FR2556216A1 - Nouveau medicament analgesique contenant du proglumide, eventuellement en association avec des medicaments analgesiques-narcotiques - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE UNE NOUVELLE UTILISATION DE L'ACIDE D,L-4-BENZAMIDO-N,N-DIPROPYL-GLUTARAMIQUE (PROGLUMIDE) POUR LE SOULAGEMENT DE LA DOULEUR CHEZ L'HOMME. CONFORMEMENT A L'INVENTION, LE PROGLUMIDE EST UTILISE SOIT SEUL, A DES DOSES DE 0,5 A 30 MGKG DE POIDS DU CORPS, SOIT EN ASSOCIATION AVEC DES MEDICAMENTS ANALGESIQUES-NARCOTIQUES, IL EST CAPABLE DE POTENTIALISER L'ACTIVITE ANALGESIQUE DE CES MEDICAMENTS.

Description

Nouveau médicament analgésique contenant du proglumide, éventuellement en

association avec des médicaments analgésiques-narcotiques La présente invention concerne une nouvelle uti- lisation thérapeutique de l'acide D,L-4-benzamido-N, N-dipropylglutaramique (proglumide) et de ses sels pharma- ceutiquement acceptables pour l'utilisation soit seul, soit 5 en association avec des médicaments analgésiques-narcotiques dans le traitement de la douleur, quelle qu'en soit l'étiologie ou l'intensité. La demanderesse a trouvé que ce médicament, déjà largement utilisé dans le traitement des ulcères gastri- 10 ques (voir par exemple Merck Index n 7680), possède en fait une activité thérapeutique qui est aussi inattendue qu'extrêmement intéressante, à savoir qu'il potentialise l'activité analgésique de la morphine et des médicaments opiacés qui lui sont chimiquement apparentés. 15 La potentialisation induite par le proglumide permet de réduire considérablement la posologie de ces médica- ments narcotiques, réduisant ainsi le groupe entier des effets indésirables bien connus, sans réduire toutefois l'efficacité thérapeutique. 20 Par conséquent, l'association du proglumide avec des médicaments opiacés permet de rendre disponible pour le traitement une composition pharmaceutique qui possède les caractéristiques thérapeutiques suivantes. a) Elle potentialise l'activité analgésique de la 25 morphine et des médicaments apparentés. Comme il a déjà été expliqué ci-dessus, ceci permet de réduire considé- rablement les doses thérapeutiques des médicaments opiacés, augmentant ainsi considérablement leurs indices thérapeutiques. 30 b) Elle restaure l'activité analgésique des médicaments opiacés lorsque leur effet pharmaceutique a dimi- nué, ceci étant lié au phénomène de tolérance bien connu, sans que leur posologie doive être augmentée. c) Elle permet une désintoxication progressive des 35 malades qui sont devenus toxicomanes à la suite d'une

utilisation prolongée de médicaments opiacés. La nouveauté thérapeutique de cette nouvelle compo- sition pharmaceutique est basée sur la capacité inatten- due du proglumide de potentialiser l'activité de la 5 morphine et des médicaments apparentés par un mécanisme qui est très complexe et qui n'est à présent que partiel- lementr. El-. Cette capacité de potentialiser l'activité analgé- sique des narcotiques peut en fait être reliée à la 10 capacité du proglumide de bloquer l'activité des enzymes cérébrales responsables de la dégradation hydrolitique des encéphalines, peptides physiologiques endogènes pos- sédant de fortes activités analgésiques. Ceci pourrait conférer aux encéphalines une demi-vie plus longue, et 15 par suite une activité supérieure. Conformément à ce qui précède, l'invention fournit un médicament, notamment sous forme de compositions pharmaceutiques comprenant du proglumide ou ses sels pharmaceutiquement acceptables comme principe actif pour 20 l'utilisation dans le soulagement de la douleur chez l'homme. Un autre but de la présente invention est constitué par des compositions pharmaceutiques comprenant du pro- glumide ou ses sels pharmaceutiquement acceptables et, en association des médicaments ou drogues analgésiques- 25 et/ou narcotiques els que la morphine et d'autres dérivés analgésiques-narcotiques. Les médicaments du type morphine possédant des activités analgésiques-narcotiques utilisés en associa- tion avec le proglumide peuvent, à titre d'exemples non 30 limitatifs, être la morphine et ses dérivés tels que la codéine et l'oxycodone, des dérivés du morphinane tels que le levorphanol, les dérivés du benzomorphane tels que la pentozocine, des dérivés de la 4-phényl- pipéridine, tels que la mépéridine, et des dérivés de 35 la diphényl propylamine tels que la métadone et le dextropropoxyphène. Les médicaments cités ci-dessus

