FR2692890A1 - Process for the preparation of N-methyl-3-phenyl-3- [4- (trifluoromethyl) -phenoxy] -propylamine and its acid addition salts. - Google Patents
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Abstract
Description
PRO CODE DE PREPARATION DE LA N-METHYL-3-PHENYL-3-[4
(TRIFLUOROMETHYL)-PHENOXY1-PROPYLAMINE ET DE SES
SELS D'ADDITION D'ACIDE
La présente invention relative à un nouveau procédé pour la préparation de la N-méthyl-3-phényl-3-[4-(trifluorométhyl)phénoxy]-propylamine de formule (I):
et de ses sels d'addition d'acide.PRO N-METHYL-3-PHENYL-3- PREPARATION CODE [4
(TRIFLUOROMETHYL) -PHENOXY1-PROPYLAMINE AND ITS
ACID ADDED SALTS
The present invention relates to a new process for the preparation of N-methyl-3-phenyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] -propylamine of formula (I):
and its acid addition salts.
Le composé de formule (I) (nom générique : fluoxétine) est une substance connue ayant une activité sur le système nerveux central. Comme elle présente un effet inhibiteur sélectif sur la fixation de la sérotonine du cerveau sans exercer une quelconque influence sur les systèmes de la dopamine et de la norépinéphrine, elle constitue un anti-dépresseur utile en thérapie. The compound of formula (I) (generic name: fluoxetine) is a known substance with activity on the central nervous system. Since it has a selective inhibitory effect on the binding of serotonin to the brain without exerting any influence on the dopamine and norepinephrine systems, it constitutes an anti-depressant useful in therapy.
Un procédé de préparation de la fluoxétine est décrit dans le brevet hongrois No 173.723 selon lequel de la N,N-diméthyl-3 halo-3-(phényl)propamine est traitée avec du 4-(trifluorométhyl)phénol en présence d'un alcali, puis la N,N-diméthyl-3-phényl-3-[4trifluoro-méthyl)-phénoxy] propylamine obtenue est traitée avec du bromure de cyanogène pour donner la N-cyano-N-méthyl-3-phényl-3 -trifluorométhyl)-phénoxy] propylamine et le composé résultant est hydrolysé dans une étape séparée pour fournir le composé désiré de formule (I). A process for the preparation of fluoxetine is described in the Hungarian patent No 173.723 according to which N, N-dimethyl-3 halo-3- (phenyl) propamine is treated with 4- (trifluoromethyl) phenol in the presence of an alkali , then the N, N-dimethyl-3-phenyl-3- [4trifluoro-methyl) -phenoxy] propylamine obtained is treated with cyanogen bromide to give N-cyano-N-methyl-3-phenyl-3 -trifluoromethyl ) -phenoxy] propylamine and the resulting compound is hydrolyzed in a separate step to provide the desired compound of formula (I).
L'inconvénient de ce procédé réside en ce que l'élimination d'un groupe méthyle unique à partir du groupe N,Ndiméthylamino ne devient possible qu'en deux étapes au moyen d'un réactif toxique désagréable comme le bromure de cyanogène, au cours d'une réaction de longue durée. De plus, le 4-(trifluorométhyl)-phénol est un réactif coûteux en ce qull est difficile à préparer. The disadvantage of this process is that the removal of a single methyl group from the N, Ndimethylamino group only becomes possible in two stages using an unpleasant toxic reagent such as cyanogen bromide, during a long-lasting reaction. In addition, 4- (trifluoromethyl) -phenol is an expensive reagent in that it is difficult to prepare.
