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FR2553412A1 - 4-Alkyl-2-methyl-2-phenylmorpholine derivatives, process for preparing them and their therapeutic use - Google Patents

4-Alkyl-2-methyl-2-phenylmorpholine derivatives, process for preparing them and their therapeutic use Download PDF

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FR2553412A1
FR2553412A1 FR8316484A FR8316484A FR2553412A1 FR 2553412 A1 FR2553412 A1 FR 2553412A1 FR 8316484 A FR8316484 A FR 8316484A FR 8316484 A FR8316484 A FR 8316484A FR 2553412 A1 FR2553412 A1 FR 2553412A1
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FR
France
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crl
sep
alkyl
methyl
phenyl
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FR8316484A
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FR2553412B1 (en
Inventor
Louis Lafon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cephalon France SAS
Original Assignee
Laboratoire L Lafon SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Laboratoire L Lafon SA filed Critical Laboratoire L Lafon SA
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Publication of FR2553412A1 publication Critical patent/FR2553412A1/en
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Publication of FR2553412B1 publication Critical patent/FR2553412B1/en
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/281,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/301,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The present invention relates to 4-alkyl-2-methyl-2-phenylmorpholine derivatives of formula: where R is a C1-C4 alkyl group, and their addition salts, as new industrial products. These new products are useful in therapeutic treatment especially as antidepressants of the CNS. They are prepared by cyclisation of 1-(N-alkyl-N- beta -hydroxyethyl)-2-aminophenyl-2-propanol by means of concentrated H2SO4.

Description

Dérivés de 4-alkyl-2-méthyl-2-phényl-morpholine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique.Derivatives of 4-alkyl-2-methyl-2-phenyl morpholine, process for their preparation and their use in therapy

La presente invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux, des dérivés de 4-alkyi-2-méthyl-2-phényl-morpho- line. Elle concerne également le procédé de préparation et l'utilisation en thérapeutique de ces nouveaux composes. The present invention relates, as new industrial products, to 4-alkyl-2-methyl-2-phenyl-morpholine derivatives. It also relates to the method of preparation and the therapeutic use of these new compounds.

On sait que lVon a déjà décrit un certain nombre de dérives de 2-phényl-morpholine où le cycle morpholinyle est simulta nément substitué en position 2 et en position 4. Parmi ces dérivés on connaît des composés appartenant à la famille des 4-alkyl-2-phénylmorpholine, notamment du brevet britannique NO 851 311, du brevet americain N 2 997 469, de l'article de N. BUSCH et al., Eur. J. Med. It is known that a number of 2-phenyl-morpholine derivatives have already been described in which the morpholinyl ring is simultaneously substituted in the 2-position and the 4-position. Among these derivatives, compounds belonging to the family of 4-alkylamines are known. 2-phenylmorpholine, especially British Patent No. 851,311, US Patent No. 2,997,469, N. BUSCH et al., Eur. J. Med.

Chem. Chimica Therapeutica 11 (N.3) pages 201-207 (1976), des brevets français N 7443M et 71-38592 (publication N 2 111 882), de la demande de brevet français N 79-30 768 (publication N 2 471 378) et de la demande de brevet européen N 82 402 147.1 (publicationN08O94O). Chem. Chimica Therapeutica 11 (N.3) pages 201-207 (1976), French Patents N 7443M and 71-38592 (Publication No. 2 111 882), French Patent Application N 79-30 768 (Publication N 2 471 378 ) and European Patent Application No. 82 402 147.1 (Publication No. 08804).

On sait egalement que plusieurs indications ont été envisagées ou préconisées pour les composés 2,4-disubstitués du type 4-alkyl-2phenyl-morpholine. Ces composés sont, notamment dans les publications précitées, présentés en tant qu'agents excitants ou stimulants du SNC, tranquillisants, sédatifs, anti-inflammatoires, analgésiques et hypotenseurs.It is also known that several indications have been envisaged or recommended for 2,4-disubstituted compounds of the 4-alkyl-2-phenyl-morpholine type. These compounds are, in particular in the aforementioned publications, presented as exciting agents or CNS stimulants, tranquilizers, sedatives, anti-inflammatories, analgesics and hypotensives.

On connatt enfin du brevet français N 1 535 615 des composés 2,2,4-trisubstitués, à savoir les 2,2-diméthyl-4-isopropyl morpholine, 2 ,2-diméthyl-4-1t4-méthyl)-butyl7 morpholine, 2,2-dimé- thyl-4 -~T2-phényl ) -éthy-morpholine et 2 ,2-diméthyl4-/?2-phényl)- propyl7-morphol ine.  French Patent No. 1,535,615 discloses 2,2,4-trisubstituted compounds, namely 2,2-dimethyl-4-isopropyl morpholine, 2,2-dimethyl-4-yl-methyl-butyl-morpholine, 2,2-dimethyl-4- (T2-phenyl) -ethyl-morpholine and 2,2-dimethyl-4-yl-phenyl) -propyl-7-morpholine.

