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FR2583048A1 - Pyrrolo[3,2,1-hi]indole derivatives, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents

Pyrrolo[3,2,1-hi]indole derivatives, their preparation and their application in therapeutics Download PDF

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FR2583048A1
FR2583048A1 FR8508709A FR8508709A FR2583048A1 FR 2583048 A1 FR2583048 A1 FR 2583048A1 FR 8508709 A FR8508709 A FR 8508709A FR 8508709 A FR8508709 A FR 8508709A FR 2583048 A1 FR2583048 A1 FR 2583048A1
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FR
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pyrrolo
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Dennis Bigg
Mireille Sevrin
Claude Moreo
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Synthelabo SA
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Synthelabo SA
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Pyrrolo[3,2,1-hi]indole derivatives, in the form of racemates or optically active isomers, corresponding to the formula in which: - R represents a (C3-5)alkenyl radical; and - R1 and R2 each represent, independently of each other, a hydrogen atom, a halogen atom or a (C1-4)alkyl radical. Application in therapeutics.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de pyrrolo-indole, leur préparation et leur application en thérapeutique.The present invention relates to pyrrolo-indole derivatives, their preparation and their therapeutic application.

Les composés de l'invention répondent à la formule (I) donnée en annexe dans laquelle
R représente un radical (C3 5)alcényle, et
R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical (C1 4)alkyle. The compounds of the invention correspond to the formula (I) given in the annex in which
R represents a radical (C3 5) alkenyl, and
R1 and R2 are each independently of one another a hydrogen atom, a halogen atom or a (C1 4) alkyl radical.

Les composés de l'invention existent sous la forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs, et sous forme de bases ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.The compounds of the invention exist in the form of optically active racemates or isomers, and in the form of bases or addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

Conformément à l'invention les composés (I) peuvent être préparés selon le schéma réactionnel donné en annexe.According to the invention, the compounds (I) can be prepared according to the reaction scheme given in the appendix.

L'ester de départ (II) dans lequel R' est un alkyle, en particulier éthyle, peut être obtenu à partir de N-amino
indoline, elle-même étant préparée selon la méthode décrite par A.N. Kost et coll. (C.A., 54, 19641).The starting ester (II) in which R 'is alkyl, in particular ethyl, can be obtained from N-amino
indoline, itself being prepared according to the method described by AN Kost et al. (CA, 54, 19641).

Selon l'invention, on hydrogène l'ester de départ (II) à l'aide d'acide chlorhydrique en présence d'étain à la température ambiante.According to the invention, the starting ester (II) is hydrogenated with hydrochloric acid in the presence of tin at room temperature.

Puis on alcényle le composé (III) par réaction avec un halogénure d'alcényle RX, en présence de diisopropylamine et de butyllithium, dans un solvant, et on fait réagir le composé alcénylé obtenu (IV) avec de l'éthylènediamine en présence de triméthylaluminium.The compound (III) is then alkenylated by reaction with an alkenyl halide RX, in the presence of diisopropylamine and butyllithium, in a solvent, and the alkenyl compound obtained (IV) is reacted with ethylenediamine in the presence of trimethylaluminium. .

L'exemple suivant illustre l'invention ; les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. The following example illustrates the invention; analyzes and IR and NMR spectra confirm the structure of the compounds.

Exemple. Allyl-2 chloro-8 (dihydro-4,5 lH-imidazolyl-2)-2 tétrahydro-1,2,4,5 pyrrolo[3,2,1-hi]indole et son fumarate.Example. Allyl-2-chloro-8 (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) -2,2,4,5-tetrahydro-pyrrolo [3,2,1-hi] indole and its fumarate.

1. Chloro-8 tétrahydro-1,2,4,5 pyrrolo[3,2,1-hi]indole- carboxylate-2 d'éthyle.1. Ethyl 8-chloro-1,2,4,5-tetrahydro-pyrrolo [3,2,1-hi] indole-2-carboxylate.

Dans un ballon tricol de 1 1, muni d'un système d'agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit 25 g (0,1 mole) de chloro-8 dihydro-4,5 pyrrolo [3,2,1-hi]indolecarboxylate-2 d'éthyle et 500 ml d'éthanol saturé en acide chlorhydrique.In a 3-necked flask equipped with a magnetic stirring system and a condenser, 25 g (0.1 mol) of 8-chloro-4,5-dihydro-pyrrolo [3,2,1- hi] indolecarboxylate-2 ethyl and 500 ml of ethanol saturated with hydrochloric acid.

