FR1464537A

FR1464537A - Nouveaux aminophénanthrènes et leur procédé de fabrication

Info

Publication number: FR1464537A
Application number: FR46551A
Authority: FR
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1965-01-20
Filing date: 1966-01-20
Publication date: 1966-12-30
Also published as: CH468344A; DE1620339A1; GB1105224A

Description

Nouveaux aminophénanthrènes et leur procédé de fabrication. La présente invention concerne de nouveaux com posés chimiques et un procédé pour leur fabrica tion.

Elle vise plus particulièrement des aminophé- nanthrènes de formule

dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, Z est un radical diméthyfamino, 1-pyrrolidinyi, pipéridino ou morphoiino et Et est un radical éthyle, notamment le 3,4-diméthoxy-13,8- éthyl-6a-(1-pyrrolidinyi)-octahydrophénanthrène de formule

Seul était jusqu'ici connu l'aminophénanthrène de formule I où R est un radical méthyle et Z un radical diméthylamino, c'est-à-dire le 3,4 - di- méthoxy - 17(3 - éthyi - 6 - diméthyiamino - octa- hydrophénanthrène, que l'invention ne concerne pas.

Les nouveaux aminophénanthrènes qui font i'ob- jet de l'invention possèdent une activité hypoten- sive, qui, pour f'aminophénanthrène de formule II, est remarquablement élevée en comparaison de cel les du 3,4 - diméthoxy - 13(3 - éthyi - 6 - diméthyi- amino - octahydrophénanthrène et des autres com posés analogues déjà connus. On peut en consé quence les utiliser pour le traitement de l'hyper tension.

L'aminophénanthrène déjà connu précité et sa préparation ont été décrits en détail par L. J. Sar gent et L. F. Smaü dansJ. Org. Chem. 16, 1031 (l951) où il est indiqué que l'on obtient cet amino- phénanthrène connu par réaction de 3,4 - dimétho- xy - 13(3 - éthyi - 6 - oxo - octahydrophénanthrène avec de l'hydroxyiamine pour former le cétoxime correspondant, conversion de ce dernier en l'amine correspondante par réduction catalytique, puis ré action de cette amine avec de l'acide formique et du formaidéhyde.

Ce procédé présente de nombreux inconvénients tels que la pluralité d'opérations complexes, un rendement faible, et analogues. De plus, ii est ex trêmement difficile, sinon impossible, d'obtenir, par ce procédé connu, les aminophénanthrènes de formule (I) où Z est un radical autre que le dimé- thyiamino.

Par contre, on peut préparer les composés de formule (I) facilement et économiquement par le procédé qui fait l'objet de l'invention qui consiste, à soumettre un 6-oxo-phénanthrène de formule

ou un 6-oxophénanthrène de formule

où R et Et ont la même signification que précé demment, à une amination réductrice catalytique, avec une amine de formule HZ (IV) où Z a la même signification que ci-dessus.

En variante, on peut faire réagir un 6-oxophé-

R, Z, et Et ayant la même signification que ci- dessus.

Pour la mise en aeuvre de ce procédé, ii est avantageux d'effectuer la réaction (A) par agitation d'un mélange du 6-oxophénanthrène (III) de départ, d'amine (IV), et d'un catalyseur d'hydrogénation, dans un solvant organique neutre, inerte, sous at mosphère d'hydrogène. Pour cette réaction on peut utiliser n'importe lequel des catalyseurs d'hydrogé nation connus, notamment ceux au platine, tels que le noir de platine, le platine sur support carbone, gel de silice, et analogues; ceux au palladium, tels que le noir de palladium le palladium sur support carbone, sulfate de baryum, et analogues; ceux au nanthrène (V) avec une amine IV afin de former une énamine de formule

dans laquelle Z et Et ont la même définition que précédemment, et à soumettre ce dernier produit de formule (VI) à une réduction catalytique.