On vient de trouver de façon surprenante que les composés 2,2,4-trisubstitués selon l'invention (et en particulier la 4-éthyl 2-méthyl-2-phény-morpholine et ses sels d'addition), qui sont structurellement différents des composés antérieurement connus, sont encore plus intéressants que ces derniers en thérapeutique, notamment en tant qu'agents anti-dépresseurs du SNC. It has surprisingly been found that the 2,2,4-trisubstituted compounds according to the invention (and in particular 4-ethyl-2-methyl-2-phenylmorpholine and its addition salts), which are structurally previously known compounds are even more interesting than the latter in therapy, especially as CNS antidepressants.

tes nouveaux composés selon l'invention qui appartiennent à la famille des dérivés de 2-phényl-morpholine sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par (i) les dérivés de 4-alkyl-2-méthyl-2-phényl-morpholine répondant à la formule générale

Figure img00020001

où R est un groupe alkyle en C 1-C4 notamment choisi parmi CH3,
CH3CH2, CH(CH3)2 et C(CH3)3 et (ii) leurs sels d'addition.the new compounds according to the invention which belong to the family of 2-phenyl-morpholine derivatives are characterized in that they are chosen from the group consisting of (i) 4-alkyl-2-methyl-2 derivatives phenyl morpholine corresponding to the general formula
Figure img00020001

where R is a C 1 -C 4 alkyl group especially chosen from CH 3,
CH3CH2, CH (CH3) 2 and C (CH3) 3 and (ii) their addition salts.

Par sels d'addition, on entend ici, d'une part, les sels d'addition d'acide obtenus par réaction de la base libre de formule I avec des acides minéraux ou organiques, et, d'autre part, les sels d'ammonium. Parmi les acides utilisables pour salifier la base de formule I, on peut notamment citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzoïque, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluenesulfonique. Parmi les composes permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer 1CR3 et ClCH3. D'une maniere générale les sels d'addition d'acide sont préférés aux sels d'ammonium. The term "addition salts" here means, on the one hand, the acid addition salts obtained by reaction of the free base of formula I with inorganic or organic acids and, on the other hand, 'ammonium. Among the acids that can be used for salifying the base of formula I, mention may be made especially of hydrochloric, hydrobromic, acetic, formic, propionic, oxalic, fumaric, maleic, succinic, benzoic, cinnamic, mandelic, citric, malic, tartaric and aspartic acids. glutamic, methanesulfonic, p-toluenesulfonic. Among the compounds making it possible to obtain ammonium salts, mention may in particular be made of 1CR3 and ClCH3. In general, acid addition salts are preferred over ammonium salts.

Un certain nombre de composés selon l'invention est consigné de façon nullement limitative dans le tableau ci-après. A certain number of compounds according to the invention are recorded in a non-limiting manner in the table below.

TABLEAU

Figure img00020002
BOARD
Figure img00020002

Figure img00020003
Figure img00020003

<tb> Produit <SEP> N <SEP> de <SEP> code <SEP> R
<tb> Ex.-1 <SEP> (a) <SEP> CRL <SEP> 40 <SEP> 989 <SEP> CH <SEP> CH <SEP>
<tb> Ex.2 <SEP> (a) <SEP> CRL <SEP> 40 <SEP> 989 <SEP> A <SEP> CH(CH3)2
<tb> Ex.3 <SEP> (b) <SEP> CRL <SEP> 40 <SEP> 989 <SEP> B <SEP> C(CH3)3
<tb> Ex.4 <SEP> (c) <SEP> CRL <SEP> 40 <SEP> 989 <SEP> C <SEP> CH3
<tb>
Notes
(a) : chlorhydrate
(b) : fumarate
(c) : méthanesulfonate
Les composes preféres selon l'invention, du point de vue de leurs proprets thérapeutiques, sont la 4-éthyl-2-méthyl-2- phényl-morpholine et ses sels d'addition d'acide, notamment le chlorhydrate.
<tb> Product <SEP> N <SEP> of <SEP> code <SEP> R
<tb> Ex.-1 <SEP> (a) <SEP> CRL <SEP> 40 <SEP> 989 <SEP> CH <SEP> CH <SEP>
<tb> Ex.2 <SEP> (a) <SEP> CRL <SEP> 40 <SEP> 989 <SEP> A <SEP> CH (CH3) 2
<tb> Ex.3 <SEP> (b) <SEP> CRL <SEP> 40 <SEP> 989 <SEP> B <SEP> C (CH3) 3
<tb> Ex.4 <SEP> (c) <SEP> CRL <SEP> 40 <SEP> 989 <SEP> C <SEP> CH3
<Tb>
Notes
(a): hydrochloride
(b): fumarate
(c): methanesulfonate
The preferred compounds according to the invention, from the point of view of their therapeutic properties, are 4-ethyl-2-methyl-2-phenyl morpholine and its acid addition salts, in particular the hydrochloride.

