FR2575470A1 - Amino derivatives of N-imidazolylmethyl-diphenylazomethines, a process for preparing them and their therapeutic application. - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet des dérivés aminés de -imidazolylméthyl-diphénylazométhines, leur préparation et leur application en thérapeutique.The present invention relates to amino derivatives of imidazolylmethyl-diphenylazomethines, their preparation and their therapeutic application.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale
I donnée dans le schéma de la page suivante, formule dans laquelle - ou bien xl représente un atome d'hydrogène,
X2 représente un groupe méthyle,
X3 représente un groupe de formule NH2, NHCOCH3 ou NHCONHR1 dans laquelle R1 représente un groupe méthyle ou phényle,
X4 représente un atome d'hydrogène, - ou bien
X1 représente un groupe de formule NH2, NHCOCH3 ou NHCONHR2 dans laquelle R2 represente un groupe (C1 4)alkyle, phényle ou cyclohexyle,
X2 représente un atome de chlore
X3 représente un atome d'hydrogène et
X4 représente un atome d'hydrogène ou de chlore.The compounds of the invention correspond to the general formula
I given in the diagram on the following page, in which formula - or xl represents a hydrogen atom,
X2 represents a methyl group,
X 3 represents a group of formula NH 2, NHCOCH 3 or NHCONHR 1 in which R 1 represents a methyl or phenyl group,
X4 represents a hydrogen atom, - or
X1 represents a group of formula NH2, NHCOCH3 or NHCONHR2 in which R2 represents a (C1 4) alkyl, phenyl or cyclohexyl group,
X2 represents a chlorine atom
X3 represents a hydrogen atom and
X4 represents a hydrogen or chlorine atom.
Les sels d'addition à des acides qui peuvent former les composés de l'invention font également partie de l'inven- tion.The acid addition salts which can form the compounds of the invention are also part of the invention.
Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma de la page suivante.The compounds of the invention may be prepared according to the scheme on the following page.
La réaction entre la benzophénone de formule II et l'amine de formule III, éventuellement sous forme de chlorhydrate, est effectuée dans un solvant tel que le méthanol, l'étha- nol, le toluène, éventuellement en présence d'une base telle que le méthylate ou l'éthylate de sodium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, à une température de 20 à 110 C. The reaction between the benzophenone of formula II and the amine of formula III, optionally in hydrochloride form, is carried out in a solvent such as methanol, ethanol or toluene, optionally in the presence of a base such as sodium methoxide or ethoxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, at a temperature of 20 to 110 ° C.
Schéma
Les benzophénones de de mule Il- peuvent être préparées selon tous procédés connus.The benzophenones of the formula II can be prepared by any known method.
Quelques procédés sont décrits dans les exemples qui vont suivre. Some methods are described in the examples that follow.
L'aminométhyl-4 1H-imidazole de formule III peut être obtenue par exemple à partir de la hydroxyméthyl-4 lH-imìda- zole, par réaction avec le chlorure de thionyle puis avec l'hexaméthylènetétramine.The aminomethyl-4H-imidazole of formula III can be obtained for example from hydroxymethyl-4H-imidazole, by reaction with thionyl chloride and then with hexamethylenetetramine.
Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les. analyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus.The following examples illustrate the preparation of some compounds according to the invention. The. elemental analyzes and the IR and NMR spectra confirm the structures of the compounds obtained.
Exemple 1. Méthyl-4 ((amino-4 phényl) (((1H-imidazolyl-4) mèthyl)imino)méthyl)-2 phénol a) Hydroxy-2 méthyl-5 nitro-4' benzophénone
Dans un ballon tricol de 2 1 contenant 800 ml de dichloo -1,2 éthane on introduit 48,86 g (0,4 mole) de méthyl-4 anisole et 107 g (0,8 mole) de chlorure d'aluminium.EXAMPLE 1 4-Methyl-4- (4-aminophenyl) (((1H-imidazolyl) methyl) imino) methyl) phenol a) 2-Hydroxy-5-methyl-4-nitro benzophenone
In a two-necked 2-liter flask containing 800 ml of 1,2-dichlorothane, 48.86 g (0.4 mole) of 4-methylanisole and 107 g (0.8 mole) of aluminum chloride are introduced.
