génés, tels que le chlorure de méthylène, des amides, tels que'le diméthylacétamide, des nitriles, tels que l'acétonitrile, ou des mélanges de deux ou de plus de

deux solvants de ce genre. Des agents de fixation d'a-

cides convenables, comprennent des amines tertiaires (par exemple triéthylamine ou diméthylaniline), des bases inorganiques (par exemple carbonate de calcium ou bicarbonate de sodium) et des oxirannes, comme des oxydes de 1,2-alkylène inférieur (par exemple oxyde d'éthylène ou oxyde de propylène) qui fixent l'acide

halogénhydrique libéré au cours de la réaction d'acy-

lation. On peut utiliser des acides de la formule (III)

eux-mêmes à titre d'agents d'acylation pour la pré -

paration de composés de la formule (I). Des acylations

utilisant des acides (III) se réalisent avantageuse-

ment en présence d'un agent de condensation, par exem-

ple un carbodiimide, comme le N,N'-dicyclohexylcarbo-

diimide ou le N-éthyl-N'-y-diméthylaminopropylcarbodi-

imide; un composé carbonylé, comme le carbonyldiimi-

dazole; ou un sel d'isoxazolium, comme le perchlorate

de N-éthyl-5-phénylisoxazolium; ou la N-éthoxycarbonyl-

2-éthoxy-1,2-dihydroquinoléine.

On peut également effectuer l'acylation avec d'autres dérivés amidogènes d'acides de la formule (III), tels que, par exemple, un ester activé, un anhydride symétrique ou un anhydride mixte (formé, par

exemple, avec de l'acide pivalique ou avec un halo-

formiate, tel qu'un haloformiate d'alkyle inférieur).

On peut également former des anhydrides mixtes avec

des acides du phosphore (par exemple acide phosphori-

que ou acide phosphoreux), l'acide sulfurique ou des acides aliphatiques ou aromatiques sulfoniques (par

exemple toluène-p-sulfonique). On peut commodément for-

mer un ester activé in situ en utilisant, par exemple, le 1hydroxybenzotriazole, en présence d'un agent de condensation, de la manière précédemment indiquée. En

alternative, on peut aussi préformer l'ester activé.

Les réactions d'acylation faisant intervenir les acides libres ou leurs dérivés amidogènes susmentionnés,

se réalisent avantageusement dans un milieu réaction-

nel anhydre, par exemple le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, l'acétonitrile,

le diméthylacétamide ou le sulfoxyde de diméthyle.

Un autre procédé d'acylation consiste, par exemple, à faire réagir un acide de la formule (III)

sur une solution ou une suspension préformée en aJou-

tant un halogénure de carbonyle, plus particulièrement

le chlorure d'oxalyle ou le phosgène, ou un halogé-

nure de phosphoryle, tel que l'oxychlorure de phos-

phore, dans un solvant, tel qu'un hydrocarbure halo-

géné, par exemple le chlorure de méthylène, contenant un acyl- inférieur amide tertiaire, tel que le N,N- diméthylformamide. La forme activée de l'acide de la formule (III) peut ensuite être amenée à réagir sur un composé du type 7-amino de la formule (II) dans un solvant ou un mélange de solvants, par exemple des hydrocarbures halogénés, par exemple le dichlorométhane; des alcools, tels qu'un alcanol, par exemple l'éthanol

ou l'alcool industriel dénaturé au méthanol; des es-

ters, par exemple l'acétate d'éthyle; des éthers, par

exemple le tétrahydrofuranne ou le dioxanne; des céto-

nes, par exemple l'acétone; des amides, par exemple

le diméthylacétamide; l'acétonitrile; l'eau et leurs.

mélanges.

La réaction d'acylation peut commodément se dé-

rouler à des températures qui varient de -50 à 50eC, de préférence de 400 à +30 C, si on le souhaite, en présence d'un agent fixant les acides, par exemple,

tel que celui décrit plus haut (par exemple diméthyl-

aniline, triéthylamine ou bicarbonate de sodium).

Si on le souhaite, on peut mettre les réactions d'acylation susmentionnées en oeuvre en présence d'un

catalyseur, comme la 4-diméthylaminopyridine.

Les acides de la formule (III) et les agents

d'acylation qui y correspondent peuvent, si on le sou-

haite et lorsque cela se révèle approprié, être pré-

parés et utilisés sous la forme de leurs sels d'addi-

tion d'acides. Ainsi, par exemple, on peut commodément employer des chlorures d'acides sous la forme de leurs sels du type chlorhydrate, et les bromures d'acide,

sous la forme de leurs sels du genre bromhydrate.

Pour l'utilisation comme matières de départ pour la préparation de composés de la formule générale (I) suivant la présente invention, on utilise les composés

de la formule générale (III) et leurs dérivés amido-

gènes, comme des halogénures d'acides et les anhydrides qui y correspondent, de préférence, sous leur forme isomère sn ou sous la forme de mélanges des isomères

syn et des isomères anti correspondants qui contien-

nent au moins 90 % de l'isomère sn.

On peut préparer les acides de la formule (III) et leurs dérivés par l'éthérification d'un composé de la formule (IV) NHR3 NHR 3 ! /,,+

* *<.COOR.8 (IV)

9=0-il -,..COORs N OH ( dans laquelle R3 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées et R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical bloquant la fonction

carboxyle) ou un sel d'un tel composé, selon une réac-

tion sélective sur un composé de la formule générale (V)

T.CHCOOR2

À (V)

* *(

\// \R

oR R5 (dans laquelle T représente un atome de chlore, de brome ou d'iode; un radical sulfate; ou un radical sulfonate, tel que tosylate), suivie de l'élimination

du groupe bloquant la fonction carboxyle R8.

La réaction d'éthérification se réalise commo-

dément en présence d'une base, par exemple le carbo-

nate de potassium ou l'hydrure de sodium et on l'ef-

fectue de préférence dans un solvant organique, par exemple le sulfoxyde de diméthyle, un éther cyclique, tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, ou un

amide N,N-disubstitué, tel que le diméthylformamide.

On peut réaliser la séparation des isomères soit avant, soit après une telle éthérification. Dans les conditions décrites plus haut, la configuration du groupe oxyimino demeure sensiblement inchangée par la

réaction d'éthérification.

