FR2679136A1 - Medicaments and pharmaceutical compositions based on imidazo[2,1-b]benzothiazol-3-acetamide derivatives - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet des médicaments et compositions pharmaceutiques à base de dérivés-d'imidazo[2,1-b]- benzothiazole-3-acétamide répondant à la formule générale (I)
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de brome.The subject of the present invention is medicaments and pharmaceutical compositions based on imidazo [2,1-b] - benzothiazole-3-acetamide derivatives corresponding to the general formula (I)
in which X represents a hydrogen or bromine atom.
Les deux composés de formule générale (I) sont décrits dans
Chem. Phare Bull., 36 (12), 4760-4768 (1988) comme intermédiaires de synthèse de composés potentiellement analgésiques, anti-inflammatoires et immunomodulateurs.The two compounds of general formula (I) are described in
Chem. Phare Bull., 36 (12), 4760-4768 (1988) as intermediates in the synthesis of potentially analgesic, anti-inflammatory and immunomodulatory compounds.
Ils peuvent se présenter à l'étant de bases libres ou de sels d'addition à des acides.They can be present as free bases or as addition salts with acids.
Conformément à l'invention, on peut préparer ces composés selon un procédé illustré par le schéma ci-après.In accordance with the invention, these compounds can be prepared according to a process illustrated by the scheme below.
On fait réagir un dérivé d'imidazo(2,1-b]benzothiazole de formule générale (II) (dans laquelle X est tel que défini cidessus) avec l'acide glyoxylique dans un solvant protique tel que l'acide acétique, à une température de 20 à 1200C, pour former un dérivé d'acide a-hydroxyacétique de formule générale (III). On fait réagir ce dernier avec l'anhydride acé- tique en présence d'une base organique telle que la pyridine, à une température de 20 à 600C, pour former le dérivé d'acide a-acétyloxyacétique correspondant, qu'on traite lui-même au moyen de N,N'-carbonyldiimidazole dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré ou étheré, par exemple le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 500C, puis on traite in situ l'imidazolide intermédiaire ainsi obtenu avec de l'ammoniac pour former le dérivé d'a-acétyl oxyacétamide correspondant, on désacétyle ce dernier au moyen d'une base forte minérale telle qu'un hydroxyde ou carbonate alcalin, par exemple la soude ou le carbonate de potassium, à une température de 20 à 800C. An imidazo (2,1-b] benzothiazole derivative of general formula (II) (in which X is as defined above) is reacted with glyoxylic acid in a protic solvent such as acetic acid, with a temperature from 20 to 1200C, to form an α-hydroxyacetic acid derivative of general formula (III), which is reacted with acetic anhydride in the presence of an organic base such as pyridine, at a temperature from 20 to 600C, to form the corresponding α-acetyloxyacetic acid derivative, which is itself treated by means of N, N'-carbonyldiimidazole in an inert solvent such as a chlorinated or ethereal solvent, for example dichloromethane or tetrahydrofuran, at a temperature of 20 to 500C, then the intermediate imidazolide thus obtained is treated in situ with ammonia to form the corresponding α-acetyl oxyacetamide derivative, the latter is deacetylated by means of a base strong mineral such as hydroxide or carbona te alkaline, for example soda or potassium carbonate, at a temperature of 20 to 800C.
Schéma
On obtient un dérivé d'a-hydroxyacétamide de formule générale (IV) qu'on traite ensuite avec un polyhalogénure d'acide sulfurique ou phosphorique, tel que le chlorure de thionyle ou l'oxychlorure de phosphore ou tout autre agent équivalent, dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré ou éthéré, par exemple le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 80 C, pour former un dérivé de a-halogénoacétamide de formule générale (V) (dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, par exemple le chlore).An α-hydroxyacetamide derivative of general formula (IV) is obtained which is then treated with a polyhalide of sulfuric or phosphoric acid, such as thionyl chloride or phosphorus oxychloride or any other equivalent agent, in a inert solvent such as a chlorinated or ethereal solvent, for example dichloromethane or tetrahydrofuran, at a temperature of 20 to 80 ° C., to form an α-haloacetamide derivative of general formula (V) (in which X is as defined above and Hal represents a halogen atom, for example chlorine).
