FR2539995A1

FR2539995A1 - A PROGRAMMED DELIVERY MEDICAMENT BASED ON ACETYLSALICYLIC ACID

Info

Publication number: FR2539995A1
Application number: FR8301576A
Authority: FR
Inventors: Jacques Alexandre Chick
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1983-01-28
Filing date: 1983-01-28
Publication date: 1984-08-03
Also published as: FR2539995B1; EP0115976A1; EP0115976B1; ATE42464T1; DE3477880D1

Abstract

1. Claim (for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU) Pharmaceutical composition based on acetylsalicylic acid comprising support granules of a non-toxic substance, having a diameter of approximately 500 to 600 mu m, covered with several layers (a) of a coating, consisting of a mixture containing acetylsalicylic acid, polyvidone as excipient and ethyl phthalate, protected by (b) a covering of anionic polymer of methacrylic acid, (a) and (b) being separated by layers of talc, the polyvidone excipient and the ethyl phthalate representing 4 to 8% of the total weight of the preparation whilst the support granules and the covering represent 20 to 30% of the total weight of the preparation, the number of layers of the coating (a) and of the covering (b) being such that 4% of the weight of the acetylsalicylic acid are discharged in an artificial duodenal medium within 1 hour and 100% thereof within 4 hours. 1. Claims (for the Contracting State AT) Process for the preparation of a pharmaceutical composition based on acetylsalicylic acid, comprising support granules of a non-toxic substance, having a diameter of approximately 500 to 600 mu m, covered with several layers (a) of a coating consisting of a mixture containing acetylsalicylic acid, polyvidone as excipient and ethyl phthalate, protected by (b) a covering of anionic polymer of methacrylic acid, (a) and (b) being separated by layers of talc, the polyvidone excipient and ethyl phthalate representing 4 to 8% of the total weight of the preparation, whilst the support granules and the covering represent 20 to 30% of the total weight of the preparation, the number of layers of the coating (a) and of the cover (b) being such that 4% of the weight of the acetylsalicylic acid are discharged in an artificial duodenal medium within 1 hour and 100% thereof in 4 hours, characterised in that the granulated support is prepared, that after drying and calibration it is coated with a hydroalcoholic solution of polyvidone excipient and ethyl phthalate containing acetylsalicylic acid, that it is dried and calibrated, that the granule thus coated is covered with an alcoholic solution of anionic polymer of methacrylic acid and that it is powdered with talc, the covering process being repeated until the discharge programme is completed.

Description

L'acide acétylsalicylique CASA) est connu decuis plusieursCASA Acetylsalicylic Acid is known from many

décennies pour ses propriétés analgésiques, antipyrétiques, anti- decades for its analgesic, antipyretic, anti-

inflammatoires et uricosuriques C'est aussi un antiagrégant claquet- inflammatory and uricosuric It is also an antiaggregant clapper-

taire à faible dose Il est indiqué dans les douleurs et états fébriles, dans les affections rhumatismales et dans la prévention des accidents thrombo-emboliques. Néanmoins, il peut provoquer divers effets indésirables et, low dose It is indicated in pain and fever, in rheumatic diseases and in the prevention of thromboembolic accidents. Nevertheless, it can cause various undesirable effects and,

en particulier, des saignements digestifs occultes et des hémorragies. in particular, occult digestive bleeding and haemorrhage.

L'ASA est très peu soluble en phase aqueuse Il se disperse peu dans le contenu gastrique Il en résulte de fortes concentrations en un petit nombre de points de la muqueuse gastrique, ce qui favorise l'apparition d'une gastrite hémorragique Certes, celle-ci est d'une pathogénie complexe, mais pour l'essentiel, elle résulte d'un effet direct de contact de l'ASA avec la muqueuse gastrique C'est la raison pour laquelle différentes formes galéniques ont été proposées pour éviter ces graves inconvénients et améliorer la tolérance digestive ASA is very sparingly soluble in the aqueous phase. It disperses little in the gastric contents. This results in high concentrations in a small number of points of the gastric mucosa, which favors the appearance of gastritis hemorrhagic. This is a complex pathogenesis, but for the most part, it results from a direct contact effect of ASA with the gastric mucosa. This is the reason why different galenic forms have been proposed to avoid these serious disadvantages. improve digestive tolerance