Lorsque l'on utilise le composé de la formule (IV) sous la forme d'un acide libre ou d'un sel avec

une base, la réaction d'éthérification se réalise gé-

néralement en présence d'une base forte, par exemple le t-butylate de potassium, une quantité suffisante de base etant ajoutée pour former un dianion. En outre, il faut effectuer la réaction en présence d'une base si l'on utilise un sel d'addition d'acide d'un composé de la formule (IV), la quantité de base étant suffisante

pour neutraliser rapidement l'acide en question.

On peut également préparer des acides de la

formule (III) par la réaction d'un composé de la for-

mule (VI)

NHR3

I (VI)

(dans laquelle R3 et R8 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées),sur un composé de la formule (VII)

H2N.O.îHCOOR2

r (VII)

11 I

R5

(dans laquelle R2, R4 et R5 possèdent les significa-

tions qui leur ont été précédemment attribuées), sui-

vie de l'élimination de n'importe quel groupe bloquant

la fonction carboxyle R8, et, si cela se révèle né-

cessaire, de la séparation des isomères syn et anti.

La réaction se réalise commodément dans un sol-

vant, tel que le diméthylformamide, le diméthylacétami-

de, le sulfoxyde de diméthyle, le tétrahydrofuranne ou

le méthanol, tous ces composés s'utilisant éventuelle-

ment en présence d'eau, à une température de -200 à

+50OC, de préférence 0 C à 30 C.

On peut convertir les acides de la formule (III)

en les anhydrides et halogénures d'acides correspon-

dants et les sels d'addition d'acides par mise en oeu-

vre de procédés classiques, par exemple de la manière

précédemment décrite.

On peut préparer les intermédiaires de la for-

mule (VII) en traitant des composés de la formule (VIII)

Y.O.CHCOOR2

I \\ $ r *I l

\/ \R4 (VIII)

(dans laquelle Y représente un groupe imido, par exem-

ple un radical phtalimido, succinimido ou maléimido) par un réactif du type hydrazine, tel que l'hydrazine hydratée, ou une alkyl hydrazine, comme la méthyl hydrazine. On réalisera généralement la réaction dans

un solvant inerte, par exemple un hydrocarbure halo-

géné, tel que le chlorure de méthylène, à basse tempé-

rature, par exemple de -70 C à +30eC.

On peut préparer des intermédiaires de la for-

mule (VIII) par alkylation avec des composés de la formule (IX) HalCHCOOR 2 /\\

(IX)

\//,R4

Rs (dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, comme

2 un atome de chlore ou de brome) d'un N-hydroxyimide ap-

proprié, (par exemple le N-hydroxyphtalimide, le N-

hydroxysuccinimide ou le N-hydroxymaléimide), en pré-

sence d'une base, comme de la triéthylamine, dans un solvant, tel que l'acétonitrile, à une température qui

varie, par exemple, de -10 à +30C.

Les intermédiaires de la formule (IX) sont soit des composés connus, soit peuvent se préparer selon des procédés analogues à ceux utilisés pour la préparation

des composés connus.

Les composés de la formule (II) utilisés à titre de matières de départ dans le procédé d'acylation sont connus par la littérature, par exemple la demande de brevet britannique No. 2 159 817, ou bien peuvent se

préparer selon des informations que l'on peut se pro-

curer dans la littérature technique appropriée.

On peut convertir un dérivé du type ester A2-

céphalosporinique obtenu par mise en oeuvre du procédé

conforme à la présente invention, en le dérivé A3 sou-

haité correspondant, par exemple, par traitement de l'ester A2 par-une base, comme la pyridine ou la tri- éthylamine. On peut également oxyder un produit réactionnel du type céph-2-ème de façon à obtenir la 1-oxyde de céph-3-ème correspondant, par exemple, par réaction sur un peracide, par exemple l'acide peracétique ou l'acide m-chloroperbenzolque; on peut ensuite réduire le sulfoxyde ainsi obtenu de la manière décrite dans la suite du présent mémoire, de façon à recueillir le

sulfure de céph-3-ème souhaité correspondant.

Lorsque l'on obtient un composé dans lequel Z est > S b O, on peut convertir ce dernier en le sulfure correspondant, par exemple, par réduction du sel d' acyloxysulfonium ou d'alcoxysulfonium correspondant, préparé in situ, par réaction sur, par exemple, le

chlorure d'acétyle, dans le cas d'un sel d'acétoxy-

sulfonium, la réduction étant effectuée, par exemple, à l'aide de dithionite de sodium ou par un ion iodure, comme dans une solution d'iodure de potassium dans un solvant, par exemple l'acide acétique, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. La réaction en question peut se réaliser à une température qui varie de -20 à +50eC. Dans les procédés d'oxydation et de réduction susmentionnés, les groupes et R5 dans les matières de départ sont avantageusement autres que des radicaux hydroxyle.

On peut préparer les dérivés du type ester méta-

boliquement labile des radicaux carboxyle dans les composés de la formule (I) en faisant réagir un composé de la formule (I) ou un sel ou un dérivé protégé de ce composé, sur un agent estérifiant approprié, comme un

halogénure d'acyloxyalkyle ou un halogénure d'alcoxy-

carbonyloxyalkyle (par exemple iodure), commodément dans un solvant organique inerte, tel que le diméthyl- formamide ou l'acétone, cette réaction étant suivie, lorsque cela se révèle nécessaire, de l'enlèvement de

* n'importe quels radicaux protecteurs.

On peut former des sels avec des bases des com-

posés de la formule (I) en faisant réagir un acide de la formule (I) sur une base convenable. Ainsi, par

exemple, on peut préparer les sels de sodium ou de po-

tassium en utilisant le sel du type acétate, 2-éthyl-

hexanoate ou hydrogénocarbonate respectif. On peut pré-

parer des sels d'addition d'acides en faisant réagir un

composé de la formule (I) ou un dérivé du type ester-

métaboliquement labile de ce composé sur l'acide con-

venable. Lorsque l'on obtient un composé de la formule

(I) sous forme d'un mélange des isomères, on peut obte-

nir l'isomère svn, par exemple, par des procédés clas-

siques, comme une cristallisation ou une chromatogra-

phie. Il faut bien comprendre que dans certaines des transformations susmentionnées, il peut être nécessaire de protéger n'importe quels radicaux sensibles dans la

molécule du composé en question afin d'éviter des réac-

tions secondaires indésirables. Des exemples de radi-"

caux protecteurs convenables sont donnés dans l'ouvrage "Protective Groups in Organic Synthesis'' par Theodora

