FI98702C - Menetelmä sukralfaattia sisältävien purutablettien tai -rakeiden muodossa olevan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi - Google Patents

Description

98702

Menetelmä sukralfaattia sisältävien purutablettien tai -rakeiden muodossa olevan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää vaikuttavana aineena sukralfaattia sisältävien purutablettien tai -rakeiden muodossa olevien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi .

Sukralfaatti (Ulcogant ) on emäksinen alumiinisak-10 karoosisulfaatti. Sitä kuvataan DE-hakemusjulkaisussa 1 568 346 ja käytetään lääketieteessä pohjukaissuolihaavan hoitoon ja sen uusiutumisen ehkäisyyn ja mahahaavan samoin kuin takaisinvuodon aiheuttaman ruokatorventulehduksen hoitoon. Lisäksi DE-hakemusjulkaisussa 3 322 078 kuvataan 15 sukralfaatin edullista vaikutusta oksentelun ja/tai ripu lin hoidossa eläinlääketieteessä.

Sukralfaatin vaikutus selitetään ensisijaisesti pepsiiniä sitovilla ja antasidisilla vaikutuksilla. Sangen hyvin siedetyn sukralfaatin vaikutus ilmenee ruoansulatus-20 kanavan happamassa ympäristössä, erityisesti pH-arvon ollessa alle 4, jolloin se peittää mahalaukun ja pohjukaissuolen limakalvon suojaavalla kerroksella. Sen ansiosta, että sukralfaatilla on kyky sitoutua ensisijaisesti vahingoittuneisiin limakalvon alueisiin, saa se niissä aikaan 25 voimistuneen suojauksen ja haavan nopeutuneen paranemisen samoin kuin limakalvon ja sen toimintojen palautumisen.

Sukralfaattia sisältäviä valmisteita on tähän asti käytetty pääasiassa kiinteiden antomuotojen, kuten veteen lietettävissä olevien rakeiden tai jauheiden, tai juokse-30 vien antomuotojen, kuten stabiilien, sedimentoitumattomien suspensioiden, muodossa, jollaisia kuvataan DE-hakemusjul-kaisu 3 430 805. US-patenttijulkaisussa 4 684 534 kuvataan sukralfaattia sisältäviä tabletteja. Tabletit tai rakeet, jotka niellään pureskelemattomina, eivät kuitenkaan ole 35 käytännössä käyttökelpoisia, koska suhteellisen suuren 98702 2 kerta-annoksen, noin 1 g vaikuttavaa ainetta, vuoksi olisivat välttämättömiä liian suuret ja muutenkin nauttimis-kelvottomat tabletit. Pienempien tablettien ollessa kyseessä, joiden sukrafaattimäärä on vastaavasti vähäisempi, 5 täytyisi tablettien lukumäärää suurentaa voimakkaasti tarvittavan vuorokausiannoksen saavuttamiseksi. Tätä on kuitenkin pidettävä äärimmäisen vaivalloisena. Lisäksi tarvitaan vettä tai juomaa. Yksinkertaisimmin nautittavissa oleva lääkemuoto ovat kuitenkin tabletit, jotka pureskel-10 laan hitaasti rikki tai joiden annetaan hajota suussa. Rakeisiin tai jauheisiin nähden niiden etuna on, että voidaan luopua nestemäisistä väliaineista, ja valmiisiin suspensioihin nähden se, että ne ovat tilavuudeltaan ja massaltaan olennaisesti pienempiä ja siten huomattavasti hel-15 pommin kuljetettavissa.

Purutabletit tai -rakeet eivät kuitenkaan ole tähän mennessä onnistuneet tunkeutumaan markkinoille. Tähän on syynä yksiselitteisesti se, että mainitunlaisilla tableteilla on epämiellyttävä tympeä, kuvottava ja hiekkamainen 20 maku, vaikka tällaisiin tabletteihin tai rakeisiin on lisätty sukralfaatin niukkaliukoisuuden vuoksi myös suhteellisen suuria määriä vesiliukoisia apuaineita, erityisesti sokeria tai sokeria korvaavia aineita ja aromiaineita. Koska tekniikan tason mukaisissa sukralfaattipitoisissa 25 purutableteissa on oltava suuri määrä vesiliukoisia apuai- neta, ne ovat lisäksi usein kooltaan liian suuria (* 2 g), erityisesti lapsille.