de l'ASA -of ASA -

C'est ainsi que sont commercialisés des comprimés entériques, des comprimés à enrobage gastro-résistant et entéro-soluble, des Thus, enteric-coated tablets, enteric-coated and enteric-coated tablets,

comprimés effervescents tamponnés, des comprimés à croquer, des sachets- buffered effervescent tablets, chewable tablets, sachets-

dose, etc les doses unitaires habituelles étant de'l'ordre de 100 mg pour les formes pédiatriques et comprises entre 500 mg et 1 g pour les dose, etc. the usual unit doses being of the order of 100 mg for pediatric forms and between 500 mg and 1 g for

formes orales adultes.adult oral forms.

Toutes ces formes galéniques présentent néanmoins des inconvé- All these galenic forms, however, have disadvantages

nients C'est le cas, par exemple, des formes à enrobage gastro-résistant et entéro-soluble qui modifient la biodisponibilité du principe actif et de ses métabolites: le taux plasmatique n'est atteint que trois heures après la prise et la courbe des taux plasmatiques est étalée, ce qui a pour conséquence d'imposer, pour obtenir le même effet, une This is the case, for example, with enteric-coated and enteric-soluble forms that modify the bioavailability of the active substance and its metabolites: the plasma level is reached only three hours after setting and the Plasma levels are spread out, which has the consequence of imposing, to obtain the same effect, a

posologie plus forte que celle de l'ASA ordinaire C'est le cas, égale- higher dosage than the standard ASA This is the case,

ment, des comprimés effervescents tamponnés car la solubilisation a des conséquences pharmacocinétiques importantes d'une part, la résorption digestive est plus rapide et le pic plasmatique de salicylémie est atteint en moins d'une heure, deux fois plus vite qu'avec l'ASA ordinaire, d'autre part, l'élimination urinaire débute aussi plus rapidement De plus, de telles formes impliquent l'incorporation de fortes doses buffered effervescent tablets because the solubilization has important pharmacokinetic consequences on the one hand, digestive resorption is faster and peak plasma salicylemia is reached in less than one hour, twice as fast as with ASA common, on the other hand, urinary elimination also begins more rapidly Moreover, such forms involve the incorporation of high doses

d'éléments sodés pouvant être néfastes pour de nombreux sujets. soda elements that can be harmful for many subjects.

L'objet de la présente invention est une nouvelle présentation galénique de l'ASA, qui permet une libération programmée du principe The object of the present invention is a new galenic presentation of ASA, which allows a programmed release of the principle

actif en milieu duodénal et qui pallie les inconvénients décrits ci- active in the duodenal environment and which overcomes the drawbacks described above.

dessus, en particulier ceux liés à la tolérance gastrique. above, especially those related to gastric tolerance.

La composition médicamenteuse selon l'invention comporte un grain support en une matière non toxique dont le revêtement contient The drug composition according to the invention comprises a carrier grain of a non-toxic material whose coating contains

de l ASA et se trouve lui-même enrobé dans un polymère d'acide métacry- ASA and is itself embedded in a methacrylic acid polymer

lique Cette composition est contenue dans des gélules Le principe actif est libéré de façon progressive et régulière, en milieu duodénal, pendant 4 heures, ce qui assure une imprégnation médicamenteuse la plus This composition is contained in capsules The active principle is released gradually and regularly, in duodenal medium, for 4 hours, which ensures the most important drug impregnation.

prolongée possible pour un minimum de prises pendant le nycthémère. prolonged possible for a minimum of catches during the nycthemeron.

Cette libération programmée assure un taux plasmatique stable pour une This programmed release ensures a stable plasma level for a

durée prolongée.extended duration.

Pour réaliser un tel objectif, il est nécessaire que le contenu des gélules d'action programmée permette d'obtenir une cinétique de dissolution ayant des-caractéristiques telles que, dans les conditions expérimentales choisies, c'est-à-dire en milieu artificiel, 4 p 100 de l'ASA contenu dans la gélule soient libérés en 1 heure; la cinétique To achieve such an objective, it is necessary for the contents of the programmed action capsules to obtain a dissolution kinetics having characteristics such that, under the chosen experimental conditions, that is to say in an artificial environment, 4% of the ASA contained in the capsule is released within 1 hour; kinetics

de dissolution doit ensuite permettre d'obtenir, en 4 heures, la libé- of dissolution must then make it possible to obtain, within 4 hours, the freedom

ration de 100 p 100 du principe actif. 100% of the active ingredient.