On ajoute 200 ml d'éthanol et on sature en acide chlorhydrique à -5O0C. Puis on ajoute à la suspension 35,6 g (0,3 at.g) d'étain en grenaille.200 ml of ethanol are added and saturated with hydrochloric acid at -50 ° C. 35.6 g (0.3 at.g) of pewter tin are then added to the suspension.

On agite le mélange réactionnel à 2O0C pendant 21 h, on évapore le solvant sous vide et dissout le résidu dans 600 ml d'éthanol. On sature en ammoniac jusqu'à pH9. On filtre la suspension, la rince à l'éthanol. On évapore le solvant sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau, on extrait la phase aqueuse à l'éther. On lave la phase éthérée avec une solution de chlorure de sodium, puis on la sèche sur sulfate de sodium. On purifie, le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec du chlorure de méthylène 2.Allyl-2 chloro-8 tétrahydro-1,2,4,5 pyrrolo[3,2,1-hi] indolecarboxylate-2 d'éthyle
Dans un ballon de Keller de 150 ml muni d'un système d'agitation magnétique et sous argon, on introduit 2,4 g (0,024 mole) de diisopropylamine et 20 ml de tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à -78 C et on ajoute du n-butyllithium en solution 16 M dans de l'hexane (15 ml, 0,024 mole). On agite la solution à -780C pendant 1 h 30 puis on ajoute 5 g (0,020 mole) de l'ester précédemment obtenu dans 22 ml de tétrahydrofuranne, on agite à -780C pendant 45 mn puis on ajoute 3,6 g (0,030 mole) de bromure d'allyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h à -780C et pendant 1 h à 200 C, on hydrolyse avec 20 ml d'eau.On extrait la phase aqueuse avec 400 ml d'éther ; on lave la phase éthérée à l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de magnésium.The reaction mixture is stirred at 20 ° C. for 21 h, the solvent is evaporated under vacuum and the residue is dissolved in 600 ml of ethanol. It is saturated with ammonia to pH9. The suspension is filtered and rinsed with ethanol. The solvent is evaporated under vacuum. The residue is dissolved in water and the aqueous phase is extracted with ether. The ethereal phase is washed with sodium chloride solution and then dried over sodium sulfate. The residue is purified by chromatography on a column of silica eluting with methylene chloride 2.Allyl-2-chloro-8-tetrahydro-1,2,4,5-pyrrolo [3,2,1-hi] indolecarboxylate-2 ethyl
In a 150 ml Keller flask equipped with a magnetic stirring system and under argon, 2.4 g (0.024 mol) of diisopropylamine and 20 ml of tetrahydrofuran are introduced. The solution was cooled to -78 ° C and n-butyllithium in 16 M solution in hexane (15 ml, 0.024 mol) was added. The solution is stirred at -7 ° C. for 1 h 30, then 5 g (0.020 mol) of the ester obtained above are added in 22 ml of tetrahydrofuran, the mixture is stirred at -7 ° C. for 45 min and then 3.6 g (0.030 mol) are added. ) of allyl bromide in 10 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred for 1 h at -7 ° C. and for 1 h at 200 ° C., hydrolyzed with 20 ml of water. The aqueous phase is extracted with 400 ml of ether; the ether phase is washed with water and then with a saturated solution of sodium chloride and dried over magnesium sulfate.

On évapore les solvants sous vide, et on utilise l'ester obtenu tel quel dans la réaction suivante.The solvents are evaporated under vacuum, and the ester obtained as such is used in the next reaction.

3. Allyl-2 chloro-8 (dihydro-4,5 1H imidazolyl-2)-2 tétra hydro-1,2,4,5 pyrrolo [3,2,1-hi]indole et son fumarate.3. Allyl-2-chloro-8 (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) -2-tetrahydro-1,2,4,5-pyrrolo [3,2,1-hi] indole and its fumarate.

Dans un ballon de Keller de 150 ml muni d'un système d'agitation magnétique, d'un réfrigérant et sous argon, on introduit 12,17 ml (0,04 mole) de triméthylaluminium à 25,2 S dans l'hexane et 30 ml de toluène. On refroidit la solution à -100C et on ajoute 2,4 g (0,04 mole) dtéthylènediamine dans 10 ml de toluène. A 500C, on ajoute 0,02 mole de l'ester obtenu précédemment dans 20 ml de toluène. On agite le mélange réactionnel à 110 C pendant 6 h. On hydrolyse à -100C avec 20 ml d'eau et on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle. On agite le mélange 30 mn à 200C, puis on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium.In a 150 ml Keller flask equipped with a magnetic stirring system, a condenser and under argon, 12.17 ml (0.04 mole) of 25.2 S trimethylaluminum in hexane are introduced. 30 ml of toluene. The solution is cooled to -100 ° C. and 2.4 g (0.04 mol) of ethylene diamine in 10 ml of toluene are added. At 500 ° C., 0.02 mole of the ester obtained previously in 20 ml of toluene is added. The reaction mixture is stirred at 110 ° C. for 6 hours. It is hydrolyzed at -100 ° C. with 20 ml of water and 100 ml of ethyl acetate are added. The mixture is stirred for 30 minutes at 200 ° C. and the organic phase is then dried over magnesium sulphate.

On évapore les solvants sous vide et prépare directement le fumarate.The solvents are evaporated under vacuum and the fumarate is prepared directly.

Dans un ballon monocol de 250 ml muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit l'imidazoline brute obtenue et 80 ml d'éthanol puis on ajoute 1,74 g (0,015 mole) d'acide fumarique. On agite la solution pendant 10 mn à 20 C. On évapore l'éthanol sous vide et on reprend le résidu dans l'acétone. Le fumarate obtenu fond à 224-50C.In a 250 ml monocolumn flask equipped with a magnetic stirring system, the crude imidazoline obtained and 80 ml of ethanol are introduced and then 1.74 g (0.015 mol) of fumaric acid are added. The solution is stirred for 10 min at 20 ° C. The ethanol is evaporated under vacuum and the residue is taken up in acetone. The fumarate obtained melts at 224-50C.

Les cpmposés de l'invention préparés à titre d'exemples sont représentés dans le tableau suivant. The compositions of the invention prepared by way of example are shown in the following table.

Tableau

Figure img00040001
Board
Figure img00040001

Figure img00040002
Figure img00040002

<tb> Composé <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Sel <SEP> F(0 C) <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> allyle <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 186-8 C <SEP>
<tb> <SEP> 2 <SEP> allyle <SEP> 8C1 <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 224-5 C <SEP>
<tb> <SEP> 3 <SEP> allyle <SEP> 8F <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 170-2 C <SEP>
<tb> <SEP> 4 <SEP> allyle <SEP> 6Cl <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 154-6 C <SEP>
<tb>
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais
pharmacologiques qui ont montré leur intérêt en tant que 2-antagonistes. <tb> Compound <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Salt <SEP> F (0 C) <SEP>
<tb><SEP> 1 <SEP> allyl <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 186-8 C <SEP>
<tb><SEP> 2 <SEP> allyl <SEP> 8C1 <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 224-5 C <SEP>
<tb><SEP> 3 <SEP> allyl <SEP> 8F <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 170-2C <SEP>
<tb><SEP> 4 <SEP> allyl <SEP> 6Cl <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 154-6C <SEP>
<Tb>
The compounds of the invention have been subjected to tests
pharmacological studies that have shown their interest as 2-antagonists.

A cet effet les composés ont été étudiés dans le test de
potentialité et de sélectivité des antagonistes à l'égard
des récepteurs 2 in vitro.For this purpose the compounds were studied in the test of
potentiality and selectivity of antagonists with regard to
receptors 2 in vitro.

La détermination de la valeur pA2 à l'égard des effets
inhibiteurs de la clonidine, i2-agoniste bien connu, a eu
lieu sur le vas deferens du rat stimulé à une fréquence de
0,1 Hz en présence de 300nM de prazosine et de 1 M de cocai
ne, selon la méthode décrite par G.M. Drew (European Journal of Pharmacology, 42, (1977) 123-130).The determination of the pA2 value for effects
clonidine inhibitors, a well-known i2-agonist, has been
place on the rat vas deferens stimulated at a frequency of
0.1 Hz in the presence of 300nM prazosin and 1M cocaine
according to the method described by GM Drew (European Journal of Pharmacology, 42, (1977) 123-130).