Finalement on fait réagir le composé de formule générale (V) soit avec un agent réducteur tel qu'un hydrure alcalin simple ou complexe, par exemple le borohydrure de sodium ou de potassium, dans un solvant protique tel qu'un alcool aliphatique, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou dans un solvant inerte miscible à l'eau, par exemple le dioxane ou le tétrahydrofurane, à une température de -40 à 400C, soit avec un agent réducteur tel qu'un hyposulfite ou un dithionite alcalin, par exemple l'hyposulfite ou le dithionite de sodium, ou encore avec lthydroxyméthylsulfoxylate de sodium (Rongalitee), dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré, par exemple le dichlorométhane, éventuellement en présence d'un cosolvant inerte miscible à l'eau, par exemple le
N,N-diméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone, à une température de 20 à 400C.Finally, the compound of general formula (V) is reacted either with a reducing agent such as a simple or complex alkali hydride, for example sodium or potassium borohydride, in a protic solvent such as an aliphatic alcohol, for example methanol or ethanol, or in an inert water-miscible solvent, for example dioxane or tetrahydrofuran, at a temperature of -40 to 400C, either with a reducing agent such as a hyposulfite or an alkaline dithionite, for example sodium hyposulfite or dithionite, or alternatively with sodium hydroxymethyl sulfoxylate (Rongalitee), in an inert solvent such as a chlorinated solvent, for example dichloromethane, optionally in the presence of an inert water-miscible co-solvent , for example the
N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, at a temperature of 20 to 400C.
Les dérivés d'imidazo(2,1-b]benzothiazole de formule générale (II) peuvent etre préparés selon toutes méthodes décrites dans la littérature, par exemple dans Yakugaku Zasshi, 60, 132 (1940) ; Bull. Soc. Chim. Fr., 1277 (1966) ; J. Indian
Chem. Soc., 51, 1031 (1974) ; J. Med. Chem., 29, 386 (1986).The imidazo (2,1-b] benzothiazole derivatives of general formula (II) can be prepared according to any method described in the literature, for example in Yakugaku Zasshi, 60, 132 (1940); Bull. Soc. Chim. Fr ., 1277 (1966); J. Indian
Chem. Soc., 51, 1031 (1974); J. Med. Chem., 29, 386 (1986).
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. The examples which follow illustrate the preparation of some compounds of the invention. Elementary microanalyses and IR and NMR spectra confirm the structures of the compounds obtained.
Exemple 1 2-phénylimidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide. Example 1 2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazole-3-acetamide.
1.1. Acide a-hydroxy-2-phénylimidazo 2,1-b] benzothiazole-
3-acétique.1.1. A-hydroxy-2-phenylimidazo acid 2,1-b] benzothiazole-
3-acetic.
On chauffe pendant 6 heures, dans un bain à 1200C, un mélange de 36 g (0,144 mole) de 2-phénylimidazo(2,1-blbenzothiazole, 1000 ml d'acide acétique et 26,5 g (0,288 mole) d'acide glyoxylique.Heated for 6 hours, in a bath at 1200C, a mixture of 36 g (0.144 mole) of 2-phenylimidazo (2,1-blbenzothiazole, 1000 ml of acetic acid and 26.5 g (0.288 mole) of acid glyoxylic.
On évapore le solvant, on reprend le résidu avec de l'éther diéthylique, on collecte les cristaux par filtration et on les sèche. On obtient 37,63 g de composé.The solvent is evaporated off, the residue is taken up in diethyl ether, the crystals are collected by filtration and dried. 37.63 g of compound are obtained.
Rendement : 81%.Yield: 81%.
1.2. a-hydroxy-2-phénylimidazo [2,1 -b]benzothiazole-3-acé-
tamide.1.2. a-hydroxy-2-phenylimidazo [2,1 -b] benzothiazole-3-acé
tamide.
On agite pendant 16 heures à température ambiante un mélange de 37,6 g (0,116 mole) d'acide a-hydroxy-2-phénylimidazo [2,1-b]benzothiazole-3-acétique, 380 ml de pyridine et 380 ml d'anhydride acétique.A mixture of 37.6 g (0.116 mole) of α-hydroxy-2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazole-3-acetic acid, 380 ml of pyridine and 380 ml of d is stirred for 16 hours at room temperature acetic anhydride.
On évapore les solvants sous pression réduite, on reprend le résidu deux fois avec du toluène, qu'on évapore, on reprend le résidu avec de l'éthanol, on collecte le solide par filtration, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche.The solvents are evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up twice with toluene, which is evaporated, the residue is taken up with ethanol, the solid is collected by filtration, washed with diethyl ether and the dryer.