Pour obtenir les microgranules d'ASA à libération programmée, on utilise généralement la technique déjà décrite par la demanderesse dans le brevet français N O 7910620: on fixe le principe actif sur des grains support d'environ 500 à 600 microns de diamètre, ces derniers étant obtenus à partir d'une semence de saccharose et par enrobages successifs à l'aide d'une solution hydroalcoolique composée de saccharose, de polyvidoneexcipient, d'alcool industriel pharmaceutique et d'eau On saupoudre à l'aide de talc et d'amidon de mais Après avoir laissé sécher, on calibre et on ne retient que les grains d'environ 500 à 600 microns de diamètre On fixe ensuite l'ASA par poudrage et pulvérisation d'une solution hydroalcoolique de polyvidone-excipient et de phtalate To obtain the microgranules of programmed release ASA, the technique already described by the Applicant in French Patent No. 7910620 is generally used: the active ingredient is fixed on support grains of about 500 to 600 microns in diameter, the latter being obtained from a sucrose seed and by successive coatings with a hydroalcoholic solution composed of sucrose, polyvidone excipient, pharmaceutical industrial alcohol and water powdered with talc and starch After allowing to dry, the grains are calibrated and retained only about 500 to 600 microns in diameter. The ASA is then fixed by dusting and spraying with an aqueous-alcoholic solution of polyvidone-excipient and phthalate.

d'éthyle On laisse sécher, on calibre et on vérifie la teneur en prin- Ethyl is allowed to dry, calibrate and verify the content of

c-ipe actif On enrobe les grains ainsi obtenus à l'aide d'une solution de polymère anionique de l'acide méthacrylique dans l'alcool industriel c-ipe active The grains thus obtained are coated with an anionic polymer solution of methacrylic acid in industrial alcohol

pharmaceutique: on saupoudre avec du talc et on recommence ces opéra- pharmaceutical: we powder with talc and we start again these opera-

tions jusqu'à ce que le programme de libération recherché corresponde à until the desired release program corresponds to the

la cinétique de dissolution telle que décrite ci-dessus Les micro- the kinetics of dissolution as described above.

granules ainsi terminées sont soumises à un nouveau contrôle analytique et sont ensuite réparties dans des gélules de manière telle que chaque gélule titre 330 mg d'ASA, le poids du contenu de chaque gélule étant de 440 mg environ Ce titre en ASA n'est donné qu'à titre illustratif non limitatif puisque des essais identiques ont été réalisés avec une quantité de principe actif équivalent, par exemple, à 165 mg Il va de granules thus terminated are subjected to a new analytical control and are then distributed in capsules such that each capsule titrates 330 mg of ASA, the weight of the contents of each capsule being approximately 440 mg This title in ASA is given that illustrative non-limiting since identical tests were carried out with an amount of active ingredient equivalent, for example, to 165 mg It goes from

soi que la quantité d'ASA peut varier en fonction des nécessités théra- the amount of ASA can vary depending on the therapeutic needs

peutiques et de l'utilisation médicale dudit principe actif. and the medical use of said active ingredient.

Il est donné, ci-après, à titre non limitatif, un exemple illustrant les quantités de produits nécessaires à la réalisation des A non-limiting example is given below illustrating the quantities of products necessary for carrying out the

gélules de l'invention.capsules of the invention.

On réalise les grains supports-dans les proportions suivantes, The support grains are produced in the following proportions,

les quantités étant rapportées à l'kg de grains support - the quantities being related to the kg of grain support -

Composition Gamme générale Gamme préférée grammes grammes Saccharose * 300 à 750 * 694,6 ' Amidon de mals 100 à 150 138,8 Talc * 100 à 150 138,8 Polyvidone-excipient 25 à 30 27,8 les solvants intermédiaires étant l'alcool industriel pharmaceutique et l'eau Après séchage et calibrage, les grains obtenus ont un diamètre Composition General range Preferred range grams grams Sucrose * 300 to 750 * 694.6 'Starch 100 to 150 138.8 Talc * 100 to 150 138.8 Polyvidone-excipient 25 to 30 27.8 intermediate solvents being alcohol industrial pharmaceutical and water After drying and sizing, the grains obtained have a diameter

de 500 microns environ.about 500 microns.