Päämääränä oli siten kehittää hyvänmakuinen ja hyväksyttävän kokoinen sukralfaattipitoinen purutabletti, 30 jossa sokerin tai makeutusaineiden osuus voidaan ravinto-opillisista ja muista terveydellisistä syistä lisäksi pitää mahdollisimman pienenä maun tai vaikuttavan aineen liukoisuuden kärsimättä.

Nyt on havaittu, että vastaavia edullisia purutab-35 lettejä tai -rakeita voidaan valmistaa, jos vaikuttavan

II

98702 3 aineen ja apuaineiden seokseen lisätään turpoamiskykyistä geelin muodostavaa ainetta noin 1 - 10 % sukralfaattimää-rästä.

Käyttämällä fysiologisesti hyväksyttäviä geelin-5 muodostajia voidaan lisäksi pienentää sokerin tai sokeria korvaavien aineiden määrää jopa 75 %. Pureskeltaessa tai imeskeltäessä keksinnön mukaisesti valmistettuja tabletteja tai rakeita sakeutuu purutablettiin tunkeutuva sylki spontaanisti, niin että muodostuu hyvin nieltävissä oleva 10 ja yllättävän hyvänmakuinen suspensio, jolla on kermamai-nen konsistenssi. Keksinnön mukaisesti valmistetut farmaseuttiset valmisteet ovat tabletoinnin yhteydessä vain vähän hauraita. Geelinmuodostajien, erityisesti ksan-taanikumin, käyttöä sukralfaattipitoisissa suspensioissa 15 kuvataan DE-hakemusjulkaisussa 3 430 809. Ne ovat toimineet mainitussa yhteydessä kuitenkin yksinomaan vastaavien suspensioiden stabilointiaineina. Mainittuja geelinmuodostaj ia käytetään muuten tunnetusti nesteiden, suspensioiden tai tahnojen viskositeetin kohottamiseen.

20 Keksintö koskee siten menetelmää sukralfaattia si sältävien purutablettien tai pururakeiden muodossa olevan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että sukralfaatti sekoitetaan vähintään yhden fysiologisesti hyväksyttävän geelinmuodos-25 tusaineen ja vähintään yhden sokerin ja/tai sokeria korvaavan aineen ja apu- ja/tai kantaja-aineiden kanssa, jolloin geelinmuodostusaineen määrä vaikuttavaan aineeseen sukralfaattiin nähden on 0,5 - 20 paino-% ja sukralfaatin ja sokerin tai sokeria korvaavan aineen välinen painosuhde 30 on 2:1 - 10:1, ja seos puristetaan tableteiksi, joiden keskimääräinen murtolujuus on 40 - 120 N.

Geelinmuodostajiksi soveltuvat keksinnön mukaisesti valmistettaviin farmaseuttisiin valmisteisiin erityisesti suurimolekyyliset polysakkaridit tai selluloosajohdannai-35 set, koska ne yleensä turpoavat riittävästi ja nopeasti ja ovat fysiologisesti hyvin siedettyjä.

