FR2486942A1 - Derives condenses d'as-triazine, leur procede de preparation et composition pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Abstract

DERIVES CONDENSES D'AS-TRIAZINE REPRESENTES PAR LA FORMULE GENERALE I CI-APRES: (CF DESSIN DANS BOPI) PREPARATION DE TELS DERIVES. COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT UN TEL DERIVE COMME CONSTITUANT ACTIF.

Description

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés condensés

d'as-triazine, à un procédé de prépa- ration et à des compositions pharmaceutiques les conte- nant. 5 Des sels de 1-(4H)-oxo-pyridoL2,1-f/-as-triazinium substitués par un groupe phényle en position 3, sont dé- crits dans Chem. Lett. (1976) Z5_/ 413-414 et J. Org. Chem. 42, 3_/ 443-448 (1977). Des bromures de 1-méthoxy3-phényl-pyrido~2,1-f/-as-triazinium substitués par quatre 10 groupes méthoxycarbonyle sur le cycle phényle, sont men- tionnés dans Liebigs Ann. Chem. (1977) 1421-1428 et 1718-1724. Aucune activité biologique n'est attribuée à ces composés. La présente invention a pour objet des dérivés 15 condensés d'as-triazine qui répondent à la formule généraleLI)ci-après : +. 1N R3 N- 20 z /R2/n R RX' dans laquelle : 25 Z représente un groupe buta-1,3-diényle ou un groupe répondant à l'une des formules (a), (b), (c) ou (d) ci-après : 2486942 2 5 /a/ /b/ 10 È t 0 15 c Id! R1 est un groupe alkyle en C1 à C1 ,-un groupe oxo- ou aryle en C6 à C10 ou bien aryl en C6 à C1l-(alkyle 20 en C1 à C3) éventuellement substitué par un ou plu- sieurs substituants identiques ou différents choisis dans le groupe qui comprend les radicaux nitro-, amino-, alkyle en C1 à C6, alcoxy- en C1 à C6, hydroxy- et les atomes d'halogène, 25 R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C10 ou amino-, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C10 ou aryle en C6 à C10 ou bien un radical aryl en C6 à C10 -(alkyle en C1à C3) éventuellement substi- 30 tués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis dans le groupe qui comprend les radicaux nitro-, amino-, alkyle en C1 à C6, alcoxy- en C1 à C6, hydroxy- et les atomes d'halogène, X représente un anion, et 2486942 3 n est égal à 0 ou 1, à la condition que, dans le cas o n est égal à zéro, R1 ne soit pas un groupe oxo- et Ri et R2 forment ensemble une double liaison et aux autres conditions que, dans le 5 cas o n est égal à 1, R1 représente un groupe oxo- et les symboles R1 et R' ne soient pas présents, et que, dans le cas o Z est un groupe buta-1,3-diényle et R1 représente un groupe oxo-, R3 ne soit pas un radical phé- nyle non-substitué. 10 L'expression "groupe alkyle" se rapporte à des hydrocarbures aliphatiques saturés à chaine droite ou ramifiée (tels que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, tert.-butyle, etc..., par exemple). L'expression "groupe alcoxy-" se rapporte à des groupes 15 alkyléther contenant les groupes alkyle définis ci-des- sus (par exemple les radicaux méthoxy-, éthoxy-7 n-propoxy~ isopropoxy-, etc..). Le groupe aryle en C6 à C10 désigne les groupes phényle et naphtyle. Des représentants préfé- rés des groupes aryl en C6 à C10-(alkyle en C1 à C3) 20 sont les groupes benzyle, g-phényléthyle, diphénylméthyle ou e,e-diphényléthyle. Le noyau aryle des groupes aryle et aralkyle définis plus haut, contient éventuellement un ou plusieurs substituants identiques ou différents. Des représentants préférés de ces substituants sont les grou- 25 pes nitro-, amino-, alkyle en C1 à C6, alcoxy- en C1 à C et hydroxy-,ainsi que les atomes d'halogène. L'expression "atomes d'halogène" englobe les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. X représente de préférence un ion halogénure (par exemple un ion chlorure, bromure ou 30 iodure), perchlorate, p-toluènesulfonate ou méthanesul- fonate. X peut être un quelconque anion acceptable du point de vue pharmaceutique. Des représentants préférés des composés de formu- le générale (I) sont les composés dans lesquels R1 est 2486942 4 est un groupe phényle, halophényle ou oxo-, R2 repré- sente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C4, R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C4, Z représente un groupe buta-1,3-diényle ou un 5 groupe de formule générale (a) ou (c) et X représente un anion chlorure, perchlorate, bromure ou p-toluène- sulfonate et n est égal à 0 ou 1, à la condition que dans le cas o n est égal à zéro, R1 ne soit pas un grou- pe oxo- et R. et R2 forment ensemble une double liaison 10 et à l'autre condition que, si n est égal à 1, R1 repré- sente un groupe oxo- et RI et R2 ne soient pas présents. Des représentants particulièrement préférés des composés de formule généraleWI)sont les dérivés suivants: les sels de l-(4-chlorophényl )-pyrido-Z2,1-f7-as- 15 triazinium, de préférence le bromure ou le perchlorate, les sels de 1-phényl-pyrido-L2,1-f7-as-triazinium, de préférence le bromure ou le perchlorate. Les sels de 1-(4-chloro-phényl)-as-triazinog6,1-a/- isoquinoléiR!um,principalement le bromure, possèdent des 20 propriétés pharmaceutiques particulièrement intéressan- tes. La présente invention a également pour objet des procédés de préparation des dérivés condensés d'as- triazine qui répondent à la formule générale(IJ qui sont 25 caractérisés en ce que : a) pour préparer un sous-groupe des composés de formule générale(I)dans lesquels R1 est un groupe oxo-,