On obtient 31,17 g de dérivé a-acétyloxyacétique intermédiaire dont on dissout 12,2 g (0,033 mole) dans 160 ml de tétrahydrofurane, on ajoute, par fractions, 8,1 g (0,050 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole et on maintient l'agitation pendant 1,5 heure, puis on traite le mélange avec un courant d'ammoniac sec pendant 1,5 heure. On maintient l'agitation pendant 16 heures, on ajoute de l'eau et on évapore le tétrahydrofurane sous pression réduite, on reprend le résidu avec du dichlorométhane, on collecte le solide par filtration, on le sèche, on le traite avec un mélange de 100 ml de méthanol, 100 ml d'eau et 20 g de carbonate de potassium, on collecte le solide par filtration, on le lave à l'eau puis à l'éther diéthylique. Après séchage on obtient 6,59 g de composé.31.17 g of intermediate α-acetyloxyacetic derivative are obtained, of which 12.2 g (0.033 mole) are dissolved in 160 ml of tetrahydrofuran, 8.1 g (0.050 mole) of N, N'-carbonyldiimidazole are added in portions and stirring is continued for 1.5 hours, then the mixture is treated with a stream of dry ammonia for 1.5 hours. Stirring is continued for 16 hours, water is added and the tetrahydrofuran is evaporated under reduced pressure, the residue is taken up in dichloromethane, the solid is collected by filtration, it is dried, it is treated with a mixture of 100 ml of methanol, 100 ml of water and 20 g of potassium carbonate, the solid is collected by filtration, washed with water and then with diethyl ether. After drying, 6.59 g of compound are obtained.
Rendement : 49%. Point de fusion : 239-2410C. Yield: 49%. Melting point: 239-2410C.
1.3 a-chloro-2-phénylimidazo [2,1 -b] benzothiazole-3-acéta-
mide, chlorhydrate.1.3 a-chloro-2-phenylimidazo [2,1 -b] benzothiazole-3-aceta-
mide, hydrochloride.
A une solution de 6,45 g (0,020 mole) d'a-hydroxy-2-phényl imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide dans 150 ml de dichlorométhane on ajoute, goutte à goutte, 36 ml (0,5 mole) de chlorure de thionyle et on agite le mélange pendant 16 heures. On évapore le dichlorométhane sous pression réduite, on chasse l'excès de chlorure de thionyle avec du toluène, et on lave le solide obtenu avec de l'éther diéthylique. On obtient 6,84 g de chlorhydrate.To a solution of 6.45 g (0.020 mol) of a-hydroxy-2-phenyl imidazo [2,1-b] benzothiazole-3-acetamide in 150 ml of dichloromethane is added dropwise, 36 ml (0 , 5 mol) of thionyl chloride and the mixture is stirred for 16 hours. The dichloromethane is evaporated off under reduced pressure, the excess thionyl chloride is removed with toluene, and the solid obtained is washed with diethyl ether. 6.84 g of hydrochloride are obtained.
Rendement : 90%.Yield: 90%.
1.4. 2-phénylimidazo[2,1-b] benzothiazole-3-acétamide. 1.4. 2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazole-3-acetamide.
On agite à température ambiante, pendant 16 heures, un mélange de 6,5 g (0,0159 mole) de chlorhydrate d'a-chloro 2-phénylimidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, 150 ml de dichlorométhane et 7,94 g (0,048 mole) de Rongalites. A mixture of 6.5 g (0.0159 mole) of α-chloro 2-phenylimidazo [2,1-b] benzothiazole-3-acetamide hydrochloride, 150 ml of dichloromethane is stirred at room temperature for 16 hours. and 7.94 g (0.048 mole) of Rongalites.
On ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on collecte le solide par filtration, on le lave à l'eau, puis à l'éthanol puis à l'éther diéthylique, et on le recristallise dans l'éthanol puis deux fois dans le méthanol.An aqueous solution of sodium bicarbonate is added, the solid is collected by filtration, washed with water, then with ethanol then with diethyl ether, and it is recrystallized from ethanol and then twice from methanol.
On obtient finalement 0,81 g de composé.0.81 g of compound is finally obtained.
Rendement : 18%. Point de fusion : 246-2480C. Yield: 18%. Melting point: 246-2480C.