Ces grains support sont ensuite enrobés à l'aide d'une solution hydroalcoolique de polyvidone-excipient et de phtalate d'éthyle, contenant l'ASA, ce qui permet de fixer le principe actif sur les grains supports de manière telle que pour 440 mg de contenu de gélule, cette These carrier grains are then coated with an aqueous-alcoholic solution of polyvidone-excipient and of ethyl phthalate, containing ASA, which makes it possible to fix the active ingredient on the carrier grains in such a way that for 440 mg of capsule content, this

quantité titre 330 mg d'ASA On laisse sécher, on calibre et on dose le- quantity 330 mg of ASA Let dry, calibrate and dose

principe actif de préférence par voie spectrophotométrique à 530 nm comparativement à une solution témoin d'ASA On enrobe ces grains à l'aide d'une solution alcoolique de polymère anionique de l'acide méthacrylique; on poudre avec du talc dans la proportion d'environ 1/10 par rapport à la masse totale et on recommence les opérations jusqu'à ce que le programme de libération soit respecté Les grains support et l'enrobage représentent environ 25 p 100 du poids total. On répartit ensuite en gélules et on procède à un nouveau dosage de active principle preferably spectrophotometrically at 530 nm compared to an ASA control solution. These grains are coated with an alcoholic solution of anionic polymer of methacrylic acid; the powder is powdered with talc in the proportion of about 1/10 relative to the total mass and the operations are repeated until the release schedule is respected. The support grains and the coating represent about 25 percent of the weight. total. It is then divided into capsules and a new dosage of

l'ASA selon la même technique spectrophotométrique utilisée précédem- ASA using the same spectrophotometric technique previously used

ment, le poids total contenu dans chaque gélule étant de 440 mg de the total weight contained in each capsule being 440 mg of

grains, eux-mêmes contenant 330 mg d'ASA. grains, themselves containing 330 mg of ASA.

La libération du principe actif devant être obtenue en milieu duodénal, la cinétique de libération in vitro est réalisée en milieu aqueux artificiel, à p H 6,9 Cette cinétique a permis d'obtenir les résultats suivants après 1 heure 4 p 100 après 4 heures 100 p 100 The release of the active ingredient to be obtained in duodenal medium, the kinetics of in vitro release is carried out in an artificial aqueous medium, at pH 6.9 This kinetics allowed to obtain the following results after 1 hour 4 p 100 after 4 hours 100 p 100

ESSAIS TOXICOLOGIQUESTOXICOLOGICAL TRIALS

Il a également été procédé à l'étude toxicologique des gélules d'ASA à libération programmée comparativement à des gélules d'ASA non programmées Il y a lieu de préciser que ces essais ont été réalisés avec des préparations contenant soit 165 mg de principe actif par gélule, soit 330 mg d'ASA par gélule Après pulvérisation du contenu des gélules et mise en suspension de la poudre ainsi obtenue dans une solution aqueuse de gomme arabique à 5 p 100, cette suspension a été administrée par tubage gastrique à des souris de souche Swiss également réparties entre les deux sexes, chaque dose étudiée étant administrée à des lots de 5 mâles et de 5 femelles, le poids corporel des mâles étant compris entre 23 et 25 g et celui des femelles entre 20 et 23 g La dose maximum administrée a été de 1000 mg d'ASA par kg de poids corporel, les animaux It has also been carried out the toxicological study of ASA capsules with programmed release compared to unscheduled ASA capsules. It should be noted that these tests were carried out with preparations containing either 165 mg of active ingredient per capsule, 330 mg of ASA per capsule After spraying the contents of the capsules and suspending the powder thus obtained in an aqueous solution of gum arabic at 5 μ 100, this suspension was administered by gastric tubing to mice of strain Swiss also distributed between the two sexes, each dose studied being administered to batches of 5 males and 5 females, the body weight of males being between 23 and 25 g and that of females between 20 and 23 g The maximum dose administered was was 1000 mg ASA per kg body weight, animals