Le procédé suivant l'invention peut être schéma tisé comme suit nickel tels que le nickel-terre de diatomées, les nickels de Raney, et analogues. Comme solvant on peut utiliser le méthanol, i'éthanoi, le dioxane, l'éther, le benzène, et analogues. La durée et la température de réaction ne sont pas critiques, mais ii est généralement avantageux d'effectuer la réac tion à température ambiante jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'absorption d'hydrogène, ce qui demande généralement trois à sept heures. Une fois la réac tion terminée, on peut récupérer le produit de la réaction dans le mélange réactionnel suivant un procédé classique. Par exemple, on peut éliminer le catalyseur, par filtration, évaporer le filtrat jus qu'à siccité, dissoudre le résidu dans un acide mi- nérai dilué tel que les acides chlorhydrique ou sul furique laver la solution avec un solvant organique tel que le benzène, décolorer avec du charbon actif, alcaliniser avec une base alcaline, puis extraire avec un solvant organique, tel que le benzène, le chloro forme ou l'éther. Par élimination du solvant des extraits, on obtient le produit désiré.

On peut effectuer la réaction (B) de deux façons différentes, comme schématisé ci-dessus.

Suivant un premier mode de mise en aeuvre de la réaction (B), on effectue celle-ci en deux stades opératoires. Dans le premier stade, celui d'amina- tion, on fait avantageusement réagir un 6-oxo-phé- nanthrène (V) avec une amine (IV) en présence d'un catalyseur déshydratant dans un solvant orga nique inerte, tel que le benzène, le toluène, les xyiènes, et analogues. Comme catalyseur déshydra tant, on peut utiliser notamment l'acide para- toiuène-suifonique, le chlorure de calcium anhydre le sulfate de sodium anhydre, ou analogues. De plus, il est généralement avantageux, pour ce pre mier stade, d'éliminer l'eau formée au cours de la réaction par dieiüation azéotropique sous forme de mélange azéotropique d'eau et du solvant orga nique utilisé. La température de la réaction et sa durée ne sont pas critiques, mais ii est générale ment avantageux d'effectuer ce stade à température de reflux du solvant utilisé, pendant une demi-heure à dix heures. On peut isoler de façon connue i'éna- mine intermédiaire (VI) du mélange réactionnel, et l'utiliser pour le stade opératoire suivant. Par exemple, une fois la réaction terminée, on refroi dit le mélange réactionnel, on lave avec une solu tion alcaline aqueuse, par exemple une solution de carbonate de sodium, puis avec de l'eau, et on évapore finalement à siccité pour obtenir le com posé intermédiaire désiré. En variante, on peut uti liser tel quel le mélange réactionnel renfermant i'énamine pour le stade opératoire suivant, sans iso ler i'énamine.

Le second stade opératoire, celui de réduction catalytique, peut être avantageusement effectué sui vant l'une des techniques bien connues de réduction catalytique. Pour cela on peut utiliser eficacemen1t les catalyseurs et solvants indiqués pour la réaction (A) précitée. Le produit final peut être récupéré de même dans le mélange réactionnel comme décrit pour la réaction (A).

Pour le deuxième mode de mise en oeuvre de la réaction (B), on peut effeCuer avantageusement celle-ci comme décrit pour la réaction (A), mais en utilisant un 6-oxophénanthrène de formule (V) comme composé de départ, au lieu de celui de for mule (III). Les catalyseurs, solvants, et conditions de réaction, ainsi que le mode de récupération du produit final sont exactement les mêmes que pour la réaction (A). Avec la réaction (B) on peut obtenir uniquement un aminophénanthrène de formule (I) où R est un atome d'hydrogène.

L'invention vise égaiement les sels d'addition acide des aminophénanthrènes de formule (II). On peut obtenir facilement de tels sels par les procédés classiques, par exemple par réaction d'un aminophé- nanthrène-base avec un acide minéral, notamment chlorhydrique, bromhydrique ou sulfurique, ou avec un acide organique notamment maiéique, suc- cinique ou tartrique.

Ii est bien entendu que le présent brevet ne cou vre pas les applications thérapeutiques des produits obtenus.

