FI86633C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bicyklosubstituerade fenylacetonitrilderivat. - Google Patents

Description

, 86633

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bisyk-losubstituoitujen fenyyliasetonitriilijohdannaisten valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien te rapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten bisyklo-substituoitujen fenyyliasetonitriilijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja hydraat-tien valmistamiseksi, 10 CN r *1 I4 /---(CH ) -N—Rc 2 n 5 (I) 15 jossa kaavassa

Rx ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, C^-alkoksia tai trifluorimetyyliä, 20 R3 on suoraketjuinen tai haarautunut C1.12-alkyyliryhmä, R4 on C1.4-alkyyli, R5 on bisyklinen ryhmä, jonka kaava on 25 R7 jossa R6 ja R7 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä C1.4-alkyyliä tai C1.4-alkoksia, ja n on kokonaisluku 2-4.

Nämä yhdisteet ovat farmakologisesti käyttökelpoi-30 siä sydän- ja verisuonitautilääkkeinä ja erityisesti verenpainelääkkeinä, angina pectoris-lääkkeinä ja kalsiumkanavia salpaavina aineina, joilla on vain hyvin vähän haitallisia kardiaalisia vaikutuksia.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat substituoituja 35 fenyyliasetonitriilijohdannaisia (eli bentseeniasetonit-riilijohdannaisia), jotka sisältävät hiiliatomiin, johon funktionaalinen syaaniryhmä on liittynyt, sitoutuneena 2 86633 alkyyliaminoalkyleeniketjun, jonka aminoryhmä on substitu-oitu hydratulla bisyklisellä aromaattisella substituentil-la. Hydrattu bisyklinen aromaattinen substituentti, joka on tunnusomainen kaavan I mukaisille yhdisteille, on mer-5 kittävin seikka, joka erottaa kaavan I mukaiset yhdisteet sellaisista aikaisemmin esitetyistä fenyyliasetonitriili-johdannaisista, jotka edellyttävät fenyylialkyyliaminoryh-män [tai (substituoitu fenyyli)alkyyliaminoryhmän] esiintymistä molekyylin oikeanpuoleisena osana.

10 Esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 3 261 859 on esitetty sepelvaltimoa laajentavana aineena a-3-[[2-[3,4-dimetoksifenyyli )etyyli]metyyliamino] propyyli] -3,4-dime-toksi-α-(1-metyylietyyli)hydrokloridi (ts. verapamiilihyd-rokloridi).

15 US-patenttijulkaisussa 4 438 131 on esitetty dife- nyyliatsa-alkaanijohdannaisia, joilla on kaava

R1 *6 R CN R R

r2 I I5 / * 7 CO C- (CH 2) m-N- (CH 2) n-\0 ; 20 Ro R r J R4 R8 jossa Rlf R2, R3, R6, R7 ja R8 ovat samoja tai erilaisia ja kukin niistä voi olla vety, halogeeni tai hydroksyyli-, 25 trifluorimetyyli-, C1.4-alkyyli-, nitro-, C1.4-alkoksyyli-tai C1.4-alkyylimerkaptoryhmä, ja vierekkäisissä asemissa sijaitsevat ryhmät voivat muodostaa yhdessä metyleenidiok-si-, etyleenidioksi- tai 1,3-dioksatetrametyleeniryhmiä; R4 on suoraketjuinen tai haaroittunut tyydytetty tai tyydyt-30 tymätön alkyyliryhmä, joka sisältää 9-20 hiiliatomia; ja R5 on vety tai C1.4-alkyyliryhmä; ja niiden suoloja.

Anipamiili, 2-(3-metoksifenyyli)—2—[3—[N—[2—(3-me-toksifenyyli )etyyli ] metyyliamino] propyyli ] tetradekaaninit-riili, on esitetty edellä mainitussa patenttijulkaisussa, 35 ja sillä on myöhemmin todettu olevan samankaltainen, kai- 3 86633 siumionin suhteen antagonistinen vaikutus kuin verapamii-lihydrokloridilla.