Exemple 2 2- ( 4-bromophényl) imidazo( 2,1 -bjbenzothiazole-3-acétamide. Example 2 2- (4-bromophenyl) imidazo (2,1 -bjbenzothiazole-3-acetamide.
2.1. Acide 2- ( 4-bromophényl) -a-hydroxyimidazo[ 2,1 -b]benzo-
thiazole-3-acétique.2.1. 2- (4-Bromophenyl) -a-hydroxyimidazo [2,1 -b] benzo- acid
thiazole-3-acetic.
On chauffe pendant 3,5 heures, dans un bain à 800C, un mélange de 33 g (0,1 mole) de 2-(4-bromophényl)imidazo [2,1-b]benzothiazole, 650 ml d'acide acétique et 18,45 g (0,2 mole) d'acide glyoxylique.Heated for 3.5 hours, in a bath at 800C, a mixture of 33 g (0.1 mole) of 2- (4-bromophenyl) imidazo [2,1-b] benzothiazole, 650 ml of acetic acid and 18.45 g (0.2 mole) glyoxylic acid.
On évapore le solvant, on reprend le résidu avec du dichlorométhane et de l'eau, on collecte le solide par filtration, on le lave à l'eau, puis à l'éthanol, puis à l'éther diéthylique. Après séchage on obtient 36,41 g de composé.The solvent is evaporated off, the residue is taken up with dichloromethane and water, the solid is collected by filtration, washed with water, then with ethanol, then with diethyl ether. After drying, 36.41 g of compound are obtained.
Rendement : 90%. Yield: 90%.
2.2. 2- ( 4-bromophényl) -a-hydroxyimidazo [2,1 -b]benzothiazole-
3-acétamide.2.2. 2- (4-bromophenyl) -a-hydroxyimidazo [2,1 -b] benzothiazole-
3-acetamide.
On agite pendant 16 heures à température ambiante un mélange de 47 g (0,116 mole) d'acide 2-(4-bromophényl)-a-hydroxy imidazo(2,1-bjbenzothiazole-3-acétique, 380 ml de pyridine et 380 ml d'anhydride acétique.A mixture of 47 g (0.116 mole) of 2- (4-bromophenyl) -a-hydroxy imidazo (2,1-bbenzothiazole-3-acetic acid, 380 ml of pyridine and 380 ml is stirred for 16 hours at room temperature. acetic anhydride.
On évapore les solvants sous pression réduite, on reprend le résidu deux fois avec du toluène, qu'on évapore, on reprend le résidu avec de l'éthanol, on collecte le solide par filtration, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche.The solvents are evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up twice with toluene, which is evaporated, the residue is taken up with ethanol, the solid is collected by filtration, washed with diethyl ether and the dryer.
On obtient 46,69 g de dérivé a-acétyloxyacétique intermédiaire dont on dissout 15,3 g (0,034 mole) dans 160 ml de tétrahydrofurane, on ajoute, par fractions, 8,36 g (0,051 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole et on maintient l'agitation pendant 1,5 heure, puis on traite le mélange avec un courant d'ammoniac sec pendant 1,5 heure. On maintient l'agitation pendant 16 heures, on ajoute de l'eau et on évapore le tétrahydrofurane sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on collecte le solide par filtration, on le lave à l'eau, puis à l'éthanol puis à l'éther diéthylique, on le sèche, on le traite avec un mélange de 120 ml de méthanol, 120 ml d'eau et 25 g de carbonate de potassium, on collecte le solide par filtration, on le lave à l'eau puis à l'éther diéthylique. Après séchage on obtient 9,41 g de composé.46.69 g of intermediate α-acetyloxyacetic derivative are obtained, of which 15.3 g (0.034 mole) are dissolved in 160 ml of tetrahydrofuran, 8.36 g (0.051 mole) of N, N'-carbonyldiimidazole are added in portions and stirring is continued for 1.5 hours, then the mixture is treated with a stream of dry ammonia for 1.5 hours. Stirring is continued for 16 hours, water is added and the tetrahydrofuran is evaporated under reduced pressure, the residue is taken up with water, the solid is collected by filtration, it is washed with water, then with ethanol and then with diethyl ether, it is dried, it is treated with a mixture of 120 ml of methanol, 120 ml of water and 25 g of potassium carbonate, the solid is collected by filtration, it is washed with water and then with diethyl ether. After drying, 9.41 g of compound are obtained.
Rendement : 62 %. Point de fusion : 254-2570C. Yield: 62%. Melting point: 254-2570C.
2.3. 2- ( 4-bromophényl) -a-chloroimidazo [2,1 -b]benzothiazole-
3-acétamide, chlorhydrate.2.3. 2- (4-bromophenyl) -a-chloroimidazo [2,1 -b] benzothiazole-
3-acetamide, hydrochloride.
A une solution de 9 g (0,022 mole) de 2-(4-bromophényl) a-hydroxyimidazo [2,1-b] benzothiazole-3-acétamide dans 180 ml de dichlorométhane on ajoute, goutte à goutte, 55 ml (0,56 mole) de chlorure de thionyle et on agite le mélange pendant 16 heures. On évapore le dichlorométhane sous pression réduite, on chasse l'excès de chlorure de thionyle avec du toluène, et on lave le solide obtenu avec de l'éther diéthylique. On obtient 9,39 g de chlorhydrate.To a solution of 9 g (0.022 mole) of 2- (4-bromophenyl) a-hydroxyimidazo [2,1-b] benzothiazole-3-acetamide in 180 ml of dichloromethane is added dropwise 55 ml (0, 56 mol) of thionyl chloride and the mixture is stirred for 16 hours. The dichloromethane is evaporated off under reduced pressure, the excess thionyl chloride is removed with toluene, and the solid obtained is washed with diethyl ether. 9.39 g of hydrochloride are obtained.
Rendement : 92%. Yield: 92%.
2.4. 2- (4-bromophényl)imidazo[2, 1 -b]benzothiazole-3-acéta-
mide.2.4. 2- (4-bromophenyl) imidazo [2, 1 -b] benzothiazole-3-aceta-
mide.
On agite à température ambiante, pendant 16 heures, un mélange de 9 g (0,0197 mole) de chlorhydrate de 2-(4-bromo phényl) -a-chloroimidazo[ 2,1 -b]benzothiazole-3-acétamide, 160 ml de dichlorométhane, 160 ml de N,N-diméthylformamide et 9,1 g (0,059 mole) de Rongalites. A mixture of 9 g (0.0197 mole) of 2- (4-bromo phenyl) -a-chloroimidazo [2,1 -b] benzothiazole-3-acetamide, 160 is stirred at room temperature for 16 hours. ml of dichloromethane, 160 ml of N, N-dimethylformamide and 9.1 g (0.059 mole) of Rongalites.
On filtre le mélange, on lave le solide avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, puis avec de l'éthanol, puis avec de l'éther diéthylique.The mixture is filtered, the solid is washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, then with water, then with ethanol, then with diethyl ether.
On obtient 4,15 g de produit.4.15 g of product are obtained.
Par ailleurs on évapore le filtrat, on reprend le résidu avec de l'eau, on collecte le solide par filtration, on le lave avec de l'eau, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis encore avec de l'eau, avec de l'éthanol et avec de l'éther diéthylique. Après séchage on obtient encore 1,92 g de produit qu'on ajoute au précédent, soit un total de 6,07 g. Après recristallisation dans le méthanol on isole finalement 2,02 g de composé.Furthermore, the filtrate is evaporated, the residue is taken up with water, the solid is collected by filtration, it is washed with water, with a saturated solution of sodium bicarbonate, then again with water, with ethanol and with diethyl ether. After drying, a further 1.92 g of product is obtained, which is added to the previous one, for a total of 6.07 g. After recrystallization from methanol, 2.02 g of compound are finally isolated.
Rendement : 27%. Point de fusion : 287-290 C. Yield: 27%. Melting point: 287-290 C.
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.The compounds of the invention have been subjected to pharmacological tests which have demonstrated their advantage as substances with therapeutic activities.
Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récePteurs ol (benzodiazéPiniques de tvPe 1) et b)2 (benzodiazéPiniques de toPe 2).Study of the membrane bonds with respect to the ol receptors (benzodiazepinics of tvPe 1) and b) 2 (benzodiazepinics of toPe 2).
L'affinité des composés pour les récepteurs (o1 du cervelet et ( 2 de la moelle épinière a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans
Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), avec utilisation de 3H-flumazenil au lieu de 3H-diazepam comme radioligand.The affinity of the compounds for the receptors (o1 of the cerebellum and (2 of the spinal cord) was determined according to a variant of the method described by SZ Langer and S. Arbilla in
Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), using 3H-flumazenil instead of 3H-diazepam as a radioligand.
On homogénéise le tissu du cervelet ou de la moelle épinière pendant 60 s dans 120 ou 30 volumes, respectivement, de tampon glacé (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du 3H-flumazenil (activité spécifique 78 Ci/mmole, New
England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention à différentes concentrations, dans un volume final de 525 pl. Après 30 minutes d'incubation à OOC on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/BX et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du i-flumazenil est déterminée en présence de diazépam 1 uM non marqué.On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la concentration CIw, concentration qui inhibe de 50% la liaison du i-flumazenil. The cerebellum or spinal cord tissue is homogenized for 60 s in 120 or 30 volumes, respectively, of ice-cold buffer (50 mM Tris / HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl) and then, after dilution to 1/3, the suspension is incubated with 3H-flumazenil (specific activity 78 Ci / mmol, New
England Nuclear) at a concentration of 1 nM and with the compounds of the invention at different concentrations, in a final volume of 525 μl. After 30 minutes of incubation at OOC, the samples are vacuum filtered on Whatman GF / BX filters and washed immediately with ice-cold buffer. The specific binding of i-flumazenil is determined in the presence of unlabeled 1 uM diazepam. The data are analyzed according to the usual methods and the concentration CIw is calculated, a concentration which inhibits the binding of i-flumazenil by 50%.
Les CI50 des composés de l'invention se situent, dans ces essais, entre 1 et 100 nM.The IC 50 values of the compounds of the invention are, in these tests, between 1 and 100 nM.
Etude de l'activité anticonvulsivante.Study of anticonvulsant activity.
Activité vis-à-vis des convulsions maximales induites chez la souris par électrochoc ou Par inection de Pentétrazol. Activity vis-à-vis the maximum convulsions induced in mice by electroshock or by Pentetrazol inection.
Le protocole de cet essai est décrit par E. A. Swinyard et
J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New
York, 111-126 (1982).The protocol for this test is described by EA Swinyard and
JH Woodhead in Antiepileptic Drugs, Raven Press, New
York, 111-126 (1982).
30 minutes après administration intrapéritonéale du composé à tester, on note le nombre de souris présentant des convulsions (extensions des pattes arrière), soit immédiatement après application d'un courant électrique (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) à l'aide d'électrodes transcornéennes, soit pendant les 30 minutes qui suivent l'injection sous-cutanée de pentétrazol (125 mg/kg). Les résultats sont exprimés par la DA, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris.30 minutes after intraperitoneal administration of the test compound, the number of mice with convulsions (extensions of the hind legs) is noted, that is to say immediately after application of an electric current (0.4 s, 60 mA, 50 Hz) to the using transcorneal electrodes, ie during the 30 minutes following the subcutaneous injection of pentetrazol (125 mg / kg). The results are expressed by the DA, a dose which protects 50% of the animals, calculated according to the method of JT Lichtfield and F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) from 3 or 4 doses each administered to a group of 8 to 10 mice.
Les DA50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 100 mg/kg par la voie intrapéritonéale.The DA50s of the compounds of the invention are, in this test, between 1 and 100 mg / kg by the intraperitoneal route.
Activité vis-à-vis des convulsions induites chez la souris
Par l'isoniazide.Activity against convulsions induced in mice
By isoniazid.
L'activité intrinsèque des composés est déterminée par le temps de latence d'apparition des convulsions induites par l'administration sous-cutanée d'isoniazide (800 mg/kg) simultanément avec le composé à tester, injecté par voie intrapéritonéale, selon le protocole décrit par G. Perrault,
E. Morel, D. Sanger et B. Zivkovic dans Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988). Les résultats sont exprimés par la DAw, dose qui produit 50% de l'effet maximal, par rapport aux animaux témoins, déterminée à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris.The intrinsic activity of the compounds is determined by the latency time of onset of convulsions induced by the subcutaneous administration of isoniazid (800 mg / kg) simultaneously with the test compound, injected intraperitoneally, according to the protocol described by G. Perrault,
E. Morel, D. Sanger and B. Zivkovic in Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988). The results are expressed by the DAw, a dose which produces 50% of the maximum effect, relative to the control animals, determined from 3 or 4 doses each administered to a group of 8 to 10 mice.
Les DA50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 30 mg/kg par la voie intrapéritonéale et, selon les composés, l'effet maximal peut aller jusqu'à 350%.The DA50s of the compounds of the invention are, in this test, between 1 and 30 mg / kg by the intraperitoneal route and, depending on the compounds, the maximum effect can go up to 350%.
Etude de l'activité anxiolvtiaue. Study of anxiety activity.
L'activité anxiolytique est évaluée chez le rat dans le test de conflit de prise de boisson, selon la méthode décrite par
J. R. Vogel, B. Beer et D. E. Clody dans Psychopharmacologia (Berl.), 21, 1-7 (1971).The anxiolytic activity is evaluated in the rat in the drinking conflict test, according to the method described by
JR Vogel, B. Beer and DE Clody in Psychopharmacologia (Berl.), 21, 1-7 (1971).
Après une diète hydrique de 48 heures, le rat est placé dans une enceinte isolée du bruit et équipée d'une pipette d'eau reliée à un anxiomètre délivrant un léger choc électrique tous les 20 coups de langue. Le nombre de chocs reçus est automatiquement compté pendant 3 minutes, et permet d'évaluer l'activité anxiolytique des composés testés. Les résultats sont exprimés par la dose efficace minimale (DEM), dose qui produit une augmentation significative du nombre de chocs reçus, par rapport au nombre observé chez les animaux témoins.After a 48-hour water diet, the rat is placed in an enclosure isolated from noise and equipped with a water pipette connected to an anxiometer delivering a slight electric shock every 20 licks. The number of shocks received is automatically counted for 3 minutes, and makes it possible to evaluate the anxiolytic activity of the compounds tested. The results are expressed by the minimum effective dose (DEM), a dose which produces a significant increase in the number of shocks received, compared to the number observed in the control animals.
Les DEM des composés del'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 30 mg/kg par la voie intrapéritonéale.The DEMs of the compounds of the invention are, in this test, between 1 and 30 mg / kg by the intraperitoneal route.
Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent que, in vitro, ils déplacent le i-flumazénil de ses sites de liaison spécifiques au niveau du cervelet et de la moelle épinière ; par conséquent ils présentent une affinité pour les sites 1 et @2 (benzodiazépiniques de type 1 et de type 2) situés au sein du complexe macromoléculaire
GABA-sites o-canal chlorure.The results of the tests carried out on the compounds of the invention show that, in vitro, they displace i-flumazenil from its specific binding sites at the level of the cerebellum and the spinal cord; therefore they have an affinity for sites 1 and 2 (benzodiazepines type 1 and type 2) located within the macromolecular complex
GABA-sites o-channel chloride.
In vivo ils se comportent comme des agonistes complets ou partiels, ou comme des antagonistes et/ou agonistes inverses, vis-à-vis de ces récepteurs.In vivo they behave as complete or partial agonists, or as inverse antagonists and / or agonists, with respect to these receptors.
Ils possèdent des propriétés anticonvulsivantes et anxioly tiques et, par conséquent, peuvent être utilisés pour le traitement d'affections liées aux désordres de la transmission GABAergique, tels que l'anxiété, les troubles du sommeil, l'épilepsie, la spasticité, les contractures musculaires, les troubles cognitifs, les troubles du sevrage visà-vis de l'alcoolisme, etc.They have anticonvulsant and anxiolytic properties and, therefore, can be used for the treatment of conditions related to GABAergic transmission disorders, such as anxiety, sleep disorders, epilepsy, spasticity, contractures muscle, cognitive disorders, withdrawal from alcoholism, etc.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. For this purpose they can be presented in all galenical forms, associated with suitable excipients, for enteral or parenteral administration, for example in the form of tablets, dragees, capsules, capsules, solutions or suspensions which are drinkable or injectable, suppositories, etc., dosed to allow daily administration of 1 to 1000 mg of active substance.
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-
1992
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Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| EP0313458A2 (en) * | 1987-10-20 | 1989-04-26 | Roussel-Uclaf | Imidazo(2,1-b)benzothiazoles and their acid addition salts, process and intermediates for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions containing them |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN. vol. 36, no. 12, Décembre 1988, TOKYO JP pages 4760 - 4768; A. N. EL-SHORBAGI ET AL.: 'Imidazo(2,1-b)benzothiazoles' * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| ZA925388B (en) | 1993-04-28 |
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