peuvent être utilisés sous forme de base libre, ou salifiés avec un acide pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous forme de chlorhydrate, sulfate ou phosphate. 5 En général, le proglumide est administré au malade à raison de 0,5 à 30 mg/kg de poids corporel. Lorsque le proglumide est administré en association avec des médicaments analgésiques-narcotiques , les com- positions pharmaceutiques qui le contiennent ont un rap- 10 port pondéral du proglumide aux médicaments analgésiques- narcotiques peut varier est en général de 200 à 1. Les nouvelles compositions pharmaceutiques peuvent se préparer par addition aux ingrédients pharmacologiquement actifs d'ingrédients inactifs tels que des excipients, des 15 liants, des parfums, des dispersants, des conservateurs, des colorants, des humidifiants, communément utilisés dans l'industrie pharmaceutique. Les préparations phar- maceutiques peuvent se préparer sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de dragées ou sous 20 forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions pour l'utilisation orale, ou sous forme de solutions qui peuvent être injectées pour l'utilisation parentérale, ou sous forme de suppositoires pour l'utilisation rectale. Les préparations pour l'administration par les 25 voies orale, parentérale ou rectale contiennent des quantités de proglumide de 10 à 1500 mg de substance par dose unitaire, de préférence de 200 à 400 mg pour les voies orale et rectale et de 200 à 800 mg pour la voie parentérale, et des quantités variables des médi- 30 caments analgésiques-narcotiques suivant leurs pouvoir analgésique relatif. En général, il est possible de réduire la posologie thérapeutique quotidienne de tous ces médicaments de 1 à 5 fois par rapport au traitement avec le médicament 35 analgésique seul.

L'invention a également pour objet un produit pharma- ceutique contenant comme agent actif du proglumide ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé par le fait qu'il se présente sous la forme d'un produit 5 préparé et conditionné industriellement, avec un mode d'emploi préconisant-l'utilisation dudit médicament dans le traitement de la douleur chez l'homme. Un autre but de la présente invention est un produit pharmaceutique comprenant comme agent actif du proglumide 10 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable et un agent analgésique-narcotique, sous la forme d'une préparation combinée pour l'utilisation dans le soulagement de ma douleur chez l'homme, par administration simultanée, séparée ou successive des ingrédients actifs. 15 L'invention a également pour objet l'utilisation du proglumide dans la préparation industrielle d'un produit pharmaceutique destiné à être utilisé dans le traitement de la douleur chez l'homme L'invention a en outre pour objet un procédé de 20 préparation d'un médicament destiné à être utilisé dans le traitement de la douleur, caractérisé par le fait que l'on prépare industriellement un produit pharmaceutique conditionné comprenant du proglumide ou un de ses-sels pharmaceutiquement acceptables, en mélange avec un 25 excipient approprié ; l'invention concerne en particulier un tel procédé, dans lequel ledit produit pharmaceutique comprend en outre, en combinaison une drogue analgésique et/ou narcotique, telle que celles mentionnées précédemment. La préparation de diverses compositions conformes 30 à la présente invention est décrite ci-dessous, à titre d'exemples non limitatifs.

Exemple 1 Composition et préparation d'un comprimé contenant du proglumide et du chlorhydrate de méthadone. Composition d'un comprimé 5 Proglumide 400 mg Méthadone 5 mg Lactose 50 mg Amidon 100 mg Talc 5 mg 10 Stearate de magnésium 2mg Silice 3mg Préparation pour 10 000 comprimés On mélange 4000 g de proglumide avec 500 g de lactose et 700 g d'amidon. On absorbe ce mélange dans 15 300 g d'amidon cuit à l'eau. On broie la masse pendant qu'elle est humide, on la fait passer à travers un tamis de 1,3 mm (15 mesh) d'ouverture de maille, on la sèche, on la fait passer à travers un tamis de 0,83 mm (20 mesh) d'ouverture de maille et on la mélange avec 50 g de 20 méthadone, 50 g de talc, 20 g de stéarate de magnésium et 30 g de silice. On comprime le mélange homogène dans un compresseur rotatif et, en utilisant des poinçons de 11 mm de diamè- tre, on obtient environ 10 000 comprimés de 565 mg. 25 Par le même procédé, il est possible de fabriquer des comprimés contenant 10 à 1000 mg de proglumide à la place de 400 mg de proglumide et de 2 à 20 mg de méthadone, de 20 à 100 mg de dextropropoxyphène, de 20 à 100 mg de mêpéridine ou de 10 à 50 mg de pentazocine 30 à la place de 5 mg de méthadone. 25S6216 6 Exemple 2 Composition et préparation d'une solution contenant du proglumide et de la morphine pour injection. Composition d'un flacon contenant du proglumide et 5 de la morphine. Sel de sodium du proglumide 426,3 mg Chlorhydrate de morphine 10 mg Hydroxyde de sodium 1,25 mg Acide citrique monohydrate 6,5 mg 10 Triéthanolamine 9,3 mg Eau pour préparation injectable QS pour 3 ml Préparation de 10 000 flacons On introduit dans un réacteur de verre neutre, en agitant, 15 litres d'eau convenant pour des solutions 15 injectables et 93 g de triéthanolamine. On ajoute à la solution 4 263 g de proglumide, sel sodique, et on agite jusqu'à obtention d'une solution limpide. D'autre part, on dissout du chlorhydrate de morphine dans un litre d'eau contenant 65 g d'acide citrique 20 monohydrate et 12,5 g d'hydroxyde de sodium ; la solu- tion limpide obtenue est ajoutée à la solution précé- dente. La solution obtenue est amenée à un volume de 30 litres par addition d'eau pour préparations injecta- 25 bles et filtrée sous pression d'un gaz inerte à tra- vers une membrane filtrante (porosité 0,45 microns), dans de petits flacons de verre inerte, stériles. On la place ensuite dans des flacons de 3,3 ml et on stérilise à 120 C pendant 20 minutes. 30 Par le même procédé, il est possible de préparer des solutions injectables contenant, dans un volume approprié au traitement de l'homme, de 10 à 1000 mg de proglumide à la place de 400 mg de proglumide (ce qui équivaut à 426,3 mg de sel de sodium du proglumide), et 35 de 1 à 20 mg de chlorhydrate de morphine, de 1 à 20 mg de chlorhydrate de méthadone, de 10 à 1000 mg de chlor- hydrate de dextropropoxyphène, de 10 à 50 mg de chlor-

