FR2498603A1 - Nouveaux derives spiro-1 isobenzofuranniques et spiro-1 isobenzothiopheniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
Nouveaux derives spiro-1 isobenzofuranniques et spiro-1 isobenzothiopheniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique Download PDFInfo
- Publication number
- FR2498603A1 FR2498603A1 FR8101692A FR8101692A FR2498603A1 FR 2498603 A1 FR2498603 A1 FR 2498603A1 FR 8101692 A FR8101692 A FR 8101692A FR 8101692 A FR8101692 A FR 8101692A FR 2498603 A1 FR2498603 A1 FR 2498603A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- sep
- formula
- compounds
- nch3
- oxygen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(C1C=CC(C)(*)C=CC1C(C)=*)OCC(C)(C)N Chemical compound CC(C1C=CC(C)(*)C=CC1C(C)=*)OCC(C)(C)N 0.000 description 4
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
NOUVEAUX DERIVES SPIRO-1 ISOBENZOFURANNIQUES ET SPIRO-1 ISOBENZOTHIOPHENIQUES. ILS REPONDENT PLUS PRECISEMENT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE N1
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés spiro-l isobenzofuranniques et spiro-l isobenzothiophéniques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent plus précisément la formule générale
dans laquelle - n prend la valeur 1 ou 2 ; - R représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un ou plusieurs groupes
alkoxy dont le reste alkyle comporte de I à 3 atomes de carbone - A représente l'atome d'oxygène ou de soufre - X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, X pouvant également etre tel que
représente le groupe méthylène (-CH2-) ; et - Z représente soit un groupe amino de structure
dans laquelle Rl représente . un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone,
l'ensemble (C=X, A, R, R1, n) ne pouvant toutefois représenter la valeur particulière (C=0, oxygène, H, CH3
un enchaînement aminoalkyle de structure dans laquelle le reste
représente un gr oupe N,N-dialkyle ou les groupes alkyle ont de
I à 5 atomes de carbone
ou un groupe hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino,
pipéridino, morpholino, (méthyl-4) pipérazinyl-l, et m prend la
valeur 2 ou 3,
soit un groupe méthylène (-CH2-) ; avec la restriction d'une part, que le couple (C=X, A) ne peut pas prendre la valeur (C=S, oxygène) excepté dans le cas où
représente le groupe (-CH2-), et d'autre part que le couple (C=X, A) ne peut représenter que les valeurs (C=0, oxygène) et (C=S, oxygène) quand
représente le groupe (-CH2-).
Parmi les composés de formule (I) selon l'invention, on peut citer ceux pour lesquels le couple (C=X, A) prend la valeur (C=0, soufre), (CH2, oxygène) ou (CH2, soufre) et Z représente un enchaînement
tel que défini précédemment ; parmi ces composés, R1 représente de préférence un groupe méthyle ou éthyle, R représente de préférence l'atome
d'hydrogène ou un atome de chlore ou de fluor, ou un groupe néthoxy en
position -5, ou bien deux groupes méthoxy en positions -5,6, et n prend
de préférence la valeur 1 . ceux pour lesquels le couple (C=X, A) prend la valeur (C=0, oxygène)
ou (C=S, oxygène) et Z représente le groupe méthylene (-CH2-) ; et . ceux pour lesquels le couple (C=X, A) prend la valeur (C=S, soufre) ou (C=0, oxygène) et > Z représente le groupe
tel que défini pr6cédem
ment.
dans laquelle - n prend la valeur 1 ou 2 ; - R représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un ou plusieurs groupes
alkoxy dont le reste alkyle comporte de I à 3 atomes de carbone - A représente l'atome d'oxygène ou de soufre - X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, X pouvant également etre tel que
représente le groupe méthylène (-CH2-) ; et - Z représente soit un groupe amino de structure
dans laquelle Rl représente . un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone,
l'ensemble (C=X, A, R, R1, n) ne pouvant toutefois représenter la valeur particulière (C=0, oxygène, H, CH3
un enchaînement aminoalkyle de structure dans laquelle le reste
représente un gr oupe N,N-dialkyle ou les groupes alkyle ont de
I à 5 atomes de carbone
ou un groupe hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino,
pipéridino, morpholino, (méthyl-4) pipérazinyl-l, et m prend la
valeur 2 ou 3,
soit un groupe méthylène (-CH2-) ; avec la restriction d'une part, que le couple (C=X, A) ne peut pas prendre la valeur (C=S, oxygène) excepté dans le cas où
représente le groupe (-CH2-), et d'autre part que le couple (C=X, A) ne peut représenter que les valeurs (C=0, oxygène) et (C=S, oxygène) quand
représente le groupe (-CH2-).
Parmi les composés de formule (I) selon l'invention, on peut citer ceux pour lesquels le couple (C=X, A) prend la valeur (C=0, soufre), (CH2, oxygène) ou (CH2, soufre) et Z représente un enchaînement
tel que défini précédemment ; parmi ces composés, R1 représente de préférence un groupe méthyle ou éthyle, R représente de préférence l'atome
d'hydrogène ou un atome de chlore ou de fluor, ou un groupe néthoxy en
position -5, ou bien deux groupes méthoxy en positions -5,6, et n prend
de préférence la valeur 1 . ceux pour lesquels le couple (C=X, A) prend la valeur (C=0, oxygène)
ou (C=S, oxygène) et Z représente le groupe méthylene (-CH2-) ; et . ceux pour lesquels le couple (C=X, A) prend la valeur (C=S, soufre) ou (C=0, oxygène) et > Z représente le groupe
tel que défini pr6cédem
ment.
La présente invention concerne également les sels d'addition d'acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable des composés de formule (I) pour lesquels Z représente un groupe amino de structure
Le procédé selon l'invention pour préparer les composés de formule (I) pour lesquels le couple (C=X, A) prend la valeur (C=0, soufre) et Z représente un enchaînement
tel que défini précédemment, consiste à traiter par le pentasulfure de phosphore, en présence d'un agent basique tel que la triéthylamine, la pyridine ou le bicarbonate de sodium par exemple, en solution dans un solvant organique aprotique tel que le toluène ou l'acetonitrile par exemple, de préférence à température ambiante, les composés de formule (I) de structure particulière
dans laquelle R, R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I), l'ensemble (n, R, R1) ayant en outre la valeur (1, H, CH3).
tel que défini précédemment, consiste à traiter par le pentasulfure de phosphore, en présence d'un agent basique tel que la triéthylamine, la pyridine ou le bicarbonate de sodium par exemple, en solution dans un solvant organique aprotique tel que le toluène ou l'acetonitrile par exemple, de préférence à température ambiante, les composés de formule (I) de structure particulière
dans laquelle R, R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I), l'ensemble (n, R, R1) ayant en outre la valeur (1, H, CH3).
Les composés de formule (Ia) sont obtenus :
soit par traitement par l'acide chlorhydrique de préférence 3 N,
au reflux, des composés de formule
dans laquelle R, R1 et n ont les memes significations que dans la formule (Ia).
soit par traitement par l'acide chlorhydrique de préférence 3 N,
au reflux, des composés de formule
dans laquelle R, R1 et n ont les memes significations que dans la formule (Ia).
Les composés de formule (Il), nouveaux, sont quant à eux obtenus par condensation des composés de formule
dans laquelle n et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (II), avec les magnésiens des composés de formule
dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (II).
dans laquelle n et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (II), avec les magnésiens des composés de formule
dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (II).
Les composés de formule (III) sont quant à eux obtenus par condensation en milieu dioxannique et en présence de dicyclohexylcarbodiimide (D.C.C.I.), de la 2-mercaptopyridine et des composés de formule
dans laquelle R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (III).
dans laquelle R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (III).
Les composés de formule (IV) sont obtenus selon des méthodes connues et en particulier celles décrites dans J. Med. Chem. 19, 1315 (1976); J.O.C. 40, 1427 (1975) ; et J.A.C.S. 92, 6646 (1970).
De même, les composés de formule (V) sont obtenus par mise en oeuvre du protocole décrit dans Chem. Ber. 95, 2424 (1962)
soit par condensation des dérivés lithiés des composés de formule
dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (Ia) avec les lactames de formule
soit par condensation des dérivés lithiés des composés de formule
dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (Ia) avec les lactames de formule
dans laquelle R1 et n ont les mêmes significations que dans la
formule (Ia). La condensation s'effectue de préférence dans le tétra
hydrofuranne, à une température de -1000 C et à l'aide d'une solu
tion de butyl lithium dans l'hexane.
formule (Ia). La condensation s'effectue de préférence dans le tétra
hydrofuranne, à une température de -1000 C et à l'aide d'une solu
tion de butyl lithium dans l'hexane.
Le procédé selon l'invention pour préparer les composés de formule (I) pour lesquels le couple (C=X, A) prend la valeur (C=S, soufre) et Z représente un enchaînement
tel que défini précédemment, consiste à chauffer au reflux les composés de formule (la) dans un solvant organique tel que le toluène, en présence de pentasulfure de phosphore.
tel que défini précédemment, consiste à chauffer au reflux les composés de formule (la) dans un solvant organique tel que le toluène, en présence de pentasulfure de phosphore.
