FR2689763A1 - Agent pour la prévention et l'inhibition de la réaction de Maillard comprenant un composé d'organogermanium utile pour le traitement du diabète. - Google Patents
Agent pour la prévention et l'inhibition de la réaction de Maillard comprenant un composé d'organogermanium utile pour le traitement du diabète. Download PDFInfo
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Abstract
La présente invention a notamment pour objet un agent pour la prévention ou l'inhibition de la réaction de Maillard comprenant un composé d'organogermanium comme composant actif. Selon la présente invention, le composant actif est un composé d'organogermanium représenté par la formule (1): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 à R3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyleinférieur ou un groupe phényle substitué ou non; et X représente un groupe hydroxyle, un groupe O-alkyle inférieur, un groupe amino ou un sel représenté par OY (dans lequel Y est un métal ou un composé contenant un groupe basique). L'agent selon l'invention peut éviter ou inhiber efficacement la réaction de Maillard et il a une innocuité élevée, même lorsqu'il est administré pendant une longue durée.
Description
Domaine de l'invention La présente invention concerne un agent pour la
prévention ou l'inhibition de la réaction de Maillard Plus particulièrement, la présente invention concerne un agent comprenant un composé d'organogennrmanium comme composant actif et ayant un excellent effet pour la prévention ou l'inhibition de la
réaction de Maillard.
Technique antérieure La réaction de Maillard est un nom générique pour une série de réductions qui commencent par la liaison entre le saccharide et le groupe amino d'une protéine et finissent par la formation d'un composé brun Par exemple, on pense que la coloration des aliments lorsqu'ils sont chauffés est le résultat de la réaction de Maillard On prévoit que la réaction de Maillard, qui est une réaction non enzymatique entre un saccharide et une protéine, a lieu également dans les
organismes vivants et elle a commencé récemment à attirer l'attention.
La réaction de Maillard se déroule de la manière suivante dans l'étape initiale. H-C=o l
H-C-OH
1 HO-C-HH +
H-C-OH NH 2
I H-C-OH Protéine
H-C-OH
H
H-C-O O
H-C-OH I
H-C-OH
H-C-OH
H
H-C-OH J
X H H H I I I
HO-C-H
I
H-C-OH
I
H-C-OH
H-C-OH
H H-CO Base de Schiff Produit de transposition d'Amadori Le groupe aldéhyde du glucose et le groupe amino de la protéine se fixent à l'autre pour former une base de Schiff La base de Schiff, qui est instable, donne rapidement lieu à une transposition intramoléculaire de l'hydrogène Glucose (transposition d'Amadori) pour donner un produit de transposition d'Amadori qui
est stable en comparaison avec la base de Schiff.
Dans la dernière étape, le produit de transposition d'Amadori est transformé en un dérivé du glucose par une réaction lente de déshydratation Le dérivé est transformé de manière irréversible en un autre dérivé portant le nom générique "AGE" (advanced glycosylation end product) Dans certains cas, le produit AGE forme un produit réticulé avec une autre protéine Les structures de
ces dérivés et le produit réticulé sont pour la plupart inconnus.
On a rapporté après des études récentes que le produit de transposition d'Amadori était en relation étroite avec diverses maladies, en particulier le diabète et le vieillissement Par exemple, Anthony Cerami et Ronald J Koenig ont signalé que les sangs de patients diabétiques examinés contenaient de l'hémoglobine A 1 C à des concentrations supérieures à celles des personnes saines et que les concentrations étaient proportionnelles aux taux de glycémie de ces patients Cette hémoglobine Ai C est un produit de transposition d'Amadori En outre, un groupe de Anthony Cerami et autres et d'autres groupes ont détecté de nombreux produits de transposition d'Amadori dans les organismes vivants et ont rapporté que les patients diabétiques examinés avaient des produits de transposition d'Amadori en
quantités de 2-3 fois celles des personnes saines.
