FR2580638A1

FR2580638A1 - New derivatives of 4-(phenylpropyl)indole, their salts, process of preparation, application as medicaments and compositions containing them

Info

Publication number: FR2580638A1
Application number: FR8506135A
Authority: FR
Inventors: Francois Clemence; Jacques Guillaume; Gilles Hamon
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1985-04-23
Filing date: 1985-04-23
Publication date: 1986-10-24
Also published as: ZA862974B; FR2580638B1; JPS61249959A

Abstract

The derivatives of 4-(phenylpropyl)indole, as well as their addition salts with inorganic or organic acids, of formula: R, R1 = H, C1-C5 Alk, branched C3-C5 Alk, C3-C7 cycloalkyl, C4-C7 cycloalkalk, C7-C12 aralk or R + R1 = heterocycle, a + b = oxo or a + c = C-C bond, b = H or b + a = oxo, c = H or c + a = C-C bond, dotted line = optional C-C bond A = (-CH2-)n with n = 2, 3, 4 or 5, R2 = H, C1-C5 Alk, branched C3-C5 Alk, x = OH or H or x + y = oxo, y = H or y + x = oxo, process for their preparation, their application as medicaments and compositions containing them.

Description

La présente invention concerne des dérivés du 4-phénylpropyl-indole ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces dérivés et les compositions les renfermant. The present invention relates to 4-phenylpropylindole derivatives and their salts, the method of preparation, the drug application of these derivatives and the compositions containing them.

L'invention a pour objet des dérivés du 4-phénylpropyl-indole, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent àla formule générale I

dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogene, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 a 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygene, de soufre et d'azote, cet atome d'azote étant éventuellement substitué par un radical alkyle renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, par un radical phényle'ou naphtyle ou par un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, a représente ensemble avec b une fonction oxo, ou représente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a représente une liaison carbone-carbone, le pointillé représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbone, A représente une chaîne dans laquelle n peut prendre les valeurs 2,3,4 ou 5, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 a 5 atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, x représente un radical hydroxyle, ou un atome d'hydrogène, ou ensemble avec y, une fonction oxo et y représente un atome d'hydrogène ou, ensemble avec x, une fonction oxo.The subject of the invention is 4-phenylpropylindole derivatives, as well as their addition salts with mineral or organic acids, characterized in that they correspond to the general formula I

in which R and R 1 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a linear alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, a branched alkyl radical containing from 3 to 5 carbon atoms, a radical cycloalkyl containing from 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkylalkyl radical containing from 4 to 7 carbon atoms, or an aralkyl radical containing from 7 to 12 optionally substituted carbon atoms, or R and R1 together form a saturated or unsaturated heterocycle which may contain a second heteroatom chosen from oxygen, sulfur and nitrogen atoms, this nitrogen atom being optionally substituted with an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, with a phenyl or naphthyl radical or with a radical; aralkyl containing from 7 to 12 carbon atoms, a together with b represents an oxo function, or together with a carbon-carbon bond, b represents a hydrogen atom, or together with a carbon atom; oxo, c represents a hydrogen atom, or together with a represents a carbon-carbon bond, the dotted line represents the possible presence of a carbon-carbon bond, A represents a chain in which n can take the values 2,3 , 4 or 5, R 2 represents a hydrogen atom, a linear alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms or a branched alkyl radical containing from 3 to 5 carbon atoms, x represents a hydroxyl radical, or an atom of hydrogen, or together with y, an oxo function and y represents a hydrogen atom or, together with x, an oxo function.

Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, le terme radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical méthyle, éthyle ou propyle ; le terme radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical isopropyle ou tert-butyle, le terme cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical cyclopentyle; le terme radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical cyclopropylméthyle le- terme radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical benzyle ou phénéthyle, éventuellement substitué par 1,2 ou 3 radicaux choisis parmi le groupe des halogènes, méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, méthylthio, amino et nitro ; lorsque R et R1forment ensemble, avec l'atome d'azote, un hétérocycle, il s'agit, par exemple, d'un cycle pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, méthylpipérazinyle, éthyl pipérazinyl e ou propyl pipérazinyl e. In the general formula (I) and in the following, the term linear alkyl radical containing 1 to 5 carbon atoms preferably denotes a methyl, ethyl or propyl radical; the term branched alkyl radical containing from 3 to 5 carbon atoms preferably denotes an isopropyl or tert-butyl radical, the term cycloalkyl containing from 3 to 7 carbon atoms preferably denotes a cyclopentyl radical; the term cycloalkylalkyl radical containing from 4 to 7 carbon atoms preferably denotes a cyclopropylmethyl radical, the term aralkyl radical containing from 7 to 12 carbon atoms, preferably denotes a benzyl or phenethyl radical, optionally substituted with 1,2 or 3 radicals selected from the group of halogens, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, methylthio, amino and nitro; when R and R together form, with the nitrogen atom, a heterocycle, it is, for example, a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazinyl, methylpiperazinyl, ethyl piperazinyl or propyl piperazinyl ring.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoTque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfonicjues tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. The addition salts with inorganic or organic acids may be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, formic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric and citric acids. oxalic, glyoxylic, aspartic, alkane sulfonic compounds such as methane or ethanesulphonic, arylsulphonic acids, such as benzene or para-toluenesulphonic and arylcarboxylic acids.

Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant àla formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), a et c représentent ensemble une liaison carbone-carbone. Among the products which are the subject of the invention, mention may be made in particular of the derivatives corresponding to formula (I) above, and also their addition salts with mineral or organic acids, characterized in that in said formula (I) , a and c together represent a carbon-carbon bond.

Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que dans ladite formule (I), R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène et tout particulièrement
la N-/2-/2-/3-(1 H-indol-4-yl) propyl /phénoxy/éthyl /2-méthyl-2propanamine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Among these, there may be mentioned more particularly derivatives characterized in that in said formula (I), R1 and R2 represent a hydrogen atom and especially
N- [2- [2- [3- (1H-indol-4-yl) propyl] phenoxy] ethyl] -2-methyl-2propanamine, as well as their addition salts with mineral or organic acids.

On peut citer également les produits répondant à la formule :

dans laquelle les différents paramètres ont les valeurs suivantes

We can also mention the products corresponding to the formula:

in which the different parameters have the following values

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L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés, tels que définis par la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule II :

dans laquelle R2 a la signification déja indiquée, avec un dérivé de formule III :

dans laquelle R et R1 ont la signification déja indiquée, pour obtenir un produit de formule IA ::

dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que soit l'on hydrogène par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium dans un solvant tel qu'un alcanol renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle, ou par action pendant moins de 3 heures de sodium dans l'ammoniac dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, pour obtenir un produit de formule IB ::

dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on réduit à l'aide d'un borohydrure ou cyanoborohydure alcalin pour obtenir un produit de formule

dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on réduit à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule ID

dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et si désire salifie, soit l'on fait réagir ledit produit de formule IA avec le complexe formé entre un borohydrure alcalin et la pyridine, pour obtenir un produit de formule IE :

dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule ID que l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on réduit ledit produit de formule IA à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule ID que l'on isole et, si désiré salifie, puis soumet si désiré lesdits produits de formule
IA, IB, IC, ID et IE à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule IV ::

dans laquelle Hal représente un atome de brome ou de chlore, et x, y,
A, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule IF

dans laquelle x, y, A, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie.The invention also relates to a process for the preparation of the derivatives, as defined by formula I above, and to their salts, characterized in that a derivative of formula II is reacted:

in which R2 has the meaning already indicated, with a derivative of formula III:

in which R and R1 have the meaning already indicated, to obtain a product of formula IA ::

in which R, R 1 and R 2 have the meaning already indicated, whether hydrogen is hydrogenated in the presence of a platinum or palladium catalyst in a solvent such as an alkanol containing from 1 to 5 carbon atoms, or by the action of hydrogen gas in the presence of Raney nickel in a solvent such as ethyl acetate, or by action for less than 3 hours of sodium in ammonia in a solvent such as tetrahydrofuran, to obtain a product of formula IB ::

wherein A, R, R 1 and R 2 have the meaning already indicated, whether or not it is isolated and, if desired, salified, or it is reduced with an alkaline borohydride or cyanoborohydride to obtain a product. Formula

wherein A, R, R 1 and R 2 have the meaning already indicated, whether or not it is isolated and, if desired, salified, or it is reduced with sodium in ammonia to obtain a product of ID formula

wherein A, R, R 1 and R 2 have the meaning already indicated, which is isolated and if desired salt, or is reacted said product of formula IA with the complex formed between an alkaline borohydride and pyridine, to obtain a product of formula IE:

wherein A, R, R 1 and R 2 have the meaning already indicated, that is either isolated or reduced with sodium in ammonia to obtain a product of formula ID which is isolates and, if desired, salifies or is reduced to said product of formula IA using sodium in ammonia to obtain a product of formula ID which is isolated and, if desired salt, then submits if desired said formula products
IA, IB, IC, ID and IE to the action of a halogenating agent to obtain a product of formula IV ::

in which Hal represents a bromine or chlorine atom, and x, y,
A, R, R1, R2 and the dotted line have the meaning already indicated, which is subjected to hydrolysis to obtain a product of formula IF

in which x, y, A, R, R 1, R 2 and the dotted line have the meaning already indicated, which is isolated and, if desired, salified.