n = 1 et R2, R3, X et Z sont tels que définis plus haut, a1) on cyclise un composé de formule générale(II)ci- 30 après : + ,N=CH-NH-R7 F'N (II) Z~_Jk- C0-R4 X t486942 5 dans laquelle : Z et X sont tels que définis plus haut, R7 représente un atcoe d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C10 et R4 est un groupe mobile, ou 5 a2) on fait réagir un composé de formule générale(III) ci-après : +/H2 ILCO-R X 10 dans laquelle : R4, Z et X sont tels que définis plus haut, avec un composé de formule générale(IV)ci-après : R5-NH-CI-R3 (IV) 15 dans laquelle : R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C10 et R3 est tel que défini plus haut, en présence d'un agent déshydratant et l'on cyclise le composé de formule générale II) ainsi obtenu ; ou 20 b) pour préparer un sous-groupe des composés de formule générale (I), dans lesquels R1 est autre qu'un groupe oxo-, n = O et Ri et R2 forment ensemble une dou- ble liaison, R3, Z, n et X sont tels que définis plus haut : 25 b1) on cyclise un composé de formule générale V)ci-après : "+ 2 Z J1 ' (v) ;'C~-~=]-C0-R3 I 30 R X dans laquelle Z, R1, R3 et X sont tels que définis plus haut, ou 2486942 6 b2) on fait réagir un composé de formule générale(VI) ci-après : + -N-NH2 ~~Z"5 0-R1 (VI) X- dans laquelle R1, Z et X sont tels que définis plus haut, avec-un amide de formule générale(VII)ci-après : 10 H2N-CO-R3 (VII) dans laquelle R3 est tel que défini plus haut, en présence d'un agent déshydratant et l'on cyclise le composé de formule générale(V)ainsi obtenu, ou b3) on fait réagir un composé de formule générale(VIII) 15 ci-après : -N - 0Lc=N-00-R3 (viii) 20 R1 dans laquelle R1, R3 et Z sont tels que définis plus haut, avec une hydroxylamine O-substituée,et l'on cyclise le composé de formule générale(VJainsi obtenu, après l'avoir isolé ou sans l'avoir isolé, ou 25 b4) on fait réagir un imide de formule générale(IX)ci- après : tJL (IX) 30 1 R1 dans laquelle R1 et Z sont tels que définis plus haut, avec un acide carboxylique de formule générale (X) ci- après : 2486942 7 R3 - COOH (X) dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus, ou avec l'un de ses dérivés réactifs, éventuellement en présence d'un agent de fixation d'acide,.et l'on 5 cyclise le composé de formule générale(V)ainsi obtenu après l'avoir isolé ou sans l'avoir isolé ; ou si on le désire, on introduit un groupe alkyle en C1 à C10 ou un groupe amino- dans le composé de formule générale (I)ainsi obtenu dans lequel R2 représente un atome d'hydro- 10 gène et si on le désire, on remplace l'anion X dans le composé de formule générale I par un autre anion X . Conformément à la variante a) du procédé qui fait l'objet de la présente invention, les composés de for- mule générale(I)dans lesquels R1 représente un groupe 15~~~~~~~~~~ 15 oxo-, n est égal à 1 et R2, R3, X et Z sont tels que définis plus haut, sont préparés par cyclisation d'un composé de formule générale(II). La cyclisation peut être réalisée par chauffage en présence d'un agent de déshydratation. La température de la réaction varie en- 20 tre 60 et 120 C. Comme agents de déshydratation, on uti- lise de préférence des halogénures de phosphore (par exem- ple, l'oxychlorure ou le pentachlorure de phosphore), l'acide polyphosphorique ou le dicyclohexylcarbodiimide. L'oxychlorure de phosphore constitue un agent de déshydra- 25 tation particulièrement préféré. Les substances de départ de formule générale(II)peu- vent être préparées en faisant réagir un ester N-amino-a- carboxylique de formule générale III) avec un composé de formule généraleLIV> La réaction est de préférence réali- 30 sée à une température comprise entre 20 et 60 C en pré- sence d'un agent de déshydratation. Dans ce but, on peut utiliser les agents de déshydratation énumérés à propos de la réaction de cyclisation des composés de formule générale(II) La réaction est de préférence effectuée dans 35 un solvant organique. Le milieu réactionnel peut être 2486942 8 constitué par n'importe quel solvant inerte dans les cir- constances données, par exemple des hydrocarbures halo- génés (comme le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le chlorobenzène, etc...), des hydrocarbures aromatiques 5 (par exemple, le xylène, le toluène, le benzene etc...), des dialkylamides (par exemple le diméthylformamide),des dialkylsulfoxydes (par exemple, le diméthylsulfoxyde, etc..), des éthers cycliques (par exemple, le tétrahydro- furane, le dioxane, etc...), des éthers aliphatiques (par 10 exemple, le diéthyléther, etc...), d'autres hydrocarbures (par exemple, l'hexane, le benzene, etc...), l'acétonitrile ou leurs mélanges. Le groupe mobile (R4) dans les composés de for- mule générale(IIr est de préférence un groupe alcoxy- 15 en C1 à C20 (comme les radicaux méthoxy-, éthoxy-, n-propoxy-, isopropoxy-, hexyloxy-, n-décyloxy-, n-dodécyloxy-, etc...), un groupe aryloxy- en C6 à C10 éventuellement substitu6(par exemple un groupe phénoxy- ou naphtyloxy-) ou un groupe aryl en C6 à C10-alcoxy- 20 en C1à C3), (par exemple un groupe benzyloxy-, 5-phényl-

éthoxy-, etc..). Le noyau aryle des groupesaryloxy- et arylalcoxyindiqués ci-dessus peut éventuellement con- tenir un ou plusieurs substituants identiques ou-diffé- rents (tels que des radicaux nitro-, amino-, alcoxy- 25 en C1 à C6, alkyle en C1 à C6, hydroxy- ou un atome d'halogène). Les composés de formule générale(Ii)peuvent être isolés ou cyclisés sans isolation préalable, dans le même milieu réactionnel que celui dans lequel ils ont été 30 formés. Lorsque la réaction des composés de formules géné- rales(III)et V) est effectuée à des températures inférieures (généralement inférieures à 60 C), les composés de formule générale(1I)peuvent être isolés. Lorsque le 35 mélange réactionnel obtenu lors de la réaction des com- 2486942 9 posés de formules généralestIIi)et(iv)est chauffé à une température supérieure, généralement entre 60 et 120 C, la cyclisation des composés de formule générale(I~ est accomplie et les composés désirés de formule générale(I) 5 sont directement obtenus. Selon la variante a) du procédé conforme à la présente invention, on obtient des composés de formule géné- rale I dans lesquels R1 est un groupe oxo-et n est égal à 1. Ces composés sont des sels de pyridoZ2,1-f7-as- 10 triazinium-l-one d'as-triazinoZ1,6-a7-quinoxalinium-4- one, d'as-triazino~6,1-a7-isoquinoléinium-1-one, d'astriazinozl,6-f/-phénantridinium-1-one et leurs dérivés substitués. On a constaté que différentes molécules de type 15 mésomère peuvent dériver des composés indiqués ci- dessus ; elles peuvent être illustrées par des struc- tures de résonance qui répondent aux formules (e), (f) et (g) ci-après : 20 NN 25 f/el f/ La présente invention englobe les composés de formule générale I correspondant à toutes les structures mésomères mentionnées plus haut. Selon la variante b) du procédé conforme à la 30 présente invention, on cyclise un composé de formule générale(~. La réaction peut être réalisée par chauffage des composés de formule générale(Ven présence d'un agent de déshydratation. La température de la réaction est comprise de préférence entre 60 et 120 C. Comme agents de 2486942 10 déshydratation, on utilise de préférence les composés indiqués à propos de la variante a) et en particulier l'oxychlorure de phosphore. Par cette variante, on obtient des composés de formule générale(I), dans lesquels R1 5 est autre qu'un groupe oxo-, n est égal à zéro et R' et R' forment ensemble une liaison de valence. Les composés de formule générale(V)peuvent être préparés en faisant réagir un composé oxo- de formule générale(VI)avec un amide de formule générale(VI. La 10 réaction peut être effectuée dans un solvant, en pré- sence d'un agent de déshydratation à une température comprise entre 20 et 600C. On utilise de préférence dans ce but les solvants et les agents de déshydratation énumérés dans la variante a). Les composés de formule géné- 15 rale(Vj ainsi obtenus peuvent être isolés ou cyclisés di- rectement dans le même milieu réactionnel que celui dans lequel ils ont été formés. Lorsque la réaction des composés de formule géné- rales VI) et VII) est réalisée à une température relati- 20 vement basse, généralement entre 20 et 60 C, les composés de formule générale(V)peuvent être isolés. Lorsque la réaction est effectuée à une température supérieure, par exemple entre 60 et 120 C, les composés de formule géné- raleV) sont cyclisés immédiatement, si bien que les com- 25 posés de formule générale(I)recherchés sont obtenus directement. Les composés de formule générale(V)peuvent égale- ment être préparés en faisant réagir un composé de for- mule générale(VIII)avec une hydroxylamine O-substituée. 30 Comme hydroxylamine O-substituée, on peut utiliser de préférence 1' O-(p-toluènesulfonyl)-hydroxylamine. La réaction est réalisée à la température ambiante ou par chauffage, dans un solvant organique. Le milieu réac- tionnel peut être constitué par l'un des solvants ou 2486942 il mélange de solvants indiqués dans la variante a). Lors- que la réaction ci-dessus est effectuée avec un chauf- fage doux ou pendant une période de temps plus longue, les composés de formule générale(V)sont spontanément 5 cyclisés sans isolement préalable. La cyclisation peut être accélérée par des agents de déshydratation. Les agents de déshydratation énumérés dans la variante a) conviennent dans ce but. Les composés de formule généra1e(VIII)peuvent 10 être préparés en faisant réagir un imide de formule géné- rale(IX)avec un acide carboxylique de formule générale (X)ou avec un dérivé réactif de celui-ci, éventuellement en présence d'un agent de fixation d'acide. Comme déri- vés réactifs des acides carboxyliques de formule générale 15 (X), on utilise de préférence l'halogénure d'acide (par exemple le chlorure ou le bromure), l'anhydride d'acide, un anhydride mixte, un ester ou un imidazolide corres- pondant . La réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 1200C et de préférence aux environs 20 de la température ambiante. Comme agents de fixation