étant placés en observation pendant les 14 jours ayant suivi l'adminis- being placed under observation for the 14 days following the administration of

tration Aucun symptôme d&intolérance n'a été observé; l'autopsie de 5 animaux mâles et de 5 animaux femelles s'est révélée particulièrement No symptoms of intolerance have been observed; the autopsy of 5 male animals and 5 female animals was particularly

satisfaisante Ainsi, nulle altération lésionnelle n'a été constatée. Thus, no lesion alteration was found.

D'autres essais ont été réalisés avec des rats de souche SPRAGUE-DAWLEY, dans les mêmes conditions que pour les souris Les animaux mâles pesaient 200 g et les animaux femelles 170 g La dose administrée a également été de 1000 mg/kg Aucun symptôme o'intolérance n'a été observé pendant les 14 jours suivant l'administration et l'autopsie n'a rien révélé d'anormal sur le plan général et sur le plan histologique. La tolérance chez l'animal a donc été la même, que la prépa- Other tests were carried out with SPRAGUE-DAWLEY strain rats, under the same conditions as for the mice. The male animals weighed 200 g and the female animals 170 g. The dose administered was also 1000 mg / kg. Intolerance was observed during the 14 days following administration and the autopsy showed no abnormality in general and in histology. The tolerance in animals was therefore the same, that the preparation

ration en cause ait été ou non à libération programmée. the ration in question was or was not scheduled for release.

ESSAIS DE BIODISPONIBILITE ET DE TOLERANCE GASTRIQUE BIOAVAILABILITY AND GASTRIC TOLERANCE TESTS

Des essais ont été réalisés chez l'homme, pour d'une part connaître la biodisponibilité de la préparation de l'invention et d'autre Tests have been carried out in humans to firstly know the bioavailability of the preparation of the invention and other

part, pour en étudier la tolérance gastrique. on the other hand, to study the gastric tolerance.

I Les essais de biodisponibilité ont porté sur trois préparations différentes d'ASA: la préparation de l'invention présentée sous forme de gélule, une préparation commercialisée sous forme de comprimés et présentée comme ayant un effet retard, une préparation présentée sous forme de gélule et ne contenant que de l'acide acétylsalicylique de la pharmacopée ' La biodisponibilité a été appréciée après administration des trois préparations, chez l'homme, en cross over, en mesurant les trois paramètres suivants: aires sous les courbes de concentration plasmatique, concentrations plasmatiques maxima obtenues (C max), The bioavailability tests were carried out on three different ASA preparations: the preparation of the invention presented in capsule form, a commercial preparation in tablet form and presented as having a delayed effect, a preparation in capsule form and containing only acetylsalicylic acid from the pharmacopoeia The bioavailability was assessed after administration of the three preparations, in humans, in cross over, by measuring the following three parameters: areas under the plasma concentration curves, maximum plasma concentrations obtained (C max),

temps des concentrations plasmatiques maxima (T max). maximum plasma concentrations (T max).

L'étude de biodisponibilité a été réalisée sur douze sujets de sexe masculin et féminin exempts d'affections cardio-vasoulaires, hépatiques, rénales ou gastro-intestinales; ces sujets n'avaient reçu aucun médicament les jours précédents et pendant touts la durée de l'étude Chaque sujet a reçu soit une gélule selon l'invention contenant 330 mg d'ASA, soit 1/2 comprimé de la préparation commercialisée (correspondant à 325 mg d'ASA), soit une gélule ne contenant que 330 mg d'ASA de la pharmacopée'; chacune des trois formulations a été absorbée au moins à 3 jours d'intervalle, avec 200 C ml d'eau; enfin, chaque sujet The bioavailability study was performed on twelve male and female subjects free of cardiovascular, hepatic, renal or gastrointestinal diseases; these subjects had received no medication the previous days and throughout the study Each subject received either a capsule according to the invention containing 330 mg of ASA, or 1/2 tablet of the preparation marketed (corresponding to 325 mg ASA), one capsule containing only 330 mg ASA pharmacopoeia; each of the three formulations was absorbed at least 3 days apart, with 200 ml of water; finally, each subject