Le procédé selon l'invention pour préparer les composés de formule (I) pour lesquels le couple (C=X, A) prend les valeurs (CH2, oxygène) et (CH2, soufre) et Z représente un enchatnement
tel que défini précédemment, consiste à condenser les dérivés lithiés des composés de formule
dans lesquelles R a les mêmes significations que dans la formule (I) avec les composés de formule (VII). La condensation s'effectue selon le protocole decrit pour la préparation des composés de formule (Ia) à partir des dérivés lithiés des composés de formule (VI).
tel que défini précédemment, consiste à condenser les dérivés lithiés des composés de formule
dans lesquelles R a les mêmes significations que dans la formule (I) avec les composés de formule (VII). La condensation s'effectue selon le protocole decrit pour la préparation des composés de formule (Ia) à partir des dérivés lithiés des composés de formule (VI).
Les composés de formules (VIII) et (VIIIa) sont préparés selon des méthodes connues décrites notamment dans Chem. Ber. lui3, 1304 (1980) ; J.A.C.S.
10t, 2779 (1978) ; j.0.C. 37, 1545 (1972) ; et J.A.C.S. 78, 666 (1956).
Le procédé selon l'invention pour lesquels le couple (C=X, A) prend la valeur (C=S, oxygène) et Z représente le groupe méthylène (-CH2-), consiste à traiter au reflux de préférence dans le toluène, en présence de pentasulfure de phosphore, les composés de formule (I) de structure particulière
dans laquelle n et R ont les mêmes significations que dans la formule (I).
dans laquelle n et R ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Les composés de formule (Ib) sont quant à eux obtenus par condensation des dérivés lithiés des composés de formule (VI) avec les cyclanones de formule
dans laquelle n = 1 ou 2, la condensation étant effectuée selon le protocole décrit plus haut pour la synthèse des composés de formule (Ia) à partir des dérivés lithiés des composés de formule (VI).
dans laquelle n = 1 ou 2, la condensation étant effectuée selon le protocole décrit plus haut pour la synthèse des composés de formule (Ia) à partir des dérivés lithiés des composés de formule (VI).
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention.
Exemple 1 : spiro pisobenzothiophène-l (3H) 2'-pyrroîidine-one-3 éthyl-1' (I)
Numéro de code : 3
On agite une suspension de 2 g de spiro[isobenzofuranne-l (3H) 2' pyrrolidine-one-3 éthyl-1' [(Ia), , numéro de code 12], et de 1,3 g de pentasulfure de phosphore dans 20 ml d'acétonitrile et 6,5 ml de triéthylamine pendant 12 heures à température ambiante. Puis on jette dans une solution saturée de bicarbonate de sodium et extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Après élution par le mélange éther de pétrole (98 %) - éther éthylique (2 %) puis cristallisation dans l'heptane, on obtient 1,6 g du composé attendu.
Numéro de code : 3
On agite une suspension de 2 g de spiro[isobenzofuranne-l (3H) 2' pyrrolidine-one-3 éthyl-1' [(Ia), , numéro de code 12], et de 1,3 g de pentasulfure de phosphore dans 20 ml d'acétonitrile et 6,5 ml de triéthylamine pendant 12 heures à température ambiante. Puis on jette dans une solution saturée de bicarbonate de sodium et extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Après élution par le mélange éther de pétrole (98 %) - éther éthylique (2 %) puis cristallisation dans l'heptane, on obtient 1,6 g du composé attendu.
. Rendement : 77 %
. Point de fusion : 800 C
. Formule brute : C13H15NOS
. Poids moléculaire : 233,32
. Analyse élémentaire
. Point de fusion : 800 C
. Formule brute : C13H15NOS
. Poids moléculaire : 233,32
. Analyse élémentaire
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 66,92 <SEP> 6,48 <SEP> 6,00
<tb> Trouvé <SEP> (x) <SEP> 66,97 <SEP> 6,77 <SEP> 5,98
<tb>
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et portant les numéros de code 1, 2, 4 à 10, 16, 27, 29 et 31.
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 66,92 <SEP> 6,48 <SEP> 6,00
<tb> Trouvé <SEP> (x) <SEP> 66,97 <SEP> 6,77 <SEP> 5,98
<tb>
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et portant les numéros de code 1, 2, 4 à 10, 16, 27, 29 et 31.
Exemple 2 : spiro risobenzofuranne-l (3H) 2'-pyrrolidine0-one-3 éthyl-1',
hydraté (la)
Numéro de code : 12
lez stade : (N-éthyl, N-benzoyl) amino-4 (pyridinyl-2) thio-1
butanone-l [(III), n = 1 R1 = Et]
On laisse agiter pendant 12 heures à température ambiante une suspension de 28,2 g d'acide (N-éthyl, N-benzoyl) -amino-butyrique L(v) n = 1,
R1 = Et , de 13,3 g de 2-mercapto-pyridine et de 24,7 g de D.C.C.I. dans 300 ml de dioxanne. Puis on filtre et évapore le filtrat sous vide et à 200 C.
hydraté (la)
Numéro de code : 12
lez stade : (N-éthyl, N-benzoyl) amino-4 (pyridinyl-2) thio-1
butanone-l [(III), n = 1 R1 = Et]
On laisse agiter pendant 12 heures à température ambiante une suspension de 28,2 g d'acide (N-éthyl, N-benzoyl) -amino-butyrique L(v) n = 1,
R1 = Et , de 13,3 g de 2-mercapto-pyridine et de 24,7 g de D.C.C.I. dans 300 ml de dioxanne. Puis on filtre et évapore le filtrat sous vide et à 200 C.
On obtient 39,4 g du composé attendu (Rendement 100 %).
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (III) pour lesquels n et R1 ont les valeurs définies précédemment.
2ème stade : L(diméthyl-4,4 dihydro-4,5 oxazolyl-2)-2 phényl] -l
(N-éthyl N-benzoylamino)-4 butanone-l L(II) , R = H,
n = 1, R1 = Et].
(N-éthyl N-benzoylamino)-4 butanone-l L(II) , R = H,
n = 1, R1 = Et].
A une suspension de 3,2 g de magnésium et d'un cristal d'iode dans le minimum de T.H.F., sous courant d'argon, on ajoute une solution de 29,3 g d'orthobromophényl-2 diméthyl-4,4 dihydro-4,5 oxazolidine t(IV), R = H] dans 250 ml de T.H.F. et on porte au reflux. Le magnesien obtenu est ajouté lentement à une solution refroidit à - 400 C de 39,4 g du composé de formule (III) obtenu au stade précédent (n = 1, R1 = Et) dans 250 ml de T.H.F. Puis on laisse revenir à température ambiante, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acide chlorhydrique 2 N, lave au chloroforme, neutralise par du carbonate de sodium, extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne de silice.Après élution par le mélange acétate d'éthyle (50 %) / cyclohexane (50 Z), on obtient 17,6 g du composé attendu huileux.
. Rendement : 38 %
. Spectre de RMN (CDCl3) #ppm : 7,8,m et 7,35, m : 9 H aromatiques;
4,0,s : -CH2-0- ; 3,40, q, J = 7 Hz : C-H2-N- ; 1,35,s : 2 CH3 ; 1,20, t, J = 7 Hz :
3,45,m,2,78,m, et 2,0,m:
(-CH2-CH2-CH2-).
. Spectre de RMN (CDCl3) #ppm : 7,8,m et 7,35, m : 9 H aromatiques;
4,0,s : -CH2-0- ; 3,40, q, J = 7 Hz : C-H2-N- ; 1,35,s : 2 CH3 ; 1,20, t, J = 7 Hz :
3,45,m,2,78,m, et 2,0,m:
(-CH2-CH2-CH2-).
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (II) nécessaires à la synthèse des composés de formule (Ia) et notamment :
- le [(dimethyl-4,4 dihydro-4,5 oxazolyl-2)-2 phényl-1 (N-méthyl N-benzoyl
amino)-4 butanone-1 [(II), R = H, n = 1, R1 = CH3j , dont le spectre RHN
(CDCl3) est comme suit
5 ppm = 7,8 et 7,25, m : 9 H aromatiques ; 4,05, s : -CH2-0- ; 3,02, s :
-N-CH3 ; 3,50, m 2,70, m et 2,0 m : (-CH2-CH2-CH2-) , et
- le [(diméthyl-4,4 dihydro-4,5 oxazolyl-2)-2 mêthoxy-4 phényl] -l
(N-méthyl N-benzoylamino)-4 butanone-1 [(II), R = 4-MeO, n = 1,
R1 = CH3 dont le spectre RMN (CDCl3) est comme suit #ppm = 7,35, m : 8 H aromatiques ; 4,0,s : -CH2-O- ; 3,82, s : CH ;
3,0,s : CH3-N ; 1,34, s : 2-CH3 ; 3,50,m, 2,8,m et 2,0,m : (-CH2-CH2-CH2-).