d'acide, on peut utiliser des bases minérales (par exem- ple, des hydroxydes, des carbonates ou des bicarbonates de métaux alcalins, tels que l'hydroxyde, le carbonate ou le bicarbonate de sodium ou de potassium) ou des 25 bases organiques (par exemple la triéthylamine, la triméthylamine, la pyridine, etc...). Si la réaction est réalisée en présence d'un agent de fixation d'acide, les composés de formule générale(VIII)peuvent être isolés. La réaction ci-dessus est généralement réalisée 30 à partir d'une quantité équimoléculaire des réactifs ou d'un petit excès de l'un des réactifs en solution ou en suspension dans un solvant convenable, éventuellement en présence d'un agent de déshydratation ou d'un agent de fixation d'acide, à une température convenable. Lorsque 2486942 12 la réaction est achevée, le produit se sépare générale- ment du mélange réactionnel. L'isolement du produit est réalisé selon des méthodes classiques (par exemple, filtra- tion ou centrifugation). Le produit peut être purifié 5 si on le désire. On peut éventuellement introduire un groupe alkyle en C1 à C10 dans un composé de formule générale(I) dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène. Cette réac- tion peut être réalisée par des méthodes de N-alkylation 10 connues en elles-mêmes. L'agent d'alkylation peut être un halogénure d'alkyle (par exemple, l'iodure de méthyle ou d'éthyle, etc) ou des dialkylsulfates correspondants (par exemple, du diméthylsulfate ou de diéthylsulfate) ou un agent d'alkylation classique quelconque (par exem- 15 ple, le diazométhane). La réaction est de préférence réalisée en présence d'un agent de fixation d'acide. On peut utiliser dans ce but, des bases minérales (par exem- ple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium, le bicarbonate de sodium ou de 20 potassium, etc...) ou des bases organiques (par exemple, la triméthylamine, la triéthylamine ou la pyridine). L'alkylation est réalisée à une température comprise entre 20 C et le point d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence par chauffage. On peut utiliser comme milieu 25 réactionnel, des solvants inertes convenables, de préfé- rence les solvants énumérés dans la variante a). On peut également introduire un groupe amino- dans le composé de formule générale(Q obtenu dans lequel R2 est un atome d'hydrogène. La réaction peut être réalisée 30 en utilisant une hydroxylamine O-substituée, de préférence l'O-(p-toluènesulfonyl)hydroxylamine. Le procédé est réa- lisé de préférence dans un solvant organique à la tempé- rature ambiante ou par chauffage modéré. On peut utiliser comme milieu réactionnel,les solvants énumérés dans la 2486942 13 variante a). Dans un composé de formule générale(I)obtenu, l'anion X peut être remplacé si on le désire, par un autre anion X . La réaction est réalisée en faisant 5 réagir le composé de formule générale(I) avec l'acide ou le sel contenant l'anion désiré. Les perchlorates de formule générale[I)sont préparés en faisant réagir un composé de formule générale(I)contenant un autre anion (par exemple, l'anion p-toluènesulfonyle)avec de l'acide 10 perchlorigue.. Les composés de formule générale(II) utilisés comme matières de départ, peuvent être préparés selon la méthode de Y. TAMURA et coll. ZTetrahedron Letters 40, 4133-35 (1972)7, les cétimines de formule générale IX sont pro- 15 duites de la façon décrite dans Compt. Rend. 258 (12) 3323 (1964) et la substance de départ des cétones de for- mule générale(VI)est préparéeselon la méthode décrite dans Liebigs. Ann. Chem. (1976) 1351-6. Les autres substances de départ sont des composés connus. 20 Les substances de départ de formule générale(I) peuvent être préparées en faisant réagir un composé de formule généraletIIi) avec un composé de formule géné- rale(IV)en présence d'un agent de déshydratation. Les substances de départ de formule générale~V) 25 peuvent être préparées de la façon suivante : a) on fait zéagir un composé de formule générale VI) avec un amide de formule générale VII)en présence d'un agent de déshydratation ; ou b) on fait réagir un composé de formule généraleyVIII) 30 avec une hydroxylamine O-substituée ; ou c) on fait réagir un imide de formule générale(IX)avec un acide carboxylique de formule générale(X)ou l'un de ses dérivés réactifs, éventuellement en présence d'un agent de fixation d'acide, puis l'on fait réagir 2486942 14 l'imide de formule générale(VIII) ainsi obtenu avec unehydroxylamine O-substituée (dans les formules R1, R3, R4, R5, R7, Z et X sont tels que définis plus haut). 5 Les composés de formule générale(I) possèdent d'in- téressantes propriétés pharmaceutiques et peuvent avanta- geusement être utilisés en thérapeutique. Les effets des composés de formule générale(I) sont illustrés par les résultats des essais décrits ci- 10 après. Les dérivés suivants ont été utilisés comme com- posés d'essai : - Composé A : bromure de 1-phényl-pyridoC2,1-f7-astriazinium - Composé B : bromure de 1-(4-chlorophényl)-pyridoZ2,1-f7-

