FI98136C - Kudosolosuhteissa hajoava materiaali ja menetelmä sen valmistamiseksi - Google Patents

Description

, 98136

Kudosolosuhteissa hajoava materiaali ja menetelmä sen valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on kudosolosuhteissa hajoava materiaali.

5

Kirurgiassa on tunnettua käyttää biohajoavista (kudosolosuhteissa liukenevista) polymeereistä valmistettuja implantteja liittämään kudoksia toisiinsa, erottamaan kudoksia toisistaan, korvaamaan kudoksia väliaikaisesti osittain tai kokonaan sekä suuntaamaan kudosten paranemista 10 tai kasvua. Tunnettua on valmistaa osittain kiteisistä termoplastisista, biohajoavista polymeereistä lujia implanttimateriaaleja venyttämällä pitkänomaisia aihioita, kuten kuituja tai tankoja siten, että materiaalien kiderakenne muokkaantuu ja suuntautuu (orientoituu) siten, että materiaalin lujuus ja jäykkyys kasvavat orientoitumissuunnassa. Julkaisussa 15 US Pat. No. 4,968,317 on esitetty vetotekniikalla orientoidut (fibrilloidut), osittain kiteiset biohajoavat biomateriaalit, joista voidaan valmistaa mm. erilaisia luunmurtumien kiinnitysvälineitä. Julkaisussa EP 0321176 P1 on esitetty menetelmä orientoidun, osittain kiteisen biohajoavan materiaalin valmistamiseksi jäähdyttämällä termoplastinen 20 polymeeri sen lasittumislämpötilaa alempaan lämpötilaan, jossa tapahtuu kiteiden ydintyminen ja lämmittämällä materiaali uudelleen lämpötilaan, joka on materiaalin lasittumislämpötilan yläpuolella, mutta sen sulamislämpötilan alapuolella ja venyttämällä materiaalia näissä olosuhteissa orientoitumisen aikaansaamiseksi.

' Ϊ 25 : Julkaisussa WPIACC No: 89—220470/30 on esitetty kirurginen bioma- teriaali, joka muodostuu molekulaarisesti orientoidusta maitohappopo- • · · lymeerista tai sen kopolymeerista glykolihapon kanssa, jonka materiaalin kiteisyys on välillä 10—60 %, ja jonka kompressiotaivutuslujuus \:7 30 on 160—250 MPa.

• · · • « · • · ·

Osittain kiteisistä biohajoavista poymeerimateriaaleista voidaan valmis-taa mm. erilaisia sauvoja, ruuveja, levyjä jne., joita voidaan käyttää mm.

• · luunmurtumien tai sidekudosvaurioiden korjaamiseen. Seuraavissa ί V 35 julkaisuissa on esitetty tämän tyyppisten materiaalien kirurgisen käytön · "·: tuloksia: P. Rokkanen et ai. "Utilisation des implants biodegradables dans le traitement chirurgical des fractures et au cours des osteotomies", Orthop. Traumato 12, 1992, 107—110, E.K. Partio et ai.

2 - 98136 "Immobilisierung und Frdhmobilisierung von Malleolarfrakturen nach Osteosynthese mit resorbierbaren Schrauben", Unfallchirurgie 1£(5), 1992, 304—310, H. Pihlajamäki et al. "Absorbable pins of self-reinforced poly-l-lactid acid for fixation of fractures and osteotomies", J Bone 5 Joint Surg 74-B(6), 1992, 853—857, T. Yamamuro et al.

"Bioabsorbable osteosynthetic implants of ultra high strength poly-L-lactide. A clinical study", Int. Orthop. 18, 1994, 332—340.

Kiteisyys antaa jo sinälläänkin orientoimattomillekin biohajoaville mate-10 naaleille lujuutta ja sitkeyttä niin, että niitä voidaan käyttää, esim. luuki-rurgiassa, valituissa kirurgisissa sovelluksissa, kuten kuormittamattomien luunmurtumien hoidossa (ks. esim. S. Vainionpää, P. Rokkanen and P. Törmälä, "Surgical applications of biodegradable polymers in human tissues", Prog. Polym. Sei. J4, 1989, 679—716).

15

Vaikkakin osittain kiteisten biohajoavien materiaalien lujuudet ovat hyvät ja orientoiduilla materiaaleilla jopa erinomaiset, ja lujuuden säily-misaiat in vivo ovat kontrolloitavissa tyypillisesti 1 kk—12 kk väliselle ajanjaksolle, on niiden epäkohtana materiaalin kiteisen faasin erittäin 20 hidas hajoaminen. Lukuisissa tutkimuksissa on todettu, että osittain kiteiset biohajoavat materiaalit hajoavat ensin amorfisilta (kiteytymättömiltä) osiltaan, koska hajoaminen alkaa ja tapahtuu helpoiten materiaalin amorfisilta alueilta, jotka ovat sijoittuneet kiteisten alueiden väliin (ks. esim. E.W. Fischer, H.J. Sterzel, G. Wegner G. 25 "Investigation of the structure of solution grown crystals of lactide copolymers by means of chemical reactions". Kolloid-Z. Polym. 251. 1973: 980—990). Em heterogeenisen hajoamisen seurauksena muodostuu • · ** * polymeerin liukenemisen loppuvaiheessa pääosin kiteisiä, hyvin hitaasti hajoavia hiukkasia. Joissakin kudoskohteissa nämä hiukkaset voivat 30 aiheuttaa haitallisia sivuvaikutuksia, kuten kudoksen turpoamista ja * · · v ? kipuja (ks. esim. E.J. Bergsma et ai. "Foreign Body Reactions to ....: Resorbable Poly (L-lactide) Bone Plates and Screws Used for the Fixat- ion of Unstable Zygomatic Fractures", J. Oral Maxillofac. Surg. 51 (1993)666—670).