W. Greene (John Wiley and Sons, 1981).

Par exemple, au cours de n'importe laquelle des séquences réactionnelles citées plus haut, il peut être nécessaire de protéger le radical NH2 du groupement

aminothiazolyle, par exemple par tritylation, acyla-

tion (par exemple chloracétylation ou formylation),

protonation ou tout autre procédé classique. Le radi-

cal protecteur peut ensuite être enlevé de n'importe

quelle manière commode qui ne provoque pas de décompo-

sition ou dégradation du composé souhaité, par exemple dans le cas d'un radical trityle, en utilisant un acide carboxylique éventuellement halogéné, par exemple 1'

acide acétique, l'acide formique, l'acide chloracéti-

que ou l'acide trifluoracétique, ou en se servant d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, ou de mélanges de tels acides, de préférence, en présence d'un solvant protique, tel que l'eau, ou, dans le cas

du radical chloracétyle, par traitement par la thio-

urée. De manière similaire, les radicaux hydroxyle du groupement catéchol peuvent demander à être protégés

au cours de n'importe laquelle des séquences réaction-

nelles susmentionnées. Des radicaux protégeant la fonc-

tion hydroxyle, que l'on peut enlever dans des condi-

tions modérées, conviendront généralement bien, par

exemple des radicaux acétyle ou silyle. De tels radi-

caux peuvent être introduits de manière classique et, lorsqu'on le souhaite, enlevés de façon qu'il ne se

produise pas de dégradation ou décomposition du produit.

Par exemple, dans le cas du radical acétyle, ce groupe peut être enlevé par solvolyse avec un solvant aqueux, tel que le méthanol aqueux ou l'éthanol aqueux, en

présence d'une base, par exemple le bicarbonate de so-

dium, l'hydroxyde d'ammonium, le carbonate d'ammonium ou le carbamate d'ammonium. On peut scinder un radical triméthylsilyle, par exemple, par traitement par un

acide aqueux dilué.

Les radicaux bloquant la fonction carboxyle, uti-

lisés pour la préparation des composés de la formule

(I), ou pour la préparation des matières de départ né-

cessaires, sont des radicaux que l'on peut avantageu-

sement aisément séparer au cours d'une étape appro-

priée de la suite des réactions, commodément au cours de la dernière étape. Il peut cependant être commode, dans certaines circonstances, d'utiliser des radicaux

bloquant la fonction carboxyle atoxiques et métaboli-

quement labiles, comme des radicaux acyloxy-méthyle ou -éthyle (par exemple acétoxy-méthyle ou -éthyle ou pivaloyloxyméthyle) et de conserver ces radicaux dans le produit final, de façon à obtenir un dérivé du type

ester approprié d'un composé de la formule (I).

Des radicaux bloquant la fonction carboxyle convenables sont bien connus des spécialistes de la technique et une liste de groupes carboxyle bloqués représentatifs figure dans le brevet britannique No. 1 399 086. Les radicaux carboxyle bloqués préférés comprennent des radicaux aryl- alcoxy inférieur-carbonyle

tels que p-méthoxybenzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxy-

carbonyle et diphénylméthoxycarbonyle; des radicaux alcoxy inférieurcarbonyle, tels que p-butoxycarbonyle; et des radicaux haloalcoxycarbonyle inférieur, tels que 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle. Le groupe bloquant la fonction carboxyle peut être enlevé selon n'importe

lesquels des procédés appropriés décrits dans la litté-

rature technique; ainsi, par exemple, on peut appli-

quer dans de nombreux cas une réduction ou une hydro-

lyse catalysée à l'acide, comme une hydrolyse à cata-

lyse enzymatique.

Lorsqu'un enantiomorphe particulier d'un com-

posé de la formule (I) est souhaitable, il faut uti-

liser des matières de départ qui possèdent la configu-

ration stéréochimique souhaitée dans les procédés sus-

mentionnés. De tels intermédiaires peuvent s'obtenir

en mettant en oeuvre des procédés de résolution classi-

ques. Ainsi, par exemple, des intermédiaires enantio-

morphes de la formule (VIII) dans laquelle R2 repré-

sente un atome d'hydrogène o l'atome de carbone chiral se trouve en configuration (R) ou (S), peuvent être obtenus par la réaction d'un mélange d'énantiomorphes sur un agent de résolution, comme une base organique chirale Jar exemple R-(+)-a-méthylbenzylamine7, dans un solvant, tel que l'acétone ou l'acétonitrile, de

façon à engendrer les sels diastéréoisomères corres-

pondants. On peut ensuite séparer les sels par des pro-

cédés connus et l'intermédiaire chiral souhaité de la formule (VIII) peut être régénéré par traitement par un acide aqueux, par exemple l'acide chlorhydrique

aqueux, par exemple, à la température ambiante.

On peut commodément préparer l'acide (6R,7R,2'Z,

S)-7-L2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-LTcarboxy)(3,4-di-

hydroxyphényl)méthoxyimino7acétamido7céph-3-ème-4-

carboxylique cristallin, sous forme de son hydrate, à

partir d'une solution aqueuse d'un sel de la céphalo-

sporine susmentionnée, ou d'un solvate de ce composé.

Par conséquent, conformément à une forme de réalisation suivant l'invention, cette dernière a pour objet un procédé de préparation de l'acide (6R,7R,

2'Z,S)-7-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-ztcarboxy)(3,4-

dihydroxyphényl)méthoxyiminoacétamido7céph-3-ème-4-

carboxylique hydraté et cristallin, par la cristalli-

sation dudit acide à partir d'une solution aqueuse, de préférence une solution aqueuse d'un sel d'addition

d'acide ou d'un sel avec une base de l'acide en ques-

tion, ou d'un solvate des sels précités, de façon à

engendrer le produit hydraté cristallin. On fait norma-

lement suivre la cristallisation d'un isolement et

d'un séchage du produit.

Comme sels de base qui conviennent,on peut ci-

ter, par exemple, des sels avec des bases inorganiques, comme les sels de métaux alcalins et les sels de métaux alcalino-terreux et des sels avec des bases organiques, telles que décrites plus haut. Un sel avec une base

particulièrement convenable est le sel de sodium.