On ajoute lentement, à une température de O à 50C, 79 g de chlorure d'acide nitro-4 benzoïque en solution dans 200 ml de dichloro-lsZ éthane. La solution rouge-brun noircit.79 g of 4-nitro-benzoic acid chloride dissolved in 200 ml of dichloro-lsZ ethane are slowly added at a temperature of from 0 to 50 ° C. The red-brown solution blackens.
On laisse le mélange revenir h température ambiante puis on le chauffe à 50 C pendant 1 h.The mixture is allowed to warm to room temperature and then heated at 50 ° C for 1 hour.
On le laisse refroidir, on le verse sur un mélange de 300 g de glace et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait cinq fois a"ec 500 ml de chloroforme
On réunit les phases organiques, on les sèche et on les évapore a sec. On reprend le résidu avec 300 ml de méthanol bouillant, on isole la partie insoluble par filtration et on la reoristallise dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion 149-150 C.It is allowed to cool, poured onto a mixture of 300 g of ice and 100 ml of concentrated hydrochloric acid and extracted five times with 500 ml of chloroform.
The organic phases are combined, dried and evaporated to dryness. The residue is taken up with 300 ml of boiling methanol, the insoluble portion is isolated by filtration and reoristallized in ethyl acetate. M.p. 149-150 ° C.
b) Hydroxy-2 méthyl-5 amino-4' benzophénone.b) 2-Hydroxy-5-methyl-4-aminobenzophenone.
On introduit dans un appareil de Parr 20 g du dérivé nitré précédemment préparé, avec 600 ml d'éthanol et 0,8 g de charbon palladié a 10 %, et on effectue une hydrogénation sous environ 0,14 MPa pendant 1 h.20 g of the nitro compound previously prepared are introduced into a Parr apparatus, with 600 ml of ethanol and 0.8 g of 10% palladium-on-charcoal, and hydrogenation is carried out at about 0.14 MPa for 1 hour.
On sépare le catalyseur du -.--cduit de réaction, on cesse l'alcocl et on recristallise le résidu dans du toluène.The catalyst is separated from the reaction vessel, the alkoxide is ceased and the residue is recrystallized from toluene.
Point de fusion : 137-138 C.Melting point: 137-138 C.
c) Méthyl-4 ((amino-4 phényl) (((1H-imidazolyl-4)méthyl) imino)méthyl)-2 phénol.c) 4-Methyl-4- (4-aminophenyl) - (((1H-imidazolyl) methyl) imino) methyl) phenol.
Dans un ballon de 2-O ml on introdul 3,5 g (0,015 mole) du dérivé aminé précédemment préparé, 150 ml de méthanol, 5 g dc bicarbonate de sodium et 5 g de dichlorhydrate d'amino néthyl-4 lH-imidezole.In a 2-ml flask was charged with 3.5 g (0.015 mol) of the previously prepared amine derivative, 150 ml of methanol, 5 g of sodium bicarbonate and 5 g of 4-amino-1H-imidezole amino dihydrochloride.
On chauffe au reflux pendant 5 h, on chasse le solvant, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant d'abord avec du chloroforme pur (pour le produit de départ qui n'a pas réagi) puis avec un mélange 90/10 de chloroforme/mêthanol, et on recristallise le produit final dans l'éthanol. Point de fusion : 208-209 C.The mixture is refluxed for 5 hours, the solvent is removed and the residue is purified by chromatography on a silica column, eluting first with pure chloroform (for the unreacted starting material) and then with a mixture of sodium hydroxide. Chloroform / methanol, and the final product is recrystallized from ethanol. Melting point: 208-209 C.
Exemple 2 Méthyl-4 ((acétylamino-4 phényl) (((1H-imidazol yl-4)méthyl)imino)méthyl)-2 phénol.Example 2 4-Methyl-4- (4-acetylamino phenyl) - (((1H-imidazolyl) methyl) imino) methyl) phenol.
a) Hydroxy-2 méthyl-5 acétylamino-4' benzophénone. a) 2-Hydroxy-5-methyl-4-acetylamino benzophenone.
Dans un ballon de 500 ml on introduit 4,5 g (0,02 mole) -du dérivé aminé obtenu selon l'exemple lb, 200 ml de dichlorométhane et 2,8 ml (0,02 mole) de triéthylamine, et on ajoute lentement, à OOC, 1,57 g (0,02 mole) de chlorure d'acétyle.In a 500 ml flask, 4.5 g (0.02 mol) of the amine derivative obtained according to Example 1b, 200 ml of dichloromethane and 2.8 ml (0.02 mol) of triethylamine are introduced and added. slowly, to OOC, 1.57 g (0.02 mol) of acetyl chloride.
