FI89479C - Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart 5-rs-racemiskt eller 5-r-optikst aktivt oxazolidin-2-onderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart 5-rs-racemiskt eller 5-r-optikst aktivt oxazolidin-2-onderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89479C FI89479C FI895815A FI895815A FI89479C FI 89479 C FI89479 C FI 89479C FI 895815 A FI895815 A FI 895815A FI 895815 A FI895815 A FI 895815A FI 89479 C FI89479 C FI 89479C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- chlorophenyl
- prepared
- racemic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
1 £9479
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 5-RS-raseemisen tai 5-R-optisesti aktiivisen oksatsolidin-2-onijohdannai-sen valmistamiseksi 5 Keksinnön taustaa
Esillä oleva keksintö koskee hypoglykeemisiä aineita, jotka ovat tiettyjä 4-[2-(5-aryyli- ja heteroaryyliok-satsolidin-2-on-3-yyli)alkyyli]bentsoehappoja ja niiden esteri-, glysiiniamidi-, oksatsoli- ja tiatsolidiinidioni-10 johdannaisia.
Huolimatta siitä, että insuliini keksittiin jo varhaisessa vaiheessa ja että sen käyttö sokeritaudin hoidossa on sen jälkeen levinnyt laajalle, sekä sulfonyyliureoi-den (esim. klooriproamidi, tolbutamidi, asetoheksamidi, 15 tolatsamidi) ja biguanidien (esim. fenformiini) myöhemmäs tä keksimisestä ja käytöstä suun kautta annettavina hypo-glykeemisinä aineina, sokeritaudin hoito ei ole vieläkään tyydyttävää. Insuliinin käyttö, joka on välttämätöntä noin 10 %:lle sokeritautipotilaista, joilla synteettiset hypo-20 glykeemiset aineet eivät ole tehokkaita (I tyypin sokeritauti, insuliini-riippuvainen diabetes mellitus), edellyttää monia päivittäisiä, yleensä itse annettavia pistoksia. Oikean insuliiniannostuksen määrittämiseksi usein toistuvat sokerin määritykset virtsasta ja verestä ovat 25 välttämättömiä. Ylimääräannoksen antaminen insuliinia aiheuttaa veren liian alhaisen sokeripitoisuuden, jonka vaikutukset näkyvät lievistä veren glukoosipitoisuuden poikkeamista aina koomaan, tai jopa kuolemaan asti. Insuliinista riippumattoman diabetes mellituksen hoito (II 30 tyypin sokeritauti) koostuu tavallisesti yhdistelmästä, joka käsittää ruokavalion, liikunnan, suun kautta annettavat aineet, esim. sulfonyyliureat, ja vaikeimmissa tapauksissa insuliinin. Kliinisesti saatavilla olevissa sokeri tautilääkkeissä on kuitenkin valitettavasti paljon 35 muita myrkyllisiä ominaisuuksia, jotka rajoittavat niiden käyttöä. Joka tapauksessa, kun jossakin yksittäisessä ta- 2 89479 pauksessa yksi näistä aineista osoittautuu huonoksi, jollakin toisella voidaan päästä hyviin tuloksiin. On selvästi ilmeistä, että edelleen tarvitaan hypoglykeemisiä aineita, jotka voivat olla vähemmän myrkyllisiä, tai joi-5 den kanssa päästään hyviin tuloksiin, kun muiden kanssa epäonnistutaan.
Edellä viitattujen hypoglykeemisten aineiden lisäksi on raportoitu monia muita yhdisteitä, joilla on tämän tyyppinen vaikutus, kuten Blank selostaa teoksessaan 10 [Burger's Medicinal Chemistry, neljäs painos, Osa II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979) ss. 1 057 - 1 080].
Myöhemmin US-patenteissa Schnur, 4 332 952, 4 342 771, 4 367 234 ja 4 617 312 tuodaan esille erilaisia luokkia 5-aryyli- ja 5-heteroaryylisubstituoiduista oksat-15 solidiini- ja tiatsolidiini-2,4-dioneista; Kawamatsu et ai. kuvaa US-patentissa 4 461 902 tiettyjä p-substituoitu-ja 5-bentsyylitiatsolidiini-2,4-dioneja; ja Holland kuvaa US-patentissa 4 430 337 tiettyjä 5-alisyklisesti substi-tuoituja oksatsolidiini-2,4-dioneja; ja kaikilla kuvataan 20 olevan hpoglykeeminen vaikutus. Hiljattain Eggler et ai.
toi esille hypoglykeemisiä tiatsolidiini-2,4-dioneja, jotka ovat seuraavanlaisia:
Ry 25 ff<CH2,\^vW'sV°
--^—NH
30 jossa katkoviiva kuvaa valinnaista kaksoissidosta, n = 0, 1 tai 2; X on 0, S, SO, S02, CH2, CO, CHOH tai NRX; Rx on asyyliryhmä; Ry on H, CH3 tai C2H5; ja ne on eri tavoin ja valinnaisesti substituoitu X:n sisältävän renkaan 2,3-ase-mista.
35 Erilaisia yhdisteitä, jotka ovat tavallisesti seu- raavan kaavan mukaisia, 3 8 £· H 7 j 5 Rk on myös tuotu esille hypoglykeemisinä ja liikalihavuuteen tarkoitettuina aineina, joista on yhteenvetona seuraavaa: 10 Smith et ai. US-patentti 4 309 443 (jossa RJ = H, F, Cl, CF3; Rk = H, F, Cl; Rp = OH; Rq = H; Re = H, CH3; m = 1 - 5; R* = CH=CH-C00H): Ainsworth et ai. (I), US-patentti 4 338 333 (jossa RJ, Rk, Rp, Rq ja Rs ovat samat kuin julkaisussa Smith et ai.; m = 1 - 6; R* = 0-Z8-C02H; Za 0 al-15 keeni, alkenyleeni tai alkynyleeni, jossa on korkeintaan 10 hiiltä); Mills et ai., US-patentti 4 391 826 (jossa RJ = H tai O-F; Rk = H; Rp = OH; Rq = H; R8 = H, CH3 tai C2H5; m = 2; Rl = OH, alkanoyylioksi, C0NH2, C0NHCH3, COOCH3 tai COOC2H5); Ainsworth et ai. (II), US-patentti 4 478 849 20 (jossa RJ, Rk, Rp, Rq, R8 ja m ovat samoja kuin Ainsworth et ai. (I):ssä; R* on COOH tai sen suola, esteri tai amidi; Hindley, US-patentti 4 593 023 (jossa RJ = H, halogeeni, CF3; Rk = H tai halogeeni; Rp ja Rq otetaan yhdessä sen hiilen tai typen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, jolloin 25 muodostuu 2-oksomorfoliinirengas: R“ H tai CH3; m = 1 tai 2 ja R* = -0(CH2)aC02H tai -COOH tai tämän esteri, ja a = 1-6); Cantello, US-patentti 4 607 033 (jossa RJ, Rk, R“, Rl ja m ovat samoja kuin Hindleyn julkaisussa, mutta Rp ja Rq muodostavat yhdessä sen hiilen ja typpiatomin kanssa, 30 johon ne ovat kiinnittyneet, morfoliini- tai homomor-foliinirenkaan; Ainsowrth et ai. (III), US-patentti 4 596 800 (RJ, Rk, Rp, R* ja m ovat samoja kuin Hindleyn julkaisussa, mutta Rp ja Rq otetaan yhdessä sen hiilen ja typen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, jolloin muodos-35 tuu 2-hydroksimorfoliinirengas); Ainsworth et ai. (IV), 4 89479 EP-patenttihakemus 40 915 (jossa RJ - m-CH3; Rk = H; Rp = OH; Rq = H; m = 1 - 3; R* = -COOH); Borge et al., EP-patenttihakemus 142 102 (jossa RJ = H, halogeeni tai CF3; Rk = H tai halogeeni; Rp = OH; Rq = alkyyli; m = 1 tai 2; Rt 5 =-0(CH2)aCO2H tai -COOH tai tämän esteri).
Yhteenveto keksinnöstä
Esillä oleva keksintö koskee hypoglykeemisiä 5RS-raseemisia ja 5R-optisesti aktiivisia oksatsolidin-2-oni-yhdisteitä, joilla on seuraava kaava 10 0 """ 15 jossa
Rb on ' O tai 5*5" ·
X
W on rikki tai happi; 25 X ja X1 ovat kumpikin itsenäisesti: H, Cl, F tai CF3; R1 Y on -C00R1, -CoJjCH2CONR2R3, 30 /0-V*,H‘S"r4 /S^° Λ3 0 tai ~CHj y»« !
O
Ra, R1, R2 ja R3 ovat kukin itsenäisesti: H tai CH3; 35 ja 5 89479 R4 on CH3 tai CF3; niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio-suoloja, kun Y on c Λ NH-C-R4 -<\ I “ tai Rb on niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationiaktiivisia 15 suoloja, kun Y on -COOH tai
-<T
II
o 20
Ainakin joillakin, ellei kaikilla esillä olevista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä on myös veren kolesterolia alentavia ominaisuuksia, ja siten ne ovat arvokkaita vähennettäessä sydänverisuonitaudin esiintymistä. Tämä omi-25 naisuus on erityisesti arvokas lisä, kun esillä olevia yhdisteitä käytetään diabeetikkojen hoidossa, sillä heillä johtava kuolinsyy on sydänverisuonitauti.
Kaavan (I) mukaisilla oksatsolidin-2-oniyhdisteillä on asymmetrinen hiili renkaan 5-asemassa,ja rengas voi 30 esiintyä R- tai S-konfiguraatiossa, esimerkiksi: 6 89479
CT CT
Ji äNx .----- Hv
, CT CT
5R 5S
Ilmaisulla "5RS-raseeminen" tarkoitetaan sellaisia esillä 10 olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä, joita ei ole erotettu ja jotka käsittävät tasamäärät 5R- ja 5S-isomeerejä. Ilmaisu 5R-optisesti aktiivinen viittaa sellaisiin esillä olevan keksinnön mukaisiin yhdisteisiin, jotka on erotettu ja joilla on R-stereokemia renkaan 5-asemassa. Esillä ole-15 van keksinnön yhdisteiden hypoglykeeminen vaikutus on pääasiallisesti tai kokonaan mainituissa 5R-isomeereissä.
Ilmaisulla "farmaseuttisesti hyväksyttävät kationi-aktiiviset suolat" on tarkoitus määrittää sellaiset suolat, kuten alkalimetallisuolat (esim. natrium ja kalium), 20 maa-alkalimetallisuolat (esim. kalsium ja magnesium), alu-miniumsuolat, ammoniumsuolt sekä suolat, jotka ovat muodostuneet orgaanisten amiinien kanssa, kuten bentsatiini (N,N'-dibentsyylietyleenidiamiini), koliini, dietanoli-amiini, etyleenidiamiini, meglumiini (N-metyyliglukamii-25 ni), benetamiini (N-bentsyylifenetyyliamiini), dietyyli-amiini, piperatsiini, trometamiini (2-amino-2-hydrok-simetyyli-1,3-propaanidioli), prokaiini jne. Erityisesti edullinen suola on natriumsuola.
Ilmaisun "farmaseuttisesti hyväksyttävät happoad-30 ditiosuolat" on tarkoitus käyttää sellaiset suolat, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, nitraatti, vety-sulfaatti, divetyfosfaatti, mesylaatti, maleaatti, suk-kinaatti jne.