Les exemples numériques suivants apportent quel ques indications pratiques de certaines formes d'exécution du procédé qui fait l'objet de i'inven. tion.

Exemple 1 Préparation du 3,4 - diméthoxy -13,8 - éthyl - 6 - (1 - pyrrolidinyl) - octahydrophénanthrène.

A une solution de 1,75 g de 3,4 - diméthoxy 13P - éthyl - 6 - oxo - octahydrophénanthrène dans 50 mi de méthanol, on ajoute 1 mi de pyrroiidine et 0,6 g de catalyseur au carbone à 5 7o de palla dium et on agite le mélange sous un courant d'hy drogène à température ambiante normale. Ii faut environ une heure et demie pour l'absorption d'un équivalent molaire d'hydrogène. A la fin de ce laps de temps, on arrête l'introduction d'hydrogène. On élimine ensuite le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à siccité. On dissout le résidu dans le benzène et on extrait la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué. On lave les extraits acides avec du benzène on traite au charbon actif, on ajuste le pH à 9,0 avec de l'ammoniaque aqueux, puis on extrait au benzène. On lave les extraits benzéniques avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, et on chromatographie sur une colonne de 10 g d'alumine. Par éiution de la colonne avec du benzène, on obtient 1,5 g du produit désiré sous forme d'une substance résineuse. On obtient le chlorhydrate correspondant par neu tralisation de la base libre avec de l'acide chlorhy drique éthanoiique. Le chlorhydrate obtenu fond à 235-240 C avec décomposition.

L'analyse donne Calculé pour C22H3402NCI. 1/2 H20 C, 67,92; H,9,07; N,3,60; CI, 9,13.

Trouvé : C, 68,08; H,9,49;N4,16; Ci, 9,01. Exemple 2 Préparation du 13,l3 - éthyl - 4 - hydroxy - 3 - méthoxy - 6 - (1 - pyrrolidinyl) - octahydrophé- nanthrène.

A une solution de 1,35 g de 3 - méthoxy - 4 - hydroxy - 13,8 - éthyi - 6 - oxo - octahydrophénan- thrène dans 50 mi de méthanol, on ajoute 1 mi de pyrroiidine et 0,5 g de carbone à 5 Jo de palla dium, et on -traite le mélange obtenu comme dans l'exemple 1, pour obtenir 1,5 g du produit désiré, qui fond à 125-126 C.

L'analyse donne Calculé pour C21I-I31N02 : C,76,55; H, 9,48; N, 4,25.

Trouvé : C 77,14; H, 9,87; N; 4,06. Exemple 3 Préparation du 13(3 - éthyl - 4 - hydroxy - 3 - méthoxy - 6 - morpholino - octahydrophénan- thrène.

A une solution de 2,8 g de 3 - méthoxy - 4 - hy- droxy - 13,l3 - éthyi - 6 - oxo - octahydrophénan- thrène dans 70 mi de méthanol, on ajoute 2 mi de morphoiine et 2 g de carbone à 10 jQ de palla dium, puis on traite le mélange obtenu comme dans l'exemple 1, pour obtenir 1 g du produit désiré. Le chlorhydrate correspondant fond à 235-240 C. A l'analyse on a Calculé pour C!1Hs2NO.#Ci.1.2/21120 C,64;51; H,8,51; N, 3,58; Cl, 9,08.

Trouvé : C,64,83; H,8,23; N, 3,77; Ci 9,40. Exemple 4 Préparation du 13(3 - éthyl - 4 - hydroxy - 3 - méthoxy -- 6ce pipéridino, - octahydrophénanthrène. A une solution de 2,8 g de 3 - méthoxy - 4 - hydroxy - 13,Q' - éthyl - 6 - oxo - octahydrophénan- thrène dans 70 mi de méthanol, on ajoute 2 mi de pipéridine et 2 g de carbone à 10 % de palladium, puis on traite le mélange obtenu comme dans l'exemple 1 pour obtenir 0,5 g du produit désiré dont le chlorhydrate correspondant fond à 254 256 C.

L'analyse donne Calculé pour C22H34N02Ci : C,69;53; H,9,02; N3,69; Ci, 9,34.

Trouvé : C 69,21; H,8,74; N,3,86; Ci, 9,37. Exemple 5 Préparation du 3,4 - diméthoxy - -6a - diméthyl- amino - 13,8 - éthyl - octahydrophénanthrène.

A une solution de 2,9 g de 3,4 - diméthoxy 13,8 - éthyi - 6 - oxo - octahydrophénanthrène, on ajoute 10 ml d'une solution à 20 /1o de diméthyi- amine dans i'éthanoi et 2 g de carbone à 10 % de palladium, puis on traite le mélange obtenu comme dans l'exemple 1 pour obtenir 0,3 g du produit désiré dont le chlorhydrate correspondant fond à 277 C avec décomposition.

L'analyse donne Calculé pour C2oH32N02Ci.H20 C, 64,57; H,9,21; N,3,77; Ci, 9,54.

Trouvé : C, 64,43; H,8,93; N 3,40; Ci, 9;07. De plus, on identifie par le point de fusion en mélange de l'iodure méthylique correspondant avec celui préparé suivant le procédé décrit dans 1. Org. Chem. 16, 1031 (1951) par L. J. Sargent et L. F. Smaü.

Exemple 6 Préparation du 13,(i -- éthyl - 4 - hydroxy - 3 - méthoxy - 6a - (1 -- pyrrolidinyl) - octahydrophénan- thrène.

A une solution de 1;85 g de 13(3 - éthyl - 4a,5 - époxy - 3 - méthoxy - 6 - oxo - octahydrophénan- thrène,, dans 50 mi de méthanol, on ajoute 1 mi de pyrroiidine et 0.5 g de carbone à 5 yo de palladium et on agite le mélange sous un courant d'hydrogène à température ambiante normale. On maintient l'in troduction d'hydrogène jusqu'à ce que deux équi valents molaires d'hydrogène soient absorbés; après quoi on élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à siccité. On dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué, on lave la solution avec du benzène et on sépare la couche aqueuse. On ajuste le pH de cette couche aqueuse à 9,0 avec de l'ammoniaque aqueuse et on extrait avec du benzène. On lave les extraits benzéniques avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on chromatographie sur une colonne de 10 g d'alumine et on élue avec du benzène pour obtenir 1,9 g du produit désiré sous forme de cristaux soyeux qui, après purification par recris- tallisation dans le n-hexane, a un point de fusion de 125-126 C.

L'analyse donne Calculé pour C21H31N02: C,76,55; H,9,48; N,4,25.

Trouvé : C,77,14; H,9,87; N,4,06. Exemple 7 Préparation du 13(3 - éthyl - 4 - hydroxy - 3 - méthoxy - 6a - morpholino - octahydrophénan- thrène.

A une solution de 2,75 g de 4a,5 - époxy - 13,8 - éthyi - 3 - méthoxy - 6 - oxo - octabydrophénan- thrène dans 50 mi de benzène, on ajoute 2,5 mi de morphoiine et 0,9 g d'acide de p. toiuènesulfonique. On chauffe sous reflux pendant six heures le mé lange obtenu, ton,,. en éliminant par distillation azéo- tropique l'eau formée au cours de la réaction. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on lave avec 10 mi d'une solution aqueuse à 10 >o de carbonate de soude, puis à 3 reprises avec 10 mi d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, et finalement on évapore à siccité, pour obtenir 3,3 g d'énamine intermédiaire.

A une solution de cette énamine dans 10(? mi de méthanol, on ajoute 3 g de carbone à 10 gé de palladium et on agite le mélange obtenu sous un courant d'hydrogène à pression et température am biantes normales. On poursuit la réduction jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'absorption d'hydrogène (soit environ pendant sept heures), après quoi on éli mine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat jusqu'à siccité. On agitele résidu avec un mélange de benzène et d'acide chlorhydrique dilué, et on sépare la couche benzénique. On lave la cou che aqueuse une fois avec du benzène, on l'alcali- nise avec de l'ammoniaque aqueuse et on extrait au benzène. On lave les extraits avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on chro matographie sur une colonne de 5 g d'alumine, que l'on élue ensuite au benzène pour obtenir 1,2 g du produit désiré dont le chlorhydrate correspon dant fond à 235-240 C.