98702 4

Esimerkkejä mainitunlaisista soveltuvista geelin-muodostajista ovat ksantaanikumi, metyyliselluloosat, kuten natriumkarboksimetyyliselluloosa, hydroksipropyylime-tyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa, ja hydroksipro-5 pyyliselluloosa, alginaatit, traganttikumi sekä myös liukoiset tärkkelykset. Näitä kaikkia aineita on kaupallisesti saatavissa, ja ne täyttävät yleensä farmaseuttisia valmisteita koskevat puhtaus- ja laatuvaatimukset. Erityisen edullisia geelinmuodostajia keksinnön mukaisesti valmis-10 tettavien farmaseuttisten valmisteiden aineosiksi ovat ksantaanikumi, natriumkarboksimetyyliselluloosa ja metyyliselluloosat, erityisesti hydroksipropyylimetyylisellu-loosa. On myös mahdollista käyttää erilaisia geelinmuodostaj ia. Tällöin ovat erityisen sopivia hydroksipropyylime-15 tyyliselluloosan ja ksantaanikumin tai natriumkarboksime-tyyliselluloosan ja ksantaanikumin seokset.

Geelinmuodostajien määrä vaikuttavasta aineesta, sukralfaatista laskettuna voi keksinnön mukaisesti vaihdella alueella 0,5 - 20 paino-%, edullisesti 2-10 pai-20 no-%. Vaikuttavan aineen määrän ollessa keskimäärin 1 000 mg/tabletti tarvitaan siten edullisesti 20 - 100 mg geelinmuodostaj aa.

Keksinnön mukaisen sukralfaattipurutablettien valmistukseen käytettävä sukralfaatti on kaupallisesti saata-25 vissa oleva vaikuttava aine ja sitä käytetään tässä yhteydessä hienoksi jauhetussa muodossa, jossa hiukkaskoko on edullisesti alle 50 pm. Tablettia kohden käytetään 750 - 1 250, edullisesti 1 000 mg sukralfaattia.

Keksinnön mukaisesti valmistetut purutabletit si-30 sältävät edullisesti lisäksi vesiliukoisia sokereita ja/tai sokeria korvaavia aineita. Sellaisiksi soveltuvat glukoosi, maltoosi, sakkaroosi, dekstroosi, fruktoosi, sorbitoli, mannitoli ja muut erilaiset luonnolliset tai keinotekoiset makeutusaineet. Edullisia aineita ovat sor-35 bitoli ja mannitoli. Myös erilaisten sokereiden tai sokeria korvaavien aineiden seokset ovat soveltuvia.

Il 98702 5

Tunnetuissa tableteissa täytyy sukralfaatin ja sokerin suhteen olla noin 1:1 jonkinlaisen nautittavissa olevan tabletin aikaansaamiseksi, kun taas keksinnön mukaisesti valmistetuissa tableteissa sokerin/sokeria kor-5 vaavan aineen osuus on selvästi pienempi maun tai sylkeen liukenevuuden heikentymättä ratkaisevasti. Sokerin pieni osuus on kuitenkin äärimmäisen toivottavaa ravinto-opilli-sista syistä tai karieksen estämiseksi.

Sukralfaatin ja sokerin suhde on purutableteissa 10 keksinnön mukaisesti edullisesti 2:1 - 10:1, mikä vastaa suunnilleen sokerimäärää 100 - 350 mg/tabletti. Luonnollisesti voidaan käyttää myös suurempia määriä.

Keksinnön mukaisesti valmistettaviin tablettei-hin/rakeisiin voidaan lisäksi mahdollisesti lisätä luon-15 täisiä tai synteettisiä aromiaineita, makuaineita samoin kuin apu- ja kantaja-aineita, kuten esimerkiksi mag-nesiumstearaattia tai glyseriinistearaattia. Näiden aineiden osuus tabletin kokonaismäärästä vaihtelee edullisesti alueella 2-8 paino-%.

20 Keksinnön mukaisesti valmistettaviin sukralfaatti- purutabletteihin voidaan lisätä myös muita vaikuttavia aineita, esimerkiksi sellaisia, joiden kanssa sukralfaattia voidaan tunnetusti yhdistää, kuten esimerkiksi antasideja, spasmolyyttejä, puhkuisuudenvastaisia aineita, H2-resepto-25 rien salpaajia, ei-steroidisia antireumaattisia aineita ja yleisesti haponeritystä estäviä lääkeaineita. Niihin kuuluvat myös ne EP-julkaisussa 107 209 kuvatut aminohapot, jotka voimistavat sukralfaatin limakalvoa peittävää vaikutusta. Keksinnön mukaisesti valmistettujen sukralfaatti-30 purutabletin lääketieteellinen käyttöalue on täysin sama kuin alussa mainittujen tunnettujen sukralfaatin antomuo-tojen.