On peut former des sels d'addition d'acides de départ avec un acide organique ou inorganique. A titre d'acides organiques que l'on peut utiliser, on peut citer les acides carboxyliques et sulfoniques, par exemple les acides formique, trifluoracétique et méthanesulfonique. Comme acides inorganiques que l'on peut utiliser, on peut citer des acides minéraux, par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique ou sulfurique. Suivant une autre des caractéristiques de la présente invention, on peut cristalliser la substance souhaitée à partir d'une solution d'un sel d'acide ou

de base de l'acide (6R,7R,2'Z,S)-7-L2-(2-aminothiazole-

4-yl)-2-LTcarboxy)(3, 4-dihydroxyphényl)méthoxyimino_7-

acétamido7céph-3-ème-4-carboxylique, ou d'un solvate de ce composé, dans un milieu aqueux, en ajustant le

pH à une valeur variant de 1,0 à 4,0.

Par exemple, on peut cristalliser un hydrate à partir d'une solution aqueuse d'un sel d'une base par addition d'un acide organique ou inorganique, à un pH qui se situe dans les plages susmentionnées. Des acides

convenables que l'on peut utiliser au cours de la cris-

tallisation comprennent, par exemple, l'acide chlor-

hydrique et l'acide sulfurique. En alternative, on peut

cristalliser l'hydrate souhaité à partir d'une solu-

tion aqueuse d'un sel d'addition d'acide, en ajoutant

une base organique ou une base inorganique à un pH ap-

proprié, dans les limites susmentionnées. Les bases que

l'on peut utiliser comprennent, par exemple, les acé-

tates, bicarbonates, carbonates ou hydroxydes de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux, par exemple

l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium, le bi-

carbonate de sodium ou l'acétate de sodium.

Le milieu aqueux peut contenir un solvant orga-

nique miscible à l'eau, tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol ou l'isopropanol, un éther, par exemple le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, un amide, par exemple le N,N-diméthylformamide ou le N,Ndiméthylacétamide, une cétone, par exemple l'acétone, ou un nitrile, par

exemple l'acétonitrile.

La cristallisation se réalise avantageusement

à la température ambiante, par exemple à une tempéra-

ture de O@ à 30OC, de préférence 15 à 25'C. On peut récupérer le produit cristallin par filtration et le laver et le sécher de manière classique, par exemple par séchage à l'air ou par un séchage soigneux sous

pression réduite.

Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. Toutes les températures y sont données en

degrés Celsius. ''Nujol'' et ''Sorbsil'' sont des mar-

ques de fabrique. Le Sorbsil U30 est du gel de silice fabriqué par la société Joseph Crosfield and Son de Warrington, Cheshire, Angleterre. Sauf spécification

contraire, les spectres de résonance magnétique nucléai-

re (RMN4) ont été enregistrés dans du DMSO-db (DMSO = sulfoxyde de diméthyle). On a procédé aux mesures de diffraction des rayons X sur un diffractomètre Siemens D-500, en utilisant le rayonnement CuKa. Les intensités

des rayons X ont été meaurées par fractions croissan-

tes de 0,02À de 20 pour des intervalles de 5 secondes, en utilisant un compteur à scintillation, entre des valeurs de 2 à 90À. Les résultats ont été mémorisés

dans un ordinateur en vue de leur traitement.

Intermédiaire 1 Acide 2-(3.4-dioxycarbonylDhén l)-2-(phtalimidooxv) acétique On a ajouté une solution de N-hydroxyphtalimide

(14,6 g) et de triéthylamine (25 ml) dans de l'acéto-

nitrile (50 ml) à une suspension agitée d'acide 2-(3,4-

dioxycarbonylphényl)-2-chloracétique (20,5 g) dans de l'acétonitrile à 20 pendant 20,minutes. Après une heu- re supplémentaire à environ 0 , on a rapidement aJouté une solution d'acide chlorhydrique concentré (7,5 ml) dans de l'eau ( 100 ml) On a lentement aJouté de l'eau (100 ml) et on a cristallisé l'huile initiale libérée,

la cristallisation étant facilitée par un ensemencement.

On a filtré le mélange et on a lavé le gâteau de fil-

tration avec de l'eau et un mélange d'acétate d'6thyle et d'éther de pétrole (P.F. 40-60 ) (1:2) et on l'a séché de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (30 g),possédant un point de fusion de 183 à ; È 5,84 (s, OCH), 7,53 (s,catéchol 5-H et 6-H), 7,69

(s, catéchol 2-H), et 7,85 (s, protons phtalimido).

Intermédiaire 2

(a) Sel de l tacide (S)-2-(3,4-dioxvcarbonvyliphényl)-2-

(Phtalimidooxy)acétique avec la (R)-(+)-a-méthylbenzvl-

amine

On a rapidement ajouté une solution de R-(+)-=-

méthylbenzylamine (16,3 ml) dans de l'acétone (100 ml) à une solution magnétiquement agitée de l'Intermédiaire I (45 g) dans de l'acétone (1,25 litre) à 210, sous atmosphère d'azote. Après 30 minutes, on a filtré le mélange et on a vigoureusement lavé le précipité avec de l'acétone de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (16,57 g); 71+ 242 (c 1,07, EtOH); 6 1,46 (d, J 7Hz, CH3CH), 5,48 (s, OCH), 7,3 à 7,6 (m,

protons aromatiques) et 7,80 (s, protons phtalimido).

(b) (S)-2-(3.4-DioxvcarbonylDhényl)-2-(phtalimidooxy) acétate de diphénylméthyle On a ajouté de l'acide chlorhydrique 2M (10 ml) à une susmension agitée de l'Intermédiaire 2 (a) (5,0 g)

dans de l'eau (30 ml), sous atmosphère d'azote, à 210.

Après 2 minutes, on a aJouté une solution de diphényl-

diazométhane contenant un équivalent dans du chlorure de méthylène (11 ml) . Après une agitation vigoureuse pendant 35 minutes, on a séparé la couche organique et on l'a ajoutée, goutte à goutte, à de l'éthanol agité (150 ml). On a agité le mélange à 210 pendant 10

minutes et on l'a ensuite conservé à 4e pendant I heu-

re. On a recueilli les cristaux par filtration, on les

a lavés à l'éthanol et on les a séchés de façon à obte-

nir le composé indiqué dans le titre (3,59 g), P.F.

à 135,50;

/721+ 112,60 (c, 1,18,acétate d'éthyle).