On prévoit que lorsqu'un taux de glycémie élevé dure longtemps, divers protéines dans les organismes vivants sont transformées en produits AGE respectifs et en outre en produits réticulés à cause du mécanisme de réaction cité
ci-dessus Ce procédé provoque des complications du diabète, selon une théorie.
Le procédé provoque même également, selon une autre théorie, le phénomène de vieillisement Il a été signalé que les produits AGE se sont effectivement
accumulés dans la dure-mère de patients diabétiques et de personnes âgées.
Par conséquent, on prévoit que les complications du diabète et le phénomène de vieillement peuvent être supprimés ou retardés si l'on fournit un agent qui peut supprimer la réaction de Maillard ou décomposer les composés
formés par la réaction de Maillard, comme l AGE et ainsi de suite.
La demande de brevet japonais Kokai (mise à l'inspection du Public) nô 142114/1987 décrit une composition pour la suppression du vieillissement des protéines, développée à partir des considérations ci-dessus, un médicament contenant cette composition et un procédé pour supprimer le vieillissement des protéines Le procédé pour la suppression du vieillissement des protéines décrit dans le document comprend l'administration à un patient d'un agent ayant un substituant azoté actif (par exemple l'aminoguanidine) et capable de réagir avec les produits de la réaction de Maillard contenant un groupe carbonyle, tels que le produit de transposition d'Amadori et ainsi de suite, pour ( 1) faire réagir l'agent avec un composé à groupe carbonyle (par exemple, produit de transposition d'Amadori) et par conséquent ( 2) éviter la conversion irréversible du produit de transposition d'Amadori en un dérivé du glucose et ensuite en AGE comme
indiqué dans l'équation de réaction suivante.
HH Hit l I I
H-C-NÈ< H-C-)1 -
C-O C=N-NH-C=NH 2
I I I
HO-C-H HO-C-H NH 2
H-C-OH + H 2 N-NH-C=NH 2 H-C-OH
l l l
I I
H-C-OH NH 2 H-C-OH
H-C-OH H-C-OH
l I
H H
Produit de transposition d'Amadori
X " AGE
Le mécanisme de réaction ci-dessus, c'est-à-dire la réaction de l'aminoguanidine ou analogue avec un produit de transposition d'Amadori pour empêcher la conversion irréversible du produit de transposition d'Amadori en un dérivé du glucose et ensuite en AGE, est facile à comprendre comme chimie, mais le produit de réaction entre l'aminoguanidine ou analogue et le produit de transposition d'Amadori est une protéine non expérimentée sur l'homme et son
innocuité est totalement inconnue.
Lorsque l'agent ci-dessus contenant l'aminoguanidine ou analogue est administré en vue, par exemple, de la suppression du vieillissement des protéines et du traitement des complications du diabète, on suppose que la durée d'administration est très longue En conséquence, si la protéine formée par la réaction entre l'aminoguanidine et le produit de transposition d'Amadori est douée
de toxicité, son effet visible n'est pas négligeable.
Résumé de l'invention La présente invention a été faite dans les conditions ci-dessus et a pour objet de proposer un agent qui peut effectivement éviter ou inhiber la réaction de
Maillard et qui est d'une innocuité élevée.
Selon la présente invention, on propose un agent pour la prévention ou l'inhibition de la réaction de Maillard, qui comprend, comme composant actif, un composé d'organogermanium représenté par la formule ( 1):
R 1 R 3
1 I
(Ge-C-CH-COX)203 ( 1) R 2 dans laquelle R 1 à R 3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle substitué ou non; et X représente un groupe hydroxyle, un groupe 0- alkyle inférieur, un groupe amino ou un sel représenté par OY (dans lequel Y est un métal ou un
composé contenant un groupe basique).
Brève description des dessins
La figure 1 est un graphique montrant comment le présent agent
supprime la formation de PAGE.
La figure 2 est un graphique montrant comment le présent agent
supprime la consommation de la Na-t-butoxycarbonyl-L-lysine.