La réaction du 4-formyl indole de formule II avec le dérivé de formule III est réalisée de préférence en présence d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, par exemple au sein d'un solvant tel qu'un alcanol renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, notamment l'éthanol. The reaction of 4-formylindole of formula II with the derivative of formula III is preferably carried out in the presence of a mineral base such as sodium or potassium hydroxide, for example in a solvent such as alkanol containing 1 to 5 carbon atoms, especially ethanol.

Lorsque l'on veut préparer un produit de formule 1B à partir d'un produit de formule IA par action de sodium dans l'ammoniac, le temps de contact est de préférence d'environ 1 heure ; lorsque l'on veut préparer un produit de formule ID, le temps de contact est de préférence d'environ 6 heures. On opère de préférence en présence d'un solvant tel que le tétrahydrofuranne. When it is desired to prepare a product of formula 1B from a product of formula IA by action of sodium in ammonia, the contact time is preferably about 1 hour; when it is desired to prepare a product of formula ID, the contact time is preferably about 6 hours. The operation is preferably carried out in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran.

Le borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin utilisé pour la réduction du produit de formule 1B est par exemple le cyanoborohydrure de potassium ou de sodium, ou de préférence le borohydrure de sodium. The borohydride or alkaline cyanoborohydride used for the reduction of the product of formula 1B is, for example, potassium or sodium cyanoborohydride, or preferably sodium borohydride.

Le borohydure alcalin utilisé en complexe avec la pyridine est de préférence celui de sodium, on le fait réagir de préférence dans un alcanol renfermant au plus 5 atomes de carbone, tel que l'éthanol. The alkaline borohydride used in complex with pyridine is preferably that of sodium, it is preferably reacted in an alkanol containing at most 5 carbon atoms, such as ethanol.

L'halogénation des produits de formules (IA), (IB), (Ic), (ID) et (IE) peut être réalisée, par exemple, a l'aide du complexe bromé de la pyridine de formule

dans le cas de la bromation. Elle est réalisée avantageusement a l'aide d'un N-halo succinimide, de préférence le N-bromo ou le N-chloro succinimide : on opère dans le dioxanne ou de préférence dans l'acide acétique. Le produit de formule (IV) obtenu est de préférence un produit chloré.The halogenation of the products of formulas (IA), (IB), (Ic), (ID) and (IE) can be carried out, for example, using the brominated pyridine complex of formula

in the case of bromination. It is advantageously carried out using an N-halo succinimide, preferably N-bromo or N-chloro succinimide: it is carried out in dioxane or preferably in acetic acid. The product of formula (IV) obtained is preferably a chlorinated product.

L'hydrolyse du produit de formule (IV) est réalisée, de préférence à l'aide d'un acide minéral tel que l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, ou de préférence l'acide chlorhydrique en solution aqueuse. The hydrolysis of the product of formula (IV) is carried out, preferably with the aid of a mineral acid such as phosphoric acid, sulfuric acid or, preferably, hydrochloric acid in aqueous solution.

Cette solution peut être utilisée concentrée, mais de préférence diluée par exemple en solution normale. On peut utiliser, en outre, un solvant tel qu'un alcool aliphatique comme l'éthanol.This solution can be used concentrated, but preferably diluted for example in normal solution. In addition, a solvent such as an aliphatic alcohol such as ethanol can be used.

Les produits de formule II sont connus, ou peuvent être préparés comme indiqué, notamment dans J. Org. Chem. 1980 45 p.3350 et suivantes. The products of formula II are known, or can be prepared as indicated, in particular in J. Org. Chem. 1980 45 p.3350 and following.

Les produits de formule III sont connus, ou peuvent être prépares comme indiqué notamment dans Helv. Chim. Acta 46 1696-704 (1963). The products of formula III are known, or can be prepared as indicated in particular in Helv. Chim. Acta 46 1696-704 (1963).

Ils peuvent aussi être préparés, par exemple, par réaction de transfert de phase entre un dérivé du phenol de formule V :

et soit un #-choroalkyl paratoluène sulfonate, en utilisant comme phase aqueuse de préférence une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin tel que de sodium et comme phase organique non miscible a l'eau un solvant tel que le benzène, en présence d'un agent de transfert tel que le bromure ou l'hydrogenosulfate de tétrabutyl ammonium, soit un α-bromo #-chloro alkylène, de préférence, en présence d'un agent de condensation tel qu'une base ; notamment un carbonate ou bicarbonate alcalin, pour obtenir un produit de formule VI.

They can also be prepared, for example, by a phase transfer reaction between a phenol derivative of formula V:

and is a # -alkyl paratoluene sulfonate, using as aqueous phase preferably an aqueous solution of an alkaline hydroxide such as sodium and as an organic phase immiscible with water a solvent such as benzene, in the presence of a transfer agent such as tetrabutylammonium bromide or hydrogenosulphate, being a -Bromo-chloroalkylene, preferably in the presence of a condensing agent such as a base; especially an alkaline carbonate or bicarbonate, to obtain a product of formula VI.

dans laquelle A a la signification déja indiquée, que l'on fait réagir avec une amine de formule VII

dans laquelle R et R1 ont la signification déj indiquée, R1 et
R ne pouvant représenter en même temps 1 'hydrogène, dans un solvant de préférence en présence d'un agent de condensation, tel qu'un carbonate alcalin, ou en utilisant l'amine comme solvant. Pour avoir un produit de formule III dans laquelle R = R1 = H, on fait réagir le dérivé de formule Y avec le nitrile de formule VIII C1-At-C N VIII dans laquelle A' est l'homologue inférieur de A, de préférence en présence d'un agent de condensation, puis procède a une hydrogénation catalytique du produit obtenu, de préférence en présence de Nickel de Raney.in which A has the meaning already indicated, which is reacted with an amine of formula VII

in which R and R1 have the meaning already indicated, R1 and
R can not simultaneously represent hydrogen in a solvent preferably in the presence of a condensing agent, such as an alkali carbonate, or using the amine solvent. To obtain a product of formula III in which R = R 1 = H, the derivative of formula Y is reacted with the nitrile of formula VIII ## STR1 ## in which A 'is the lower homologue of A, preferably in the presence of a condensing agent, then proceeds to a catalytic hydrogenation of the product obtained, preferably in the presence of Raney nickel.

Les dérivés de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule (I), en faisant réagir en proportions sensiblement stoechiometriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule (I). Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. The derivatives of formula (I) have a basic character. The addition salts of the derivatives of formula (I) can advantageously be prepared by reacting, in substantially stoichiometric proportions, a mineral or organic acid with said derivative of formula (I). The salts can be prepared without isolating the corresponding bases.

Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués notamment de remarquables propriétés anti-arythmiques et bloquantes des canaux calcicosodiques lents. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. The derivatives, object of the present invention, have very interesting pharmacological properties; they are endowed notably with remarkable anti-arrhythmic and blocking properties of the slow calcicosodic channels. These properties are illustrated further in the experimental section.