Les composés de formule I peuvent etre préparés selon une méthode connue en soi, par application de mécanismes reactionnels classiques. Le procédé que l'on préconise ici consiste à cycliser un l-(N-alkyl-N- 8-hydroxyéthyl)-amino-2-phényl-2-propanol de formule II, où R est défini comme indiqué ci-dessus, en présence d'acide sulfurique, selon :

Figure img00030001
The compounds of formula I can be prepared according to a method known per se, by application of conventional reaction mechanisms. The process which is here advocated is to cyclize a 1- (N-alkyl-N-8-hydroxyethyl) -amino-2-phenyl-2-propanol of formula II, where R is as defined above, presence of sulfuric acid, according to:
Figure img00030001

De façon avantageuse cette cyclisation est mise en oeuvre à la température comprise entre 0 et 250C, pendant au moins l heure, en utilisant 300 à 800 r,1l de H2S04 concentré (d = 1,84) pour 1 mole de Il.  Advantageously, this cyclization is carried out at a temperature of between 0 and 250 ° C., for at least 1 hour, using 300 to 800 μl of concentrated H 2 SO 4 (d = 1.84) per 1 mole of II.

Les compose de formule II, qui interviennent dans la synthese des composes de formule I selon l'invention, peuvent être preparés par rise en oeuvre des réactions suivantes

Figure img00030002
The compounds of formula II which are involved in the synthesis of the compounds of formula I according to the invention can be prepared by carrying out the following reactions.
Figure img00030002

Selon l'invention on préconise une composition therapeu- tique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition, en tant que principe actif. According to the invention, a therapeutic composition which is characterized in that it contains, in association with a physiologically acceptable excipient, at least one compound of formula I or one of its addition salts, as a active ingredient.

Bien entendu, dans une telle composition le principe actif, qui est choisi parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels non toxiques, intervient en quantité pharmaceutiquement efficace.  Of course, in such a composition the active ingredient, which is selected from the group consisting of the compounds of formula I and their non-toxic salts, occurs in a pharmaceutically effective amount.

D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'un exemple de préparation et des résultats d'essais pharmacologiques, l'ensemble de ces éléments n'étant nullement limitatif mais donné a titre d'illustration. Other advantages and characteristics of the invention will be better understood in the following reading of an example of preparation and the results of pharmacological tests, all of these elements being in no way limiting but given as drawing.

PREPARATION I
Obtention du chlorhydrate de 4-éthyl-2-méthyl-2-phényl-morpholine (Exemple 1 ; N de code : CRL 40 989)
Dans une solution de 30g (0.324 mole) de chloroacétone dans 100 ml d'éther, refroidie à -10 C, on coule 149 mï d'une solution de 3,2 mole de bromure de phénylmagnésium dans l'éther, goutte à goutte et sous atmosphère d'azote. On agite 1/2 heure après fn d'introduction et laisse la température revenir à l'ambiante.On jette avec précaution le mélange réactionnel sur de la glace pilée, acidifie légèrement pour dissoudre la magnésie par H2S04, extrait au benzène, lave le benzène à l'eau et le sèche sur MgS04. Par filtration on obtient le I- (N-éthyî-N- -hydroxyéthyl) -amino-2-phényl-2-propanol.
PREPARATION I
Obtaining 4-ethyl-2-methyl-2-phenyl-morpholine hydrochloride (Example 1, Code N: CRL 40989)
In a solution of 30 g (0.324 mol) of chloroacetone in 100 ml of ether, cooled to -10 ° C., 149 ml of a solution of 3.2 mol of phenylmagnesium bromide in ether are run dropwise and under a nitrogen atmosphere. Stirring 1/2 hour after introduction and let the temperature return to room. The reaction mixture is carefully thrown on crushed ice, acidified slightly to dissolve the magnesia by H2SO4, extracted with benzene, washes the benzene with water and dry on MgSO4. Filtration gives 1- (N-ethyl-N-hydroxyethyl) amino-2-phenyl-2-propanol.

On introduit par petites fractions 0,5 mole de l-(N-éthyl-
N-ss-hydroxyéthyl)-amino-2-phényl-2-propanol dans 270 ml de H2S04 concentré (d = 1,84) en refroidissant le cas échéant au moyen d'un bain de glace pour que la température du milieu réactionnel soit comprise entre Q et 25 (de préférence entre 5 et 200C). l'addition terminée, on agite le milieu réactionnel pendant 1 heure à température ambiante (15 - 20 C). On verse ledit milieu reactionnel dans 650 nil de mélange eau-glace et ajoute NaOH jusqu'a pH 11. On extrait à l'éther, lave la phase éthérée à l'eau et la sèche sur MgS04. Après filtration du MgSO4, on précipite le chlorhydrate attendu au moyen d'éthanol chlorhydrique.
0.5 moles of 1- (N-ethyl)
N-ss-hydroxyethyl) -amino-2-phenyl-2-propanol in 270 ml of concentrated H 2 SO 4 (d = 1.84), cooling if necessary by means of an ice bath so that the temperature of the reaction medium is between Q and 25 (preferably between 5 and 200C). After the addition is complete, the reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature (15-20 ° C.). The reaction medium is poured into 650 ml of ice-water mixture and NaOH is added to pH 11. The mixture is extracted with ether and the ether phase is washed with water and dried over MgSO 4. After filtration of the MgSO 4, the expected hydrochloride is precipitated with hydrochloric ethanol.