Edellä määritellyissä kaavan (I) mukaisissa yhdis-35 teissä, valmistamisen helppouden sekä yleisesti paremman 7 89479 hypoglykeemisen vaikutuksen vuoksi, edullinen arvo R:lle on 1 -40Γ
X
edulliset arvot Y:lle ovat -CONHCH2CONH2 ja 10 .NH-C-R4
II
-<'J 0 erityisesti viimeksi mainittu arvo, R4:n arvosta huolimat-15 ta; edullinen arvo Ra:lle on metyyli; ja X:n edulliset arvot ovat m-Cl, p-Cl, m-F ja m-CF3, erityisesti m-Cl, ja X1 on vety; tai X ja X1 ovat 3,4-diklooreja.
Koska 5R-yhdisteissä on maksimaalinen hypoglykeemi-nen vaikutus painoyksikköä kohden, ne ovat edullisempia 20 kuin raseemiset 5RS-yhdisteet. Kun R® on metyyli, toinen asymmetrinen keskus muodostuu rengastypen vieressä olevaan hiileen, se on sivuketjun 2-asemaan:
I I H
25 τίΓϊι T*n ch3 ch3 R s joka on numeroitu näin, kun yhdisteet ovat nimeltään 4-[2-30 (5-substituoituja oksatsolidin-2-on-3-yyli)alkyyli]bent- soehappojohdannaisia. tässä tapauksessa 2R-(5R-optisesti "‘' aktiiviset muunnelmat ovat edullisia verrattuna vastaaviin diastereomeerisiin 2S-(5R-muunnelmiin, kun taas 2R-(5R/2S-(5S[RR/SS]-rasemaatti on edullinen verrattuna 2R-(5S/2S-35 " (5SfRS/SR] -rasemaattiin.
β 89479
Edulliset lajit määritetään helposti yhdistämällä X:n, Ra:n ja Y:n edulliset, edellä yksityiskohtaisesti selostetut arvot.
Esillä oleva keksintö koskee myös farmaseuttisia 5 koostumuksia, jotka käsittävät hypoglykeemisesti tehokkaan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä sekä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen; sekä menetelmää, jolla hoidetaan veren korkeaa sokeripitoisuutta nisäkkäissä, ja menetelmä käsittää seuraavaa: hoidetaan mainittua nisäkäs-10 tä hypoglykeemisesti tehokkaalla määrällä mainittua kaavan (I) mukaista yhdistettä.
Yksityiskohtainen kuvaus keksinnöstä
Esillä olevan keksinnön hypoglykeemiset hapot (I, Y * C00H) valmistetaan helposti ja edullisesti reaktiosar-15 joilla, jotka on esitetty yhteenvetona reak-tionkulkukaaviossa 1. Tässä kulkukaaviossa kaavan (I) mukainen yhdiste on kirjoitettu seuraavasti: *0 20 f 1 L* jossa Re, Rb ja Y ovat kuten määritettiin edellä; ja 25 -Ό.· 30 Välituotteet (D), diastereoisomeerien seokset, to detaan yleisesti, ja joissakin tapauksissa ne todetaan erityisesti hypoglykeemisinä aineina Ainsworth et ai. (II) ja (IV) mukaan, joihin viitattiin edellä, ja ne valmistetaan pääasiallisesti viitteessä olevien vaihtoehtoisten 35 menetelmien mukaisesti. Viitaten Reaktionkulkukaavioon 1, 9 89479
Reaktlokaavio 1 0H ft r^A^NH2 <AI (A'>
H
+ + 0'Y'^"'Z-COOCH3 ,B) H2N-Y^\z.COOCH (B·)
Ra R3 bentseeni- bentseeni- _R q atseotrooppi q atseotrooppi OH * O ▼ 1 n . 11 NN/^z-COOC^ r5^\^N\^^\z-COOCH3
Ra Ra (C) I (c·)
NaBH4 CH3OH
▼ OH „
20 I H
Rb^A^/NVv^Z-COOCH3 (D)
RS
(1) ch3ococi
25 (2) NaOH
▼ f Ί ooh
- -30 L
Ra li? y » cooh) :.: Ί 35 ίο 3 9 4 79 happoyhdisteet, (I, Y = COOH) valmistetaan yleensä oikean ja vasemman puoleisista osista (A)/(A') ja (B)/(B'), joista toinen on amiini ja toinen ketoni tai aldehydi, jolloin aluksi muodostuu imiini (C)/(C). Imiini muodostetaan hel-5 posti yhdistämällä amiini ja karbonyyli muutoin reaktio-inertissä liuottimessa, joka muodostaa atseotrooppisen seoksenveden kanssa. Erityisesti edullisia liuottimia ovat bentseeni ja tolueeni, jolloin vesi poistetaan helposti kuumentamalla palautusjäähdytyslämpötilassa ja keräämällä 10 muodostunut vesi Dean-Stark -vesilukkoon. Bentseeni on edullinen, ja siinä reaktio saadaan päätökseen helposti bentseenin palautusjäähdytyslämpötilassa ja ilmanpaineessa. Välituoteimiini (C) pelkistetään sitten, tarkoituksenmukaisesti ylimäärän kanssa NaBH4:ä, joka on metanolissa, 15 ja tämä suoritetaan helposti lauhkeissa olosuhteissa, esim. 0-50 °C:ssa. Huomataan, että (C’):n ketonikar-bonyyliryhmä pelkistyy samanaikaisesti karbonoliryhmäksi. Kun lähtöaine (A) tai (B*) ovat raseemisia ja R* on metyyli, tuote (D) on diastereomeeristen raseemisten yhdis-20 teiden pari. Vastaavasti, kun R® on metyyli ja käytetään optisesti aktiivista distereoisomeeriä. Periaatteessa, ovat diastereoisomeeriparit raseemisia tai optisesti aktiivisia, ne voidaan erottaa tässä vaiheessa menetelmillä, kuten kromatografiällä tai jakokiteyttämällä. Esimerkiksi 25 Ainsworth et ai. (III), johon viitattiin edellä, erottaa yhden yhdisteen (D) diastereomeerisistä raseemisista pareista, jossa X = H ja R* = CH3 (ilman stereokemiasta luopumista ). Käytänössä tässä on edullista lykätä tällainen erotus seuraavaan vaiheeseen, kuten alla on selvitetty.
30 Muunnelmat tässä menetelmässä ovat selviä kemis teille. Esimerkiksi metyyliryhmä voidaan korvata muilla esteriradikaaleilla, kuten etyylillä tai bentsyylillä. Edelleen yhdiste li 89 479 (A")
H
5 voi korvata yhdisteen (A') reaktionkulkukaavion 1 oikeanpuoleisessa haarassa, jolloin saadaan
OH
P^\^>N\^^n\Z-COOCH- (C ’ ') l joka samalla tavoin pelkistetään ydhisteeksi (D). Lisä-muunnelmissa hydraus jalometallikatalyytin kanssa reaktio-inertissä liuottimessäkorvaa metanolissa olevan natrium-15 boorihydridin; tai kaksi vaihetta suoritetaan yksittäisessä vaiheessa standardi-pelkistävissä aminointiolosuhteissa (pelkistävä alkylointi). Kummassakin tapauksessa, kun käytetään vetyä ja jalometallikatalyyttiä, olosuhteet on pidettävä lauhkeina, jotta bentsyylisen hydroksiryhmän hyd-20 rolyyttinen häviämä voidaan estää.
Edeltävissä kappaleissa ja muulla tässä hakemuksessa käytettävällä ilmaisulla "reaktio-inertti liuotin" tarkoitetaan liuotinta, joka ei reagoi läntöaineiden, rea-genssien, välituotteiden tai tuotteiden kanssa tavalla, 25 joka vaikuttaa epäedullisesti halutun tuotteen saantoon.
Kaavan (D) mukaiset välituotteet saatetaan sitten reagoimaan metyylikloroformaatin kanssa reaktio-inertissä liuottimessa, kuten CH2Cl2:ssa, tertiaarisen amiinin läsnäollessa, lämpötilassa, joka on 0 - 50 °C, ja näin muodos-30 tuu väliuotekarbamaatti, jolla on kaava 12 *9479 OH COOCH- I 1 ^ R^\^N'^r/\z-coocH3 ·
K
5
Viimeksi mainittu yhdiste, joka eristetään yleensä vain käsittelemättömässä muodossa, saatetaan sitten reagoimaan ylimäärän kanssa vahvaa emästä (esim. NaOH) vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa, jälleen 0-50 °C:ssa, jolloin 10 samanaikaisesti syklisoidaan oksatsoiidinoni ja hydrolysoidaan metyyliesteri, ja näin muodostuu kaavan (I) mukainen karbosyklinen happo, jossa Y on COOH. Viimeksi mainittu yhdiste eristetään tavallisesti vapaana happona tekemällä reaktioseos happamaksi ja uuttamalla se orgaaniseen 15 liuottimeen.
Kun Ra on metyyli (ja erottamista ei ole suoritettu aikaisemmassa vaiheessa), aluksi muodostuva tuote on seos, jossa on 2 dl-paria tai rasemaattia (RR/SS) ja (RS/SR), kun lähtöaineamiini on raseeminen, ja kaksi optisesti ak-20 tiivistä diastereoisomeeriä, kun amiini on optisesti ak tiivinen. Kummassakin tapauksessa olemme havainneet, että nämä isomeeriset aineet erotetaan helposti pylväskromato-grafiällä. Tavallisesti polaarisempi RR/SS-rasemaatti tai 2S-(5R-diastereoisomeeri on vaikuttavampi hypoglykeemisenä 25 aineena).
Lähtöaineet, jotka tarvitaan kaavan (I), mukaisten yhdisteiden, joissa Y on COOH, synteesiin, ovat helposti kaupallisesti saatavissa tai saatavissa kirjallisuuden menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi raseemista 2-amino-l-30 fenyylietanolia on kaupallisesti saatavissa, tai yhdessä sen analogien kanssa sitä saadaan seuraavilla menetelmillä: Collin et ai., J. Med. Chem., voi. 13, ss. 674 -680 (1970) ja Lednicer et ai., loc. cit.; voi. 11, ss. 1 258 - 1 262 (1968). Optisesti aktiivisia R-2-amino-l-35 aryyli- tai heteroaryylietanolianalogeja valmistetaan ta- 13 89479 vallisesti hajoittamalla vastaava rasemaatti, muodostamalla diastereoisomeerisiä suoloja optisesti aktiivisen hapon kanssa. Esimerkiksi R-2-amino-l-fenyylietanoli valmistetaan edempänä olevan valmistusmenetelmän 3 mukaan. Fenyy-5 liglykoksaalia on myös kaupallisesti saatavissa, tai kuten sen analogeja, sitä saadaan menetelmien Ainsworth et ai. (II), johon viitattiin edellä, sekä Reed. EP-patenttihake-mus 201 221 mukaan. Metyyli-4-(2-oksopropyyli)bentsoaat-tia, kuin myös metyyli-4-(2-aminoetyyli)bentsoaattia ja 10 metyyli-RS-, R- ja S-4-(2-aminopropyyliJbentsoaattia voidaan myös saada Ainsworth et ai. (II), johon viitattiin edellä, menetelmien mukaisesti.