7 hydrate de mépéridine et de 10 à 50 mg de chlorhydrate de pentazocine à la place de 10 mg de chlorhydrate de morphine. Exemple 3 5 Composition et préparation d'une solution orale (sirop) contenant du proglumide et du chlorhydrate de méthadone. Composition pour 100 ml de sirop : Proglumide 2 g 10 chlorhydrate de méthadone 0,02 g hydroxyde de sodium 0,24 g essence 0,05 g sorbitol 70 % 65 g alcool éthylique à 95 % 5 g 15 eau distillée pour faire 100 ml Preparation de 10 litres de sirop : On dissout 24 g d'hydroxyde de sodium dans environ 2 litres d'eau distillée dans un flacon de verre. On y ajoute 200 g de proglumide en agitant. Lorsque l'ensemble a formé une solution, on ajoute alors 2 g de chlorhydrate de méthadone, 500 g d'éthanol, 6500 g de sorbitol, 5 g d'essence. On amène au volume final avec de l'eau distillée. On filtre à travers un filtre à cloche et on enflaconne. Par le même procédé, on peut obtenir 25 des solutions orales qui contiennent de 0,2 g à 4 g de proglumide/100 ml au lieu de 2 g de proglumide/100 ml et de 5 mg à 50 mg/100 ml de chlorhydrate de méthadone ou de 30 mg à 500 mg/100 ml de chlorhydrate de codéine ou de chlorhydrate de mépéridine, respectivement, au 30 lieu de 20 mg/100 ml de chlorhydrate de méthadone.

Exemple 4 Composition et préparation d'un suppositoire con- tenant du proglumide et du dextropropoxyphène. Composition d'un suppositoire. 5 Proglumide 300 mg chlorhydrate de dextropropoxyphène 50 mg mélange de mono, di- et triglycérides d'acides gras saturés 1600 mg Préparation de 10 000 suppositoires 10 On fond 16 kg de la masse à 45 C et on ajoute par petites portions 3 kg de proglumide et 0,5 kg de dextro- propoxyphène. Lorsqu'on a obtenu une masse fluide homo- gène, on l'onjecte à 37-40 C dans des sacs de PVC de 2 ml préparés à l'avance conformément à la quantité désirée 15 (1,95 g). Apres refroidissement, les sacs sont fermés avec des bandes d'aluminium- Le même procédé peut être utilisé pour fabriquer des suppositoires contenant de 50 à 600 mg de proglumide à la place de 300 mg de proglumide, et de 10 à 100 mg 20 de dextropropoxyphene ou de 5 à 50 mg de codéine ou de chlorhydrate de pentazocyne, respectivement, à la place de 50 mg de chlorhydrate de dextropropoxyphène. L'activité analgésique présentée par les nouvelles compositions pharmaceutiques qui font l'objet de la 25 présente invention sera illustrée à présent par une série d'essais pharmacologiques conçus pour mettre en évidence la potentialisation de l'activité analgésique des médicaments opiacés que présente le proglumide et le mécanisme par lequel cette potentialisation est 30 réalisée.

Expérience 1 : Augmentation de l'effet analgésique des médicaments analgésiques-narcotiques induits par le proglumide dans un test de stimulus douloureux sur la queue chez le rat.