La figure 3 est un graphique montrant que le présent agent supprime la
formation de PAGE à partir de la N Cx-t-butoxycarbonyl-Ne-fructose-Llysine.
La figure 4 est un graphique montrant que le présent agent supprime la
décomposition de la Na-t-butoxycarbonyl-NE-fructose-L-lysine.
La figure 5 est un graphique montrant la décomposition d'un produit de transposition d'Amadori formé à partir de ribose et d'arginine, lorsque le présent
agent n'est pas utilisé.
La figure 6 est un graphique montrant la décomposition d'un produit de transposition d'Amadori formé à partir de ribose et d'arginine lorsque le présent
agent est utilisé.
La figure 7 est un graphique montrant que le présent agent réduit
l'albumine glucosylée chez les rats.
La figure 8 est un graphique montrant que le présent agent réduit la
fructosamine chez les rats.
La figure 9 est un graphique montrant que le présent agent réduit la
fluorescence du collagène de la peau de l'abdomen chez les rats.
La figure 10 est un graphique montrant que le présent agent réduit la
fluorescence du collagène du tendon de la queue chez les rats.
La figure 11 est un graphique montrant que le présent agent réduit la
fructosamine du sérum chez les patents diabétiques.
Description détaillée de l'invention
La présente invention est décrite en détail ci-dessous.
L'agent pour la prévention ou l'inhibition de la réaction de Maillard selon la présente invention comprend, comme composant actif, un composé d'organogermanium représenté par la formule ( 1) citée ci-dessus On décrit d'abord le composé Dans le composé d'organogermanium de formule ( 1), le squelette de base est l'acide germylpropionique formé par liaison entre un atome de germanium et un dérivé d'acide propionique, ayant trois substituants R 1 à R 3 et un groupe oxygéné OX et l'atome de germanium dans le squelette de base est lié à
l'atome d'oxygène dans un rapport atomique de 2:3.
Dans la formule ( 1), les restes R 1 à R 3 peuvent être identiques ou différents et chacun d'eux représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle, propyle, butyle et ainsi de suite ou un groupe
phényle substitué ou non; et X représente un groupe hydroxyle, un groupe O-
alkyle inférieur, un groupe amino ou un sel représenté par OY, dans lequel Y est un métal tel que sodium, potassium, etc (le métal n'est pas limité à un métal monovalent) ou un composé contenant un groupe basique, tel que lysozyme, lysine
et ainsi de suite.
Les substituants Rl et R 2 sont liés en position a de l'atome de germanium et le substituant R 3 en position, En conséquence, les composés d'organogermanium utilisables dans l'agent de la présente invention peuvent être
illustrés par les composés suivants.
(Ge-CH 2-CH 2-COOH) 203 ( 1-1) CH 3
I ( 1-2)
(Ge-CH-CH 2-COOH) 203 CH 3
1 ( 1-3)
(Ge-CH 2-CH-COOH) 203
CH 3 CH 3 ( 1-4)
t I (Ge-CH-CH-COOH) 203 IH 3 (Ge-C-CH 2-COOH) 203 ( 1-5) CH 3
6 H 15
i ( 1-6) (Ge-CH-CH 2-COOH) 203 Cf H 5 f II 3 ( 1-7) (Ge-CH-CH-COOH) 203 (Ge-CH 2-CH 2-COOCH 3) 203 ( 1-8) (Ge-CH 2-CH 2-CONH 2) 203 ( 1-9) (Ge-CH 2-CH 2-COO-Na+) 203 ( 1-10) Les composés d'organogermanium de structures ci- desssus peuvent
être produits par divers procédés.
Par exemple, comme indiqué par les équations de réaction suivantes, un composé de formule ( 1) dans laquelle X = OH peut être produit par hydrolyse
d'un acide trihalogénogermylpropionique (par exemple, l'acide tri-
chlorogermylpropionique ( 3)) dans lequel les restes R 1 à R 3 ont été introduits au préalable.