Kaavan (I) mukaiset hypoglykeemiset hapot, joissa Y on C00H, toimivat myös välituotteina seuraaville kaavan 15 (I) mukaisille hypoglykeemisille yhdisteille, joissa Y on jokin muu kuin -C00H, kuten on kuvattu reaktionkulkukaa-viossa 2 (jossa kaavan I mukaiset yhdisteet on merkitty Rc-Y:nä). Yleensä happo muutetaan ensin happokloridiksi (E) tunnetuilla menetelmillä, esim. reaktiolla ylimäärän kans-20 sa tionyylikloridia reaktio-inertissäliuottimessa 30 - 100 °C:ssa. Tähän tarkoitukseen sopii hyvin liuottimeksi bentseeni, ja reaktio suoritetaan reaktioseoksen palautus-jäähdytyslämpötilassa. Kun reaktio on päättynyt, liuotin ja ylimäärä reagenssia poistetaan yksinkertaisesti haih-25 duttamalla, lopuksi korkeatyhjössä.
14 89479
Reaktiokaavlo 2 CH-N- RC-COOH -—-► RC-COOCH3 5 S0C12 ^ 0*^---NaBH4 1 ▼ RC-C0C1 (E) - RC-CH2OH (G) HNR1CH7C00CH3 Mn02 10 I ♦
Rc-C0NR1CH2C00CH3 (F) RC-CH0 (H) 1 2 HNR R (1) tiatsoli- ^f . diini-2,4- R dioni NaOAc 15 _i 23
Rc-C0NCH2C0NR R (2) Na/Hg ▼
kun R1*R2=R3«H
,r4CO> 2° ^\Jb on 11 20 I 0 Λ NH-C-R^ Ή I ° ------ 25 30 is 89479
Kaavan (II) mukaiset glysinamidit, joissa R on -CONR1CH2CONR2R3, voidaan valmistaa suoraan happokloridista tunnetulla reatkiolla glysinamidin tai sopivan johdannaisen, se on 5 HNR1CH2CONR2R3 , kanssa, reaktio-inertissä liuottimessa, kuten CH2Cl2:ssa, riittävän määrän kanssa tertiääristä amiinia (kuten tri-10 etyyliamiinia) samanaikaisesti muodostuvan HCl:n neutra-loimiseksi, lämpötilassa, joka on 0 - 50 °C. Glysinamidi saadaan tarkoituksenmukaisesti glysiinimetyyliesteristä tai sarkosiinimetyyliesteristä.
Vaihtoehtoisesti ja edullisesti mainitut kaavan (I) 15 mukaiset glysinamidit saadaan, saattamalla aluksi glysii-nimetyyliesteri tai sarkosiinimetyyliesteri reagoimaan happokloridin (E) kanssa, jolloin mudostuu metyyliesteri (F). Reaktio suoritetaan tavallisesti reaktio-ineritssä liuottimessa, kuten CH2Cl2:ssa, tertiaarisen amiinin (kuten 20 trietyyliamiini) läsnäollessa, ja tätä on sellaisena määränä, joka vähintään riittää kuluttamaan samanaikaisesti muodostuvan HCl:n. Lämpötila ei ole kriittisen tarkka, 0 -50 °C on tavallisesti tyydyttävä. On tarkoituksenmukaista muodostaa glysiini- tai sarkosiiniesterin vapaa emäsmuoto 25 in situ vastaavasta hydrokloridisuolasta halutussa liuottimessa ja yksinkertaisesti lisätä happokloridi ja ter-tiaarinen amiini kuivattuun liuokseen, jossa on glysiini-tai sarkosiinimetyyliesteriä.
Syntynyt metyyliesteri (F) saatetaan sitten reagoi-30 maan sopivan amiinin NHR2R3 kanssa [NH3, NH2CH3 tai NH(CH3)2], jolloin muodostuu haluttu glysinamidi, jolla on kaava (I), jossa Y on -CONR1CH2CONR1R2, tavallisesti suorittamalla reaktio siten, että saatetaan esteri reagoimaan ylimäärän kanssa amiinia reaktio-inertissä liuottimessa 35 0-50 °C:ssa, tarkoituksenmukaisesti kyllästämällä este- ie 39479 rin (F) metanoliliuos kaasumaisella amiinilla 0 -50 *C:ssa ja antamalla reaktion edetä loppuun saakka ympäristön lämpötilassa.
Jos halutaan 2-( substituoitu)-5-( asyyliamino)oksat-5 soli, se on kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on n NH-C-R4 <ί 5 ' 10 glysinamidi (I), jossa Y on -CONH-CH2-CONH2, saatetaan reagoimaan trifluorietikka-anhydridin (kun R4 on CH3), vahvan happokatalyytin, kuten CF3COOH:n läsnäollessa, joko reak-tio-inertin liuottimen, kuten CH2Cl2:n läsnäollessa tai 15 ilman sitä, lämpötilassa, joka on 20 - 50 eC. Tavallisesti käytetään voimakkaampia olosuhteita (pelkästään, 50 °C:ssa), kun R4 on CH3, kun taas lievempiä olosuhteita (laimennettuna liuottimeen, ympäristön lämpötilassa) käytetään, kun R4 on CF3.
20 Kun halutaan kaavan (I) mukainen metyyliesteri, jossa Ra on C00CH3, happokloridi (F) saatetaan tarkoituksenmukaisesti reagoimaan ylimäärän kanssa metanolia ter-tiaarisen amiinin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti metyyli-esteri saadaan suoraan haposta tunnetulla reaktiolla diat-25 sometaanin kanssa reaktio-inertissä liuottimessa, kuten eetteri/metanolissa. Asiantuntijat tietävät, että voidaan käyttää muita tunnettuja menetelmiä hapon muttamiseksi metyyliesteriksi, esim. seosanhydridimenetelmiä.
Metyyliesteri on myös erittäin sopiva välituotteena 30 valmistettaessa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Y on (tiatsolidiini-2,4-dion-5-yyli)metyyliryhmä, -,/Ύ .
V-NH
35 II
O
17 89479
Siten seurattaessa reaktionkulkukaavion oikeaa puolta, suoritettaessa metyyliesterille tunnettu LiAlH4-pelkistys, muodostuu hydroksimetyyliyhdiste (G), ja tunnetulla Mn02-hapetuksella aldehydi (H). Lopuksi aldehydi (H) konden-5 soidaan tunnetulla tavalla tiatsolidiini-2,4-dionin kanssa emäksen, kuten natriumasetaatin läsnäollessa, reaktio-inertissä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, kohotetussa lämpötilassa (125 - 175 eC), ja näin muodostuu välituotebentsylideeni: 10 /s^°
nc-CH=/ I
V--NH
I! 0 15 joka pelkistetään tunnetulla tavalla, esim. ylimäärän kanssa natriumamalgaamaa reaktio-inertissä liuottimessa, kuten metanolissa, 0-50 °C:ssa, tarkoituksenmukaisesti ympäristön lämpötilassa, ja valinnaisesti eristetään tuote 20 kationiaktiivisena suolana.
Esillä olevan keksinnön yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät kationiaktiiviset suolat valmistetaan tavallisemmin saattamalla happomuodot reagoimaan sopivan emäksen kanssa, tavallisesti yhden ekvivalentin kanssa, 25 lisäliuottimessa. Tyypillisiä emäksiä ovat natriumhydrok- sidi, natriumetoksidi, natriumetoksidi, natriumhydridi, kaliummetoksidi, amgnesiumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, bentsatiini, koliini, dietanoliamiini, etyleenidiamiini, meglumiini, benetamiini, dietyyliamiini, piperatsiini ja 30 trometamiini. Suola erotetaan väkevöimällä kuiviin tai lisäämällä ei-liuotinta. Joissakin tapauksissa suolat voidaan valmistaa sekoittamalla happoliuos liuoksen kanssa, jossa on kationin (natriumetyyliheksanoaatti, magnesium-oleaatti) erilaista suolaa, käyttäen liuotinta, jossa ha- ie 89479 luttu kationiaktiivinen suola saostuu tai se voidaan muutoin eristää väkevöimällä ja lisäämällä ei-liuotinta.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät additiosuolat muodostetaan vastaavasti saattamalla esillä olevien yhdis-5 teiden emäsmuoto reagoimaan sopivan additiohapon kanssa, jälleen tavallisesti yhden ekvivalentin kanssa, lisäliuot-timessa. Tyypillisiä happoja ovat HC1, HN03, H2S04 (joka muodostaa sulfaatin 0,5 moolisen ekvivalentin kanssa, ve-tysulfaatin 1 moolisen ekvivalentin kanssa), CH3S03H ja p-10 CH3C6H4S03H. Happoadditiosuolat eristetään samalla tavalla kuin kationiaktiiviset suolat.
Edellä määritettyjä kaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan helposti soveltaa kliiniseen käyttöön sokeritauti-lääkeaineina. Vaikutus, joka vaaditaan tähän kliiniseen 15 käyttöön, määritetään hypoglykeemisen tehon kokeella ob/ob -hiirissä seuraavan menetelmän mukaisesti:
Viidestä kahdeksaan viikkoisia C57 BL/6J-ob/ob -hiiriä (saatu Jackson Laboratorystä, Bar Harbor, Maine) pidettiin standardieläinhoitokäytännön mukaisesti häkeis-20 sä, siten että kussakin häkissä oli viisi hiirtä. Yhden viikon totuttautumisjakson jälkeen eläimet punnittiin ja 25 mikrolitraa vertaa otettiin talteen näkyvän verenvuodon kautta ennen käsittelyä. Verinäytteet laimennettiin välittömästi 1:5 suolaliuoksella, joka sisälsi 2,5 mg/ml nat-25 riumfluoridia j2 % natriumhepariinia, ja niitä jäissä me-taboliitianalyysiä varten. Eläimille annettiin sitten päivittäin viisi kertaa päivässä (5-50 mg/kg), positiivinen seuranta (50 mg/kg siglitatsonia; US-patentti 4 461 902; Sohda et ai., Chem. Pharm. Bull., voi. 32, ss. 4 460 -30 4 465, 1984), tai vehiikkeliä. Kaikki lääkeaineet annet tiin vehiikkelissä, joka käsitti 0,25 % (paino/tilavuus) metyyliselluloosaa. Päivänä 5 eläimet punnittiin jälleen ja niistä otettiin verta (näkyvän vuodon kautta) veren metaboliittitasoja varten. Juuri kerättyjä näytteitä sent-35 rifugoitiin kaksi minuuttia 10 000 xg:ssä huoneenlämpöti- 19 89479 lassa. Sakan yläpuolella olevasta osasta analysoitiin glukoosi, esimerkiksi ABA 200 Dikromaatti-analysaattorissa (Abbott Laboratoriesin rekisteröity tavaramerkki. Diagnostic Division, 820 Missin Street, So. Pasadena, CA 91030), 5 käyttäen A-genfiä (myös mainitun Abbott Laboratoriesin rekisteröity tavaramerkki), glukoosi-UV-reagenssisysteemiä (heksokinaasimenetelmä), käyttäen 20, 60 ja 100 mg/dl - standardeja, Richterichin ja Dauwalderin muunneltua menetelmää, Schweizerische Medizinische Wochenschrift, voi. 10 101, 860 (1971). Plasman glukoosi määritettiin sitten yh tälöstä
Plasman glukoosi (mg/dl) = näytearvo x 5 x 1,67 = 8,35 x näytearvo, jossa 5 on laimennustekijä ja 1,67 plasman hematokriitiin 15 säätö (olettaen, että hematokriitti on 40 %).