! 35 3 98136

Koska toisaalta kiteettömässä (amorfisessa) biohajoavassa polymeerimateriaalissa ei ole hitaasti hajoavia kiderakenteita, on amorfisen polymeerin hajoaminen kudosolosuhteissa nopeampaa kuin osittain kiteisen polymeerin hajoaminen ja kiderakenteen puuttumisesta johtuen ei 5 sellaisia haitallisia kudosreaktioita pääse amorfisten polymeerien hajotessa esiintymään, mitä esim. ylläesitetyssä julkaisussa E.J. Bergsma et ai. on kuvattu. Amorfisten biohajoavien polymeerien epäkohtana on kuitenkin niiden huonot mekaaniset lujuusominaisuudet. Amorfiset bio-hajoavat materiaalit ovat mekaanisilta ominaisuuksiltaan joko erittäin 10 tapuisia ("kumimaisia") jos niiden lasittumislämpötila on kehon lämpötilan alapuolella tai toisaalta ne ovat kovia ja lasimaisia, jos niiden lasittumislämpötila on kehon lämpötilan yläpuolella. Joka tapauksessa amorfiset polymeerit ovat lujuusominaisuuksiltaan suhteellisen heikkoja.

15 Amorfisten, biohajoavien polymeeri-implanttien riittämätön lujuus ilmenee kliinisissä tutkimuksissa todettuna luunmurtumien fiksaation korkeana pettämisasteena. Esimerkiksi julkaisussa K.E. Rehm, H.-J. Helling, L. Claes "Bericht der Arbeitsgruppe Biodegradable Implantate", Akt. Traumatol. 24 (1994) 70—74 on esitetty kliiniset tulokset 57 poti-20 laan aineistosta. Tutkimuksessa fiksoitiin erilaisia hohkaluualueen murtumia biohajoavilla sauvoilla, jotka oli valmistettu amorfisesta poly-L/DL-laktidista (L/DL suhde = 70/30). Leikkauksen jälkeisessä potilas-seurannassa todettiin neljällä potilaalla luufragmentin dislokaatio (irtoaminen), joten tämä komplikaatio esiintyi 7 %:lla potilaista. Lisäksi 25 kahdella potilaalla (3,5% potilaista) todettiin sauvan pään dislokaatio. Siten kokonaiskomplikaatioaste oli korkea: 10,5%. Luufragmentin dis-lokaatio ja sauvan pään dislokaatio osoittivat, että amorfisen laktidiko-polymeerin lujuus, erityisesti leikkauslujuus, ei ollut riittävä turvallisen paranemisen aikaansaamiseksi. Tämä tulos eroaa selvästi esim. kliini-• V 30 sestä tutkimuksesta H. Pihlajamäki et ai. "Absorbable pins of self-rein-v r forced poly-L-lactic acid for fixation of fractures and osteotomies", J.

Bone Joint Surg. (Br) Voi 74-B, 1992, 853—857, jossa käytettiin hohka-,,.: luualueen murtumien ja osteotomioiden fiksaatioon vastaavan tyyppisiä sauvoja, jotka oli valmistettu osittain kiteisestä, orientoidusta 35 (itselujittuneesta) poly-L-laktidista. Tutkimus käsitti 27 potilasta, joille suoritettujen fiksaatio-operaatioiden jälkeisessä seurannassa (8—37 4 98136 kuukautta) ei tavattu ainoatakaan luufragmentin dislokaatiota tai sau-vadislokaatiota (ko. komplikaatioiden määrä = 0 %). Koska osittain kiteisten, orientoitujen polylaktidisauvojen leikkauslujuus on yli kaksinkertainen verrattuna amorfisten, orientoimattomien polylaktidisauvojen 5 leikkauslujuuteen (Pihlajamäki et ai. käyttämien sauvojen leikkauslujuus oli 100—180 MPa ja Rehm et ai. käyttämästä materiaalista valmistettujen amorfisten sauvojen leikkauslujuudeksi mitattiin 46—54 MPa, ks. Esimerkki 1) on ilmeistä, että Rehm et ai. saama korkea komplikaatioaste aiheutui heidän käyttämänsä materiaalin riittämättö-10 mistä lujuusominaisuuksista. Toisaalta, koska amorfisessa polymeerissä ei ole hitaasti liukenevaa kiteistä faasia, tapahtuu amorfisen polymeerin liukeneminen, lujuuden menetyksen jälkeen, nopeammin kuin osittain kiteisen polymeerin liukeneminen. Esim. Rehm et ai. julkaisun mukaan amorfisesta poly-L/DL-laktidista valmistetut sauvat olivat liuen-15 neet melkein täydellisesti kahdessa vuodessa kudosolosuhteissa, kun taas Bergsma et ai. mukaan kiteistä poly-L-laktidia oli vielä 3 vuoden 8 kuukauden implantaatioajan jälkeen merkittävästi jäljellä potilaassa leikkauskohdassa. Myös Y. Matsususe et ai. ("In vitro and in vivo Studies on bioabsorbable ultra-high-strength poly(L-lactide) rods, J. Bio-20 med. Mater. Res. 2§, 1992) 1553—1567) totesivat, että 1,5 vuoden implantaatioajan jälkeen osittain kiteistä poly-L-laktidia oli koe-eläimissä vielä runsaasti (~ 30 %) jäljellä.

Koska biohajoava implantti käy tarpeettomaksi elimistössä, kun se on 25 menettänyt lujuutensa, olisi edullisinta, että implantti liukeaisi mahdolli-simman nopeasti lujuutensa menetettyään.

• · I

» ·· · ··· Kiteisyys siis antaa biohajoavalle materiaalille korkean lähtölujuuden, • · · · : .·. mutta hidastaa polymeerin lopullista liukenemista materiaalin lujuuden ”:·! 30 menetyksen jälkeen ja voi jopa aiheuttaa haitallisia pitkäaikaiskompli- • · · kaatioita tietyissä sovelluskohteissa. Amorfinen materiaali taas liukenee nopeasti, mutta aiheuttaa potilaalle paranemisriskejä (dislokaatiovaara) • · · ';*··/ huonojen mekaanisten ominaisuuksiensa tähden.