15 as-triazinium - Composé C : bromure de 1-(4-chlorophényl)-as-triazinoZ6,1-a/-isoquinoléinium. A/ Toxicité aiquë a) chez la souris 20 La toxicité aigue des nouveaux composés conformes à l'invention est déterminée sur des souris blanches des deux sexes, pesant 18 à 24 g, appartenant à la souche CFLP. Le produit a été administré par voie orale à la do- se de 20 ml/kg. Après traitement, les animaux ont été 25 maintenus en observation pendant 4 jours. Les données re- latives à la toxicité ont été déterminées par une méthode graphique et rassemblées dans le Tableau I/a ci-après : TABLEAU I/a ________________________________________________________ 30 Composé d'essai DL50 mg/kg p.o. _____________________________________-__________________ A B C 1400 900 600 Amitriptyline 225 _________________________________________________________ 35 2486942 15 b/ Chez les rats La toxicité aigue a également été étudiée sur des rats Wistar. Une suspension à 0,5 % préparée à partir du composé d'essai et de carboxyméthylcellulose a été admi- 5 nistrée par voie orale aux animaux. Les résultats sont donnés dans le Tableau I/b ci-dessous : TABLEAU I/b ________________________________________________________ Composé d'essai DL50 mg/kg p.o. 10 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ C 1000 Amitriptyline 530 B/ Antagonisme vis-à-vis de la tétrabenazine 15 a) chez les souris Des groupes d'animaux formés de 10 à 20 souris chacun ont été étudiés. Une solution de chlorure de sodium à 0,9.% a été administrée aux souris du groupe témoin à la dose de 20 ml/kg. Trente minutes après, 20 50 mg/kg de tétrabenazine ont été administrés. Les ani- maux dont la zone interpalpébrale était fermée, ont été dénombrés 30, 60, 90 et 120 minutes après l'adminis- tration de la tétrabenazine. Les données ont été rassemblées et l'inhibition a été déterminée par rapport au 25 groupe témoin. Les résultats sont rassemblés dans le Ta- bleau II/a ci-après : TABLEAU II/a _________________________________________________________ Composé d'essai DE50 mg/kg p.o. indice thérapeuti- 30 que DL50/DE50 A 30 46,7 B 14,0 64,2 C 3,2 187,5 35 Amitriptyline 12 18,75 _________________________________________________________ 2486942 16 b) Chez les rats Les expériences ont été effectuées d'une façon analogue à celle.décrite au point a). Les résultats sont rassemblés dans le Tableau II/b ci-dessous : 5 TABLEAU II/b 10 composé ant. à la ptose dueindice ant à la indice d'essai à la tétrabenazine thdra- narcose susci- thér. DE50 mg/kg peutique tée par le réserpine- éthanol DE50 mg/kg C 5,6 178,6 40,0 25,0 Ami- triptyline 11,5 46,1 40,0 13,25 15 C/ Renforcement de la toxicité de la yohimbine chez la souris Les expériences sont effectuées selon la méthode de Quinton et coll. Le composé d'essai a été administré par voie orale, à raison d'un volume de 20 ml/kg, une 20 demi-heure avant l'administration de la dose standard de yohimbine. Les résultats sont donnés dans le Tableau III ci-dessous : TABLEAU III _________________________________________________________ 25 Composé d'essai DE50 mg/kg Indice thérapeutique p.o. DL50/DE50 A 66,0 21,2 B 50,0 18,0 30 C 3,5 171,4 Les résultats de ces tableaux montrent que les nouveaux composés conformes à la présente invention exer- cent un effet antidépresseur bien supérieur à celui que 2486942 17 fournit l'excellent antidépresseur disponible dans le commerce qu'est l'Amitriptyline. La présente invention a en outre pour objet des compositions pharmaceutiques contenant comme agent 5 actif, un composé de formule générale(I)associé à un support pharmaceutique approprié, inerte, solide ou liquide. Ces compositions peuvent être préparées sous forme solide (par exemple, comprimés, capsules, suppo- sitoires, etc..) ou liquide (par exemple, solutions, 10 suspensions, émulsions, etc...). Les compositions peu- vent être administrées par voie orale ou parentérale. Comme supports, des diluants ou des charges soli- des, des milieux aqueux stériles ou des solvants orga- niques non-toxiques peuvent être utilisés. Les comprimés à usage oral peuvent contenir des édulcorants ou d'autres additifs. Les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention contiennent générale- ment de 0,1 à 90 % en poids d'un constituant de formule générale(.I Les comprimés peuvent contenir d'autres addi- 20 tifs (par exemple, du citrate de calcium, du carbonate de calcium, du phosphate dicalcique, etc..), différents adjuvants (par exemple, l'amidon, de préférence de pomme de terre, etc..), des liants (par exemple, de la polyvinyl- pyrrolidone ou de la gélatine) ou des lubrifiants (par 25 exemple, du stéarate de magnésium, du laurylsulfate de sodium ou du talc). Pour préparer des suspensions aqueu- ses et/ou des élixirs à usage oral, le constituant actif de formule générale(,) peut être mélangé avec différents émulsifiants et/ou diluants (tels que l'eau, l'éthanol, 30 le propylèneglycol, la glycérine, etc..par exemple), des agents aromatisants et des colorants. Pour l'administration par voie parentérale, on peut

utiliser une solution du constituant actif de formule gé- nérale(I)dans l'huile de sésame ou d'arachide ou dans du 2486942 18 propylèneglycol aqueux, du N,N-diméthylformamide ou dans d'autres solvants acceptables du point de vue pharmaceu- tique, ou dans le cas o le constituant actif est soluble dans l'eau, une solution aqueuse stérile. 5 Si cela est nécessaire, les solutions aqueuses peuvent être tamponnées de façon usuelle, ou des solutions isotoniques peuvent être préparées, par exemple, à l'aide de chlorure de sodium ou de glucose. Les solutions aqueu- ses ainsi obtenues peuvent être utilisées pour la prépa- 10 ration de produits pour injections intraveineuses, intra- musculaires et intrapéritonéales. Les solutions aqueuses stériles peuvent être préparées selon des méthodes con- nues. Les compositions pharmaceutiques conformes à la 15 présente invention peuvent être préparées selon des méthodes connues, généralement mises en oeuvre dans l'in- dustrie pharmaceutique. La dose orale quotidienne des composés de formule générale(I)représente environ de 0,01 à 10 mg. Ces 20 valeurs n'ont cependant qu'un caractère d'information et la dose effectivement administrée dépend des condi- tions du cas en question et des prescriptions du méde- cin et peut se situer au-dessous ou au-dessus de ces limites. 25 Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description.qui va suivre, qui se réfère à 30 des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne 2486942 19 constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 Préparation du perchlorate de 1-phényl-pyrido- Z2,1-f/-as-triazinium 5 On ajoute 3,35 g (22 millimoles) d'oxychlorure de phosphore à une solution de 0,18 g (0,5 millimole) de p-toluènesulfonate de 1-amino-2-benzoyl-pyridinium dans 50 ml de formamide. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant une heure, puis on le verse sur de 10 la glace ; on ajoute 1 ml d'acide perchlorique à 70 % et on extrait le mélange par du nitrométhane. Le sol- vant est évaporé et l'on obtient 120 mg du composé recherché. Rendement : 80 %. p.f. : 259-260 C. 15 Analyse :calculé : N% = 13,66 C1% = 11,52 trouvé : N% = 13,62 C1% = 11,52 Le composé ci-dessus est converti en bromure de l-phényl-pyrido-Z2,1-f7-as-triazinium de la façon dé- crite dans le paragraphe 2 de l'Exemple 5. P.f. = 20 271-272 C. La substance de départ est préparée de la façon suivante : on ajoute à une solution de 1 g (5,5 milli- moles) de 2-benzoyl-pyridinedans 10 ml de dichlorométhane, une solution de 1,04 g (5,5 millimoles) de O-(p-toluènesulfonyl)-hydroxylamine dans 20 ml de dichlorométhane. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant deux heures, puis on ajoute de l'éther. On obtient ainsi 1,5 g (74 %) de p-toluènesulfonate de 1-amino-2-benzoylpyridinium. 30 p.f. 146-147 C Analyse : calculé : N% = 7,56 S % = 8,66 trouvé : N% = 7,66 S % = 8,73 2486942 20 EXEMPLE 2 Préparation de perchlorate de 1-phényl-3-méthyl- pyrido/2,1-f/-as-triazinium On ajoute une solution de 0,25 g (1,34 millimoles) 5 de O-(p-toluènesulfonyl)-hydroxylamine dans 20 ml de dichloroéthane à une solution de 0,3 g (1,34 millimoles) de phényl-2-pyridyl-(N-acétyl)-cétimine dans du dichloro- méthane et le mélange réactionnel est agité à la tempé- rature ambiante pendant deux heures. Pour obtenir le com- 10 posé recherché, le mélange réactionnel est traité de la façon décrite dans l'Exemple 1. On obtient ainsi 0,21 g de perchlorate de 1-phényl-3-méthyl-pyridoZ2,1-f7-as- triazinium. p.f. : 261-262eC (à partir du mélange de nitrométhane 15 et d'éthanol) Rendement : 46,6 % Analyse : calculé : N% = 13,06 C1% = 11,02 trouvé : N% = 13,02 C1% = 11,05 La substance de départ est préparée de la façon 20 suivante : on ajoute 0,84 g (8,3 millimoles) de triéthyl- amine et 0,65 g (8,35 millimoles) de chlorure d'acétyle à une solution de 1,5 g (8,25 millimoles) de phényl-2- pyridylcétimine dans 7 ml de benzene. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante, puis 25 on élimine le chlorure de triéthylammonium et le solvant. On obtient 1,4 g (75,5 %) de phényl-2-pyridyl-(N-acétyl)- cétimine. p.f. : 85-86 C (à partir d'éther) Analyse : valeurs calculées : N% = 12,49 30 trouvées : N% = 12,50 2486942 21 EXEMPLE 3 Préparation du perchlorate de l-oxo-pyrido/2,1-f/-as-triazinium 21,2 g (0,0825 mole) de perchlorate de 1-(N-form- 5 amidino)-2-carbéthoxy-pyridinium sont dissous dans 100 ml d'oxychlorure de phosphore,et le mélange est chauffé à ébullition pendant une demi-heure. Puis, il est évaporé et le résidu est cristallisé dans l'éthanol. On obtient 16,7 g du composé recherché. 10 Rendement 82 %. p.f. : 243-244 C (à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau)