Certains possèdent, en outre, des propriétés antisérotoninergiques. Les propriétés pharmacologiques des produits de la présente demande peuvent aussi être mises en évidence à'aide d'autres tests pharmacologiques décrits antérieurement dans la littérature pour la détection de ces proprietes, par exemple le test d'inhibition du bronchospasme à la sérotonine par l'activité antisérotoninergique. Some also possess antiserotoninergic properties. The pharmacological properties of the products of the present application can also be demonstrated by means of other pharmacological tests previously described in the literature for the detection of these properties, for example the test for the inhibition of bronchospasm by serotonin. antiserotoninergic activity.

Ces propnétés justifient l'utilisation des dérives du 4-phenyl propyl-indole, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. These properties justify the use of the derivatives of 4-phenylpropylindole, as well as their salts, as medicaments.

La présente demande a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments, des dérivés du 4-phénylpropyl-indole, tels que définis par la formule I, ainsi que de leurs sels d'addition avec lés acides pharmaceutiquement acceptables. The present application thus also relates to the application, as medicaments, of 4-phenylpropyl-indole derivatives, as defined by formula I, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du 4-phénylpropyl-indole répondant àla formule
I, dans laquelle a et c représentent ensemble une liaison carbonecarbone ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.Among the medicinal products which are the subject of the invention, the medicaments characterized in that they consist of the new 4-phenylpropyl-indole derivatives corresponding to the formula
I, wherein a and c together represent a carbon carbon bond as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant àla formule I, dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Among these, those of formula I, in which R 1 and R 2 represent a hydrogen atom, as well as its addition salts with pharmaceutically acceptable acids, are especially selected.

Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement : la N-/2-/2-/3-(1 H-indol-4-yl) propyl /phénoxy/éthyl /2-méthyl -2- propanamine, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharma ceutiquement acceptables. Of these, N- [2- [2- (3- (1H-indol-4-yl) propyl] phenoxy] ethyl] -2-methyl-2-propanamine and its salts are particularly preferred. addition with pharmaceutically acceptable acids.

Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, de l'angor sous toutes ses formes et dans le traitement des arythmies. Certains sont de plus utilisables dans le traitement des spasmes. The drugs according to the invention find their use, for example in the treatment of heart failure, angina in all its forms and in the treatment of arrhythmias. Some are more usable in the treatment of spasms.

La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être par exemple de 50 mg à 1 g par jour. The usual dose, variable according to the derivative used, the subject and the condition in question may be for example 50 mg to 1 g per day.

Par voie orale, chez l'homme, le dérivé de l'exemple 4 peut être administre à la dose quotidienne de 200 mg à 800 mg, par exemple pour le traitement des arythmies ventriculaires, supraventriculaires et fonctionnelles, soit environ de 3 mg à 12 mg par kilogramme de poids corporel.Orally, in humans, the derivative of Example 4 can be administered at a daily dose of 200 mg to 800 mg, for example for the treatment of ventricular arrhythmias, supraventricular and functional, approximately 3 mg to 12 mg. mg per kilogram of body weight.

L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précite ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. The invention finally relates to pharmaceutical compositions which contain at least one aforementioned derivative or one of its addition salts with pharmaceutically acceptable acids, as active ingredient.

A titre de medicaments, les dérivés répondant àla formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorpores dans des compositions pharmaceutiques destinées àla voie digestive ou parentérale. As medicaments, the derivatives corresponding to formula (I) and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids may be incorporated into pharmaceutical compositions intended for the digestive or parenteral route.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérives paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants, les conservateurs. These pharmaceutical compositions can be, for example, solid or liquid and be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, for example, tablets, single or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectable preparations; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient (s) can be incorporated into excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non aqueous vehicles. fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.

Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois la limiter. The following examples illustrate the present invention without limiting it.

Exemple n i : 1-/2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxyl phényl/ 3-/1 H-indol-4-yl I 2-propen-1-one(E) et son (+) 2,3-dihydroxy butane dioate acide.Example N1: 1- [2- [2 - [(1,1-dimethylethyl) amino] ethoxyl phenyl] -3 H -indol-4-yl] -2-propen-1-one (E) and its (+ ) 2,3-dihydroxy butane dioate acid.

On ajoute sous agitation et atmosphère inerte 3,339 g d'indole4-carboxaldéhyde et 6 cm3 de soude à 50 % à une solution de 5,4 g de 1-/2-/2(1,1-diméthyléthyl) aminoéthoxy/phényl/éthanone dans 75 cm3 méthanol, agite 4 H, dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, à l'eau salée, sèche sur désydratant, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-triéthylamine 9-1) et obtient 7,41 g du produit attendu sous forme de base. 3.339 g of indole4-carboxaldehyde and 6 cm3 of 50% sodium hydroxide are added to a solution of 5.4 g of 1- [2- [2- (1,1-dimethylethyl) aminoethoxy] phenyl] ethanone with stirring and inert atmosphere. in 75 cm3 of methanol, stirred 4 H, diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed with water, with salt water, dried over dehydrating agent, brought to dryness under reduced pressure, purified by chromatography on silica (eluent: ethyl acetate-triethylamine 9-1) and gives 7.41 g of the expected product in base form.

Formation du (+) 2,3-dihydroxy butane dioate acide
On ajoute à 80' C sous agitation 1,24 g d'acide DL tartrique à une solution de 3 g de base ci-dessus dans 150 cm3 d'isopropanol et 50 cm3 de méthanol, maintient à 80 C pendant 20 mn, évapore le solvant, cristallise dans un mélange de 45 cm3 de méthanol et 50 cm3 d'isopropanol en présence d'un peu de pentane.Formation of (+) 2,3-dihydroxy butane dioate acid
1.24 g of tartaric DL acid are added at 80 ° C. with stirring to a solution of above 3 g of base in 150 cm 3 of isopropanol and 50 cm 3 of methanol, maintained at 80 ° C. for 20 minutes, evaporated on solvent, crystallized from a mixture of 45 cm3 of methanol and 50 cm3 of isopropanol in the presence of a little pentane.

On filtre et sèche à 80 C sous pression réduite les cristaux obtenus, et obtient en 2 jets 2,83 g du produit attendu F = 172' C. The crystals obtained are filtered off and dried at 80 ° C. under reduced pressure and 2.83 g of the expected product F = 172 ° C. is obtained in 2 streams.

Analyse (ler jet) : pour C23H26N202,C4H606 = 512,564
Cal culé Ci 63,27 H% 6,29 NS 5,46
Trouvé 63,3 6,6 5,5
Exemple n 2 : 1-/2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/phényl 3-/1 H-indol-4-yl/ 1-propanone et son chlorhydrate.Analysis (1st jet): for C23H26N2O2, C4H606 = 512.564
Calculation Ci 63.27 H% 6.29 NS 5.46
Found 63.3 6.6 5.5
Example 2: 1- [2- [2- (1,1-dimethylethyl) amino] ethoxy] phenyl-3H-indol-4-yl] -1-propanone and its hydrochloride.

On hydrogène sous agitation 3,218 g de base de l'exemple 1 en présence 1,1 g de charbon palladié à 10 % dans 350 cm3 de méthanol, filtre, amène à sec sous pression réduite, lave avec 7 cm3 d'isopropanol, filtre, sèche sous pression réduite et obtient 1,983 g du produit attendu, puis 370 mg (solvant de lavage), soit 2,353 g F#112 C. 3.218 g of base of Example 1 are hydrogenated with stirring in the presence of 1.1 g of 10% palladium-on-carbon in 350 cm 3 of methanol, filtered, evaporated to dryness under reduced pressure, washed with 7 cm 3 of isopropanol, filtered, dry under reduced pressure and obtain 1.983 g of the expected product, then 370 mg (washing solvent), ie 2.353 g F # 112 C.

Formation du chlorhydrate
On ajoute 4 cm3 d'une solution d'acétate d'éthyle chlorhydrique a une suspension de 2,25 g de base ci-dessus dans 70 cm3 d'isopropanol, filtre, sèche à 80 C et obtient 2,38 g du produit attendu F#250 C.Hydrochloride formation
4 cm 3 of a hydrochloric ethyl acetate solution is added to a suspension of 2.25 g of base above in 70 cm 3 of isopropanol, filtered, dried at 80 ° C. and 2.38 g of the expected product are obtained. F # 250 C.