Ensuite on laisse le-mélange revenir à 200C et on maintient l'agitation pendant 30 min.The mixture is then allowed to warm to 200 ° C. and stirring is continued for 30 minutes.
On lave le mélange avec, successivement, 200 ml d'acide chlorhydrique 1N, 200 ml de bicarbonate de sodium à 5 Z et 200 ml d'eau.The mixture is washed successively with 200 ml of 1N hydrochloric acid, 200 ml of 5% sodium bicarbonate and 200 ml of water.
On sèche- la phase organique, on chasse le solvant, et on purifie le résidu sur une colonne de silice en éluant avec un mélange 95/5 d'acétate d'éthyle/éthanol. On laisse le produit final cristalliser dans l'éthanol et on le recristallise dans le méthanol. Point de fusion : 191-192 C. The organic phase is dried, the solvent is removed, and the residue is purified on a silica column eluting with a 95/5 mixture of ethyl acetate / ethanol. The final product is left to crystallize from ethanol and recrystallized from methanol. Melting point: 191-192 C.
b) Méthyl-4 ((acétylamino-4 phéyl) (((1H-imidazolyl-4) méthyî)imino)méthyl)-2 phénol.b) 4-Methyl- (4-acetylamino-phenyl) (((1H-imidazol-4-yl) methyl) imino) methyl) -2-phenol.
Dans un ballon de 500 ml on introduit 3,4 g du composé précédemment préparé, 200 mï de méthanol, 7 g de bicarbonate de sodium et 7 g de dichlorhydrate d'aminométhyl-4 lH-imidazole.3.4 g of the previously prepared compound, 200 ml of methanol, 7 g of sodium bicarbonate and 7 g of aminomethyl-4H-imidazole dihydrochloride are introduced into a 500 ml flask.
On chauffe au reflux pendant 8 h, on chasse le solvant et on chromatographie le résidu sur silice en éluant d'abord avec du dichlorométhane pur (pour récupérer le produit de départ non consommé), puis avec un mélange 90/10 de dichloromé- thane/méthanol. On reprend le produit final en le triturant dans de l'éther isopropylique, on isole le solide, et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle puis dans l'acdtoni- trile. Point de fusion : 221-2220C.The mixture is heated under reflux for 8 hours, the solvent is removed and the residue is chromatographed on silica, eluting first with pure dichloromethane (to recover the unconsumed starting material) and then with a 90/10 mixture of dichloromethane. / methanol. The final product is taken up by trituration in isopropyl ether, the solid is isolated, and recrystallized from ethyl acetate and then from acrylonitrile. Melting point: 221-2220C.
Exemple 3. Méthyl-4(((méthylaminocarbonyl)amino-4 phényl) (((1H-imidazolyl-4)méthyl)imino)méthyl)-2 phénol.Example 3-Methyl-4 - (((methylaminocarbonyl) amino-4-phenyl) (((1H-imidazolyl-4) methyl) imino) methyl) -2-phenol.
a) Hydroxy-2 méthyl-5 -(méthylaminocarbonyl)amino-4' benzophénone.a) 2-Hydroxy-methyl-5- (methylaminocarbonyl) amino-4'-benzophenone.
Dans un ballon de 500 al on introduit 2,27 g (0,01 mole) du dérivé aminé obtenu selon l'exemple lb, 200 ml de dichlorométhane et, a OOC et sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte 1,45 g (0,01 mole) d'isocyanate de méthyle.In a 500 ml flask, 2.27 g (0.01 mol) of the amine derivative obtained according to Example 1b, 200 ml of dichloromethane are introduced and, at 0.degree. C. and under argon, 1 g. 45 g (0.01 mol) of methyl isocyanate.
On laisse la température revenir à 200C, on agite une nuit à cette température et on évapore le solvant.The temperature is allowed to return to 200 ° C., the mixture is stirred overnight at this temperature and the solvent is evaporated.
On purifie le résidu sur colonne de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane/méthanol. L'huile résiduelle cristallise dans l'éthanol. Point de fusion. : 123-124 C.The residue is purified on a silica column, eluting with a 95/5 mixture of dichloromethane / methanol. The residual oil crystallizes in ethanol. Fusion point. : 123-124C.
b) t4éthyl-4 (((méthylaminocarbonyl)amino-4 phényl) (((1H-imi- dazolyl-4)méthyl)imino)méthyl)-2 phénol.b) 4-methyl-4- (((methylaminocarbonyl) amino-4-phenyl) (((1H-imidazolyl-4) methyl) imino) methyl) -2-phenol.