Selon le brevet britannique No 2.060.618, le sel de sodium de la N-méthyl-3-hydroxy-3 -(phényl)-propylamine formé avec de l'hydrure de sodium dans du diméthylsulfoxyde, est alkylé avec du 1 fluoro-4-(trifluorométhyl)-benzène pour obtenir le composé de formule (I). Le produit, isolé sous forme huileuse, est obtenu sous forme de son chlorhydrate avec un rendement de 63%. Cependant, ce procédé n'a qu'une seule étape de réaction par rapport au précédent, il requiert un réactif coûteux (c'est-à-dire le l-fluoro-4-(trifluorométhyl)-benzène) et implique des conditions de réaction avec un risque d'explosion.A savoir, le dit dimsyl sodium formé dans la réaction de l'hydrure de sodium avec le diméthylsulfoxyde est un agent formant un anion très convenable, mais plusieurs décompositions, explosions et inflammations spontanées ont été décrites en relation avec sa préparation. Les auteurs mettent en garde sans ambiguïté contre les problèmes liés à l'utilisation des procédés technologiques requèrant de l'hydrure de sodium avec du diméthylsulfoxyde [Houben-Weyl, Vol 13/1 page 304, G. Thieme Verlag Stuttgart (1970)1. According to British Patent No. 2,060,618, the sodium salt of N-methyl-3-hydroxy-3 - (phenyl) -propylamine formed with sodium hydride in dimethyl sulfoxide, is alkylated with 1 fluoro-4 - (trifluoromethyl) -benzene to obtain the compound of formula (I). The product, isolated in oily form, is obtained in the form of its hydrochloride with a yield of 63%. However, this process has only one reaction step compared to the previous one, it requires an expensive reagent (that is to say l-fluoro-4- (trifluoromethyl) -benzene) and involves conditions of reaction with risk of explosion. Namely, the so-called dimsyl sodium formed in the reaction of sodium hydride with dimethylsulfoxide is a very suitable anion-forming agent, but several decompositions, explosions and spontaneous inflammations have been described in relation with its preparation. The authors warn unambiguously against the problems linked to the use of technological processes requiring sodium hydride with dimethylsulfoxide [Houben-Weyl, Vol 13/1 page 304, G. Thieme Verlag Stuttgart (1970) 1.
Une méthode de laboratoire pour la préparation des antipodes de la fluoxétine est publiée dans J. Org. Chem. 53, pages 4081 à 4084 (1988), selon laquelle du chlorhydrate de R- ou S-fluoxétine, est préparé par réaction de R- ou de S-N-méthyl-3-hydroxy-3-(phényl)propylamine, respectivement, avec du l-chloro-4-(trifluorométhyl)- benzène en présence d'hydrure de sodium dans du N,N-diméthylacétamide comme solvant. Bien qu'un rendement de 70 à 75% calculé pour le chlorhydrate puisse être atteint par ce procédé, celui-ci ne convient pas pour être conduit à l'échelle industrielle puisqu'il faut utiliser une quantité d'hydrure de sodium supérieure à la quantité équimolaire calculée pour la N-méthyl-3-hydroxy-3-(phényl)propylamine de départ. A laboratory method for the preparation of the antipodes of fluoxetine is published in J. Org. Chem. 53, pages 4081-4084 (1988), according to which R- or S-fluoxetine hydrochloride is prepared by reaction of R- or SN-methyl-3-hydroxy-3- (phenyl) propylamine, respectively, with l-chloro-4- (trifluoromethyl) - benzene in the presence of sodium hydride in N, N-dimethylacetamide as solvent. Although a yield of 70 to 75% calculated for the hydrochloride can be achieved by this process, it is not suitable for being carried out on an industrial scale since it is necessary to use a quantity of sodium hydride greater than the equimolar amount calculated for the starting N-methyl-3-hydroxy-3- (phenyl) propylamine.
Selon un procédé publié dans le brevet hongrois No 204.769, la fluoxétine est préparée par une réaction formant un éther des composés de départ aussi utilisés dans le procédé connu d'après la référence de la littérature [J. Org. Chem. 53, pages 4081 à 4084 (1988)1, en présence de t-butylate de potassium et d'iodure de potassium dans de la N-méthylpyrrolidone comme solvant. Cependant, ce procédé est plutôt coûteux en raison de l'utilisation de la N-méthylpyrrolidone comme solvant et en particulier du t-butylate de potassium en tant que base. De plus, le t-butylate de potassium dans un milieu solvant est handicapé par un risque d'inflammation et d'explosion [comme cela est indiqué dans Handbook of Reactive Chemical Hazards; Bretherick, page 293(1985)]. According to a process published in Hungarian patent No 204.769, fluoxetine is prepared by an ether reaction of the starting compounds also used in the process known from the reference in the literature [J. Org. Chem. 53, pages 4081 to 4084 (1988) 1, in the presence of potassium t-butoxide and potassium iodide in N-methylpyrrolidone as solvent. However, this process is rather expensive due to the use of N-methylpyrrolidone as a solvent and in particular potassium t-butoxide as a base. In addition, potassium t-butoxide in a solvent medium is handicapped by a risk of ignition and explosion [as indicated in Handbook of Reactive Chemical Hazards; Bretherick, page 293 (1985)].