La méthode est celle décrite par Harris et coll. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 143 (1964) 141-148). On utilise des rats mâles pesant environ 150-200 g et qui n'ont pas jeûné. On choisit un point sur la queue, 5 et on l'irradie au moyen d'une source de chaleur (75 C) et on mesure le temps en secondes pendant lequel l'animal reste sans bouger la queue. Une durée maximum sous la source de chaleur de 8 secondes est choisie, après laquelle l'animal est dans 10 tous les cas éliminé pour éviter d'endommager ses tissus. La mesure est effectuée avant (témoins) et après traite- ment par les médicaments. L'administration de proglumide est effectuée par voie intrapéritonéale 10 minutes et aussitôt avant l'administration du médicament analgésique 15 (par exemple la morphine et le dextropropoxyphène). La variation en pourcentage est calculée pour chaque animal individuel par la formule suivante : seuil de seuil témoin variation % = douleur (sec) - (sec) x 100 20 8 (sec) - seuil témoin (sec) (les mesures de temps sont en secondes). Les mesures sont effectuées 10, 20, 30, 45, 60 et 90 minutes après le traitement par les analgésiques. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 25 1, qui enregistrent les groupes traités et les doses administrées. La variation moyenne en pourcentage (calculée sur des groupes de de cinq animaux) dans la latence de la sensation de douleur, les valeurs moyennes calculées pendant-la période de 1 à 90 minutes (+ écart- 30 type) et le rapport des activitésdes médicaments témoins et des diverses compositions pharmaceutiques. A partir des données figurant dans le tableau 1, on calcule une valeur de DE50 pour la potentialisation de l'effet analgésique induit par le proglumide, c'est- 35 à-dire la quantité de proglumide en mg/kg capable TABLEAU 1 Activité du proglumide dans la potentialisation de l'analgésie induite par des opiacés dans l'essai du stimulus sur la queue. Traite- Dose 10min 20 min 30min 45min 60min 90min M (1-9 Omin) X ment mg/kg + Ecart-typE A~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~8 2-5 191 4 2 + 8 6 ~A - ~_ 10,2+. 9;3. 19,6+ 4,1 46,4+ 8,2 -8,7+13,5 18,2±5,1 19,9+ 8,3 14, 2 + 8,62 - B 3 29,0+2094 35,0+ 9,4 71,4+12,149,3+21,3 38,8+23,9 38,3+20,1 43,62+ 7, 37 1 C 1+3 (M 35;7+19>6 50,8+17,4 62,5+16,6 89,5+ 7,4 70,4+20,1 13,0+36,4 53, 65+26,9 1,23 D 5+3 (M 36,6+16,2 28,1+11,9 100,0+ 0 98,6+ 1,4 75,5+15,2 52,8+25,1 75,27+ 6,56 1,72 E 20+3 (M :6859+16;2 100,0+0 95,2+"4,8 81,8+ 8,2 100,0+0 100,0+0 90,89+ 5, 27 2,08 F (D)6 48,1+18,8 32,9+21,8 24,8+28,0 50,6+13,3 41,0+20,5 3,5+19,8 33,48+ 7,16 1 G 1+6 (D 52,3+12,6 73,7+ 8,0 45,9+ 7,7 31,6+15,4 26,2+11,8 22,8+13,9 42, 08+ 7,86 1,26 H 5+6 (D 90,3+ 9,7 94,6+ 5,0 84s4+ 9,1 39t7+16,4 36,8+ 5,2 29,8+ 4>1 62,6 +12,3 1,86 I 20+6 (D 100,0+0 97,2+ 2,8 100,0+0 97,7+ 2,3 56,0+18,7 25,5+16,7 79,4 + 12,85 2,37 N.B.: Pour chaque temps, les valeurs enregistrées concernent des groupes de 5 animaux.

Traitements : A = témoins ; X = rapport de l!activitépar B = morphine; rapport à morphine = 1) C = Proglumide + morphine ; D = Proglumide + morphine ; un E = Proglumide + morphine ; F = Dextropropoxyphène ; G = Proglumide + Dextropropoxyphène ; H = Proglumide + DeXtropropoxyphène ; I = Proglumide + Dextropropoxyphène ;

11 d'augmenter de 50 % l'effet analgésique du composé con- sidéré. Des valeurs de DE50 pour le renforcement de l'effet de la morphine et du propoxyphène respectivement de 4,15 mg/kg et de 2,26 mg/kg sont ainsi obtenus. 5 Expérience n 2 : Test de la plaque chaude La méthode est celle décrite par Eddy et coll. (J. Pharmac. Exp. Ther. 107, 385 (1953)). On utilise des groupes de cinq rats males ayant un poids d'environ 150 g et qui n'ont pas jelné. 10 Les animaux sont placés sur une plaque métallique qui est en bas d'un cylindre transparent chauffé à 55 + 1 C par un mélange azéotropique bouillant (acétone- formiate d'éthyle 1:1). Le temps qui s'écoule entre le moment o l'animal est placé sur la plaque chaude et le 15 moment o il se lèche les pieds ou essaie de sauter hors du cylindre est défini comme le temps de réaction. Le temps de réaction témoin est mesuré 10 et 5 minutes avant l'administration des médicaments et 10, 20, 30, 45, 60, 90 minutes après. Les animaux sont laissés sur la plaque 20 pendant un temps maximum de 30 secondes. La réaction à l'administration du produit est con- sidérée comme positive si on observe au moins un double- ment du temps de réaction normal. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 2, qui enregistre les 25 groupes traités, les doses administrées et les temps de séjour sur la plaque, exprimés comme le nombre de réactions positives par rapport au nombre de traités.