Analyse : pour C23H28N2O2, HCl = 400,952
Calculé CL 68,9 H% 7,29 NS 6,99 Cl% 8,84
Trouvé 68,9 7,5 6,9 8,7
Exemple n 3 : α -/2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/ phényl- 1 H-indole-4-propanol et son (E) butène dioate neutre.Analysis: for C23H28N2O2, HCl = 400.952
Calculated CL 68.9 H% 7.29 NS 6.99 Cl% 8.84
Found 68.9 7.5 6.9 8.7
Example # 3: α - (2- [2- (1,1-dimethylethyl) amino] ethoxy] phenyl-1H-indole-4-propanol and its neutral (E) butene dioate.

On ajoute 0,934 g de borhydrure de sodium à une solution de 3 g de base de l'exemple 2 dans 90 cm3 de méthanol, agite sous atmosphère inerte pendant 20 mn, ajoute de l'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, amène à sec, et obtient 2,79 du produit attendu. 0.934 g of sodium borohydride is added to a solution of 3 g of base 2 in 90 cm 3 of methanol, stirred under an inert atmosphere for 20 minutes, ice water is added, extracted with ethyl acetate. washed with water, dried on desiccant, brought to dryness, and obtained 2.79 of the expected product.

Formation du (E) butène dioate neutre :
On ajoute 0,862 g d'acide fumarique à une solution de 2,73 g de base ci-dessus dans 70 cm3 d'isopropanol sous agitation, puis ajoute à nouveau 20 cm3 d'isopropanol et amorce la cristallisation. Après 16 H au réfrigérateur, on filtre, sèche à 80' C sous pression réduite, et obtient 2,5 g du produit attendu F # 190' C.Formation of (E) butene dioate neutral:
0.862 g of fumaric acid is added to a solution of 2.73 g of base above in 70 cm3 of isopropanol with stirring, then another 20 cm3 of isopropanol is added and the crystallization is initiated. After 16 hours in the refrigerator, filter, dry at 80 ° C under reduced pressure, and obtain 2.5 g of the expected product F # 190 'C.

Analyse : (C23H30N2O2)2, C4H4O4 = 849,089.Analysis: (C 23 H 30 N 2 O 2) 2, C 4 H 4 O 4 = 849.089.

Calculé C% 70,73 H% 7,60 N% 6,60
Trouvé 70,5 7,8 6,5
Exemple n 4 : N-/2-/2-/3-(1H-indol-4-yl) propyl/ phénoxy/ éthyle/ 2-méthyl -2-propanami ne. Calculated C% 70.73 H% 7.60 N% 6.60
Found 70.5 7.8 6.5
Example 4: N- [2- [2- [3- (1H-indol-4-yl) propyl] phenoxy] ethyl] -2-methyl-2-propanamine.

On ajoute une solution de 31 mg de base de l'exemple N03 dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne à 3 cm3 d'ammoniac à -78 C, ajoute 100 mg de sodium a -40 C sous atmosphère inerte. Apres 1 H d'agitation, on ajoute 800 mg de chlorure d'ammonium à -40 C, laisse évaporer à température ambiante, dilue à l'eau, extrait l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, à l'eau salée, sèche sur déshydratant, filtre, évapore le solvant, ajoute un peu de pentane, filtre, sèche, et obtient 22 mg du produit attendu F#112 C. A solution of 31 mg of base of Example NO 3 in 2 cm 3 of tetrahydrofuran is added to 3 cm 3 of ammonia at -78 ° C., 100 mg of sodium are added at -40 ° C. under an inert atmosphere. After stirring for 1 hour, 800 mg of ammonium chloride are added at -40 ° C., allowed to evaporate at room temperature, diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed with water, at room temperature. salt water, dry on desiccant, filter, evaporate the solvent, add a little pentane, filter, dry, and obtain 22 mg of the expected product F # 112 C.

Exemple n 5 : 1-/2-/3-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ propoxy/ phényl/ 3-/1 H-indol-4-yl/-2-propèn-1-one et son () 2,3-dihydroxy butane dioate acide
On ajoute 3 cm3 de soude a 50 %, puis 1,484 g d'indole-4carboxaldéhyde a une solution de 2,55 g de 1-/2-/3-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ propoxy/ phényle éthanone dans 35 cm3 d'éthanol et agite 20 mn sous atmosphère Inerte. On dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave a l'eau, sèche sur déshydratant, filtre, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyl e-triéthyl amine 9-1) et obtient 2,804 g du produit attendu.Example 5: 1- [2- [3 - [(1,1-dimethylethyl) amino] propoxy] phenyl] -3 H -indol-4-yl] -2-propen-1-one and its () 2,3-dihydroxy butane dioate acid
3 cm3 of 50% sodium hydroxide and then 1.484 g of indole-4-carboxaldehyde are added to a solution of 2.55 g of 1- [2- [3 - [(1,1-dimethylethyl) amino] propoxy] phenyl ethanone in 35 cm3 of ethanol and stirred for 20 minutes under an inert atmosphere. It is diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried on desiccant, filtered, taken to dryness under reduced pressure, purified by chromatography on silica (eluent: ethyl acetate-triethyl amine 9-1) and obtains 2.804 g of the expected product.

Formation du (+) 2,3-dihydroxy butane dioate acide
On ajoute 1,065 g d'acide DL tartrique à une solution de 2,672 g de base ci-dessus dans 70 cm3 d'isopropanol à 80 C, maintient pendant 25 mn à cette température, amène à sec, empâte avec du pentane ajoute un mélange de méthanol et d'isopropanol, filtre, sèche à 80' C sous pression réduite, et obtient en 2 jets 2,319 g du produit attendu F#184 C.Formation of (+) 2,3-dihydroxy butane dioate acid
1.065 g of tartaric acid DL is added to a solution of 2.67 g of base above in 70 cm 3 of isopropanol at 80 ° C., maintained for 25 minutes at this temperature, brought to dryness, pasted with pentane, and a mixture of methanol and isopropanol, filter, dried at 80 ° C under reduced pressure, and in 2 jets obtained 2,319 g of the expected product F # 184 C.

Analyse : C24H28N2O2,C4H6O6 = 526,591
Calculé C % 63,86 H % 6,51 Nt 5,32
Trouvé 63,7 6,7 5,4
Exemple n 6 : 1-/2-/3-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ propyloxy/ phényl/ 3-(1 H-indol-4-yl) 2-propèn-1-ol.Analysis: C24H28N2O2, C4H6O6 = 526.591
Calculated C% 63.86 H% 6.51 Nt 5.32
Found 63.7 6.7 5.4
Example 6: 1- [2- [3 - [(1,1-dimethylethyl) amino] propyloxy] phenyl] -3 (1H-indol-4-yl) 2-propen-1-ol.

On chauffe à 70' C pendant 15 mn un mélange de 4,38 g de base de l'exemple 5, du 1,76 g de borhydrure de sodium et de 3,4 cm3 de pyridine dans 85 cm3 d'éthanol, dilue à l'eau en refroidissant au bain de glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, à l'eau salée, sèche sur déshydratant, filtre, amène à sec, ajoute du pentane, filtre les cristaux, les lave à l'isopropanol, les sèche sous pression réduite et obtient 2,576 g du produit attendu F#140 C. C. A mixture of 4.38 g of base of Example 5, 1.76 g of sodium borohydride and 3.4 cm 3 of pyridine in 85 cm 3 of ethanol is diluted at 70 ° C. for 15 minutes. the water is cooled in an ice bath, extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with water, with salt water, dried on desiccant, filtered, brought to dryness, pentane added, filter crystals, washed with isopropanol, dried under reduced pressure and obtains 2.576 g of the expected product F # 140 CC

Exemple ne 7 : N-/3-/2-/3-(1 H-indol-4-yl) propyli phénoxy/ propyl/ 2-méthyl-2-propanamine et son (E) butène dioate neutre
A 30 cm3 d'ammoniac à -78 C, on ajoute 3,38 g de produit obtenu comme à l'exemple 6 et 25 cm3 de tétrahydrofuranne, puis 3 g de sodium à -40 C, agite sous atmosphère inerte pendant 1 H 30, ajoute alors 24 g de chlorure d'ammonium à -40 C, laisse évaporer, dilue a l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, à l'eau salée, sèche sur déshydratant, filtre, amène à sec et obtient 2,86 g du produit attendu.Example 7: N- [3- [2- [3- (1H-indol-4-yl) propyl] phenoxypropyl] -2-methyl-2-propanamine and its neutral (E) butene dioate
30 ml of ammonia at -78 ° C. are added 3.38 g of the product obtained as in example 6 and 25 cm 3 of tetrahydrofuran, then 3 g of sodium at 40 ° C., stirred under an inert atmosphere for 1 hour. then add 24 g of ammonium chloride at -40 ° C., allow to evaporate, dilute with water, extract with ethyl acetate, wash with water, with salt water, dry on desiccant, filter , bring to dryness and obtain 2.86 g of the expected product.