R 1 R 3
I I H 20
C 13 Ge-C-CHI-COOH ( 1)
R 2 ( 3)
Un composé de formule ( 1) dans laquelle X est un groupe O-alkyle inférieur peut être produit, par exemple, par réaction du composé ( 3) ci-dessus avec le chlorure de thionyle et ainsi de suite pour le transformer en un halogénure d'acide correspondant, réaction de l'halogénure d'acide avec un alcool correspondant au groupe alkyle inférieur et hydrolyse du produit de réaction En outre, un composé de formule ( 1) dans laquelle X est un groupe NH 2 peut être
produit, par exemple, par réaction de l'halogénure d'acide avec l'ammoniac.
En outre, un composé de formule ( 1), dans laquelle X est un sel représenté par OY et Y est un métal peut être produit par réaction d'un composé ( 1) avec un hydroxyde du métal correspondant à Y Un composé de formule ( 1) dans laquelle X est un sel représenté par OY et Y est un composé contenant un groupe
basique peut être produit par une réaction acide-base connue.
On a mesuré sur les composés d'organogerminium obtenus ci-dessus le spectre d'absorption par résonance magnétique nucléaire (RMN), le spectre d'absorption infrarouge (IR) etc Les résultats soutiennent bien l'hypothèse que les
composés sont des composés de formule ( 1).
La formule ( 1) pour le composé d'organogermanium de la présente invention représente le composé à l'état de cristaux isolés Cependant, on sait que le composé, lorsqu'il est placé dans l'eau, subit l'hydrolyse de la liaison germanium-oxygène et le composé ( 1-1), par exemple, prend la structure suivante.
OH
I HO-Ge-CH 2-CH 2-COOH I i OH Parmi les composés d'organogermanium ci-dessus, le composé ( 1-1)
est préférable parce qu'il est assez facilement accessible.
L'agent selon la présente invention comprenant un composé d'organogermanium de formule ( 1) comme composant actif peut être administré de diverses manières, c'est-à-dire par voie orale, parentérale ou locale. La forme d'administration du présent agent n'est pas limitée et il peut selon le besoin être mis avec un support connu et ainsi de suite sous une forme pour l'administration orale (par exemple comprimés, poudre, gélules), une forme pour l'administration parentérale (par exemple, injection) ou une forme pour
l'application locale (par exemple, lotion, pommade).
La teneur en composé d'organogermanium ( 1) dans le présent agent pour la prévention ou l'inhibition de la réaction de Maillard varie selon le cas mais elle est, par exemple, d'environ 5-500 mg par unité d'administration La posologie dudit composé varie selon l'état pathologique mais elle est, par exemple, d'environ
1-100 mg/kgjour.
Le composé d'organogermanium ( 1) utilisé dans le présent agent a une très faible toxicité Dans le cas de l'administration orale du composé ( 1-1), la
DL 50 est de 6 g/kg ou plus pour les souris et 10 g/kg ou plus pour les rats.
La présente invention est décrite ci-après plus en détail par les
exemples suivants.
Exemple 1
Le composé d'organogermanium ( 1-1) a été ajouté à une solution
tampon au phosphate ( 50 m M, p H 7,4) contenant de la Nca-tbutoxycarbonyl-L-
lysine (ci-après dénommée Nct-t-Boc-lysine) 50 m M comme modèle de protéine et du glucose 1 M, à une concentration finale de 0, 1, 5 ou 10 m M Ensuite, on a effectué l'incubation à 40 C pendant 15 jours, après quoi la formation d'AGE a été
mesurée par le degré de brunissement (absorbance à 420 nm) et la quantité de Na-
t-Boc-lysine consommée a été mesurée par chromatographie en phase liquide haute performance (ci-après en abrégé HPLC) pour étudier l'effet du composé d'organogermanium ( 1-1) ajouté Les résultats sont indiqués dans la figure 1 et la
figure 2.