Eläinten, joille annettiin vehiikkeliä, hypergly-keemiset glukoositasot pysyivät pääasiallisesti muuttumattomina (esim. 250 mg/dl), kun taas positiivisen seurannan eläinten glukoositasot olivat laskeneet (esim. 130 mg/dl). 20 Koeyhdisteet raportoitiin prosentteina glukoosin nor malisoitumisena. Esimerkiksi glukoositaso, joka on sama kuin positiivisessa seurannassa (esim. 130 mg/dl), raportoidaan 100 %:na; glukoosi, joka on puolivälissä vehiik-keliseurannan ja positiivisen seurannan arvoa (esim. 190 25 mg/dl), annetaan 50 %:na; glukoositaso joka putoaa glukoo-sitasolle, joka on 1,25 kertaa positiivisen seurannan taso (esim. 100 mg/dl), annetaan 125 %:na; ja niin edelleen.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, annoksella, joka oli 10 mg/kg, ilmeni 21 - 127 % glukoosin normalisoitumi-30 nen, vaikuttavampien yhdisteiden arvojen ollessa 71 - 127 %. Esimerkiksi optisesti aktiivisilla 2R-(5R -yhdisteillä, joilla on kaava (I), jossa Rb on m-kloorifenyyli; Ra on CH3 ja Y on 20 89479
O
/o^ynh-c-cf3 —I tai -CONHCH2CONH2 5 ilmeni kummassakin 100 % glukoosin normalisoituminen annoksella, joka oli 10 mg/kg. Raseemiset RR/SS-yhdisteet, joilla on kaava (I), jossa Rb on m-kloorifenyyli, p-kloori-10 fenyyli tai p-fluorifenyyli, Ra on CH3 ja Y on
O
" 4
„ NH-C-CR
/°Y
—| , -CONHCH2CONH2 tai 15 \l^ /εΎ°
-ch^<.L
II
20 0 ovat tavallisesti vaikuttavammissa arvorajoissa, 71 -127 % annoksella 10 mg/kg.
25 Johtopäätös, että esillä olevilla yhdisteillä on myös arvokkaita kolesterolia alentavia ominaisuuksia, perustuu seuraavaan tutkimukseen, jossa käytettiin raseemis-taRR/SS-2-[(4-(2-(5-(3-kloorifenyyli)oksatsolidin-2-on-3-yyli)propyyli]fenyyli]-5-(trifluoriasetyyliamino)oksatso-30 lia, edempänä olevan esimerkin 22 tuotetta. Hiiriä (kanta C57BR/cd J), jotka saatiin Jackson Laboratories'sta, käytettiin 6 -12 viikon ikäisinä, minkä jälkeen niitä totutettiin 2-4 viikkoa omissa laboratorioissamme, jolloin ne saivat vettä mielensä mukaan sekä peruslaboratorioruo-35 kaa. Eläimet jaettiin satunnaisesti kolmeen ryhmään, jossa 2i 8 9 4 79 kussakin oli 6-8 eläintä. Yhtä ryhmää ruokittiin edelleen peruslaboratorioruoalla. Jäljelle jääneet kaksi ryhmää laitettiin ruokavaliolle, joka sisälsi 0,75 % kolesterolia, 31 % sakkaroosia, 15,5 % tärkkelystä, 20 % kaseii-5 nia, 17 % selluloosaa, 4,5 % maissiöljyä, 5 % kookosöljyä, 0,25 % kloorihappoa, 4 % suoloja ja 2 % vitamiiniseosta 18 päiväksi; ja päivittäin kello 9-11, 5 viimeisen päivän aikana, seurantaryhmälle annettiin sun kautta letkulla 5 ml/kg vehiikkeliä (0,25 % metyyliselluloosaa) ja koeryh-10 mälle suun kautta letkulla lääkeainetta (20 mg/kg vehiikkelissä). Neljännen antamispäivän jälkeen eläimiä pidettiin yön yli ruoatta, alkaen kello 17.00. Seuraavana aamuna koeryhmälle annettiin viides ja viimeinen lääkeannos, ja kolme tuntia myöhemmin eläimet tapettiin kat-15 kaisemalla niiden kaulat. Ruumiin veri otettiin talteen ja sen annettiin hyytyä, ja seerumi analysoitiin entsymaattisesti, käyttäen Abbott VP automatisoitua analysaattoria HDL-kolesterolin, LDL- ja VLDL-kolesterolin sekä kokonaiskolesterolin määrittämiseksi, ja saatiin seuraavat tulok-20 set:
LDL/VLDL- HDL- Kokonais- LDL+VLDL
koleste- koleste- koleste- HDL-suhde roll roll roll 25 (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl)
Normaali ruokavalio 100 50 150 2 30 Kolesterolipi- toinen ruokavalio 170 55 225 3,1
Kolesterolipitoinen ruokavalio 35 + lääke 60 45 1051,3
Sekä LDL/VLDL-kolesterolitasoihin, kokonaiskoleste-rolitasoihin että LDL + VLDL/HDL -suhteeseen perustuen testattavilla lääkeaineilla saatiin erittäin edulliset 40 tulokset.
22 89479
Sekä hypoglykeemisinä aineina että veren kolesterolitasojen alentamisessa, tai näiden kummankin vaikutuksen vuoksi käytettäessä, kaavan (I) mukaiset yhdisteet annetaan nisäkkäille, ihminen mukaan lukien, joko suun kautta 5 tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle. Suun kautta antaminen on edullista, koska se on mukavampaa ja näin vältetään mahdollinen injektion aiheuttama kipu ja ärsytys. Kuitenkin tapauksissa, joissa potilas ei pysty nielemään lääkitystä, tai imeytyminen suun kautta annettaessa huononee 10 sairauden tai jonkin muun poikkeavuuden vuoksi, lääke on välttämätöntä antaa ruoansulatuskanavan ulkopuolelle. Kummassakin antotavassa annostus on noin 0,10 - noin 50 mg/kg saajan ruumiinpainoa kohden päivässä, edullisesti noin 0,10 - noin 10 mg/kg ruumiinpainoa kohden päivässä, annet-15 tuna yksittäisenä tai jaettuina annoksina. Hoidettavalle yksilölle annettavan optimiannoksen määrittää kuitenkin henkilö, joka on vastuussa hoidosta; tavallisesti annetaan pienempiä annoksia aluksi ja sen jälkeen lisätään annoksia sopivimman annostuksen määrittämiseksi. Tämä voi vaihdella 20 tietyn käytettävän yhdisteen ja hoidettavan kohteen mukaan.
Yhdisteitä käytetään tavallisesti farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, yhdessä farmaseuttisesti 25 hyväksyttävän kantaja-aineen tai laimentimen kanssa. Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantaja-aineita ovat inertit kiinteät täyteaineet tai laimentimet ja steriilit vesipitoiset tai orgaaniset liuokset. Aktiivinen yhdiste on mukana tällaisissa farmaseuttisissa koostumuksissa mää-30 rinä, jotka ovat riittäviä, jotta saadaan haluttu annostusmäärä, joka on edellä kuvatuissa rajoissa. Siten suun kautta annettaessa yhdisteet voidaan yhdistää sopivan kiinteän tai nestemäisen kantaja-aineen tai laimentimen kanssa kapseleiden, tableteiden, jauheiden, siirappien, 35 liuosten, suspensioiden ja vastaavien muotojen valmis- 23 39479 tamiseksi. Farmaseuttinen koostumus voi haluttaessa sisältää lisäaineosia, kuten makua antavia aineita, makeutta j ia, apuaineita ja vastaavia aineita. Annettaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolelle yhdisteet voidaan yhdistää 5 steriilin vesipitoisen tai orgaanisen väliaineen kanssa injektoitavien liuosten tai suspensioiden muodostamiseksi. Esimerkiksi voidaan käyttää seesamiöljyssä tai maapähkinäöljyssä olevia liuoksia, vesipitoista propyleeniglykolia ja vastaavia, kuin myös yhdisteiden veteen liukenevien 10 farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen liuoksia. Injektoitavan liuokset, jotka on valmistettu tällä tavalla, voidaan sitten antaa suonensisäisesti, vatsakalvon sisäpuolelle, ihon alle tai lihakseen, joista ihmisen tapauksessa lihakseen antaminen on edullinen tapa. 15 Esillä olevaa keksintöä valaistaan seuraavilla esi merkeillä. Tulee kuitenkin ymmärtää, että keksintö ei rajoitu näiden esimerkkien erityisiin yksityiskohtiin.
Esimerkki 1
Raseemisia 4-[2-(5-(3-kloorifenyyli)oksatsolidin-2-20 on-3-yyli)propyyli]bentsoehappoja (Kaava I, Ra - CH3, Rb = m-ClC6H4, Y = COOH)
Vaihe 1. 2-(3-kloorifenyyli)-2-hydroksietyyliamiinia . . (24,4 g, 0,142 mol) ja metyyli-4-(2-oksopropyyliJbentso- aattia (26 g, 0,135 mol) yhdistettiin ja kuumennettiin 25 palautusjäähdytyslämpötilassa 500 ml:ssa tolueenia 3 tunnin ajan, keräten muodostunut H20 Dean-Stark -vesilukolla. Reaktioseos jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin välituotetta, metyyli-4-[2-(2-(3-kloorifenyy-li)-2-hydroksietyyli-imino)propyyli]bentsoaattia.
30 Vaihe 2. Koko edeltävän vaiheen erä imiiniä otettiin talteen kylmään CH30H:hon 0 °C:ssa. Sekoittaen ja pitäen lämpötila alhaisempana kuin 10 °C, lisättiin vähitellen yhden tunnin aikana NaBH4:ä (48 g). Seosta sekoitettiin sitten 18 tuntia huoneenlämpötilassa, se väkevöitiin al-35 haiseen tilavuuteen tyhjössä, laimennettiin 1 000 ml:lla 24 39479 H20:ta ja uutettiin 3 x 750 ml:lla CHCl3:a. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kylläisellä NaClrlla, kuivattiin (MgS04), haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen mahdollisimman pieneen määrään CH30H/CH2C12: ta, suodatettiin 5 silikageelin läpi, eluoiden 10 % CH3OH/CH2Cl2:11a ja haihdutettiin, jolloin saatiin metyyli-4-[2-(2-(3-kloorifenyy-li)-2-hydroksietyyliamino)propyyli]bentsoaattia, 36,0 g, öljynä.