- le [(dimethyl-4,4 dihydro-4,5 oxazolyl-2)-2 phényl-1 (N-méthyl N-benzoyl
amino)-4 butanone-1 [(II), R = H, n = 1, R1 = CH3j , dont le spectre RHN
(CDCl3) est comme suit
5 ppm = 7,8 et 7,25, m : 9 H aromatiques ; 4,05, s : -CH2-0- ; 3,02, s :
-N-CH3 ; 3,50, m 2,70, m et 2,0 m : (-CH2-CH2-CH2-) , et
- le [(diméthyl-4,4 dihydro-4,5 oxazolyl-2)-2 mêthoxy-4 phényl] -l
(N-méthyl N-benzoylamino)-4 butanone-1 [(II), R = 4-MeO, n = 1,
R1 = CH3 dont le spectre RMN (CDCl3) est comme suit #ppm = 7,35, m : 8 H aromatiques ; 4,0,s : -CH2-O- ; 3,82, s : CH ;
3,0,s : CH3-N ; 1,34, s : 2-CH3 ; 3,50,m, 2,8,m et 2,0,m : (-CH2-CH2-CH2-).
3ème stade : spiro [isobenzofuranne-1 (3H) 2'-pyrrolidineg one-3
éthyl-l', hydraté (Ia)
Numéro de code : 12
On porte 48 heures à reflux une solution de 15,8 g du composé obtenu au stade précédent [(Il) > R = H, n = 1, R1 = Et], dans 20 ml d'acide chlorhydrique concentré, 20 ml d'eau et 8 ml de dimethoxyethane. Puis on évapore le diméthoxyéthane, lave à l'éther, basifie à l'aide de bicarbonate de sodium et extrait au chloroforme. On sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne de silice. Après élution par le chloroforme puis par le melange chloroforme (98 7) - méthanol (2 %), on obtient 2,5 g du produit attendu.
éthyl-l', hydraté (Ia)
Numéro de code : 12
On porte 48 heures à reflux une solution de 15,8 g du composé obtenu au stade précédent [(Il) > R = H, n = 1, R1 = Et], dans 20 ml d'acide chlorhydrique concentré, 20 ml d'eau et 8 ml de dimethoxyethane. Puis on évapore le diméthoxyéthane, lave à l'éther, basifie à l'aide de bicarbonate de sodium et extrait au chloroforme. On sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne de silice. Après élution par le chloroforme puis par le melange chloroforme (98 7) - méthanol (2 %), on obtient 2,5 g du produit attendu.
. Rendement : 28 %
. Point de fusion : 640 C
. Formule brute : C13Hl5NO2 + 1,1 H20
. Poids moléculaire : 237,06
. Analyse élémentaire
. Point de fusion : 640 C
. Formule brute : C13Hl5NO2 + 1,1 H20
. Poids moléculaire : 237,06
. Analyse élémentaire
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 65,75 <SEP> 7,32 <SEP> 5,90
<tb> Trouvé <SEP> (Z) <SEP> 65,47 <SEP> 7,11 <SEP> 5,94
<tb>
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de structure particulière (Ia) figurant dans le tableau I et de numéros de code : 11, 13 à 15, 17 à 19, 25, 26, 28 et 30.
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 65,75 <SEP> 7,32 <SEP> 5,90
<tb> Trouvé <SEP> (Z) <SEP> 65,47 <SEP> 7,11 <SEP> 5,94
<tb>
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de structure particulière (Ia) figurant dans le tableau I et de numéros de code : 11, 13 à 15, 17 à 19, 25, 26, 28 et 30.
Exemple 3 : spiro [isobenzofuranne-1 (3H) 2'-pyrrolidine] one-3 éthyl-l',
hydraté (Ia)
Numéro de code : 12
A une solution refroidie à - 100 C d'acide 2-bromobenzoique (VI) dans 600 ml de T.H.F., on ajoute lentement en maintenant la température à - 100 C, 375 ml d'une solution 1,6 N de n-butyl-lithium dans l'hexane. Puis on laisse agiter' une heure à -100 C, laisse remonter la température à - 800 C et ajoute en 30 mn 34 ml de N-éthylpyrrolidinone [(VII), R1 = Et, n = lg. On laisse deux heures à - 80 C et jette la solution dans 500 ml d'acide chlorhydrique 1,5 N et extrait à l'éther l'acide benzoïque formé.Puis on neutralise la phase aqueuse à l'aide de soude concentrée et extrait en continu pendant 48 heures à l'aide de chlorure de méthylène , Puis on evapore la phase organique et cristallise le résidu dans le n-heptane. On obtient t0 g (rendement 16 Z) d'un composé identique à celui obtenu au 3ème stade de l'exemple 2 pré redent.
hydraté (Ia)
Numéro de code : 12
A une solution refroidie à - 100 C d'acide 2-bromobenzoique (VI) dans 600 ml de T.H.F., on ajoute lentement en maintenant la température à - 100 C, 375 ml d'une solution 1,6 N de n-butyl-lithium dans l'hexane. Puis on laisse agiter' une heure à -100 C, laisse remonter la température à - 800 C et ajoute en 30 mn 34 ml de N-éthylpyrrolidinone [(VII), R1 = Et, n = lg. On laisse deux heures à - 80 C et jette la solution dans 500 ml d'acide chlorhydrique 1,5 N et extrait à l'éther l'acide benzoïque formé.Puis on neutralise la phase aqueuse à l'aide de soude concentrée et extrait en continu pendant 48 heures à l'aide de chlorure de méthylène , Puis on evapore la phase organique et cristallise le résidu dans le n-heptane. On obtient t0 g (rendement 16 Z) d'un composé identique à celui obtenu au 3ème stade de l'exemple 2 pré redent.
Par le même procédé, nas à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de structure particulière (la) figurant dans le tableau I et de numéros de code ç 11, 13 à 15, 17 à 19, 25, 26, 28 et 30 ainsi que les composés de formule (I) de numéros de code 21 et 22, ces derniers étant obtenus à partir des composés de formule (VIII), (VIIIa) et (VII), et le composé de formule (Ib) de ruméro de code 23 obtenu à partir des composés de formule (VI) et (IX), ces composés 21 à 23 figurant dans le tableau I ci-après.
Exemple 4 : spiro [isobenzothiophène-1 (3H) 2'-pyrrolidine]-thione-3
méthyl-1' (I)
Numéro de code : 20
On porte à 800 C pendant 12 heures une suspension de 2 g de spiro [isobenzofuranne-1 (3H) 2'-pyrrolidine] -one-3 méthyl-1' et de 5 g de pentasulfure de phosphore dans 25 ml de toluène. Puis on évapore le solvant et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Après élution par le mélange éther de pétrole (98 %) - éther (2 Z), on obtient 1,3 g du produit attendu.
méthyl-1' (I)
Numéro de code : 20
On porte à 800 C pendant 12 heures une suspension de 2 g de spiro [isobenzofuranne-1 (3H) 2'-pyrrolidine] -one-3 méthyl-1' et de 5 g de pentasulfure de phosphore dans 25 ml de toluène. Puis on évapore le solvant et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Après élution par le mélange éther de pétrole (98 %) - éther (2 Z), on obtient 1,3 g du produit attendu.
. Rendement : 56 %
. Point de fusion : 1080 C
. Formule brute : C12H13NS2
. Poids moléculaire : 235,36
. Analyse élémentaire
. Point de fusion : 1080 C
. Formule brute : C12H13NS2
. Poids moléculaire : 235,36
. Analyse élémentaire
<tb> <SEP> C <SEP> <SEP> H <SEP> N <SEP>
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 61,23 <SEP> 5,57 <SEP> 5,95
<tb> <SEP> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 61,41 <SEP> 5,74 <SEP> 5,64
<tb>
Par le même procédé, mais au reflux du toluène, et à partir du composé de formule (I) de structure particulière (Ib), on obtient le composé de formule (I) et de numéro de code 24 figurant dans le tableau I.
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 61,23 <SEP> 5,57 <SEP> 5,95
<tb> <SEP> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 61,41 <SEP> 5,74 <SEP> 5,64
<tb>
Par le même procédé, mais au reflux du toluène, et à partir du composé de formule (I) de structure particulière (Ib), on obtient le composé de formule (I) et de numéro de code 24 figurant dans le tableau I.
<SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Rende- <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> C=X <SEP> A <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Forma <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> sion <SEP> ment
<tb> <SEP> laire <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> bulli- <SEP> (Z) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> tion[ C]
<tb> 1 <SEP> C=O, <SEP> S <SEP> N-CH3 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> HCl <SEP> C12H14ClNOS <SEP> 255,76 <SEP> 146 <SEP> 22 <SEP> Cal. <SEP> 56,35 <SEP> 5,52 <SEP> 5,48
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 56,34 <SEP> 5,61 <SEP> 5,31
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 66,92 <SEP> 6,48 <SEP> 6,00
<tb> 2 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 2 <SEP> Base <SEP> C13H15NOS <SEP> 233,32 <SEP> 97 <SEP> 20
<tb> <SEP> Cal.<SEP> 66,92 <SEP> 6,48 <SEP> 6,00
<tb> 3 <SEP> " <SEP> " <SEP> N-Et <SEP> " <SEP> 1 <SEP> " <SEP> C13H15NOS <SEP> " <SEP> 80 <SEP> 77
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 66,97 <SEP> 6,77 <SEP> 5,98
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 67,98 <SEP> 6,93 <SEP> 5,66
<tb> 4 <SEP> " <SEP> " <SEP> N-C3H7n <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C14H17NOS <SEP> 247,35 <SEP> Huile <SEP> 80
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 67,82 <SEP> 6,99 <SEP> 5,97
<tb> TABLEAU I (suite)
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Rende- <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> C=X <SEP> A <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Forma <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> sion <SEP> ment
<tb> <SEP> laire <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> bulli- <SEP> (Z) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> tion[ C]
<tb> 1 <SEP> C=O, <SEP> S <SEP> N-CH3 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> HCl <SEP> C12H14ClNOS <SEP> 255,76 <SEP> 146 <SEP> 22 <SEP> Cal. <SEP> 56,35 <SEP> 5,52 <SEP> 5,48
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 56,34 <SEP> 5,61 <SEP> 5,31
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 66,92 <SEP> 6,48 <SEP> 6,00
<tb> 2 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 2 <SEP> Base <SEP> C13H15NOS <SEP> 233,32 <SEP> 97 <SEP> 20
<tb> <SEP> Cal.<SEP> 66,92 <SEP> 6,48 <SEP> 6,00
<tb> 3 <SEP> " <SEP> " <SEP> N-Et <SEP> " <SEP> 1 <SEP> " <SEP> C13H15NOS <SEP> " <SEP> 80 <SEP> 77
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 66,97 <SEP> 6,77 <SEP> 5,98
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 67,98 <SEP> 6,93 <SEP> 5,66
<tb> 4 <SEP> " <SEP> " <SEP> N-C3H7n <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C14H17NOS <SEP> 247,35 <SEP> Huile <SEP> 80
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 67,82 <SEP> 6,99 <SEP> 5,97
<tb> TABLEAU I (suite)
<SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Rende- <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> C=X <SEP> A <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Forma <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> sion <SEP> ment
<tb> <SEP> laire <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> bulli- <SEP> (Z) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> tion[ C]
<tb> <SEP> Cal.<SEP> 56,80 <SEP> 4,77 <SEP> 5,52
<tb> 5 <SEP> C=O <SEP> S <SEP> N-CH3 <SEP> 6-Cl <SEP> 1 <SEP> Base <SEP> C12H12ClNOS <SEP> 253,75 <SEP> 74 <SEP> 73
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 57,04 <SEP> 4,78 <SEP> 5,54
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 56,80 <SEP> 4,77 <SEP> 5,52
<tb> 6 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 5-Cl <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 95 <SEP> 69
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 56,67 <SEP> 4,97 <SEP> 5,50
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 58,31 <SEP> 5,27 <SEP> 5,23
<tb> 7 <SEP> " <SEP> " <SEP> N-Et <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C13H14ClNOS <SEP> 267,77 <SEP> 127 <SEP> 71
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 58,17 <SEP> 5,21 <SEP> 4,96
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 62,262 <SEP> 6,06 <SEP> 5,62
<tb> 8 <SEP> " <SEP> " <SEP> N-CH3 <SEP> 6-MeO <SEP> " <SEP> " <SEP> C13H15NO2S <SEP> 249,32 <SEP> 103 <SEP> 68
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 62,22 <SEP> 5,90 <SEP> 5,61
<tb> TABLEAU I (suite)
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Rende- <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> C=X <SEP> A <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Forma <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> sion <SEP> ment
<tb> <SEP> laire <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> bulli- <SEP> (Z) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> tion[ C]
<tb> <SEP> Cal.<SEP> 56,80 <SEP> 4,77 <SEP> 5,52
<tb> 5 <SEP> C=O <SEP> S <SEP> N-CH3 <SEP> 6-Cl <SEP> 1 <SEP> Base <SEP> C12H12ClNOS <SEP> 253,75 <SEP> 74 <SEP> 73
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 57,04 <SEP> 4,78 <SEP> 5,54
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 56,80 <SEP> 4,77 <SEP> 5,52
<tb> 6 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 5-Cl <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 95 <SEP> 69
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 56,67 <SEP> 4,97 <SEP> 5,50
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 58,31 <SEP> 5,27 <SEP> 5,23
<tb> 7 <SEP> " <SEP> " <SEP> N-Et <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C13H14ClNOS <SEP> 267,77 <SEP> 127 <SEP> 71
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 58,17 <SEP> 5,21 <SEP> 4,96
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 62,262 <SEP> 6,06 <SEP> 5,62
<tb> 8 <SEP> " <SEP> " <SEP> N-CH3 <SEP> 6-MeO <SEP> " <SEP> " <SEP> C13H15NO2S <SEP> 249,32 <SEP> 103 <SEP> 68
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 62,22 <SEP> 5,90 <SEP> 5,61
<tb> TABLEAU I (suite)
<SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Rende- <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> C=X <SEP> A <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Forma <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> sion <SEP> ment
<tb> <SEP> laire <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> bulli- <SEP> (Z) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> tion[ C]
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 62,62 <SEP> 6,06 <SEP> 5,62
<tb> 9 <SEP> C=O' <SEP> S <SEP> N-CH3 <SEP> 5-NeO <SEP> 1 <SEP> Bese <SEP> C13H15NO2S <SEP> 249,32 <SEP> 113 <SEP> 50
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 62,58 <SEP> 6,01 <SEP> 5,36
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 60,19 <SEP> 6,13 <SEP> 5,01
<tb> 10 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 5,6- <SEP> " <SEP> " <SEP> C14H17NO3S <SEP> 279,35 <SEP> 107 <SEP> 62
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 60,32 <SEP> 6,19 <SEP> 5,00
<tb> <SEP> di
<tb> <SEP> MeO
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 71,86 <SEP> 6,96 <SEP> 6,45
<tb> 11 <SEP> " <SEP> O <SEP> " <SEP> H <SEP> Z <SEP> " <SEP> C13H15NO2 <SEP> 217,26 <SEP> 93 <SEP> 38
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 71,62 <SEP> 7,10 <SEP> 6,35
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 65,75 <SEP> 7,32 <SEP> 5,90
<tb> 12 <SEP> " <SEP> " <SEP> N-Et <SEP> H <SEP> 1 <SEP> Hydraté <SEP> C13H15NO2 <SEP> + <SEP> 237,06 <SEP> 64 <SEP> 28
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 65,47 <SEP> 7,11 <SEP> 5,94
<tb> TABLEAU I (suite)
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Rende- <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> C=X <SEP> A <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Forma <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> sion <SEP> ment
<tb> <SEP> laire <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> bulli- <SEP> (Z) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> tion[ C]
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 62,62 <SEP> 6,06 <SEP> 5,62
<tb> 9 <SEP> C=O' <SEP> S <SEP> N-CH3 <SEP> 5-NeO <SEP> 1 <SEP> Bese <SEP> C13H15NO2S <SEP> 249,32 <SEP> 113 <SEP> 50
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 62,58 <SEP> 6,01 <SEP> 5,36
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 60,19 <SEP> 6,13 <SEP> 5,01
<tb> 10 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 5,6- <SEP> " <SEP> " <SEP> C14H17NO3S <SEP> 279,35 <SEP> 107 <SEP> 62
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 60,32 <SEP> 6,19 <SEP> 5,00
<tb> <SEP> di
<tb> <SEP> MeO
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 71,86 <SEP> 6,96 <SEP> 6,45
<tb> 11 <SEP> " <SEP> O <SEP> " <SEP> H <SEP> Z <SEP> " <SEP> C13H15NO2 <SEP> 217,26 <SEP> 93 <SEP> 38
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 71,62 <SEP> 7,10 <SEP> 6,35
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 65,75 <SEP> 7,32 <SEP> 5,90
<tb> 12 <SEP> " <SEP> " <SEP> N-Et <SEP> H <SEP> 1 <SEP> Hydraté <SEP> C13H15NO2 <SEP> + <SEP> 237,06 <SEP> 64 <SEP> 28
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 65,47 <SEP> 7,11 <SEP> 5,94
<tb> TABLEAU I (suite)
<SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Rende- <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN <SEP> 1,1 <SEP> H2O
<tb> <SEP> C=X <SEP> A <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Forma <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> sion <SEP> ment