Par recristallisation dans le mélange acétone-éthanol (1:1) v/v on obtient le CRL 40 989 avec un rendement de 48 %. Recrystallization from acetone-ethanol (1: 1) v / v gave CRL 40 989 in 48% yield.

Finst = 2240C (avec décomposition)

Figure img00040001
Finst = 2240C (with decomposition)
Figure img00040001

<tb> <SEP> % <SEP> Cl- <SEP> mesuré <SEP> = <SEP> 15,03 <SEP> z <SEP>
<tb> Analyse#
<tb> <SEP> % <SEP> C1-théorique <SEP> = <SEP> 14,70 <SEP> %
<tb>
On a résumé ci-après les résultats des essais qui ont été entrepris avec le CRL 40 989. Dans ce qui suit, en l'absence de précisions contraires, le CRL 40 789, en solution dans de l'eau distillée (ayant un pH de 5) a été administré par voie intrapéritonéale chez la souris mâle, sous un volume de 20 ml/kg, et chez le rat mâle, sous un volume de 5 ml/kg.
<tb><SEP>%<SEP> Cl- <SEP> measured <SEP> = <SEP> 15.03 <SEP> z <SEP>
<tb> Analysis #
<tb><SEP>%<SEP> C1-theoretical <SEP> = <SEP> 14.70 <SEP>%
<Tb>
The results of the tests which have been undertaken with CRL 40 989 are summarized below. In the following, in the absence of any precisions to the contrary, CRL 40 789, in solution in distilled water (having a pH value of 5) was administered intraperitoneally in the male mouse, in a volume of 20 ml / kg, and in the male rat, in a volume of 5 ml / kg.

A - TOXICITE
Chez lo souris mâle la Dl-O (dose maximale non mortelle) du CRL 40 989 est supérieure à 256 mg/kg.
A - TOXICITY
In male mice, the Dl-O (maximum non-lethal dose) of CRL 40989 is greater than 256 mg / kg.

B - COMPORTElENT GLOBAL ET REACTIVITES
Des lots de 3 souris sont observés avant, puis 15 minutes,
30 minutes, 1 heure, 2 heures, 3 heures et 24 heures après ltadminis-
tration de CRL 40 989. On constate ce qui suit : A la dose de 128 mg/k2o, on a
- une hyporéactivité au toucher et une diminution du tonus musculaire
pendant 3 heures,
- une hypothermie (-2,90C) pendant 2 à 3 heures, et
- une piloérection inconstante pendant 3 heures
A la dose de 32 mg/kg, on a
- une hyporéactivité au toucher et une diminution du tonus musculaire
pendant 3 heures,
- une hypothermie (-3 C) pendant 3 heures, et
- une piloérection pendant 3 heures (pour 1 animal sur 3)
A la dose de 8 mg/kg, on a
- une hypothermie (- 2,10C) pendant 1 heure ; et
A la dose de 2 mg/kg, on a
- une hypothermie (la valeur maximale de l'hypothermie est atteinte
0,5 h après administration du CRL 40 989).
B - GLOBAL BEHAVIOR AND REACTIVITIES
Batches of 3 mice are observed before, then 15 minutes,
30 minutes, 1 hour, 2 hours, 3 hours and 24 hours after the adminis-
CRL 40 989. The following is observed: At the dose of 128 mg / kg,
- a hyporeactivity to the touch and a decrease of the muscular tone
during 3 hours,
- hypothermia (-2.90C) for 2 to 3 hours, and
- inconsistent piloerection for 3 hours
At the dose of 32 mg / kg,
- a hyporeactivity to the touch and a decrease of the muscular tone
during 3 hours,
hypothermia (-3 C) for 3 hours, and
- Piloerection for 3 hours (for 1 animal in 3)
At a dose of 8 mg / kg,
- hypothermia (-2.10C) for 1 hour; and
At a dose of 2 mg / kg,
- hypothermia (the maximum value of hypothermia is reached
0.5 h after administration of CRL 40 989).

C - PROPRIETES NEUROPSYCHOPHAZ4ACOLOGIQUES
L'étude des propriétés neuropsychopharmacologiques a été
menée comme indiqué ci-après.
C - NEUROPSYCHOPHAZ4ACOLOGICAL PROPERTIES
The study of neuropsychopharmacological properties has been
conducted as indicated below.

INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE 10) Chez la souris
Des lots de 6 souris reçoivent le CRL 40 989 une demiheure avant l'injection sous-cutanée de 1 ou 16 mg/kg d'apomorphine.
INTERACTION WITH APOMORPHINE 10) In mice
Lots of 6 mice receive CRL 40 989 half an hour before the subcutaneous injection of 1 or 16 mg / kg of apomorphine.

On observe que,dès la dose de 2 mg/kg, le CRL 40 989 diminue fortement la temperature rectale de la souris. A forte doseXde 329128 mg/kg, il s'oppose à l'action hypothermisante de l'apomorphine sans modifier le comportement de verticalisation et les stéréotypies.It is observed that, at the dose of 2 mg / kg, CRL 40 989 greatly reduces the rectal temperature of the mouse. At a high dose of 329128 mg / kg, it opposes the hypothermic action of apomorphine without modifying the behavior of verticalization and stereotypies.