Comme il est clair d'après la figure 1, le composé d'organogermanium ( 11) supprimait la formation de l'AGE à un degré dépendant de la concentration du composé ( 1-1) et supprimait à peu près totalement la formation à une concentration de 5-10 m M Une tendance semblable est également observée dans la figure 2, dans laquelle le composé d'organogermanium ( 1-1) a une
concentration de 10 m M supprimait à environ 10 % la consommation de Natt-
Boc-lysine. Ces résultats indiquent que l'agent de la présente invention a un effet pour supprimer l'étape initiale de la réaction de Maillard.
Exemple 2
Le composé d'organogermanium ( 1-1) a été ajouté à une solution
tampon au phosphate contenant de la Nct-t-butoxycarbonyl-NE-fructose-L-
lysine (ci-après en abrégé F-lysine) comme modèle de protéine glycosylée, à une concentration finale de 0, 1, 5, 10 ou 50 m M Ensuite, l'incubation a été effectuée à C pendant 15 jours, après quoi la formation d'AGE a été mesurée par le degré de brunissement (absorbance à 420 nm) et la quantité de F-lysine décomposée a été mesurée par HPLC pour étudier l'effet du composé d'organogermanium ( 1-1)
ajouté Les résultats sont indiqués dans les figures 3 et 4.
Comme il est clair d'après les figures 3 et 4, le composé d'organogermanium ( 1-1) à une concentration de 5-50 m M supprimait à peu près complètement la formation d'AGE Comme il est également clair d'après la figure 4, le composé d'organogermanium ( 1-1) à une concentration de 50 m M supprimait
la consommation à environ 20 %.
Ces résultats indiquent que l'agent de la présente invention a un effet pour supprimer un stade intermédiaire ou le dernier stade de la réaction de Maillard. Incidemment, on obtenu à peu près les mêmes résultats également en utilisant des composés d'organogermanium de formule ( 1) autres que le composé ( 1-1) Cependant, lorsque l'on a utilisé l'aminoguanidine au lieu du composé
d'organogermanium ( 1), on a obtenu pratiquement pas d'effet.
Exemple 3
On a fait réagir au reflux 20 mg de ribose, 20 mg d'arginine et 10 ml de méthanol au bain-marie à 60-70 C Au bout de 10-15 min, on a ajouté 0,10,3 ml d'acide acétique et on a continué la réaction pendant encore 5-10 min Ensuite, le mélange de réaction a été concentré sous pression réduite Pendant la
concentration, une faible quantité d'eau a été ajoutée pour séparer l'acide acétique.
Le concentré a été dissous dans 1 ml d'eau et la solution a été soumise à l'HPLC pour recueillir un produit de transposition d'Amadori Le produit a été séché par congélation. Le produit de transposition d'Amadori lyophilisé a été mis en suspension dans 4 ml d'une solution tampon au phosphate de sodium ( 0,1 M, p H 7,4) La suspension a été mélangée avec une solution tampon au phosphate de sodium ne contenant pas ou contenant le composé d'organogermanium ( 1-1) m M, dans un rapport 1:1 Le mélange a été incubé à 37 'C pendant 24 h On a prélevé au cours du temps des échantillons de 0,1 ml pour l'analyse immédiate par HPLC Lorsque l'analyse immédiate était impossible, l'échantillon était conservé
au congélateur à -20 'C.
Lorsque l'on n'ajoutait pas de composé d'organogermanium ( 1-1), comme indiqué à la figure 5, le produit de transposition d'Amadori disparaissait presque complètement en 18 h et P'arginine augmentait En environ 11 min, un pic
d'une substance non identifiée est apparu et il a augmenté fortement en 9 h et après.
Lorsque l'on ajoutait le composé d'organogermanium ( 1-1), cependant, comme indiqué dans la figure 6, la diminution du produit de transposition d'Amadori était très faible et l'on n'observait pratiquement ni augmentation de l'arginine, ni
augmentation du pic de la substance non identifiée.
Ceci indique que l'agent de l'invention supprime la réaction de Maillard d'un saccharide constituant un acide nucléique tel que l'acide
ribonucléique (ARN) et ainsi de suite.