<tb> <SEP> laire <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> bulli- <SEP> (Z) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> tion[ C]
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 51,05 <SEP> 5,81 <SEP> 4,25
<tb> 13 <SEP> C=O <SEP> O <SEP> N-C3H7n <SEP> H <SEP> 1 <SEP> Sulfate <SEP> C14H19NO6S <SEP> 329,37 <SEP> 126 <SEP> 11,5
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 50,76 <SEP> 5,83 <SEP> 4,24
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 42,92 <SEP> 4,20 <SEP> 4,17
<tb> 14 <SEP> " <SEP> " <SEP> N-CH3 <SEP> 6-Cl <SEP> " <SEP> " <SEP> C12H14ClNO6S <SEP> 335,76 <SEP> 180 <SEP> 19
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 42,85 <SEP> 4,16 <SEP> 4,30
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 42,92 <SEP> 4,20 <SEP> 4,17
<tb> 15 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 5-Cl <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 179 <SEP> 19
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 42,85 <SEP> 4,11 <SEP> 4,15
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 50,74 <SEP> 3,10 <SEP> 5,90
<tb> 16 <SEP> " <SEP> S <SEP> N-CH3 <SEP> 5-F <SEP> " <SEP> Base <SEP> C12H12FNOS <SEP> 237,29 <SEP> 109 <SEP> 75
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 60,91 <SEP> 5,16 <SEP> 6,18
<tb> TABLEAU I (suite)
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Rende- <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN <SEP> 1,1 <SEP> H2O
<tb> <SEP> C=X <SEP> A <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Forma <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> sion <SEP> ment
<tb> <SEP> laire <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> bulli- <SEP> (Z) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> tion[ C]
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 51,05 <SEP> 5,81 <SEP> 4,25
<tb> 13 <SEP> C=O <SEP> O <SEP> N-C3H7n <SEP> H <SEP> 1 <SEP> Sulfate <SEP> C14H19NO6S <SEP> 329,37 <SEP> 126 <SEP> 11,5
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 50,76 <SEP> 5,83 <SEP> 4,24
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 42,92 <SEP> 4,20 <SEP> 4,17
<tb> 14 <SEP> " <SEP> " <SEP> N-CH3 <SEP> 6-Cl <SEP> " <SEP> " <SEP> C12H14ClNO6S <SEP> 335,76 <SEP> 180 <SEP> 19
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 42,85 <SEP> 4,16 <SEP> 4,30
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 42,92 <SEP> 4,20 <SEP> 4,17
<tb> 15 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 5-Cl <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 179 <SEP> 19
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 42,85 <SEP> 4,11 <SEP> 4,15
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 50,74 <SEP> 3,10 <SEP> 5,90
<tb> 16 <SEP> " <SEP> S <SEP> N-CH3 <SEP> 5-F <SEP> " <SEP> Base <SEP> C12H12FNOS <SEP> 237,29 <SEP> 109 <SEP> 75
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 60,91 <SEP> 5,16 <SEP> 6,18
<tb> TABLEAU I (suite)
<SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTATIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Zends- <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> C=X <SEP> A <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Forne <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> sion <SEP> ment
<tb> <SEP> iaire <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> bulli- <SEP> (X) <SEP> Z <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> tion C
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 65,25 <SEP> 6,60 <SEP> 5,85
<tb> 17 <SEP> C=O <SEP> O <SEP> N-CH3 <SEP> 6-MeO <SEP> 1 <SEP> Hydraté <SEP> C13H15NO3 <SEP> + <SEP> 239,26 <SEP> 90 <SEP> 12
<tb> <SEP> 1/3 <SEP> H2O <SEP> Tr. <SEP> 65,06 <SEP> 6,42 <SEP> 5,82
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 66,93 <SEP> 6,48 <SEP> 6,01
<tb> 18 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 6-MeO <SEP> " <SEP> Base <SEP> C13H15NO3 <SEP> 233,26 <SEP> 120 <SEP> 36
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 67,14 <SEP> 6,48 <SEP> 5,94
<tb> 19 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 5,6- <SEP> Cal. <SEP> 63,86 <SEP> 6,51 <SEP> 5,32
<tb> <SEP> di <SEP> " <SEP> " <SEP> C14H17NO4 <SEP> 263,28 <SEP> 139 <SEP> 26
<tb> <SEP> MeO <SEP> Tr. <SEP> 63,66 <SEP> 6,68 <SEP> 5,30
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 61,23 <SEP> 5,57 <SEP> 5,95
<tb> 20 <SEP> C=S <SEP> S <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> " <SEP> C12H13NS2 <SEP> 235,36 <SEP> 108 <SEP> 56
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 61,41 <SEP> 5,74 <SEP> 5,64
<tb> TABLEAU I (suite)
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Zends- <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> C=X <SEP> A <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Forne <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> sion <SEP> ment
<tb> <SEP> iaire <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> bulli- <SEP> (X) <SEP> Z <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> tion C
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 65,25 <SEP> 6,60 <SEP> 5,85
<tb> 17 <SEP> C=O <SEP> O <SEP> N-CH3 <SEP> 6-MeO <SEP> 1 <SEP> Hydraté <SEP> C13H15NO3 <SEP> + <SEP> 239,26 <SEP> 90 <SEP> 12
<tb> <SEP> 1/3 <SEP> H2O <SEP> Tr. <SEP> 65,06 <SEP> 6,42 <SEP> 5,82
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 66,93 <SEP> 6,48 <SEP> 6,01
<tb> 18 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 6-MeO <SEP> " <SEP> Base <SEP> C13H15NO3 <SEP> 233,26 <SEP> 120 <SEP> 36
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 67,14 <SEP> 6,48 <SEP> 5,94
<tb> 19 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 5,6- <SEP> Cal. <SEP> 63,86 <SEP> 6,51 <SEP> 5,32
<tb> <SEP> di <SEP> " <SEP> " <SEP> C14H17NO4 <SEP> 263,28 <SEP> 139 <SEP> 26
<tb> <SEP> MeO <SEP> Tr. <SEP> 63,66 <SEP> 6,68 <SEP> 5,30
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 61,23 <SEP> 5,57 <SEP> 5,95
<tb> 20 <SEP> C=S <SEP> S <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> " <SEP> C12H13NS2 <SEP> 235,36 <SEP> 108 <SEP> 56
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 61,41 <SEP> 5,74 <SEP> 5,64
<tb> TABLEAU I (suite)
<SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Rende- <SEP> Spenctre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> C=X <SEP> A <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu <SEP> aion <SEP> ment
<tb> <SEP> laire <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> bulli- <SEP> (Z) <SEP> Z <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> cion C
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 76,15 <SEP> 7,99 <SEP> 7,40
<tb> 21 <SEP> CH2 <SEP> O <SEP> N-CH3 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> Sese <SEP> C12H15NO <SEP> 189,25 <SEP> 2b1,5- <SEP> 13
<tb> <SEP> 70 C <SEP> Tr. <SEP> 76,05 <SEP> 8,10 <SEP> 7,50
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 70,19 <SEP> 7,36 <SEP> 6,82
<tb> 22 <SEP> " <SEP> S <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C12H15NS <SEP> 205,31 <SEP> Huile <SEP> 33
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 70,40 <SEP> 7,47 <SEP> 6,77
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 76,57 <SEP> 6,43 <SEP> 23 <SEP> C=O <SEP> O <SEP> CH2 <SEP> " <SEP> " <SEP> - <SEP> C12H12O2 <SEP> 188,22 <SEP> 75 <SEP> 27
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 76,87 <SEP> 6,65 <SEP>
<SEP> Cal. <SEP> 70,55 <SEP> 5,92 <SEP> 24 <SEP> C=S <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> - <SEP> C12H12OS <SEP> 204,28 <SEP> R60,2- <SEP> 68
<tb> <SEP> 80 C <SEP> Tr.<SEP> 70,74 <SEP> 5,90 <SEP> TABLEAU I (suite)
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Rende- <SEP> Spenctre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> C=X <SEP> A <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu <SEP> aion <SEP> ment
<tb> <SEP> laire <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> bulli- <SEP> (Z) <SEP> Z <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> cion C
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 76,15 <SEP> 7,99 <SEP> 7,40
<tb> 21 <SEP> CH2 <SEP> O <SEP> N-CH3 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> Sese <SEP> C12H15NO <SEP> 189,25 <SEP> 2b1,5- <SEP> 13
<tb> <SEP> 70 C <SEP> Tr. <SEP> 76,05 <SEP> 8,10 <SEP> 7,50
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 70,19 <SEP> 7,36 <SEP> 6,82
<tb> 22 <SEP> " <SEP> S <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> C12H15NS <SEP> 205,31 <SEP> Huile <SEP> 33
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 70,40 <SEP> 7,47 <SEP> 6,77
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 76,57 <SEP> 6,43 <SEP> 23 <SEP> C=O <SEP> O <SEP> CH2 <SEP> " <SEP> " <SEP> - <SEP> C12H12O2 <SEP> 188,22 <SEP> 75 <SEP> 27
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 76,87 <SEP> 6,65 <SEP>
<SEP> Cal. <SEP> 70,55 <SEP> 5,92 <SEP> 24 <SEP> C=S <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> - <SEP> C12H12OS <SEP> 204,28 <SEP> R60,2- <SEP> 68
<tb> <SEP> 80 C <SEP> Tr.<SEP> 70,74 <SEP> 5,90 <SEP> TABLEAU I (suite)
<SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Rende- <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> C=X <SEP> A <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Forme <SEP> Fotmule <SEP> bruta <SEP> molécu- <SEP> sion <SEP> mant
<tb> <SEP> laire <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> bulli- <SEP> (Z) <SEP> Z <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> tion C
<tb> <SEP> Spactre <SEP> de <SEP> RMN <SEP> (CDCl3)# <SEP> ppm
<tb> <SEP> =7,42,m,3H <SEP> sromatiques;3,20.