Analyse : calculé : N% = 16,97 C1% = 14,32 trouvé : N% = 16,78 C1% = 14,21 15 La substance de départ est préparée de la façon suivante : on dissout 30 g (0,198 mole) de pyridine- 2-éthyl-carboxylate dans du dichlorométhane et on y ajou- te une solution de 37 g (0,198 mole) de O-(p-toluènesulfonyl)-hydroxylamine dans du dichlorométhane. Le mélan- 20 ge réactionnel est agité à la température ambiante pen- dant une heure, puis refroidi, après quoi on le laisse reposer une nuit au réfrigérateur. Apres évaporation du solvant, le résidu obtenu est dissous dans l'eau ; la solution est saturée de perchlorate de sodium, extraite 25 par du nitrométhane et le solvant est chassé. On obtient ainsi 42,4 g (80 %) de perchlorate de 1-amino-2-carbéthoxy- pyridinium. p.f. = 121-122 C Analyse : calculé : N% = 10,51 30 trouvé : N% = 10,50 On dissout 0,27 g (1 millimole) de perchlorate de 1-amino-2-carbéthoxy-pyridinium dans du formamide, puis on ajoute 0,4 ml d'oxychlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à 60 C, puis 17- 2486942 22 dissous dans l'eau, extrait par du nitrométhane et le sol- vant est chassé. On obtient ainsi 0,15 g (52 %) de per- chlorate de 1-(N-formamidino)-2-carbéthoxy-pyridinium. p.f. : 116-117 C (dans un mélange d'éthanol et d'éther) 5 Analyse : calculé : N% = 14,31 C1% = 12,07 trouvé : N% = 14,20 C1% = 12,12 EXEMPLE 4 Préparation de perchlorate de 1-(4-chlorophényl)- as-triazinoLi,6-b7-isoquinoléinium 10 100 mg de p-toluènesulfonate de 2-amino-3- (4-chlorobenzoyl)-isoquinoléinium (0,23 mole) sont mis en suspension dans 1,5 ml d'oxychlorure de phosphore, puis on ajoute 0,5 ml de formamide et le mélange réac- tionnel est agité à 80 C pendant 30 minutes. Il est 15 ensuite versé sur de l'eau glacée et traité par de l'acide perchlorique. On obtient 54 mg du composé recherché. Rendement : 62 % p.f. : 203-204DC Analyse : calculé : N% = 10,71 20 trouvé : N% = 10,48 La substance de départ est préparée de la façon suivante : on ajoute goutte-à-goutte à un mélange de 0,62 g (26 millimoles) de magnésium organique et de 8 ml d'éther anhydre, une solution de 5,0 g (26 millimoles) de 25 4-chloro-bromobenzène dans l'éther. La solution de Grignard ainsi obtenue est mélangée à 3,1 g (20 millimoles) de 3-cyano-isoquinoléine,et le mélange réactionnel est agité pendant une heure à la température ambiante. Le com- plexe de Grignard est décomposé à l'aide d'une solution 30 de chlorure d'ammonium, le solvant est chassé par distil- lation et le résidu est recristallisé dans l'éthanol. On obtient 3,2 g (60 %) de 3-(4-chlorobenzoyl)-isoguinoléine- imine. 2486942 23 p.f. : 151-152 C Analyse : calculé : N% = 10,50 trouvé : N% = 10,38 La cétimine préparée selon la procédure .cei-dessus 5 est traitée par 20 ml d'acide chlorhydrique concentré, le mélange réactionnel est alcalinisé à l'aide d'hydroxyde de sodium et le solvant est chassé par distillation. On obtient 3,1 g (95 %) de 3-{4-chlorobenzoyl)-iso- quinoléine. 10 p.f. 126-127 C Analyse : calculé : N% = 5,24 trouvé : N% = 5,19 5 g (19 millimoles) de 3-(4-chlorobenzoyl)-iso- quinoléine sont dissous dans 10 ml de dichlorométhane, 15 puis on ajoute 4 g (22 millimoles) de O-(p-toluènesulfonyl)-hydroxylamine à cette solution, et on laisse reposer le mélange pendant une heure. On obtient ainsi 6 g (73 %) de p-toluènesulfonate de 2-amino-3-(4-chloro- benzoyl)-isoquinoléinium. 20 p.f. : 201-202 C Analyse : calculé : S% = 7,05 trouvé : S% = 7,15 EXEMPLE 5 Préparation du bromure de 1-(4-chlorophényl)-as- 25 triazinoL6,1-a7-isoquinoléinium On procède de la façon décrite dans l'exemple 1, à la différence près que le p-toluènesulfonate de 1-amino- 2-benzoyl-pyridinium est remplacé par le p-toluène- sulfonate de 2-amino-1-(4-chlorobenzoyl)-isoquinoléinium. 30 Le perchlorate de 1-(4-chlorophényl)-as-triazinoZ6,1-a7- isoquinoléinium est obtenu avec un rendement de 70 %. p.f. : 243-244 C (dans l'acétonitrile). On dissout 6,9 g (17,5 millimoles) du composé ci- dessus dans de l'acétonitrile et on le fait réagir avec 2486942 24 5,5 g (30 millimoles) de bromure de triéthylammonium. On obtient 4,1 g du composé recherché. p.f. : 271-272 C Rendement : 62,6 % 5 Analyse : calculé : N% 11,28 C1% = 19,03 trouvé : N% = 11,18 C1% = 18,98 La substance de départ est préparée de la façon suivante : on ajoute un réactif de Grignard préparé à partir de 5,75 g (30 millimoles) de 4-chloro-bromo- 10 benzène et de 0,735 g (30 millimoles) de magnésium métal- lique à une solution de 3,1 g (20 millimoles) de 1-cyano- isoquinoléine dans de l'éther anhydre. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant une nuit, puis le complexe est décomposé à l'aide d'une solution de chlorure d'ammonium, acidifié à l'aide d'acide sulfurique à 20 %, après quoi on le laisse reposer deux heures. Après neutralisa- tion, la phase éthérée est séparée et le solvant est chassé par distillation. On obtient 4,1 g (76,7 %) de 1-(4-chlorobenzoyl)-isoquinoléine. 20 p.f. : 100-101'C Analyse : calculé : N% = 6,44

trouvé : N% = 6,46 On fait réagir la 1-(4-chlorobenzoyl)-isoquinoléine préparée de la façon décrite plus haut avec de l'O-(ptoluènesulfonyl)-hydroxylamine comme décrit dans le para- graphe 3 de l'Exemple 1. Le p-toluènesulfonate de 2-amino1-(4-chlorobenzoyl)-isoquinoléinium est obtenu avec un rendement de 88,5 %. p.f. : 189-190 C (dans un mélange de nitrométhane et 30 d'éther) Analyse : calculé : N% = 6,16 C1% = 7,79 trouvé : N% = 6,18 C1% = 7,56 2486942 25 EXEMPLE 6 Préparation du perchlorate de 1-(4-chlorophényl)pyrido/2,1-f/-as-triazinium On procède de la façon décrite dans l'Exemple 1, 5 à ceci près que l'on utilise le p-toluènesulfonate de 1-amino-2-(4-chlorobenzoyl)-pyridinium comme substance de départ. Le composé recherché est obtenu avec un rendement de 79,5 %. p.f. : 249-250 C 10 Analyse : valeurs calculées : N% = 12,28 C1% = 20,73 trouvées : N% = 12,23 C1% = 20,45 Le composé ci-dessus est converti en bromure de 1-(4-chlorophényl)-pyridoL2,1-f7-as-triazinium selon la procédure décrite dans le paragraphe 2 de l'Exemple 5. 15 La substance de départ est préparée selon la procédure décrite dans le paragraphe 2 de l'Exemple 1, à la différence près que la 2-benzoyl-pyridine est rem- placée par la 2-(4-chlorobenzoyl)-pyridine. On recueille le p-toluènesulfonate de 1-amino-2-(4-chlorobenzoyl)- 20 pyridinium avec un rendement de 89 %. p.f. 151-152 C. EXEMPLE 7 Préparation de l'iodure de 2-méthyl-1-oxopyrido/2,1-f7-as-triazinium 25 On chauffe à ébullition 6,0 g (0,024 mole) de perchlorate de 1-oxo-pyridoZ2,1-f7-as-triazinium dans de l'acétonitrile en présence de 6 ml d'iodure de méthyle et de 3,4 ml de triéthylamine pendant une heure. On ob- tient ainsi 5,6 g du produit recherché. 30 Rendement : 80 % p.f. 273-274 C (dans un mélange d'éthanol et d'eau) Analyse : calculé : N% = 14,54 I% = 43,90 trouvé : N% = 14,62 I% = 44,20 2486942 26 EXEMPLE 8 Préparation du perchlorate de 2-méthyl-1-oxopyrido/2,1-f/-as-triazinium On dissout 1,3 g (4,9 millimoles) de perchlorate 5 de 1-amino-2-carbéthoxy-pyridinium dans 3 ml de N-méthylformamide, puis on ajoute 2 ml d'oxychlorure de phosphore et on laisse réagir le mélange à 80 C pendant une heure. On le verse ensuite sur de la glace et on le traite par du perchlorate de sodium. On obtient ainsi 1,1 g (86,7 %) du 10 composé recherché. p.f. : 284-285 C Analyse : calculé : N% = 16,06 C1% = 13,55 trouvé : N% = 15,98 C1% = 13,72 EXEMPLE 9 15 Préparation du bromure de 2,3-diméthyl-1-oxo- pyridoZ2,1-f/-as-triazinium On ajoute 20 ml d'oxychlorure de phosphore à 900C à une solution de 12 g (45 millimoles) de perchlorate de 1-amino-2-carbéthoxy-pyridinium dans 25 ml de N-méthyl- 20 acétamide. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant une heure, puis on le verse sur de la glace, la solution aqueuse est saturée de perchlorate de sodium et le pro- duit qui se dépose est séparé par filtration. On obtient 10,3 g (83 %) de perchlorate de 2,3-diméthyl-1-oxo- 25 pyridoL2,1-f/-as-triazinium. p.f. : 270-271 C (dans un mélange d'éthanol et d'eau). Le produit ainsi obtenu est converti en le com- posé recherché selon la procédure qui est décrite à l'Exemple 5. 30 rendement : 93 % p.f. 256-257QC (dans le mélange d'éthanol et d'eau) Analyse : calculé : Br% = 31,20 trouvé : Br% = 31,31 2486942 27 EXEMPLE 10 Préparation du perchlorate de 4-(4-chlorophényl)as-triazinoZI,6-a7-quinoléinium Un mélange de 0,5 g (1,1 millimoles) de p-toluène- 5 sulfonate de 1-amino-2-(4-chlorobenzoyl)-quinoléinium, de 3 ml de formamide et de 2 ml d'oxychlorure de phosphore, est agité à 90 C pendant une heure. On le verse ensuite dans de l'eau, on le traitapar de l'acide perchlorique et l'on sépare par filtration le produit qui s'est dé- 10 posé. On obtient ainsi 0,33 g du composé recherché. Rendement : 77 % p.f. : 193-194 C Analyse : calculé : N% = 10,71 trouvé : N% = 10,52 15 La substance de départ est préparée de la façon suivante : on dissout 15,4 g (0,1 mole) de 2-cyano- quinoléine dans 200 ml d'éther anhydre et on y ajoute un réactif de Grignard préparé à partir de 2,5 g (0,13 mole) de 4-chloro-bromobenzène et de 3,16 g 20 (0,13 mole) de magnésium métallique. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant une nuit, puis on le verse dans un mélange de 15 g de bromure d'ammonium et de glace ; on l'acidifie à l'aide d'acide sulfurique et l'on sépare la phase organique. Après évaporation de 25 l'éther, le produit ainsi obtenu (24 g) est recristal- lisé dans de l'éthanol. La 2-(4-chlorobenzoyl)-quinoléine est obtenue avec un rendement de 89 %. p.f. : 130-131 C Analyse : calculé : N% = 5,23 30 trouvé : N% = 5,21 On dissout 1,43 g (0,53 millimole) de 2-(4-chloro- benzoyl)-quinoléine dans 20 ml de dichlorométhane et on le fait réagir avec 1 g (0,53 millimole de O-(p-toluènesulfonyl)-hydroxylamine, à 20 C. Le produit qui se dépose 2486942 28 est séparé par filtration. On obtient ainsi 1,4 g de p- toluènesulfonate de 1-amino-2-(4-chlorobenzoyl)-quinoxali- nium. Rendement : 58 % 5 p.f. : 219-220 C Analyse : calculé : N% = 6,16