TABLEAU 2 Effet potentialisateur du proglumide sur l'activité analgésique des opiacés dans le test de la plaque chaude Positifs/trités) Pouvoir de renforcement de l'analgésique 5 _nl' 1'essai à la placue Traitement g/kg/s-cin 3 45 6 n ng/g/s c.1.30^ .5 6Q 9Q- A* Morphine 2,5 1/5 1/5 2/5 2/5 1/5 0/5 7 Morphine + Proglumnide 2,5+1 (P) 2/5 2/5 4/5 3/5 0/5 1/5 12 10 Morphine + Proglumide 2)5+5 (P) 2/5 5/5 3/5 5/5 1/5 2/5 18 Morpnine + Proglumide 2,5+20 (P) 2/5 5/5 5/5 5/5 5/5 4/5 26 Méthadone 1 1/5 2/5 1/5 2/5 1/5 1/5 8 Méthadone + Proglumide 1+1 (P) 0/5 2/5 2/5 3/5 0/5 1/5 8 Méthadone + Proglumide 1+5 (p 3/5 4/5 4/5 2/5 3/5 0/5 16 15 Méthadone + Proglumide 1+20 (p) 4/5 5/5 5/5 4/5 5/5 4/5 27 Note : A* = Total positif X/30 Les résultats du tableau montrent que même des doses de 5 mg/kg s.c. de proglumide peuvent au moins 20 doubler l'effet analgésique de la morphine et de la méthadone. Expérience n 3 : Activité analgésique dans le test Randall-Selitto La méthode est celle décrite par Winters et coll. 25 (J. Pharmacol. Exp. Ther. 150, 165 (1965). On utilise des groupes de cinq rates ayant un poids moyen d'envi- ron 10 g et qui n'ont pas jeûné. On administre une solution saline à 20 % de levure dans la région subplantaire de la patte arrière droite. 30 Les composés à essayer sont administrés par voie sous-cutanée 2 heures après l'injection de l'agent inflammatoire. Une demi-heure après l'administration des médicaments, le seuil de douleur est déterminé en mesu- rant la pression nécessaire pour induire une réaction 35 de fuite chez l'animal. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau n 3, qui enregistre les groupes trai- tés et les doses administrées, le seuil de douleur exprimé 2556216 13 par la pression exercée en mm de Hg pour provoquer le stimulus de douleur (moyenne + écart-type) et une éva- luation statistique des résultats des divers groupes traités par le test "t" de Student. 5 Les résultats du tableau n 3 montrent que dans tous les cas, une dose de 20 mg/kg de proglumide augmente l'effet analgésique du narcotique 3 à 4 fois d'une manière significative.

TABLEAU n 3 Effet de renforcement du proglumide sur l'analgésie produite par des opiacés dans le test Randall-Selitto. 5 ITraitement Dose Seuil dc dou].eur t(par rapport; se r tuivalen (mg/kg/sc) (rmHE) M + E T. aux 'témoins) al iLorphine 0)5 22,0 + 4,13 2101 - Morphine 54 + 9,43 401 10 , . Ii,_ _ , ,,f...;1,.........!..................... ;Morphine + !Proglumide 0,5+5 (P) 44,1 + 13,75 2,27 __153 (N.S.) b ~~~~~~~~~~~~~~~....,. - _ ' __ !Morphine + 444 1 Proglumide 0,5+20(P) 62,1 + 10,93-(PL0,01) 3>53 (PC0,01) Proporyphène 7,55 37,5 + 7,12< 33 __s___,___, (PZo,os) 15 Propoxyph~ne 25 50>7 +3 l TO 3,71 - :Propoxyphène + 7,5+5(P)' 45,6 + 11,43' 2 84 iProglumide - .0,5) 0,60 (N.. Propoxyphène +7,5+20(P)i' 648 + 4,0 11, 02 333 (0,05) 2 Proglumidei_ (P40,001) _ O Pentazocine -2 2795,?1 ( 2,50 ._ _ _ _ _ , . _. -!___-.__..______ ___._ _ (_40,05) IPentazocine 6 486+493 663 Pentazocine + t2+5 (P). 40,0 + 7561x, 3,46 1,27 (N.S.) ~Proglumn~ide (10,)_ (P'001)i 25~~~~~~~~~~~~~~~~ : [Pentazocine + 2+20(P) *5952 + 1 4518 2 ,4 (P40o05) [Proglumide ; -(P<0,01) 15 Expérience n 4 : Influence du proglumide sur l'activité analgésique d'opiacés endogènes libérés sous choc transcutané chez les rats, mesurée par le test du stimulus douloureux sur la queue. 5 La méthode est celle décrite par Lewis et coll. (J. Naurosc. 1, 358 (1981)). On utilise des rats males d'un poids d'environ 200 g, qui n'ont pas jeané. Les animaux sont fatigues par application sur la patte avant d'un courant de 10 60 Hz-2,5 mA en pulsations d'une durée d'une seconde toutes les cinq secondes pendant 20 minutes. Ce régime de fatigue provoque la libération de substances opiacées endogènes. Aussitôt après la stimu- lation électrique, les animaux sont soumis à l'essai du 15 stimulus douloureux sur la queue aux temps indiqués dans le tableau. Le proglumide est administré par voie intraveineuse aussitôt avant le choc électrique aux doses indiquées dans le tableau 4. 20 Les résultats du tableau 4 montrent que même à 5 mg/kg, le proglumide peut augmenter (dans un cas de manière significative) l'effet analgésique des encépha- lines endogènes tandis qu'à 20 mg/kg, l'augmentation est significativement plus marquée tant en intensité 25 qu'en durée.