20) Chez le rat
Le CRL 40 989 est administré à des lots de 6 rats une demiheure avant l'injection sous-cutanée de 0,5 mg/kg d'apomorphine. On constate que le CRL 40 989 laisse inchangées les stéréotypies induites par l'apomorphine chez le rat.
20) In the rat
CRL 40 989 is administered to batches of 6 rats half an hour before the subcutaneous injection of 0.5 mg / kg of apomorphine. It is found that CRL 40989 leaves apomorphine-induced stereotypies unchanged in the rat.

INTERACTION AVEC L'IIIIPHETAMINE
L'amphétamine (2 mg/kg) est injectée par voie intrapérito- néale à des lots de 6 rats, une demi-heure après l'administration de
CRL 40 989. On note que, b forte dose (64 mg/kg) par exemple, le
CRL 40 989 potentialise fortement les stéréotypies amphétaminiques.
INTERACTION WITH IIIIPHETAMINE
Amphetamine (2 mg / kg) is injected intraperitoneally to batches of 6 rats half an hour after administration of
CRL 40 989. It is noted that, at a high dose (64 mg / kg) for example, the
CRL 40,989 strongly potentiates amphetamine stereotypies.

INTERACTION AVEC LA RéSERPINE
Quatre heures après l'injection intrapéritonéale de 2,5 mg/kg de réserpine, des lots de 6 souris reçoivent le CRL 40 989.
INTERACTION WITH RESERPINE
Four hours after the intraperitoneal injection of 2.5 mg / kg reserpine, lots of 6 mice receive CRL 40 989.

On observe que le CRL 40 989 ne modifie pratiquement pas l'hypothermie et le ptôsis induits par la réserpine.It is observed that CRL 40989 does not substantially modify the hypothermia and ptosis induced by reserpine.

INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE
Le CRL 40 989 est administré à des lots de 6 souris une demiheure avant l'injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'oxotrémorine.
INTERACTION WITH OXOTREMORINE
CRL 40989 is administered to batches of 6 mice half an hour before the intraperitoneal injection of 0.5 mg / kg oxotremorine.

1") Action sur la temperature
On observe que,dès la dose de 2 mg/kg, le CRL 40 989 en tratne une hypothermie nette. Cependant à forte dose (128 mg/kg) il combat la baisse de température induite par l'oxotrémorine.
1 ") Action on the temperature
It is observed that, as of the dose of 2 mg / kg, CRL 40 989 traps net hypothermia. However at high dose (128 mg / kg) it fights the oxotremorine induced temperature decrease.

20) Action sur les tremblements
On constate que les tremblements dus à l'oxotrémorine ne sont pas modifiés par le CRL 40 989.
20) Action on tremors
It is found that tremor due to oxotremorine is not modified by CRL 40 989.

30) Action sur les symptômes cholinergiques périphériques
On observe que le CRL 40 989 ne modifie pas l'augmentation de salivation et de lacrymation induite par ltoxotrémorine mais qu'il semble, dès 2 mg/kg, diminuer la défécation.
30) Action on peripheral cholinergic symptoms
It is observed that CRL 40989 does not modify the increase in salivation and lachrymation induced by oxotremorine, but that it appears, as early as 2 mg / kg, to decrease defecation.

ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES, LA TRACTION ET L'ELECTROCHOC
Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris, une demi-heure après l'administration de CRL 40 989. On observe que le
CRL 40 989 n'entrasse pas d'augmentation du nombre de passages punis,
qu'il ne provoque pas de déficit moteur majeur et qu'a rorte dose
(128 mg/kg) il s'oppose partiellement (50 %) aux effets convulsivants
de l'électrochoc.
ACTION ON THE TEST OF FOUR PLATES, TRACTION AND ELECTROCHOC
The test is performed on batches of 10 mice, half an hour after the administration of CRL 40 989. It is observed that the
CRL 40 989 does not increase the number of passages punished,
that it does not cause a major motor deficit and that a small dose
(128 mg / kg) it partially opposes (50%) to the convulsive effects
electroshock.

ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE
Un demi-heure après avoir reçu le CRL 40 989, les souris
sont placees en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant
30 minutes. On constate que, dès la dose de 2 mg/kg, le CRL 40 989
entraine une diminution nette de la motilité spontanée de la souris.
ACTION ON SPONTANEOUS MOTILITY
Half an hour after receiving CRL 40 989, the mice
are placed in an actimeter where their motility is recorded during
30 minutes. It is found that at the dose of 2 mg / kg, the CRL 40 989
causes a net decrease in the spontaneous motility of the mouse.