Intermédiaire 3

(S)-(3,4-Dihydroxyphényl)(dinhénvlméthoxvcarbonyl)-

méthoxyamine On aagité l'Intermédiaire 2(b) (5,71 g) dans du méthanol (390 ml) avec de l'acide chlorhydrique M (5,5 ml) à environ 40e pendant 4, 5 heures. On a concentré

la solution et on l'a mélangée à du chlorure de méthylè-

ne. Après un double lavage à l'eau, on a séché la so-

lution sur du sulfate de magnésium et on l'a évaporée jusqu'à obtenir une mousse. On a refroidi une solution de cette mousse dans du chlorure deméthylène (176 ml) jusqu'à -50e sous agitation sous atmosphère d'azote et on a ajouté de l'hydrazine hydratée (1,5 ml). On a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à 21À et on l'a agité. Après 5,75 heures, on a filtré le mélange et on a lixivié le gâteau de filtration au chlorure de méthylène. On a dilué les filtrats réunis avec de 1' acétate d'éthyle et on les a lavés avec une solution d'acide citrique et une saumure. Après séchage sur du sulfate de magnésium, l'évaporation a permis d'obtenir

le composé indiqué dans le titre (4,35 g) sous la for-

me d'une mousse; û_72'1+ 17,8 (c 1,03, méthanol); 6 5,02 (s, OCHCO), 6, 68 et 6,81 (m,thiazole H, OCH et protons catéchol) 7,1 à 7,4 (m, protons aromatiques)

9,04 (s, OH).

Intermédiaire 4

Acide (ZS)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-/3.4-dihydroxy-

phényl)(diphénylméthoxycarbonyl)méthoxyimino7acétique On a ajouté de l'acide 2-(2-aminothiazole-4-yl) glyoxylique (1,91 g) en l'espace de 3 minutes à une

solution de l'Intermédiaire 3 (4,20 g) dans du N,N-

diméthylformamide (22 ml) à 3,sous agitation. Après

minutes supplémentaires sous refroidissement à la -

glace, on a laissé revenir la solution à 21 en l'es-

pace de 1,5 heure et on l'a ensuite ajoutée, goutte à goutte, à un mélange de glace et d'eau (110 g) sous agitation, en l'espace de 20 minutes. On a recueilli le précipité par filtration, on l'a lavé à l'eau et séché. On l'a remis en suspension dans du chlorure de méthylène (45 ml) et on l'a agité pendant 15 minutes avant de procéder à la filtration. On a lavé le gâteau de filtration au chlorure de méthylène et on l'a séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (3,76 g); _7'21+ 24, 40 (c 1,02, méthanol); 6 5,59 (s, OCHCO), 6,6 à 6,9 (m, thiazole H, OCH, et

protons catéchol), 7,0 à 7,5 (m, NH2 et protons phé-

nyle) et 9,06 et 9,13 (2s, OH).

Intermédiaire 5

Acide (ZS)-2-(2-Formamidothiazole-4-yl)-2-/T3,4-di-

hydroxyphényl)(diohénylméthoxycarbonyl)méthoxyimino7 acétique

On a ajouté de l'acide 2-(2-formamidothiazole-

4-yl)glyoxylique (6,96 g) à une solution agitée de

LT3,4-dihydroxyphényl) (diphénylméthoxycarbonylg7-

méthoxyamine (12,73 g) dans du N,N-diméthylformamide (100 ml) à la température ambiante. Après 1,5 heure,

on a aJouté une quantité supplémentaire de N,N-diméthyl-

formamide (40 ml), puis, en l'espace de 2,5 heures, on a versé la solution ainsi obtenue dans de l'eau (700 ml). On a extrait les produits par de l'acétate d'éthyle (3 x 250 ml). On a lavé les extraits réunis à l'eau (2 x 250 ml), séchéssur du sulfate de magnésium, puis évaporés de façon à obtenir un solide. On a traité ce solide par de l'acétate d'éthyle (20 ml), puis par du

dichlorométhane (200 ml) de façon à obtenir une solu-

tion. Après réfrigération, on a recueilli le solide par filtration, on l'a lavé au dichlorométhane et on l'a séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (11,38 g) P.F. 125-127 ;

Z 7 21+ 22,20 (c 0,99, méthanol).

Exemple 1

(6R.7R.2'ZS)-7-/ -(2-Aminothiazole-4-yl)-2-/,4-di-

hydroxyphényl)(diDhénylméthoxycarbonvl) méthoxyimino7-

acétamido7céph-3-ème-4-carboxylate de diDhénvlméthyle

On a converti le tosylate sel du (6R,7R)-7-

aminocéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (1,24

g) en l'amine libre, par répartition entre du chloru-

re de méthylène et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On a lavé la couche organique à l'eau et

on l'a séchée sur du sulfate de magnésium. L'évapora-

tion a donné une mousse que l'on a mélangée à l'Inter-

médiaire 4 (1,0 g) dans du THF (25 ml), sous agi-

tation et on a ajouté ensuite du N,N'-dicyclohexyl-

carbodiimide (830 mg) et de l'hydroxybenzotriazole hy-

draté (290 mg). Après agitation à 21 pendant 16 heures, on a filtré le mélange et on a lixivié le g&teau de

filtration à l'acétate d'éthyle. On a évaporé les solu-

tions organiques réunies, de façon à obtenir une mousse que l'on a redissoute dans de l'acétate d'éthyle et filtrée à travers une colonne de Sorbsil U30 (100 g) dans de l'acétate d'éthyle. L'évaporation de l'éluat approprié a donné le produit brut que l'on a redissous dans du chloroforme et chargé dans une colonne de Sorbsil U30 (100 g) dans du chloroforme. On a élué la colonne avec du chloroforme et ensuite avec 1 %, 2 % et 3 % de méthanol dans du chloroforme. L'évaporation

de l'éluat approprié a permis d'obtenir le composé in-

diqué dans le titre (800 mg) sous la forme d'une mousse; J.74D1+ 36,250 (c 1,17, DMSO); X infl (EtOH) 230,8 (Elm 303), 290 (Em 117 et 300,4 1% 1cm lem

nm (Elcm 84).

Exemple 2

Acide (6R.7R,2 'Z. S)-7-/ -(2-aminothiazole-4-yl)-2-

/rcarboxv) (3. 4-dihydroxyDhényl)méthoxyimino7acétamido7-

céDh-3-ème-4-carboxvlique,sel avec l'acide trifluor-

acétique On a agité le composé de l'exemple 1 (740 mg) avec de l'anisole (1,5 ml) et on a ajouté de l'acide

trifluoracétique (7,5 ml). On a aJouté de l'éther di-

isopropylique (50 ml) après une minute. On a recueilli

le précipité par filtration, on l'a lavé à l'éther di-

isopropylique et on l'a séché sous vide, de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (450 mg);

1102,8 ( 0,88, DMSO);

Xmax (tampon à pH6) 236,8 nm (Elcm 335), X infl 250,0

(E1%m 257), 277,4 (Em 173) et 296,0 nm (E21m 139).