entrant dans l'étude a reçu un numéro m'ordre correspondant à la rando- entering the study received an order number corresponding to the

misation de l'administration des trois formulations suivant quatre carrés latins Les taux de la salicylémie qui a été dosée suivant the administration of the three formulations according to four Latin squares The rates of the salicylemia which has been assayed according to

la méthode de ROWLANO et RIEGELMAN (J Pharm Soi, 1976, 56, 717-738) - the method of ROWLANO and RIEGELMAN (J Pharm Soi, 1976, 56, 717-738) -

ont été mesurés aux temps 0, O 5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 et 24 heures were measured at time 0, 5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 and 24 hours

après l'administration.after the administration.

Les résultats moyens obtenus sont consignés dans le tableau ci-dessous, 'la figure n 1 illustrant la concentration moyenne de la salicylémie (yg/ml) mesurée aux temps précités : Produits: Aires sous les:: T : administrés: courbes C max The average results obtained are shown in the table below, FIG. 1 illustrating the average concentration of salicylemia (yg / ml) measured at the abovementioned times: Products: Areas under :: T: administered: C max curves

:: : :::::

:: :: ::: :::

: Préparation de: 129,39 + 9,90: 13,76 + 0,95: 7,00 + 0,46: : l'invention CP 1) : Preparation of: 129.39 + 9.90: 13.76 + 0.95: 7.00 + 0.46:: the invention CP 1)

::: ::::: ::

: Préparation: 131,47 + 10,85: 19,90 + 1,39: 2,75 + 0,22: : commercialisée (P 2): ::::: : Préparation selon: 131,32 + 9,86: 28,15 + 1, 23: 1,25 + 0,17: : la Pharmacopée (P 3): : Preparation: 131.47 + 10.85: 19.90 + 1.39: 2.75 + 0.22:: marketed (P 2): :::::: Preparation according to: 131.32 + 9.86 : 28.15 + 1, 23: 1.25 + 0.17: Pharmacopoeia (P 3):

:: ::::: :::

Leur étudepermet de formuler les commentaires suivants quant à la préparation de l'invention: 1.1 par rapport à la présentation d'ASA de la Pharmacopée, si les deux aires sous les courbes de concentration plasmatique sont semblables, traduisant une résorption équivalente, en revanche, les temps des concentrations plasmatiques maxima sont très différents, Their study makes it possible to formulate the following comments concerning the preparation of the invention: 1.1 with respect to the ASA presentation of the Pharmacopoeia, if the two areas under the plasma concentration curves are similar, showing an equivalent resorption, on the other hand, the times of the maximum plasma concentrations are very different,

traduisant un étalement de la résorption de l'ASA contenu dans la pré- translating a spread of the resorption of the ASA contained in the pre-

paration de l'invention Correspondant à cet étalement, il existe une In accordance with this spreading, there is a

nette différence entre les taux plasmatiques, celui obtenu après l'admi- difference between the plasma levels, that obtained after the administration of

nistration de la préparation de l'invention étant nettement inférieur à administration of the preparation of the invention being significantly lower than

celui obtenu après administration de la préparation selon la Pharma- that obtained after administration of the preparation according to the

copée, -7 1.2 par rapport à la préparation commercialisée, les résultats obtenus montrent que la préparation de l'invention présente une résorption significativement plus retardée: en effet, si les aires sous les courbes sont similaires, par contre, le temps de pic maxima est significativement plus tardif pour la préparation de l'invention ( 7,00 + 0,46 heures vs 2,75 + 0,22 heuresl; cette différence est When compared to the marketed preparation, the results obtained show that the preparation of the invention has a significantly more delayed resorption: indeed, if the areas under the curves are similar, on the other hand, the maximum peak time is significantly later for the preparation of the invention (7.00 + 0.46 hours vs. 2.75 + 0.22 hours);

significative au test de WILCOXON.significant to the WILCOXON test.

Ainsi donc, toutes les caractéristiques de biodisponibilité de la préparation objet de l'invention répondent effectivement aux Thus, all the bioavailability characteristics of the preparation which is the subject of the invention actually meet the

critères d'une formulation retard.criteria for a delay formulation.