• · · • · · ·:··! 35 Tässä keksinnössä on yllättäen todettu, että tunnettujen osittain kiteisten ja toisaalta amorfisten biohajoavien kirurgisten implanttien epäkohdat voidaan tehokkaasti eliminoida käyttämällä niiden valmistuksessa 5 98136 raaka-aineena tunnettujen materiaalien sijasta vetotekniikalla orientoitua ja lujitettua (itselujittunutta) amorfista, biohajoavaa polymeeriä, se-kapolymeeria tai polymeeriseosta. Tässä keksinnössä on esitetty siten molekulaarisesti orientoidut, itselujittuneet (self-reinforced) amorfiset 5 biohajoavat kirurgiset biomateriaalit, niiden käyttö kirurgisten implanttien, niiden osien tai komponenttien valmistukseen ja em. biomateriaaleista valmistetut kirurgiset implantit sekä niiden osat tai komponentit, ko. biomateriaaleja ja niistä valmistettujaimplantteja voidaan käyttää kirurgiassa liittämään kudoksia tai niiden osia toisiinsa, erottamaan ku-10 doksia tai niiden osia toisistaan, korvaamaan kudoksia väliaikaisesti ja/tai suuntaamaan kudosten paranemista tai kasvua. Keksinnön mukaisissa itselujittuneissa materiaaleissa ja implanteissa yhdistyvät yllättävällä tavalla tunnettujen biohajoavien osittain kiteisten ja toisaalta amorfisten materiaalien hyvät ominaisuudet samalla kun keksinnön 15 mukaisista materiaaleista on eliminoitu tunnettujen materiaalien epäkohdat. Keksinnön mukaisilla materiaaleilla on yllättäen erityisesti korkea leikkauslujuus, ne ovat sitkeitä, ne säilyttävät lujuutensa pitkään (tyypillisesti monta kuukautta in vivo), kun käytetään raaka-aineena hitaasti hajoavaa polymeeriä ja lujuutensa menetettyään ne liukenevat 20 nopeammin kuin tunnetut lujat, osittain kiteiset, vastaavat biohajoavat biomateriaalit. Lujittuminen ilmenee koko makroskooppisen kappaleen lujuusarvojen kohoamisena sitä testattaessa. Lisäksi keksinnön mukaisia materiaaleja voidaan steriloida γ-säteilytyksellä ilman, että ne menettäisivät liikaa hyvistä ominaisuuksistaan.

25

Edellä esitettyjen tarkoitusten saavuttamiseksi keksinnön mukaiselle kudosolosuhteissa hajoavalle materiaalille pääasiassa tunnusomaiset ··· piirteet käyvät ilmi oheisen riippumattoman patenttivaatimuksen 1 tun- • · ·· nusmerkkiosasta.

• · ·

If 1 < .···. 30 « »

Keksinnön mukaiset materiaalit ovat osoittautuneet yllättävän lujiksi ja . sitkeiksi niin, että niistä voidaan valmistaa erilaisia kirurgisia implantteja liittämään kudoksia tai niiden osia toisiinsa, erottamaan kudoksi tai « · « *♦* * niiden osia toisistaan, korvaamaan kudoksia väliaikaisesti ja/tai suun-I 35 taamaan kudosten paranemista tai kasvua. Tällaisia implantteja ovat esim. erilaiset sauvat, ruuvit, nastat, hakaset, ydinnaulat, levyt, pultit, sutura-ankkurit, kalvot, vaijerit, putket, stentit ja kierukat ja vastaavantyyppiset implantit, joita on esitetty esim. julkaisuissa US Pat. No 6 98136 4,743,257, FI Pat. No 81010, US Pat. No 4,968,317, FI Pat. No 84137, FI Pat. No 85223, FI Pat. No 82805, PCT/FI 93/00014 ja PCT/FI93/00015, US Pat. No 5,084,051, US Pat. No 5,059,211, FI Pat. No 88111 ja EP-634152.

5

Keksinnön mukaisia materiaaleja voidaan valmistaa termoplastisista, amorfisista biohajoavista polymeereistä, kuten runsaasti D-laktidiyksik-köjä sisältävistä L-laktidin kopolymeereista (esim. poly L/DL-laktideista, missä on 15—85 mooli-% D-yksiköitä), laktidin ja glykolidin amorfisista 10 kopolymeereista sekä polymeeriseoksista, jotka muodostavat amorfisia lejeerinkejä.

Edelleen voidaan keksinnön mukaisissa materiaaleissa käyttää myös seosaineena jauhemaisia keraamisia ja vastaavia materiaaleja kuten 15 luujauhoa, hydroksiapatiittijauhetta, kalsiumfosfaattijauhetta ym. absorboituvia keraamisia jauheita.

Erään edullisen suoritusmuodon mukaan keksinnön mukainen materiaali sisältää myös ainakin yhtä orgaanista tai epäorgaanista bioaktii-20 vista ainetta tai aineita, kuten antibioottia, kemoterapeuttisia aineita, haavan paranemista edesauttavia aineita (esim. angiogeeniset kasvutekijät), luun kasvutekijöitä (bone morphogenic proteins [BMP]) jne. Tällaiset bioaktiiviset materiaalit ovat erityisen edullisia kliinisessä käytössä, koska niillä on mekaanisen vaikutuksen lisäksi biokemiallisia, 25 lääkinnälliisä ym. vaikutuksia kudosten paranemiselle.

. . Luonnollista on, että keksinnön mukaiset materiaalit voivat sisältää li-• · · · ·:· säksi erilaisia lisä- tai apuaineita materiaalin prosessoitavuuden helpot-• · · · : .·. tamiseksi (esim. stabilisaattorit, antioksidantit tai pehmittimet) tai sen .··* 30 ominaisuuksien muuttamiseksi (esim. pehmittimet tai jauhemaiset keraamiset materiaalit tai biostabiilit kuidut kuten polyaramidi- tai hiilikui- . dut) tai sen käsiteltävyyden helpottamiseksi (esim. väriaineet).

• · · ··» ·♦· • ♦ ·

Oheisissa epäitsenäisissä patenttivaatimuksissa on esitetty eräitä kek-35 sinnön mukaisen materiaalin edullisia sovelluksia.