TABLEAU 4 Latence moyenne (en secondes) déterminée par le test du stimulus douloureux sur la queue à des temps différents (minutes) après le choc électrique (valeurs moyennes pour des groupes d'animaux + écart-type, Dose .1 - 5 5Traitement mg/kg/sc min min Témoins _~ 3~78+0,21 4,01+0523 3,54+0,19 3,83+0,09 Témoin - Témoins Fatigués 6,93+0,40 6,15+0>39 4,36+0,26 3,58+0517 10 t(par rapport 6,91*** 4,76** 2,53* 1,32 aux témoins) Proglumide 20 3,66±0 25 3,59+0,20 3)57+0,16 3,57+0>15 15 t(par rapport 0,37 1,36 0,12 1,49 aux témoins) t(par rapport 6,90*** 5,88** 2,57* 0,04 aux témoins faticgués) Fatigue + P 1 6,37+0545 6,55+0,43 4,07+0522 3568+0.16 20 T(par rapport 5,21*** 5,18*** 1,83 0,82 aux témoins) _ _ t (par rapport 0,92 0,69 0,86 0>43 aux témoins 25 Fatigue + P 5 6,33+0757 8,5+0,76 4,66+0,32 3,81+0,16 t(par rapport 4,25** 5,62** 2,98* 0,11 aux témoins) t(par rapport 0,87 2,74* 0,72 0,98 30 aux témoins Fatigue + P 20 13,59+1,0 9,16+0,67 6,94+0,44 4,78+0,32 t(par rapport 9,54*** 7,29*** 7,02*** 2,89* aux témoins) 35 t(par rapport 6,14*** 3)90** 5,01*** 3,34** aux témoins faticus ISI v n*os(Y$. / D - 0 n ns* -{01) : (PeO0001)

Expérience n 5 : Activité du proglumide comme antagoniste de la tolérance induite par les opiacés Le proglumide est capable d'antagoniser le dévelop- pement d'une tolérance induite par la morphine. 5 On a utilisé des groupes de cinq rats mâles d'un poids d'environ 200-250 g. A des intervalles successifs d'une heure, chaque groupe a reçu 10 mg/kg de chlorhydrate de morphine par voie intrapéritonéale. 10 Les groupes traités par le proglumide ont également reçu des quantités de proglumide aux doses indiquées dans le tableau 5, par voie intrapéritonéale, ici encore à des intervalles d'une heure, et administrées aussitôt avant l'administration de morphine. 15 La détermination du seuil de douleur a été effectuée 1, 3, 6, 9 et 12 heures après le premier traitement par l'essai du stimulus douloureux sur la queue. Les résultats du tableau 5 indiquent les variations en pourcentage de la latence (apparition d'une douleur) 20 avant et après traitement par les médicaments. Les résultats du tableau 5 montrent que le proglumide s'oppose au développement d'une tolérance induite par l'administration répétée de morphine. Avec une dose de 20 mg/kg, cet antagonisme devient hautement 25 significatif. Valeurs significatives (proglumide + morphine) vis-à-vis de la morphine : : P < 0,05 : P <0,01 TABLEAU 5 Antagonismes du proglumnide au développement d'une tolérance chez le rat induite par l'admi- nistration répétée de chlorhydrate de morphine. Traitement Dose 1 h 3 h 6 h 9 h 12 h mg/kg i.p. _ Témoins ~~(solution Témoins (sosaluine) 0,48+9 ,82 297.'.412 3 6,36+12,9 1,18+12 ,9 1,14+11,2 Morphine 5 58,98+16,3 67,58+11.,1 30,0 +15,3 38,62+ 8,7 23,1 + 8,6 Morphine + Proglumide 5 4 5(P) 72,96+9,76 73,76+10,70 68,62+ 9,5 58,94+ 4, 5 53,74+ 5,3 Morphine + Proglumide 5 + 20(P) 100+0* 92,4'.+'4,9 100+0** 90,5+6,9'* 100+ 0**