2 L'étude de la tolérance gastrique a été réalisée par des essais contrôlés comparatifs en double aveugle avec répartition aléatoire entre la préparation de l'invention et un produit de référence Ce dernier, l'acétylsalicylate de lysine, a été choisi car il est réputé présenter la meilleure tolérance clinique et biologique de tous les 2 The study of gastric tolerance was carried out by comparative double-blind controlled trials with random distribution between the preparation of the invention and a reference product. The latter, lysine acetylsalicylate, was chosen because it is well-known. present the best clinical and biological tolerance of all

sels d'aspirine.aspirin salts.

Les essais ont été conduits sur 52 sujets ( 23 hommes et 29 The tests were conducted on 52 subjects (23 men and 29

femmes) âgés de 30 à 80 ans 21 personnes ont reçu le produit de réfé- women) between the ages of 30 and 80 21 people received the reference product

rence et 31 la préparation objet de l'invention. and the preparation object of the invention.

La préparation de l'invention titrait 330 mg d'ASA et le produit de référence contenait 549 mg d'acétylsalicylate de lysine correspondant à 330 mg d'ASA Les deux préparations étaient présentées The preparation of the invention titrated 330 mg of ASA and the reference product contained 549 mg of lysine acetylsalicylate corresponding to 330 mg of ASA. Both preparations were presented.

sous forme de gélules.in the form of capsules.

En fonction des indications thérapeutiques traitées (syndrôme grippal, algies diverses, rééducation articulaire post-fracturaire, etc), le nombre de gélules administrées a pu atteindre 60, le nombre de Depending on the therapeutic indications treated (flu syndrome, various pain, post-fracture joint rehabilitation, etc.), the number of capsules administered could reach 60, the number of

journées de traitement s'échelonnant de 2 à 9 jours ou plus. treatment days ranging from 2 to 9 days or more.

Le tableau ci-après résume l'étude de la tolérance : Manifestations Préparation de Préparation de : indésirables: l'invention référence Troubles gastriques importants O 4 Troubles gastriques modérés 2: 4 Troubles gastriques faibles 5 4 The table below summarizes the study of the tolerance: Manifestations Preparation of Preparation of: undesirable: the invention reference important gastric disorders O 4 moderate gastric disorders 2: 4 weak gastric disorders 5 4

:: :::

Troubles diarrhéiques faibles: 1 3 Syndrômes hémorragiques modérés: 2 (appréciés à l'hémocult J: O 2 : Syndrômes hémorragiques faibles: (appréciés à l'hémocult): 2 2 Low diarrheal disorders: 1 3 Moderate haemorrhagic syndromes: 2 (appreciated in blood culture J: O 2: Weak haemorrhagic syndromes: (appreciated in haemocult): 2 2

: TOTAUX 10 19: TOTALS 10 19

Aucune manifestation: indésirable: 24 : 9 Il y a lieu de noter que chez aucun sujet, il n'a été constaté de manifestations tégumentaires du type érythème, purpura, prurit, etc, ou allergiques du type asthme ou rhinite Les seules manifestations No manifestation: undesirable: 24: 9 It should be noted that in no subject, there were signs of integumentary manifestations of the type erythema, purpura, pruritus, etc., or allergic type asthma or rhinitis The only manifestations

indésirables ne sont donc survenues qu'au niveau de la sphère gastro- therefore only occurred in the gastrointestinal sphere.

intestinale ou-de la sphère hémostatique Ces intolérances peuvent se résumer comme suit: : Manifestations indésira-: Préparation de: Préparation e: : bles chez un même sujet: l'invention: référence: These intestinal intolerances can be summarized as follows: Undesirable manifestations: Preparation of: Preparation in a same subject: The invention: Reference:

:: _ :::: _ ::

: à 3 niveaux: : : (gastrique, intestinal,: O: 9,5 p 100: : sanguin)::: : at 3 levels::: (gastric, intestinal,: O: 9.5 p 100:: blood) :::

À:: :AT:: :