<tb>
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Rende- <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> C=X <SEP> A <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Forme <SEP> Fotmule <SEP> bruta <SEP> molécu- <SEP> sion <SEP> mant
<tb> <SEP> laire <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> bulli- <SEP> (Z) <SEP> Z <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> tion C
<tb> <SEP> Spactre <SEP> de <SEP> RMN <SEP> (CDCl3)# <SEP> ppm
<tb> <SEP> =7,42,m,3H <SEP> sromatiques;3,20.
<tb>
25 <SEP> C=O <SEP> O <SEP> N-CH3 <SEP> S-F <SEP> 1 <SEP> Bsse <SEP> C12H12FNO2 <SEP> 221,22 <SEP> 95 <SEP> 26 <SEP> m <SEP> er <SEP> 2,22,m,(-CH2-cH2-cH2
<SEP> cycliques);2,18,s,CH3-y.
<tb>
<SEP> cycliques);2,18,s,CH3-y.
<tb>
<SEP> Cal. <SEP> 70,80 <SEP> 8,39 <SEP> 9,72
<tb> 26 <SEP> " <SEP> " <SEP> N-CH2-CH2-N <SEP> H <SEP> 1 <SEP> " <SEP> C17H24N2O2 <SEP> 288,38 <SEP> Eb0,1= <SEP> 22
<tb> <SEP> 90 C <SEP> Tr. <SEP> 70,67 <SEP> 8,32 <SEP> 9,84
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 57,85 <SEP> 6,64 <SEP> 7,10
<tb> 27 <SEP> " <SEP> S <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> Okalate <SEP> C19H26N2O5S <SEP> 394,48 <SEP> 141 <SEP> 58
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 57,74 <SEP> 6,93 <SEP> 7,43
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 65,15 <SEP> 5,47 <SEP> 6,33
<tb> 28 <SEP> " <SEP> O <SEP> N-CH3 <SEP> 6-F <SEP> " <SEP> Base <SEP> C12H12NFO2 <SEP> 221,22 <SEP> 95 <SEP> 18
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 65,00 <SEP> 5,78 <SEP> 6,18
<tb> TABLEAU I (suite)
<tb> 26 <SEP> " <SEP> " <SEP> N-CH2-CH2-N <SEP> H <SEP> 1 <SEP> " <SEP> C17H24N2O2 <SEP> 288,38 <SEP> Eb0,1= <SEP> 22
<tb> <SEP> 90 C <SEP> Tr. <SEP> 70,67 <SEP> 8,32 <SEP> 9,84
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 57,85 <SEP> 6,64 <SEP> 7,10
<tb> 27 <SEP> " <SEP> S <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> Okalate <SEP> C19H26N2O5S <SEP> 394,48 <SEP> 141 <SEP> 58
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 57,74 <SEP> 6,93 <SEP> 7,43
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 65,15 <SEP> 5,47 <SEP> 6,33
<tb> 28 <SEP> " <SEP> O <SEP> N-CH3 <SEP> 6-F <SEP> " <SEP> Base <SEP> C12H12NFO2 <SEP> 221,22 <SEP> 95 <SEP> 18
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 65,00 <SEP> 5,78 <SEP> 6,18
<tb> TABLEAU I (suite)
<SEP> Point <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> ou
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Rende- <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> C=X <SEP> A <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> sion <SEP> ment
<tb> <SEP> laire <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> bulli- <SEP> (Z) <SEP> Z <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> tion C
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 60,74 <SEP> 5,10 <SEP> 5,90
<tb> 29 <SEP> C=O <SEP> S <SEP> N-CH3 <SEP> 6-F <SEP> 1 <SEP> Base <SEP> C12H12NFOS <SEP> 237,29 <SEP> 105 <SEP> 62
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 60,01 <SEP> 5,16 <SEP> 6,18
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 66,50 <SEP> 7,72 <SEP> 9,54
<tb> 30 <SEP> " <SEP> O <SEP> N- < <SEP> H <SEP> " <SEP> Hydraté <SEP> C14H17NO2 <SEP> + <SEP> 252,84 <SEP> 65 <SEP> 21
<tb> <SEP> 1,2 <SEP> H2O <SEP> Tr.<SEP> 66,60 <SEP> 7,69 <SEP> 0,80
<tb> <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN <SEP> (CDCl3)# <SEP> ppm
<tb> <SEP> =7,45,m,4H <SEP> aromatiques;entre
<tb> 31 <SEP> " <SEP> S <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> Base <SEP> C14H17NOS <SEP> 247,35 <SEP> Huile <SEP> 13 <SEP> 3,4 <SEP> et <SEP> 1,95,m,7H(-CH2-CH2
<SEP> CH2-cycliques <SEP> et <SEP> H <SEP> CH3);
<tb>
Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont notamment montré des activités dans le domaine du système nerveux central, en particulier comme anticonvulsivants, et des activités antibactériennes.
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Rende- <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> C=X <SEP> A <SEP> Z <SEP> R <SEP> n <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> sion <SEP> ment
<tb> <SEP> laire <SEP> ou <SEP> d'é
<SEP> bulli- <SEP> (Z) <SEP> Z <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> tion C
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 60,74 <SEP> 5,10 <SEP> 5,90
<tb> 29 <SEP> C=O <SEP> S <SEP> N-CH3 <SEP> 6-F <SEP> 1 <SEP> Base <SEP> C12H12NFOS <SEP> 237,29 <SEP> 105 <SEP> 62
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 60,01 <SEP> 5,16 <SEP> 6,18
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 66,50 <SEP> 7,72 <SEP> 9,54
<tb> 30 <SEP> " <SEP> O <SEP> N- < <SEP> H <SEP> " <SEP> Hydraté <SEP> C14H17NO2 <SEP> + <SEP> 252,84 <SEP> 65 <SEP> 21
<tb> <SEP> 1,2 <SEP> H2O <SEP> Tr.<SEP> 66,60 <SEP> 7,69 <SEP> 0,80
<tb> <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN <SEP> (CDCl3)# <SEP> ppm
<tb> <SEP> =7,45,m,4H <SEP> aromatiques;entre
<tb> 31 <SEP> " <SEP> S <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> Base <SEP> C14H17NOS <SEP> 247,35 <SEP> Huile <SEP> 13 <SEP> 3,4 <SEP> et <SEP> 1,95,m,7H(-CH2-CH2
<SEP> CH2-cycliques <SEP> et <SEP> H <SEP> CH3);
<tb>
Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont notamment montré des activités dans le domaine du système nerveux central, en particulier comme anticonvulsivants, et des activités antibactériennes.
L'activité anticonvulsivante a été mise en évidence chez la souris par le test de protection à la léthalité induite par une injection intraveineuse de 0,7 mg/kg de bicuculline selon le protocole décrit par PEREZ de la
MORA dans Biochem. Pharmacol. 22, 2635, (1973).
MORA dans Biochem. Pharmacol. 22, 2635, (1973).
Pour illustrer l'invention, quelques résultats obtenus dans ce test avec les composés de formule (I) sont rassemblés dans le tableau II ci-après.
La toxicité aiguë est évaluée par voie intrapéritonéale chez la souris selon la méthode de MILLER et TAINTER dans Proc. Soc. Exp. Biol. Med.
57, 261, (1944).
L'activité antibactérienne a été mise en évidence en mesurant le diamètre de la zone d'inhibition de la croissance bactérienne en milieu gélosé selon la méthode de diffusion en milieu solide décrite par R. BUTTIAUX,
H. BEERENS et A. TACQUET dans Technique bactériologique Flammarion Médecine, 4ème Edition (1974) page 268. Les souches bactériennes utilisées sont l'Escherichia coli ATCC 9637 (Gram-) et le Staphylococcus aureus P 209 (Gram +).
H. BEERENS et A. TACQUET dans Technique bactériologique Flammarion Médecine, 4ème Edition (1974) page 268. Les souches bactériennes utilisées sont l'Escherichia coli ATCC 9637 (Gram-) et le Staphylococcus aureus P 209 (Gram +).
Pour illustrer l'invention, quelques résultats obtenus dans ce test avec les composés de formule (I) sont rassemblés dans le tableau III.
<tb> Ntméro <SEP> de <SEP> code <SEP> Toxicité <SEP> aiguë <SEP> Doses <SEP> efficaces <SEP> 50 <SEP> (DE <SEP> 50)
<tb> <SEP> des <SEP> composés <SEP> (souris <SEP> - <SEP> DL <SEP> 50) <SEP> protégeant <SEP> contre <SEP> la <SEP> léthalité <SEP>
<tb> <SEP> testés <SEP> (mg/kg/i.p.) <SEP> induite <SEP> par <SEP> la <SEP> Bicucculline
<tb> <SEP> (mg/kg/i.p.)