ACTION SUR L'ACRESSIVITE INTZRGROUPES
Après avoir séjourné pendant 3 semaines dans chacune des moitiés d'une cage séparée par une cloison opaque, des groupes de
3 souris reçoivent le CRL 40 989. Une demi-heure plus tard, les deux
groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison et on
note le nombre de combats qui surviennent en 10 minutes. On constate
qu'aux doses de 2 et 8 mg/kg le CRL 40 989 diminue le nombre de
combats.
ACTION ON INTZRGROUP ACRESSIVITY
After having spent three weeks in each half of a cage separated by an opaque partition, groups of
3 mice receive CRL 40 989. Half an hour later, both
groups of the same cage are joined by removal of the partition and
note the number of fights that occur in 10 minutes. We aknowledge
at doses of 2 and 8 mg / kg CRL 40 989 decreases the number of
fighting.


ACTION VIS-A-VIS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTURBES PAR DIVERS AGENTS
1 ) Motilité réduite par habituation à l'enceinte
Après 18 heures de séjour dans les actåmètres, les souris
(6 par dose, 12 témoins) reçoivent le CRL 40 989. Elles sont aussitôt replacées dans leurs enceintes respectives et, une demi-heure plus tard, on enregistre leur motilité pendant 30 minutes. On observe que le CRL 40 989 ne provoque pas de reprise de l'activité chez la souris habituée à son enceinte.

ACTION WITH RESPECT TO SOME DISTURBED BEHAVIORS BY VARIOUS AGENTS
1) Motility reduced by habituation to the enclosure
After 18 hours of stay in the actometrms, the mice
(6 per dose, 12 controls) receive the CRL 40 989. They are immediately returned to their respective speakers and, half an hour later, their motility is recorded for 30 minutes. It is observed that the CRL 40 989 does not provoke a recovery of activity in the mouse accustomed to its enclosure.

2 ) Motilité réduite oar agression hypoxique
Une demi-heure après avoir reçu le CRL 40 989, les souris (10 par dose, 20 témoins) sont soumises à une anoxie hypobare aiguë /dépression de 600 mmllg (soit environ 8 x 10 pascals) en 90 secondes, puis détente en 45 secondes7, puis elles sont placées en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 10 minutes. On note que le
CRL 40 989, aux doses de 32 et 128 mg/kg, entraîne une aggravation de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pression réduite.
2) Reduced motility oar hypoxic aggression
Half an hour after receiving CRL 40 989, the mice (10 per dose, 20 controls) are subjected to acute hypobaric anoxia / depression of 600 mmllg (or about 8 x 10 pascals) in 90 seconds, then relaxation in 45 minutes. seconds7, then they are placed in an actimeter where their motility is recorded for 10 minutes. We note that the
CRL 40 989, at doses of 32 and 128 mg / kg, leads to a worsening of motor recovery in mice whose motility was depressed following a brief stay in a reduced pressure chamber.

3 ) Anoxie asEhyxique
Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 40 989 une demiheure avant l'administration intrapéritonéale de 32 mg/kg de triiodoéthylate de gallamine (agent curarisant). On observe que le CRL 40 989 n'entra me pas de modifications sensibles du délai d'apparition des convulsions et de la mort consécutives à une anoxie asphyxique provoquée par un curarisant.
3) Asoxy anoxia
Lots of 10 mice received CRL 40 989 half an hour before intraperitoneal administration of 32 mg / kg of gallamine triiodoethylate (curative agent). It is observed that CRL 40 989 does not cause any significant changes in the onset of convulsions and death following an asphyxial anoxia caused by a curarisant.

INTERACTION AVEC LE BARBITAL
Une demi-heure après l'administration de CRL 40 989, des lots de 10 souris reçoivent une injection intrapéritoneale de 220 mg/kg de barbital. On constate que, aux doses de 8 mg/kg, 32 mg/kg et 128 mg/kg, le CRL 40 989 diminue modérément et non significativement la durée du sommeil barbiturique.
INTERACTION WITH THE BARBITAL
Half an hour after the administration of CRL 40 989, batches of 10 mice receive an intraperitoneal injection of 220 mg / kg of barbital. It is found that at doses of 8 mg / kg, 32 mg / kg and 128 mg / kg, CRL 40 989 moderately and not significantly decreases the duration of barbiturate sleep.

ACTION SUR LE "DESESPOIR COMPORTEIdENTAL"
Une demi-heure après avoir reçu le CRL 40 989, des lots de 6 souris sont placés dans un bécher rempli d'eau sur une hauteur de 6 cm. On note la durée totale dtimmobilité entre la 2ème et la 6ème minute suivant l'immersion. On observe que le CRL 40 989 ne modifie pas la durée de l'immobilité dite de "désespoir".
ACTION ON "COMPETENTAL DISASTER"
Half an hour after receiving CRL 40 989, batches of 6 mice are placed in a beaker filled with water to a height of 6 cm. The total duration of mobility between the 2nd and 6th minutes after immersion is recorded. It is observed that the CRL 40 989 does not modify the duration of the so-called immobility of "despair".

INTERACTION AVEC LA YOHIMBINE
1 ) Action sur la tempeffirature
La yohimbine (0,5 mg/kg) est injectée par voie intraperi
tonéale à des lots de 6 souris 0,5 heure avant l'administration du
CRL 40 989 (2 mg/kg ou 8 mg/kg).
INTERACTION WITH YOHIMBINE
1) Action on temperature
Yohimbine (0.5 mg / kg) is injected intraperitoneally
tons of 6 mice 0.5 hours before the administration of the
CRL 40,989 (2 mg / kg or 8 mg / kg).