TABLEAU 6 o Augmentation de l'effet analqésique du DALA induite par le proglumide et déterminée par le test du stimulus douloureux sur la queue chez le fat Traite- Doses ment pg/kg ICV) 5 15 30 45 6 90 Moyenne min. min. min min min min (0 ---> q0) A - 15,34+11,6 13,62+11,5 25>48+ 9,6 1568+9,6 -4,86+11,3 0,8+11,5 8>12+ 4>84 B 1 18>06+10,8 2,18+10,6 a8336+ 5,9 -10,94+14,5 -5,58+ 8,1 13>3 + 834 5,9 + 5,12 C 10 61 06+11,8 51,04+ 4,6 40,00+ 9,04 25,24+ 7,7 14,68+ 9,2 10.,06+ 8, 333,7 + 853 + D 10+0.01 51,4 + 9.4 61,08+ 5,2 52,16+10,5 35,7 +15,2 14.56+12,3 24,5 +10, 9 39,9 + 7,4 tt E 10+0.1 75,9 +10,8 97,68+ 2,3 82,2 + 8.,3 60,24+19,7 36, 3+11,4 14,38+10, 7 61,11+12,6 ff o F 10+1 98,9 + 151 100,0+0 90,86+ 5,7 62,36+ 4,0 53. 9+10,3 16,78+ 9,7 70, 46+13,3* ft

(a) : (P 0,05) par rapport au groupe DALA (+) : (P 0,05) par rapport au groupe témoin (++) : (P 0,01) par rapport au groupe témoin Les valeurs données dans le tableau expriment la 5 variation en poucentage de la latence pour la douleur conformément à la formule indiquée ci-dessus. A : Témoins B :Proglumide C :DALA 10 D :DALA + proglumide E :DALA + proglumide F :DALA + proglumide Expérience n 6 : Potentialisation des activités analgésiques des encéphalines induites par le proglumide 15 Pour vérifier l'un des mécanismes possibles de l'action du proglumide, à savoir sa propriété d'inhiber la dégradation enzymatique des encéphalines endogènes, on a effectué l'expérience suivante : Une cannule a été implantée dans le ventricule 20 latéral droit de rats males d'un poids de 150-200 g (on a utilisé des groupes de cinq animaux) pour permettre l'administration intracérébroventriculaires (I.C.V.) de médicaments par la méthode de Noble et coll. (Life Science 6, (1970) 281-291). 25 Les animaux ont ensuite été traités (I.C.V.) avec 3 pg de D-ala-méthionine-encéphalinamide (DALA) aussitôt après une injection (I.C.V.) de proglumide aux doses indiquées dans le tableau 6. L'analgésie a été étudiée par la méthode du stimulus douloureux sur la queue, déjà 30 mentionnée, aux temps indiqués dans le tableau. Les résultats montrent l'action de potentialisation du proglumide sur l'effet analgésique de l'encéphalinamide (DALA) à la fois en intensité et en durée. Cette action, qui est hautement significative à des doses de 1 pg/kg 35 de proglumide, est manifestement reliée à une activité

inhibitrice du proglumide sur une enzyme (ou des enzymes) responsable du métabolisme des encéphalines. En ce qui concerne l'effet synergique du proglumide sur l'activité analgésique des médicaments opiacés exa- 5 minés, on souhaitait vérifier si l'effet thérapeutique était également accompagné d'une synergie ou d'une augmentation de toxicité. La toxicité aiguë chez des souris femelles ayant un poids moyen de 20 g après jeûne pendant 18 heures 10 a été ainsi déterminée. Le ou les médicamentsexaminés ont été administrés par voie sous-cutanée. Les animaux ont été maintenus sous observation pendant 15 jours après l'administration. Dix animaux ont été utilisés pour chaque dose. 15 La toxicité aiguë du proglumide, du chlorhydrate de morphine et de la méthadone et l'interaction possible entre deux médicaments en association ont été ainsi dé- terminées par la méthode proposée par Loewe et coll. (Arch. Exp. Path. Pharmak. 114, 3/3 (1962)). 20 Les toxicités déterminées sur des groupes d'animaux (10 animaux/dose) sont données par les rapports du tableau 7. La DL50 a été calculée par la méthode décrite par Liechtfield & Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Therap. 1949, 25 96).