Selon le brevet hongrois No 207.035, les substances de départ utilisées dans la brevet hongrois No 204.769 sont traitées en présence d'amidure de sodium en tant que base dans du diméthylsulfoxyde comme solvant pour obtenir la fluoxétine. Ce procédé fournit un bon rendement de 80% en laboratoire, cependant, lorsqu'il est réalisé à l'échelle industrielle, il donne des rendements variables en raison de l'imprécision de la pesée de l'amidure de sodium pulvérulent sous forme de suspension huileuse dont la qualité n'est pas homogène. According to Hungarian Patent No 207,035, the starting materials used in Hungarian Patent No 204,769 are treated in the presence of sodium amide as a base in dimethyl sulfoxide as a solvent to obtain fluoxetine. This process provides a good yield of 80% in the laboratory, however, when carried out on an industrial scale, it gives variable yields due to the imprecision of the weighing of the powdered sodium amide in suspension form. oily whose quality is not uniform.
Une réaction formant un éther utile industriellement, ayant lieu entre un halogénure d'aryle substitué et un alcool secondaire, requiert une forte concentration d'anion de l'alcool puisque la vitesse de réaction est fonction de cette concentration. Des anions non solvatés sont particulièrement utiles pour réaliser cette réaction. Une forte concentration en anion réactif peut être obtenue d'un côté par la formation d'un alcoolate avec une base forte et d'un autre côté, par l'utilisation d'un solvant aprotique dipolaire. Cette condition est illustrée par tous les procédés discutés plus haut, qui comprennent un halogénure de phényl substitué comme matière de départ. A savoir, les solvants aprotiques dipolaires solvatent uniquement le cation, tandis que l'anion reste à l'état réactif.La présence d'une substance protique différente du réactif dans le mélange réactionnel est indésirée, puisqu'elle inhibe ou diminue la formation de l'anion réaction. An industrially useful ether reaction between a substituted aryl halide and a secondary alcohol requires a high concentration of alcohol anion since the reaction rate is a function of this concentration. Unsolvated anions are particularly useful for carrying out this reaction. A high concentration of reactive anion can be obtained on the one hand by the formation of an alcoholate with a strong base and on the other hand, by the use of a dipolar aprotic solvent. This condition is illustrated by all of the methods discussed above, which include a substituted phenyl halide as the starting material. That is, the dipolar aprotic solvents only solvate the cation, while the anion remains in the reactive state. The presence of a protic substance different from the reactant in the reaction mixture is undesirable, since it inhibits or decreases the formation of the anion reaction.
Un inconvénient commun aux procédés partant des halogénures d'aryle connus dans l'art antérieur, réside en ce que la réaction est effectuée avec exclusion d'un solvant protique (par exemple, l'eau), en présence de bases se comportant comme des bases fortes dans le solvant aprotique dipolaire mis en oeuvre. Ces bases sont coûteuses et difficiles à manipuler et d'un autre côté, les procédés présentent des risques d'explosion aux températures supérieures en raison de l'interaction entre le solvant et la base. A disadvantage common to processes starting from aryl halides known in the prior art, resides in that the reaction is carried out with the exclusion of a protic solvent (for example, water), in the presence of bases behaving like strong bases in the dipolar aprotic solvent used. These bases are expensive and difficult to handle and, on the other hand, the processes present risks of explosion at higher temperatures due to the interaction between the solvent and the base.
L'objet de la présente invention est donc de fournir un procédé dans lequel l'anion de l'alcool utilisé pour préparer la fluoxétine est formé par utilisation d'une base peu coûteuse facilement disponible, qui ne présente pas de risque d'explosion dans un solvant aprotique dipolaire même aux températures supérieures. The object of the present invention is therefore to provide a process in which the anion of the alcohol used to prepare fluoxetine is formed by the use of an inexpensive base which is readily available and which presents no risk of explosion in a dipolar aprotic solvent even at higher temperatures.