Exemple 3

(6R.7R,2' Z.S)-7-/- -(2-Formamidothiazol1e-4-yl)-2-/T 3.4-

dihydroxyphényl) (diDhénylméthoxvcarbonyl)méthoxyimino7-

acétamido7céph-3-ème-4-carboxvlate de diphénylméthyle On a mis l'intermédiaire 5 (1,2 g) en suspen-

sion dans du chlorure de méthylène (20 ml) sous agita-

tion et sous atmosphère d'azote et on a ajouté du N,N-

diméthylacétamide (4 ml). On a refroidi la solution

Jusqu'à -250 et on y a aJouté de l'oxychlorure de phos-

phore (0,28 ml). Après une agitation d'une heure à une température variant de -25 à -20', on a aJouté une solution de (6R,7R)-7-aminocéph-3ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (dérivé de son tosylate sel (1,35) par l'action d'une solution de bicarbonate de sodium) dans du chlorure de méthyle (20 ml) contenant de la N,N-diméthylaniline (2 ml). La solution réactionnelle se trouvait alors à -10' et on l'a ensuite entourée

d'eau glacée et on l'a agitée ainsi pendant 1,75 heure.

On a ensuite lavé le mélange réactionnel successivement avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau à trois reprises, en procédant chaque fois à une ré-extraction des couches aqueuses par du chlorure de méthylène. On a séché les couches organiques réunies sur du sulfate de magnésium et on les a concentrées. On a chargé le produit brut dans du chlorure de méthylène dans une colonne de Sorbsil U30 (50 g) dans 40 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole (P.E. 40 à 60 ) contenant 2 % d'acide acétique. L'évaporation de l'éluat approprié a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (1,56 g); 2D1+ 36,2, (c 1,05, DMSo); Amax (EtOH) 269,2 nm (El 184) Xinfl 2320 (E1cm 285),

260,4 (Elcm 179) et 266,8 nm (Elem 183).

Exemple 4

( 6R. 7R, 2' ZS)-7-/2- (2-Aminothiazole-4-yl)-2-/.$3.4-

dihydroxyphényl) (diphhénlméthoxycarbonyl)méthoxyimino7-

acétamido7céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthvle On a agité le composé de l'exemple 3 (1,5 g) avec du méthanol (15 ml) à 21 et on a ajouté de l'acide

perchlorique à 60 % (1 ml). Après 2,5 heures, on a ré-

parti la solution entre de l'eau et de l'acétate d' éthyle et on a précautionneusement aJouté un excès de solution de bicarbonate de sodium. On a extrait la couche aqueuse par une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle et on a lavé les couches organiques combinées deux fois avec une saumure, on les a séchées sur du sulfate de magnésium et on les a évaporées de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (1,34 g); rJD71+ 36,50 (c 0,96, DMSO);

max (NdJol) 3600 à 3100 (large); 1785,1730 et 1680om-1.

Exemple 5

Acide (6R.7R,2'ZS)-7-/2-(2-aminothiazole)-2-/Tcarboxy)-

(3,4-dihydroxyphényl)méthoxyimino7acétamido7céph-3-ème-

4-carboxylique, sel de sodium On a dissous le composé de l'exemple 2 (11 g) dans de l'éthanol (110 ml), sous agitation, à 21 et on a aJouté une solution saturée d'acétate de sodium (4,8 ml). Après 10 minutes, on a filtré le mélange et on a convenablement lavé le gâteau de filtration avec

de l'éthanol à quatre reprises, avec de l'éther à qua-

tre reprises et on l'a séché sous vide de façon à ob-

tenir le composé indiqué dans le titre (5,45 g). On a obtenu une récolte supplémentaire de produit (2,73 g) par addition d'une quantité supplémentaire de solution saturée d'acétate de sodium (2 ml) aux liqueurs mères; Lú2J1 + 185,0o (c 0,78, DMSO); Xmax (tampon à pm6) 234,4 (Elm 38b); infl 250,4

(E16 276); 276,8 (Es 184) et 294,4 nm (E'm 148).

lI cm l om

Exemple 6

Acide (6R.7R,2'ZS)-7-/2-(2-aminothiazole-4-vl)-2-

/Tcarboxy)(3,4-dihvdroxvyhényl)méthoxvimino7acétamido7- céph-3-ème-4carboxvliaue On a mélangé le composé de l'exemple 5 (1,0 g) avec de l'eau (4 ml) et on a aJouté de l'acétate de sodium (41 mg) si bien qu'une solution se forma. On a

filtré cette solution et son grattage amorça la cris-

tallisation. On a conservé le mélange à 210 pendant 14,5 heures et on a ensuite recueilli les cristaux par filtration, on les a lavés à l'eau et séchés sous vide à 210 de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (250 mg). L'addition d'acide chlorhydrique 2N (6,9 ml) a donné une quantité supplémentaire de produit cristallin (360 mg); _1 + 136,270 (c 0, 54, DMSO); Xmax 234,4 nm (E1cm 408), Xinfl 249,6 (Elcm 295), 277,8 1% e 1%lm

(Elcm 192) et 295,0 nm (EBm 156).

1cem l 1m15)

Exemple 7

Acide (6R,7R,2'Z,S)-7-/2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-

Llcarboxy)(3,4-dihydroxyphényl)méthoxvimino7acétamido7-

* céph-3-ème-4-carboxylique, sel avec l'acide chlorhvdri-

que On a dissous le composé de l'exemple 4 (27,4 g) dans de l'acide formique (110 ml), sous agitation, à

eC et on a aJouté 3 équivalents d'acide chlorhydri-

que concentré (8,2 ml). On a agité le mélange pendant quinze minutes supplémentaires et on l'a ensuite aJouté goutte à goutte, en l'espace de six minutes, à de 1' éther diisopropylique (1,1 litre), sous agitation et à e. On a recueilli le précipité par filtration, on l'a lavé à l'éther diisopropylique (500 ml) et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (18,02 g); max (Nujol) 3600-2800 (large) et 17O80 cm-1; 6 3,3-3,7 (m, H-2), 5,05 (d, H-6), 5,4(s, CHON), 5,8 (m, H-7), 6,46 (m, H-3) et 9,6 (d, NHCO).