Vaihe 3. Edellisen vaiheen tuote (36 g, 0,103 mol) 10 liuotettiin 500 ml:aan CH2Cl2:ta, sitä sekoitettiin ja se jäähdytettiin 0 °C:seen. Lisättiin trietyyliamiinia (16,8 ml, 0,120 mol), sen jälkeen metyylikloroformaattia (9,3 ml, 0,120 mol) viiden minuutin aikana. Seos lämmitettiin ja sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. 15 Lisättiin vielä tri etyyliamiinia (3 ml) ja metyylikloroformaattia (2 ml) ja seosta sekoitettiin vielä 2 tuntia, sitten liuotin haihdutettiin ja jäljelle jäänyt kumi otettiin talteen 500 ml:aan CH30H:ta ja 500 ml:aan tetrahydrofuraania, ja jääh-20 dytettiin 0 eC:seen. Lisättiin NaOH:ta (1 N, 500 ml) ja seosta sekoitettiin 16 tuntia ympäristön lämpötilassa, sitten se väkevöitiin 750 ml:ksi tyhjössä, tehtiin happamaksi kylmällä 10 % HCl:lla ja uutettiin 3 x 750 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 25 kylläisellä NaCl:lla, kuivattiin (MgS04), haihdutettiin ja kromatografioitiin silikageelillä, käyttäen 1:1 etyyliasetaatti :heksaani/5 % CH3C02H:ta eluenttina. Ensiksi eluoitu-nut tuote oli vähemmän polaarista, otsikon RS/SR-diaste-reomeeristä dl-paria, 15,0 g, joka on vähemmän tehokasta 30 alentamaan veren glukoosia. Jäljempänä eluoituvat polaari-semmat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaikuttavampaa RR/SS-diastereomeeristä dl-paria, 13,3 g; 25 39479
Analyysi; laskettu yhdisteelle C19H1804NC1; C, 63,42; H, 5,05; N, 3,89 %.
Saatut arvot: C, 63,26; H, 4,98; N, 3,79 %.
Esimerkit 2-6 5 Kaavan (I) mukaiset raseemiset lisäyhdisteet, joissa
R* ja CH3 ja Y = COOH
Käyttäen sopivaa 2-(substituoitua fenyyli)-2-hydrok-sietyyliamiinia ja metyyli-4-(2-oksopropyyli)bentsoaattia, käytettiin esimerkin 1 vaiheittaista menetelmää seuraavien 10 kaavan I mukaisten lisäyhdisteiden, joissa Ra = CH3 ja Y = COOH, valmistamiseksi, ja kukin yhdiste erotettiin kroma-tograafisesti raseemisiksi RS/SR- (vähemmän polaarinen) ja RR/SS- (polaarisempi) diastereomeerisiksi (±) pareiksi: Esimerkki no. Rb 15 2 4-ClC6H4 3 2-ClC6H4 4 3-CF3C6H4 5 C6H5 6 3-FC6H4 20 Korvaamalla esimerkin 1 2-(3-kloorifenyyli)-2-hyd- roksietyliamiini sopivalla 2-(2,5-dikloorifenyyli)-, 3,5-di(trifluorimetyyli)fenyyli-, 2-kloori-3-fluorifenyyli-, 2-(trifluorimetyyli)-4-kloorifenyyli-, 1-naftyyli-, 2-naf-tyyli-, 2-pyridyyli-, 3-pyridyyli-, 4-pyridyyli-, 2-furyy-25 li-, 3-furyyli-, 2-tienyyli- tai 3-(tienyyli)-2-hydroksi-etyyliamiinilla, voidaan valmistaa vastaavia yhdisteitä, joissa Ra on CH3, Y = COOH ja Rb on 2,5-dikloorifenyyli, 3,5-di(trifluorimetyyli)fenyyli,2-kloori-3-fluorifenyyli, 2- (trifluorimetyyli)-4-kloorifenyyli, 1-naftyyli, 2-naf-30 tyyli, 2-pyridyyli, 3-pyridyyli, 4-pyridyyli, 2-furyyli, 3- furyyli, 2-tienyyli tai 3-tienyyli.
26 39479
Esimerkki 7
Raseeminen 4-[2-(5-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]-oksatsolidin-2-on-3-yyli)etyyli]bentsoehappo m-(trifluorimetyyli)fenyyliglyoksaalia (2,5 g) ja 5 metyyli-p-(2-aminoetyyli)bentsoaattia (1,85 g) kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa bentseenissä 3 tuntia, poistaen atseotrooppisesti vettä, sitten haihdutettiin, jolloin saatiin imiiniä. Viimeksi mainittu imiini otettiin talteen 100 ml:aan CH30H:ta, NaBH4:ä (2,5 g) lisättiin 0,5 10 tunnin aikana ja seosta sekoitettiin 12 tuntia. Lisättiin
Hz0:ta (100 ml) ja seos uutettiin 2 x 150 ml:lla CHCl3:a. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kylläisellä NaCl:lla, kuivattiin (MgS04), haihdutettiin ja jäännös suodatettiin lyhyen silikageelikolonnin läpi, käyttäen 15 eluenttina 19:1 CH3OH: CHC13: a. Fraktiot 4 ja 5 viidestä fraktiosta yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin puhdistettuametyyli-4-[2-(3-(trifluorimetyyli)fenyyli)-2-hydroksietyyliamino]bentsoaattia. Viimeksi mainittu yhdiste muutettiin otsikon tuotteeksi esimerkin 1 vaiheen 3 20 menetelmällä.
Esimerkki 8
Optisesti aktiivisia 4-[2R- ja 2S-(5R-(3-kloorife-nyyli)oksatsolidin-2-on-3-yyli)propyyli]bentsoehap-poja 25 Suorittamalla R-2-83-kloorifenyyli)-2-hydroksietyy- liamiinille ja raseemiselle 4-(2-oksopropyyli)bentsoaatil-le esimerkin 1 vaiheittaiset menetelmät, valmistettiin vähemmän polaarisia 2S(5R- ja polaarisempia 2R(5R- otsikon tuotteita.
30 Esimerkki 9
Raseeminen RR/SS-metyyli-4-[2-(5-(3-kloorifenyyli)-oksatsolidin-2-on-3-yyli)propyyli]bentsoaattia Ylimäärin eetterissä olevaa diatsometaania valmistettiin standardimenetelmillä N-metyyli-N'-nitro-N-nitro-35 soguanidiinista, 40 % K0H:sta ja eetteristä. Polaarisempaa 27 8 9 4 79 (RR/SS) -otsikon tuotetta esimerkistä 1 (50 mg) suspen-soitiin 10 ml:aan eetteriä ja liuotettiin lisäämällä 2 ml CH30H:ta. Liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja ylimäärä CH2N2:ta joka oli eetterissä, lisättiin. Kun oli sekoitettu 5 0 °C:ssa 20 minuuttia ja huoneenlämpötilassa kaksi tuntia, seos haihdutettiin puolikiinteäksi jäännökseksi, joka otettiin talteen mahdollisimman pieneen määrään CH2Cl2:ta ja kromatografioitiin 10 g:11a silikageeliä, eluoiden 1:49 CH30H:CH2Cl2:lla, keräten 5 ml:n fraktioita. Fraktiot 60 -10 74 yhdistettiin, haihdutettiin kumiksi ja kumi kiteytet tiin jauhamalla kuivaksi eetterissä, ja näin saatiin otsikon tuotetta; 20 mg, sp. 120 - 1212 °C.
Samalla tavalla esimerkkien 2-8 muut karboksyyli-happotuotteet muutetaan vastaaviksi metyyliestereiksi.
15 Esimerkki 10
Raseeminen RR/SS-N2- [4-[2- (5-(3-kloorifenyyli)ksatso-lidin-2-on-3-yyli)propyyli]bentsoyyli]glysinamidi (Kaava I, Ra = CH3, Rb = m-ClC6H4, Y = CONHCH2CONH2) Valhe 1. Esimerkin 1 RR/SS- polaarisempaa otsikon 20 tuotetta (13,3 g, 0,037 mol) ja 30 ml S0Cl2:ta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 500 ml:ssa C6H6:ta 3 tuntia, sitten se haihdutettiin, sekoitettiin puhtaan bentseenin kanssa, ja sitä pumpattiin kuiviin tunnin ajan korkeatyhjössä, jolloin muodostui pääasiassa liuotinta ja 25 happokloridia, jossa ei ollut reagenssia.
Sillä välin glysiinimetyyliesterihydrokloridia (12,5 g, 0,10 mol) jaettiin CH2Cl2:n (200 ml) ja H20:n (10 ml) kesken. Lisättiin Ba(0H)2»8H20:ta (20 g) ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Orgaaninen kerros dekantoitiin 30 ja vesikerros uutettiin 1 x 200 ml :11a puhdasta CH2Cl2:ta. CH2Cl2-kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja jäähdytettiin 0 °C:seen.
Trietyyliamiinia (5 ml) ja sitten edellä olevaa happokloridia, joka oli liuotettuna 200 ml:ssa CH2Cl2:ta, li-35 sättiin glysiinimetyyliesteriliuokseen. Reaktioseokseen 28 8 9 479 annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 8 tuntai huoneenlämpötilassa, se pestiin peräkkän 10 % HCl:lla, H20:11a, 10 % NaHC03:lla ja kylläisellä
NaClrlla, joita kutakin oli 100 ml; se kuivattiin (MgS04) 5 ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä, joka kaikki käytettiin seuraavassa vaiheessa.
Vaihe 2. Koko edellisen vaiheen 1 tuote liuotettiin 500 ml:aan CH30H:ta, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen, ja liuos kyllästettiin NH3-kaasulla. Liuos lämmitettiin huo-10 neenlämpötilaan, sitä sekoitettiin 48 tuntia, NH3-ylimäärä ja liuotin haihdutettiin, jäännös otettiin talteen 500 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin H20:lla ja kylläisellä NaCl:lla ja haihdutettiin uudelleen vaahdoksi. Vaahto liuotettiin seokseen, jossa oli 25 ml metanolia, 100 ml 15 etyyliasetaattia, 100 ml CH2Cl2:ta ja 200 ml eetteriä, ja jota oli kuumennettu höyryhauteella, ja se jäähdytettiin hitaasti, jolloin saatiin kiteinen otsikon tuote, 8,1 g; sp. 158 - 159 °C.
Analyysi; laskettu yhdisteelle C21H2204N3C1: 20 C, 60,65; H, 5,33; N, 10,11 %.
Saadut arvot: C, 60,28; H, 5,29; N, 9,90 %.
Toinen erä, 6,5 g vaahtoa, joka on sopiva uudel-leenkiteytettäväksi tai edempänä oleville kemialkalisille lisämuutoksille, saatiin haihduttamalla kiteinen emäliuos 25 kuiviin.
Esimerkit 11 - 15
Raseemiset RR/SS-lisäyhdisteet, joilla on kaava (I), jossa R* = CH3 ja Y = CONHCH2CONH2
Esimerkin 10 vaiheittaisen menetelmän mukaisesti 30 esimerkkien 2-6 polaarisemmat diastereomeeriset yhdis teet muutettiin seuraaviksi RR/SS-diastereomeerisiksi yhdisteiksi 29 89 4 79
Esim. Sp. Suuren erotus- no. Rb (°C) kyvyn massaspektrit 11 4-ClC6H4 136-138 --- 5 12 2-ClC6H4 75-87 laskettu arvo 416,1213 saatu arvo 416,1195 13 3-CFjC6H4 60-64 --- 14 C6H5 10 15 3-FC6H4 168-170 ---
Vastaavat yhdisteet, joissa Rb on 2,5-dikloorifenyy-li, 3,5-di(trifluorimetyyli)fenyyli, 2-kloori-3-fluorife-nyyli, 2-(trifluorimetyyli)-4-kloorifenyyli, 1-naftyyli, 15 2-naftyyli, 2-pyridyyli, 3-pyridyyli, 4-pyridyyli, 2-fu-ryyli, 3-furyyli, 2-tienyyli tai 3-tienyyli, valmistetaan samalla tavalla.