La yohimbine, à la dose utilisée (0,5 mg/kg),ne ne modifie
pas la température rectale des souris mais empêche l'apparition de
l'effet hypothermisant du CRL 40 989, car elle exerce un antagonisme
complet (statistiquement significatif) vis-à-vis de 2 mg/kg de
CRL 40 989, et un antagonisme non total vis-à-vis de 8 mg/kg de
CRL 40 989, alors que dans les mêmes conditions le CRL 40 989 admi nistré seul présente un effet hypothermisant (qui atteint sa valeur maximale 0,5 heure apres administration).
Yohimbine, at the dose used (0.5 mg / kg), does not affect
not the rectal temperature of the mice but prevents the appearance of
the hypothermic effect of CRL 40 989, because it is antagonistic
complete (statistically significant) with respect to 2 mg / kg of
CRL 40 989, and non-total antagonism to 8 mg / kg of
CRL 40 989, while under the same conditions the CRL 40 989 administered alone has a hypothermic effect (which reaches its maximum value 0.5 hour after administration).

20) Action sur l'activité motrice
Les souris (12 par dose) reçoivent la yohimbine (0,5 mg/kg I.P.) une demi-heure avant l'administration de CRL 40 989 et une heure avant d'être placées en actimètre où leur motilité est enregistree pendant 30 minutes. On observe ce qui suit : - le CRL 40 989 seul, à la dose de 2 mg/kg, diminue faiblement et non
significativement l'activité motrice de la souris ; à dose plus
élevée (4 mg/kg), cet effet devient plus net et statistiquement signi
ficatif ; en revanche - la yohimbine (0,5 mg/kg) entrasse une diminution faible et non signi
ficative de la motilité et s'oppose à l'hypomotilité induite par
4 mg/kg de CRL 40 989.
20) Action on motor activity
The mice (12 per dose) receive yohimbine (0.5 mg / kg IP) half an hour before the administration of CRL 40 989 and one hour before being placed in an actimeter where their motility is recorded for 30 minutes. The following is observed: - CRL 40 989 alone, at a dose of 2 mg / kg, decreases slightly and not
significantly the motor activity of the mouse; at higher dose
high (4 mg / kg), this effect becomes clearer and statistically significant.
fictitious; in contrast - yohimbine (0.5 mg / kg) is a small and
ficative of motility and opposes the hypomotility induced by
4 mg / kg CRL 40,989.

INTERACTION AVEC LA PRAZOSINE
On observe que les deux principaux effets observés chez la souris après administration par voie intrapéritonéale de faibles doses de CRL 40 989 (hypomotilité, hypothermie) sont aggravés après administration de prazosine (0,5 mgtkg), substance réputée pour bloquer plus. spécifiquement les récepteurs &alpha; 1-adrénergiques post- synaptiques.
INTERACTION WITH PRAZOSIN
It is observed that the two main effects observed in the mouse after intraperitoneal administration of low doses of CRL 40 989 (hypomotility, hypothermia) are aggravated after administration of prazosin (0.5 mgtkg), a substance known to block more. specifically the &alpha; 1-adrenergic postsynaptic.

L'absence d'antagonisme par la prazosine semble signifier que l'hypomotilité et l'hypothermie induites par le CRL 40 989 n' impliquent vraisemblablement pas une stimulation des recepteurscsl-post-synaptiques.  The absence of antagonism with prazosin seems to imply that the hypomotility and hypothermia induced by CRL 40989 does not presumably imply stimulation of the cis-postsynaptic receptors.

INTERACTION AVEC LE SULPIRIDE
L'administration de faibles doses de CRL 40 989 seul par voie intrapéritonéale produit une diminution de l'activité motrice spontanée chez la souris. Cette diminution de motilité n'est pas moins importante après administration de sulpiride (16 mg/kg), substance réputée bloquer plus spécifiquement les récepteurs dopaminergiques pré-synaptiques. Les effets hypomoteurs des deux substances s'additionnent simplement. L'effet hypothermisant du CRL 40 989 n'est pas modifié par l'administration préalable de sulpiride.
INTERACTION WITH SULPIRIDE
Administration of low doses of CRL 40989 alone intraperitoneally decreases spontaneous motor activity in mice. This decrease in motility is no less important after administration of sulpiride (16 mg / kg), a substance known to block more specifically the dopaminergic pre-synaptic receptors. The hypomotor effects of the two substances simply add up. The hypothermic effect of CRL 40 989 is not modified by the prior administration of sulpiride.

L'absence d'antagonisme par le sulpiride semble signifier que les effets du CRL 40 989 (hypomotilité, hypothermie) n'impliquent vraisemblablement pas une stimulation des récepteurs dopaminergiques pré-synaptiques.  The absence of antagonism with sulpiride appears to imply that the effects of CRL 40989 (hypomotility, hypothermia) do not presumably imply stimulation of pre-synaptic dopaminergic receptors.