<tb> <SEP> 1 <SEP> 400 <SEP> 7
<tb> <SEP> 2 <SEP> > 400 <SEP> 100
<tb> <SEP> 3 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 26
<tb> <SEP> 4 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 47
<tb> <SEP> 5 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 80
<tb> <SEP> 6 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 8
<tb> <SEP> 7 <SEP> ) <SEP> 400 <SEP> 10
<tb> <SEP> 8 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 100
<tb> <SEP> 9 <SEP> 400 <SEP> 40 <SEP>
<tb> <SEP> 10 <SEP> 400 <SEP> 30 <SEP>
<tb> <SEP> 21 <SEP> 275 <SEP> 15
<tb> <SEP> 22 <SEP> 290 <SEP> 34
<tb> <SEP> 23 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 76
<tb> <SEP> 24 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 63
<tb>
TABLEAU III
<tb> <SEP> des <SEP> composés <SEP> (souris <SEP> - <SEP> DL <SEP> 50) <SEP> protégeant <SEP> contre <SEP> la <SEP> léthalité <SEP>
<tb> <SEP> testés <SEP> (mg/kg/i.p.) <SEP> induite <SEP> par <SEP> la <SEP> Bicucculline
<tb> <SEP> (mg/kg/i.p.)
<tb> <SEP> 1 <SEP> 400 <SEP> 7
<tb> <SEP> 2 <SEP> > 400 <SEP> 100
<tb> <SEP> 3 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 26
<tb> <SEP> 4 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 47
<tb> <SEP> 5 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 80
<tb> <SEP> 6 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 8
<tb> <SEP> 7 <SEP> ) <SEP> 400 <SEP> 10
<tb> <SEP> 8 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 100
<tb> <SEP> 9 <SEP> 400 <SEP> 40 <SEP>
<tb> <SEP> 10 <SEP> 400 <SEP> 30 <SEP>
<tb> <SEP> 21 <SEP> 275 <SEP> 15
<tb> <SEP> 22 <SEP> 290 <SEP> 34
<tb> <SEP> 23 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 76
<tb> <SEP> 24 <SEP> > <SEP> 400 <SEP> 63
<tb>
TABLEAU III
<tb> <SEP> Numéro <SEP> de <SEP> code <SEP> Quantité <SEP> déposée <SEP> Diamètre <SEP> de <SEP> la <SEP> zone
<tb> <SEP> des <SEP> composés <SEP> $en <SEP> <SEP> g <SEP> (exprimée) <SEP> d'inhibition <SEP> en <SEP> mm
<tb> <SEP> testés <SEP> en <SEP> base)
<tb> <SEP> E. <SEP> COLI <SEP> S.<SEP> AUREUS
<tb> <SEP> 1 <SEP> 257,25 <SEP> 6 <SEP> 10
<tb> <SEP> 514,50 <SEP> 6 <SEP> 12
<tb> <SEP> 3 <SEP> 600 <SEP> 9 <SEP> 9
<tb> <SEP> 4 <SEP> 600 <SEP> 9 <SEP> 9
<tb> <SEP> 5 <SEP> 300 <SEP> 6 <SEP> 11,5
<tb> <SEP> 9 <SEP> 600 <SEP> 9 <SEP> 9 <SEP>
<tb> Diamètre <SEP> des <SEP> coupules <SEP> découpées <SEP> dans <SEP> le <SEP> 6 <SEP> 6
<tb> milieu <SEP> gelosé. <SEP>
<tb>
<tb> <SEP> des <SEP> composés <SEP> $en <SEP> <SEP> g <SEP> (exprimée) <SEP> d'inhibition <SEP> en <SEP> mm
<tb> <SEP> testés <SEP> en <SEP> base)
<tb> <SEP> E. <SEP> COLI <SEP> S.<SEP> AUREUS
<tb> <SEP> 1 <SEP> 257,25 <SEP> 6 <SEP> 10
<tb> <SEP> 514,50 <SEP> 6 <SEP> 12
<tb> <SEP> 3 <SEP> 600 <SEP> 9 <SEP> 9
<tb> <SEP> 4 <SEP> 600 <SEP> 9 <SEP> 9
<tb> <SEP> 5 <SEP> 300 <SEP> 6 <SEP> 11,5
<tb> <SEP> 9 <SEP> 600 <SEP> 9 <SEP> 9 <SEP>
<tb> Diamètre <SEP> des <SEP> coupules <SEP> découpées <SEP> dans <SEP> le <SEP> 6 <SEP> 6
<tb> milieu <SEP> gelosé. <SEP>
<tb>
L'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi en thérapeutique des composés de formule (I) dans le traitement des troubles du système nerveux central (notamment comme anticonvulsivants), et comme antibactériens.
Ils seront administrés de préférence sous forme de compositions pharmaceutiques comportant au moins un composé de formule (I), éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Par exemple, ils seront administrés par voie orale, sous forme de comprimés, dragées ou gélules, à une dose pouvant aller jusqu'a 1 g/jour, en une ou plusieurs prises, ou par voie intraveineuse ou intramusculaire, sous forme d'ampoules injectables à des doses pouvant aller jusqu'à 100 mg/jour, en une ou plusieurs injections.
Claims (18)
1. Nouveaux dérivés spiro-l is3bnzofuram1iques et spiro-I isobenzo- thiophéniques, caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule génerale
dans laquelle - n prend la valeur 1 ou 2 ; - R représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un ou plusieurs groupes
alkoxy dont le reste alkyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone ; - A représente l'atome d'oxygène ou de soufre ; - X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, X pouvant également être tel que
représente le groupe méthylène (-CH2-3 ; et - Z représente soit un groupe amino de structure
dans laquelle R1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone,
l'ensemble (C=X, A, R, R1, n) ne pouvant toutefois représenter la valeur particulière (C=O, oxygène, H, CH3 un enchaînement aminoalkyle de structure
dans laquelle le reste
représente un groupe
N,N-dialkyle où les groupes alkyle ont de 1 à 5 atomes de carbone
ou un groupe hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino,
pipéridino, morpholino, (méthyl-4) pipérazinyl-l, et m prend la
valeur 2 ou 3,
soit un groupe méthylène (-CH2-) avec la restriction d'une part, que le couple tc=x, A) ne peut pas prendre la valeur (C=S, oxygène) excepté dans le cas où
représente le groupe (-CH2-), et d'autre part que le couple (C=X, A) ne peut représenter que les valeurs (C=O, oxygène) et (C=S, oxygène) quand
représente le groupe (-CH2-) ; ainsi que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable quand
représente le groupe
3. Dérivés selon la revendication 2, caractérisés en ce que l'ensem- ble (n, R, Z) prend l'une quelconque des significations suivantes : (1, H, NCH3), (2, H, NCH3), (1, H, NET), (1, H, NC3H7(n)), (1, 6-Cl, NCH3), (1,5-Cl, NCH3), (1,5-Cl, NEt), (1,6-MeO, NCH2),(1,5-MeO, NCH2), (1,5,6-diMeO,
NCH3) > (1,5-F, NCH3),
(1, 6-F, NCH3), (1, H,
5. Dérivés selon la revendication 4, caractérisés en ce que l'ensem- ble (n, R, Z) prend l'une quelconque des significations suivantes:(2, H, NCH3), (1, H, NEt), (1, H, NC3H7n), (1, 6-Cl, NCH3), (1, 5-Cl, NCH3), (1,6-MeO, NCH3), (1,5-MeO, NCH3), (1, 5,6-diMeO, NCH3), (1, 5-F, NCH3), (1, H, N-Ch2-CH2-NEt2), (1, 6-F, NCH3), (1, H,
7. Dérivé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'ensemble (n, R, Z) a la valeur (l, H, NCH3).
9. Dérivés selon la revendication 8, caractérisés en ce que 1'en- semble (n, R, Z) a la valeur (1, H, NCH3).
10. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'ensemble (C=X, A, Z) prend la valeur (C=S, oxygène, CH2 ou (C=O, oxygène, CH2).
11. Dérivés selon la revendication 10, caractérisés en ce que le couple (n, R) a la valeur (1, H).
12. A titre de médicaments notamment à action antibactérienne et à action au niveau du système nerveux central, les dérivés objet des revendications 1 à 11.
13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une quelconque des revendications l à @@, éventuellement en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.
14. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels le couple (C=X, A) prend la valeur (C=O, soufre)
représente l'enchaînement
\ N-R1 > ainsi que leurs sels, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter les composés de formule (I) de structure particulière
dans laquelle R, n et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I)J l'ensemble (n, R, R1) prenant en outre la valeur (1, H, CH3), par le pentasulfure de phosphore, en présence d'un agent basique organique ou minéral, en solution dans un solvant organique aprotique ; puis éventuellement à salifier les composés obtenus.
16. Procédé de préparation des composés de formule (Ia),de leurs sels et des composés de formule (I) pour lesquels l'ensemble (C=X, A, Z) prend les valeurs suivantes : (C=O, oxygène, CH2), (CH2, oxygène,
(CH2 > soufre,
ayant les mêmes significations que dans la formule (I), ainsi que des sels des composés de formule (I) où Z représente N-R1, caracté- risé en ce qu'il consiste à condenser
- les dérivés lithiés des acides de formule
dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (Ia), ou les dérivés lithiés des alcools ou des thiols de formules
dans lesquelles R a les mêmes significations que dans a formule (I), avec les lactames de formule
nones de formule
formule (Ia) ; et - les dérivés lithiés des composés de formule (VI) avec les cycla
dans laquelle n et R1 ont les mêmes significations que dans la
composés obtenus pour lesquels Z = N-R1.
dans laquelle n = 1 ou 2 ; puis éventuellement à salifier les
17. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels l'ensemble (C=X, A, Z) prend les valeurs (C=S, soufre, N-R1) et (C=S, oxygène,
CH2) et de leurs sels éventuels, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter respectivement par le pentasulfure de phosphore les composés de formule (Ia) telle que définie à la revendication 14, et les composés de formule
dans laquelle R et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) puis éventuellement à salifier les composés obtenus.
Priority Applications (15)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8101692A FR2498603A1 (fr) | 1981-01-29 | 1981-01-29 | Nouveaux derives spiro-1 isobenzofuranniques et spiro-1 isobenzothiopheniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
US06/341,415 US4395416A (en) | 1981-01-29 | 1982-01-21 | 1-Spiro isobenzofuranic and 1-spiro isobenzothiophenic derivatives the process for preparing the same and their use in therapeutics |
SE8200320A SE8200320L (sv) | 1981-01-29 | 1982-01-21 | Nya derivat av spiro-1 isobensofuraner och spiro-1 isobensotiofener, derasframstellningssett och terapeutiska anvendning |
GR67080A GR75187B (fr) | 1981-01-29 | 1982-01-21 | |
LU83893A LU83893A1 (fr) | 1981-01-29 | 1982-01-25 | Nouveaux derives spiro-1 isobenzofuranniques et spiro-1 isobenzothiopheniques,leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
ES509028A ES8304990A1 (es) | 1981-01-29 | 1982-01-25 | Procedimiento para la preparacion de derivados espiro-1 farmaceuticamente activos. |
IT19267/82A IT1190669B (it) | 1981-01-29 | 1982-01-25 | Derivati 1-spiro-isobenzofurnanici e 1-spiro-isobenzotiofenici,loro procedimento di preparazione e loro applicazione in terapia |
ZA82461A ZA82461B (en) | 1981-01-29 | 1982-01-25 | New 1-spiro isobenzofuranic and 1-spiro isobenzothiophenic derivatives,the process for preparing the same and their use in therapeutic |
GB8202188A GB2092143B (en) | 1981-01-29 | 1982-01-26 | 1-spiro isobenzofuranic and 1-spiro isobenzothiophenic derivatives the process for preparing the same and their use in therapeutics |
CA000394968A CA1169863A (fr) | 1981-01-29 | 1982-01-26 | Derives 1-spiro-siobenzofuraniques et 1-spiro- isobenzothiopheniques; leur preparation et leur emploi comme medicaments |
AU79933/82A AU7993382A (en) | 1981-01-29 | 1982-01-28 | I-spiro isobenzofuranic and i-spiro isobenzothiophenic derivatives |
BE0/207161A BE891928A (fr) | 1981-01-29 | 1982-01-28 | Nouveaux derives, spiro-1 isobenzofuranniques et spiro-1 isobenzothiopheniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
NL8200343A NL8200343A (nl) | 1981-01-29 | 1982-01-29 | Nieuwe 1-spiroisobenzofuran- en 1-spiroisobenzothiofeenverbindingen alsmede werkwijze ter bereiding en de therapeutische toepassing van deze verbindingen. |
DE19823202893 DE3202893A1 (de) | 1981-01-29 | 1982-01-29 | Neue 1-spiro-isobenzofuran- und 1-spiro-isobenzothiophen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel |
JP57011906A JPS57181076A (en) | 1981-01-29 | 1982-01-29 | Spiro-1-isobenzofuranic and spiro-1- isobenzothiophenic derivatives, manufacture and drug containing them |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8101692A FR2498603A1 (fr) | 1981-01-29 | 1981-01-29 | Nouveaux derives spiro-1 isobenzofuranniques et spiro-1 isobenzothiopheniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2498603A1 true FR2498603A1 (fr) | 1982-07-30 |
FR2498603B1 FR2498603B1 (fr) | 1983-09-02 |
Family
ID=9254636
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR8101692A Granted FR2498603A1 (fr) | 1981-01-29 | 1981-01-29 | Nouveaux derives spiro-1 isobenzofuranniques et spiro-1 isobenzothiopheniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS57181076A (fr) |
FR (1) | FR2498603A1 (fr) |
ZA (1) | ZA82461B (fr) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0071919A2 (fr) * | 1981-08-07 | 1983-02-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Spiro(benzofuran-2(3H),4'(2'H)isoquinoléines, procédé pour leur préparation et leur application comme médicaments |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL96507A0 (en) * | 1989-12-08 | 1991-08-16 | Merck & Co Inc | Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2254332A1 (fr) * | 1973-12-12 | 1975-07-11 | Hoechst Ag | |
EP0002283A1 (fr) * | 1977-12-02 | 1979-06-13 | Hoechst Aktiengesellschaft | Dihydro -1,3 spiro (benzo(c)thiophènes), procédé pour leur préparation et ces composés pour application comme médicaments |
-
1981
- 1981-01-29 FR FR8101692A patent/FR2498603A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-01-25 ZA ZA82461A patent/ZA82461B/xx unknown
- 1982-01-29 JP JP57011906A patent/JPS57181076A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2254332A1 (fr) * | 1973-12-12 | 1975-07-11 | Hoechst Ag | |
EP0002283A1 (fr) * | 1977-12-02 | 1979-06-13 | Hoechst Aktiengesellschaft | Dihydro -1,3 spiro (benzo(c)thiophènes), procédé pour leur préparation et ces composés pour application comme médicaments |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
CA1964 * |
EXBK/77 * |
EXBK/80 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0071919A2 (fr) * | 1981-08-07 | 1983-02-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Spiro(benzofuran-2(3H),4'(2'H)isoquinoléines, procédé pour leur préparation et leur application comme médicaments |
EP0071919A3 (fr) * | 1981-08-07 | 1983-08-24 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Spiro(benzofuran-2(3H),4'(2'H)isoquinoléines, procédé pour leur préparation et leur application comme médicaments |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2498603B1 (fr) | 1983-09-02 |
ZA82461B (en) | 1982-12-29 |
JPS57181076A (en) | 1982-11-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0586486A1 (fr) | Derives du thiopyranopyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
FR2557110A1 (fr) | Nouveaux derives d'amines cycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
EP0005689B1 (fr) | Nouveaux acides lactame-N-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques | |
FR2601015A1 (fr) | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
FR2495153A1 (fr) | Nouvelles dibenzazepines, leur preparation et leur application comme medicaments | |
CA2127066A1 (fr) | Derives d'.alpha. amino acides leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
Hoffmann et al. | A simple synthesis of 2, 3-diketo amides from 3-keto amides | |
FR2498603A1 (fr) | Nouveaux derives spiro-1 isobenzofuranniques et spiro-1 isobenzothiopheniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
CA1217485A (fr) | Amino-2 aminomethyl-5 oxazolines-2, leur methode de preparation ainsi que leur application therapeutique | |
CA2010529A1 (fr) | Derives de la 1-arylsulfonyl 2-piperidinone, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
CH632999A5 (fr) | (2-thio)urees 1,3-disubstituees. | |
LU85780A1 (fr) | Nouveaux esters enoliques precurseurs de medicaments et composition pharmaceutique les contenant | |
CA1112642A (fr) | Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
EP0039919A1 (fr) | Dérivés de benzoxazole et de benzothiazoles ayant une activité anti-allergique | |
US4395416A (en) | 1-Spiro isobenzofuranic and 1-spiro isobenzothiophenic derivatives the process for preparing the same and their use in therapeutics | |
US4668703A (en) | γ-allenyl-γ-aminobutyric acids | |
FR2504532A1 (fr) | Nouveaux derives heterocycliques du type benzimidazole, indole et purine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
FR2537133A1 (fr) | Nouveaux derives de la (piperazinyl-1)-5 pyrrolidine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
FR2660310A1 (fr) | Nouveaux derives de la 4h-pyrrolo[1,2a] thieno[2,3-f] diazepine[1,4], leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
FR2632522A1 (fr) | Nouveaux derives de la phenothiazine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
FR2519636A2 (en) | Spiro iso:benzofuran and iso:benzothiophene derivs. - with anticonvulsant and analgesic activities | |
EP0027085B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la thiazolo (3,2-c) benzoxazine-1,3, leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
FR2649981A1 (fr) | Derives de dihydropyrimidothiazine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
KR810000857B1 (ko) | 비스-페니실라노일옥시-알칸류의 제법 | |
EP0323303B1 (fr) | Dérivés de nicotinoyl-pipérazine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ST | Notification of lapse |