Exemple 8

Acide (6R,7R.,2' Z, S)-7-/2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-

LTcarboxy) (3,4-dihydroxvphényl)méthoxyimino7acétamido7-

céph-3-ème-4-carboxylique.

On a ajouté le composé de l'exemple 7 (2,65 g), sous agitation, à de l'eau distillée (10,6 ml) à 200

et on a agité le mélange pendant trente minutes, pé-

riode au cours de laquelle la cristallisation se pro-

duisit. On a refroidi vigoureusement la suspension agi-

tée dans un mélange de glace et d'eau pendant quinze minutes et on a ensuite recueilli les cristaux par

filtration, on les a lavés avec de l-'au distillée re-

froidie (10 ml), on les a séchés dans un four à cir-

culation d'air à 30 C de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (2,09 g); teneur en eau 12 6 (Karl Fischer); spectre IR (NuJol) max 3700-2100 (large), 1760, 1720, 1660v 1555, 1520,

1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1050,

1000, 920, 860 et 755 cm-1; réseau de diffraction des rayons X (donné sous forme d'espacements en unités angstrom et d'intensités en

pourcentages I).

12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11); 6,33 (35); 5,29 (10); 4,76

(30); 4,63 (100); 4,39 (54); 4,32 (5); 4,18 (15); 4,09 (31); 3,91

(24); 3,78 (69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52 (12); 3,48B (21); 3,42 (6);

3,33 (37); 3,15 (36); 3,07 (22); 3,02 (4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78

(3); 2,75 (3); 2,65 (11); 2,59 (49); 2,50 (6); 2,44 (9); 2,38 (6);

2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10); 2,05 (4); 2,01 (9).

Exemple 9

(6R.7R,2'ZS)-7-/2-(2-Formamidothiazole-4-yl)-2-/T3.4-

dihvdroxyphénvl)(diDhénvlméthoxvcarbonvl)méthoxyimino7-

acétamido7céph-3-ème-4-carboxylate de tert-butvle.

On a dissous l'intermédiaire 5 (1,53 g), sous agitation, dans du chlorure de méthylène (15 ml) et du N,N-diméthylacétamide (2,9 ml) et on a refroidi la solution jusqu'à -35'C et on a ajouté de l'oxychlorure de phosphore (0,41 ml). On a agité le mélange à une température de -25 à - 20 pendant une heure et on a

ensuite ajouté une solution de (bR,7R)-7-aminocéph-3-

ème-4-carboxylate de tert-butyle jrovenant de son tosylate sel (1,0 g) sous l'action d'une solution

aqueuse de bicarbonate de sodium, de la manière décri-

te à l'exemple 1 à propos de l'ester diphénylméthylique7 dans du chlorure de methylène (15 ml) contenant de la N,N-diméthylaniline (2,9 ml). On a maintenu le mélange

réactionnel à environ 00 pendant 16 heures, on l'a en-

suite lavé à l'eau, à l'acide chlorhydrique dilué (deux fois) et à l'eau; à chaque fois, on a riextrait la couche aqueuse par du chlorure de méthylène. On a

concentré les couches organiques réunies Jusqu'à ob-

tenir une mousse que l'on a redissoute dans du chlo-

rure de méthylène (15 ml) et on a fait descendre la solution dans une colonne de silice ''Sorbsil'' U30 (5g) en procédant à l'élution avec du chlorure de méthylène (30 ml). On a concentré l'éluat Jusqu'à un

faible volume et on l'a traité par de l'éther diiso-

propylique (15 ml) de façon à précipiter le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (1,2 g); 6 (CDC13) 1,57 (s, CH3)3), 5,74 (s, OCHCO), 6,15 (m,

H-7), 6,49 (d, H-3), 8,4-8,7 (m, NHCO et -OH).

Exemple 10

(6R, 7R, 2'Z, S)-7-/- ( 2-Aminothiazole-4-yl) -2-/13.4-

dihydroxyphényl) (diDhénylméthoxycarbonyl)méthoxyimino7-

acétamido7céph-3-ème-4-carboxvlate de tert-butyle On a agité le composé de l'exemple 9 (6,29 g) dans du méthanol (64 ml) et dans du 1,4-dioxanne (16 ml) à 20 et on a aJouté de l'acide perchlorique à

% (5,63 ml). Après 3,5 heures, on a aJouté la solu-

tion à une solution rapidement agitée de bicarbonate de sodium (240 ml). On a agité le mélange pendant une heure supplémentaire et on l'a ensuite réfrigéré. On a recueilli le produit par filtration, on l'a lavé à l'eau et séché. On l'a ensuite dissous dans un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène (1:1) et on a introduit la solution dans une colonne de silice ''Sorbsil'' U30 (65 g) que l'on a ensuite éluée

avec une quantité supplémentaire de solvant.L'évapora-

tion de la fraction appropriée d'éluat a permis d'obte-

nir le composé indiqué dans le titre (4,0 g); 6 1,5 (s, CH3)3), 5,06 (d, H-6), 5,61 (s, CHON), 5,8

(m, H-7), 6,41 (m, H-3), 9,0 (large,-OH), 9,5 (d,NHCO).

Exemple

Acide (6R.7R.2'ZS)-7-/2-(2-aminothiazole-4-Yl)-2-

2 5 / carboxy)(3,4-dihydroxyphénvl)méthoxyimino7acétamido7-

céph-3-ème-4-carboxylique, sel avec l'acide chlorhydri-

que. On a dissous le composé de l'exemple 10 (1,5 g) dans de l'acide formique (6 ml), sous agitation, à 20 et on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (0,35 ml, 2,1 équivalents). On a agité le mélange pendant 2 heures, puis on l'a clarifié par filtration et on l'a ensuite évaporé sous pression réduite. On a ajouté de l'acétate d'éthyle (6 ml) au résidu et on a ré-évaporé le mélange de façon à obtenir une mousse que l'on a triturée avec de l'acétate d'éthyle (6 ml). On a agité la suspension ainsi obtenue pendant 30 minutes à la température ambiante. On a recueilli le solide par

filtration, on l'a lavé à deux reprises avec de l'acé-

tate d'éthyle et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,33 g)

identique au produit de l'exemple 7.