7 98136

Keksinnön kohteena on myös menetelmä kudosolosuhteissa hajoavan materiaalin valmistamiseksi. Menetelmälle pääasiassa tunnusomaiset piirteet käyvät ilmi oheisen menetelmään kohdistuvan riippumattoman patenttivaatimuksen tunnusmerkkiosasta.

5

Menetelmän edullisia sovelluksia on esitetty oheisissa epäitsenäisissä patenttivaatimuksissa.

Keksinnön mukaisten materiaalien valmistuksessa molekulaarinen 10 orientaatio suoritetaan muokkaamalla kiinteässä tilassa olevaa biomateriaalia mekaanisesti lämpötilassa, jossa laajamittaiset molekulaariset liikkeet ovat mahdollisia, mutta jossa lämpöliike ei ole niin voimakasta, että saavutettu orientaatio purkautuisi molekulaaristen lämpöliikkeiden vaikutuksesta.

15

Mekaaninen muokkaus voidaan suorittaa yksinkertaisimmin vetämällä sulatyöstettyä (kuten ruiskupuristettua, suulakepuristettua tai ahtopuris-tettua), orientoimatonta aihiota (kuten sauvaa, levyä tai kalvoa) tyypillisesti vetosuhteelle 2—6 aihion pituusakselin suunnassa. Veto voidaan 20 myös suorittaa ns. suutinvetona, jolloin aihio vedetään lämmitetyn suut-timen läpi sopivalle vetosuhteelle. Vedon seurauksena molekyyliketjut ja/tai niiden osat suuntautuvat kasvavassa määrin vedon suuntaan, jonka seurauksena materiaalin lujuus ja sitkeys vedon suunnassa kasvavat. Vedon jälkeen vedetty aihio jäähdytetään jännityksen alaisena 25 huoneenlämpötilaan ja siitä voidaan edelleen työstää erilaisia implantteja, kuten sauvoja, ruuveja, levyjä, nastoja, hakasia, stenttejä, kieru-. koita, jne. Sopivia työstömenetelmiä ovat sorvaus, jyrsintä, leikkaus ym.

·:· mekaaniset prosessointimenetelmät, lämpömuokkaus * · · · : .·. (puristusmuovaus lämmön ja paineen alaisena) tai mekaanisen proses- !·: . 30 soinnin ja lämpömuokkauksen yhdistelmät.

• »

Vedon aikana voidaan aihiota tai suutinta myös kiertää aihion pituusak-selin ympäri, jolloin saadaan siihen kierteinen (spiraali-) orientaatio, jo- • · · *·* * ka on erityisen edullinen mm. ruuveissa.

35

Levymäisille ja kalvomaisille aihioille voidaan suorittaa myös 2-aksiaa-lista vetoa, jolloin saadaan aihioon orientaatiota myös sen pituusakselia vastaan kohtisuorassa suunnassa.

8 98136

Keksinnön mukaisia materiaaleja voidaan valmistaa em. raaka-aineista myös ns. liuotintekniikkoja hyväksikäyttäen, jolloin ainakin osa polymeeristä liuotetaan sopivaan liuottimeen tai pehmitetään liuottimena ja 5 materiaali tai materiaaliseos puristetaan kappaleeksi paineen ja mahdollisen lievän lämmön avulla, jolloin liuennut tai pehmennyt polymeeri liimaa materiaalin makroskooppiseksi kappaleeksi, josta liuotin poistetaan haihduttamalla. Tällaiset tekniikat soveltuvat erityisesti lämpö-herkkiä entsyymejä, peptidejä ja proteiineja, kuten esim. BMP-molekyy-10 lejä sisältävien implanttien valmistamiseksi.

Keksintöä havainnollistetaan seuraavassa selityksessä esimerkkeihin ja oheisiin piirustuksiin viittaamalla. Piirustuksissa 15 kuva 1 esittää esimerkin 1 mukaisia koetuloksia vetosuhde-leik-kauslujuus-koordinaatistossa, kuva 2 esittää esimerkin 1 mukaisia koetuloksia koestusnopeus- vetomurtoenergia-leikkauslujuus-koordinaatistossa, 20 kuva 3 esittää esimerkin 3 mukaisten ydinnaulojen asennusta reisiluussa olevan osteotomian yhteyteen kahdesta suunnasta, kuva 4 esittää sivulta (4a) ja edestä (4b) katsottuna esimerkin 8 25 mukaisen materiaaliaihion valmistusta, ja kuva 5 esittää kuvan 4 mukaisesta aihiosta valmistettua eturau- «· · · ·:· haskierukkaa perspektiivikuvantona.

·· * • « « · » • · « .··! 30 Esimerkki 1 • · · . Valmistettiin poly-L/DL-laktidista (L/DL moolisuhde 70/30, sis. viskosi- teetti 5.8 dl/g, kauppanimi Resomer® LR 708, valmistaja Boehringer In-'·' ’ gelheim, Saksa) ekstruusiolla (1-ruuviekstruuderi) 2, 3, 4 ja 5 mm pak- ; 35 suisia sylinterimäisiä aihioita, jotka saivat jäähtyä huoneenlämpötilaan.

1 I

I | 9 . 98136

Aihiolle (halk. 2 mm) mitattiin leikkauslujuus (katkaisulujuus) julkaisussa P. Törmälä et ai. "Ultra-high strength absorbable self-reinforced po-lyglycolide (SR-PGA) composite rods for internal fixation of bone fractures": In vitro and in vivo study" J. Biomed. Mat. Res., 23 (1991) 1—22 5 selostetulla menetelmällä. Leikkauslujuudelle saatiin arvo 50 ± 4 MPa.