On a trouvé de façon surprenante, que le but ci-dessus peut être entièrement atteint par formation de l'anion de la N-méthyl3-hydroxy-3-(phényl)propylamine en tant que composant alcool, au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin solide dans du diméthyl sulfoxyde. A la différence de lVart antérieur, il n'est pas nécessaire d'utiliser des conditions anhydres ni d'éliminer l'eau formée dans la réaction dans ce procédé et un hydroxyde de métal alcalin contenant éventuellement même 10 à 12% d'eau peut être utilisé. It has surprisingly been found that the above object can be fully achieved by forming the anion of N-methyl3-hydroxy-3- (phenyl) propylamine as the alcohol component by means of a hydroxide. solid alkali metal in dimethyl sulfoxide. Unlike the prior art, it is not necessary to use anhydrous conditions or to remove the water formed in the reaction in this process and an alkali metal hydroxide possibly containing even 10 to 12% water can to be used.
La présente invention fournit donc un procédé pour la préparation de la N-méthyl-3-phényl-3-[4-(trifluorométhyl)-phénoxyj- propylamine de formule (I) et de ses sels d'addition d'acide, par réaction de N-méthyl-3-hydroxy-3-(phényl)-propylamine et de l-chloro4-(trifluorométhyl)-benzène, qui comprend la réaction de la N-méthyl3-hydroxy-3-(phényl)-propylamine avec du 1-chloro-4 (trifluorométhyl)-benzène en présence d'un hydroxyde de métal alcalin dans du diméthylsulfoxyde à une température comprise entre 500C et 1200C pendant 4 à 20 heures, et si cela est désiré, la conversion de la N-méthyl- 3-phényl-3 - [4-(trifluorométhyl)-phénoxy] -propylamine ainsi obtenue en un sel d'addition d'acide de celle-ci.. The present invention therefore provides a process for the preparation of N-methyl-3-phenyl-3- [4- (trifluoromethyl) -phenoxyj-propylamine of formula (I) and its acid addition salts, by reaction of N-methyl-3-hydroxy-3- (phenyl) -propylamine and 1-chloro4- (trifluoromethyl) -benzene, which includes the reaction of N-methyl3-hydroxy-3- (phenyl) -propylamine with 1 -4-chloro (trifluoromethyl) -benzene in the presence of an alkali metal hydroxide in dimethylsulfoxide at a temperature between 500C and 1200C for 4 to 20 hours, and if desired, the conversion of N-methyl- 3 -phenyl-3 - [4- (trifluoromethyl) -phenoxy] -propylamine thus obtained in an acid addition salt thereof.
Dans le procédé suivant la présente invention, de l'hydroxyde de sodium ou de lthydroxyde de potassium contenant éventuellement 10 à 12% d'eau, sont utilisés de préférence comme hydroxyde de métal alcalin. In the process according to the present invention, sodium hydroxide or potassium hydroxide optionally containing 10 to 12% of water, are preferably used as the alkali metal hydroxide.
La réaction est convenablement réalisée à une température de 80 à llO"C pendant 4 à 20 heures en présence d'un excès molaire d'au moins 30% de l'hydroxyde de métal alcalin. The reaction is suitably carried out at a temperature of 80 to 110 ° C for 4 to 20 hours in the presence of a molar excess of at least 30% of the alkali metal hydroxide.
La N-méthyl-3-hydroxy-3-(phényl)-propylamine utilisée comme matière de départ dans le procédé de l'invention est un composé connu [voir par exemple, I. Iwai and Y. Yura : Chem. The N-methyl-3-hydroxy-3- (phenyl) -propylamine used as starting material in the process of the invention is a known compound [see for example, I. Iwai and Y. Yura: Chem.