trouvé : N% = 6,08 Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven- tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise 10 en oeuvre, de réalisationet d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. 2486942 29

Claims (28)

REVENDICATIONS

1 - Dérivés condensés d'as-triazine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale(I)ci-après : 5 l~ < 1rP;() 10 dans laquelle : Z représente un groupe buta-1,3-diényle ou un groupe de formules (a), (b), (c) ou (d) ci-après : 15 À la!lb /b/ 20 /c/ /d/ 25 R1 représente un groupe alkyle en C1 à C10, un-groupe oxo- ou un groupe aryle en C6 à C10 ou aryl en C6 à C10-(alkyle en C1 à C3) éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou diffé- rents, choisis dans le groupe qui comprend des radi- 30 caux nitro-, amino-, alkyle en C1 à C6, alcoxyen C1 à C6, hydroxy- et les atomes d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C10 ou un groupe amino-, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en 2486942 30 C1 à C10 ou un groupe aryle en C6 à C10 ou aryl en C6 à C10 (alkyle en C1 à C3) éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou diffé- rents, choisis dans le groupe qui comprend les radi- 5 caux nitro-, amino-, alkyle en C1 à C6, alcoxy- en C1 à C6, hydroxy- ou les atomes d'halogène, X est un anion, et n est 0 ou 1, à la condition que dans le cas o n = 0, R1 ne soit pas 10 un groupe oxo- et R' et R2 forment ensemble une double liaison et aux autres conditions que dans le cas o n = 1, R représente un groupe oxo- et que les symboles R' et R2 ne soient pas présents, et que dans le cas o Z est un groupe buta-l,3-diényle et R1 est un groupe oxo-, 15 R3 soit différent d'un radical phényle non-substitué.

2 - Composés selon la Revendication 1, caractéri- sés en ce que R1 est un radical phényle, halophényle ou oxo-, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, R3 est un atome d'hydrogène ou un 20 radical alkyle en C1 à C4, Z représente un groupe buta- 1,3-diényle ou un groupe de formulesgénéralE (a) ou (c) et X représente un anion chlorure, perchlorate, bromure ou p-toluènesulfonate et n est égal à 0 ou à 1, à la con- dition que dans le cas o n = 0, R1 soit autre qu'un 25 groupe oxoet Ri' et R' forment ensemble une double liai- son et à l'autre condition que dans le cas o n = 1, R1 représente un groupe oxo- et R1 et R2 ne soient pas pré- sents.

3 - Composés selon la Revendication 1, caractéri- 30 sés en ce que R1 représente un radical phényle ou chloro- phényle, en particulier un radical 4-chlorophényle.

4 - Composés selon la Revendication 1, caractéri- sés en ce que Z représente un groupe buta-1,3-diényle ou un groupe représenté par l'une des formules générales 2486942 31 (a) ou (c).

5 - Dérivés selon la Revendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit des sels de 1-(4-chlorophényl)-as- triazinoL6,1-a7-isoquinoléinium. 5

6 - Dérivés selon la Revendication 5, caractéri- sés en ce qu'il s'agit du bromure de 1-(4-chlorophényl)- as-triazinoZ6,1-a7-isoquinoléinium.

7 - Procédé de préparation des nouveaux dérivés condensés d'as-triazine selon la Revendication 1, dans 10 lesquels R1 représente un groupe oxo-, n = 1 et R2, R3, X et Z sont tels que définis plus haut, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule générale (II ci-après 15 + "N=CH-NH-R7(I) dans laquelle : Z et X sont tels que définis plus haut, 20 R7 représente un atcme d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C10 et R4 est un groupe mobile.

8 - Procédé de préparation des dérivés condensés d'as-triazine de formule générale(I)selon la Revendi- cation 1, dans laquelle R1 représente un groupe oxo-, 25 n = 1 et R2, R3, X et Z sont tels que définis dans la Revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale(III)ci-après : + 307' t (III) C 0 - 1; LX 2486942 32 dans laquelle : R4, Z et X sont tels que définis dans la Revendication 7, avec un composé de formule générale(IV)ci-après : R5-NH-CO-R3 (IV) 5 dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C10 et R3 est tel que défini plus haut, en présence d'un agent de déshydratation et l'on cyclise le composé de formule générale(II)ainsi obtenu.