à:2 niveaux::: (: gastrique, intestinal: 9,67 p 100: 14,28 p 100: : ou sanguin):: : seul niveau:: : à( S u e 19,20 p 100 33,33 p 100 : (gastrique):: : to: 2 levels ::: (: gastric, intestinal: 9.67 p 100: 14.28 p 100:: or blood) ::: single level ::: to (S ue 19.20 p 100 33.33 p 100: (gastric) :::

:- -:-:: - -: -:

: TOTAUX: 22,58 p 100: 57,14 p 100: :: * ( 7 cas): ( 12 cas) Ainsi donc, avec la préparation de l'invention, 24 cas, soit 77,41 p 1 OO, n'ont pas présenté de manifestation indésirable alors qu'avec la préparation de référence, 9 cas, soit 42,85 p 100, : TOTALS: 22.58 p 100: 57.14 p 100: :: * (7 cases): (12 cases) Thus, with the preparation of the invention, 24 cases, ie 77.41 p 1 OO, n had no adverse event, whereas with the reference preparation, 9 cases, or 42.85 per 100,

n'ont pas présenté de manifestation indésirable. did not have an adverse event.

Il apparaît ainsi que la préparation de l'invention est It thus appears that the preparation of the invention is

nettement mieux tolérée que la préparation de référence. significantly better tolerated than the reference preparation.

Il est donné ci-dessous, à titre d'exemple non limitatif, une formulation unitaire du médicament de l'invention: Acide acétylsalicylique 330 mg Sac charose 38 mg ac h r S b À ' ' ' ' m Amidon de mais 10 mg Talc 20 mg Polyvidone-excipient 37 mg Polymère anionique de l'acide méthacrylique 5, 7 mg Phtalate d'éthyle 2 mg q.s p 1 gélule terminée à 440 mg environ Compte tenu de ses caractéristiques a Ce iodispanibilité et de Scn excellente tolérance, la posologie quotidienne du médicament de i'invention varie en Fonction de l'affection traitée de 0,200 g à 3,300 g alors que pour l'ASA non programmée la posologie quotidienne est de 0,300 g à 5 g, soit une réduction moyenne de 30 à 40 p 100 Le médicament de l'invention possède toutes les indications de VASA et The following is a non-limiting example of a unitary formulation of the medicament of the invention: Acetylsalicylic Acid 330 mg Charose Bag 38 mg Ac hr S b '' '' m Corn starch 10 mg Talc 20 mg Polyvidone-excipient 37 mg Polymer anionic methacrylic acid 5.7 mg Ethyl phthalate 2 mg qs p 1 capsule completed at approximately 440 mg Given its characteristics a iodispanibilité and scn excellent tolerance, the daily dosage of The drug of the invention varies in function of the condition being treated from 0.200 g to 3,300 g while for the unscheduled ASA the daily dosage is 0.300 g to 5 g, an average reduction of 30 to 40 percent. of the invention has all the indications of VASA and

principalement les douleurs et les états fébriles, les algies rhumatis- mainly pain and febrile states, rheumatoid arthritis

males et la prévention des états thrombo-emboliques. males and the prevention of thromboembolic states.

Claims

1 Drug composition based on acetylsalicylic acid,

characterized in that it comprises a support grain of non-toxic material, covered with a coating consisting of a mixture containing acetylsalicylic acid, the coating being protected by a

anionic polymer coating of methacrylic acid.

Medicinal composition according to Claim 1, characterized

in that it comprises a number of pairs of coating and enro-

separated by layers of talc, such that 4% of the weight of the acetylsalicylic acid is released in artificial duodenal medium

in 1 hour.

3 Drug composition according to claims 1 or 2, characterized

characterized in that it comprises a number of coating and coating pairs separated by layers of talc such as 100 per cent of the weight

acetylsalicylic acid is released-in the middle of the duodenal

in 4 hours.

4 drug composition according to one of claims I to 3,

characterized in that the mixture containing acetylsalicylic acid

It comprises polyvidone-excipient, an anionic polymer of methacrylic acid and ethyl phthalate, preferably

4 to 8% relative to the total weight of the preparation.

Drug composition according to one of Claims 1 to 4,

characterized in that the support grains and the coating represent

advantageously from 20 to 30% of the total weight of the preparation.