Pharm. Bull. Jap. 11, pages 1049 à 1054 (1963)]. L'invention n'est pas limitée à la préparation du composé racémique de formule (I); en utilisant le procédé de la présente invention, la N-méthyl-3-phényl-3 [4-(trifluorométhyl)-phénoxy]-propylamine optiquement active peut être préparée à partir de la N-méthyl-3-hydroxy-3-(phényl)propylamine optiquement active. Par exemple, pour préparer la (S)fluoxétine, la (S)-(-)-N-méthyl-3-hydroxy-3-(phényl)-propylamine est utilisée comme matière de départ. Cette amine peut être préparée par un procédé connu dans la littérature savoir par exemple, Robertson et al., : J. Med. Chem. 31, pages 1412 à 1417(1988)]. Pharm. Bull. Jap. 11, pages 1049-1054 (1963)]. The invention is not limited to the preparation of the racemic compound of formula (I); using the process of the present invention, optically active N-methyl-3-phenyl-3 [4- (trifluoromethyl) -phenoxy] -propylamine can be prepared from N-methyl-3-hydroxy-3- ( optically active phenyl) propylamine. For example, to prepare (S) fluoxetine, (S) - (-) - N-methyl-3-hydroxy-3- (phenyl) -propylamine is used as the starting material. This amine can be prepared by a method known in the literature, for example, Robertson et al.,: J. Med. Chem. 31, pages 1412-1417 (1988)].
Le procédé selon la présente invention peut être accompli de façon simple et sûre avec une base peu coûteuse et facilement disponible. En raison de cela, il convient particulièrement pour la préparation de la fluoxétine à ltéchelle industrielle. The method according to the present invention can be accomplished simply and safely with an inexpensive and readily available base. Because of this, it is particularly suitable for the preparation of fluoxetine on an industrial scale.
L'invention est illustrée en détail par les exemples non limitatifs suivants. The invention is illustrated in detail by the following nonlimiting examples.
Exemple 1
Une solution contenant 50 kg (300 moles) de (+)-N-méthyl3-hydroxy-3-(phényl)-propylamine dans 180 litres de diméthyl sulfoxyde, est additionnée de 56,35 kg (900 moles) d'hydroxyde de potassium contenant 10,4% d'eau. Le mélange réactionnel est agité à une température de 100"C pendant 1 heure. Ensuite, 56 litres (420 moles) de l-chloro-4-(trifluorométhyl)-benzène sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité à la température de 100"C pendant 10 heures supplémentaires.Example 1
56.35 kg (900 moles) of potassium hydroxide are added to a solution containing 50 kg (300 moles) of (+) - N-methyl3-hydroxy-3- (phenyl) -propylamine in 180 liters of dimethyl sulfoxide containing 10.4% water. The reaction mixture is stirred at a temperature of 100 "C for 1 hour. Then 56 liters (420 moles) of l-chloro-4- (trifluoromethyl) -benzene are added and the reaction mixture is stirred at the temperature of 100" C for 10 additional hours.
Après refroidissement à la température ambiante, le mélange réactionnel est dilué par addition de 450 litres d'une solution aqueuse de chlorure de sodium et de 400 litres de toluène. Après quelques minutes d'agitation, les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite à deux reprises avec du toluène. La phase organique combinée est lavée avec une solution de chlorure de sodium. après clarification de la phase organique avec du charbon activé et séchage sur du sulfate de sodium anhydre, la phase organique est évaporée. Le résidu huileux est dissous dans de l'acétate d'éthyle et acidifié par de l'acétate d'éthyle contenant de l'acide chlorhydrique.Le précipité cristallin est filtré et séché pour donner 90,2 g de chlorhydrate de (+)-N-méthyl-3-phényl-3-[4-(trifluorométhyl)- phénoxy]-propylamine (rendement de 87%); p.f. : 155-156"C. After cooling to room temperature, the reaction mixture is diluted by adding 450 liters of an aqueous solution of sodium chloride and 400 liters of toluene. After a few minutes of stirring, the phases are separated and the aqueous phase is extracted twice with toluene. The combined organic phase is washed with a sodium chloride solution. after clarification of the organic phase with activated charcoal and drying over anhydrous sodium sulfate, the organic phase is evaporated. The oily residue is dissolved in ethyl acetate and acidified with ethyl acetate containing hydrochloric acid. The crystalline precipitate is filtered and dried to give 90.2 g of (+) - hydrochloride. N-methyl-3-phenyl-3- [4- (trifluoromethyl) - phenoxy] -propylamine (87% yield); m.p. : 155-156 "C.