Eri kokoisia aihioita vedettiin eri lämpötiloissa eri vetosuhteille (0 2 mm sauvoiksi) ainakin osittaisen molekulaarisen orientaation aikaansaamiseksi ja materiaalin leikkauslujuuden parantamiseksi. Vetämällä orien-10 toitujen ja lujitettujen sauvojen leikkauslujuudet on esitetty kuvassa 1. Kuvan 1 mukaan jo vetosuhteella 2 on sauvan leikkauslujuus noussut n. 1.5 kertaiseksi (arvoon 73 MPa) vetämättömään sauvaan verrattuna. Vetosuhteilla 3—5 päästään leikkauslujuuksiin 110—118 MPa, jotka arvot ovat jo samalla alueella, kuin osittain kiteisille, vedetyille polylak-15 tidisauvoille mitatut arvot (ks. esim. S. Vainionpää et ai. "Surgical applications of biodegradable polymers in human tissues", Prog. Polym. Sci. 14, 1989, 679—716).

Tutkittiin vetämättömän ja vetosuhteelle 5 lämpötilassa 70°C vedetyn 20 P(L/DL)LA (70/30) sauvan taivutusiskusitkeyttä huoneenlämpötilassa määrittämällä sauvojen (molempien halkaisija 2 mm) taivutusiskuener-gia (J/mm2) kolmepistetaivutus-iskukokeella. Vetämättömän sauvan murtamisen taivutusiskuenergia oli 0.017 J/mm2 ja sauva murtui hau-raasti. Vedetty sauva ei murtunut lainkaan, vaan taipui sikeästi ja liukui 25 mittalaitteen tukien läpi taivutusiskuenergian arvolla 0.093 J/mm2.

. Vetolujituksen seurauksena amorfisen Resomer® LR 708-polymeerin ·:· taivutuskäyttäytyminen iskurasituksessa muuttui siis hauraasta sit- • · · · : .·. keäksi ja materiaalin taivutusiskun kestävyys kasvoi yli viisinkertaiseksi.

•«< t 30 • I ·

Tehtiin vastaavanlaiset murtositkeyskokeet vetämättömälle ja vedetyille P(L/DL)LA (70/30) -sauvoille (halk 2 mm) (vetosuhde n. 5, vetolämpöti-la 75°C) huoneenlämpötilassa mittaamalla sauvan murtamiseen tarvit-*·' * tavaa energiaa vetokokeessa koestusnopeuden (%/min) funktiona. Tu- 35 lokset on annettu kuvassa 2. Kuvan 2 mukaan vetämättömien sauvojen vetomurtoenergia oli välillä 0.2—0.7 J/mm2, kun taas vedettyjen sauvojen vetomurtoenergia oli välillä 1.8—3 J/mm2. Koeolosuhteista riippuen 10 98136 kasvoi materiaalin vetomurtoenergia siis 2.5 (hidas veto)—15 (iskuveto) kertaiseksi materiaalin vetolujituksen seurauksena.

Esimerkki 2 5

Esimerkin 1 mukaisia vedettyjä (itselujittuneita) P(L/DL)LA (70/30) -sauvoja (pituus 30—50 mm, paksuus 2 mm) kuivattiin vakuumissa 37°C lämpötilassa useita vuorokausia. Sauvat pakattiin A1-foliopusseihin ja steriloitiin γ-säteilytyksellä (annos 2.5 Mrad).

10

Suoritettiin kliinistä tutkimusta K.E. Rehm et ai. "Bericht der Arbeits-gruppe Biodegradable Implantate", Akt. Traumatol 24, 1994. 70—74 vastaava kliininen tutkimus vedettyjen, γ-steriloitujen itselujittuneiden SR-PLA -sauvojen (L/DL-suhde = 70/30) käytöstä hohkaluualueen 15 murtumien hoidossa. Taulukossa 1 on verrattu toisiinsa Rehm et ai. tutkimuksen (jossa käytettiin orientoimattomia, lujittamattomia P(L/DL)LA (70/30) -sauvoja, halk 2 mm) indikaatioryhmiä ja keksinnön mukaisia, oheisen kliinisen tutkimuksen (jossa käytettiin orientoituja ja itselujittuneita P(L/DL)LA (70/30) -sauvoja; Biofix® SR-PLA, halk. 2 20 mm) indikaatioryhmiä. Keksinnön mukaisten sauvojen kliinisessä tutkimuksessa pyrittiin mahdollisimman hyvään vastaavuuteen Rehm et ai. tutkimuksen kanssa.

• · · · • · · « ··« • * 1 · · * « · • · » • · h « • « · • ♦ · • · · » » · • « · ,k MM 1,·-« #* H 98136

Taulukko 1

Lujittamattomien P(L/DL)LA (70/30) -sauvojen (Rehm et al.: Polypin®) 5 ja itse lujittune iden P(L/DL)LA (70/30) -sauvojen (Biofix® SR-PLA) kliinisen tutkimuksen indikaatioryhmät

Indikaatiot Polypin® Biofix® SR-PLA

Apikaaliset murtumat 37 potilasta 40 potilasta

Osteokondraaliset murtumat 9 potilasta 12 potilasta

Kuormittamattomat hohkaluumurtumat 8 potilasta 6 potilasta

Muut 3 potilasta 4 potilasta YHTEENSÄ_57 potilasta 62 potilasta KOMPLIKAATIOT: 4(7%) 1(1.6%)

Murtumadislokaatiot

Sauvan pään dislokaatiot_2 (3.5 %)_:_ KOMPLIKAATIOT YHTEENSÄ_6(10.5%) 1 (1.6%) 10 Taulukko 1 osoittaa, että Iojittamattomilla Polypin®-sauvoilla komplikaatioita oli yli kuusinkertainen määrä verrattuna itselujittuneiden Bio- fix® SR-PLA sauvojen kliiniseen käyttöön, jossa oli vain yksi murtumadis-lokaatio (radius-pään vaikea murtuma). Koska kummankin tutkimuksen : käyttämä materiaali oli kemiallisesti samaa ja sauvojen halkaisijat olivat 15 samat (2 mm) on ilmeistä, että keksinnön mukaisten itselujittuneiden * :*: Biofix® SR-PLA sauvojen yli 2 kertaa korkeampi leikkauslujuus (> 100 MPa) verrattuna Polypin®-tyyppisten materiaalien leikkauslujuutena (n.