Esimerkki 16
Raseeminen RS/SR-N2- [4—[2—(5—(3-trifluorimetyyli) f e-20 nyyli)oksatsolidin-2-on-3-yyli)propyyli]bentsoyyli] - glysinamidi
Esimerkin 10 vaiheittaisella menetelmällä esimerkin 4 vähemmän polaarinen RS/SR-tuote muutettiin tämän otsikon mukaiseksi tuotteeksi.
25 Esimerkki 17
Optisesti aktiivinen N2-[4-[2R-(5R-(3-kloori£enyyli)-oksatsol idin-2-on-3-yyli)propyyli]bentsoyyli] glysinamidi
Esimerkin 10 vaiheittaisella menetelmällä esimerkin 30 8 polaarisempi 2R-(5R-tuote muutettiin erikseen tämän ot sikon mukaieksi yhdisteeksi; sp. 156 - 158 °C.
30 39479
Esimerkki 18
Optisesti aktiivinen N2-[4-[2S-(5R-(3-kloorifenyyli)-oksatsolidin-2-on-3-yyli)propyyli]bentsoyyli]glysin-amidi 5 Esimerkin 10 vaiheittaisella menetelmällä esimerkin 8 vähemmän polaarinen 2S-(5R-tuote muutettiin tämän otsikon mukaiseksi yhdisteeksi; sp. 115 - 125 °C (hajoaa). Analyysi; laskettu yhdisteelle C21H2204N3C1: C, 60,65; H, 5,34; N, 10,11 %.
10 Saadut arvot: C, 60,24; H, 5,50; N, 9,82 %.
Esimerkki 19
Raseeminen RR/SS-N2-metyyli-N2-[4-[2-(5-(3-kloorifenyyli ) oksatsolidin-2-on-3-yyli )propyyli] bentsoyyli ] -glysinamidi 15 (Kaava (I), Ra = CH3, Rb = m-ClC6H4, Y = C0N(CH3)CH2C0NH2))
Otsikon tuote valmistettiin korvaamalla esimerkin 10 vaiheen 1 glysiinimetyyliesterihydrokloridi ekvivalentilla sarkosiinimetyyliesterihydrokloridilla. Kun metanolinen NH3 20 oli poitettu vaiheessa 2, käsittelemätön otsikon tuote puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä, käyttäen 1:9 CH30H:CH2C12:ta eluenttina, sp. 67 - 70 °C.
Esimerkki 20
Raseeminen RR/SS-N1-metyyli-H2-[4-[2-(5 - (3-kloorife-25 nyyli)oksatsolidin-2-on-3-yyli)propyyli]bentsoyyli] - glysinamidi (Kaava (I), Ra = CH3, Rb = m-ClC6H4, Y = -C0NHCH2C0NH(CH3) )
Otsikon tuote valmistettiin korvaamalla esimerkin 10 30 vaiheen 2 NH3 CH3NH2:lla. Kun ylimäärä metanolista CH3NH2:ta oli haihdutettu, jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin, se pestiin 10 % HCl:llä, sitten kylläisellä NaCl:lla, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin uudelleen, jolloin saatiin otsikon tuote vaahtona.
3i 39479
Esimerkki 21
RaseeminenRR/SS-N1, N1-dimetyyli-N2- [4-[2-(5-( 3-kloo-rifenyyli)oksatsolidin-2-on-3-yyli)propyyli]bentso-yyli]glysinamidi 5 (Kaava (I), Ra = CH3, Rb = m-ClC6H4, Y = -CONHCH2CON(CH3)2)
Otsikon tuote valmistettiin korvaamalla esimerkin 10 vaiheen 2 NH3 (CH3)2NH:lla, ja käsittelemätön tuote puhdistettiin esimerkin 17 mukaisesti.
10 Analyysi; laskettu yhdisteelle C23H2604N3C1: C, 62,25; H, 5,86; N, 9,47 %.
Saadut arvot: C, 61,62; H, 6,12; N, 9,27 %.
Esimerkki 22
Raseeminen RR/SS-2-[4-[2-(5-(3-kloorifenyyli)oksat-15 solidin-2-on-3-yyli)propyyli]fenyyli]-5-[trifluori- asetyyliamino]oksatsoli (Kaava (I), Ra = CH3, Rb = m-ClC6H4, /0^NH-S-CF3 - / I O , 20
Esimerkin 10 otsikon tuote (6,5 g) liuotettiin 200 ml:aan CH2Cl2:ta ja jäähdytettiin, sekoittaen 0 °C:ssa. Trifluorietikka-anhydridiä (10 ml) lisättiin 2 minuutin aikana ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yh-25 den tunnin ajan, liuotin haihdutettiin, jäännös otettiin talteen 300 ml:aan puhdasta CH2Cl2:ta, se pestiin 10 % NaHC03:lla, kylläisellä NaCl:lla, kuivattiin (MgS04), haihdutettiin uudelleen ja jäännös kromatografioitiin silika-geelillä, käyttäen eluenttina 1:1 etyyliasetaatti:heksaa-30 ni/5 % etikkahappoa, jolloin saatiin otsikon tuotetta, 6,2 g; sp. 163 - 164 °C.
Analyysi; laskettu yhdisteelle C23Hj704N3C1F3: C, 55,93; H, 3,88; N, 8,53 %.
Saadut arvot: C, 55,96; H, 3,82; N, 8,41 %.
32 39479
Esimerkit 23 - 27
Raseemiset RR/SS-llsäyhdisteet, joilla on /o^MH“S"CF3 kaava (I), jossa Ra = CH3 ja Y = | 0 5 \N—
Edellä olevan esimerkin menetelmän mukaisesti esimerkkien 11 - 15 tuotteet muutettiin seuraaviksi raseemi-siksi RR/SS-yhdisteiksi, joilla on kaava (i), 0^/NH-C'CF3
10 jossa Ra = CH3 ja Y = / | O
Esim. Sp.
No. Rb (°C) Analyysi 15 23 4-ClC6H4 185-190 ---- 24 2-ClC6H4 105 H.R.M.S. laskettu arvo 495,0987;
Saatu arvo 495,0924 20 25 3-CF3C6H4 158-160 Laskettu arvo C24H1904N3F3: C, 54,66; H, 3,63; N, 7,97 %. Saadut arvot: C, 54,32; H, 3,60; N, 7,94 %.
26 C6H5 80-85 ---- 25 27 3-FC6H4 138-150 ----
Vastaavat yhdisteet, joissa Rb on 2,5-dikloorifenyy-li, 3,5-di(trifluorimetyyli)fenyyli, 2-kloori-3-fluorife-nyyli, 2-(trifluorimetyyli)-4-kloorifenyyli, 1-naftyyli, 30 2-naftyyli, 2-pyridyyli, 3-pyridyyli, 4-pyridyyli, 2-fu- ryyli, 3-furyyli, 2-tienyyli tai 3-tienyyli, valmistetaan samalla tavalla.
33 3 9 479
Esimerkki 28
Raseeminen RS/SR-2-[4-[2-(5-(3-trifluorimetyylife-nyyli)oksatsolidin-2-on-3-yyli)propyyli]fenyyli]-5-[(trifluoriasetyyli)amino]oksatsoli 5 Esimerkin 22 menetelmällä esimerkin 16 tuote muutet tiin tämän otsikon tuotteeksi, sp. 60 - 65 °C.
Esimerkki 29
Optisesti aktiivinen 2- [4- [2R- (5R- (3-kloorifenyyli) -oksatsolidin-2-on-3-yyli)propyyli]fenyyli]-5-[(tri-10 fluoriasetyyli)amino]oksatsoli
Esimerkin 22 menetelmällä muutettiin esimerkin 17 tuote tämän otsikon tuotteeksi;
Analyysi; laskettu yhdisteelle C23H1904N3C1F3: C, 55,93; H, 3,89; N, 8,51 %.
15 Saadut arvot: C, 55,81; H, 4,20; N, 8,35 %.
Esimerkki 30
Optisesti aktiivinen 2- [4- [2S- (5R-(3-kloorifenyyli) -oksatsolidin-2-on-3-yyli)propyyli]fenyyli]-5-[(tri-fluoriasetyyli)amino]oksatsoli 20 Esimerkin 22 menetelmällä muutettiin esimerkin 18 tuote tämän otsikon tuotteeksi;
Analyysi; laskettu yhdisteelle; C, 55,93; H, 3,89; N, 8,51 %.
Saadut arvot: C, 55,56; H, 4,12; N, 8,09 %.
25 Esimerkki 31
Raseeminen RR/SS-2-[4-[2-(5-(3-kloorifenyyli)oksat-solidin-2-on-3-yyli)propyyli] fenyyli] -5- [asetyyli-amino]oksatsoli (Kaava (I), Ra = CH3, Rb = m-ClC6H4, 30 /0^/NH-C-CH3 Y= <\J 5 ' \N—
Esimerkin 10 otsikon tuote (100 mg; 0,24 mmol) sus-pensoitiin 5 ml:aan CH2Cl2:ta. Lisättiin trifluorietikka-35 happoa (1 ml) ja sitten etikka-anhydridiä (5 ml) ja seosta 34 39 479 sekoitettiin N2-atmosfäärissä 16 tuntia. Lisättiin vielä etikka-anhydridiä ja seosta lämmitettiin 50 °C:seen kahden tunnin ajan, sitten se laimennettiin 25 ml:11a CH2Cl2:ta, pestiin peräkkäin 25 ml:11a H20:ta, 25 ml:11a kylläistä 5 NaHC03:ta, 25 ml:lla H20:ta ja 25 ml:lla kylläistä NaCl:a, se kuivattiin (MgS04), haihdutettiin ja jäljelle jäänyt kumi kromatografioitiin silikageelillä, eluoiden 1:19 CH3OH:CH2Cl2:lla ja seuraamalla tlc:llä (1:9 CH30H:CH2C12 eluenttina). Polaarisemmat fraktiot (Rf 0,3) yhdistettiin 10 ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon tuotetta, 30 mg; sp. 78 - 88 °C. MS 439, 275, 260, 198, 184, 152, 137, 90, 65 ja 42.
Esimerkki 32
Optisesti aktiivinen 2-[4-[2R-(5R- (3-kloorifenyyli) -15 oksatsolidin-2-on-3-yyli )propyyli] fenyyli] -5- [ase- tyyli amino] oksatsoli
Edellä olevan esimerkin menetelmällä muutettiin esimerkin 17 tuote tämän otsikon mukaiseksi tuotteeksi; sp. 88 - 90 °C.
20 Esimerkki 33
RaseeminenRR/SS-4-[2-(5-(3-kloorifenyyli)oksatsoli- din-2-on-3-yyli)propyyli]bentsyylialkoholi
Esimerkin 9 otsikon yhdiste (1,0 g), joka oli 30 ml:ssa eetteriä ja 2 ml:ssa tetrahydrofuraania, joita 25 oli sekoitettu 0 °C:ssa, saatettiin reagoimeen 200 mg:n kanssa litiumaluminiumhydridiä 0,5 tunnin ajaksi 0 °C:ssa ja kahdeksi tunniksi huoneenlämpötilassa. Reaktioseos tukahdutettiin lisäämällä peräkkäin 0,2 ml H20:ta, 0,2 ml 15 % NaOH:a ja 0,6 ml H20:ta. Kun oli sekoitettu 0,5 tun-30 tia, reaktioseos suodatettiin ja kiinteät aineet pestiin eetterillä. Yhdistetty suodos ja pesuliuos pestiin kylläisellä NaCl : 11a, kuivattiin (MgS04), tuikekromatografioitiin silikageelillä, käyttäen eluenttina 1:1 eetteriiheksaani/- 2,5 % etikkahappo, ja eluentti haihdutettiin, jolloin saa- 35 39 479 tiin otsikon tuote öljynä, 200 mg; tie Rf 0,35 (sama eluentti).