Exemple 2
Une solution contenant 16,5 kg (100 moles) de (+)-N- méthyl-3-hydroxy-3-(phényl)-propylamine dans 60 litres de diméthyl sulfoxyde, est additionnée de 5,6 kg (140 moles) d'hydroxyde de sodium en pastilles. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C et agité à cette température pendant 1 heure. Ensuite, 0,9 kg de bromure de tétrabutylammonium et 25,2 kg (140 moles) de 1-chloro-4 (trifluorométhyl)-benzène sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité à la température de 100"C pendant 20 heures supplémentaires.Example 2
A solution containing 16.5 kg (100 moles) of (+) - N- methyl-3-hydroxy-3- (phenyl) -propylamine in 60 liters of dimethyl sulfoxide is added to 5.6 kg (140 moles) d sodium hydroxide tablets. The reaction mixture is heated to 1000C and stirred at this temperature for 1 hour. Next, 0.9 kg of tetrabutylammonium bromide and 25.2 kg (140 moles) of 1-chloro-4 (trifluoromethyl) -benzene are added and the reaction mixture is stirred at 100 ° C for an additional 20 hours.
Le mélange réactionnel est traité de la façon qui est décrite dans l'exemple 1 pour donner 30,3 g de chlorhydrate de (+)-N- méthyl- 3-phényl- 3- [4- (trifluorométhyl)-phénoxyj -propylamine sous forme de cristaux blancs (rendement de 88%); p.f. : 154-156"C. The reaction mixture is treated as described in Example 1 to give 30.3 g of (+) - N-methyl-3-phenyl- 3- [4- (trifluoromethyl) -phenoxyj -propylamine hydrochloride under form of white crystals (yield 88%); m.p. : 154-156 "C.
Exemple 3
Une solution contenant 1,65 kg (0,01 mole) de (S)-(-)-Nméthyl-3-hydroxy-3-(phényl)-propylamine dans 5 ml de diméthyl sulfoxyde anhydre, est additionnée de 1,2 g (0,03 mole) d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est agité sous argon à une température de 100"C pendant 1 heure, puis 2 g (1,46 ml, 0,011 mole) de l-chloro-4-(trifluorométhyl)-benzène sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité à la température de 100"C pendant 20 heures supplémentaires.Example 3
1.2 g is added to a solution containing 1.65 kg (0.01 mole) of (S) - (-) - N-methyl-3-hydroxy-3- (phenyl) -propylamine in 5 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide (0.03 mole) sodium hydroxide. The reaction mixture is stirred under argon at a temperature of 100 "C for 1 hour, then 2 g (1.46 ml, 0.011 mole) of l-chloro-4- (trifluoromethyl) -benzene are added and the reaction mixture is stirred at a temperature of 100 "C for an additional 20 hours.
Après refroidissement, le mélange réactionnel est additionné de 15 ml de solution de chlorure de sodium et est extrait à trois reprises avec du toluène. Après lavage de la phase organique combinée avec une solution de chlorure de sodium, séchage et évaporation, le produit brut obtenu est transformé en son chlorhydrate par addition d'une solution éthanolique de chlorure d'hydrogène. Le sel est recristallisé dans de l'éther diisopropylique pour donner 1,9 g (55%) de chlorhydrate de (S)-N-méthyl-3-phényl-3-[4-(trifluorométhyl) phénoxyj-propylamine; p.f.: 132-1340C. [a]23D = +1,3 (c=l, méthanol), [a]23D = +14,99 (c=l, chloroforme). After cooling, the reaction mixture is supplemented with 15 ml of sodium chloride solution and is extracted three times with toluene. After washing the organic phase combined with a sodium chloride solution, drying and evaporation, the crude product obtained is transformed into its hydrochloride by addition of an ethanolic solution of hydrogen chloride. The salt is recrystallized from diisopropyl ether to give 1.9 g (55%) of (S) -N-methyl-3-phenyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenoxyj-propylamine hydrochloride; mp: 132-1340C. [a] 23D = +1.3 (c = l, methanol), [a] 23D = +14.99 (c = l, chloroform).
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