50 MPa) tekee Biofix® SR-PLA sauvoista soveliaampia kliiniseen käyttöön.

M: 20 ♦ · · • « * 12 98136

Esimerkki 3

Valmistettiin PDLLA-polymeerista (L/D moolisuhde 50/50), sis. viskositeetti 5.2 dl/g, kauppanimi Purasorb® PLD, valmistaja PURAC 5 Biochem, Hollanti) sulatyöstämällä 1-ruuviekstruuderilla 3 mm paksua tankoa, jonka jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Tankoa vedettiin lämpötilassa 60°C vetosuhteille 3.3 ja 5.5. Mitattiin vetämättömien ja vedettyjen sauvojen leikkauslujuudet (Taulukko 2).

10 Taulukko 2 PDLLA-polymeerin itselujittaminen vetämällä _Vetosuhde__Leikkauslujuus (MPa)_ 1 50 + 1 3.3 84—85 _5J>__96 ±4_ 15 Taulukon 2 mukaan amorfisen PDLLA:n leikkauslujuus lähes kaksinkertaistui kun materiaalia vedettiin vetosuhteelle 5.5.

Valmistettiin 50—60 mm pitkiä, halkaisijaltaan 4.5 mm paksuja vetämättömiä (lujittamattomia) sekä vetosuhteelle 5.5 vedettyjä 20 (itselujittuneita) SR-PDLLA-sauvoja.

Lopetettiin 20 täysikasvuista kania ja otettiin biomekaaniseen tutkimuk- ; seen oikeat reisiluut. Interkondylaariselt alueelta porattiin 4.5 mm reiät ydinonteloon ja ydinontelot laajennettiin raspilla 4.5 mm halkaisijamit- t : · 25 taan. Reisiluiden diafyysialueelle tehtiin pyörivällä timanttisahalla os-• · ( < .·· teotomia distaalisen kolmanneksen alueelle. Osteotomia fiksoitiin • * \

käyttäen ydinnaulana joko lujittamatonta 4.5 x (50—60) mm sauvaa tai itselujitettua 4.5 x (50—60) mm sauvaa (kuva 3). Mitattiin katkaistujen, ydinnaulattujen reisiluiden taivutusjäykkyydet 3-pistetaivutuskokeella. *·' ’ 30 Reisiluilla, jotka oli ydinnaulattu itselujittuneilla sauvoilla oli n. kaksinkertaiset taivutusjäykkyydet lujittamattomilla sauvoilla ydinnaulattuihin reisiluihin verrattuna. Tästä voitiin päätellä, että itselujitetut SR-PDLLA

1 I

t 13 98136 sauvat soveltuvat lujittamattomia paremmin luunmurtumien ydinnau-laukseen.

Esimerkki 4 5

Tehtiin esimerkin 2 mukaisia SR-PLA -sauvoja (vetosuhde 5.5, sauvojen pituudet 70—200 mm, halkaisija 2 mm), jotka 7-steriloitiin (säteilyannos = 2.5 Mrad).

10 Sauvoja käytettiin ydinnauloina 10 lapsen (iät 2—7 v.) värttinäluun kor-tikaalisen alueen murtumien fiksaatioon "stack pinning" -tekniikalla (käytettiin 2 tai useampia sauvoja ydinontelon täyttämiseen). Ydinnau-lauksen jälkeen käytettiin kipsi-immobilisaatiota 6 viikkoa.

15 Kaikki 10 ydinnaulattua murtumaa paranivat hyvin tai tyydyttävästi.

Esimerkki 5

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 2 mm paksuja, itselujittuneita 20 P(L/DL)LA (70/30) sauvoja (vetosuhde = 5) ja vastaavankokoisia lujittamattomia sauvoja.

. Sauvat 7-steriloitiin (säteilyannos = 2.5 Mrad) ja niitä hydrolysoitiin fosfaattipuskuriliuoksessa (pH 7.4) 37°C:ssa 40 viikon ajan. 20 viikon :*: 25 hydrolyysin jälkeen itselujittuneiden sauvojen taivutuslujuus oli vielä ! sama kuin lähtötilanteessa (170 ± 10 MPa), kun taas orientoimattomat sauvat olivat menettäneet yli puolet lähtölujuudestaan \*J/ (lähtötaivutuslujuus 120 MPa, 20 viikon hydrolyysin jälkeen: 55 MPa).

• · · 30 Lujuuden puoliintumisaika em. hydrolyysissä oli itselujittuneilla sauvoilla 32 viikkoa ja lujittamattomilla sauvoilla vain 19 viikkoa.

• I r • · l •

Em. kokeet osoittivat, että amorfisen materiaalin itselujittaminen tekee • sen kestävämmäksi kuin lujittamaton materiaali 7-sterilointia vastaan, 35 jopa siinä määrin, että lujitetut sauvat voidaan 7-steriloida kliiniseen käyttöön. Tämä on potilaille merkittävä etu, koska vaihtoehtoisessa etyleenioksidisteriloinnissa voi materiaaliin jäädä haitallisia etyleeniok-sidijäämiä.

Esimerkki 6 14 98136

Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti suulakepuristetusta P(L/DL)LA (70/30) aihiosta (halk. 5 mm) 60—90°C lämpötilassa vetosuhteelle 4 5 vetämällä itse lujittune itä sauvoja (halk. 2.5 mm, pituus 70 mm). Veto-lujitetuista sauvoista valmistettiin lämmitettyjen teräslevyjen välissä 60 —90°C lämpötilassa ahtopuristamalla 0.5 mm paksuisia levyjä (leveys 10 mm, pituus 70 mm). Ekstruusiolla (1-ruuviekstruuderi) valmistettiin tasokalvosuutinta käyttäen vastaavankokoisia lujittamattomia levyjä.

10

Tutkittiin vetämättömän ja vetämällä lujitetun levyn mekaanisia ominaisuuksia huoneenlämpötilassa veto- ja leikkauskokeilla. Porareikien vaikutusta levyjen lujuuteen tutkittiin poraamalla osaan levyistä 6 kappaletta 0 2.0 mm reikiä. Taulukossa 3 on annettu 70°C lämpötilassa vede-15 tyn ja 90°C lämpötilassa ahtopuristetun levyn lujuuksia verrattuna lujit-tamattomaan levyyn.

Taulukko 3 20 P(L/DL)LA (70/30) levyjen itselujittaminen P(L/DL)LA Vetolujuus, Vetolujuus, Leikkauslujuus, Leikkauslujuus.

' ’.' (70/30) ehjä levy reiät porattuna ehjä levy reiät porattuna __(MPa)__(MPa)__(MPa)__(MPa) ·.; · lujittamaton__55__47__49__47_ lujitettu 134_ 110_ 90_ 85_ • · · ♦ · · • · · · « ·· • · · • · ·

Taulukon 3 mukaan reikien poraaminen heikensi levyjen vetolujuuksia . 25 18 %, mutta ei vaikuttanut merkittävästi leikkauslujuuksiin. Reikien po- • · · .‘11 raamisen jälkeenkin itselujittuneen levyn lujuudet olivat 1.8—2.3 ker taisia lujittamattomaan levyyn verrattuna.

• I

Esimerkki 7 15 98136

Implantoitiin esimerkin 5 mukaisia itselujittuneita (vedettyjä) P(L/DL)LA (70/30) -sauvoja (pituus 35 mm) 20 täysikasvuisen kaniinin selkään li-5 haskudokseen. Jaettiin kaniinit neljään ryhmään ja lopetusten jälkeen tutkittiin itselujittuneiden sauvojen hajoamista kudosolosuhteissa histo-logisin menetelmin 0.5, 1, 2 ja 3 vuoden kuluttua implantoinnista. 0.5 vuoden implantoinnin jälkeen sauvat olivat vielä ulkomuodoltaan lähes muuttumattomia, vaikkakin kaksi sauvaa oli murtunut kahteen tai kol-10 meen osaan ilmeisesti lihasten liikkeiden vaikutuksesta. Yhden vuoden implantaation jälkeen kaikki sauvat olivat murentuneet kappaleiksi. Kahden vuoden implantaation jälkeen materiaali oli lähes täydellisesti liuennut; lihaskudoksessa voitiin todeta vain joitakin yksittäisiä poly-meerihiukkasia. Kolmen vuoden implantaation jälkeen polymeeri oli 15 täydellisesti hajonnut ja hävinnyt kudoksista.

Vertailumateriaalina tehtiin vastaavanlainen koeasarja implantoimalla kaniinien lihaskudokseen osittain kiteisiä, itselujittuneita poly-L-laktidi -sauvoja (raaka-aineen valmistaja PURAC Biochem, Hollanti, Mw = 20 250 000), jotka oli valmistettu itselujittamistekniikalla (vetotekniikalla) (julkaisun P. Törmälä "Biodegradable self-reinforced composite materials; manufacturing, structure and mechanical properties, Clinical Materials", IQ, 1992, 29—34 mukaisella menetelmällä). Sauvojen paksuus : :: oli 2 mm ja pituus 35 mm. Histologisissa tutkimuksissa todettiin, että 0.5 25 vuoden ja 1 vuoden implantaation jälkeen sauvat olivat vielä muuttumattomia. Kahden vuoden implantaation jälkeen sauvat olivat murtu-. . . neet useiksi kappaleiksi ja murentuneet osittain. Kolmen vuoden im-plantaation jälkeen oli lihaskudoksessa vielä todettavissa runsaasti murentunutta poly-L-laktidimateriaalia.

.... 30 Tämä tutkimus osoitti, että keksinnön mukaiset amorfiset, itselujittuneet : implantit liukenevat kudoksissa huomattavasti nopeammin kuin vastaa- ·:··· vat osittain kiteiset, itselujittuneet materiaalit.

Esimerkki 8 16 98136

Valmistettiin vetolujittamistekniikalla P(L/DL)LA (70/30) materiaalista halkaisijaltaan 1.1 mm olevaa orientoitua aihiota vetämällä n. 2 mm 5 halkaisijaltaan olevaa aihiota hitaasti lämmitettyjen (T - 80°C) valssien läpi kaavakuvan 4a osoittamalla tavalla. Kuvan 4b mukaisesti valssien pinnalla oli urat, jotka yhdessä muodostivat halkaisijaltaan 1.1 mm kanavan valssien väliin.

10 Vedetystä aihiosta valmistettiin julkaisussa WO 90/04982 esitetyllä tekniikalla kuvan 5 mukaisia eturauhasstenttejä (-kierukoita) käytettäväksi estämään virtsaputken tukkeutuminen eturauhasen alueella, eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun laserhoidon jälkeen. Stenttien sy-linterimäisen osan pituudet olivat 55, 65, 75 mm ja kokonaispituudet 15 noin 80—100 mm.

Keksinnön mukainen stentti sijoitettiin kymmenelle potilaalle eturauhasen liikakasvun laserhoidon (VLAP-laserprostatectomy) jälkeen, julkaisun M. Talja et ai. "Biodegradable SR-PGA-urospiral in prevention of 20 postoperative urinary retention after VLAP-laser prostatectomy", J Urol, in press, mukaisesti.

Käytettäessä keksinnön mukaista prostata -kierukkaa, ei potilailla esiintynyt virtsan virtausnopeudessa heikkenemistä paranemisen aika- 25 na; seuranta-aika oli 12 kuukautta. Prostata -kierukat liukenivat ja poistuivat virtsaputkesta 3—9 kuukauden välisenä aikana . . . (endoskooppisten tutkimusten perusteella todettuna).

• · · · • · * • · · • · e

Edellä mainitun julkaisun M. Talja et ai. mukaan käytettäessä itselujit-. 30 tuneita, osittain kiteisiä polyglykolidi (SR-PGA) prostata -kierukoita • 4 · prostatan hyvänlaatuisen liikakasvun laserhoidon jälkihoitona, esiintyi n. '·[ kymmenellä 22 potilaasta virtsan virtausnopeuden heikkenemistä ·:··: väliaikaisesti noin kolme viikkoa kierukan asentamisen jälkeen. Tämä .··? aiheutui ilmeisesti kierukan hajoamisesta 3—4 viikon implantaatioajan 35 jälkeen.

17 98136 Tämä vertaileva kliininen tutkimus osoitti, että keksinnön mukaiset SR-PLA -kierukat antoivat paremman hoitotuloksen eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun laserhoidon jälkeen kuin aiemmin tunnetut osittain 5 kiteiset, itselujittuneet kierukat.

Esimerkki 9

Valmistettiin Esimerkin 1 mukaisesti 2 mm paksuja itselujittuneita 10 P(L/DL)LA (70/30) sauvoja (vetosuhte = 5) ja vastaavan kokoisia laittamattomia sauvoja. Sauvojen pituudet olivat 20 mm. Sekä itselujittu-neisiin että laittamattomiin sauvoihin tehtiin sorvaamalla toiseen päähän 10 mm pituudelle ruuvikirre, jossa kierteen minimihalkaisija oli 1,5 mm ja maksimihalkaisija 1,8 mm sekä kierteiden huippujen välinen 15 etäisyys 0,8 mm. Kierteistetyt sauvat teroitettiin kärjestään.

Naudan reisiluun distaaliosaan hohkaluualueelle porattiin 1,1 mm luu-poralla 10 mm syvyisiä reikiä kortikaalisen luun läpi hohkaluualueelle. Reiät kierteitettiin kierteityslaitteella, jonka profiili oli sama kuin yllä-20 kuvatuilla kierteitetyillä sauvan osilla. Kierteitetyt sauvat kierrettiin luuhun tehtyihin, kierreprofiilin omaaviin reikiin kiinnittämällä sauvat sileäs-tä osastaan porakoneen istukkaan ja kiertämällä sauvojen ruuvikierre-osat reikiin. Mitattiin sekä itselujittuneiden että lujittamattomien kierre-sauvojen ulosvetovoimat kiinnittämällä porakoneen istukka mekaani-': 25 seen aineenkoetuslaitteeseen ja vetämällä kierteitetty sauva ulos luusta. Määritettiin itselujittuneille sauvoille suhteellinen ulosvetovoima seuraavasti: • · · • · · · • · · • · · itselujittuneen sauvan ulosvetovoima (N) 30 Suhteellinen ulosvetovoima =- : ; ; lujittamattoman sauvan ulosvetovoima (N) < . · < «· * • · ·

Mittaamalla ulosvetovoimat viidelle itselujittuneelle ja viidelle lujittamat-: ] tomalle kierteitetylle sauvalle saatiin itselujittuneiden, kierteitettyjen 35 sauvojen suhteelliselle ulosvetovoimalle keskiarvo 1,4. Itselujittuneesta materiaalista työstetyn ruuvikierteisen sauvan pito luussa oli siis merkittävästi parempi kuin lujittamattomasta materiaalista tehdyn implantin tapauksessa.

Claims (11)

18 98136

1. Kudosolosuhteissa hajoava materiaali, joka on valmistettu poly-5 meerista, sekapolymeerista tai polymeeriseoksesta, tunnettu siitä, että materiaali on rakenteeltaan kiteetön eli amorfinen, ja että materiaali on mekaanisesti muokattu molekulaarisesti orientoidun ja siten lujittuneen rakenteen aikaansaamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen materiaali, tunnettu siitä, että materiaalin mekaaninen muokkaus on suoritettu 1-aksiaalisesti, vetämällä.

3. Patenttivaatimuksen 1 ja/tai 2 mukainen materiaali, tunnettu siitä, 15 että materiaalin mekaaninen muokkaus on suoritettu 2-aksiaalisesti vetämällä.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1—3 mukainen materiaali, tunnettu siitä, että materiaalin mekaaninen muokkaus on suoritettu rullavetämäl- 20 lä, valssaamalla tai vetoon yhdistetyllä tai erillisessä vaiheessa suoritetulla puristuksella ja/tai leikkausmuodonmuutoksella.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1—4 mukainen materiaali, tunnettu siitä, että materiaalin molekulaarinen orientaatio on materiaalin makro- 25 skooppisen muodon pituusakselin suuntainen ja/tai kierteinen tai • spiraalimainen materiaalin pituusakselin suhteen. « * t

• · · '?··[ 6. Jonkin patenttivaatimuksista 1—4 mukainen materiaali ja/tai siitä • · · valmistettu kirurginen implantti, tunnettu siitä, että sen leikkauslujuus . 30 on yli 60 MPa. • » • ♦ · • · · v

* 7. Jonkin patenttivaatimuksista 1—5 mukainen materiaali, tunnettu ·:··: siitä, että sen taivutuslujuus on yli 130 MPa. «

8. Jonkin patenttivaatimuksista 1—7 mukainen materiaali, tunnettu siitä, että materiaali on poly L/DL-laktidi, laktidin ja glykolidin amorfinen kopolymeeri tai polymeeriseoksen muodostama amorfinen lejeerinki. :B til ; Silli liitit» · ? 98136

9. Menetelmä kudosolosuhteissa hajoavan materiaalin valmistamiseksi polymeeristä, sekapolymeerista tai polymeeriseoksesta, tunnettu siitä, että 5. valitaan aihiomateriaali rakenteeltaan kiteettömien eli amor fisten polymeerien, sekapolymeerien tai polymeeriseosten ryhmästä, ja suoritetaan aihiomateriaalin mekaaninen muokkaus, joka 10 orientoi materiaalin molekulaarisesti ja siten lujittaa materi aalin.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muodostetaan molekulaarinen orientaatio pääasiassa aihiomateriaalin 15 makroskooppisen muodon pituusakselin suuntaiseksi ja/tai pituusakselin suhteen kiertämällä kierre- tai spiraalimuotoon.

11. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suoritetaan mekaaninen muokkaus 1- tai 2-dimensionaalisesti. » « . • · · ··· ♦ •«· • · · • « · • · , • · 1 • 1 · • » • · · 20 98136