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FR2673182A1 - N,N'-Disubstituted piperazines, process for their preparation and their application in therapeutics - Google Patents

N,N'-Disubstituted piperazines, process for their preparation and their application in therapeutics Download PDF

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Publication number
FR2673182A1
FR2673182A1 FR9102163A FR9102163A FR2673182A1 FR 2673182 A1 FR2673182 A1 FR 2673182A1 FR 9102163 A FR9102163 A FR 9102163A FR 9102163 A FR9102163 A FR 9102163A FR 2673182 A1 FR2673182 A1 FR 2673182A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
sep
alkyl
formula
compounds
radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
FR9102163A
Other languages
French (fr)
Inventor
Lancelot Jean-Charles
Robba Max
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universite de Caen Normandie
Original Assignee
Universite de Caen Normandie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universite de Caen Normandie filed Critical Universite de Caen Normandie
Priority to FR9102163A priority Critical patent/FR2673182A1/en
Publication of FR2673182A1 publication Critical patent/FR2673182A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D333/28Halogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

Compounds possessing antidepressant properties of formula: in which - R1 = H or alkyl, - R = carbalkoxyanilinocarbonyl, N,N-diphenylaminocarbonyl, benzhydryloxyalkyl, 1,1-diphenylalkyl or 1-(halothenoyl)alkyl, - R2 = cyclopropylmethyl, butenyl, N-piperidinoalkyl, 1,1-diphenylalkyl, N-morpholinoacetyl, cinnamoyl, benzhydryloxyalkyl, 2- or 3-thienylethenylcarbonyl, N-benzylaminothiocarbonyl or cinnamyl.

Description

Pipérazines N,N'-disubstituées, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
La presente invention a pour objet des pipérazines N,N'-disubstituées, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
N, N'-disubstituted piperazines, process for their preparation and their therapeutic application
The present invention relates to N, N'-disubstituted piperazines, their method of preparation and their therapeutic application.

Les pipérazines N,N'-disubstituées selon l'invention répondent plus précisément à la formule dans laquelle

Figure img00010001

- R1 représente H ou alkyle en C1-C4.The N, N'-disubstituted piperazines according to the invention correspond more precisely to the formula in which
Figure img00010001

- R1 represents H or C1-C4 alkyl.

- R est un radical choisi dans le groupe comprenant les radicaux
suivants : carbo(alkoxy en Cl-C4)anilinocarbonyle ; N,N-diphénylamino
carbonyle ; benzhydryloxy(alkyle en C1-C6) ; benzhydryloxy(alkyle en
C1-C6) dont l'un au moins des noyaux phényle porte au moins un subs
tituant choisi parmi halogène et alkyle en C1-C4 ; diphenyl-1,1
alkyle en C1-C4 ; diphényl-1,l alkyle en C1-C4 dont l'un au moins des
noyaux phényle est substitué par un atome d'halogène ; halogéno
thenoyl-1 alkyle en C3-C4 ; et - R2 est un radical choisi dans le groupe comprenant les radicaux sui
vants : cyclopropylméthyle ; butènyle ; N-pipérîdino(alkyle en
C1-C4) ; diphenyl-1,1 alkyle en C1-C4 ; diphényl-1,1 alkyle en C1-Ct
dont l'un au moins des noyaux phényle est substitué par un atome
d'halogène ; N-morpholinoacétyle ; cinnamoyle ; cinnamoyle dont le
noyau phényle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou
un groupe azido ; benzhydryloxy(alkyle en C1-C6) ; benzhydryloxy
(alkyle en C1-C6) dont l'un au moins des noyaux phényle porte au
moins un substituant choisi parmi halogène et alkyle en C1-C4
thiényl-2 ou -3 éthénylcarbonyle ;N-benzylaminothiocarbonyle
cinnamyle ; cinnamyle dont le noyau phényle est substitué par au
moins un atome d'halogène ou un groupe NOz ; avec la réserve que - R et R2 ne peuvent pas simultanément représenter un radical
diphényl-l,l alkyle en C1-C4 ou diphényl-l,l alkyle en C1-C4
dont l'un au moins des noyaux phényle est substitué par un
atome d'halogène - lorsque R2 représente un radical cinnamyle ou cinnamyle
halogéné, R ne peut représenter le radical benzhydryloxy
(alkyle en C2-C3).
R is a radical selected from the group consisting of radicals
carbo (C1-C4 alkoxy) anilinocarbonyl; N, N-diphenylamino
carbonyl; benzhydryloxy (C1-C6) alkyl; benzhydryloxy (alkyl
C1-C6) of which at least one of the phenyl rings has at least one subs
a substituent selected from halogen and C1-C4 alkyl; diphenyl-1,1
C1-C4 alkyl; 1,1-diphenyl, C1-C4 alkyl, at least one of which
Phenyl rings are substituted with a halogen atom; halo
thenoyl-1C3-C4alkyl; and R2 is a radical selected from the group consisting of radicals sui
cyclopropylmethyl; butenyl; N-piperidino (alkyl
C1-C4); 1,1-diphenyl (C1-C4) alkyl; 1,1-diphenyl (C1-C4) alkyl
of which at least one of the phenyl rings is substituted by an atom
halogen; N-morpholinoacetyl; cinnamoyl; cinnamoyl whose
phenyl ring is substituted by one or more halogen atoms or
an azido group; benzhydryloxy (C1-C6) alkyl; benzhydryloxy
(C1-C6) alkyl of which at least one of the phenyl rings
at least one substituent selected from halogen and C1-C4 alkyl
thienyl-2 or -3 ethenylcarbonyl; N-benzylaminothiocarbonyl
cinnamyl; cinnamyl whose phenyl nucleus is substituted by
minus one halogen atom or a NOz group; with the proviso that - R and R2 can not simultaneously represent a radical
diphenyl-1,1-C 1-4 -alkyl or diphenyl-1,1-C 1-4 -alkyl
at least one of the phenyl nuclei is substituted by a
halogen atom - when R2 represents a cinnamyl or cinnamyl radical
halogenated, R can not represent the benzhydryloxy radical
(C2-C3) alkyl.

Entrent dans la portée de la formule (I) ci-dessus (i) les composés de formule

Figure img00020001

dans laquelle - a est un nombre entier de l à 6, - X et X1, qui sont identiques ou différents, représentent
chacun H, au moins un atome d'halogène ou au moins un groupe
alkyle en C1-C'+, - Ri = H ou alkyle en Cl-C4, et - R2 a la même signification que dans la formule (I) (ii) les composés de formule
Figure img00020002

dans laquelle - b = 0, 1, 2 ou 3, - X2 et X3, qui sont identiques ou différents, représentent
chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, - R1 = H ou alkyle en C1-C4, et - R2 a la même signification que dans la formule (I), à
l'exclusion des valeurs diphenyl-l,l alkyle en C1-C4,
diphényl-l,l alkyle en C1-C4 dont l'un au moins des noyaux
phényle est substitué par un atome d'halogène, benzhydryloxy
(alkyle en Ci-C6) et benzhydryloxy (alkyle en C1-C6) dont
l'un au moins des noyaux phényle porte au moins un substi
tuant choisi parmi halogène et alkyle en C1-CL ; et (iii) les composés de formule
Figure img00030001
The scope of formula (I) above (i) compounds of formula
Figure img00020001

wherein - a is an integer from 1 to 6, - X and X1, which are the same or different, represent
each H, at least one halogen atom or at least one group
C1-C4 alkyl, - R1 = H or C1-C4 alkyl, and - R2 has the same meaning as in formula (I) (ii) compounds of formula
Figure img00020002

in which - b = 0, 1, 2 or 3, - X2 and X3, which are the same or different, represent
each a hydrogen atom or a halogen atom, - R1 = H or C1-C4 alkyl, and - R2 has the same meaning as in formula (I), to
the exclusion of diphenyl-l, l-C 1 -C 4 alkyl values,
diphenyl-1,1-C 1 -C 4 alkyl, at least one of which
phenyl is substituted by a halogen atom, benzhydryloxy
(C1-C6) alkyl and benzhydryloxy (C1-C6) alkyl of which
at least one of the phenyl rings has at least one
killing selected from halogen and C1-CL alkyl; and (iii) compounds of formula
Figure img00030001

dans laquelle
- R' représente un radical carbo(alkoxy en C1-C4) anilino
carbonyle ; N,N-diphénylaminocarbonyle ; ou halogènothénoyl-l
alkyle en C3-C4 ; et
- R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I).
in which
R 'represents a carbo (C1-C4 alkoxy) anilino radical;
carbonyl; N, N-diphenylaminocarbonyl; or halogenothenoyl-1
C3-C4 alkyl; and
- R1 and R2 have the same meaning as in formula (I).

Parmi les composés couverts par la formule (I) ci-dessus, on citera notamment
(i) ceux de formule

Figure img00030002

dans laquelle - c est un nombre entier de l à 6, - d est un nombre entier de l à 6, - X et Xi, qui sont identiques ou différents, représentent
chacun H, au moins un atome d'halogène ou au moins un groupe
alkyle en C1-C4.Among the compounds covered by formula (I) above, mention may in particular be made of
(i) those of formula
Figure img00030002

in which - c is an integer from 1 to 6, - d is an integer from 1 to 6, - X and Xi, which are the same or different, represent
each H, at least one halogen atom or at least one group
C1-C4 alkyl.

- X2 et X3, qui sont identiques ou différents, représentent
chacun H ou un atome d'halogène, et - R1 = H ou alkyle en C1-C4 (ii) ceux de formule

Figure img00040001

dans laquelle - e = o, 1, 2 ou 3, - f est un nombre entier de l à 4, - R1 = H ou alkyle en C1-C4, et - X4, Xg, X6 et X7, qui sont identiques ou différents, repré
sentent chacun H ou halogène (iii) ceux de formule
Figure img00040002

dans laquelle - g est un nombre entier de l à 6, - X8 et Xg, qui sont identiques ou différents, représentent
chacun H ou halogène, - R1 = H ou alkyle en C1-C4, et - R21 est un radical choisi dans le groupe comprenant les
radicaux suivants : cyclopropylméthyle ;N-benzylaminothio
carbonyle ; thiényl-2 ou -3 éthénylcarbonyle ; butène-2 yle
N-pipéridino(alkyle en C1-C4) ; cinnamyle ; cinnamyle dont le
noyau phényle est substitué par un atome halogène ou un
groupe N02 ; cinnamoyle ; cinnamoyle dont le noyau phényle
est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par
un groupe azido avec la réserve que g est différent de 2 ou 3 quand R2 représente cinnamyle ou cinnamyle dont le noyau phényle est substitué par un atome d'halogène (iv) ceux de formule
Figure img00050001

dans laquelle -h = 0, 1, 2 ou 3, - Xlo et X1t, qui sont identiques ou différents, représentent
chacun H ou halogène, - RI = H ou alkyle en C1-C4, et - R22 représente un radical cinnamyle ou thiényle-2 ou -3
éthénylcarbonyle ; et (v) ceux de formule
Figure img00060001
X2 and X3, which are identical or different, represent
each H or a halogen atom, and - R 1 = H or C 1 -C 4 alkyl (ii) those of formula
Figure img00040001

in which - e = o, 1, 2 or 3, - f is an integer of 1 to 4, - R1 = H or C1-C4 alkyl, and - X4, Xg, X6 and X7, which are the same or different , represented
feel each H or halogen (iii) those of formula
Figure img00040002

in which - g is an integer from 1 to 6, - X8 and Xg, which are the same or different, represent
each H or halogen, - R1 = H or C1-C4 alkyl, and - R21 is a radical selected from the group consisting of
following radicals: cyclopropylmethyl; N-benzylaminothio
carbonyl; thienyl-2 or -3 ethenylcarbonyl; butene-2 yl
N-piperidino (C1-C4) alkyl; cinnamyl; cinnamyl whose
phenyl ring is substituted by a halogen atom or a
group N02; cinnamoyl; cinnamoyl whose phenyl nucleus
is substituted by one or more halogen atoms or by
an azido group with the proviso that g is other than 2 or 3 when R2 is cinnamyl or cinnamyl whose phenyl ring is substituted by a halogen atom (iv) those of formula
Figure img00050001

in which -h = 0, 1, 2 or 3, - Xlo and X1t, which are the same or different, represent
each H or halogen, - R1 = H or C1-C4 alkyl, and - R22 represents a cinnamyl or thienyl-2 or -3 radical
ethenylcarbonyl; and (v) those of formula
Figure img00060001

dans laquelle
- R1 = H ou alkyle en C1-C4, et
- R représente un radical carbéthoxyanilinocarbonyle, (halo
génothénoyl-2)-1 alkyle en C3-C4 ou N,N-diphénylaminocarbo
nyle.
in which
R1 = H or C1-C4 alkyl, and
R represents a carbethoxyanilinocarbonyl radical, (halo
genothenoyl-2) -1-C3-C4alkyl or N, N-diphenylaminocarbo
nyle.

On précisera encore que dans les formules (Ia), (Ib), (tic) et (Id), ci-dessus, X à X11 sont de préférence en position ortho ou para, notamment en position para. It will be further specified that in formulas (Ia), (Ib), (tic) and (Id), above, X to X11 are preferably in the ortho or para position, in particular in the para position.

De plus, dans les formules (Ia), (Ib), (Ic) et (Id), X à X11, qui sont identiques ou différents, représentent de préférence H, p-Cl ou p-F. Moreover, in the formulas (Ia), (Ib), (Ic) and (Id), X to X11, which are identical or different, preferably represent H, p-Cl or p-F.

Enfin, quand R1 dans les formules (I), (I'), (I"), (I''') et (Ia) à (le) est différent de H, il représente de préférence le groupe méthyle. Finally, when R 1 in formulas (I), (I '), (I "), (I' '') and (Ia) to (Ic) is other than H, it is preferably methyl.

On citera en particulier les composés de formule (I) ayant la structure

Figure img00060002

dans laquelle f = O, 1, 2 ou 3. In particular, compounds of formula (I) having the structure
Figure img00060002

wherein f = 0, 1, 2 or 3.

La présente invention vise également les sels d'addition d'acide des composés de formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) ou (I'd), ces sels pouvant être formés avec des acides minéraux notamment physiologiquement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique ou avec des acides organiques notamment physiologiquement acceptables tels que l'acide oxalique, méthanesulfonique, tartrique, maléique, fumarique ou citrique. The present invention also relates to the acid addition salts of the compounds of formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) or (I'd), these salts being able to be formed with particularly physiologically acceptable mineral acids such as hydrochloric, sulfuric or phosphoric acid or with particularly physiologically acceptable organic acids such as oxalic, methanesulphonic, tartaric, maleic, fumaric or citric acid.

La présente invention a par ailleurs pour objet les procédés de synthèse des composés selon l'invention. Ainsi
a) les composés de formule (I) dans laquelle R et R2 représentent tous deux le radical benzhydryloxy (alkyle en C1-C6) ou le radical benzhydryloxy (alkyle en C1-C6) dont l'un au moins des noyaux phényle porte au moins un substituant choisi parmi halogène et alkyle en C1-C4, sont obtenus par condensation des benzhydryloxy(alcanes en
C1-C6) dont le radical alkyle porte un groupe bon partant tel qu'un atome d'halogène et dont l'un au moins des noyaux phényle porte éventuellement au moins un substituant choisi parmi halogène et alkyle en C1-C4, respectivement sur la pipérazine de formule

Figure img00070001

où R1 = H ou alkyle en C1-C4, de préférence dans un solvant organique tel que le DMF, avantageusement à chaud et/ou en présence d'une base telle qu'une base minérale comme K2C03
b) les composés de formule (I) dans laquelle R et R2 sont différents l'un de l'autre, sont obtenus par condensation d'un composé de formule
Figure img00070002

dans laquelle R et R1 ont la même signification que dans la formule (1) avec les composés de formule
Y - R2 (Iv) dans laquelle
- Y est un groupe bon partant tel qu'un atome d'halogène, en
particulier un atome de chlore, et
- R2 a la même signification que dans la formule (I), cette
condensation étant de préférence effectuée à chaud et dans
un solvant organique tel que le DMF, ltéthanol, le toluène
ou le benzène et éventuellement en présence d'une base telle
que NaHC03, K2C03 ou triéthylamine
c) les composés de formule (I) dans laquelle R et R2 sont différents l'un de l'autre, peuvent également être obtenus par condensation d'un composé de formule
Figure img00080001

dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), avec les composés de formule
Y - R (VI) où Y représente un groupe bon partant tel qu'un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore, et R a la même signification que dans la formule I, cette condensation étant de préférence effectuée à chaud et dans un solvant organique tel que le DMF, l'éthanol, le toluène ou le benzène et éventuellement en présence d'une base telle que NaHC03, K2C03 ou triéthylamine
d) les composés de formule (I) dans laquelle R représente le radical carbo(alkoxy en Ct-Ct) anilinocarbonyle sont obtenus par condensation de l'isocyanato-4 benzoate d'alkyle en C1-C4 respectivement sur les composés de formule (V) ci-dessus, de préférence à chaud dans un solvant organique comme le toluène ; et
e) les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente le radical N-benzylaminothiocarbonyle sont obtenus par condensation de l'isothiocyanate de benzyle respectivement sur les composés de formule (III) ci-dessus, de préférence à chaud dans un solvant organique comme le toluène.The subject of the present invention is also the processes for synthesizing the compounds according to the invention. So
a) compounds of formula (I) in which R and R2 both represent the benzhydryloxy (C1-C6) alkyl radical or the benzhydryloxy (C1-C6) alkyl radical of which at least one phenyl ring is at least a substituent selected from halogen and C1-C4 alkyl are obtained by condensation of benzhydryloxy (alkanes in
C1-C6), the alkyl radical of which has a good leaving group such as a halogen atom and at least one of which at least one of the phenyl rings bears at least one substituent chosen from halogen and C1-C4 alkyl, respectively on the piperazine of formula
Figure img00070001

where R 1 = H or C 1 -C 4 alkyl, preferably in an organic solvent such as DMF, advantageously hot and / or in the presence of a base such as a mineral base such as K 2 CO 3
b) the compounds of formula (I) in which R and R2 are different from each other, are obtained by condensation of a compound of formula
Figure img00070002

in which R and R 1 have the same meaning as in formula (1) with compounds of formula
Y - R2 (Iv) in which
- Y is a good leaving group such as a halogen atom, in
especially a chlorine atom, and
- R2 has the same meaning as in formula (I), this
condensation is preferably carried out hot and in
an organic solvent such as DMF, ethanol, toluene
or benzene and possibly in the presence of a base such
as NaHCO3, K2CO3 or triethylamine
c) compounds of formula (I) in which R and R2 are different from each other, can also be obtained by condensation of a compound of formula
Figure img00080001

in which R1 and R2 have the same meaning as in formula (I), with compounds of formula
Y - R (VI) in which Y represents a leaving group such as a halogen atom, in particular a chlorine atom, and R has the same meaning as in formula I, this condensation preferably being carried out under heat and in an organic solvent such as DMF, ethanol, toluene or benzene and optionally in the presence of a base such as NaHCO 3, K 2 CO 3 or triethylamine
d) the compounds of formula (I) in which R represents the carbo (C 1 -C 10 alkoxy) anilinocarbonyl radical are obtained by condensation of the 4-isocyanato-4-alkyl benzoate C1-C4 respectively on the compounds of formula (V ) above, preferably hot in an organic solvent such as toluene; and
e) the compounds of formula (I) in which R 2 represents the N-benzylaminothiocarbonyl radical are obtained by condensation of benzyl isothiocyanate respectively on the compounds of formula (III) above, preferably hot in an organic solvent such as toluene.

Dans le procédé a) ci-dessus, on utilisera de préférence sensiblement 2 moles du dérivé de benzhydryloxyéthyl (alcane en C1-C6) par mole de pipérazine (II).  In process a) above, preferably about 2 moles of the benzhydryloxyethyl (C1-C6) alkane derivative will be used per mole of piperazine (II).

Dans le procédé b) ci-dessus, on utilisera de préférence sensiblement l mole de composé (III) par mole de composé (IV).  In process b) above, preferably 1 mole of compound (III) will be used per mole of compound (IV).

Dans le procédé c) ci-dessus, on utilisera de préférence sensiblement l mole de composé (V) par mole de composé (VI). In process c) above, preferably 1 mole of compound (V) will be used per mole of compound (VI).

Dans le procédé d) ci-dessus, on utilisera de préférence sensiblement l mole d'isocyanato-4 benzoate d'alkyle en C1-C4 par mole de composé (V). In process d) above, preferably 1 mole of C 4 -C 4 alkyl isocyanato-benzoate is used per mole of compound (V).

Dans le procédé e) ci-dessus, on utilisera de préférence sensiblement l mole d'isothiocyanate de benzyle par mole de composé (III).  In process e) above, preferably 1 mole of benzyl isothiocyanate will be used per mole of compound (III).

Les composés de formule (III) et ceux de formule (V) sont pour leur part obtenus par condensation de la pipérazine de formule (II) respectivement avec de préférence sensiblement un équivalent du composé de formule (VI) ou du composé de formule (IV). Cette condensation est effectuée à chaud, par exemple à 80 C, dans un solvant organique tel que le DMF, l'éthanol, le toluène ou le benzène et éventuellement en présence d'une base telle que NaHC03, K2C03 ou la triéthylamine. The compounds of formula (III) and those of formula (V) are for their part obtained by condensation of the piperazine of formula (II) respectively with preferably substantially one equivalent of the compound of formula (VI) or of the compound of formula (IV ). This condensation is carried out hot, for example at 80 C, in an organic solvent such as DMF, ethanol, toluene or benzene and optionally in the presence of a base such as NaHCO 3, K 2 CO 3 or triethylamine.

Quant aux sels des composés selon l'invention, ils sont par exemple obtenus par action d'un acide minéral ou organique sur lesdits composés de préférence en solution dans un solvant approprié tel que l'isopropanol.  As for the salts of the compounds according to the invention, they are for example obtained by the action of a mineral or organic acid on said compounds preferably in solution in a suitable solvent such as isopropanol.

Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. The following preparations are given by way of example to illustrate the invention.

Exemple 1 : Bis (di-chloro-4 , 4' benzhydryloxyéthyl-1) -1,4 pipérazine
(bis oxalate)
Numéro de code : 1
On agite à 160 C pendant 4 h 30, 150 ml de diméthylformamide avec 8 g (0,093 mole) de pipérazine, 58,70 g (0,185 mole) de di-parachloro benzhydryloxy-1 chloro-2 éthane et 25,66 g (0,185 mole) de carbonate de potassium. Après refroidissement, la solution est versée sur 150 g de glace pilée, agitée, puis extraite par 2 fois 150 ml d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à liteau, décantée, séchée sur sulfate de sodium, décolorée sur charbon animal, filtrée puis concentrée sous pression réduite. On obtient 27 g (0,041 mole, rendement = 45 %) d'une huile jaune claire qui correspond au composé attendu sous forme base.
EXAMPLE 1 Bis (1,4-dichloro-4-benzhydryloxyethyl) -1,4 piperazine
(bis oxalate)
Code number: 1
The reaction mixture is stirred at 160 ° C. for 4 hours, 150 ml of dimethylformamide with 8 g (0.093 mol) of piperazine, 58.70 g (0.185 mol) of 1-parachloro-1-benzhydryloxy-2-chloroethane and 25.66 g (0.185 g). mole) of potassium carbonate. After cooling, the solution is poured over 150 g of crushed ice, stirred, then extracted with 2 times 150 ml of ethyl ether. The ether phase is washed with water, decanted, dried over sodium sulfate, decolorized on animal charcoal, filtered and concentrated under reduced pressure. 27 g (0.041 mol, yield = 45%) of a light yellow oil which corresponds to the expected compound in base form are obtained.

Cette huile est agitée à 80 C dans 100 ml d'isopropanol en présence de 7,74 g (0,086 mole) d'acide oxalique. Après refroidissement, le précipité formé est essoré, lavé à l'éther éthylique, séché est recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 21 g (rendement = 62 %) d'une poudre blanche qui correspond au composé attendu. This oil is stirred at 80 ° C. in 100 ml of isopropanol in the presence of 7.74 g (0.086 mol) of oxalic acid. After cooling, the precipitate formed is filtered off, washed with ethyl ether and dried and recrystallized from acetonitrile. 21 g (yield = 62%) of a white powder corresponding to the expected compound are thus obtained.

F = 194 C
Spectre IR, 9 cm~1 (KBr) : bandes principales à 3400, 3000,
2500, 1720, 1600, 1410, 1200, 1020, 805 et 710.
F = 194 C
IR spectrum, 9 cm ~ 1 (KBr): main bands at 3400, 3000,
2500, 1720, 1600, 1410, 1200, 1020, 805 and 710.

, Spectre de RMN1H (DMSO-d6) : #ppm : C6H4 : 7,13 ; CH : 5,30
pipérazine et méthylène : 3,36, 2,80 et 2,43
(oxalate) : 9,00.
1H NMR Spectrum (DMSO-d6): # ppm: C6H4: 7.13; CH: 5.30
piperazine and methylene: 3.36, 2.80 and 2.43
(oxalate): 9.00.

Les composés de numéros de code 14 à 23 rassemblés dans le
Tableau 1 ci-après sont préparés de façon analogue à partir des réactifs appropriés.
The compounds of code numbers 14 to 23 gathered in the
Table 1 below are prepared analogously from the appropriate reagents.

Exemple 2 : (Di-fluoro-4,4'-benzhydryloxyéthyl-1)-4 (benzhydryloxy
éthyl-l)-1 pipérazine (bis oxalate)
Numéro de code : 2
On agite à 160 C pendant 4 h 30, 80 ml de diméthylformamide avec 3 g (0,010 mole) de (benzhydryloxyéthyl-1)-1 pipérazine, 2,82 g (0,010 mole) de di-para-fluoro benzhydryloxy-1 chloro-2 éthane et 1,65 g (0,012 mole) de carbonate de potassium. Après refroidissement, la solution est versée sur 100 g de glace pilée, agitée puis extraite par 2 fois 100 ml d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à l'eau, décantée, séchée sur sulfate de sodium, décolorée sur charbon animal, filtrée puis concentrée sous pression réduite. On obtient 3,5 g (0,0064 mole, rendement = 64 %) d'une huile jaune claire qui correspond au composé attendu sous forme base.
Example 2: (4,4-Di-fluoro-4'-benzhydryloxyethyl) -4 (benzhydryloxy)
ethyl-1) -1 piperazine (bis oxalate)
Code number: 2
The mixture is stirred at 160 ° C. for 4 hours, 80 ml of dimethylformamide with 3 g (0.010 mol) of (1-benzhydryloxyethyl) piperazine, 2.82 g (0.010 mol) of 1-di-para-fluoro-1-chloromethylphosphoric acid. 2 ethane and 1.65 g (0.012 mol) of potassium carbonate. After cooling, the solution is poured over 100 g of crushed ice, stirred and extracted with twice 100 ml of ethyl ether. The ether phase is washed with water, decanted, dried over sodium sulphate, decolorized on animal charcoal, filtered and then concentrated under reduced pressure. 3.5 g (0.0064 mol, yield = 64%) of a light yellow oil which corresponds to the expected compound in base form are obtained.

Cette huile est agitée à 80 C dans 35 ml d'isopropanol en présence de 1,20 g (0,013 mole) d'acide oxalique. Après refroidissement de la solution, le précipité formé est essoré, lavé à l'éther éthylique, séché et recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 2,7 g (rendement = 58 %) d'une poudre blanche qui correspond au composé attendu. This oil is stirred at 80 ° C. in 35 ml of isopropanol in the presence of 1.20 g (0.013 mol) of oxalic acid. After cooling the solution, the precipitate formed is filtered off, washed with ethyl ether, dried and recrystallized from acetonitrile. There is thus obtained 2.7 g (yield = 58%) of a white powder which corresponds to the expected compound.

. F = 213 C
. Spectre IR,Dcm-1 (KBr) : bandes principales à 3400, 3000,
2680, 2500, 1720, 1600, 1505, 1410, 1200, 1020, 830 et 710.
. Mp = 213 ° C
. IR spectrum, Dcm-1 (KBr): main bands at 3400, 3000,
2680, 2500, 1720, 1600, 1505, 1410, 1200, 1020, 830 and 710.

. Spectre RMN1H (DMSO-d6)pm : C6H5 et C6H4 : 7,33 et 7,20;
CH : 5,46 ; pipérazine et méthylène : 3,60 et 3,00
(oxalate) : 9,96.
. 1 H NMR (DMSO-d6) pm spectrum: C6H5 and C6H4: 7.33 and 7.20;
CH: 5.46; piperazine and methylene: 3.60 and 3.00
(oxalate): 9.96.

Les composés de numéros de code 24 à 26 rassemblés dans le
Tableau 2 ci-après sont préparés de façon analogue à partir des réactifs correspondants.
The compounds of code numbers 24 to 26 gathered in the
Table 2 below are prepared analogously from the corresponding reagents.

Exemple 3 : (Benzhydryloxyéthyl-1)-4 (cyclopropylméthyl)-1 pipérazine
(bis chlorhydrate)
Numéro de code : 3
On porte au reflux pendant 6 h, 100 ml d'éthanol absolu avec 3 g (0,010 mole) de (benzhydryloxyéthyl-1)-1 pipérazine, 0,91 g (0,010 mole) de chlorométhylcyclopropane et 1 g (0,011 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium. Après refroidissement, la solution est filtrée, décolorée sur charbon animal et concentrée sous pression réduite. On obtient 3,1 g (0,0087 mole, rendement = 88 %) d'une huile incolore qui correspond au composé attendu sous forme base.
Example 3: (Benzhydryloxyethyl-1) -4 (cyclopropylmethyl) -1 piperazine
(bis hydrochloride)
Code number: 3
Refluxed for 6 hours, 100 ml of absolute ethanol with 3 g (0.010 mol) of (1-benzhydryloxyethyl) piperazine, 0.91 g (0.010 mol) of chloromethylcyclopropane and 1 g (0.011 mol) of sodium hydrogencarbonate. After cooling, the solution is filtered, decolorized on animal charcoal and concentrated under reduced pressure. 3.1 g (0.0087 mol, yield = 88%) of a colorless oil which corresponds to the expected compound in base form are obtained.

L'huile est dissoute dans 70 ml d'isopropanol avec 0,63 g d'acide chlorhydrique à 37 % (d : 1,19), agitée puis chauffée 10 minutes à 60 C. Après refroidissement, le précipité formé est essoré, lavé à l'isopropanol froid, séché et recristallisé dans l'éther éthylique. On obtient ainsi 25 g (rendement = 68 %) d'une poudre blanche qui correspond au composé attendu. The oil is dissolved in 70 ml of isopropanol with 0.63 g of 37% hydrochloric acid (d: 1.19), stirred and then heated for 10 minutes at 60 ° C. After cooling, the precipitate formed is filtered off and washed. with cold isopropanol, dried and recrystallized from ethyl ether. 25 g (yield = 68%) of a white powder corresponding to the expected compound are thus obtained.

. F = 98 C
. Spectre IR,m-l : bandes principales à 3400, 2940, 2680,
2600, 2540, 1620, 1445, 1310, 1140, 950, 840, 760 et 710.
. F = 98 C
. IR spectrum, ml: main bands at 3400, 2940, 2680,
2600, 2540, 1620, 1445, 1310, 1140, 950, 840, 760 and 710.

. Spectre de RMN1H (DMSO-d6)pm : C6H5 : 7,10 ; CH : 5,20
pipérazine, méthylène et cyclopropyle : 3,50, 2,96, 2,70,
1,06, 0,60 et 0,26 ; (chlorhydrate) : 5,66.
. 1H NMR Spectrum (DMSO-d6) pm: C6H5: 7.10; CH: 5.20
piperazine, methylene and cyclopropyl: 3.50, 2.96, 2.70,
1.06, 0.60 and 0.26; (hydrochloride): 5.66.

Les composés de numéros de code 27 à 38 rassemblés dans les
Tableaux 3 et 4 ci-après sont préparés de façon analogue à partir des réactifs appropriés.
Compounds with code numbers 27 to 38 collected in the
Tables 3 and 4 below are prepared analogously from the appropriate reagents.

Exemple 4 : [Bis(fluoro-4 phényl)-1,1 butyl-4]-1 (benzhydryloxyéthyl
1)-4 pipérazine (bis oxalate)
Numéro de code : 4
On porte à 160 C pendant 4 h 30, 100 ml de diméthyl formamide avec 4 g (0,012 mole) de [bis(fluoro-4 phényl)-1,1 butyl-43-1 pipérazine, 2,95 g (0,012 mole) de benzhydryloxy-1 chloro-2 éthane et 2 g (0,014 mole) de carbonate de potassium. Après refroidissement, la solution est versée sur 150 g de glace pilée, agitée puis extraite par 2 fois 150 ml d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à liteau, décantée, séchée sur sulfate de sodium, décolorée sur charbon animal puis concentrée sous pression réduite. On obtient 4,2 g (0,0077 mole, rendement = 65 %) d'une huile jaune foncée qui correspond au composé attendu sous forme base.
Example 4: [Bis (4-fluoro-phenyl) -1,1-butyl-4] -1 (benzhydryloxyethyl)
1) -4 piperazine (bis oxalate)
Code number: 4
The reaction mixture is heated at 160 ° C. for 4 hours at 100 ° C. for 4 hours with 4 g (0.012 moles) of [1,4-bis (4-fluoro-phenyl) butyl-43-piperazine, 2.95 g (0.012 moles). of 1-benzhydryloxy-2-chloroethane and 2 g (0.014 mol) of potassium carbonate. After cooling, the solution is poured over 150 g of crushed ice, stirred and extracted with twice 150 ml of ethyl ether. The ether phase is washed with water, decanted, dried over sodium sulfate, decolorized on animal charcoal and then concentrated under reduced pressure. 4.2 g (0.0077 mol, yield = 65%) of a dark yellow oil which corresponds to the expected compound in base form are obtained.

Cette huile est agitée à 80 C dans 60 ml dtisopropanol en présence de 1,45 g (0,016 mole) d'acide oxalique. Après refroidissement, le précipité formé est essoré, lavé à l'éther éthylique, séché et recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 3,8 g (rendement = 69 %) d'une poudre blanche qui correspond au composé attendu.  This oil is stirred at 80 ° C. in 60 ml of isopropanol in the presence of 1.45 g (0.016 mol) of oxalic acid. After cooling, the precipitate formed is filtered off, washed with ethyl ether, dried and recrystallized from acetonitrile. 3.8 g (yield = 69%) of a white powder corresponding to the expected compound are thus obtained.

. F = 222 C
. Spectre IR,,cm-l (KBr) : bandes principales à 3000, 2500,
1725, 1600, 1510, 1420, 1330, 1220, 1110, 835, 750 et 715.
. Mp = 222 ° C
. IR, cm-1 (KBr) spectrum: main bands at 3000, 2500,
1725, 1600, 1510, 1420, 1330, 1220, 1110, 835, 750 and 715.

. Spectre RMN1H (DMSO-d6) : #ppm : C6H4 et C6H5 : 7,20 et 6,93;
CH : 5,33 et 3,91 ; pipérazine et méthylène : 3,46, 2,81,
2,43, 1,93 et 1,40 ; (oxalate) : 7,63.
. 1 H NMR (DMSO-d6) spectrum: # ppm: C6H4 and C6H5: 7.20 and 6.93;
CH: 5.33 and 3.91; piperazine and methylene: 3.46, 2.81,
2.43, 1.93 and 1.40; (oxalate): 7.63.

Exemple 5 : [Bis(fluoro-4 phényl)-1,1 butyl-4]-1 cinnamyl-4
pipérazine (bis oxalate)
Numéro de code : 5
On porte au reflux pendant 4 h, 150 ml d'éthanol absolu avec 2,5 g (0,0075 mole) de [bis(fluoro-4 phényl)-1,1 butyl-4-1 pipérazine, 1,15 g (0,0075 mole) de chlorure de cinnamyle et 1,50 g d'hydrogénocarbonate de sodium. Après refroidissement, la solution est filtrée, décolorée sur charbon animal et concentrée sous pression réduite. On obtient 2,9 g (0,0065 mole, rendement = 87 %) d'une huile orangée qui correspond au composé attendu sous forme base.
Example 5: [Bis (4-fluoro-phenyl) -1,1-butyl-4] -1 cinnamyl-4
piperazine (bis oxalate)
Code number: 5
Refluxed for 4 hours, 150 ml of absolute ethanol with 2.5 g (0.0075 mol) of [bis (4-fluorophenyl) -1,1 butyl-4-1 piperazine, 1.15 g ( 0.0075 mole) cinnamyl chloride and 1.50 g sodium hydrogencarbonate. After cooling, the solution is filtered, decolorized on animal charcoal and concentrated under reduced pressure. 2.9 g (0.0065 mol, yield = 87%) of an orange oil which corresponds to the expected compound in base form are obtained.

On dissout cette huile dans 60 ml d'isopropanol en présence de deux équivalents (1,17 g ; 0,013 mole) d'acide oxalique. La solution est agitée puis chauffée 20 minutes au reflux. Après refroidissement, le précipité formé est essoré, lavé à l'éther, séché et recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 3,2 g (rendement = 79 %) d'une poudre blanche qui correspond au composé attendu. This oil is dissolved in 60 ml of isopropanol in the presence of two equivalents (1.17 g, 0.013 mol) of oxalic acid. The solution is stirred and then heated for 20 minutes under reflux. After cooling, the precipitate formed is filtered off, washed with ether, dried and recrystallized from acetonitrile. There is thus obtained 3.2 g (yield = 79%) of a white powder which corresponds to the expected compound.

. F = 252 C
. Spectre IR, cm-1 : bandes principales à 3000, 2500, 1720,
1600, 1510, 1505, 1200, 950, 830, 750 et 715.
. Mp = 252 ° C
. IR spectrum, cm-1: main bands at 3000, 2500, 1720,
1600, 1510, 1505, 1200, 950, 830, 750 and 715.

. Spectre de RMN1H (DMSO-d6) :#ppm : massif C6H4 et C6Hs,
CH=CH et (oxalate) : 7,16, 6,86 et 6,26 ; CH, pipérazine et
méthylène : 3,76, 3,10, 2,73, 1,86 et 1,33.
. 1H NMR spectrum (DMSO-d6): #ppm: massive C6H4 and C6Hs,
CH = CH and (oxalate): 7.16, 6.86 and 6.26; CH, piperazine and
methylene: 3.76, 3.10, 2.73, 1.86 and 1.33.

Exemple 6 : [Bis(fluoro-4 phényl)-1,1 butyl-4-1 cinnamyl-4
pipérazine (bis chlorhydrate)
Numéro de code : 6
On agite à 60 C pendant 30 minutes, 2 g (0,045 mole) de [Bis(fluoro-4 phényl)-1,1 butyl-4J-1 cinnamyl-4 pipérazine dans 40 ml d'isopropanol avec 1 g d'acide chlorhydrique à 37 % (d = 1,19). Après refroidissement, le précipité blanc formé est essoré, lavé à l'éther, séché et recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 2,1 g (rendement = 89 %) d'une poudre blanche qui correspond au composé attendu.
Example 6: [Bis (4-fluoro-phenyl) -1,1-butyl-4-cinnamyl-4
piperazine (bis hydrochloride)
Code number: 6
Stirring at 60 ° C. for 30 minutes, 2 g (0.045 mol) of [bis (4-fluoro-phenyl) -1,1-butyl-4] -1-cinnamyl-4-piperazine in 40 ml of isopropanol with 1 g of hydrochloric acid at 37% (d = 1.19). After cooling, the white precipitate formed is filtered off, washed with ether, dried and recrystallized from acetonitrile. There is thus obtained 2.1 g (yield = 89%) of a white powder which corresponds to the expected compound.

. F = 214 C
Spectre IR, cm-1 (KBr) : bandes principales à 2950, 2610,
2500, 2400, 1600, 1445, 1375, 1220, 1160, 960, 830, 755 et
700.
. Mp = 214 ° C
IR spectrum, cm-1 (KBr): main bands at 2950, 2610,
2500, 2400, 1600, 1445, 1375, 1220, 1160, 960, 830, 755 and
700.

. Spectre de RMN1H (DMSO-d6) : cxppm : C6H4, C6H5 et CH=CH
7,26, 6,96, 6,63 et 6,30 ; pipérazine, méthylène et CH
3,93, 3,46, 2,00 et 1,56 ; (chlorhydrate) : 4,46.
. 1 H NMR Spectrum (DMSO-d6): cxppm: C6H4, C6H5 and CH = CH
7.26, 6.96, 6.63 and 6.30; piperazine, methylene and CH
3.93, 3.46, 2.00 and 1.56; (hydrochloride): 4.46.

Exemple 7 : Cinnamyl-4 (carbéthoxy-4 anilino carbonyl)-1 pipérazine
(chlorhydrate)
Numéro de code : 7
On agite à 100 C pendant 1 heure dans 100 ml de toluène, 4 g (0,019 mole) de cinnamyl-1 pipérazine et 3,63 g (0,019 mole) d'isocyanato-4 benzoate d'éthyle. Après refroidissement, la solution est agitée avec 3 g de charbon animal, filtrée et concentrée sous vide.
EXAMPLE 7 Cinnamyl-4 (carbethoxy-4-anilino-carbonyl) -1 piperazine
(Hydrochloride)
Code number: 7
100 g of toluene, 4 g (0.019 mol) of 1-cinnamyl piperazine and 3.63 g (0.019 mol) of 4-isocyanato-ethyl benzoate are stirred at 100 ° C. for 1 hour. After cooling, the solution is stirred with 3 g of animal charcoal, filtered and concentrated in vacuo.

On obtient ainsi 4,9 g (rendement = 65 %) d'une huile qui correspond au composé attendu sous forme base.There is thus obtained 4.9 g (yield = 65%) of an oil which corresponds to the expected compound in base form.

Cette huile est agitée à température ambiante 10 minutes avec 0,43 g d'acide chlorhydrique à 37 /', (d=1,19). Le précipité formé est filtré, lavé à l'éther éthylique, séché et recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 2,1 g (rendement = 41 %) d'une poudre blanche qui correspond au composé attendu. This oil is stirred at room temperature for 10 minutes with 0.43 g of 37% hydrochloric acid (d = 1.19). The precipitate formed is filtered, washed with ethyl ether, dried and recrystallized from acetonitrile. There is thus obtained 2.1 g (yield = 41%) of a white powder which corresponds to the expected compound.

. F = 204 C
. Spectre IR,Dcm-i (KBr) : bandes principales à 3320, 2900,
2560, 2360, 1710, 1640, 1530, 1250, 1105, 860, 770 et 750.
. F = 204 C
. IR spectrum, Dcm-1 (KBr): main bands at 3320, 2900,
2560, 2360, 1710, 1640, 1530, 1250, 1105, 860, 770 and 750.

Exemple 8 : (Benzhydryloxyéthyl-1)-4 (benzylaminothiocarbonyl)-1
pipérazine (oxalate)
Numéro de code : 8
On porte au reflux pendant 1 h, 100 ml de toluène avec 2,96 g (0,010 mole) de (benzhydryloxyéthyl-1)-1 pipérazine et 1,49 g (0,010 mole) d'isothiocyanate de benzyle. Après refroidissement, la solution est filtrée puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 3,10 g (rendement = 70 %) d'une huile semi-solide qui correspond au composé attendu sous forme base.
Example 8: (Benzhydryloxyethyl-1) -4 (benzylaminothiocarbonyl) -1
piperazine (oxalate)
Code number: 8
Refluxed for 1 hour, 100 ml of toluene with 2.96 g (0.010 mol) of (1-benzhydryloxyethyl) piperazine and 1.49 g (0.010 mol) of benzyl isothiocyanate. After cooling, the solution is filtered and concentrated under reduced pressure. There is thus obtained 3.10 g (yield = 70%) of a semi-solid oil which corresponds to the expected compound in base form.

Cette huile est agitée à 60 C dans 70 ml d'isopropanol avec 0,62 g d'acide oxalique. Après refroidissement, le précipité formé est essoré, lavé avec 20 ml d'isopropanol et 50 ml d'éther éthylique, séché et recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 2,9 g (rendement = 78 %) d'une poudre blanche qui correspond au composé attendu. This oil is stirred at 60 ° C. in 70 ml of isopropanol with 0.62 g of oxalic acid. After cooling, the precipitate formed is drained, washed with 20 ml of isopropanol and 50 ml of ethyl ether, dried and recrystallized from acetonitrile. There is thus obtained 2.9 g (yield = 78%) of a white powder which corresponds to the expected compound.

F = 196 C , Spectre IRî)cm- (KBr) : bandes principales à 3420, 3320,
2600, 1730, 1620, 1420, 1220, 1125, 770 et 730.
Mp = 196 ° C., IR spectrum) cm -1 (KBr): main bands at 3420, 3320,
2600, 1730, 1620, 1420, 1220, 1125, 770 and 730.

, Spectre de RMN1H (DMSO-d6) : fppm ; C6H5 : 7,23 ; CH : 5,46;
CH2 : 4,46 ; pipérazine et méthylène : 3,93, 3,56, 2,93 ; NH
et (oxalate) : 4,46.
1H NMR Spectrum (DMSO-d6): fppm; C6H5: 7.23; CH: 5.46;
CH2: 4.46; piperazine and methylene: 3.93, 3.56, 2.93; NH
and (oxalate): 4.46.

Exemple 9 : Cinnamyl-4 [chloro-5 thénoyl-2)-1 butyl]-1 pipérazine
(bis chlorhydrate)
Numéro de code : 9
On agite à 1600 C pendant 4 h 30, 100 ml de diméthylformamide avec 2,02 g (0,010 mole) de cinnamyl-1 pipérazine, 2,81 g (0,010 mole) de bromo-1 (chloro-5 thénoyl-2)-1 butane et 1,65 g (0,012 mole) de carbonate de potassium. Après refroidissement, la solution est versée sur 100 g de glace pilée, agitée, puis extraite par 2 fois 100 ml d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à l'eau, décantée, séchée sur sulfate de sodium, décolorée sur charbon animal, filtrée puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 1,6 g (rendement = 39 %) d'huile jaune claire qui correspond au composé attendu sous forme base.
Example 9: Cinnamyl-4 [5-chloro-thenoyl-2-butyl] -1 piperazine
(bis hydrochloride)
Code number: 9
The mixture is stirred at 1600 ° C. for 4 h 30, 100 ml of dimethylformamide with 2.02 g (0.010 mol) of 1-cinnamylpiperazine, 2.81 g (0.010 mol) of bromo-1 (5-chloro-2-thenoyl) - 1 butane and 1.65 g (0.012 moles) of potassium carbonate. After cooling, the solution is poured over 100 g of crushed ice, stirred, then extracted with 2 times 100 ml of ethyl ether. The ether phase is washed with water, decanted, dried over sodium sulphate, decolorized on animal charcoal, filtered and then concentrated under reduced pressure. 1.6 g (yield = 39%) of light yellow oil are thus obtained, which corresponds to the expected compound in base form.

Cette huile est agitée à température ambiante pendant 10 minutes dans 50 ml d'isopropanol et 0,3 ml d'acide chlorhydrique à 37 % (d : 1,19). Le précipité formé est essoré, lavé à éther éthylique, séché et recristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi 0,4 g (rendement = 21 %) d'une poudre blanche qui correspond au composé attendu. This oil is stirred at room temperature for 10 minutes in 50 ml of isopropanol and 0.3 ml of 37% hydrochloric acid (d: 1.19). The precipitate formed is drained, washed with ethyl ether, dried and recrystallized from ethanol. This gives 0.4 g (yield = 21%) of a white powder which corresponds to the expected compound.

. F = 178 C
. Spectre IR, cm-1 (KBr): bandes principales à 3000, 2500,
1710, 1600, 1590, 1310, 1220, 950, 750 et 710.
. F = 178C
. IR spectrum, cm-1 (KBr): main bands at 3000, 2500,
1710, 1600, 1590, 1310, 1220, 950, 750 and 710.

Exemple 10 : Cinnamyl-4 (N,N-diphénylcarbamoyl)-1 pipérazine
(bis chlorhydrate)
Numéro de code : 10
3 g (0,015 mole) de cinnamyl-1 pipérazine sont agités pendant 1 h dans 150 ml de benzène avec 3,47 g (0,015 mole) de chlorure de N,Ndiphényl carbamoyle et 15 ml de triéthylamine. La solution est filtrée, puis additionnée de 3 ml d'acide chlorhydrique à 37 %. Après 20 minutes d'agitation, le précipité formé est essoré, lavé à l'éther éthylique, séché puis recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 3,1 g (rendement = 52 %) d'une poudre blanche qui correspond au composé attendu.
Example 10: Cinnamyl-4 (N, N-diphenylcarbamoyl) -1 piperazine
(bis hydrochloride)
Code number: 10
3 g (0.015 mol) of cinnamyl-1 piperazine are stirred for 1 h in 150 ml of benzene with 3.47 g (0.015 mol) of N, N-diphenyl carbamoyl chloride and 15 ml of triethylamine. The solution is filtered and then added with 3 ml of 37% hydrochloric acid. After stirring for 20 minutes, the precipitate formed is drained, washed with ethyl ether, dried and recrystallized from acetonitrile. There is thus obtained 3.1 g (yield = 52%) of a white powder which corresponds to the expected compound.

F F = 230 C
Spectre IR, cm-1 (KBr) : bandes principales à 3400, 2920,
2500, 2420, 1655, 1450, 1395, 1250, 1035, 955 et 700.
FF = 230 C
IR spectrum, cm-1 (KBr): main bands at 3400, 2920,
2500, 2420, 1655, 1450, 1395, 1250, 1035, 955 and 700.

Exemple 11 : (Benzhydryloxyéthyl-1)-4 (acryloyl-3 thiényl-2)-1
pipérazine (chlorhydrate)
Numéro de code : 11
3 g (0,010 mole) de (benzhydryloxyéthyl-1)-1 pipérazine sont agités pendant 30 minutes dans 100 ml de benzène avec 1,72 g (0,010 mole) du chlorure de l'acide thiényl-2 acrylique et 15 ml de triéthylamine. La solution est filtrée, puis acidifiée par 3 ml d'acide chlorhydrique à 37 %. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, le précipité formé est filtré, lavé à l'éther éthylique, séché et recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 0,7 g (rendement = 15 %) d'une poudre blanche correspondant au composé attendu.
Example 11: (1-Benzhydryloxyethyl) -4 (3-acryloylthienyl-2) -1
piperazine (hydrochloride)
Code number: 11
3 g (0.010 mole) of (1-benzhydryloxyethyl) piperazine are stirred for 30 minutes in 100 ml of benzene with 1.72 g (0.010 mole) of thienyl-2-acrylic acid chloride and 15 ml of triethylamine. The solution is filtered and then acidified with 3 ml of 37% hydrochloric acid. After stirring for 15 minutes at room temperature, the precipitate formed is filtered off, washed with ethyl ether, dried and recrystallized from acetonitrile. There is thus obtained 0.7 g (yield = 15%) of a white powder corresponding to the expected compound.

F = 234 C
Spectre i4Ç)cm-1 (KBr) : bandes principales à 3400, 3060,
3020, 2860, 2600, 2440, 1630, 1580, 1440, 1210, 1035, 825 et
705.
Mp = 234 ° C
Spectrum 14 (cm-1 (KBr): main bands at 3400, 3060,
3020, 2860, 2600, 2440, 1630, 1580, 1440, 1210, 1035, 825 and
705.

Spectre de RMN1H (DMSO-d6) : gppm : C6Hs, thiényl-CH=CH
7,33, 7,16 ; CH : 5,43 ; pipérazine et méthylène : 3,66 et
3,46 ; (chlorhydrate) : 7,93.
1 H NMR spectrum (DMSO-d 6): gppm: C 6 H 5, thienyl-CH = CH
7.33, 7.16; CH: 5.43; piperazine and methylene: 3.66 and
3.46; (hydrochloride): 7.93.

Exemple 12 : (Benzhydryloxyéthyl-1)-4 (azido-4 cinnamoyl)-1 pipérazine
(oxalate)
Numéro de code : 12
On chauffe à 70 C pendant 2 heures une solution de 3 g (0,010 mole) de (benzhydryloxyéthyl-1)-1 pipérazine, 2,07 g (0,010 mole) de chlorure de l'acide azido-4 cinnamique et 1 ml de triéthylamine dans 100 ml de benzène. La solution est évaporée sous pression réduite et on dissout le résidu dans 50 ml d'eau froide. On extrait par 150 ml d'éther éthylique. Après évaporation, l'huile résiduelle obtenue est mise en solution dans 30 ml d'isopropanol puis additionnée de 1 équivalent d'acide oxalique. Après 30 minutes de chauffage à 80 C le précipité formé est essoré, lavé à l'éther, séché puis recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 4 g (rendement = 72 %) d'une poudre beige qui correspond au composé attendu.
Example 12: (Benzhydryloxyethyl-1) -4 (4-azido-cinnamoyl) -1 piperazine
(Oxalate)
Code number: 12
A solution of 3 g (0.010 mol) of (1-benzhydryloxyethyl) piperazine, 2.07 g (0.010 mol) of 4-azido-cinnamic acid chloride and 1 ml of triethylamine is heated at 70 ° C. for 2 hours. in 100 ml of benzene. The solution is evaporated under reduced pressure and the residue is dissolved in 50 ml of cold water. It is extracted with 150 ml of ethyl ether. After evaporation, the residual oil obtained is dissolved in 30 ml of isopropanol and then added with 1 equivalent of oxalic acid. After heating for 30 minutes at 80 ° C., the precipitate formed is drained, washed with ether, dried and then recrystallized from acetonitrile. There is thus obtained 4 g (yield = 72%) of a beige powder which corresponds to the expected compound.

. F = 172 C
. Spectre IR, cm-1 : 3440, 3100, 2600, 2500 (CO2H), 2120 (N3),
1720 et 1610 (CO).
. F = 172C
. IR spectrum, cm-1: 3440, 3100, 2600, 2500 (CO2H), 2120 (N3),
1720 and 1610 (CO).

Exemple 13 : [Bis(fluoro-4 phényl)-1,1 butyl-4]-1 (acryloyl-3
thiényl-2) -4 pipérazine (chlorhydrate)
Numéro de code : 13
On chauffe à 70 C pendant 40 minutes une solution de 2,50 g (0,0075 mole) de [bis(fluoro-4 phényl)-1,1 butyl-4]-1 pipérazine, 1,29 g (0,0075 mole) de chlorure de l'acide thiényl-2 acrylique et 1 ml de triéthylamine dans 70 ml de toluène. Après refroidissement, la solution est versée dans 100 ml d'eau, la phase toluénique est décantée, séchée et concentrée sous pression réduite. L'huile résiduelle est mise en solution dans 15 ml d'isopropanol, puis on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après 15 minutes d'agitation, le précipité formé est essoré, lavé à l'éther éthylique, séché et recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 2 g (rendement = 53 7'.) d'une poudre blanche qui correspond au composé attendu.
Example 13: [Bis (4-fluorophenyl) -1,1-butyl-4] -1 (acryloyl-3
thienyl-2) -4 piperazine (hydrochloride)
Code number: 13
A solution of 2.50 g (0.0075 mol) of [bis (4-fluoro-phenyl) -1,1-butyl] -1 piperazine, 1.29 g (0.0075 g) is heated at 70 ° C. for 40 minutes. mole) of thienyl-2-acrylic acid chloride and 1 ml of triethylamine in 70 ml of toluene. After cooling, the solution is poured into 100 ml of water, the toluene phase is decanted, dried and concentrated under reduced pressure. The residual oil is dissolved in 15 ml of isopropanol and then 1 ml of concentrated hydrochloric acid is added. After stirring for 15 minutes, the precipitate formed is drained, washed with ethyl ether, dried and recrystallized from acetonitrile. There is thus obtained 2 g (yield = 53%) of a white powder which corresponds to the expected compound.

F = 197 C
Spectre IR, cm-1 : 2900, 2560, 2360(NH+), 1640 (CO)
TABLEAU 1

Figure img00180001
F = 197 C
IR spectrum, cm-1: 2900, 2560, 2360 (NH +), 1640 (CO)
TABLE 1
Figure img00180001

Figure img00180002
Figure img00180002

<tb> No. <SEP> de <SEP> R1 <SEP> <SEP> X <SEP> X1 <SEP> <SEP> 2 <SEP> <SEP> X3 <SEP> <SEP> C <SEP> <SEP> d <SEP> Point <SEP> de <SEP> [HZ] <SEP> Rende- <SEP> Solvant <SEP> de
<tb> <SEP> ode <SEP> R1 <SEP> A <SEP> A1 <SEP> A2 <SEP> A3 <SEP> c <SEP> d <SEP> fusion <SEP> [HZ]n <SEP> ment <SEP> cristalli
<tb> <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> sation
<tb> <SEP> 14 <SEP> H <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 212 <SEP> [(CO2H)2]2 <SEP> 60 <SEP> Acétonitrile
<tb> <SEP> 15 <SEP> H <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 198 <SEP> [(CO2H)2]2 <SEP> 40 <SEP> Acétonitrile
<tb> <SEP> 16 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> 4-F <SEP> 4-F <SEP> 4-F <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 213 <SEP> [(CO2H)2]2 <SEP> 58 <SEP> Acétonitrile
<tb> <SEP> 17 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> 4-F <SEP> 4-F <SEP> 4-F <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 171 <SEP> [HCl]2 <SEP> 70 <SEP> Méthanol
<tb> <SEP> 18 <SEP> CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 118 <SEP> [(CO2H)2]2 <SEP> 30 <SEP> Ether <SEP> éthylique <SEP>
<tb> <SEP> 19 <SEP> CH3 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 98 <SEP> [(CO2H)2]2 <SEP> 36 <SEP> Ether <SEP> éthylique
<tb> <SEP> 20 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 194 <SEP> [HCl]2 <SEP> 60
<tb> <SEP> 21 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 178 <SEP> [HCl]2 <SEP> 40 <SEP> Ether <SEP> éthylique <SEP>
<tb> <SEP> 22 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 194 <SEP> [(CO2H)2]2 <SEP> 36 <SEP> Acétonitrile
<tb> <SEP> 23 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> 4-F <SEP> 4-F <SEP> 4-F <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 208 <SEP> [HCl]2 <SEP> 80 <SEP> Acétonitrile <SEP>
<tb>
TABLEAU 2

Figure img00190001
<tb> No. <SEP> of <SEP> R1 <SEP><SEP> X <SEP> X1 <SEP><SEP> 2 <SEP><SEP> X3 <SEP><SEP> C <SEP><SEP> d <SEP> Point <SEP> of <SEP> [HZ] <SEP> Rend- <SEP> Solvent <SEP> of
<tb><SEP> ode <SEP> R1 <SEP> A <SEP> A1 <SEP> A2 <SEP> A3 <SEP> c <SEP> d <SEP> merge <SEP> [HZ] n <SEP><SEP> crystallized
<tb><SEP> (C) <SEP> (%) <SEP> sation
<tb><SEP> 14 <SEP> H <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 212 <SEP> [(CO2H) 2] 2 <SEP> 60 <SEP> Acetonitrile
<tb><SEP> 15 <SEP> H <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 198 <SEP> [(CO2H) 2] 2 <SEP> 40 <SEP> Acetonitrile
<tb><SEP> 16 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> 4-F <SEP> 4-F <SEP> 4-F <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 213 <SEP> [(CO2H) 2] 2 <SEP> 58 <SEP> Acetonitrile
<tb><SEP> 17 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> 4-F <SEP> 4-F <SEP> 4-F <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 171 <SEP> [HCl] 2 <SEP> 70 <SEP> Methanol
<tb><SEP> 18 <SEP> CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 118 <SEP> [(CO2H) 2] 2 <SEP> 30 <SEP> Ether <SEP> ethyl <SEP>
<tb><SEP> 19 <SEP> CH3 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 98 <SEP> [(CO2H) 2] 2 <SEP> 36 <SEP> Ether <SEP> ethyl
<tb><SEP> 20 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 194 <SEP> [HCl] 2 <SEP> 60
<tb><SEP> 21 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 178 <SEP> [HCl] 2 <SEP> 40 <SEP> Ether <SEP> ethyl <SEP>
<tb><SEP> 22 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 194 <SEP> [(CO2H) 2] 2 <SEP> 36 <SEP> Acetonitrile
<tb><SEP> 23 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> 4-F <SEP> 4-F <SEP> 4-F <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 208 <SEP> [HCl] 2 <SEP> 80 <SEP> Acetonitrile <SEP>
<Tb>
TABLE 2
Figure img00190001

Figure img00190002
Figure img00190002

<tb> Numéro <SEP> X <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> Point <SEP> de <SEP> (HZ)n <SEP> Rdt <SEP> Solvant <SEP> de
<tb> de <SEP> code <SEP> fusion <SEP> (%) <SEP> <SEP> cristallisation
<tb> <SEP> ( C)
<tb> <SEP> 24 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 224 <SEP> [(CO2H)2]2 <SEP> 60 <SEP> Acétonitrile
<tb> <SEP> 25 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 223 <SEP> [(CO2H)2]2 <SEP> 40 <SEP> Acétonitrile
<tb> <SEP> 26 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> F <SEP> F <SEP> 210 <SEP> [(CO2H)2]2 <SEP> 45 <SEP> Acétonitrile
<tb>
TABLEAU 3

Figure img00200001
<tb> Number <SEP> X <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP><SEP> Point of <SEP> (HZ) n <SEP> Yield <SEP> Solvent <SEP> of
<tb> of <SEP> code <SEP> merge <SEP> (%) <SEP><SEP> crystallization
<tb><SEP> (C)
<tb><SEP> 24 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 224 <SEP> [(CO2H) 2] 2 <SEP> 60 <SEP> Acetonitrile
<tb><SEP> 25 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 223 <SEP> [(CO2H) 2] 2 <SEP> 40 <SEP> Acetonitrile
<tb><SEP> 26 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> F <SEP> F <SEP> 210 <SEP> [(CO2H) 2] 2 <SEP> 45 <SEP> Acetonitrile
<Tb>
TABLE 3
Figure img00200001

Figure img00200002
Figure img00200002

<tb> <SEP> No.<SEP> de <SEP> R2 <SEP> a <SEP> Point <SEP> de <SEP> [HZ]n <SEP> Edt <SEP> Solvent <SEP> de
<tb> <SEP> Code <SEP> fusion <SEP> (%) <SEP> cristallisation
<tb> <SEP> ( C)
<tb> <SEP> 27 <SEP> -CH2-CH=CH-CH3 <SEP> 2 <SEP> 144 <SEP> [HCl]2 <SEP> 80 <SEP> Ether <SEP> éthylique
<tb> <SEP> #
<tb> <SEP> 28 <SEP> -CH2-CH2-CH <SEP> 2 <SEP> 228 <SEP> [(CO2H)2]2 <SEP> 40 <SEP> Acétonitrile
<tb> <SEP> #
<tb> <SEP> 29 <SEP> -CH2-CH2-CH2-N# <SEP> <SEP> 2 <SEP> 208 <SEP> [(CO2H2]3 <SEP> 60 <SEP> Acétonitrile
<tb> <SEP> 30 <SEP> -CH2-CH2-CH2-N# <SEP> <SEP> 2 <SEP> 192 <SEP> [HCl]3 <SEP> 70 <SEP> Acétonitrile
<tb> <SEP> 31 <SEP> -CH2-CH=CH-# <SEP> <SEP> 4 <SEP> 223 <SEP> [HCl]2 <SEP> 60 <SEP> Acétonitrile
<tb> 32 <SEP> -CH2-CH=CH-# <SEP> <SEP> 6 <SEP> 228 <SEP> [HCl]2 <SEP> 30 <SEP> Acétonitrile
<tb>
TABLEAU 4

Figure img00210001
SEP><SEP> No.
<tb><SEP> Code <SEP> merge <SEP> (%) <SEP> crystallization
<tb><SEP> (C)
<sep> 27 <SEP> -CH2-CH = CH-CH3 <SEP> 2 <SEP> 144 <SEP> [HCl] 2 <SEP> 80 <SEP> Ether <SEP> ethyl
<tb><SEP>#
<SEQ ID NO: 28><SEP> -CH2-CH2-CH <SEP> 2 <SEP> 228 <SEP> [(CO2H) 2] 2 <SEP> 40 <SEP> Acetonitrile
<tb><SEP>#
<tb><SEP> 29 <SEP> -CH2-CH2-CH2-N # <SEP><SEP> 2 <SEP> 208 <SEP> [(CO2H2] 3 <SEP> 60 <SEP> Acetonitrile
<tb><SEP> 30 <SEP> -CH2-CH2-CH2-N # <SEP><SEP> 2 <SEP> 192 <SEP> [HCl] 3 <SEP> 70 <SEP> Acetonitrile
<tb><SEP> 31 <SEP> -CH2-CH = CH- # <SEP><SEP> 4 <SEP> 223 <SEP> [HCl] 2 <SEP> 60 <SEP> Acetonitrile
<tb> 32 <SEP> -CH2-CH = CH- # <SEP><SEP> 6 <SEP> 228 <SEP> [HCl] 2 <SEP> 30 <SEP> Acetonitrile
<Tb>
TABLE 4
Figure img00210001

Figure img00210002
Figure img00210002

No. <SEP> de <SEP> R2 <SEP> X <SEP> a <SEP> Point <SEP> de <SEP> [HZ]n <SEP> Edt <SEP> Solvent <SEP> de
<tb> Code <SEP> fusion <SEP> (%) <SEP> cristallisation
<tb> <SEP> ( C)
<tb> <SEP> 33 <SEP> -CH2-CH=CH <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 219 <SEP> [(COOH)2]2 <SEP> 30 <SEP> Isopropanol
<tb> <SEP> 34 <SEP> -CH2-CH=CH <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 206 <SEP> [(COOH)2]2 <SEP> 35 <SEP> Isopropanol
<tb> <SEP> 35 <SEP> -COCH=CH <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 290 <SEP> (COOH)2 <SEP> 60 <SEP> Acétonitrile
<tb> <SEP> 36 <SEP> -COOH=CH <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 154 <SEP> HCl <SEP> 55 <SEP> Acétonitrile
<tb> <SEP> 37 <SEP> -CH2CH=CH <SEP> F <SEP> 2 <SEP> 195 <SEP> [HCl]2 <SEP> 70 <SEP> Acétonitrile
<tb> <SEP> NO2
<tb> <SEP> 38 <SEP> -CH2CH=CH <SEP> # <SEP> F <SEP> <SEP> 3 <SEP> 210 <SEP> [HCl]2 <SEP> 40 <SEP> Acétonitrile
<tb> <SEP> #
<tb>
Les pipérazines N,N'-disubstituées de formule (I) et leurs sels d'addition d'acide physiologiquement acceptables ont fait l'objet d'une étude pharmacologique et ont montré des propriétés antidépressives potentielles.
No. <SEP> of <SEP> R2 <SEP> X <SEP> a <SEP><SEP> Point of <SEP> [HZ] n <SEP> Edt <SEP> Solvent <SEP> of
<tb> Code <SEP> merge <SEP> (%) <SEP> crystallization
<tb><SEP> (C)
<tb><SEP> 33 <SEP> -CH2-CH = CH <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 219 <SEP> [(COOH) 2] 2 <SEP> 30 <SEP> Isopropanol
<tb><SEP> 34 <SEP> -CH2-CH = CH <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 206 <SEP> [(COOH) 2] 2 <SEP> 35 <SEP> Isopropanol
<tb><SEP> 35 <SEP> -COCH = CH <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 290 <SEP> (COOH) 2 <SEP> 60 <SEP> Acetonitrile
<tb><SEP> 36 <SEP> -COOH = CH <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 154 <SEP> HCl <SEP> 55 <SEP> Acetonitrile
<tb><SEP> 37 <SEP> -CH2CH = CH <SEP> F <SEP> 2 <SEP> 195 <SEP> [HCl] 2 <SEP> 70 <SEP> Acetonitrile
<tb><SEP> NO2
<tb><SEP> 38 <SEP> -CH2CH = CH <SEP>#<SEP> F <SEP><SEP> 3 <SEP> 210 <SEP> [HCl] 2 <SEP> 40 <SEP> Acetonitrile
<tb><SEP>#
<Tb>
The N, N'-disubstituted piperazines of formula (I) and their physiologically acceptable acid addition salts were the subject of a pharmacological study and showed potential antidepressant properties.

Ces propriétés ont été mises en évidence par ltétude de l'inhibition de la capture de la dopamine et de la noradrénaline. Le protocole du test utilisé est celui décrit par J.J. Bonnet,
M.H. Lemasson et J. Costentin dans Biochemical Pharmacology 1984, 33, 2129. Les résultats obtenus avec deux composés représentatifs de la présente invention, ceux de numéros de code 5 et 6, ainsi qu'avec quatre produits de référence actuellement présents sur le marché français des antidépresseurs, sont rassemblés dans le tableau 5 ci-après.
These properties have been demonstrated by studying the inhibition of dopamine and norepinephrine uptake. The protocol of the test used is that described by JJ Bonnet,
MH Lemasson and J. Costentin in Biochemical Pharmacology 1984, 33, 2129. The results obtained with two representative compounds of the present invention, those with code numbers 5 and 6, as well as with four reference products currently present on the French market. antidepressants are summarized in Table 5 below.

TABLEAU 5
CONCENTRATION INHIBITRICE IN VITRO
CI 50 (M)

Figure img00220001
TABLE 5
IN VITRO INHIBITOR CONCENTRATION
IC 50 (M)
Figure img00220001

<tb> <SEP> NA <SEP> DA <SEP> 5 <SEP> HT
<tb> Désipramine <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10-9 <SEP> 10-5 <SEP> 10-6
<tb> Amineptine <SEP> > <SEP> 10-5 <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> > <SEP> 10-5
<tb> Nomifensine <SEP> 10-8 <SEP> 10-7 <SEP> 10-6
<tb> Imipramine <SEP> 10-7 <SEP> 10-5 <SEP> 10-7
<tb> Composé <SEP> 5 <SEP> (ou <SEP> 6) <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 10-8 <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP>
<tb>
DA : Dopamine NA : Noradrénaline 5HT : Sérotonine
L'activité antidépressive a également été démontrée par des études in vitro de liaison au site marqué par la N-cinnamyl N'-benzhydryloxyéthyl-pipérazine qui est une pipérazine utilisée pour marquer spécifiquement le site neuronal de capture de la Dopamine.Le protocole du test utilisé est décrit par J.J. Bonnet, M.H. Lemasson et
J. Costentin dans Biochemical Pharmacology 1984, 33, 2129. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 6 ci-après.
<tb><SEP> NA <SEP> DA <SEP> 5 <SEP> HT
<tb> Desipramine <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10-9 <SEP> 10-5 <SEP> 10-6
<tb> Amineptine <SEP>><SEP> 10-5 <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP>><SEP> 10-5
<tb> Nomifensine <SEP> 10-8 <SEP> 10-7 <SEP> 10-6
<tb> Imipramine <SEP> 10-7 <SEP> 10-5 <SEP> 10-7
<tb> Compound <SEP> 5 <SEP> (or <SEP> 6) <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 10-8 <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10 -7 <SEP>
<Tb>
DA: Dopamine NA: Noradrenaline 5HT: Serotonin
Antidepressant activity has also been demonstrated by in vitro binding studies at the N-cinnamyl N'-benzhydryloxyethyl-piperazine-labeled site which is a piperazine used to specifically label the neuronal site of Dopamine capture.The test protocol used is described by JJ Bonnet, MH Lemasson and
J. Costentin in Biochemical Pharmacology 1984, 33, 2129. The results obtained are summarized in Table 6 below.

TABLEAU 6
LIAISON IN VITRO AU SITE MARQUE PAR LA N-CINNAMYL
N'-BENZHYDRYLOXYETHYL-PIPERAZINE
Désipramine 10-5M
Amineptine 10- 6M
Nomifensine 10-7M
Imipramine 3 x 10- 5M
Composé 5 10-8M
Le composé 5 se montre supérieur à la Désipramine, à l'Amineptine, à la Nomifensine et à l'Imipramine. Cette propriété persiste in vivo comme il est montré dans le tableau 7 ci-après par une comparaison de la liaison in vivo au site marqué par la N-cinnamyl N'benzhydryloxyéthyl-pipérazine tritiée (protocole de O.H. Lowvry,
N.J. Rosebrough, A.L. Fann et R.J. Randall dans J. Biol. Chem. 1951, 193, 265).
TABLE 6
IN VITRO CONNECTION TO THE SITE MARKED BY N-CINNAMYL
N'-benzhydryloxyethyl-PIPERAZINE
Desipramine 10-5M
Amineptine 10-6M
Nomifensine 10-7M
Imipramine 3 x 10- 5M
Compound 5 10-8M
Compound 5 is superior to desipramine, amineptine, nomifensine and imipramine. This property persists in vivo as shown in Table 7 below by a comparison of the binding in vivo to the site labeled with tritiated N-cinnamyl N'benzhydryloxyethylpiperazine (OH Lowvry protocol,
NJ Rosebrough, AL Fann and RJ Randall in J. Biol. Chem. 1951, 193, 265).

TABLEAU 7
LIAISON IN VIVO AU SITE MARQUE PAR LA N-CINNAMYL
N' -BENZHYDRYLOXYETHYL-PIPERAZINE TRITIEE

Figure img00230001
TABLE 7
IN VIVO LIAISON AT THE SITE MARKED BY N-CINNAMYL
TRITIDE N '-BENZHYDRYLOXYETHYL-PIPERAZINE
Figure img00230001

<tb> Nomifensine <SEP> (sc) <SEP> 1,7 <SEP> mg/kg <SEP> (0,6-4,6) <SEP>
<tb> Composé <SEP> 5 <SEP> (i.p.) <SEP> 9,2 <SEP> mg/kg <SEP> (3,4-24,9)
<tb> Amineptine <SEP> (i.p.) <SEP> 6,5 <SEP> mg/kg <SEP> (2,9-14,7)
<tb> Désipramine <SEP> (i.p.) <SEP> Inactive <SEP> à <SEP> 20 <SEP> mg/kg)
<tb> sc : sous-cutané i.p. : intra-péritonéale
Par ailleurs, les composés (I) et leurs sels physiologiquement acceptables ne se sont pas révélés toxiques aux doses auxquelles ils manifestent leur effet pharmacologique. Ainsi par exemple, le composé de numéro de code 1 présente une dose léthale 50 chez la souris aussi élevée que 1500 mg/kg/p.o.
<tb> Nomifensin <SEP> (sc) <SEP> 1.7 <SEP> mg / kg <SEP> (0.6-4.6) <SEP>
<tb> Compound <SEP> 5 <SEP> (ip) <SEP> 9.2 <SEP> mg / kg <SEP> (3,4-24,9)
<tb> Amineptine <SEP> (ip) <SEP> 6.5 <SEP> mg / kg <SEP> (2.9-14.7)
<tb> Desipramine <SEP> (ip) <SEP> Inactive <SEP> at <SEP> 20 <SEP> mg / kg)
<tb> sc: subcutaneous ip: intraperitoneal
Moreover, the compounds (I) and their physiologically acceptable salts have not proved toxic at the doses at which they exhibit their pharmacological effect. For example, the code number compound 1 has a lethal dose 50 in mice as high as 1500 mg / kg / in.

Compte tenu de ce qui précède, il apparaît que les composés (I) et leurs sels physiologiquement acceptables trouvent leur emploi en thérapeutique, humaine ou animale, en tant que médicaments antidépresseurs pour le traitement des états dépressifs. In view of the above, it appears that the compounds (I) and their physiologically acceptable salts find their therapeutic use, human or animal, as antidepressant drugs for the treatment of depressive states.

Un autre objet de la présente invention consiste dans l'utilisation des composés selon 1 'invention pour la préparation de médicaments pour le traitement des états dépressifs et notamment des compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins l'un de ces composés en association avec un support ou un excipient physiologiquement acceptable approprié pour lesdits composés. Another subject of the present invention consists in the use of the compounds according to the invention for the preparation of medicaments for the treatment of depressive states and in particular pharmaceutical compositions which comprise at least one of these compounds in combination with a carrier or a physiologically acceptable excipient suitable for said compounds.

Ces compositions peuvent par exemple être formulées en vue de leur administration par voie orale, parentérale ou rectale. These compositions may for example be formulated for oral, parenteral or rectal administration.

Pour l'administration par voie orale, lesdites compositions peuvent prendre la forme de comprimés, dragées ou gélules préparés par les techniques habituelles utilisant des supports et excipients connus tels que des agents liants, des charges, des lubrifiants et des agents de désintégration ; elles peuvent également prendre la forme de solutions, de sirops ou de suspensions. For oral administration, said compositions may take the form of tablets, dragees or capsules prepared by the usual techniques using known carriers and excipients such as binding agents, fillers, lubricants and disintegrating agents; they can also take the form of solutions, syrups or suspensions.

Pour l'administration par voie parentérale, les compositions selon l'invention peuvent prendre la forme de solutions, suspensions ou émulsions injectables comprenant un véhicule liquide, huileux ou aqueux, parentéralement acceptable. For parenteral administration, the compositions according to the invention may take the form of solutions, suspensions or injectable emulsions comprising a liquid, oily or aqueous vehicle, parenterally acceptable.

Enfin pour l'administration par voie rectale, les compositions selon l'invention peuvent prendre la forme de suppositoires comprenant les bases habituelles pour suppositoires. Finally, for rectal administration, the compositions according to the invention may take the form of suppositories comprising the usual bases for suppositories.

La dose à laquelle les principes actifs, c'est-à-dire les composés selon l'invention, peuvent être administrées à l'homme ou à tout animal à sang chaud, dépend notamment de la voie d'administration, du poids corporel et de l'état pathologique du patient et de la puissance thérapeutique des composés mis en oeuvre. Généralement, par voie orale, les doses pourront atteindre 750 mg de principe actif par jour (en une ou plusieurs prises) ; par voie parentérale, les doses pourront atteindre 500 mg de principe actif par jour (en une ou plusieurs injections journalières) ; et par voie rectale, les doses pourront atteindre 750 mg de principe actif par jour (en un ou plusieurs suppositoires.  The dose at which the active ingredients, that is to say the compounds according to the invention, can be administered to humans or to any warm-blooded animal, depends especially on the route of administration, the body weight and the pathological state of the patient and the therapeutic power of the compounds used. Generally, oral doses may reach 750 mg of active ingredient per day (in one or more doses); parenterally, doses may reach 500 mg of active ingredient per day (in one or more daily injections); and rectally, doses may reach 750 mg of active ingredient per day (in one or more suppositories.

Claims (14)

REVENDICATIONS 1. Composés de formule1. Compounds of formula
Figure img00260001
Figure img00260001
dans laquelle - R1 représente H ou alkyle en C1-C4, - R est un radical choisi dans le groupe comprenant les radicaux in which - R 1 represents H or C 1 -C 4 alkyl, - R is a radical selected from the group consisting of radicals suivants : carbo(alkoxy en C1-C4)anilinocarbonyle ; N,N-diphénylamino carbo (C1-C4 alkoxy) anilinocarbonyl; N, N-diphenylamino carbonyle ; benzhydryloxy(alkyle en C1-C6, ; benzhydryloxy(alkyle en carbonyl; benzhydryloxy (C1-C6) alkyl, benzhydryloxy (alkyl) C1-C6) dont l'un au moins des noyaux phényle porte au moins un subs C1-C6) of which at least one of the phenyl rings has at least one subs tituant choisi parmi halogène et alkyle en C1-C4 ; diphényl-1,1 a substituent selected from halogen and C1-C4 alkyl; diphenyl-1,1 alkyle en C1-C4 ; diphényl-1,1 alkyle en C1-C4 dont l'un au moins des C1-C4 alkyl; 1,1-diphenyl (C1-C4) alkyl, at least one of which noyaux phényle est substitué par un atome d'halogène ; halogéno Phenyl rings are substituted with a halogen atom; halo thénoyl-l alkyle en C3-C4 ; et - R2 est un radical choisi dans le groupe comprenant les radicaux sui thenoyl-1-C3-C4alkyl; and R2 is a radical selected from the group consisting of radicals sui vants : cyclopropylméthyle ; butènyle ; N-pipéridino(alkyle en cyclopropylmethyl; butenyl; N-piperidino (alkyl C1-C4) ; diphényl-1,1 alkyle en Ct-C4 ; diphényl-1,1 alkyle en C1-C4 C1-C4); 1,1-diphenyl (C1-C4) alkyl; 1,1-diphenyl (C1-C4) alkyl dont l'un au moins des noyaux phényle est substitué par un atome of which at least one of the phenyl rings is substituted by an atom d'halogène ; N-morpholinoacétyle ; cinnamoyle ; cinnamoyle dont le halogen; N-morpholinoacetyl; cinnamoyl; cinnamoyl whose noyau phényle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou phenyl ring is substituted by one or more halogen atoms or un groupe azido ; benzhydryloxy(alkyle en Ct-C6) ; benzhydryloxy an azido group; benzhydryloxy (C1-C6) alkyl; benzhydryloxy (alkyle en C1-C6) dont l'un au moins des noyaux phényle porte au (C1-C6) alkyl of which at least one of the phenyl rings moins un substituant choisi parmi halogène et alkyle en C1-C4 at least one substituent selected from halogen and C1-C4 alkyl thiényl-2 ou -3 éthénylcarbonyle ;N-benzylaminothiocarbonyle thienyl-2 or -3 ethenylcarbonyl; N-benzylaminothiocarbonyl cinnamyle ; cinnamyle dont le noyau phényle est substitué par au cinnamyl; cinnamyl whose phenyl nucleus is substituted by moins un atome d'halogène ou un groupe N02 ; avec la réserve que minus one halogen atom or one NO 2 group; with the reservation that - R et R2 ne peuvent pas simultanément représenter un radical - R and R2 can not simultaneously represent a radical diphényl-1,1 alkyle en C1-C4 ou diphényl-1,1 alkyle en C1-C4 1,1-diphenyl-C1-C4alkyl or 1,1-diphenyl-C1-C4alkyl dont l'un au moins des noyaux phényles est substitué par un at least one of the phenyl nuclei is substituted by a atome d'halogène  halogen atom - lorsque R2 représente un radical cinnamyle ou cinnamyle when R2 represents a cinnamyl or cinnamyl radical halogéné, R ne peut représenter le radical benzhydryloxy halogenated, R can not represent the benzhydryloxy radical (alkyle en C2-C3), ainsi que leurs sels d'addition d'acide. (C2-C3) alkyl, as well as their acid addition salts.
2. Composés selon la revendication 1, de formule 2. Compounds according to claim 1, of formula
Figure img00270001
Figure img00270001
- R1 = H ou alkyle en C1-C4, ainsi que leurs sels d'addition d'acide. - R1 = H or C1-C4 alkyl, and their acid addition salts. chacun H ou un atome d'halogène, et each H or a halogen atom, and - X2 et X3, qui sont identiques ou différents, représentent X2 and X3, which are identical or different, represent alkyle en C1-C4, C1-C4 alkyl, chacun H, au moins un atome d'halogène ou au moins un groupe each H, at least one halogen atom or at least one group - X et Xi, qui sont identiques ou différents, représentent X and X1, which are identical or different, represent - d est un nombre entier de 1 à 6, d is an integer from 1 to 6, - c est un nombre entier de 1 à 6, - c is an integer from 1 to 6, dans laquelle in which
3. Composés selon la revendication 1, de formule 3. Compounds according to claim 1, of formula
Figure img00270002
Figure img00270002
sentent chacun H ou halogène, ainsi que leurs sels d'addition d'acide. each have H or halogen, as well as their acid addition salts. - X4, Xg, X6 et X7, qui sont identiques ou différents, repré X4, Xg, X6 and X7, which are identical or different, - R1 = H ou alkyle en C1-C4, et R1 = H or C1-C4 alkyl, and - f est un nombre entier de 1 à 4, f is an integer from 1 to 4, - e : 0, 1, 2 ou 3, - e: 0, 1, 2 or 3, dans laquelle in which
4. Composés selon la revendication 1, de formule 4. Compounds according to claim 1, of formula
Figure img00280001
Figure img00280001
substitué par un atome d'halogène, ainsi que leurs sels d'addition d'acide.  substituted by a halogen atom, as well as their acid addition salts. sente cinnamyle ou cinnamyle dont le noyau phényle est cinnamyl or cinnamyl which has a phenyl nucleus avec la réserve que g est différent de 2 ou 3 quand R2 repré with the proviso that g is different from 2 or 3 when R2 represents un groupe azido an azido group est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par is substituted by one or more halogen atoms or by groupe N02 ; cinnamoyle ; cinnamoyle dont le noyau phényle group N02; cinnamoyl; cinnamoyl whose phenyl nucleus noyau phényle est substitué par un atome d'halogène ou un phenyl ring is substituted by a halogen atom or a N-pipéridino(alkyle en Ct-C4) ; cinnamyle ; cinnamyle dont le N-piperidino (C1-C4) alkyl; cinnamyl; cinnamyl whose carbonyle ; thiényl-2 ou -3 éthénylcarbonyle ; butène-2 yle carbonyl; thienyl-2 or -3 ethenylcarbonyl; butene-2 yl radicaux suivants : cyclopropylméthyle ;N-benzylaminothio following radicals: cyclopropylmethyl; N-benzylaminothio - R21 est un radical choisi dans le groupe comprenant les R21 is a radical selected from the group consisting of - Ri = H ou alkyle en C1-C4, et - Ri = H or C1-C4 alkyl, and chacun H ou halogène, each H or halogen, - X8 et Xg, qui sont identiques ou différents, représentent X8 and Xg, which are identical or different, represent - g est un nombre entier de 1 à 6, - g is an integer from 1 to 6, dans laquelle in which
5. Composés selon la revendication 1, de formule5. Compounds according to claim 1, of formula
Figure img00290001
Figure img00290001
éthénylcarbonyle, ainsi que leurs sels d'addition d'acide. ethenylcarbonyl, as well as their acid addition salts. - R22 représente un radical cinnamyle ou thiényle-2 ou -3 - R22 represents a cinnamyl radical or thienyl-2 or -3 - R1 = H ou alkyle en C1-C4, et R1 = H or C1-C4 alkyl, and chacun H ou halogène, each H or halogen, - Xio et X11, qui sont identiques ou différents, représentent X10 and X11, which are identical or different, represent - h = o, 1, 2 ou 3, - h = o, 1, 2 or 3, dans laquelle in which
6. Composés selon la revendication 1, de formule 6. Compounds according to claim 1, of formula
Figure img00290002
Figure img00290002
nyle, ainsi que leurs sels d'addition d'acide.  as well as their acid addition salts. génothénoyl-2)-1 alkyle en C3-C4 ou N,N-diphénylaminocarbo genothenoyl-2) -1-C3-C4alkyl or N, N-diphenylaminocarbo - R représente un radical carbéthoxyanilinocarbonyle, (halo R represents a carbethoxyanilinocarbonyl radical, (halo - R1 = H ou alkyle en C1-C4, et R1 = H or C1-C4 alkyl, and dans laquelle in which
7. Composés selon la revendication 1, de formule7. Compounds according to claim 1, of formula
Figure img00300001
Figure img00300001
dans laquelle f = 0, 1, 2 ou 3, ainsi que leurs sels d'addition d'acide. wherein f = 0, 1, 2 or 3, as well as their acid addition salts.
8. Utilisation des composés et sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications précédentes, pour la fabrication d'un médicament. 8. Use of compounds and physiologically acceptable salts according to one of the preceding claims for the manufacture of a medicament. 9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de principe actif, au moins un composé ou sel physiologiquement acceptable selon l'une des revendications 1 à 7, et un excipient physiologiquement acceptable. 9. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises, as active ingredient, at least one compound or physiologically acceptable salt according to one of claims 1 to 7, and a physiologically acceptable excipient. 10. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, selon la revendication 1, pour lesquels R et R2 représentent tous deux le radical benzhydryloxy (alkyle en C1-C6) ou le radical benzhydryloxy (alkyle en C1-C6) dont l'un au moins des noyaux phényle porte au moins un substituant choisi parmi halogène et alkyle en C1-C4), caractérisé en ce qu'il comprend la condensation des benzhydryloxy (alcanes en C1-C6) dont le radical alkyle porte un groupe bon partant et dont l'un au moins des noyaux phényle porte éventuellement au moins un substituant choisi parmi halogène et alkyle en C1-C4, respectivement sur la pipérazine de formule 10. Process for the preparation of the compounds of formula (I) and their salts according to claim 1, for which R and R2 both represent the benzhydryloxy (C1-C6) alkyl radical or the benzhydryloxy (C1-C6) alkyl radical. at least one of the phenyl rings bears at least one substituent chosen from halogen and (C 1 -C 4) alkyl, characterized in that it comprises the condensation of benzhydryloxy (C 1 -C 6 alkanes), the alkyl radical of which bears a and at least one of the phenyl rings optionally carries at least one substituent chosen from halogen and C1-C4 alkyl, respectively on the piperazine of formula
Figure img00300002
Figure img00300002
où R1 = H ou alkyle en C1-C4 et la salification éventuelle par un acide des composés obtenus.  where R 1 = H or C 1 -C 4 alkyl and the optional salification with an acid of the compounds obtained.
11. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, selon la revendication I, pour lesquels R et R2 sont différents ltun de l'autre, caractérisé en ce qu'il comprend la condensation d'un composé de formule 11. Process for the preparation of the compounds of formula (I) and their salts according to claim 1, for which R and R2 are different from each other, characterized in that it comprises the condensation of a compound of formula
Figure img00310001
Figure img00310001
avec les composés de formule with the formula compounds Y - R2 (IV) où  Y - R2 (IV) where - Ri = H ou alkyle en C1-C4,  - Ri = H or C1-C4 alkyl, - Y est un groupe bon partant, et - Y is a good starting group, and - R et R2 ont la même signification que dans la formule (I), - R and R2 have the same meaning as in formula (I), sans pouvoir toutefois prendre la même valeur, et la salification éventuelle par un acide des composés obtenus. without however being able to take the same value, and the possible salification by an acid of the compounds obtained.
12. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, selon la revendication 1, pour lesquels R et R2 sont différents l'un de l'autre, caractérisé en ce qu'il comprend la condensation d'un composé de formule 12. Process for the preparation of the compounds of formula (I) and their salts according to claim 1, for which R and R2 are different from each other, characterized in that it comprises the condensation of a compound Formula
Figure img00310002
Figure img00310002
avec les composés de formule  with the formula compounds Y-R (VI) où  Y-R (VI) where - R1 = H ou alkyle en C1-C4, et R1 = H or C1-C4 alkyl, and - Y représente un groupe bon partant, et Y is a good leaving group, and - R et R2 ont la même signification que dans la formule (I) sans pouvoir toutefois prendre la même valeur, et la salification éventuelle par un acide des composés obtenus. - R and R2 have the same meaning as in formula (I) but can not however take the same value, and the optional salification with an acid of the compounds obtained.
13. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, selon la revendication 1, pour lesquels R représente le radical carbo(alkoxy en C1-C4) anilinocarbonyle, caractérisé en ce qu'il comprend la condensation de l'isocyanato-4 benzoate d'alkyle en C1-C4 respectivement sur les composés de formule (V) définie à la revendication 12 et la salification éventuelle par un acide des composés obtenus. 13. Process for the preparation of the compounds of formula (I) and their salts according to claim 1, for which R represents the carbo (C1-C4 alkoxy) anilinocarbonyl radical, characterized in that it comprises the condensation of the 4-isocyanato-C 1 -C 4 alkyl benzoate respectively on the compounds of formula (V) defined in claim 12 and the possible salification with an acid of the compounds obtained. 14. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, selon la revendication 1, pour lesquels R2 représente le radical N-benzylaminothiocarbonyle, caractérisé en ce qu'il comprend la condensation de l'isothiocyanate de benzyle respectivement sur les composés de formule (III) définie à la revendication 11 et la salification éventuelle par un acide des composés obtenus.  14. Process for the preparation of the compounds of formula (I) and their salts, according to claim 1, for which R2 represents the N-benzylaminothiocarbonyl radical, characterized in that it comprises the condensation of benzyl isothiocyanate respectively on the compounds of formula (III) defined in claim 11 and the possible salification with an acid of the compounds obtained.
FR9102163A 1991-02-22 1991-02-22 N,N'-Disubstituted piperazines, process for their preparation and their application in therapeutics Withdrawn FR2673182A1 (en)

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