Dans un ballon de 500 ml on introduit 2,2 g de l'urée précédemment préparée, 200 ml de méthanol, 5 g de bicarbonate de sodium et 5 g de dichlorhydrate d'aminométhyl-4 lH-imidazole.500 g of the previously prepared urea, 200 ml of methanol, 5 g of sodium bicarbonate and 5 g of aminomethyl-4H-imidazole dihydrochloride are introduced into a 500 ml flask.
On chauffe au reflux pendant 6 h, on chasse le solvant et on chromatographie le résidu sur silice en éluant d'abord avec du dichlorométhane pur, puis avec un mélange 90/10 de dichio- rcméthane/méthanol. The mixture is refluxed for 6 hours, the solvent is removed and the residue is chromatographed on silica, eluting first with pure dichloromethane and then with a 90/10 mixture of dichloromethane / methanol.
On réunit les fractions utiles, on chasse le solvant et on recristallise le résidu dans l'acétonitrile. Point de fu-sion : 142-143 C (décomposition).Useful fractions are combined, the solvent is removed and the residue is recrystallized from acetonitrile. Melting point: 142-143 ° C (decomposition).
Exemple 4. Méthyl-4 (((phényla.minocarbonyl)amino-4 phényl) (((1H-imidazolyl-4)méthyl)imino)méthyl)-2 phénol.Example 4-Methyl-4 - (((phenylaminocarbonyl) amino-4-phenyl) (((1H-imidazolyl-4) methyl) imino) methyl) -2-phenol.
aj Hydroxy-2 méthyl-5 (phénylaminocarbonyl)amino-4' benzophénone. A 2-hydroxy-2-methyl-5- (phenylaminocarbonyl) amino-4'-benzophenone.
Dans un ballon de 500 ml on introduit 3,4 g (0,015 mole) du dérivé aminé obtenu selon l'exemple lb, 200 ml de dichlorométhane et, à 0 C, on ajoutte goutte à goutte 1,78 g d'isocyanate de phényle.3.4 g (0.015 mol) of the amine derivative obtained according to Example 1b, 200 ml of dichloromethane are introduced into a 500 ml flask and, at 0 ° C., 1.78 g of phenyl isocyanate are added dropwise. .
On laisss la température revenir à 200C, et on agite 1 h à cette @empérature. The temperature is allowed to return to 200.degree. C., and the temperature is stirred for 1 hour.
On chasse le solvant et on chromatographie le résidu sur Si lIC-r- en éluant avec un mélange 70/30 de cyclohexane/acé- tce d'éthyle. On recristallise le produit obtenu dans le méthanol. Point de fusion : 208-209 C.The solvent is removed and the residue is chromatographed on silica, eluting with a 70/30 mixture of cyclohexane / ethyl acetate. The product obtained is recrystallized from methanol. Melting point: 208-209 C.
b) Méthyl-4 (((phénylaminocarbonyl)amino-4phényl) (((1H-imi dazolyl-4)méthyl)imino)méthyl-2 phénol.b) 4-Methyl - (((phenylaminocarbonyl) amino-4-phenyl) (((1H-imidazol-4-yl) methyl) imino) methyl-2-phenol.
Dans un ballon de 500 ml on introduit 2,8 g de 11 urée précédemment préparée, 150 ml de méthanol, 5 g de bicarbonate de sodium et 5 g de dichlorhydrate d'aminométhyl-4 lH-imidazole.2.8 g of the previously prepared urea, 150 ml of methanol, 5 g of sodium bicarbonate and 5 g of aminomethyl-4H-imidazole dihydrochloride are introduced into a 500 ml flask.
On chauffe au reflux pendant 5 h, on chasse le- solvant et on chromatographie le résidu sur silice en éluant d'abord du dichlorométhane pur, puis avec un mélange 90/10 de-dichlo- rométhane/méthanol. On réunit les fractions utiles, on chasse le solvant et on recristallise le résidu dans le méthanol. Point de fusion : 213-214 C.The mixture is refluxed for 5 hours, the solvent is removed and the residue is chromatographed on silica, eluting first pure dichloromethane and then with a 90/10 mixture of dichloromethane / methanol. Useful fractions are combined, the solvent is removed and the residue is recrystallized from methanol. Melting point: 213-214 ° C.