Esimerkki 34
RaseeminenRR/SS-4-[2-(5-(3-kloorifenyyli)oksatsoli-5 din-2-on-3-yyli)propyyli]bentsaldehydi
Edellä olevan esimerkin tuotetta (200 mg) ja 750 mg Mn02:ta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 25 ml:ssa bentseeniä 2 tunnin ajan, käyttäen Dean-Stark -vesilukkoa muodostuneen veden keräämiseen. Reaktioseos 10 jäähdytettiin, suodatettiin piimään läpi, etyyliasetaatilla pesten, ja yhdistetyt suodos ja pesuliuos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon tuote öljynä, 190 mg; tie Rf 0,45 (1:1 etyyliasetaatti:heksaani/2,5 % etikkahappo).
Esimerkki 35 15 5-[4-[2-(5-(3-kloorifenyyli)oksatsolidin-2-on-3-yy- li)propyyli]bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dionin ra- seeminen RR/SS-natriumsuola
Kaava ( T ϊ R® = CH3, Rb = m-ClC6H4, 8 20 v . * N%® .
Vaihe 1. Edellä olevan esimerkin tuote (190 mg, 0,56 25 mmol) kondensoitiin tiatsolidiini-2,4-dionin (66 mg, 0,56 mmol) kanssa 1 ml:ssa dimetyyliformamidia, natriumasetaa-tin (115 mg, 1,4 mmol) läsnäollessa, 150 °C:ssa yhden tunnin aikana. Reaktioseos poistettiin lämmityshauteelta ja se haihdutettiin korkeatyhjössä, jolloin saatiin välituo-30 tetta, 5-[4-[2-(5-(3-kloorifenyyl)oksatsolidin-2-on-3-yyli)propyyli]bentsylideeni]tiatsolidiini-2,4-dionia.
Vaihe 2. Koko edeltävästä vaiheesta 1 saatu tuote liuotettiin 20 ml:aan CH30H:ta. Lisättiin ylimäärin Na/Hg-amalgaamaa ja seosta sekoitettiin 48 tuntia. Liuos dekan-3!> toitiin, haihdutettiin, otettiin talteen etyyliasetaat- 36 89479 tiin, pestiin kylläiselä NaCl:lla, kuivattiin (MgS04), vä-kevöitiin 1 mlrksi, laimennettiin ylimäärällä natriumetyy-liheksanoaattia, joka oli etyyliasetaatissa, sekoitettiin 6 tuntia, ja otsikon tuote saatiin suodattamalla; sp.
5 110 - 120 °C.
Lisäyhdisteet, joissa Rb:llä on muite arvoja, kuten esimerkein edellä kuvattiin, valmistettiin samalla tavalla.
Esimerkki 36 10 Raseeminen RR/SS-4-[2-(5-(3,4-dikloorifenyyli)ksat- solidin-2-on-3-yyli)propyyli]bentsoehappo (Kaava (I), R* = CH3, Rb = 3,4-Cl2C6H3, Y = -C00H) Esimerkin 1 vaiheittaisella menetelmällä, korvaamalla 3-kloorianalogi moolisella ekvivalentilla 2-(3,4-di-15 kloorifenyyli)-2-hydroksietyyliamiinia, valmistettiin ot sikon tuote samalla saannolla; sp. 197 - 198 °C.
Esimerkki 37
Raseeminen RR/SS-N2-[4-[2-(5-(3,4-dikloorifenyyli)-oksat solidin-2-on-3-yyli )propyyli] bentsoyyli] glysin-20 amidi (Kaava (I), Ra = CH3, Rb = 3,4-Cl2C6H3, Y = -C0NHCH2C0NH2)
Esimerkin 10 vaiheittaisella menetelmällä edellä olevan esimerkin tuote muutettiin tämän otsikon mukaiseksi 25 tuotteeksi; sp. 90 - 100 °C.
Esimerkki 38
RaseeminenRR/SS-2-[4-[2-(3,4-dikloorifenyyli)oksat-solidin-2 -on-3-yyli ] propyy 1 i ] f enyyli - 5 - [ tri f luor i -asetyyliamino]oksatsoli 30 (kaava (I), Ra = CH3, Rb = 3,4-Cl2C6H3, .NH-C-CF, /Ο'ν/ Π 3 Ϊ - A I 0 * 37 39479
Esimerkin 22 menetelmällä edeltävän esimerkin tuote muutettiin tämän otsikon mukaiseksi tuotteeksi; sp. 134 -135 °C.
Valmistus 1 5 m-(trifluorimetyyli)fenasyylibromidi m-(trifluorimetyyli)asetofenonia (10 g, 0,054 mol) liuotettiin 100 ml:aan etikkahappoa. Bromia (9,1 g, 0,057 mol) liuotettiin erikseen 20 ml:aan etikkahappoa ja se lisättiin vähitellen 0,5 tunnin aikana asetofenoniliuok-10 seen. Seosta sekoitettiin 15 tuntia, se kaadettiin 150 g:aan jäitä ja uutettiin 300 ml:11a eetteriä. Orgaaninen kerros pestiin 1 x 300 ml:11a vettä, 1 x 300 ml:11a NaCl:a, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon tuote haalean keltaisena nesteenä.
15 Valmistus 2 m-(trifluorimetyyli)fenyyliglyoksaali
Edeltävän valmistuksen tuote (10 g) liuotettiin 50 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja tämän annettiin seistä 24 tuntia, sitten se kaadettiin 10 g:aan jäitä ja uutet-20 tiin 150 ml:11a eetteriä. Eetteri kerros pestiin kylläisellä NaCl:lla, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon tuote öljynä, joka käytettiin suoraan edellä olevassa esimerkissä 7.
Valmistus 7 25 (R)-2-(3-kloorifenyyli)-2-hydroksietyyliamiini N-(t-butoksikarbonyyli)-D-alaniinia (5,0 g, 0,03 mol) liuotettiin 25 ml:aan kuumaa etyyliasetaattia, dl-3-(kloorifenyyli)-2-hydroksietyyliamiinia (2,8 g, 0,015 mol) liuotettiin erikseen 5 ml:aan etyyliasetaattia ja tämä 30 lisättiin kuumaan alaniiniliuokseen. Kun seosta oli kuumennettu kaksi tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa, sen annettiin hitaasti jäähtyä huoneenlämpötilaan ja sen annettiin seistä 1,5 tuntia, jolloin tuote kiteytyi. Haluttu otsikon N-(t-Boc)-D-alaniinisuola saatiin suodattamalla, 38 89 479 se pestiin kylmällä etyyliasetaatilla ja sitten eetterillä ja ilmakuivattiin, 2,8 g; sp. 115 - 188 °C.
[a]*4 = -29,89° (c = 1,06 CH30H). Uudel- leenkiteyttämällä 100 ml:sta kiehuvaa etyyliasetaattia, 5 saatiin puhdistettua suolaa, 2,28 g; sp. 114 - 116 °C.
[a]n4 = -30,86° (c = 1 CH30H).
Puhdistettu suola jaettiin CHCl3:n (20 ml) ja 2 N NaOH:n (20 ml) kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 20 ml:11a vettä, sitten 20 ml:11a kylläistä NaCl:a, 10 se kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon tuote värittömänä kumina, 0,70 g.
[a]p4 = -41,04° (c = 1,04 CH3OH).
Claims (10)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 5-RS-raseemisen tai 5-R-optisesti aktiivisen oksatsolidin-2-5 oniyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava jossa Rb on X 20 X ja X1 ovat kumpikin itsenäisesti H, Cl, F tai CF3; R1 Y on -CONCH2CONR2R3,
25. NH-C-R* _ Λί 0 tai · Il o Ra, R1, R2 ja R3 ovat kukin itsenäisesti H tai CH3; 30 ja R4 on CH3 tai CF3; sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio-suolan valmistamiseksi, kun Y on 40 89479 AJ · 5 sen farmaseuttisesti hyväksyttävän kationisuolan valmistamiseksi, kun Y on 10 -CH2-< V-NH II o tunnettu siitä, että 15 (a) saatetaan yhdiste, jolla on kaava OH H '^TlÖL --C00CH3 reagoimaan metyylikloroformaatin kanssa, jolloin muodostuu välituoteyhdiste, jolla on kaava 25 OH COOCHj K \^^^C00CH3 30 sen jälkeen tämä käsitellään vahvalla emäksellä vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa, jolloin samanaikaisesti hydrolysoidaan ja syklisoidaan mainittu välituote, ja näin 35 muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -C00H, 4i 89479 ja, kun Ra on metyyli, erotetaan halutumpi RR/SS-rasemaatti tai 2R-(5S)-diastereomeeri vähemmän halutusta RS/SR-rase-maatista tai 2S-(5R)-diastereomeeristä; (b) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y 5 on -COOH, reagoimaan oleellisesti yhden mooliekvivalentin kanssa diatsometaania, jolloin muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -COOCH3; (c) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -COOH, reagoimaan ylimäärän kanssa happokloridin muo- 10 dostavaa reagenssia, jolloin muodostuu vastaava happoklo-ridi, sen jälkeen (i) suoritetaan reaktio metanolin kanssa, jolloin muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -COOCH3, tai (ii) suoritetaan reaktio HNR^HjCOOCHj : n kanssa ja sitten HNR2R3:n kanssa, jolloin muodostuu kaavan 15 (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -CONR1CH2CONR2R3; (d) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -CONHCHjCONHj, reagoimaan (R4C0)20:n kanssa, jolloin muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on 20 4 or 25 (e) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on COOCH3, reagoimaan peräkkäin NaBH4:n, Mn02:n, tiatsoli-diini-2,4-dionin kanssa, heikon emäksen ja natriumamal-gaaman läsnäollessa, jolloin muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on 30 ys"f° -CH -/ I , \^NH II 35 ° 42 89479 (f) haluttaessa, kun Y on /O-V'n-i-»4 ΛX ° - saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan hapon kanssa, jolloin muodostuu farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola; ja 10 (g) haluttaessa, kun Y on <r · II 15 o saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan emäksen kanssa, jolloin muodostuu farmaseuttisesti hyväksyttävä kationisuola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on -CONHCH2CONH2 tai nh-c-r’ Λ J · · Raon CH3 ja Rb on 30 '-0' X 35 43 3 9 4 79
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan optisesti aktiivinen yhdiste, jossa Rb on m-kloorifenyyli tai m-trifluorimetyy-lifenyyli, Y on -CONHCH2CONH2 tai 5 NH-C-CF -<J 8 10 ja rengastyppeen kiinnittynyt hiili on R-konfiguraatiossa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa Rb on m-kloorifenyyli ja Y on -CONHCH2CONH2.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa Rb on m-kloorifenyyli ja Y on O^-NK-C-CF' ΛΙJ ·
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, t u n-25 n e t t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa Rb on m-trifluorimetyylifenyyli ja Y on -CONHCH2CONH2.
7. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rb on m-trifluorimetyylifenyyli ja Y on 30 ΛΤ · - 35 44 39 479
8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan raseeminen yhdiste, jossa Rb on m-kloorifenyyli, p-kloorifenyyli, m-fluorifenyyli, m-trifluorimetyylifenyyli tai 3,4-dikloori- 5 fenyyli, ja Y on -CONHCH2CONH2 tai n NH-C-CF, -ij. ” 10 ja raseeminen yhdiste käsittää yhtä suuret määrät RR- ja SS-enantiomeerejä.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa Rb on 3,4-dikloorifenyyli ja Y on -<\ I 0 · 20
10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa Rb on 3-kloorifenyyli ja Y on 25 .NH-C-CF, Y N J Yj ° · 45 89 479
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8701356 | 1987-06-10 | ||
| PCT/US1987/001356 WO1988009661A1 (en) | 1987-06-10 | 1987-06-10 | Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI895815A0 FI895815A0 (fi) | 1989-12-05 |
| FI89479B FI89479B (fi) | 1993-06-30 |
| FI89479C true FI89479C (fi) | 1993-10-11 |
Family
ID=22202413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI895815A FI89479C (fi) | 1987-06-10 | 1989-12-05 | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart 5-rs-racemiskt eller 5-r-optikst aktivt oxazolidin-2-onderivat |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4968707A (fi) |
| EP (1) | EP0294995B1 (fi) |
| JP (1) | JPS649979A (fi) |
| KR (1) | KR900007313B1 (fi) |
| AT (1) | ATE82284T1 (fi) |
| AU (1) | AU585196B2 (fi) |
| CA (1) | CA1305152C (fi) |
| DE (1) | DE3875806T2 (fi) |
| DK (1) | DK313588A (fi) |
| ES (1) | ES2045116T3 (fi) |
| FI (1) | FI89479C (fi) |
| GR (1) | GR3007059T3 (fi) |
| HU (1) | HU203330B (fi) |
| IE (1) | IE62029B1 (fi) |
| IL (1) | IL86603A (fi) |
| MY (1) | MY103297A (fi) |
| NO (1) | NO171978C (fi) |
| NZ (1) | NZ224957A (fi) |
| PT (1) | PT87702B (fi) |
| WO (1) | WO1988009661A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA884114B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02167224A (ja) * | 1988-09-13 | 1990-06-27 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 抗脂血剤 |
| US5356908A (en) * | 1989-04-21 | 1994-10-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal oxazolidinones |
| WO1991003474A1 (en) * | 1989-08-29 | 1991-03-21 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
| US5068342A (en) * | 1989-10-27 | 1991-11-26 | American Home Products Corporation | 5-[(1- and 2-naphthalenyl)thio and sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof |
| CA2083891A1 (en) * | 1991-12-03 | 1993-06-04 | Angus Murray Macleod | Heterocyclic compounds, compositions containing them and their use in therapy |
| EP0635017A1 (en) * | 1992-04-07 | 1995-01-25 | Pfizer Inc. | Indole derivatives as 5-ht1 agonists |
| EP0590793B1 (en) * | 1992-08-31 | 1999-10-13 | Sankyo Company Limited | Oxazolidine derivatives having anti-diabetic and anti-obesity properties, their preparation and their therapeutic uses |
| AU668818B2 (en) * | 1993-04-07 | 1996-05-16 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazolidine derivative and pharmaceutical composition containing the same |
| US5629200A (en) * | 1993-11-18 | 1997-05-13 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Production of optically active 2-amino-1-phenylethanol derivatives by asymetrical assimilation |
| IL113084A (en) * | 1994-03-23 | 1999-01-26 | Sankyo Co | Derivatives of thiazolidine and oxazolidine, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| JP5082033B2 (ja) | 2001-12-21 | 2012-11-28 | エグゼリクシス パテント カンパニー エルエルシー | Ｌｘｒのモジュレーター |
| US7482366B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-01-27 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of LXR |
| DOP2005000123A (es) * | 2004-07-02 | 2011-07-15 | Merck Sharp & Dohme | Inhibidores de cetp |
| EP1841765B1 (en) * | 2004-12-21 | 2009-03-25 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazo[4,5-c]pyridine compound and method of antiviral treatment |
| TW200732313A (en) * | 2005-12-15 | 2007-09-01 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
| US7915271B2 (en) * | 2005-12-30 | 2011-03-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 1,3-oxazolidin-2-one derivatives useful as CETP inhibitors |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2909467A (en) * | 1958-07-09 | 1959-10-20 | Us Vitamin Pharm Corp | 3-(d-alpha-methylphenethyl)-5-methyl-1, 3-oxazolidine-2, 4-dione |
| JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| DD153682A1 (de) * | 1978-10-19 | 1982-01-27 | Horst Bercher | Verfahren zur herstellung neuer alkanolamine |
| EP0040915B1 (en) * | 1980-05-22 | 1984-03-21 | Beecham Group Plc | Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| GB2080803B (en) * | 1980-07-28 | 1984-01-18 | Pfizer | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| US4407811A (en) * | 1981-01-02 | 1983-10-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| ES515751A0 (es) * | 1981-10-13 | 1983-10-16 | Pfizer | "un procedimiento por analogia para la preparacion de derivados de espiro-oxindol-oxazolidindiona". |
| GR78120B (fi) * | 1982-03-01 | 1984-09-26 | Pfizer | |
| JPS58183676A (ja) * | 1982-04-19 | 1983-10-26 | Takeda Chem Ind Ltd | オキサゾ−ル誘導体 |
| US4430337A (en) * | 1982-06-23 | 1984-02-07 | Pfizer Inc. | Alicyclic substituted oxazolidine-2,4-diones having hypoglycemic activity |
| US4617312A (en) * | 1983-01-17 | 1986-10-14 | Pfizer Inc. | Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl) thiazolidinediones |
| EP0140359B1 (en) * | 1983-11-02 | 1989-01-25 | Beecham Group Plc | Morpholine derivatives |
| DE3466387D1 (en) * | 1983-11-04 | 1987-10-29 | Beecham Group Plc | Tertiary amines |
| CA1249992A (en) * | 1983-11-10 | 1989-02-14 | Marcel Muller | Oxazolidines |
| GB8412862D0 (en) * | 1984-05-19 | 1984-06-27 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8418657D0 (en) * | 1984-07-21 | 1984-08-22 | Beecham Group Plc | Compounds |
| WO1986002073A1 (en) * | 1984-10-03 | 1986-04-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolidinedione derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition containing same |
| DE3438839A1 (de) * | 1984-10-19 | 1986-04-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Pharmazeutische praeparate |
| AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
| US4738972A (en) * | 1985-05-21 | 1988-04-19 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinediones |
| JPH06779B2 (ja) * | 1985-06-10 | 1994-01-05 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
| US4812570A (en) * | 1986-07-24 | 1989-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing thiazolidinedione derivatives |
| US4873255A (en) * | 1987-02-04 | 1989-10-10 | Sankyo Company Limited | Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use |
| EP0295828A1 (en) * | 1987-06-13 | 1988-12-21 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US4791125A (en) * | 1987-12-02 | 1988-12-13 | Pfizer Inc. | Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents |
-
1987
- 1987-06-10 US US07/460,848 patent/US4968707A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-10 HU HU874223A patent/HU203330B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-10 WO PCT/US1987/001356 patent/WO1988009661A1/en active IP Right Grant
-
1988
- 1988-06-01 AT AT88304976T patent/ATE82284T1/de active
- 1988-06-01 EP EP88304976A patent/EP0294995B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-01 DE DE8888304976T patent/DE3875806T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-01 ES ES88304976T patent/ES2045116T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-02 IL IL86603A patent/IL86603A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-06 MY MYPI88000601A patent/MY103297A/en unknown
- 1988-06-07 JP JP63139787A patent/JPS649979A/ja active Granted
- 1988-06-08 CA CA000568902A patent/CA1305152C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-09 ZA ZA884114A patent/ZA884114B/xx unknown
- 1988-06-09 IE IE173488A patent/IE62029B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 DK DK313588A patent/DK313588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-06-09 NZ NZ224957A patent/NZ224957A/xx unknown
- 1988-06-09 AU AU17534/88A patent/AU585196B2/en not_active Ceased
- 1988-06-09 PT PT87702A patent/PT87702B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 KR KR1019880006908A patent/KR900007313B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-02-08 NO NO89890529A patent/NO171978C/no unknown
- 1989-12-05 FI FI895815A patent/FI89479C/fi not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-11 GR GR930400291T patent/GR3007059T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO171978B (no) | 1993-02-15 |
| HU203330B (en) | 1991-07-29 |
| US4968707A (en) | 1990-11-06 |
| NO171978C (no) | 1993-05-26 |
| NZ224957A (en) | 1990-03-27 |
| KR900007313B1 (ko) | 1990-10-08 |
| EP0294995B1 (en) | 1992-11-11 |
| HUT53623A (en) | 1990-11-28 |
| FI89479B (fi) | 1993-06-30 |
| ATE82284T1 (de) | 1992-11-15 |
| NO890529D0 (no) | 1989-02-08 |
| DE3875806T2 (de) | 1993-04-08 |
| IE62029B1 (en) | 1994-12-14 |
| AU1753488A (en) | 1988-12-15 |
| DK313588A (da) | 1989-02-10 |
| FI895815A0 (fi) | 1989-12-05 |
| PT87702A (pt) | 1988-07-01 |
| AU585196B2 (en) | 1989-06-08 |
| KR890000447A (ko) | 1989-03-14 |
| JPS649979A (en) | 1989-01-13 |
| NO890529L (no) | 1989-02-08 |
| ES2045116T3 (es) | 1994-01-16 |
| IL86603A0 (en) | 1988-11-30 |
| DK313588D0 (da) | 1988-06-09 |
| IL86603A (en) | 1992-09-06 |
| PT87702B (pt) | 1992-10-30 |
| DE3875806D1 (de) | 1992-12-17 |
| CA1305152C (en) | 1992-07-14 |
| GR3007059T3 (fi) | 1993-07-30 |
| MY103297A (en) | 1993-05-29 |
| ZA884114B (en) | 1990-02-28 |
| EP0294995A1 (en) | 1988-12-14 |
| JPH0448791B2 (fi) | 1992-08-07 |
| WO1988009661A1 (en) | 1988-12-15 |
| IE881734L (en) | 1988-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89479C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart 5-rs-racemiskt eller 5-r-optikst aktivt oxazolidin-2-onderivat | |
| FI95469B (fi) | Analogiamenetelmä uusien hypoglykeemisten oksatsolidiinidionien valmistamiseksi | |
| EP0537300B1 (en) | Oxazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents | |
| FI89356B (fi) | Foerfarande foer framstaellnig av blodsockerhalten saenkande samt atherosklerosis hindrande tiazolidindioner | |
| US5763467A (en) | Hypoglycemic hydroxyurea derivatives | |
| CS244947B2 (en) | Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
| US5498621A (en) | Oxazolidinedione hypoglycemic agents | |
| CZ12494A3 (en) | Hypoglycaemic thiazolidinediones, process of their preparation, use and intermediates of such process | |
| JP4310191B2 (ja) | タキサン誘導体結晶およびその製造方法 | |
| FI101149B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tiatsolidiinidioniyhdisteid en valmistamiseksi | |
| JPH0196172A (ja) | 新規なピリジルエタノールアミン類、これら化合物を含有する薬剤組成物およびそれらの調整方法 | |
| JPS6212800B2 (fi) | ||
| JPH0469385A (ja) | 新規イミダゾリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |