FR2640975A1 - - Google Patents

Abstract

L'invention concerne des dérivés cycliques de guanidine de formule : (CF DESSIN DANS BOPI) R1 représente un groupement alkyle ou phényle (substitué ou non); R2 est un groupement alkyle inférieur; R3 est H ou un groupement alkyle inférieur; R est un groupement alkyle inférieur, alcényle, alcynyle, alcanoyle, alcénoyle, dialkylaminoalkyle, cyanoalkyle, alcoxycarbonylalkyle, carboxyalcényle, alcoxycarbonyle, alcoxyalkylcarbonyle, dialkylaminocarbonyle, dialkylaminothiocarbonyle, phénoxyalkylcarbonyle, pipéridinoalkyle, pyridine-carbonyle, benzoyle substitué ou non, ou benzyle substitué ou non. Ces composés sont utiles comme agents anti-ulcères gastriques.

Description

- 1 - Cette invention concerne de nouveaux dérivés cycliques de la

guanidine et leurs sels d'addition d'acide, un procédé pour leur synthèse ainsi que leur utilisation comme agents

anti-ulcères puissants.

On a utilisé jusqu'à présent des matériaux anti-ulcères gastriques classiques qui peuvent inhiber la sécrétion de suc gastrique principalement par leurs activités anti-cholinergiques ou antihistaminiques. Dans de telles conditions, il serait indiqué de disposer de matériaux qui soient efficaces dans l'inhibition de la sécrétion du suc gastrique, en empêchant l'action de l'ATPase (H+,K+) dans le processus de formation de HC1, o Cl- agit sur H+ secrété

par l'ATPase (H,K+) acide dans la membrane gastrique.

Le but principal de la présente invention est de fournir des composés ayant des activités d'inhibition de

l'ATPase (H+,K+).

Un autre but de la présente invention est de fournir des compositions pharmaceutiques utiles comme agents

anti-ulcères peptiques.

Encore d'autres buts de la présente invention sont de fournir des dérivés cycliques de guanidine ainsi que leurs

procédés de fabrication.

Ces buts et autres avantages de l'invention

apparaîtront mieux d'après la description détaillée

suivante.

Cette invention concerne de nouveaux dérivés cycliques de guanidine et leurs sels d'addition d'acide, ainsi qu'un procédé pour les synthétiser et leur utilisation comme

agents anti-ulcères puissants.

- 2 - Les composés de cette invention sont représentés par la formule générale (I):

A - S - R (I)

dans laquelleAest un reste pyrido[1',2':3,41imadazo;,2-a -

7,8,9,10,11-pentahydrocycloheptimidazole-13 yle (forr.ule la): lil 12 13 1 a8 < it -------(Ia)

cyclohepto'd:imidazo 1,2-a imidazole-3-yle 2-substitué (for-

mule générale Ib):

R36 5 4 3 2

7 <-- -------,I bR) (lb)

8 9 10

(dans laquelle R1 représente un groupement alkyle inférieur ou un groupement phényle substitué ou phényle non substitué, et R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur),

9-alkyl -9H-imidazo -1,2-a benzimidazole-3-yle 2-substi-

tué (formule générale Ic): 4 2 Il I 7 Xli < Rl _______ (IC) 8 9 R2 (R1 est tel que mentionné précédemment; R2 est un groupement alkyle inférieur) ,

Ou 1-alkyl -1H-imidazo 1,2-aj imidazole-5-yle 6-substi-

tué (formule générale Id):

3 4 &._____(6

K --il ------- (Id) R2 (R1 et R2 sont tels que mentionnés précédemment), 3- R est un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, alcanoyle,

alcénoyle,dialkylaminoalkyle, cyanoalkyle, alcoxycarbonylal-

kyle, carboxyalcényle, alcoxycarbonyle, alcoxyalkylcarbonyle,

dialkylaminocarbonyle, dialkylaminothiocarbonyle, phénoxyal-

kylcarbonyle, pipéridinoalkyle, pyridinecarbonyle, benzoyle substitué ou non substitué ou benzyle substitué ou non substitué. Dans cette invention, les termes alkyle, alcényle, alcynyle, alcanoyle, alcénoyle et alcoxy se réfèrent respectivement aux groupements correspondants en C1-C5. Par exemple, on peut citer comme groupements alkyle inférieur les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, isopentyle, etc. Et les autres groupements se définissent de la même façon que les

groupements alkyle inférieur.

En conséquence, un groupement dialkylaminoalkyle

désigne un groupement diméthylaminoéthyle, diéthylaminoéthy-

le, etc, et un groupement phényle substitué, par exemple,est représenté par un groupement (alkyl inférieur)phényle,

alcoxyphényle ou halogénophényle.

Le composé de formule générale (I) peut être obtenu par réaction du composé représenté par la formule générale (II) avec un composé de formule générale (III):

LA - S - 12 ----- (II)

dans laquelle A est défini comme précédemment,

X - R ----- (III)

dans laquelle X est un atome d'halogène et R est tel que

mentionné précédemment.

Les composés de formule générale (II) sont de nouveaux composés qui peuvent être préparés par réaction des composés de formule générale (IV) avec un monohalogénure de soufre de formule générale (V) selon le procédé de préparation des dérivés de disulfure [R.J. Laufer, Brevet US n 3 479 407

(Chem. Abst. 72, 31445g)].

- 4 -

A - H ----- (IV)

o A est tel que mentionné précédemment;

X - S - S - X----- (V)

o X est un atome d'halogène.

Parmi les composés représentés par la formule générale (IV), dans le cas o A est représenté par la formule (Ia), le composé de formule générale (IV) correspond au

pyridol1',2:3,4 imidazo?1,2-a'-7,8,9,10-pentahydrocyclohep-

timidazole (IVa), qui est un nouveau composé obtenu comme suit: On hydrogène le 2-hydroxy-cycloheptimidazole (VI) en un composé (VII) et on chlore le composé (VII) en composé (VIII). Par réaction du composé (VIII) avec le chlorhydrate de chlorure de 2-picolyle, on obtient un composé (IX) . Le composé (IX) est cyclisé dans l'éthanol-HCl et l'on obtient

le composé recherché (IVa).

C /> OOH c, C

( I) H H

*HCi (VII). (viii) DMF \LjX\> CI EtOH-HCi C ^

CH2 -C('H

(Ix) \= Les composés représentés par la formule (IVa) et la formule générale (II) pour la substance de départ sont de nouveaux composés et certains d'entre eux peuvent être

illustrés comme suit à titre d'exemple.

(1) Pyrido[l',2':3,41imidazor1,2-a;-7,8,9,10,11-pentahydro-

cycloheptimidazole.

(2) Disulfure de bis-{13,13'-pyrido,1',2':3,4Jimidazo-1,2-

a -7,8,9,10,11-pentahydrocycloheptimidazolel.

-5 (3) Disulfure de bis-{3,3'-2-phényl-cyclohepto!Ldimidazol,

2-a imidazole}.

(4) Disulfure de bis--3,3'-2-(4-méthoxyphényl)-cyclohepto[d

imidazo il1,2-aJ imidazole}.

( 5) Disulfure de bis-{3,3'-2-(4-fluorophényl)-cyclohepto d_

imidazoV1,2-a imidazole}.

(6) Disulfure de bis-'3,3'-2-(4-chlorophényl)-cyclohepto d

imidazo 1,2-a imidazole}.

(7) Disulfure de bis- 3,3'-2-phényl-7-isopropyl-cyclohepto-

d. imidazo _1,2-a ir.idazole}.

(8) Disulfure de bis-:3,3'-2-(4-fluorophényl)-7-isopropyl-

cyclohepto d imidazo 1,2-a imidazole}.

(9) Disulfure de bis- 3,3'-2-méthyl-cyclohepto d imidazo 1,

2-ai imidazole}.

(10) Disulfure de bis-{ 3,3'-2-méthyl-7-isopropyl-cyclohepto

d imidazo 1,2-a iridazole.

(11) Disulfure de bis- 3,3'-2,9-diméthyl-9H-imidazo -1,2-a-

benzimidazole. (12) Disulfure de bis--3,3'-2-phényl-9-méthyl-9H-imidazo 1, 2-a] benzimidazole (13) Disuifure de bis- 5,5'-1,6-diméthyl-1H-imidazo_1, 2-a imidazole.

(14) Disulfure de bis-{5,5'-1-méthyl-6-phényl-1H-imidazo 1,2-

a_ imidazole}.

Les composés sus-mentionnés numérotés (1), (2),... (14) seront désignés ci-après comme étant le composé (1), le

composé (2),... le composé (14) respectivement.

Dans la formule générale (IV), dans le cas o A dans la formule (Ib) représente un groupement cyclohepto[dlimidazo 1, 2-a'imidazole 2substitué, le composé peut être obtenu selon le procédé de N. Abe et al. IBull. Chem. Soc. Japan, 56,

3703-14 (1983).

Dans ce procédé, on obtient un composé qui possède un groupement phényle substitué en tant que R1 dans la formule générale (IV), d'o dérivent les composés (4), (5) et (6), en utilisant un dérivé d'a-bromoacétophénone ayant ce

groupement phényle substitué.

- 6 - On prépare un composé 2-méthylé de formule générale (IV) - substance de départ pour le composé (9) - en utilisant une chloroacétone au lieu de ladite a-bromoacétophénone. On obtient une substance de départ pour les composés (7), (8) ou (10), en utilisant un 2-amino- cycloheptimidazole substitué. Dans la formule générale (VI): A - H, dans le cas o A -représente dans la formule (Ic) un substituant 9-alkyl-9H- imidazo 1,2-a benzimidazole 2-substitué, on peut préparer ce composé selon le mode opératoire de A. M. Simonov et al. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1970, 838-41

(Chem. Abst. 73, 109739f).

En outre, dans la formule générale (IV), dans le cas o A représente dans la formule (Ia) un substituant 1-alkyl-1H-imidazol 1,2-a imidazole 6substitué, ce composé est obtenu par la méthode de L.F. Miller et al. J. Med.

Chem. 15, 415, (1972).

On peut effectuer la réaction des composés de formule générale (II) avec le composé de formule générale (III) en présence d'agents d'hydrogénation. Comme agents d'hydrogénation utilisés dans de telles réaction, NaBH est préférable, mais on peut utiliser d'autres hydrures. Comme solvant utilisé dans cette réaction, on peut mentionner les alcools et le tétrahydrcfuranne. En outre, des solvants inertes dans zette réaction peuvent être utilisés. La réaction

se fait à température ambiante ou à température élevée.

Les produits de réaction sont purifiés de la manière habituelle comme la recristallisation ou la chromatographie

sur colonne.

Les composés de formule générale (I) sont cités

ci-dessous à titre d'exemple.

(15) 13-Cyanométhylthio-pyrido-1',2':3,4 imidazo 1,2-a-7,8, 9,10,11pentahydro-cycloheptimidazole. (16) 13-<-Propényl)thio-pyrido ci ',2':3,4] imidazol,2-a-7,8, 9,10,11-pentahydro-cycloheptimidazole. 7 -

(17) 13-((E,Z)-2-Butényl)thio-pyridol1',2':3,4 imidazo,1,2-

aj -7,8,9,10,11-pentahydro-cycloheptimidazole.

(18) 13-(2-Propynyl)thio-pyrido 1 ',2':3,4! imidazo -1,2-a -

7,8,9,10,11-pentahydro-cycloheptimidazole. (19) 13-(2-Butynyl)thiopyridoL1 ',2':3,4 -imidazo T1,2-a2-7,8, 9,10,11-pentahydrocycloheptimidazole. (20) Fumarate de 13-(acétyl)thio-pyrido l',2':3, 47imidazo1,

2-aJ-7,8,9,10,1 1-pentahydro-cycloheptimidazole.

(21) Fumarate de 13-(propionyl)thio-pyrido' 1,2':3,4 imida-

zol1,2-àa-7,8,9,10,11-pentahydro-cycloheptimidazole.

(22) 13-(2-Diméthvlaminoéthyl)thio-pyrido L1 ', 2':3,4 imida-

zo -1,2-aj-7,8,9,10,11-pentahydro-cycloheptimidazole.

(23) 13--2(1-Pipéridino)éthyl!thio-pyrido 1 ',2':3,47imida-

zo 1, 2-a] -7,8,9,10,11-pentahydro-cycloheptimidazole.

(24) 13-(Méthoxvcarbonylméthyl)thio-pyrido 1',2':3,4 imida-

zo 1,2-a -7,8,9,10,11-pentahydro-cycloheptimidazole.

(25) 13- (Diméthylaminocarbonyl)thio-pyrido!1',21':3,4 imida-

zo1,2-a -7,8,9,10,11-pentahydro-cycloheptimidazole.

(26) 13-(Diméthylaminothiocarbonyl) thio-pyrido 1 ',2':3,4

imidazo rl,2-a' -7,8,9,10,11-pentahydro-cycloheptimida-

zole.

(27) 13-(2-(N-PrzDionylamino)benzvl)thio-pyrido 1,2':3,4 -

imidazol' -a -- a

imidazo|1,2-a -7,8,9,10,11-pentahydro-cycloheptimida-

zole.

(28) 3-Méthyl)thio-2-phényl-cycloheptod imidazo 1,2-a imi-

dazole.

(29) 3+ropyl) th:o-2-phényl-cyclohepto dl imidazo 1,2-a imi-

dazole.

(30) 3- (2-Propényl) thio-2-phényl-cyclohepto,d] imidazo l1,2-a -

imidazole.

(31) 3-(E,Z)-2-Butényl)thio-2-phényl-cyclohepto d imidazo -

E1,2-a3 imidazole.

(32) 3- (2-Propynyl) thio-2-phényl-cyclohepto dI imidazol1,2-a -

imidazole.

(33) 3-(2-Butynyl)thio-2-phényl-cyclohepto d imidazo I,2-a, -

imidazole.

(34) 3- Acétyl) thio-2-phényl-cycloheptoldimidazol, 2-ajimide-

zole. -8-

(35) 3-(Propionyl)thio-2-phényl-cycloheptoLdjimidazo/l,2-a7-

inidazole.

(36) 3-(Pivaloyl)thio-2-phényl-cyclohepto d imidazo 1,2-a-

imidazole.

(37) 3- (Acryloyl) thio-2-phényl-cyclohepto d imidazo 1,2-a -

imidazole. (38) 3-(Crotonoyl)thio-2-phényl-cycloheptofdiimidazo -1,2-aimidazole.

(39) 3-(2-Diméthylaminoéthyl)thio-2-phényl-cyclohepto diimi-

dazo-1,2-a_ imidazole.

(40) 3-(2-(1-Pipéridino)éthyl)thio-2-phényl-cyclohepto c -

imidazo 1,2-a imidazole.

(41) 3-(Cyanométhyvl)thio-2-phényl-cyclohepto d imidazo 1,2-a -

imidazole.

(42) 3-(Méthocarbonvlméthyl)thio-2-phényl-cyclohepto d imi-

dazo 1,2-a- imidazole.

(43) 3-(Méthoxvacétyl)thio-2-phényl-cyclohepto d imidazo 1,

2-a imidazole.

(44) 3-3-Méthoxypropionyvl)thio-2-phényl-cyclohepto d imida-

zo,2-a imidazole.

(45) 3-(Diméthylaminocarbonyl)thio-2-phényl-cyclohepto d

imidazo-1,2-a imidazole.

(46) 3-(Diméthylamrinothiocarbonyl)thio-2-phényl-cycloheDto-

d imidazo 1,2-a imidazole.

(47) 3-(Ethoxycarbonyl)thio-2-phényl-cyclohepto -d imidazo-

_1, 2-a imidazole.

(48) 3-(Picolinoyl)thio-2-phényl-cycloheptod' imidazo 1,2-a -

imidazole.

(49) 3-(Benzoyl)thio-2-phényl-cyclohepto _dimidazo 1,2-a imi-

dazole.

(50) 3-(2-(N-Propionylamino)benzyl)thio-2-phényl-cyclohepto-

id' imidazo k1, 2-a imidazole.

(51) 3-(Butyryl)thio-2-phényl-cyclohepto dl imidazo)1,2-a imi-

dazole

(52) 3-(Propionyl)thio-2-phényl-7-isopropyl-cyclohepto-_d imi-

dazo 1, 2-ajimidazole.

(53) 3- (Valéryl) thio-2-phényl-7-isopropyl-cycloheptoLd.. im.da-

zo 1,2-ajimidazole.

9 -

(54) 3-(Propionyl)thio-2-(4-méthoxyphényl)-cycloheptod imi-

dazo 1,2-a imidazole.

(55) 3- (Acétyl)thio- (4-fluorophényl -cyclohepto -d imidazo 1,

2-al imidazole.

(56) 3-(Propionyl)thio-2-(4-fluorophényl) -cyclohepto 7d imi-

dazo r,2-aj imidazole.

(57) 3-(Acétyl)thio-2-(4-chlorophényl)-cyclohepto da,imidazo-

1,2-a imidazole.

(58) 3-(Propionyl)thio-2-(4-chlorophényl)-cyclohepto d imi-

dazo:1,2-a imidazole.

(59) 3-(Propionyl)thio-2-(4-fluorophényl)-7-isopropyl-cyclo-

hepto ld.: imidazo_ 1,2-a imidazole.

(60) 3- ((E)-2-Carboxy-2-éthényl)thio-2-méthyl-cyclohepto d -

imidazo 1,2-a' imidazole.

(61) 3-(2-Propényl)thio-2-mnéthyl-cycloheptodimidazo- 1,2-a -

imidazole.

(62) 3-((E,Z)-2-Butényl)thio-2-méthyl-cyclohepto. d imidazo-

-1,2-a' imidazole.

(63) 3-(Propynyl)thio-2-m.néthyl-cyclohepto d. imidazo -1,2-a -

imidazole.

(64) 3-(Butynyl)thio-2-méthyl-cycloheptod: imidazo_-1,2- a.-

imidazole.

(65) 3-(Acétyl)thio-2-méthyl-cyclohepto _d imidazo '1,2-a imi-

dazole.

(66) 3-(Propionyl)thio-2-méthyl-cyclohepto dfimidazo 1,2-a -

imidazole.

(67) 3- (Butyryl) thio-2-méthyl-cyclohepto -d imidazo -1,2-a.imida-

zole. (68) 3- (Pivaloyl)thio-2-méthyl-cyclohepto di imidazoL1,2-a imidazole.

(69) 3-(Crotonoyl)thio-2-méthyl-cycloheptoL'd imidazo 1,2-a -

imidazole.

(70) 3-(Diméthylaminoéthyl)thio-2-méthyl-cyclohepto dJ imi-

dazo 1,2-a imidazole.

(71) 3-(2-(1-Pipéridino)éthyl)thio-2-méthyl-cycloheptoLd -

imidazo L1, 2-a imidazole.

- 10 -

(72) 3-(Méthocyacétyl)thio-2-méthyl-cyclohepto d imidazo 1,

2-a imidazole.

(73) 3-(Diméthylaminocarbonyl)thio-2-méthyl-cycloheptodo -

imidazo 1,2-a3 imidazole.

(74) 3-(Diméthylaminothiocarbonyl)thio-2-méthyl-cyclohepto-d -

imidazo 1,2-al imidazole.

(75) 3-(3-Méthoxypropionyl)thio-2-méthyl-cyclohepto id_ imida-

zo,2-a imidazole.

(76) 3-(Picolinoyl)thio-2-méthyl-cyclohepto _d imidazo 1,2-a -

imidazole.

(77) 3-(Benzoyl)thio-2-méthyl-cyclohepto fd imidazo 1,2-aimi-

dazole.

(78) 3-(2-(N-Propionylamino-benzyl)thio-2-méthyl-cyclohepto-

_d imidazo1,2-a imidazole.

(79) 3-(Cyanomnéthyl)thio-2-méthyl-cyclohepto:d imidazo 1,2-a -

imidazole.

(80) 3-(Méthoxycarbonylméthyl)thio-2-méthyl-cyclohepto_.d imi-

dazo 1,2-a imidazole.

(81 3-4Isobutyryl)thio-2-méthyl-cyclohepto d imidazo 1,2-a -

imidazole.

(82) 3-Valéryl)thio-2-méthyl-cyclohepto d jimidazo 1,2-a imi-

dazole

(83) 3-(4-Méthoxybenzoyl)thio-2-méthyl-cyclohepto d imidazo-

1,2-a imidazole.

(84) 3-(4-Fluorobenzoyl)thio-2-méthyl-cyclohepto _d imidazo -

1,2-aj imidazole.

(85) 3-(4-Chlorobenzoyl)thio-2-méthyl-7-isopropyl-cyclohep-

to d- imidazol1,2-a imidazole.

(86) 3-(Benzoyl)thio-2-mêthyl-7-isopropyl-cyclohepto _d'imi-

dazo 1,2-a]imidazole.

(87) 3-(Propionyl)thio-2-phényl-9-méthyl-9H-imidazo -1,2-a -

benzimidazole.

(88) 3-(Propionyl)thio-2,9-diméthyl-9H-imidazo 1,2-a benzi-

*midazole.

(89) 3-(Méthoxyacétyl)thio-2-phényl-9-méthyl-9H-imidazo -

11,2-a:benzimiidazole.

- 11 -

(90) 5-(Propionyl)thio-6-phényl-1-méthyl-lH-imidazo-1,2-a -

imidazole.

(91) 5-(Propionyl)thio-1,6-diméthyl-1H-imidazol1,2-aimida-

zole. (92) 5-(Phénoxyacétyl)thio-6-phényl-1-méthyl-1H-imidazo-1,2

-a imidazole.

Les composés sus-mentionnés, numérotés de 15 à 92 seront désignés ciaprès comme étant le composé 15,... le

composé 92, respectivement.

Les composés de formule générale (I) de cette invention ont d'excellents effets d'inhibtion de l'ATPase (H+,K+) comme indiqué ci-après et les composés de formule générale (I) peuvent être utilisés comme agents antiulcères sous forme de leurs bases libres ou de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, par exemple d'acides minéraux comme l'acide chlorydrique, l'acide sulfurique, ou d'acides organiques comme l'acide succinique ou l'acide fumarique. En ce qui concerne les formes posologiques, les composés de la présente invention peuvent être administrés par voie orale cu parentérale. Les doses à administrer à des patients particuliers varient selon l'état du patient, sa réponse ou son âge. Généralement, la dose de composé est de

mg à 500 mg par adulte par jour.

Les exemples suivants illustrent quelques compositions de doses posologiques anti-ulcères contenant le composé de

la présente invention.

Exemple de dose 1) Granules Composé 18 ----- 50 mg Lactose ----- 40 mg Amidon de mais ----- 57 mg Méthylcellulose ----- 3 mg Total 150 mg

- 12 -

Le mélange de ces compositions est granulé d'une

manière classique.

(Exemple de dose 2) Comprimé Composé 48 ----- 30 mg Lactose 30 mg Amidon de mais ----- 45 mg Stéarate de magnésium ----- 2 mg Total 110 mg Le mélange de cette composition est comprimé en

comprimés de 110 mg d'une manière classique.

Les exemples suivants montrent l'activité pharmacologique des comoosés de cette invention et leur preparation.

DONNEES PHARMACOLOGIQUES 1

Activités inhibitrices de la sécrétion d'acide gastrique chez le rat porteur d'une fistule et en crise aiguë. On effectue la détermination de la sécrétion d'acide gastrique par le procédé de Y. Goto et al. (Experientia 32, (1976)). On anesthésie des rats Wistar mâles avec de l'uréthane (1,2 g/kg, i.p.) deux heures après l'administration orale des composés. On introduit une double canule en polyéthylène dans la lumière gastrique après ligature du pylore et de l'oesophage. On rince l'estomac avec 5 ml de sérum physiologique par l'intermédiaire de la canule gastrique à des intervalles de 15 mn. On titre la production d'acide pendant une période de 15 minutes avec NaOH 0,01N. On administre de l'histamine.2HCl (10 mg/kg, voie sous-cutanée) comme agent de sécrétion 4 heures après

l'administration du composé.

On calcule le pourcentage d'inhibition des composés sur

- 13 -

la sécrétion d'acide stimulée par l'histamine et les

r:ésultats sont indiqués dans le tableau 1.

Tableau 1

Composé n Dose (mg/kg) Inhibition d'acide totale

21 50 64,9

34 50 76,6

50 54,0

37 50 51,5

38 50 63,4

43 50 53,8

44 50 80,7

53 50 73,7

50 68,8

66 50 63,7

68 59 73,9

69 50 83,5

76 50 83,7

77 50 82,5

81 50 79,8

82 50 81,2

87 50 53,8

92 50 65,6

DONNEES PHARMACOLOGIQUES 2

Inhibition des activités d'ATPase (H+,K+).

On détermine l'Inhibition des activités d'ATPase (H,K+) par la méthode de F. Fellenius et al., (Nature 290, 159-61, (1981)). On prépare de l'ATPase (H+,K+) à partir de muqueuse gastrique de porc et on fait incuber le composé d'essai avec 2 mM d'ATPase, 40 mM de tampon Tris (pH 7,4), 2 mM de MgCl2 et 10 mM de KCl à 37 C. On détermine le phosphate minéral produit par stimulation de l'ATPase. Les

résultats sont donnés dans le tableau 2.

- 14 -

Tableau 2

Composé N ATPase (H+,K+)

CI50 (M)

16 16,5

18 3,06

19 47,3

21 18,1

23 91,3

34 2,47

35 10,5

37 2,20

38 13,3

43 2,23

44 8,75

48 2,72

53 1,95

1,40

57 0,79

66 17,5

69 22,7

72 5,9

55,1

81 2,79

87 25,8

92 16,0

CI50: Concentration pour inhibition à 50 %

EXEMPLE 1

Pyridor1',2':3,4_imidazo]1,2-a-7,8,9,10,11-pentahvdro-

cycloheptimidazole (Composé 1).

(1) 1,4,5,6,7,8-Hexahydro-2-hydroxy-cycloheptimidazole.

/>OH Pt02. 0OH H

- 15 -

On agite vigoureusement une solution de 2-hydroxy-cy-

cloheptimidazole (16,0 g) dans du méthanol avec de l'oxyde de platine (0, 2 g) dansun couranld'hydrogène. On chauffe à reflux et on filtre la solution blanc sale contenant des matières en suspension obtenue après 16 heures. On extrait à nouveau le matériau insoluble avec 200 ml de méthanol chaud et on filtre. On concentre les filtrats combinés sous pression réduite. On lave la poudre. jaune obtenue avec 50 ml

d'éthanol et on filtre. On obtient 14,6 g du composé désiré.

p.f.272 C/décomposition.

(2) 2-Chloro-1,4,5,6,7,8-hexahydro-cycloheptimidazole.

\>OH POC13 cZII\>^C1 H o. H On fait réagir 3,8 g du composé obtenu dans le mode opératoire précédent (1) avec 49,7 g d'oxychlorure de phosphore et 4,03 g de diméthylaniline à 80 C pendant une nuit. On concentre la solution ayant réagi sous pression réduite et on verse le résidu sur de l'eau glacée. Après neutralisation avec NaHCO3, on extrait la solution avec du chloroforme. On évapore le solvant puis on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice éluant; acétate d'éthyle AcOEt'. On obtient 1,15 g du composé désiré sous

forme d'aiguilles blanches.

p.f.214,0-214,3 C.

(3) 1-Picolyl-2-chloro-4,5,6,7,8-pentahydro-cycloheptimida-

zole Nail2cl - Hcl HCH2 On dissout 3,5 g du composé obtenu dans le mode

- 16 -

opératoire précédent (2) dans 30 ml de DMF; on ajoute à cette solution 2, 5 g de NaH (55%) et on agite pendant 10 minutes à la temperature ambiante. On ajoute à la solution précédente 3,4 g de chlorhydrate de chlorure de 2-picolyle et on fait réagir pendant une heure et demie à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans ml de solution NaCl saturée et on extrait avec 200 ml de AcOEt. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur Na2SO4 et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice éluant: AcOEt:Hexane

(1:1) et l'on obtient 4,7 g d'une huile incolore.

S.M. (m/e): 261(M), 226 (pic de base), 208, 169, 143, 118,

93, 78, 65, 51.

IR(cm -): 2914, 2842, 1590, 1467, 1434, 1395, 1347, 750, 681.

(4) Pyrido-1',2':3,4 imidazol1,2-a--7,8,9,10,11-pentahydro-

cycloheptimidazole. I> Cl EtOH-HC1 CH2--e On fait réagir pendant une demiheure à la température ambiante, puis pendant 17 heures à 80 C un mélange de 8,6 g du composé obtenu dans le mode opératoire précédent (3) et de 60 ml d'une solution HCl-EtOH à 12% en tube scellé. Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel à la pression réduite. On ajoute au résidu 100 ml d'eau et on l'alcalinise avec Na2CO3, puis on extrait avec 200 ml d'éther. Après élimination du solvant, on purifie le produit par chromatographie sur gel de silice (éluant: AcOEt). On obtient 6,7 g du composé désiré sous forme d'une poudre

jaune verdâtre.

p.f.113,5-114,5 C.

S.M.(m/e): 225 (M+, pic de base), 196, 171, 132, 105, 91,

78, 65.

17 - -1 IR(KBr, cm): 3094, 2904, 2836, 1629, 1596, 1443, 1314, 726.

EXEMPLE 2

Sulfure de bis--13,13'-pyrido-1',2':3,4'imidazo[1,2-a--7,8,9, 10,11pentahydrocycloheptimidazole}. S- On ajoute goutte à goutte 0,077 g de monochlorure de soufre à 0,32 g de composé 1 dissous dans 20 ml de THF sous refroidissement à l'eau. Pui5 on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante et on le laisse reposer pendant une nuit. On purifie les précipités obtenus par chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant un mélanae 20:1 CHCl3: MeOH. On obtient 0,268 g de

composé désiré (74%).

p.f. 174-176 C/décomposition.

S.M.(m/e): 256(M +/2), 223, 122 (pic de base), 105, 91, 78.

IR(cm -1): 2914, 1575, 1212, 750, 666.

Les composés suivants sont obtenus de la même manière

que dans l'exemple 2.

EXEMPLE 3

Disulfure de bis-i3,3'-2-phényl-cycloheptcLdjimidazo-

/1,2-ajimidazoley.

(Composé 3) S-

[ /L \ NC6H5

p.f.250:C

EXEMPLE 4

Disulfure de bis-3,3'-2-(4-méthoxyphényl)-cyclohepto-d-

inidazo C1,2-a imidazole}.

- 18 -

(Composé 4) s- r \ 0< NCHuO33 K d). 2 p.f.222-224oC

EXEMPLE 5

Disulfure de bis-'3,3'-2-(4-fluorophényl-cycloheptod -

imidazo 1,2-a imidazole}. (Composé 5) s- )2 p f. > 2800C

EXEMPLE 6

Disulfure de bis-i3,3'-2-(4-chlorophényl)-cycloheptld_

imidazo '1,2-a iridazole:.

(Composé 6) % N. s- r0 / 2 p.f. > 280 C

EXEMPLE 7

Disulfure de bis- 3,3'-2-phényl-7-isopropyl-cyclohepto-

d7 imidazo 1,2-a: imidazole.

(Composé 7) s-- N B O N -N 2 p.f.198-199 C

EXEMPLE 8

Disulfure de bis-{3,3'-2-(4-fluorophényl)-7-isopropyl-

cyclohepto d imidazo 1,2-a imidazole}.

(Composé 8) s-2

L%:;-/N. F

rKIIIIJ'NN- 2.22-24'

- 1 9 -

EXEMPLE 9

Disulfure de bis-i{3,3 '-2-méthyl-cyclohepto [d] imidazo-

1,2-a] imidazole}.

(Composé 9) S p.f.213 C/décomposition

EXEMPLE 10

Disulfure de bis- 3,3'-2-méthyl-7-isopropyl-cyclohepto-

d imidazo _1,2-a imidazole}.

(Composé 10) s-- NQ N J 2 p.f.1830C (décomposition)

EXEMPLE 11

Disulfure de bis- 3,3 '-2,9-diméthyl-9H-imidazo-1,2-a benzimidazole'}. (Composé 11) S- [k '!2 p.f.181-183 C CH3

EXEMPLE 12

Disulfure de bis- {3,3t-2-phényl-9-méthyl-9H-imidazo-

/"1,2-ajbenzimidazole>. (Composé 12) 2- , p.f.208-210 C ClH3

- 20 -

EXEMPLE 13 6-/

Disulfure de bis-{5,5'-Ciméthyl-1H-imidazo;l,2-a imida-

zole}. (Composé 13) - Cll3 C" Zl 2 p.f.146-148 C C113

EXEMPLE 14

Disulfure de bis--5,5'-1-méthyl-6-phényl-1H-imidazo 1,

2-a imidazole}.

(Composé 14) S- l Z P p.f.199-200 C CII3

EXEMPLE 15

13-Cyanométhvlthio-pyridoî1',21':3,4 imidazo 1,2-a -7,8,

9,10,11-pentahydro-cycloheptimidazole (Composé 15).

On ajoute à la température ambiante du NaBH4 à 0,512 g

de composé 2 dissous dans 9 ml de THF et 0,05 ml de MeOH.

Après agitation du melange pendant 5 minutes, on ajoute 0,14 ml de bromoacétonitrile et on fait réagir pendant 30 minutes. A la solution résultante, on ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium et on agite pendant une heure, puis on extrait avec AcOEt. On lave la solution d'AcOEt avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur Na2SO4 et on évapore le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice Léluant: AcOET: hexane (5:2)2. On obtient sous forme de cristaux jaunes 0,33

g (rendement 55,7%) du composé désiré. m.p. 145-147 C.

S.M.(m/e): 296 (M+), 256 (pic de base), 223, 196, 122, 78, 51. -1

IR(KBr, cm): 3256, 2914, 2842, 1590, 1515, 1311, 741.

R M N (6): 1,6-2,1(6H,m,CH2x3), 2,7-3,1(2H,m,CH2), 3,1-3,4 (2H,m,CH2), 3, 351(2H,s,SCH2), 6,3-6,6(1H,genre t), 6,8-7,1

(1H,m), 7,4)7,6(1H,d), 7,9-8,2(1H, genre d).

Les composés suivants du tableau 3 ont été obtenus de

la même manière aue dans l'exemple 15.

TABLEAU 3

S-R Composés N _ No. p.f. (0C) S.M. (m/e) R

16 -CH2-CH=CH2 59 - 60 297(M+) 17 -CH2- CH=CH-CH3 107,5-109 311(M+)

18 -CH2-C-CH 85 - 86,5 295(M+)

19 -CHi-C-C-CH3 79 - 79,5 309(M+)

299(M-

-COCH3fumarate 163(déc.) acide fu-

marioue

313 (MY-

21 -COC2H5.fumarate 164(déc.) acide fu-

mariaue

22 -CH2-CH2-N(CH3)2 105 -107 328(M+)

23 -CH2CH2N D 110,5-112 368(M+)

24 -CH2COOCH3 110,5-112,5 329(M+)

-CON(CH3)2 141(dec.) 328(M+)

26 -CSN(CH3)2 107 -109 344(M+)

27 -CH K O 161(dec.) 418(M+)

I'NCUC2115

S-R Composés R3 R No. N p.f. ( C) SM. (m/e) R Rl1 R3

28 -CH3 -C6H5 H 219-220 326(M+)

29 -CH2-CH2-CH3 -C6H5 H 158-159 319(M+)

-CH2-CH=CH2 -C6H5 H 126-128 317(M+)

31 -CH2v-CH=CH-CH3 -C6H5 H 150-15 331(M+) 32 -CH2-CECH -C6H5 H 139(déc.) 315(M+) 33 -CH2-CSC-CH3 -C6H5 H 184-185 329(Mf+)

34 -COCH3 -C6H5 H 189-191 319(M+)

-COC2H5 -C6H5 H 179-181 333(M+)

36 -COC(CH3)3 -C6H5 H 209-211 361(M+)

37 -COCH=CH2 -C6H5 H 199-201 331('M+)

H CH3

38 C=C -C6H5 H 181-182 345(M+)

-CO H

39 -CH2-CH2-N(CH3)2 -C6H5 H 142-143,5 348(M+)

-CH2-CH2-N -C6H5 H 163-164 388(M+)

41 -CH2CN -C6H5 H 189-190 316(WM+)

42 -CH2-COOCH3 -C6H5 H 155-156 349(M+)

S-R Composes R3 I No. c1 p.f. (C) S.M.;m/e)

R R R3

43 -COCII2-OCHI3 -C6H5 H 178-179 349(M+)

44 -COCH2-CH2-OCH3 -C6H5 H 165-166 363(M+)

-CON(CH3)2 -C6H5 H 174-175,5 348(M+)

46 -CSN(CH3)2 -C6H5 H 202-203 364(M+)

47 -COOC2H5 -C6H5 H 183-184,5 349(M+)

48 -CO- / -C6H5 H 213-214 382(Mf) N

49 -CO- -C6H5 H 193 381(M+)

-CH2< - C6H5 H 151-152 438(M+)

I{liCoC2 <5

51 -COC3H7 -C6H5 H 190-191 347(M+)

O o Il / 7C CH3

52 -C-C2H5 -C6H5 7-CH 144-145 375(M+)

CH3 o O- Il /CH3

53 -C-C4H9 -C6H5 7-CH 93- 94 403(M+)

- CH3

o Il

54 -C-C2H5 -OCH3 H 205-207 309 (I)

o

-C-CH3 IH 199-200 337()

-C-CH3 (- H 199-200 37O)

S-R Composés R3R1 No. p.f. (0C) S.M. Cm/e)

R RI R3

56 -C-C2H5 - F H 211 351(M+)

o

57 -C-CH3 CI H 202-203 353(M+)

o Il

58 -C-C2H5 -±C1 H 211 367(M+)

il 1-' CH3

59 -C-C2H5 F 7-CH 186-188 393(M+)

CH3

*H COOH

C=C/ -CH3 H 285(déc.) 285(M+)

/ \ H-

61 -CH2-CH=CH2 -CH3 H 136-138 255(M+)

62 -CH2-,CH=CH-CH3 -CH13 H 145-146 269(M+)

63 -CH2-C-CH -CH3 H 131(déc.) 253(M+)

64 -CH2-CEC-CH3 -CH3 H 149-150 267(M+)

-COCH3 -CH3 H 172(déc.) 257(M+) 66 -COC2H5 -CH3 H 171(déc.) 271(M+)

67 -COC3H7 -CH3 H 158-159 285(M+)

68 -COC(CH3)3 -CH3 H 191-192 299(M+)

- 25 -

S-R Composés CpNo. PjjP jjR'.f. (0C) S.M. (m/e)

R R1 R3

H CH3

69 C'C=/ -CH3 H 132-133 283(M+)

-CGO H

-CH2-CH2-N(CH3)2 -CH3 H 142-143.5 286(M+)

71 -CHCH2H2-N -CH3 H 138-139 326(M+)

72 -COCH2-OCH3 -CH3 H 160-161 287(M+)

73 -CON(CH3)2 -CH3 H 165(dec.) 286(M+) 74 -CSN(CH3)2 -CH3 H 183(déc.) 302(M+)

-COCH2-CH2-OCH3 -CH3 H 152-153 301(M+)

76 -CO0-<-, -CH3 H 201(déc.) 320(M+) N

77 -CO- -CH3 H 190-192 319(M+)

78 -CH2 - -CH3 H 204-205 376(M+)

NIICOCI;

79 -CI12CN -CIl3 H 206-207 254(M+)

-CH2-COOCH3 -CH3 H 137-138 287(M+)

o iU /CH 3

81 -C-CH -CH3 H 182-183 285(M+)

"CH3 o il

82 -C -C4H9 -CH3 H 158 299(M+)

- 26 -

S-R Composes R3 R No. p.f. ( C) S.M. (m/e)

R R R3

Il - o

83 -C- F\-OCH3 H 182-183 285(M+)

84 -C- 7\F -CH3 H 192-193 337 (M+)

o Il -C- j\-C1 -CH3 H 189-191 353(M+) o0

-CH 3 H.1 8-191, CH3

86 -C- -CH37-CH 141-142 361(M+),

CH3

- 27 -

S-R corrnosés No.Dosé I p.f. ( C) S.M. (m/e) R2

R RI R2

87 -COC2H5 -C6H5 -CH3 223-224 335 (M+)

88 -COC2H5 -CH3 -CH3 102-104 273(M+)

89 -COCH2-OCH3 -C6H5 -CH3 119-121 351(M+)

S-R Coralosés No. c i Cp.t. (m C/e) R2 R Ri R2

-COC2H5 -C6H5 -CH3 118-119 285(M+)

91 -COC2H5 -CH3 -CH3 Oil 223(M+)' 92 -COCH2-0-n -C6115 -CH3 112-113 363(M+ )

- 28 -

Claims (17)

REVENDICATIONS

1. Composé de formule générale:

A -S - R

dans laquelle: A est: KZJYN N NR R Rl l ( -, Nou Ir? ! I

R2 R2

o R est un groupement alkyle inférieur ou un groupement phényle substitué ou non substitué; R2 est un groupement alkyle inférieur et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur; R représente un groupement alkyle inférieur, alcényle,

alcynyle, alcanoyle, alcénoyle, dialkylaminoalkyle, cyanoal-

kyle, alcoxycarbonylalkyle, carboxyalcényle, alcoxycarbonyle,

alcoxyalkylcarbonyle, dialkylaminocarbonyle,dialkylaminothio-

carbonyle, phénoxyalkylcarbonyle, pipéridinoalkyle, pyridi-

ne-carbonyle, benzoyle substitué ou non substitué, ou benzyle substitué ou non substitué, et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement

-acceptables.

-29 -

2. Composé selon la revendication 1 dans lequel: A est, et R représente un groupement alcényle,alcynyle, alcanoyle,

cyanoalkyle, dialkyl-amino-alkyle, pipéridino-alkyle, alco-

xycarbonylalkyle, dialkylaminocarbonyle,dialkylaminothiocarbony- le ou Nalcanoylaminobenzyle, et ses sels d'addition d'acide

pharmaceutiquement acceptables.

3. Composé selon la revendication 1, dans lequel Aest ' dans laquelle R1 représente un groupement alkyle inférieur ou un groupement phényle, ledit groupement phényle étant éventuellement substitué par un groupement alkyle inférieur; alcoxy ou halogéno, et ses sels d'addition d'acide

pharmaceutiquement acceptables.

4. Composé selon la revendication 1, dans lequel A est dans laquelle R1 représente un groupement alkyle inférieur ou un groupement phényle éventuellement substitué par un groupement alkyle inférieur, alcoxy ou halogéno, et R2 représente un groupement alkyle inférieur, R est un groupement alcanoyle ou alcoxyalkylcarbonyle, et ses sels

d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.

5. Composé selon la revendication 1, dans lequel A est

- 30 -

dans laquelle R1 représente un groupement alkyle inférieur ou phényle éventuellement substitué par un groupement alkyle inférieur, alcoxy ou halogéno; R2 représente un groupement alkyle inférieur, et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.

6. Composé selon la revendication 1, dans lequel A est et R représente un groupement propényle, propynyle, cyanométhyle, butényle, butynyle, acétyle, propior. nvle, diméthylaminoéthyle, pipéridin.o, méthoxycarbonylméty-le, diméthylaminocarbonyle, dimét-ylaminothiocarbonyle ou Npropionylaminobenzyle.

7. Composé selon la revenditicnr. 1, dans lequel A est A et R représente un groupement méthyle, propyle, propényle, butényle, propynyle, butynyvle, acétyle, propionyle, pivaloyle, acryloyle, crotonoyle, diméthylaminoéthyle, pipéridino, cyanométhyle, méthoxycarbonylméthyle, méthoxyacétyle, méthoxypropion.le, diméthylaminocarbor.yle, diméthylaminothiocarbonyle, éthoxycarbonyle, picolinoyle,

benzoyle, N-propionylamino ou buzyryle.

8. Composé selon la revendication 1, dans lequel:

A est.-

-31 - dans laquelle R1 représente un groupement phényle, méthoxyphényle, fluorophényle ou chlorophényle; R3 est H ou un groupement isopropyle; R représente un groupement

propionyle, valéryle ou acétyle.

9. Composé selon la reprévendication 1, dans lequel A est >V dans laquelle R est un groupement alkyle inférieur et R3 est H ou un groupement alkyle inférieur;

R représente un groupement pivaloyle, diméthylaminoé-

thyle, pipéridino, méthoxyacétyle, diméthylaminocarbonyie, diméthylaminothiocarbonyle, méthoxypropionyle, picolincyle, Npropionylamino, cyanométhyle, méthoxycarbonylméthyle, isobutyryle, valéryle, méthoxybenzoyle, fluorobenzoyle,

chlorobenzoyle ou benzoyle.

10. Composé selon la revendication 1, dans lequel: A est -> Cfib dans laquelle R1 est un groupement alkyle inférieur ou phényle; R représente un groupement propionyle ou méthoxyacétyle.

11. Composé selon la revendication 1, dans lequel: A est CI4 dans laquelle R1 est un groupement alkyle inférieur ou phényle; R représente un groupement propionyle ou phénoxyacétyle. -32 -

12. Agent anti-ulcères gastriques comprenant un support acceptable sur le plan pharmaceutique et, comme ingrédient actif, un composé selon la revendication 1 en quantité

efficace pour inhiber les ulcères gastriques.

13. Composé de formule générale:

A - S - S - A

dans laquelle: o

/----_ N 4 R3_ N R1

A est lez tjy3H ou i

R2 R2

o R1 représente un groupement alkyle inférieur ou phényle, ledit groupement phényle étant éventuellement substitué par un arcupement alkyie inférieur, alkyloxy inférieur ou halocérl, R2 représente un groupement alkyle inférieur et R3

est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur.

14 Procédé de préparation d'un composé de formule:

A - S - R

dans laquelle: A est RI<,Dû B Fi Ri -1- Rj "Hou Et

R2 R2

R2 R2

-33 - o R1 représente un groupement alkyle inférieur ou phényle, ledit phényle étant éventuellement substitué par un groupement alkyle inférieur, alcoxy ou halogéno; R2 est un groupement alkyle inférieur et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur; R représente un groupement alkyle inférieur, alcényle, alcynyle, alcanoyle, alcénoyle, dialkylaminoalkyle, cyanoalkyle, alcoxycarbonylalkyle, carboxyalcényle,

alcoxycarbonyle, alcoxyalkylcarbonyle, dialkylaminocarbonv-

0 le, dialkylaminothiocarbonyle, phénoxyalkylcarbonyle, pipéridino-alkyle, pyridine-carbonyle, benzoyle substitué ou non substitué, ou benzyle substitué ou non substitué; qui consiste à faire réagir un disulfure de formule

A - S - S - A

dans laquelle A est tel que défini précédemment, avec un composé de formule: R - X dans laquelle X représente un halogène et R est tel que

défini précédemment.

15. Procédé de préparation d'un disulfure de formule

A - S -S - A

dans laquelle A est: Q y H. R3 Rl Rl Il R1 CiTR 'R R2ou ci R2 Rz

- 34 -

o R1 représente un groupement alkyle inférieur ou phényle, ledit groupement phényle étant éventuellement substitué par un groupement alkyle inférieur, alcoxy ou halogéno, R2 est un groupement alcyle inférieur et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur; qui consiste à faire réagir un composé de formule: A - H dans laquelle A est tel que défini précédemment, avec un composé de formule:

X- S -S -X

dans laquelle X est un atome d'halogène.

16. Procédé de préparation d'un composé de formule qui consiste à traiter par un acide halohydrique alcoolique un composé de formule CXS

dans laquelle X est un atome d'halogène.

17. Pyrido 1',2':3,4imridazoE1,2-a-7,8,9,10,11-pentahydro-

cycloheptoimidazole.