Exemple 4
On a injecté par voie intraveineuse de la streptozocine à des rates Sprague-Dawley (total 21 rates pesant chacune 240-270 g) en quantité de mg/kg de poids corporel pour provoquer le diabète Ensuite, les rates ont été divisées en deux groupes, c'est-à-dire un groupe témoin et un groupe traité Le composé d'organogermanium ( 1-1) a été mis dans l'eau de boisson et administré oralement au groupe traité pendant la nuit en quantité de 100 mg/kg de poids
corporel.
Quatre, huit et quatorze semaines après l'administration du composé d'organogermanium ( 1-1), on a prélevé des échantillons de sang de toutes les rates des deux groupes à jeun On a mesuré dans chaque échantillon de sang prélevé le sucre sanguin, la glucohémoglobine (ci- après en abrégé G Hb), l'albumine glycosylée (ci-après en abrégé GA) et la fructosamine (ci-après en abrégé Fru) La G Hb a été mesurée par chromatographie d'affinité en utilisant une minicolonne et il la GA par HPLC en utilisant deux colonnes différentes Le poids corporel, la quantité d'eau ingérée et la quantité d'aliment ingérée pour chaque rate ont
également été enregistrés simultanément.
La G Hb était plus faible dans le groupe traité Egalement, la GA était notablement plus faible dans le groupe traité (moyenne écart-type v= 21,6 + 1,8 %) en 14 semaines que dans le groupe témoin ( 23,8 + 2,3 %o), comme indiqué dans la figure 7 A ce moment, la concentration d'albumine dans le plasma
était de 1,9 + 0,3 g/dl dans le groupe traité et 2,0 + 0,2 g/dl dans le groupe témoin.
Le Fru était notablement plus faible dans le groupe traité en 8 semaines que dans le groupe témoin, comme indiqué dans la figure 8 et la différence était plus significative en 14 semaines ( 239 + 16 umol/l dans le groupe traité et
267 + 26,umol/l dans le groupe témoin).
Incidemment, pendant la durée de l'essai, il n'y avait pas de différence de poids corporel, de quantité d'eau absorbée et de quantité d'aliment absorbé entre les deux groupes Il n'y avait pas de différence non plus du sucre sanguin dans les
deux groupes à jeun.
Les résultats ci-dessus indiquent que le composé d'organogermanium
( 1-1) supprimait la glycosylation des protéines dans le plasma.
Exemple 5 On a injecté par voie intraveineuse de la streptozocine chez des rates Sprague-Dawley (total 21 rates pesant chacune 240-270 g) en quantité de mg/kg de poids corporel pour provoquer le diabète Ensuite, les rates ont été divisées en deux groupes, c'est-à-dire un groupe témoin et un groupe traité Le composé d'organogermanium ( 1-1) a été placé dans l'eau de boisson et administré oralement au groupe traité pendant la nuit en quantité de 100 mg/kg du poids corporel.
Quatorze semaines après l'administration du composé d'organo-
germanium ( 1-1), toutes les rates ont été sacrifiées pour recueillir la peau de l'addomen et le tendon de la queue Le collagène a été extrait de chaque peau de chaque tendon et solubilisé par traitement par la collagénase On a mesuré dans chacun des collagènes solubilisés la fluorescence à une longueur d'onde d'excitation de 370 nm et une longueur d'onde d'absorption de 440 nm En même temps, on a mesuré I'hydroxyproline par HPLC; on a calculé la quantité de collagène; et on a effectué l'ajustement d'intensité de fluorescence en utilisant la valeur. Comme indiqué dans la figure 9, la fluorescence du collagène de la peau était de 1,95 0,29 (unité arbitraire par mg de collagène, moyenne + cy) dans le groupe traité et elle était notablement inférieure à la valeur du groupe témoin, 2,32 + 0,24 Comme on le voit dans la figure 10, la fluorescence du collagène du tendon de la queue était de 2,01 + 0,18 dans le groupe traité et également
notablement inférieure à celle du groupe témoin, 2,59 + 0,69.
Incidemment, pendant la durée de l'essai, c'est-à-dire 4, 8 et 14 semaines après l'administration du composé d'organogermanium ( 1-1), il n'y avait pas de différence du sucre sanguin à jeun, du poids corporel, de la quantité d'eau
absorbée et de la quantité d'aliment ingéré entre les deux groupes.
On pense que la glycosylation d'une protéine ayant une faible vitesse de métabolisme dans les organismes vivants, telle que le collagène et ainsi de suite, donne un produit réticulé dans le dernier stade de la réaction de Maillard et c'est
une cause du vieillissement et des complications du diabète Les résultats ci-
dessus indiquent que le composé d'organogermanium ( 1-1) supprimait la
glycosylation des collagènes de la peau et du tendon.
Exemple 6
On a administré le composé d'organogermanium ( 1-1) à 20 patients diabétiques (diagnostic du diabète par un test de glycémie de 75 g) à une dose de 750 mg/jour pendant 2 mois La teneur en fructosamine dans le sérum de chaque
patient a été mesurée avant et après l'administration.
La teneur en fructosamine dans le sérum était mesurée par une méthode ordinaire, c'est-à-dire en ajoutant un échantillon d'essai ou un échantillon témoin (produit de transposition d'Amadori standard) à une solution de NTB, en soumettant le mélange à l'incubation à 37 C et en mesurant la couleur développée. Les résultats sont indiqués dans la figure 11 Comme on le voit dans la figure 11, la teneur en fructosamine dans le sérum chez les patients diabétiques était plus faible après qu'avant l'administration du composé d'organogermanium
( 1-1).
Le présent agent comprend un composé d'organogermanium représenté par la formule ( 1) comme composant actif et il peut éviter ou inhiber efficacement la réaction de Maillard à la fois dans le stade initial et le dernier stade En conséquence, le présent agent administré à des organismes vivants, est efficace contre la cétoacidose, les maladies infectieuses, les rétinopathies, les néphropathies, les neuropathies, les maladies cérébrovasculaires, d'autres complications du diabète, etc. A la différence de l'aminoguanidine ou analogues, le composé d'organogermanium ( 1) ne produit pas dans les organismes vivants de protéines non expérimentées chez les humains parce qu'il n'a pas de groupe fonctionnel
réactif avec les produits de transposition d'Amadori.
En outre, le composé d'organogermanium ( 1) ne présente pas d'effets secondaires lorsqu'il est administré et il a une innocuité très élevée En conséquence, lorsqu'il est administré pendant une longue durée, par exemple, pour le traitement de complications du diabète, le composé a de très faibles possibilités
de donner des effets nuisibles chez l'homme.
Les complications du diabète apparaissent en général en environ 10 ans chez un patient après que le diabète a été diagnostiqué En conséquence, en commençant l'administration du présent agent à un patient après le diagnostic du diabète, on peut inhiber ou retarder la manifestation des complications En conséquence, on s'attend à ce que le présent agent soit également efficace pour la
prévention des complications du diabète.
Claims (4)
1 Un agent pour la prévention ou l'inhibition de la réaction de Maillard caractérisé en ce qu'il comprend comme composant réactif un composé d'organogermanium représenté par la formule ( 1): Rt 1 R 3 I l (Ge -C-CH-COX) 203 ( 1)
I
R 2 dans laquelle R 1 à R 3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle substitué ou non; et X représente un groupe hydroxyle, un groupe O-alkyle inférieur, un groupe amino ou un sel représenté par OY (dans lequel Y est un métal ou un
composé contenant un groupe basique).