Les pA2 des composés de l'invention vont de 7 à 9. The pA2 of the compounds of the invention range from 7 to 9.

Les composés de l'invention sont deso < 2-antagonistes puissants qui peuvent être utilisés pour le traitement de la dépression (soit seuls, soit en association avec un produit
qui inhibe les mécanismes de captation neuronale), le traitement de l'hypotension, le traitement de l'ileum paralytique post-opératoire, le traitement de l'asthme, de l'obésité et du diabète.The compounds of the invention are strong deso-2 antagonists that can be used for the treatment of depression (either alone or in combination with a product).
which inhibits the mechanisms of neuronal uptake), the treatment of hypotension, the treatment of postoperative paralytic ileum, the treatment of asthma, obesity and diabetes.

Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous une forme
appropriée pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale, par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules ou solutés liquid-es, sirops ou suspen
sions buvables, et peuvent contenir les excipients appropriés.The pharmaceutical compositions can be in a form
suitable for oral, rectal or parenteral administration, for example in the form of capsules, tablets, granules, capsules or liquid solutions, syrups or suspens
may be drinkable, and may contain the appropriate excipients.

La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 30 mg/kg p.o.
Annexe

Figure img00060001
The daily dosage can range from 0.1 to 30 mg / kg po
Annex
Figure img00060001

Schéma réactionnel

Figure img00060002
Reaction scheme
Figure img00060002

R' = alkyle,de préférence éthyle x = halogène R '= alkyl, preferably ethyl x = halogen

Claims (6)

R1 et R2 représentent chacun, indépendamment.l'un de l'autre, un. atome d'hydrogène, un atome d'halogène au un radical (C1 4)alkyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.R1 and R2 are each independently of one another. hydrogen atom, a halogen atom at a radical (C1 4) alkyl, and their pharmaceutically acceptable salts. R représente un radical (C35 )alcényle etR represents a (C35) alkenyl radical and dans laquelle in which
Figure img00070001
Figure img00070001
 Revendications 1. Dérivés de pyrrolo[3,2,1-hi]indole, sous la forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs, répondant à la formule (I) Claims 1. Derivatives of pyrrolo [3,2,1-hi] indole, in the form of optically active racemates or isomers, having formula (I) 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R est le radical allyle.2. Compounds according to claim 1, wherein R is the allyl radical. 3. Composés selon la revendication 2, dans lesquels R1 est un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore et R2 est un atome d'hydrogène.3. Compounds according to claim 2, wherein R1 is a hydrogen, fluorine or chlorine atom and R2 is a hydrogen atom. 4. Procédé de préparation des composés tels que spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, procédé caractérisé par le fat que l'on hydrogène un ester de formule (II)4. Process for the preparation of the compounds as specified in any one of Claims 1 to 3, characterized in that an ester of formula (II) is hydrogenated
Figure img00070002
Figure img00070002
 à l'aide d'acide chlorhydrique, en présence d'étain, à la température ambiante, puis on alcényle le composé (III) obtenu de formule  with hydrochloric acid, in the presence of tin, at room temperature, and then the compound (III) obtained with the formula
Figure img00080001
Figure img00080001
 en le faisant réagir avec un halogénure d'alcényle RX, et on fait ensuite réagir le composé (IV) obtenu by reacting it with an alkenyl halide RX, and then reacting the compound (IV) obtained
Figure img00080002
Figure img00080002
 avec de l'éthylènediamine, en présence de triméthylaluminium, pour obtenir les composés (I), les significations des radicaux R, R1 et R2 étant données dans la revendication 1, et with ethylenediamine, in the presence of trimethylaluminum, to obtain the compounds (I), the meanings of the radicals R, R1 and R2 being given in claim 1, and X étant un halogène et R' un alkyle. X being a halogen and R 'an alkyl. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 3.5. Drug characterized in that it consists of a compound as specified in any one of claims 1 to 3. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association avec tout excipient approprié. 6. A pharmaceutical composition characterized in that it contains a compound as specified in any one of claims 1 to 3, in combination with any suitable excipient.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0139584A2 (en) * 1983-10-17 1985-05-02 Synthelabo Imidazoline derivatives, their preparation and therapeutical use

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0139584A2 (en) * 1983-10-17 1985-05-02 Synthelabo Imidazoline derivatives, their preparation and therapeutical use

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