Formation du (E)'butène dioate neutre
On ajoute 0,898 g d'acide fumarique dans 60 cm3 d'acétone chaud à une solution de 2,82 g de base ci-dessus dans 30 cm3 d'acétone, filtre, lave à l'isopropanol, sèche sous pression réduite, chauffe dans 100 cm3 d'éthanol, filtre, sèche à 80 C sous pression réduite et obtient 2,165 g du produit attendu F # 230 C.Formation of (E) 'neutral butene dioate
0.898 g of fumaric acid are added in 60 cm3 of hot acetone to a solution of 2.82 g of base above in 30 cm3 of acetone, filtered, washed with isopropanol, dried under reduced pressure, heated in 100 cm3 of ethanol, filter, dried at 80 ° C. under reduced pressure and 2.165 g of the expected product F # 230 C.

Analyse C24H32N20, 1 (C4H404) = 422,572
Calculé C % 73,90 H % 8,11 N t 6,63
Trouvé 69,98 7,55 5,83
Exemple n 8 : 1-/2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/ phényl/ 3-/1 H-indol-4-yl/ 2-propèn-1-ol
On ajoute 1,1 cm3 de pyridine et 624 mg de borohydrure de sodium sous atmosphère inerte, à une solution de 1,5 g de base de produit de l'exemple 1 dans 35 cm3 d'éthanol, agite pendant 15 mn à 70 C, ajoute de l'eau, refroidit dans un bain de glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-triéthylamine 9-1) et obtient 1,32 g du produit attendu
Spectre UV (éthanol) max : 221 nm E

(i= 24 968 infl : 233 533 infl : 276 151 infl : 285 186 infl : 292 219 max : 308 267 # = 9 732
Exemple n 9 : /N-/2-/2-/3-(1 H-indol-4-yl) propyll phénoxy/ éthyl/ 2-méthyl-2-propanamine/ et son (E) butène dioate neutre
A 30 cm3 d'ammoniac à -78 C, on ajoute une solution de 3,936 g de produit de l'exemple 8 dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne, porte le mélange a -40 C, ajoute 4,2 g de sodium en morceaux, poursuit l'agitation pendant 2 H sous atomosphère inerte, ajoute 36 g de chlorure d'ammonium à -40 C, laisse évaporer, dilue à l'eau en refroidissant dans un bain de glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave a l'eau, sèche sur déshydratant, filtre, amène à sec, lave à l'isopropanol, sèche sous pression réduite et obtient 2,43 g du produit attendu F = 114 C.Analysis C24H32N2O, 1 (C4H4O4) = 422.572
Calculated C 73.90 H% 8.11 N t 6.63
Found 69.98 7.55 5.83
Example 8: 1- [2- [2 - [(1,1-dimethylethyl) amino] ethoxy] phenyl] -3 H -indol-4-yl] -2-propen-1-ol
1.1 cm3 of pyridine and 624 mg of sodium borohydride under an inert atmosphere are added to a solution of 1.5 g of product base of Example 1 in 35 cm 3 of ethanol and stirred for 15 minutes at 70 ° C. , add water, cool in an ice-bath, extract with ethyl acetate, wash with water, dry on desiccant, bring to dryness, purify by chromatography on silica (eluent ethyl acetate-triethylamine 9-1) and obtains 1.32 g of the expected product
UV spectrum (ethanol) max: 221 nm

(i = 24,968 infl: 233,533 infl: 276,151 infl: 285,186 infl: 292,219 max: 308,267 # = 9,732
Example 9: / N- / 2- / 2- [3- (1H-indol-4-yl) propyl] phenoxy] ethyl] -2-methyl-2-propanamine / and neutral (E) butene dioate
To 30 cm3 of ammonia at -78 ° C., a solution of 3.936 g of product of Example 8 in 25 cm3 of tetrahydrofuran is added, the mixture is brought to -40 ° C., 4.2 g of sodium are added in pieces, stirring for 2 hours under an inert atomosphere, 36 g of ammonium chloride are added at -40 ° C., allowed to evaporate, diluted with water while cooling in an ice bath, extracted with ethyl acetate, washed with water. the water, dried on desiccant, filtered, brought to dryness, washed with isopropanol, dried under reduced pressure and obtains 2.43 g of the expected product F = 114 C.

Formation du (E) butène dioate neutre
A une solution de 2,4 g de base ci-dessus, dans 90 cm3 d'éthanol on ajoute, sous agitation 0,795 g d'acide fumarique, concentre, amorce la cristallisation, abandonne 16 H au réfrigérateur, filtre, sèche sous pression réduite, et obtient 1,67 g du produit attendu F#190 C.Formation of (E) neutral butene dioate
To a solution of 2.4 g of base above, in 90 cm3 of ethanol is added, with stirring, 0.795 g of fumaric acid, concentrated, crystallization begins, leaves 16 hours in the refrigerator, filter, dried under reduced pressure. , and obtains 1.67 g of the expected product F # 190 C.

Analyse : C23H30N20 1 (C4H404) = 408,545
2
Calculé C % 73,50 H % 7,89 N % 6,86
Trouvé 73,3 7,9 7,2
Exemple n 10 : 1-/4-/2-/(1 ,l-diméthyl éthyl) ami nos éthoxy/ phényl/ 3-(lH-indol-4-yl) 2-propèn-1-one (E) et son éthane dioate neutre
I On ajoute sous agitation et atmosphère inerte ?,55 g d'indole-4carboxaldéhyde et 4 cm3 de soude à 50 % à une solution de 3,5 g de 1-/4-/2 (1,1-diméthyléthyl) aminoéthoxy/ phényl/ éthanone dans 40 cm3 d'éthanol ; après 24 H d'agitation, on dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave a l'eau, réextrait la phase aqueuse avec un mélange chloroforme-méthanol 8-2, lave à l'eau, à l'eau salée, réunit les phases organiques, sèche sur déshydratant, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-triéthylamine 9-1) et obtient 4,3 g du produit attendu sous forme de base F - 162 C.Analysis: C 23 H 30 N 2 O (C 4 H 4 O 4) = 408.545
2
Calculated C% 73.50 H% 7.89 N% 6.86
Found 73.3 7.9 7.2
Example 10: 1- [4- [2 - [(1,1-Dimethylethyl) amino] ethoxy / phenyl] -3 (1H-indol-4-yl) 2-propen-1-one (E) and its neutral ethane dioate
55 g of indole-4-carboxaldehyde and 4 cm3 of 50% sodium hydroxide are added to a solution of 3.5 g of 1- [4- [2-(1,1-dimethylethyl) aminoethoxy] under stirring and inert atmosphere. phenyl / ethanone in 40 cc of ethanol; After stirring for 24 hours, the mixture is diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed with water and the aqueous phase is reextracted with an 8-2 chloroform-methanol mixture, washed with water, washed with water and extracted with water. the salt water, combines the organic phases, dried on desiccant, brought to dryness, purified by chromatography on silica (eluent: 9-1 ethyl acetate-triethylamine) and 4.3 g of the expected product is obtained in the form of base F - 162 C.

Formation de l'éthane dioate neutre
On ajoute à 80 C sous agitation une solution de 1,043 g d'acide oxalique dihydraté dans 20 cm3 de méthanol à une suspension de 3 g de base ci-dessus dans 40 cm3 d'éthanol et 55 cm3 de méthanol. On filtre, évapore le solvant sous pression réduite, recristallise dans un mélange de 50 cm3 de méthanol, 100 cm3 d'éthanol et 100 cm3 d'eau, filtre à chaud, concentre et laisse cristalliser à froid.Formation of neutral ethane dioate
A solution of 1.043 g of oxalic acid dihydrate in 20 cm3 of methanol is added at 80 ° C. with stirring to a suspension of 3 g of base above in 40 cm 3 of ethanol and 55 cm 3 of methanol. Filtered, the solvent evaporated under reduced pressure, recrystallized from a mixture of 50 cm3 of methanol, 100 cm3 of ethanol and 100 cm3 of water, filtered while hot, concentrated and allowed to crystallize in the cold.

On filtre et sèche à 80C C sous pression réduite les cristaux obtenus, et obtient 1,1 g, du produit attendu F # 248 C. The crystals obtained are filtered off and dried at 80 ° C. under reduced pressure to give 1.1 g of the expected product F # 248 C.

Analyse : C23H26N2O2, 1C2H204 = 407,494
2
Calculé Ci 70,74 HE 6,68 Ni 6,87
Trouvé 70,5 6,8 6,7
Exemple ne 11 : 4/2-/2-/(1 ,l-diméthyléthyl) amino/ propoxy/ phenyl/3- /1H-indol-4-yl/ 1-propanone
En opérant selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 2, mais à partir de 3,616 g 1-/2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ propoxyl phényl/3 /1 H-indol-4-ylIî-propanone de exemple 5, on obtient 2,98 g de produit attendu F # 64 C.Analysis: C23H26N2O2, 1C2H2O4 = 407.494
2
Calculated C 70.74 HE 6.68 Ni 6.87
Found 70.5 6.8 6.7
Example 11: 4 / 2- [2 - [(1,1-dimethylethyl) amino] propoxy] phenyl] -3H-indol-4-yl] -propanone
By following a procedure analogous to that described in Example 2, but starting from 3,616 g -1 / 2- [2 - [(1,1-dimethylethyl) amino] propoxyl phenyl] 3H-indol-4. -yl-propanone of Example 5, 2.98 g of the expected product F # 64C is obtained.

Exemple n 12 : α -/2-/3-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ propoxy/ phényl/ 1 H-indol-4-propanol (E) butène dioate neutre
En opérant selon un procédé analogue a celui décrit à l'exemple 3, mais à partir de 2,937 g de produit de l'exemple 11, on obtient 2,86 g de produit attendu F # 240 C après recristallisation dans le méthanol.Example # 12: α - / 2- / 3 - / (1,1-dimethylethyl) amino / propoxy / phenyl / 1H-indol-4-propanol (E) neutral butene dioate
By following a procedure analogous to that described in Example 3, but starting from 2.937 g of product of Example 11, 2.86 g of expected product F # 240 C is obtained after recrystallization from methanol.

Analyse : C24H32N2O2, 1C4H4O4 = 438,571
Calculé C% 71,21 H % 7,81 N % 6,39
Trouvé 71,1 7,9 6,4
Exemple n 13 : N-/2-/2-/3-(1 H-indol-4-yl) propyli phénoxy/ éthyll 2-méthyl-2-propanamine
En opérant selon un procédé analogue à celui décrit a l'exemple 4, mais a partir de la base du produit de l'exemple 1, mais en laissant réagir pendant 6 heures, on obtient le produit attendu F # 112 C.Analysis: C24H32N2O2, 1C4H4O4 = 438.571
Calculated C 71.21 H% 7.81 N% 6.39
Found 71.1 7.9 6.4
Example 13: N- [2- [2- [3- (1H-indol-4-yl) propyl] phenoxy] ethyl 2-methyl-2-propanamine
By following a procedure analogous to that described in Example 4, but starting from the base of the product of Example 1, but allowing to react for 6 hours, the expected product F # 112C is obtained.

Rf = 0,39 (acétate d'éthyle triéthylamine 9/1)
Préparation de la 1-/4-/2-(1,1-dimethyléthyl) aminoéthoxy/ phényl/éthanone.Rf = 0.39 (9/1 ethyl acetate triethylamine)
Preparation of 1- [4- [2- (1,1-dimethylethyl) aminoethoxy] phenyl] ethanone

Stade A : 1-/4-(2-chloroéthoxy) phényl/ éthanone.Step A: 1- [4- (2-chloroethoxy) phenyl] ethanone.

On porte au reflux pendant 18 H, sous atmosphère inerte, un mélange de 100 mg de 4-hydroxy acétophénone, 96 mg d'hydrogénosulfate de n-tétrabutyl ammonium, 1,5 cm3 de soude à 50 %, 3 cm3 de benzène, 1,5 cm3 d'acétonitrile et 0,2 cm3 de 2-chloroéthyl paratoluène sulfonate. Refluxed for 18 hours, under an inert atmosphere, a mixture of 100 mg of 4-hydroxyacetophenone, 96 mg of n-tetrabutylammonium hydrogen sulfate, 1.5 cm3 of 50% sodium hydroxide, 3 cm3 of benzene, 1 5 cm3 of acetonitrile and 0.2 cm3 of 2-chloroethyl paratoluene sulfonate.

On décante, extrait au benzene, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant dichlorométhane) et obtient 127 mg du produit attendu F # 62 C.Decanted, extracted with benzene, washed with water, dried on desiccant, brought to dryness, purified by chromatography on silica (eluent dichloromethane) and obtains 127 mg of the expected product F # 62 C.

Stade B : 1-/4-/2-(1,1-diméthyléthyl amino éthoxy/ phényl/ éthanone. Step B: 1- [4- [2- (1,1-dimethylethylaminoethoxy] phenyl] ethanone.

On chauffe à 1200 C pendant 30 H un mélange de 6,5 g de produit du stade A dans 30 cm3 de tert butylamine, dilue à l'eau et à l'acétate d'éthyle, décante, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, filtre, évapore le solvant, purifie par chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-triéthylamine 9-1-) et obtient 7,264 g du produit attendu. A mixture of 6.5 g of product of Stage A in 30 cm3 of tert-butylamine, diluted with water and with ethyl acetate is heated at 1200 ° C. for 30 hours, decanted, washed with water, dried on desiccant, filter, evaporate the solvent, purified by chromatography on silica (eluent: ethyl acetate-triethylamine 9-1-) and gives 7.264 g of the expected product.

Préparation de la 1-/2-/3-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ propoxy phényl/ éthanone.Preparation of 1- [2- [3 - [(1,1-dimethylethyl) amino] propoxy phenyl] ethanone

Stade A : 1-/2-/3-chloropropoxy/ phényl/ éthanone.Step A: 1- / 2- / 3-chloropropoxy / phenyl / ethanone.

On ajoute sous agitation 2 cm3 de 2-hydroxy acétophénone à un mélange de 2,31 g d'hydrogénosulfate de n-tétrabutyl ammonium et de 20 cm3 de soude à 50 % dans 40 cm3 de benzène soude et 20 cm3 d'acétonitrile. On ajoute 8,26 g de 3-chloro propyl p-tolène sulfonate et chauffe pendant 17 H à 80 C sous atomosphère inerte. On décante, extrait au benzène, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, filtre, amène à sec, chromatographie sur silice (éluant benzène-acétate d'éthyle 95/5, évapore les solvants et obtient 3,38 g de produit attendu. 2 cm3 of 2-hydroxyacetophenone are added with stirring to a mixture of 2.31 g of n-tetrabutylammonium hydrogen sulphate and 20 cm 3 of 50% sodium hydroxide in 40 cm 3 of sodium benzene and 20 cm 3 of acetonitrile. 8.26 g of 3-chloro propyl p-tolenesulphonate are added and heated for 17 h at 80 ° C. under inert atomosphere. Decanted, extracted with benzene, washed with water, dried on desiccant, filtered, brought to dryness, chromatography on silica (eluent benzene-ethyl acetate 95/5, evaporated the solvents and obtains 3.38 g of expected product. .

Stade B : 1-/2-/3-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ propoxy/ phényl/éthanone.Stage B: 1- [2- [3 - [(1,1-dimethylethyl) amino] propoxy] phenyl] ethanone.