CONCLUS IONS
Le CRL 40 989 est un agent anti-dépresseur du SNC particulièrement intéressant. En effet on constate que - dès les doses les plus faibles utilisées (2 mg/kg) chez la souris,
le CRL 40 989 exerce un effet hypothermisant net et un effet depres
seur de l'activité motrice spontanée - aux doses plus élevées, le CRI 40 989 agit comme produit anti-depres-
seur (antagonisme des hypothermies induites par l'apomorphine ou
ltoxotremorine) ; et - aux faibles doses (2 à 8 mg/kg), le fait que les deux principaux
effets du CRL 40 989 (hypothermie et hypomotilité) sont antagonisés
par la yohimbine (substance de référence réputée pour bloquer plus
spécifiquement les récepteurs a2 adrénergiques présynaptiques ou
extrasynaptiques), implique vraisemblablement que le CRL 40 989
stimule les récepteurs a2 présynaptiques ou extrasynaptiques
entrainant une diminution du fonctionnement des systèmes noradrd-
nergiques centraux.
CONCLUDED IONS
CRL 40989 is a particularly useful CNS antidepressant. Indeed it is found that - from the lowest doses used (2 mg / kg) in mice,
CRL 40 989 exerts a net hypothermic effect and a depressive effect
spontaneous motor activity - at higher doses CRI 40 989 acts as an anti-depres-
(antagonism of hypothermia induced by apomorphine or
ltoxotremorine); and - at low doses (2-8 mg / kg), the fact that the two main
effects of CRL 40 989 (hypothermia and hypomotility) are antagonized
by the yohimbine (reference substance known to block more
specifically the presynaptic a2 adrenergic receptors or
extrasynaptic), presumably implies that CRL 40 989
stimulates presynaptic or extrasynaptic a2 receptors
leading to a decrease in the functioning of the Noradrd-
central neurons.

Par ailleurs, on a observé que le CRL 40 989 administré
par voie orale exerce un effet hypothermisant et un effet dépresseur
de la motilité spontanée.
In addition, it was observed that CRL 40 989 administered
orally has a hypothermic effect and a depressant effect
spontaneous motility.

En clinique on a obtenu de bons résultats dans le traitement
des patiens dépressifs en administrant quotidiennement per os
3 à 6 mg de CRL 40 989 (trois prises de 1 à 2 mg chacune) sous forme
de gélules ou de comprimés.
Clinically, good results have been obtained in the treatment
depressive patients by daily oral administration
3 to 6 mg of CRL 40 989 (three doses of 1 to 2 mg each) in the form of
capsules or tablets.

Claims (4)

REVENDICATIONS 1. Dérive de 2-phényl-morpholine, caractérisé en ce qutil est choisi parmi l'ensemble constitué par1. Derivative of 2-phenyl-morpholine, characterized in that it is chosen from the group consisting of (i) les dérivés de 4-alkyl-2-methyl-2-phényl-morpholine  (i) 4-alkyl-2-methyl-2-phenylmorpholine derivatives repondant à la formule générale answering the general formula
Figure img00120001
Figure img00120001
(ii) leurs sels d'addition. (ii) their addition salts. 32  32 parmi CH3, CH3CH2, CH(CH ) et C(CH3)3 ; et from CH3, CH3CH2, CH (CH) and C (CH3) 3; and où R est un groupe alkyle en C 1-C4 notamment choisi  where R is a C 1 -C 4 alkyl group chosen in particular
2. 4-éthyl-2-méthyl-2-phényl-morpholine et ses sels d'addition.2. 4-ethyl-2-methyl-2-phenyl morpholine and its addition salts. 3. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I selon la revendication 1 ou l'un de ses sels d'addition.3. Therapeutic composition, characterized in that it contains, in combination with a physiologically acceptable excipient, at least one compound of formula I according to claim 1 or one of its addition salts. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on cyclise un l-(N-alkyl4. Process for the preparation of a compound of formula I according to claim 1, characterized in that an L- (N-alkyl) is cyclized. N-ss-hydroxyéthyl)-amino-2-phényl-2-propanol de formuleN-ss-hydroxyethyl) -amino-2-phenyl-2-propanol of formula
Figure img00120002
Figure img00120002
où R est défini comme indiqué ci-dessus, au moyen de H2S04, à une température comprise entre O et 250C, pendant au moins 1 heure, à raison de 300 à 800 ml de H2S04 concentré (d = 1,84) pour l mole de Il.  where R is as defined above, by means of H 2 SO 4, at a temperature between 0 and 250 ° C, for at least 1 hour, at a rate of 300 to 800 ml of concentrated H 2 SO 4 (d = 1.84) per mole from He.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2581383A1 (en) * 1985-05-03 1986-11-07 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Substituted 2-alkyl-2-arylmorpholines, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them

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FR1535615A (en) * 1967-06-26 1968-08-09 Ct Europ De Rech S Mauvernay Process for obtaining tetrahydro-1, 4-oxazines substituted in 2, 4 and in 2, 2, 4
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