Exemple pharmaceutique Poudre sèche pour injection Par fiole

Acide (6R,7R,2'Z,S)-7-j2-(2-amino-

thiazole-4-yl7-2-Jcarboxy)(3,4- 500 mg

dihydroxyphényl)méthoxyimino7-

acétamido7céph-3-ème-4-

carboxylique.

Carbonate de sodium anhydre 99 mg.

Mélanger les deux composants stériles de façon

aseptique et les introduire dans des fioles stériles.

Purger l'espace supérieur de la fiole à l'azote sté-

rile; fermer les fioles en se servant de bouchons en caoutchouc et de coiffes métalliques (appliquées par

sertissage). On peut constituer le produit par disso-

lution dans de l'eau pour injections ou dans tout autre véhicule stérile approprié, peu de temps avant son administration. - 44

Claims (13)

REVENDICATIONS

1. Composés de la formule (I) HR3

H H Z

/;\1

__ r-ONH i iÀ

OCHCOOR2 0; H

OOR1

il i \// e!;\R4 R5 dans laquelle R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents,

représentent chacun un atome d'hydrogène ou un ra-

dical bloquant la fonction carboxyle;

R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical pro-

tégeant la fonction amino; R4 et R5 représentent chacun un radical hydroxyle ou hydroxyle substitué, ou bien R4 et R5 représentent ensemble un radical diol cyclique protégé;

Z est-S- ou -SO- (a- ou O-); la ligne en traits in-

terrompus pontant les positions 2, 3 et 4, indique que le composé est une substance du type céph-2-ème ou céph-3-ème; ainsi que les solvates( y compris

les hydrates) et les sels atoxiques de ces composés.

2. Composés suivant la revendication 1, de la formule (Ia) H2 NI; H 2xS _, H rONIQ1H N

OCHCOOH O! H

1OOH \

/\\ II t (Ia) l/s, dans laquelle R4a représente un radical hydroxyle ou acétoxy; R5a représente un radical hydroxyle ou acétoxy;

ainsi que les esters métaboliquement labiles, les sol-

vates (y compris les hydrates) et les sels atoxiques

de ces composés.

3. Composés de la formule (Ia) suivant la re-

vendication 2, dans lesquels le groupe éthérifiant la.

fonction oxime possède la configuration S.

4. Acide (6R,7R,2'Z,S)-7-2-(2-aminothiazole-

4-yl)-2-Tcarboxy) (3,4-dihydroxyphényl)méthoxyimino_-

acétamido7céph-3-ème-4-carboxylique et les esters méta-

boliquement labiles, les solvates (y compris les hy- '

drates) et les sels atoxiques de ce composé.

5. Composé suivant la revendication 4, sous

forme cristalline hydratée.

6. Composé cristallin hydraté suivant la reven-

dlcation 5, caractérisé par un spectre infrarouge con-

tenant des bandes d'absorption à 3700-2100 (large),

1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290, 1240,

1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 et 755cm-1.

7. Composé cristallin hydraté suivant la reven-

dication 5, caractérisé par un réseau de diffraction des rayons X (exprimé sous forme d'espacements d en unités angstrom et en intensités en pourcentages) qui suit:

12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11); 6,33

(35); 5,29 (10); 4,76 (30); 4,63 (100); 4,39 (54);

4,32 (5); 4,18 (15); 4,09 (31); 3,91 (24); 3,78

(69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52 (12); 3,48 (21);

3,42 (6); 3,33 (37); 3,15 (36); 3,07 (22); 3,02

(4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78 (3); 2,75 (3); 2,65

(11); 2,59 (49); 2,50 (6); 2,44 (9); 2,38 (6);

2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10);

2,05 (4); 2,01 (9).

8. Procédé de préparation de composés de la formule (I) tels que définis dans la revendication 1, ou de sels ou de solvates de ces composés, caractérisé en ce que l'on acyle un composé de la formule (II)

H HZ

HN -t fi (II

O * H

COOR1

(dans laquelle R1, Z et la ligne en. traits inter-

rompus possèdent les significations qui leur ont été attribuées dans la revendication 1) ou un sel ou un dérivé 7-N-silylique d'un tel composé, avec un composé de la formule (III) NHR 3 I

L - =.._C.COOH

1 (III)

N

OîHCOOR2

II i 1 0

\ // \R4

(dans laquelle R2, R3, R4 et R5 possèdent les signi-

fications qui leur ont été attribuées dans la revendi-

cation 1), ou un sel d'un tel composé, ou avec un agent d'acylation qui y correspond;

ensuite, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaita-

ble dans chaque circonstance, on peut mettre en oeuvre n'importe lesquelles des réactions qui suivent, en n'importe quel ordre approprié:

i) conversion d'un isomère A2 en l'isomère A3 souhai-

té,

ii) réduction d'un composé dans lequel Z est -SO-

pour former un composé dans lequel Z est -S-, iii) conversion d'un groupe carboxyle en une fonction ester métaboliquement labile et atoxique, iv) formation d'un solvate ou sel atoxique, v) élimination de n'importe quels radicaux bloquant la'fonction carboxyle et/ou N- protecteur, et vi) élimination de n'importe quels radicaux bloquant

la fonction hydroxyle.

9. Procédé de préparation de l'hydrate cristal-

lin suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'on forme une solution aqueuse de l'acide (6R,7R,2'Z,

S)-7-L2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-Ljcarboxy)(3,4-di-

hydroxyphényl)méthoxyimino_7acétamido7-céph-3-ème-4-

carboxylique, ou d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel avec une base de l'acide en question, ou d'un solvate du sel concerné et on en cristallise l'hydrate

en question.

10. Procédé de préparation de l'hydrate cris-

tallin suivant la revendication 5, caractérisé en ce

que l'on forme une solution aqueuse d'un sel d'addi-

tion d'acide ou d'un sel avec une base de l'acide

(6R,7R,2'Z,S)-7-L2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-jcarboxy)-

-3,4-dihydroxyphényl)méthoxyimino7-acétamido7-céph-3-

ème-4-carboxylique ou d'un solvate de ce composé et on 1 5 ajuste le pH de ladite solution à une valeur qui varie

de 1,0 à 4,0.

11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre d'ingrédient actif, un composé de la formule (Ia) tel que défini dans la

revendication 2.

12. Composition pharmaceutique suivant la reven-

dication 11, caractérisée en ce que l'ingrédient actif

est un composé tel que défini dans la revendication 4.

13. Composition pharmaceutique suivant la reven-

dication 12, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est le composé cristallin hydraté de la revendication 5.