9 - Procédé de préparation des dérivés de for- 10 mule générale(~, dans laquelle R1 est autre qu'un groupe oxo-, n = O et R' et R2 forment ensemble une double liaison, R3, Z, n et X étant tels que définis dans la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule générale V ci-après : 15 /. ,-NH2 zC=N-C0-R X (V) * I3 R1 20 dans laquelle Z, R1, R3 et X sont tels que définis plus haut.

10 - Procédé de préparation des dérivés condensés d'as-triazine de formule générale(I)dans laquelle R1 est autre qu'un groupe oxo-, n = 0 et R' et R2 forment en- 25 semble une double liaison,-R3, Z, nlet X étant tels que définis dans la Revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale(VI)ci-après : r N'iH2 z II ~~'30lC-R - (VI) 3CO FLCR x-' 2486942 33 dans laquelle R1, Z et X sont tels que définis plus haut, avec un amide de formule générale(VII)ci-après : H2N-CO-R3 (VII) 5 dans laquelle R3 est tel que défini plus haut, en présence d'un agent de déshydratation et l'on cyclise le composé de formule générale(V)ainsi obtenu.

11 - Procédé de préparation des dérivés conden- sés d'as-triazine de formule générale(i), dans laquelle 10 R est autre qu'un groupe oxo-, n = 0 et R1 et R2 forment ensemble une double liaison, R3, Z, n et X étant tels que définis dans la Revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale VIII ci-après : 15 7 |(VIII) ~-~ 0C=I-CO-(3 20 dans laquelle R1, R3 et Z sont tels que définis plus haut avec unehydroxylamine O-substituée et l'on cyclise le com- posé de formule générale(V) ainsi obtenu, après ou sans l'avoir isolé.

12 - Procédé de préparation des dérivés condensés 25 d'as-triazine de formule générale(I)dans laquelle R1 est autre qu'un groupe oxo-, n = 0 et Ri et R' forment en- semble une double liaison, R3, Z, n et X étant tels que définis dans la Revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un imide de formule générale IX ci-après: 30 ~~N (IX) _1=NH l R1 2486942 34 dans laquelle R1 et Z sont tels que définis plus haut, avec un acide carboxylique de formule générale(X)ci- après : R3 - COOH (X) 5 dans laquelle R3 est tel que défini plus haut, ou avec un dérivé réactif de celui-ci, éventuellement en pré- sence d'un agent de fixation d'acide et l'on cyclise le composé de formule générale(V)ainsi obtenu après ou sans l'avoir isolé. 10

13 - Procédé selon l'une quelconque des Revendi- cations 7 à 12, caractérisé en ce qu'on introduit, si on le désire, un groupe alkyle en C1 à C10 ou un groupe amino- dans le composé de formule générale(CI)ainsi obtenu, dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène 15 et, si on le désire, on remplace l'anion X dans le composé de formule générale(I)par un autre anion X.

14 - Procédé selon la Revendication 7 ou la Reven- dication 8, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisa- tion des composés de formule générale(IV, par chauffage, 20 en présence d'un agent de déshydratation.

15 - Procédé selon la Revendication 14, caracté- risé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'oxy- chlorure de phosphore, à une température comprise entre 60 et 120 C. 25

16 - Procédé selon la Revendication 8, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction des composés de formules générales(IIA et (IV)en présence d'un agent de déshydrata- tion de préférence dans de l'oxychlorure de phosphore, à une température comprise entre 60 et 120 C. 30

17 - Procédé selon la Revendication 7 ou la Reven- dication 8, caractérisé en ce qu'on utilise comme subs- tancesde départ, des composés de formules générales II ou[III), dans lesquelles R4représente un groupe alcoxy- en C1 à C20 ou aryloxy- en C6 à C10 ou aryl en 2486942 35 C6 à C10-(alcoxy- en C1 à C3) éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou diffé- rents choisis dans le groupe qui comprend les radicaux nitro-, amino-, alcoxy- en C1 à C6, alkyle en C1 à C6, 5 hydroxyet/ou les atomes d'halogène.

18 - Procédé selon l'une quelconque des Revendi- cations 9 à 12, caractérisé en ce que la cyclisation des composés de formule générale(V)est réalisée par chauf- fage en présence d'un agent de déshydratation. 10

19 - Procédé selon la Revendication 18, caractéri- sé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'oxy- chlorure, à une température comprise entre 60 et 120 C.

20 - Procédé selon l'une quelconque des Revendi- cations 11 ou 12, caractérisé en ce qu'on utilise comme 15 hydroxylamine O-substituée de l'O-(p-toluènesulfonyl)- hydroxylamine.

21 - Procédé selon la Revendication 12, caractéri- sé en ce qu'on utilise comme dérivé réactif d'acides carboxylique de formule générale(x), un halogénure, un 20 anhydride, un anhydride mixte, un ester ou un imidazolide correspondant.

22 - Procédé selon l'une quelconque des Revendica- tions 7 à 21, de préparation de composés selon la Reven- dication 2, caractérisé en ce qu'on utilise les substan- 25 ces de départ correspondantes.

23 - Procédé selon l'une quelconque des Revendica- tions 7 à 21 pour préparer des sels de 1-(4-chlorophényl)as-triazinoL6,1-a7-isoquinoléinium, caractérisé en ce qu'on utilise les substances de départ correspondantes. 30

24 - Procédé selon la Revendication 23 de prépara- tion du bromure de 1-(4-chlorophényl)-as-triazino- 6,1-a7-isoquinoléinium, caractérisé en ce qu'on utilise les substances de départ correspondantes.

25 - Composition pharmaceutique caractérisée en 2486942 36 ce qu'elle contient comme constituant actif, un composé de formule généraletI)selon la Revendication 1, associé à un support pharmaceutique inerte, solide ou liquide, convenable. 5

26 - Composition pharmaceutique selon la Revendica- tion 25, caractérisée en ce qu'elle contient un sel de 1-(4-chlorophényl)-as-triazinoZ6,1-a7-isoquinoléinium - comme constituant actif.

27 - Composition pharmaceutique selon la Revendi- 10 cation 26, caractérisée en ce qu'elle contient du bromure de 1-(4-chlorophényl)-as-triazinoZ6,1-a7-isoquinoléinium comme constituant actif.

28 - Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des Revendications 15 25 à 27, caractérisé en ce que l'on convertit un composé de formule générale(I)dans lequel R1, R2, R3, R, R, n, Z et X sont tels que définis dans la Revendication 1, en une composition pharmaceutique d'une manière classi- que, à l'aide d'un support pharmaceutique inerte, non 20 toxique, solide ou liquide, approprié.