On chauffe à 120 C pendant 19 H un mélange de 2,58 g de produit du stade A, 8,3 cm3 de tert-butylamine et 2,17 g de carbonate de potassium dans 7 cm3 de N,N-diméthylformamide sous agitation. On dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, évapore le solvant, chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-triéthylamine 9/1) et obtient 2,571 g du produit attendu. A mixture of 2.58 g of product of Stage A, 8.3 cm3 of tert-butylamine and 2.17 g of potassium carbonate in 7 cm3 of N, N-dimethylformamide with stirring is heated at 120 ° C. for 19 hours. It is diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried on desiccant, the solvent is evaporated, chromatography on silica (eluent: 9/1 ethyl acetate-triethylamine) and 2.571 g is obtained the expected product.

Exemple 14 :
On a prépare des comprimés répondant la formule
- fumarate neutre de N-/2-/2-/3-(1 H-indol-4-yl) propyl I
phénoxy/éthyl/ 2-méthyl -2-propanami ne 100 mg
- excipient q. s. pour un comprimé terminé à ........ 150 mg.Example 14
Tablets having the formula
neutral fumarate of N- [2- (2- [3- (1H-indol-4-yl) propyl]
phenoxy / ethyl / 2-methyl-2-propanamine 100 mg
excipient qs for a tablet finished at ........ 150 mg.

(Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).(Detail of excipient: lactose, starch, talc, magnesium stearate).

Exemple 15 :
On a préparé des comprimés répondant à la formule :
- chlorhydrate de 1-/2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/
phényle 3-/1 H-indol-4-yl/ 1 propanone ............. 100 mg
- excipient q. s. pour un comprimé terminé à ......... 150 mg.Example 15
Tablets having the formula:
1- / 2- [2 - [(1,1-dimethylethyl) amino] ethoxy] hydrochloride
phenyl 3- / 1H-indol-4-yl / 1 propanone ............. 100 mg
- excipient qs for a tablet finished at ......... 150 mg.

Etude phanaacologique 1) Action antiarythmique chez le rat
On trachéotomise des rats mâles pesant 300-350 g anesthésiés par voie intrapéritonéale à l'aide de 1,20 g/kg d'uréthane et les soumet à une respiration artificielle (40-50 insufflations de 3 ml/minute). Phanaacological study 1) Antiarrhythmic action in rats
Male rats weighing 300-350 g are anesthetized intraperitoneally with 1.20 g / kg of urethane and subjected to artificial respiration (40-50 breaths of 3 ml / min).

On implante des aiguilles en sous cutane de manière a enregistrer l'électrocardiogramme des rats sur le signal en dérivation DII. Subcutaneous needles are implanted so as to record the electrocardiogram of the rats on the DII bypass signal.

On administre les produits a tester par voie intraveineuse ou par voie orale. The test products are administered intravenously or orally.

Cinq minutes après l'administration du produit, on perfuse la veine jugulaire des rats avec 10 W g/mn sous 0,2 ml d'une solution d'aconitine et on note le temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque. Five minutes after the administration of the product, the jugular vein of the rats is perfused with 10 W g / min under 0.2 ml of an aconitine solution and the time of onset of the disturbances of the cardiac rhythm is noted.

Les résultats sont exprimes en pourcentage d'allongement du temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque par rapport aux témoins et en fonction de la dose du produit testé. The results are expressed as a percentage increase in the time of onset of cardiac rhythm disorders relative to the controls and as a function of the dose of the test product.

Les résultats figurant sur le tableau ci-après montrent que les produits de la présente demande sont doués de remarquables propriétés antiarythmiques.

The results in the table below show that the products of the present application are endowed with remarkable antiarrhythmic properties.

I <SEP> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> I <SEP> Dose <SEP> I <SEP> Pourcentage <SEP> d'allongement <SEP> I
<tb> I <SEP> voie <SEP> I <SEP> I <SEP> du <SEP> temps <SEP> I
<tb> It <SEP> t <SEP> I
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> IV <SEP> I <SEP> 0,5 <SEP> mg/kgl <SEP> 26 <SEP> 1
<tb> PO <SEP> 110 <SEP> mg/kgl <SEP> 41
<tb> 2 <SEP> IV <SEP> 2,5 <SEP> mg/kgl <SEP> 40
<tb> I <SEP> PO <SEP> 125 <SEP> mg/kgl <SEP> 32 <SEP> 1
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> IV <SEP> I <SEP> 0,05 <SEP> mg/kgl <SEP> 36 <SEP> 1 <SEP>
<tb> IPO <SEP> I <SEP> 5 <SEP> mg/kgl <SEP> 38 <SEP> 1
<tb> <SEP> J <SEP> I <SEP>
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> IV <SEP> I <SEP> 2,5 <SEP> mg/kgl <SEP> 56 <SEP> 1
<tb> I <SEP> PO <SEP> I <SEP> 2,5 <SEP> mg/kgl <SEP> 41 <SEP> 1
<tb> 1 <SEP> 9 <SEP> IV <SEP> I <SEP> 2,5 <SEP> mg/kgl <SEP> 49 <SEP> 1
<tb> I <SEP> PO <SEP> I <SEP> 25 <SEP> mg/kgl <SEP> 40 <SEP> 1
<tb> 2) Test d'activité anticalcique in vitro
Des artères caudales de rat découpées en spirale sont reliées à des capteurs de tension et sont maintenues dans des cuves de 25 ml de tampon
Krebs-bicarbonate de sodium (NaCl : 120,8 mM, KCl : 5,9 mM, MgCl2 :
1,2 mM, NaH2P04 : 1,2 mM, NaHC03 : 15,5 mM, glucose : 12,6 mM) à 37 C gazées avec un mélange 02 : 95% - C02 : 5%. I <SEP> Product <SEP> of <SEP> Example <SEP> I <SEP> Dose <SEP> I <SEP> Percentage <SEP> of elongation <SEP> I
<tb> I <SEP> path <SEP> I <SEP> I <SEP> of <SEP> time <SEP> I
<tb> It <SEP> t <SEP> I
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> IV <SEP> I <SEP> 0.5 <SEP> mg / kgl <SEP> 26 <SEP> 1
<tb> PO <SEP> 110 <SEP> mg / kgl <SEP> 41
<tb> 2 <SEP> IV <SEP> 2.5 <SEP> mg / kgl <SEP> 40
<tb> I <SEP> PO <SEP> 125 <SEP> mg / kgl <SEP> 32 <SEP> 1
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> IV <SEP> I <SEP> 0.05 <SEP> mg / kgl <SEP> 36 <SEP> 1 <SEP>
<tb> IPO <SEP> I <SEP> 5 <SEP> mg / kgl <SEP> 38 <SEP> 1
<tb><SEP> J <SEP> I <SEP>
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> IV <SEP> I <SEP> 2.5 <SEP> mg / kgl <SEP> 56 <SEP> 1
<tb> I <SEP> PO <SEP> I <SEP> 2.5 <SEP> mg / kgl <SEP> 41 <SEP> 1
<tb> 1 <SEP> 9 <SEP> IV <SEP> I <SEP> 2.5 <SEP> mg / kgl <SEP> 49 <SEP> 1
<tb> I <SEP> PO <SEP> I <SEP> 25 <SEP> mg / kgl <SEP> 40 <SEP> 1
<tb> 2) In vitro calcium antagonistic activity test
Spiral cut rat caudal arteries are connected to voltage sensors and held in 25 ml cuvettes of buffer
Krebs-sodium bicarbonate (NaCl: 120.8 mM, KCl: 5.9 mM, MgCl 2:
1.2 mM, NaH2PO4: 1.2 mM, NaHCO3: 15.5 mM, glucose: 12.6 mM) at 37 ° C gassed with a 02: 95% -CO 2: 5% mixture.

Les préparations sont dépolarisées par une solution tampon à concentration 100 mM en ions K+ (WaCl : 26,7 mM, KCl : 100 mM, MgCl2 1,2 mM, NaH2P04 : 1,2 mM, NaHC03 : 15,5 mM, glucose : 12,6 mM). The preparations are depolarized by a buffer solution of 100 mM concentration of K + ions (WaCl: 26.7 mM, KCl: 100 mM, 1.2 mM MgCl 2, NaH 2 PO 4: 1.2 mM, NaHCO 3: 15.5 mM, glucose: 12.6 mM).