A l'analyse on trouve Calculé pour Cz1H32N03Ci.1/2 H20 C,64,51; H,8,51; N 3,58;CI, 9,08.

Trouvé : C,64,83; H,8,23; N,3,77;CI, 9,40. Exemple 8 Préparation du 13,(i - éthyl - 4 - hydroxy - 3 - méthoxy - 6a - pipéridino - octahydrophénanthrène. On suit le même procédé que pour l'exemple 7, mais, à la place de 2,5 mi de morpholine et 0,9 g d'acide p.toiuène suifonique, on utilise 2,5 mi de pipéridine et 1 g d'acide p.toiuènesulfonique pour obtenir 3 g d'énamine intermédiaire.

On réduit cataiytiquement cette énamine et on la traite comme .dans l'exemple 7 pour obtenir 0,6 g du produit désiré dont le chlorhydrate correspon dant fond à 254-256 C.

L'analyse donne Calculé pour C22H34NO2Ci C 69 53; H 9,02; N, 3 69; Ci,9,34. Trouvé : C,69,21; H 8,74; N, 3,86; Ci,9,37. Exemple 9 Préparation du 6a - diméthylamino -13R - éthyl - 4 - hydroxy - 3 - méthoxy - octahydrophénanthrène. On chauffe sous reflux pendant huit heures un mélange de 2,7 g de 4a,5 - époxy - 13R - éthyi - 3 - méthoxy - 6 - oxo - oetahydrophénanthrène 20 g de chlorhydrate de diméthyiamine, 20 g de carbonate de potassium anhydre, 70 g de sulfate de sodium anhydre et 3 g d'acide p.toiuène-suifonique dans 200 mi de benzène.

On refroidit le mélange réactionnel, puis on le traite et réduit cataiytiquement comme dans l'exem ple 7 pour obtenir 0,5 g du produit désiré qui fond â 126,5-l27,5 C.

L'analyse donne Calculé pour C19H29N02 : C,75,20; H,9,63; N, 4,62.

Trouvé : C,75,13; H,9,55; N, 4,79.

Bien entendu l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits et représentés, elle est suscep tible de nombreuses variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans s'écarter pour cela du cadre de l'invention.

Claims

RÉSUMÉ L'invention a pour objet 1 Des composés aminophénanthrènes de for mule

où R est un atome d'hydrogène ou un radical mé thyle, Z représente un radical diméthyiamino, 1 pyrroiidinyi, pipéridino ou morphoiino et Et est un radical éthyle; 2 A titre de produit industriel suivant 1 , le 3,4 - diméthoxy - 13,(3 - 6thyi - 6a - (1 - pyrroiidi- nyi) - octahydrophénanthrène; 3 Un procédé de fabrication de composés sui vant 1 ou 2 qui consiste à soumettre un 6 - oxo - phénanthrène de formule

ou de formule 4a,5 - époxy - 13(3 - éthyl - 3 - méthoxy - 6 - oxo - octahydrophénanthrène, où R et Et ont la même signification qu'en 1 , à une ami. nation réductrice catalytique avec une amine de formule HZ, où Z a la même signification qu'en 1 ; 4 Une variante du procédé suivant 3 suivant laquelle on fait réagir un 6 - oxophénanthrène de formule 4a,5 - époxy - 13(3 - éthyl - 3 - méthoxy 6 - oxo - octahydrophénanthrène avec une amine de formule HZ, pour former une énamine de for mule

où Z et Et ont la même signification, et on soumet cette énamine à une réduction catalytique; 5 A titre de produits industriels nouveaux les composés obtenus suivant un procédé tel que décrit en 3 ou 4 .