Exemple 5. Chloro-4 acétylamino-6 (phényl(((lH-imidazolyl-4) méthyl)imino)méthyl)-2 phénol.Example 5 4-Chloro-6-acetylamino-phenyl (((1H-imidazolyl-4) methyl) imino) methyl) -2-phenol.
a) Hydroxy-2 nitro-3 chloro-5 benzophénone.a) 2-Hydroxy-3-nitro-5-chlorobenzophenone.
Dans un ballon tricol de 2 litres on dissout 40 g de hydroxy-2 chloro-4 ben@@onénone dans un mélange de 200 ml d'acide acétique et 200 ml de dichlorométhane.In a two-liter two-neck flask, 40 g of 2-hydroxy-4-chlorobenzenone are dissolved in a mixture of 200 ml of acetic acid and 200 ml of dichloromethane.
En agitant à température ambiante, on ajoute goutte à goutte un mélange de 40 ml d'acide nitrique (d@l, 38) et de 40 ml d'acide acétique, et on abandonne le mélange pendant la nuit. On l'évapore presque h sac, on le reprend dans 500 mi de dichlcrométhane et on le lave 3 fois avec 200 ml d'eau.While stirring at room temperature, a mixture of 40 ml of nitric acid (d @ l, 38) and 40 ml of acetic acid was added dropwise, and the mixture was left overnight. It is evaporated almost to the bag, taken up in 500 ml of dichloromethane and washed 3 times with 200 ml of water.
On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore à sec.The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness.
On chromatograhie le produit rapidement sur silice en éluant avec du dichlorométhane.The product is chromatographed rapidly on silica eluting with dichloromethane.
On obtient après évaporation du solvant, une huile qui se solidifie lentement. On la recristallise dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle au réfrigérateur. Point de fusion : 68-70 C.After evaporation of the solvent, an oil which slowly solidifies is obtained. It is recrystallized from a cyclohexane / ethyl acetate mixture in the refrigerator. Melting point: 68-70C.
b) Hydroxy-2 amino-3 chloro-5 benzophénone
On place 40 g de dérivé nitré précédemment obtenu dans un talon de 2 1 et on ajoute 400 ml d'aeide chlorhydrique concentré (37 %) puis 128 g de chlorure stanneux. On ajoute 100 ml de méthanol et on chauffe au reflux pendant 6 heures.b) 2-Hydroxy-3-amino-5-chlorobenzophenone
40 g of the previously obtained nitro derivative are placed in a 2 liter heel and 400 ml of concentrated hydrochloric acid (37%) and 128 g of stannous chloride are added. 100 ml of methanol are added and the mixture is refluxed for 6 hours.
On évapore le mélange réactionnel presque à sec, et on verse la pEte obtenue dans I litre de solution saturée de carbor nate de sodium.The reaction mixture is evaporated to near dryness and the resulting pellet is poured into 1 liter of saturated sodium carborate solution.
On etrait trois fois avec 500 ml d'acétate d'éthyle. On seche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore à sec.Three times with 500 ml of ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness.
Le solide obtenu cristallise dans le cyclohexane. Point de fusion : 94-95 C.The solid obtained crystallizes in cyclohexane. Melting point: 94-95C.
c) Hydroxy-2 acétylamino-3 chloro-5 benzophénone.c) 2-Hydroxy-3-acetylamino-5-chlorobenzophenone.
Dans un ballon de 500 ml, on dissout 3 g du dérivé aminé précédemment obtenu dans 100 ml de dichlorométhane. . On y ajoute 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium.In a 500 ml flask, 3 g of the amine derivative previously obtained is dissolved in 100 ml of dichloromethane. . 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution are added thereto.
Sous bonne agitation on ajoute 7 fois 2 ml de chlorure d'aré- tyle. La phase aqueuse étant acide on sépare la phase organt- que par décantation et on la lave 2 fois avec 100 ml d'eau.With good stirring, 2 ml of aretyl chloride are added 7 times. Since the aqueous phase is acidic, the organic phase is separated by decantation and washed twice with 100 ml of water.
On la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore à se. It is dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness.
Le solide obtenu cristallise dans-un mélange cyclchexane/di- chlorométhane. Point de fusion : 156-157 C.The resulting solid crystallizes from a cyclohexane / dichloromethane mixture. Melting point: 156-157 C.
d) Chloro-4 acétylemlno-6 (phényl(((1H-imidazolyl-4)méthyl)méthyl) imino)méthyl)-2 phénol on dissout 1 g de sodium dans 100 ml de méthanol on ajoute 6,0 g d'aminométhyl-4 lH-imidazole et on agite le mélange pendant 15 min.d) 4-Chloro-6-acetyl-6-phenyl (((1H-imidazol-4-yl) methyl) methyl) imino) methyl) phenol, 1 g of sodium in 100 ml of methanol is dissolved, 6.0 g of aminomethyl are added. 4H-imidazole and the mixture is stirred for 15 minutes.
On chasse le solvant, on reprend le résidu avec 150 ml de méthanol, on aiotite 4,5 g de la benzophénone précédemment obtenue et on chauffe au reflux.The solvent is removed, the residue is taken up with 150 ml of methanol, 4.5 g of the previously obtained benzophenone are obtained and the mixture is refluxed.
On ajoute alors -2 g de carbonate de sodium et on maintient sous reflux pendant 2 h. 2 g of sodium carbonate are then added and the mixture is kept under reflux for 2 hours.
On filtre le mélange réactionnel, on évapore le filtrat à sec, et on chromatograhie le résidu sur silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane/méthanol.The reaction mixture is filtered, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on silica eluting with a 95/5 mixture of dichloromethane / methanol.
On réunit les fractions utiles, on chasse le solvant et on fait cristallise le résidu dans un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane. Point de fusion : 224-225 C. Useful fractions are combined, the solvent is removed and the residue is crystallized from ethyl acetate / cyclohexane. Melting point: 224-225C.
Exemple 6. Chloro-4 (méthylaminocarbonyl)amino-6 (phényl (((1H-imidazolyl-4)méthyl)imino)méthyl)-2 phénol a) Hydroxy-2 (méthylaminocarbonyl)amino-3 chloro-5 benzophénone.Example 6. 4-Chloro (methylaminocarbonyl) amino-6 (phenyl) - ((1H-imidazol-4-yl) methyl) imino) methyl) phenol a) 2-Hydroxy-3- (methylaminocarbonyl) amino-5-chlorobenzophenone.
A 4,5 g de dérivé aminé obtenu selon l'exemple 5b dissous dans 150 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 2,4 ml d'isocyanate de méthyle et on laisse 24 h à température ambiante.To 4.5 g of amine derivative obtained according to Example 5b dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran, 2.4 ml of methyl isocyanate are added and the mixture is left for 24 hours at room temperature.
On évapore à sec et on fait cristalliser le solide obtenu dans le toluène. Point de fusion : 191-193 C.It is evaporated to dryness and the solid obtained is crystallized in toluene. Melting point: 191-193 C.
b) On procède comme à l'exemple 5d, en utilisant l'uréida- benzophénone précédemment préparée au lieu de l'acétylamino- benzophénone de l'exemple 5c. Le produit final cristallise dans un mélange dichlorométhane/cyclohexane. Point de fusion : 209-210 C.b) The procedure is as in Example 5d, using the ureidabenzophenone previously prepared instead of acetylaminobenzophenone of Example 5c. The final product crystallizes in a dichloromethane / cyclohexane mixture. Melting point: 209-210 C.
Le tableau suivant illustre les structures et propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. The following table illustrates the structures and physical properties of some compounds according to the invention.
Tableau
<tb> <SEP> Composé <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> X4
<tb> 1 <SEP> (Ex. <SEP> 1) <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> NH2 <SEP> H
<tb> 2 <SEP> (Ex. <SEP> 2) <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> NHCOCH3 <SEP> H <SEP> 221-222
<tb> 3 <SEP> (Ex. <SEP> 3) <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> NHCONHCH3 <SEP> H <SEP> 142-143(d)
<tb> 4 <SEP> (Ex. <SEP> 4) <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> NHCONHC6H5 <SEP> H <SEP> 213-214
<tb> <SEP> 5 <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 164-166
<tb> 6 <SEP> (Ex. <SEP> 6) <SEP> NHCOCH3 <SEP> C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> 224-225
<tb> <SEP> 7 <SEP> NHCOCH3 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 220,5-222
<tb> 8 <SEP> (Ex.<SEP> 6) <SEP> NHCONHCH3 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 209-210
<tb> <SEP> 9 <SEP> NHCONHCH3 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> amorphe
<tb> <SEP> 10 <SEP> NHCONHC2H5 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 196-198
<tb>
<tb> 1 <SEP> (eg <SEP> 1) <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> NH2 <SEP> H
<tb> 2 <SEP> (Ex. <SEP> 2) <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> NHCOCH3 <SEP> H <SEP> 221-222
<tb> 3 <SEP> (Ex. <SEP> 3) <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> NHCONHCH3 <SEP> H <SEP> 142-143 (d)
<tb> 4 <SEP> (Ex. <SEP> 4) <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> NHCONHC6H5 <SEP> H <SEP> 213-214
<tb><SEP> 5 <SEP> NH2 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 164-166
<tb> 6 <SEP> (Ex. <SEP> 6) <SEP> NHCOCH3 <SEP> C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> 224-225
<tb><SEP> 7 <SEP> NHCOCH3 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 220.5-222
<tb> 8 <SEP> (Ex. <SEP> 6) <SEP> NHCONHCH3 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 209-210
<tb><SEP> 9 <SEP> NHCONHCH3 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> amorphous
<tb><SEP> 10 <SEP> NHCONHC2H5 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 196-198
<Tb>
<tb> <SEP> Composé <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> X4 <SEP> F( C)
<tb> <SEP> 11 <SEP> NHCONHnC3H7 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 211-212
<tb> <SEP> 12 <SEP> NHCONHiC3H7 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 224-225
<tb> <SEP> 13 <SEP> NHCONHnC4H9 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 208-210
<tb> <SEP> 14 <SEP> NHCONHnC4H9 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 195-196
<tb> <SEP> 15 <SEP> NHCONHC6H5 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 187-189
<tb> <SEP> 16 <SEP> NHCONHC6H5 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 193-195
<tb> 17 <SEP> NHCONHC6H11 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 208-210
<tb>
Activité analqésique .'activité analgésique des composés de l'invention a été montrée dans le test de Koster et al ("writhing test" a l'acide acétique chez la souris), Fed. Proc., i8, 412, 1959.<tb><SEP> Compound <SEP> X1 <SEP> X2 <SEP> X3 <SEP> X4 <SEP> F (C)
<tb><SEP> 11 <SEP> NHCONHnC3H7 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 211-212
<tb><SEP> 12 <SEP> NHCONHiC3H7 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 224-225
<tb><SEP> 13 <SEP> NHCONHnC4H9 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 208-210
<tb><SEP> 14 <SEP> NHCONHnC4H9 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 195-196
<tb><SEP> 15 <SEP> NHCONHC6H5 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 187-189
<tb><SEP> 16 <SEP> NHCONHC6H5 <SEP> Cl <SEP> H <SE> Cl <SEP> 193-195
<tb> 17 <SEP> NHCONHC6H11 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 208-210
<Tb>
Analgesic activity. The analgesic activity of the compounds of the invention has been shown in the Koster et al ("writhing test" test for acetic acid in mice), Fed. Proc., 18, 412, 1959.
On administre par voie orale, aux souris à jeun, le composé å tester en solution dans du Tween 80 à 1 %, à raison de 0,2 ml par 20 g de poids corporel 3 au hout de 30 mn on administre acide acétique (en solution à 0,6 % dans un mélange carboxyméthyl-cellulose et tween 80, à raison de 12 al par kg- de poids corporel) par voie intrapéritonéale
On note le nombre total de contorsions pendant 15 mn.The test compound dissolved in 1% Tween 80 is administered orally to the mice on an empty stomach at a rate of 0.2 ml per 20 g of body weight at 30 minutes. 0.6% solution in a mixture of carboxymethyl cellulose and tween 80, at a rate of 12 μl per kg of body weight) intraperitoneally
The total number of contortions is recorded for 15 minutes.
Les composés de l'invention diminuent significativement le nombre de contorsions.The compounds of the invention significantly reduce the number of contortions.
Activité antiulcéreuse
L'activité antiulcéreuse des composés a été étudiée par le test de l'ulcère de stress chez le rat.Antiulcer activity
The antiulcer activity of the compounds was studied by the stress ulcer test in the rat.
La technique utilisée est celle de Senay et Levine, Proc. The technique used is that of Senay and Levine, Proc.
Soc. Exp. Biol. 1967, 124, 1221-1223, Peptic Ulcers, sur des rats Wistar Femelles pesant 180-210 g, tenus à-jeun depuis 20 heures, répartis en blocs randomisés.Soc. Exp. Biol. 1967, 124, 1221-1223, Peptic Ulcers, on female Wistar rats weighing 180-210 g, held fast for 20 hours, divided into randomized blocks.
Les animaux sont mis en contention dans des boîtes cylindriques de 20 cm x 5 cm et placés dans une chambre Froide dont la température est maintenue entre 2 et 4 C.The animals are put in contention in cylindrical boxes of 20 cm x 5 cm and placed in a cold chamber whose temperature is maintained between 2 and 4 C.
Les composés à étudier sont administrés par voie orale a raison de 10, 30 et 100 mg/kg immédiatement avant la mise en contention, les rats témoins recevant seulement le placébo. The test compounds are administered orally at 10, 30, and 100 mg / kg immediately prior to contention, with the control rats receiving only placebo.
2 heures plus tard, les animaux sont sacriFiés par inhalation de chloroforme.2 hours later, the animals are sacrificed by inhalation of chloroform.
Les estomacs sont prélevés et le degré d'ulcération est noté.The stomachs are removed and the degree of ulceration is noted.
Les composés de l'invention diminuent significativement les ulcères de stress.The compounds of the invention significantly reduce stress ulcers.
Les composés de l'invention possèdent des propriétés antiinflammatoires, analgésiques et antiulcéreuses et peuvent donc être utilisés pour le-traitement des inflammations, de douleurs d'origines ;verses (par exemple post-chirurgicales, dentaires, migraines, etc) et des ulcères gastriques, duodénaux ou gastroduodénaux.The compounds of the invention possess anti-inflammatory, analgesic and antiulcerous properties and can therefore be used for the treatment of inflammation, pain of origin, spinal (eg post-surgical, dental, migraine, etc.) and gastric ulcers. , duodenal or gastroduodenal.
Les composés de l'invention peuvent être administrés par voLe orale ou parentérale, sous la forme de compositions pharmaceutiques contenant la substance active en association svec tout excipient approprié, par exemple sous la forme de comprimés, dragées, gélules, capsules ou de solutions ou de suspensions buvables ûu injectables.The compounds of the invention may be administered orally or parenterally in the form of pharmaceutical compositions containing the active substance in combination with any suitable excipient, for example in the form of tablets, lozenges, capsules, capsules or solutions or oral suspensions and injectables.
La posologie journalière peut être de 10 à 2000 mg/kg The daily dosage may be 10 to 2000 mg / kg
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8419864A FR2575470B1 (en) | 1984-12-27 | 1984-12-27 | AMINO DERIVATIVES OF N-IMIDAZOLYLMETHYL-DIPHENYLAZOMETHINES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8419864A FR2575470B1 (en) | 1984-12-27 | 1984-12-27 | AMINO DERIVATIVES OF N-IMIDAZOLYLMETHYL-DIPHENYLAZOMETHINES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2575470A1 true FR2575470A1 (en) | 1986-07-04 |
| FR2575470B1 FR2575470B1 (en) | 1987-02-13 |
Family
ID=9311005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8419864A Expired FR2575470B1 (en) | 1984-12-27 | 1984-12-27 | AMINO DERIVATIVES OF N-IMIDAZOLYLMETHYL-DIPHENYLAZOMETHINES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2575470B1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998013341A1 (en) * | 1996-09-27 | 1998-04-02 | Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. | Hydroxybenzophenone derivatives as herbicides |
| US6544298B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-08 | L'oreal | Compositions for oxidation dyeing keratin fibres comprising a cationic coupler novel cationic couplers their use for oxidation dyeing and dyeing methods |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0081324A2 (en) * | 1981-12-04 | 1983-06-15 | Farmos Group Ltd. | Substituted pharmacologically acitve imidazole derivatives and their preparation and use |
-
1984
- 1984-12-27 FR FR8419864A patent/FR2575470B1/en not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0081324A2 (en) * | 1981-12-04 | 1983-06-15 | Farmos Group Ltd. | Substituted pharmacologically acitve imidazole derivatives and their preparation and use |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998013341A1 (en) * | 1996-09-27 | 1998-04-02 | Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. | Hydroxybenzophenone derivatives as herbicides |
| US6544298B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-08 | L'oreal | Compositions for oxidation dyeing keratin fibres comprising a cationic coupler novel cationic couplers their use for oxidation dyeing and dyeing methods |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2575470B1 (en) | 1987-02-13 |
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