On ajoute, sous un volume de 250 ssl, du chlorure de calcium, de manière à obtenir une gamme de concentrations croissantes en ions Ca2+ allant de 0,1 a 3,0 mM ; on enregistre les contractions des artères et établit ainsi une gamme témoin. On répète l'opération avec la gamme d'ions Ca+2 toutes les 15 minutes et la préparation est lavée quatre fois après chaque gamme. Calcium chloride is added in a volume of 250 ssl, so as to obtain a range of increasing concentrations of Ca 2+ ions ranging from 0.1 to 3.0 mM; the contractions of the arteries are recorded and thus establishes a control range. The operation is repeated with the Ca + 2 ion range every 15 minutes and the preparation is washed four times after each range.

Lorsque l'on obtient une réponse stable, l'on effectue l'opération avec les gammes d'ions Ca2+ en présence de différentes concentrations du produit à tester, jusqu'à ce qu'une réponse stable soit obtenue. When a stable response is obtained, the operation is carried out with the Ca2 + ion ranges in the presence of different concentrations of the product to be tested, until a stable response is obtained.

Les contractions des artères dépendent de l'entrée des ions Ca2+ dans les cellules des muscles lisses et sont provoquées par la dépolarisation du muscle lisse par les ions K+ et par l'action de la noradrénal ine libérée au niveau présynaptique. En recommençant l'opération avec des artères dénervées par action de 6-OH dopamine, on supprime l'action propre due la noradrénaline. The contractions of the arteries depend on the entry of Ca2 + ions into smooth muscle cells and are caused by the depolarization of smooth muscle by K + ions and by the action of presynaptically released noradrenal ine. Beginning the operation with arteries denervated by action of 6-OH dopamine, the own action due to norepinephrine is removed.

Les résultats sont exprimés en CI 50 (concentration inhibitrice 50) concentration du produit teste qui inhibe de 50 % la contraction due aux ions K+. The results are expressed in IC 50 (inhibitory concentration 50) concentration of the tested product which inhibits by 50% the contraction due to K + ions.

On constate d'après les résultats figurant sur le tableau ci-après que les produits de la présente demande possèdent une forte activité antical ci que.

From the results appearing in the table below, it can be seen that the products of the present application possess a strong anticaltical activity.

I <SEP> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> I <SEP> CI <SEP> 50 <SEP> en <SEP> pM <SEP>
<tb> I <SEP> 1 <SEP> I <SEP> 1,9
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 0,8
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> l <SEP> 1,9 <SEP> 1
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 1,4
<tb> 7 <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> <SEP> 0,9
<tb> 9 <SEP> 0,8
<tb> 3) Etude de la toxicité aigüe
On a évalué les doses létales DLo des differents composés testés après administration par voie orale chez la souris.I <SEP> Product <SEP> of <SEP> Example <SEP> I <SEP> CI <SEP> 50 <SEP> in <SEP> pM <SEP>
<tb> I <SEP> 1 <SEP> I <SEP> 1.9
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 0.8
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> l <SEP> 1,9 <SEP> 1
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 1,4
<tb> 7 <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP><SEP> 0.9
<tb> 9 <SEP> 0.8
<tb> 3) Acute Toxicity Study
LD0 lethal doses of the various compounds tested after oral administration were evaluated in the mouse.

On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. DLo is the maximum dose causing no mortality in 8 days.

Les résultats obtenus sont les suivants

The results obtained are as follows

<tb> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> DLo <SEP> en <SEP> mg/kg
<tb> 1 <SEP> > <SEP> 400
<tb> 2 <SEP> 200 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 10
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 200 <SEP> 1
<tb> 1 <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> 200 <SEP> 1
<tb> 9 <SEP> 200
<tb> <tb> Product <SEP> of <SEP> Example <SEP> DLo <SEP> in <SEP> mg / kg
<tb> 1 <SEP>><SEP> 400
<tb> 2 <SEP> 200 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 10
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 200 <SEP> 1
<tb> 1 <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> 200 <SEP> 1
<tb> 9 <SEP> 200
<Tb>

Claims

The derivatives of 4-phenylpropylindole and their addition salts with mineral or organic acids, characterized in that they correspond to the general formula I: ## STR1 ## in which R 1 R 1 represent, independently of one of the another, a hydrogen atom, a linear alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, a branched alkyl radical containing from 3 to 5 carbon atoms, a cycloalkyl radical containing 37 carbon atoms, a cycloalkylalkyl radical containing 4 to 7 carbon atoms, or an aryl radical containing from 7 to 12 carbon atoms optionally substituted, or R and R1 together form a saturated or unsaturated heterocycle which may contain a second heteroatom selected from oxygen, sulfur and hydrogen atoms. nitrogen, this nitrogen atom being optionally substituted by an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, by a phenyl or naphthyl radical or by an aralkyl radical containing from 7 to to 12 carbon atoms, a together with b represents an oxo function, or together with a carbon-carbon bond, b represents a hydrogen atom, or together with an oxo function, c represents a hydrogen atom, or together with a represents a carbon-carbon bond, the dotted line represents the possible presence of a carbon-carbon bond, A represents a chain in which n can take the values 2,3,4 or 5, R2 represents an atom of hydrogen, a linear alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms or a branched alkyl radical containing 35 carbon atoms, x represents a hydroxyl radical, or a hydrogen atom, or together with y> an oxo and y function represents a hydrogen atom or, together with x, an oxo function. The 4-phenylpropylindole derivatives as defined by formula I of claim 1, as well as their addition salts with mineral or organic acids, characterized in that a and c together represent a carbon-carbon bond. The 4-phenylpropylindole derivatives according to claim 2, as well as their addition salts with mineral or organic acids, characterized in that R1 and R2 represent a hydrogen atom. The compound of formula I according to claim 1, which is named after N- [2- [2- [3- (1H-indol-4-yl) propyl] phenoxy] ethyl] -2-methyl] 2- propanol, as well as its addition salts with mineral or organic acids. Process for the preparation of 4-phenylpropylindole derivatives as defined by formula I of claim 1, as well as their salts, characterized in that a derivative of formula II in which R2 has the meaning is reacted indicated with a derivative of formula III in which R and R 1 have the meaning of ej indicated, to obtain a product of in which R, R1 and R2 have the meaning of the indicated, that is hydrogen by action of hydrogen gas in the presence of a platinum or palladium catalyst in a solvent such as an alkanol containing from 1 to 5 carbon atoms, or by the action of hydrogen gas in the presence of Raney nickel in a solvent such as ethyl acetate, or by action for less than 3 hours of sodium in ammonia in a solvent such as tetrahydrofuran, to obtain a product of formula 1B wherein A, R, R1 and R2 have the meaning already indicated, that or we isolate and, if desired, salified, or it is reduced with an alkaline borohydride or cyanoborohydride to obtain a product of formula in which A, R, R1 and R2 have the meaning already indicated, that it is well isolated and, if desired, salified, or reduced with sodium in ammonia to obtain a product of formula ID wherein A, R, R1 and R2 have the meaning already indicated, that isolating and if desired salifying, or reacting said product of formula IA with the complex formed between an alkaline borohydride and pyridine, to obtain a product of formula IE :: in which A, R, R1 and R2 have the meaning already indicated, that is either isolated or reduced with sodium in ammonia to obtain a product of formula ID which is isolated and, if desired, salified, either said product of formula IA is reduced with sodium in ammonia to obtain a product of formula ID which is isolated and, if desired salified, then, if desired, subjecting said products of formula IA, IB, IC, ID and IE to the action of a halogenating agent to obtain a product of formula IV in which Hal represents a bromine or chlorine atom, and x, y, A, R, R 1, R 2 and the dotted line have the meaning already indicated, which is subjected to hydrolysis to obtain a product of formula IF: embedded image in which x, y, A, R, R 1, R 2 and the dotted line have the meaning already indicated, which is isolated and, if desired, salified. Process according to claim 5, characterized in that the halogenating agent is N-halo succinimide. Medicaments characterized in that they are constituted by the novel 4-phenylpropyl-indole derivatives, as defined by the formula I of claim 1, as well as by their addition salts with pharmaceutically acceptable acids. Medicaments characterized in that they consist of the new 4-phenylpropyl-indole derivatives, as defined in one of claims 2 or 3, and by their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

9 Medicines, characterized in that they are constituted by the derivative of

4-phenylpropyl-indole as defined in claim 4 as well as by

its addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

Pharmaceutical compositions, characterized in that they contain, as active principle, at least one of the medicaments as defined in one of claims 7, 8 or 9.