2 Un agent pour la prévention ou l'inhibition de la réaction de Maillard selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé d'organogermanium comme composant actif est un composé de formule ( 1) dans laquelle chacun des restes R 1 à R 3 est un atome d'hydrogène et X est un groupe hydroxyle. 3 Un agent pour la prévention ou l'inhibition de la réaction de Maillard selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé d'organogermanium comme composant actif, placé dans l'eau, a une structure représentée par la formule ( 2):
OH R 1 R 3
I I l HO Ge-C-CH-COX ( 2) I l
OH R 2
4 Un procédé pour la prévention ou l'inhibition de la réaction de Maillard, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité efficace d'un composé d'organogermanium représenté par la formule ( 1):
R 1 R 3
I i (Ge-C-CH-COX)203 ( 1)
I
R 2 dans laquelle R 1 à R 3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle substitué ou non; et X représente un groupe hydroxyle, un groupe O-alkyle, un groupe amino ou un sel représenté par OY (dans lequel Y est un métal ou un composé
contenant un groupe basique).
Un procédé pour la prévention ou l'inhibition de la réaction de Maillard selon la revendication 4, caractérisé en ce que le composé d'organogermanium est un composé de formule ( 1) dans laquelle chacun des restes
R 1 à R 3 est un atome d'hydrogène et X est un groupe hydroxyle.
6 Un procédé pour la prévention ou l'inhibition de la réaction de Maillard selon la revendication 4, caractérisé en ce que le composé d'organogermanium, placé dans l'eau, a une structure répondant à la formule ( 2):
OH R 1 R 3
I I i HO Ge-C-CHE-COX ( 2)
I X
OH R 2
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP4091685A JPH05255130A (ja) | 1992-03-16 | 1992-03-16 | メイラード反応抑制改善剤 |
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Citations (7)
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|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (7)
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|---|---|---|---|---|
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| EP0404062A2 (fr) * | 1989-06-20 | 1990-12-27 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Composés d'organogermanium, procédé de leur préparation et leur utilisation |
| GB2233898A (en) * | 1989-07-20 | 1991-01-23 | Asai Germanium Res Inst | Ophthalmic compositions containing organo-germanium compounds |
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Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| AMINO ACIDS, vol. 1, no. 2, 1991, pages 263 - 278 * |
| ATARASHII GANKA, vol. 8, no. 7, 1991, pages 1159 - 1164 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 103, no. 9, 2 September 1985, Columbus, Ohio, US; abstract no. 70130m, REFORM SYSTEM K.K.: "HEALTH DRINK FORMULATION CONTAINING VINEGAR AND GERMANIUM" page 549; * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 115, no. 11, 16 September 1991, Columbus, Ohio, US; abstract no. 105947k, NAKAMURA, K. ET AL.: "PREVENTION OF THE MAILLARD REACTION AND REVERSIBLE DESTRUCTION OF ADVANCED GLYCATION END PRODUCTS (AGE) BY NOVEL ORGANIC GERMANIUM COMPOUNDS AND AMINOGUANIDINE" page 70; * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 116, no. 3, 20 January 1992, Columbus, Ohio, US; abstract no. 15646c, NAKAMURA, K. ET AL.: "PREVENTION OF THE MAILLLARD REACTION, AND INDUCTION OF REVERSIBLE SOLUBILIZATION OF ADVANCED GLYCATION END PRODUCTS BY ORGANIC GERMANIUM COMPOUNDS AND PIRENOXINE" page 50; * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 117, no. 11, 14 September 1992, Columbus, Ohio, US; abstract no. 104203u, NAKAMURA, K. ET AL.: "PREVENTION AND REVERSIBLE SOLUBILIZATION OF ADVANCED GLYCATION END PRODUCTS (AGE) BY ORGANIC GERMANIUM COMPOUNDS AS DERICVATIVES OF AMINO ACIDS" page 94; * |
| FINOT, P.A. (ED.): "MAILLARD REACT. FOOD PROCESS., HUM. NUTR. PHYSIOL., (PROC. INT. SYMP. MAILLARD REACT.), 4TH 1989", 1990, BIRKHAEUSER, BASEL, SWITZ. * |
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