Keksinnön mukaisesti farmaseuttisia valmisteita voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: 98702 6

Ensimmäisessä vaiheessa suoritetaan tunnetuilla ja tavanomaisilla, osaksi teollisilla menetelmillä rakeiden muodostus sukralfaattihiukkasista, edullisesti yhdessä sokerin tai sokeria korvaavan aineen tai muun vesiliukoi-5 sen kantaja-aineen kanssa.

Niinpä liuotetaan esimerkiksi sokeri tai sokeriseos veteen ja ruiskutetaan sokeriliuos tavanomaisessa rakeis-timessa lämpötilassa 50 - 80 °C sukralfaattihiukkasille. Siten rakeistettu vaikuttava aine seulotaan edullisesti 10 (noin 40 - 60 aukkoa/cm2) ja sekoitetaan tehokkaasti yhteen geelinmuodostajan tai geelinmuodostajaseoksen ja mahdollisesti muiden aineosien, kuten aromi- ja/tai apu- tai kantaja-aineiden kanssa. Puristusvalmis seos tabletoidaan sitten tavanomaisella tablettipuristimella. Puristuspaine 15 valitaan tällöin siten, että muodostuvien purutablettien keskimääräinen murtolujuus on 40 - 120 N, edullisesti 60 - 100 N. Siten valmistettujen tablettien mekaaniset ominaisuudet ovat yllättävästi edullisemmat kuin tekniikan tason mukaisesti ilman geelinmuodostajaa valmistettujen 20 tablettien. Yleensä voidaan käyttää myös alhaisempia pu-ristuspaineita.

Pururakeiden valmistamiseksi päällystetään valmistetut tabletit raepäällysteellä käyttämällä tavanomaisia menetelmiä ja tavanomaisia aineita. Tällaisten soveltuvien 25 raepäällysteiden mahdollisia koostumuksia esitetään esimerkissä 3.

Yleisesti ottaen geelinmuodostajien käyttö on edullista myös muita liukenemattomia, suurina annoksina annettavia farmaseuttisia vaikuttavia aineita, kuten esimerkik-30 si kalsiumfosfaattia, sisältävien purutablettien yhteydes-* sä, jolloin saavutetaan edellä kuvatut edulliset ominai suudet, erityisesti maku ja liukenevuus sylkeen.

Esimerkki 1

Liuotettiin 3,605 kg sakkaroosia veteen (6 1), 35 ruiskutettiin liuos leijukerrosrakeistimeen, jossa lämpö- li 98702 7 tila oli 70 °C, sukralfaatille (10 kg) ja kuivattiin lähtökohta lämpötilaan 50 °C. Siten päällystetty sukralfaatti seulottiin seulalla, jossa oli noin 45 aukkoa/cm2, ja sekoitettiin voimakkaasti ksantaanikumin (0,240 kg), mag-5 nesiumstearaatin (0,150kg), glyseriinistearaatin (0,150 kg) ja piparminttuaromin (15 g) kanssa. Puristusvalmis seos tabletoitin kiertopuristimella sellaisella puristus-paineella, että purutablettien keskimääräinen murtolujuus oli noin 100 N. Valmistettiin tabletteja, joilla oli seu-10 raava koostumus:

Sukralfaattia 1 000,0 mg

Sakkaroosia 360,5 mg

Ksantaanikumia 24,0 mg 15 Magnesiumstearaattia 15,0 mg

Glyseriinistearaattia 15,0 mg

Piparminttuaromia 1,5 mg

Esimerkki 2 20 Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti purutablette- ja, joilla oli seuraava koostumus (määrät milligrammoina): a)