TABLEAU 7 Détermination de la toxicité aiguë sous-cutanée de compositions pharmaceutiques proglumide-morphine et proglumide-méthadone. 5 Rapports relatifs DL 50 Quantités responsables de Proglumide / mg/kg s.c. la toxicité analgésique poglumide analcgésique -~ ~ _. narc tILe_ 0,8:0,2 (P-morphine) 2177,9 (1827-2596) 1742,3 435,6 10 0,5:0,5 (P-morphine) 866,8 ( 819- 917) 433,4 433,4 0,2:0,8 (P-morphine) 589,4 ( 555- 625) 117,9 4715 0:1 (morphine) 458,3 (415- 505) --- 458,3 0,8:0.2 (P-méthadone 287,9 ( 250- 331) 230,3 57,6 5 0,5:0,5 (P-méthadone 121,8 ( 89- 167) 609 60,9 0,2:0.,8 (P-:Mthadone71,4 ( 58- 87) `:14,3 57,1 0:1 (m6thadone) 53,5 (39,5-72,6) ---53,5 Les figures 1 et 2 sont des graphes illustrant 20 des interactions théoriques et expérimentales conformé- ment aux résultats du tableau 7 de la toxicité des médi- caments constituant les combinaisons proglumide-morphine et proglumide-méthadone, respectivement. Les graphes des figures 1 et 2 donnent la quantité de proglumide en mg/kg 25 s.c. en abscisse et la quantité de chlorhydrate de mor- phine et de méthadone, respectivement, en mg/kg s.c. en ordonnées. Dans les graphes, la corrélation linéaire attendue est indiquée par A et la corrélation des volumes expéri- 30 mentaux est indiquée par B. Les résultats expérimentaux du tableau 7 sont pra- tiquement sur la droite attendue pour les deux combinai- sons examinées ; on peut ainsi conclure qu'il n'y a pas de synergie ou d'augmentation inattendue de toxicité 35 des constituants dans les combinaisons parmaceutiques

étudiées qui font l'objet de l'invention. Les résultats expérimentaux ci-dessus paraissent constituer une indication nette que l'utilisation de proglumide, soit seule soit en association avec des 5 médicaments narcotiques-analgésiques, est une innovation d'une importance considérable qui peut fournir au méde- cin un médicament d'un intérêt thérapeutique puissant pour le soulagement de la douleur quelles qu'en soient l'étiologie et l'intensité. Ce traitement parait être 10 particulièrement indiqué dans le cas d'administrations prolongées, lorsqu'il existe un très grand besoin que le médicament soit complètement toléré et ne cause pas d'accoutumance, ou au moins que celle-ci soit maintenues dans des limites acceptables. En outre, son utilisation 15 possible dans la désintoxication de patients rendus dépendants de médicaments par l'utilisation prolongée de médicaments opiacés parait être d'un énorme intérêt thérapeutique et social.

Claims (11)

REVENDICATIONS

1. Médicament contenant du proglumide ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé par le fait que ledit médicament est un médicament destiné à être utilisé en thérapeutique dans le traitement de la 5 douleur chez l'homme.

2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il comprend en association d'une part une drogue ayant une activité analgésique et/ou narcotique et d'autre part du proglumide ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

3. Médicament selon la revendication 2, caractérisé par le fait que ladite drogue est choisie dans le groupe constitué par la morphine, la codéine, l'oxycodone, le lévorphanol, la pentazocine, la mépéridine, le dextropropoxy- phène, leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs mélanges.

4. Médicament selon la revendication 2 ou 3, caractérisé par le 15 fait que le rapport pondéral de proglumide par rapport à la drogue analgésique-narcotique varie de 200 à 1.

5. Produit pharmaceutique contenant comme agent actif du proglumide ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé par le fait qu'il se présente sous la forme d'un produit préparé et conditionné industriellement, avec un mode d'emploi préconisant l'utilisation dudit médicament dans le traitement de la douleur chez l'homme.

6. Produit pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisé par le fait qu'il comprend en outre, en combinaison, un agent analgésique et/ou narcotique, et des indications pour l'administration simultanée, séparée ou 25 successive, des ingrédients actifs, pour le traitement de la douleur chez l'homme.

7. Produit pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisé par le fait que ledit agent analgésique-narcotique est choisi dans le groupe constitué par la morphine, la codéine, l'oxycodone, le lévorphanol, la penta- 30 zocine, la mépéridine, la méthadone, le dextropropoxyphène, leurs sels pharma- ceutiquement acceptables et leurs mélanges.

8. Utilisation du proglumide dans la préparation industrielle d'un produit pharmaceutique destiné à être utilisé dans le traitement de la douleur chez l'homme.

9. Procédé de préparation d'un médicament destiné à être utilisé dans le traitement de la douleur, caractérisé par le fait que l'on prépare industriellement un produit pharmaceutique conditionné comprenant du proglu- mide ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en mélange avec un excipient approprié.

10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que ledit produit pharmaceutique comprend en outre, en combinaison, une drogue ayant une activité analgésique et/ou narcotique.

11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que 5 ladite drogue ayant une activité analgésique-narcotique est choisie parmi la morphine, la codéine, l'oxycodone, le lévorphanol, la pentazocine, la mépé- ridine, la méthadone, le dextropropoxyphène, leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs mélanges.