Sukralfaattia 1000,0 1000,0

Fruktoosia 360,5 650,0 25 Ksantaanikumia 24,0 24,0

Hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 10,0 15,0

Magnesiumstearaattia 15,0 15,0

Glyseriinistearaattia 15,0 15,0

Sitruuna-aromia 1,5 2,0 30 b)

Sukralfaattia 1000,0 1000,0 1000,0

Mannitolia 360,0 100,0 650,0

Ksantaanikumia 100,0 25,0 4,0

Hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 10,0 10,0 15,0 35 Magnesiumstearaattia 15,0 15,0 20,0 8 98702

Glyseriinistearaattia 15,0 15,0 15,0

Aspartaamia 6,0 8,0 4,0

Appelsiiniaromia 1,5 1,5 2,0 c) 5 Sukralfaattia 1000,0 1000,0 1000,0

Mannitolia 360,5 100,0 650,0

Ksantaanikumia 24,0 24,0 24,0

Natriumkarboksimetyyliselluloosaa 10,0 10,0 25,0

Magnesiumstearaattia 15,0 15,0 25,0 10 Glyseriinistearaattia 15,0 15,0 25,0

Karamelliaromia 1,5 1,5 5,0

Natriumsakariinia 2,0 2,0 1,0 d)

Sukralfaattia 1000,0 1000,0 15 Sorbitolia 260,5 325,0

Sakkaroosia 100,0 325,0

Ksantaankumia 24,0 24,0

Hydrokspropyylimetyyliselluloosaa 10,0 15,0

Magnesiumstearaattia 15,0 15,0 20 Glyseriinistearaattia 15,0 15,0

Piparminttuaromia 1,5 2,0 e)

Sukralfaattia 1000,0 1000,0 1000,0

Mannitolia 600,0 - 300,0 25 Sorbitolia - 600,0 300,0

Hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 10,0 10,0 15,0

Natriumkarboksimetyyliselluloosaa 15,0

Natriumalginaattia - 25,0

Traganttikumia - - 50,0 30 Magnesiumstearaattia 15,0 15,0 15,0

Glyseriinistearaattia 15,0 15,0 15,0

Karamelliaromia 1,5 1,5 1,5

II

98702 9

Esimerkki 3

Valmistettiin rakeiden päällysteitä, joilla oli seuraavat koostumukset (määrät milligrammoina): 5 Esipäällyste

Gelatiinia 2,0 2,0

Arabikumia 4,5 4,5

Sakkaroosia 69,0

Sorbitolia - 24,0 10 Mannitolia - 45,0

Talkkia 37,0 37,0

Valkosavea 45,0 45,0

Titaanidioksidia 22,5 22,5 15 Pääpäällyste

Sakkaroosia 490,0

Sorbitolia - 325,0

Mannitolia - 165,0

Talkkia 50,0 50,0 20 Titaanidioksidia 30,0 30,0

Karnaubavahaa 2,0

Mehiläisvahaa - 2,0

Claims (3)

98702

1. Menetelmä sukralfaattia sisältävien purutablet-tien tai -rakeiden muodossa olevan farmaseuttisen valmis-5 teen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että suk-ralfaatti sekoitetaan vähintään yhden fysiologisesti hyväksyttävän geelinmuodostusaineen ja vähintään yhden sokerin ja/tai sokeria korvaavan aineen ja apu- ja/tai kantaja-aineiden kanssa, jolloin geelinmuodostusaineen määrä 10 vaikuttavaan aineeseen sukralfaattiin nähden on 0,5 - 20 paino-l ja sukralfaatin ja sokerin tai sokeria korvaavan aineen välinen painosuhde on 2:1 - 10:1, ja seos puristetaan tableteiksi, joiden keskimääräinen murtolujuus on 40 - 120 N.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että geelinmuodostusaineena käytetään ksantaanikumia, hydroksipropyylimetyyliselluloosaa tai natriumkarboksimetyyliselluloosaa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että sokeria korvaavana aineena käytetään sorbitolia, mannitolia tai ksylitolia. 98702