Tässä selitysosassa ja patenttivaatimuksissa termit "alkyyli" ja "alkoksyyli" tarkoittavat ryhmiä, jotka si-5 sältävät hiili-hiilisidoksia suorina tai haaroittuneina ketjuina, esimerkiksi metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, iso-propyyliä, n-butyyliä, isobutyyliä, tert-butyyliä jne., jotka sisältävät määritelmän mukaisen määrän hiiliatomeja. Termi "halogeeni" tarkoittaa klooria, fluoria, bromia ja 10 jodia, joista kloori on edullinen. Termillä "farmaseuttisesti hyväksyttävät myrkyttömät suolat" tarkoitetaan suoloja, joita nyt esillä olevista yhdisteistä ja niiden substuoiduista johdannaisista voidaan keksinnön mukaisesti muodostaa ilman, että kantayhdisteiden kemiallinen rakenne 15 tai farmakologiset ominaisuudet olennaisesti muuttuvat. Tyypillisiä edullisia suolamuotoja ovat hydrokloridi-, sitraatti- ja maleaattisuolat.

Alan ammatti-ihmiselle on selvää myös, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voivat esiintyä opti-20 sesti aktiivisissa, enantiomeerisissä muodoissaan sekä niiden raseemisina seoksina, ja sellaiset stereoisomeeri-set muodot sisältyvät erityisesti kaavan I mukaisiin yhdisteisiin.

Tyypillisiä edullisia yhdisteitä keksinnön mukai-25 sesti valmistetuissa farmaseuttisissa koostumuksissa ja menetelmissä käytettäviksi ovat yhdisteet, joilla on seu-raava kaava II

*4 CN j 30 Rl ^N~Rs n (II) r Ra jossa 35 ja R2 ovat molemmat joko vety tai C1.4-alkoksyyli (edul lisesti metoksyyli); 4 86633 R3 on C1.12-alkyyli (edullisesti isopropyyli); R4 on C1.4-alkyyli (edullisesti metyyli); ja R5 on kaavan 5 Art* mukainen ryhmä, jossa kaavassa R6 ja R7 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin niistä on itsenäisesti vety tai 10 C1.4-alkoksyyli (edullisesti metoksyyli).

Erityisen edullisia kaavan II mukaisia yhdisteitä ovat: 15 CN ^Η3 ryr~ fix CH30 20 CN 9H3

Ttt t t y ch3o ^ \ 0CH3 CN CH3

A II

^X[ / k J / CH3° ^ ' s 80633 tai CN *|Η3 —j | 5 1 JA UU:

ch30'^n\.- T

OCH3

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voi-10 daan valmistaa menetelmillä, joita on aikaisemminkin käytetty fenyyliasetonitriilijohdannaisten syntetisointiin, ja käyttämällä niiden muunnelmia edellä määriteltyjen substituenttien R1# R2, R3, R4 ja R5 saamiseksi yhdisteisiin. Yleensä sopivalla tavalla substituoitu β-tetraloni 15 muutetaan substituoiduksi aminotetraliinijohdannaiseksi

(ts. 1,2,3,4-tetrahydronaftaleeniamiiniksi). Sen jälkeen valmistetaan fenyyliasetonitriilireagenssi, johon on liit-tynyt lähtevä ryhmä (esimerkiksi halogeeni), ja jolla on kaava III

20

CN

R1 y-(CH-) -Cl V\/ ^ n I T R3 (iii) 25

Kaavan III mukaisen fenyyliasetonitriilin annetaan reagoida sopivissa olosuhteissa aikaisemmin valmistetun 30 aminotetraliinijohdannaisen kanssa.

Edellä kuvattu reaktio voidaan esittää seuraavalla reaktiokaaviolla: 6 86633 R6 R6\

MeNH2 " s „ yUo yy i 3 Ry R? NHMe CN Rg

10 Rl |^r^(CH2)n'C1 + j^V

IL /) R3 \ R-, NHMe R2 15 si/ R 7 ?4 20 Rl\ I I ^

Il I

^j "3 R2 25

Farmakologiset tutkimukset

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on verenpainetta alentava vaikutus, joka määritettiin muuttamattomilla rotilla, joilla on spontaanisti kohonnut ve-30 renpaine, suoritetuilla kokeilla (SHR-kokeilla); ja/tai antagonistinen vaikutus kalsiumionien suhteen, joka antagonismi osoitettiin urosrotista, joilla oli spontaanisti kohonnut verenpaine, eristetyillä rinta-aortan kappaleilla. Näiden vaikutusten mittaukseen käytettyjä koemenette-35 lyjä selostetaan seuraavassa.

7 80633

Verenpainetta alentava vaikutus Tässä kokeessa käytettiin 11 - 16 viikon ikäisiä nukuttamattomia urosrottia, joilla oli spontaanisti kohonnut verenpaine (spontaanisti hypertensiivisiä rottia: 5 SHR). Tutkittavat yhdisteet annettiin suun kautta annoksena 50 mg/kg tai laskimonsisäisesti annoksina 0,1 - 10 mg/kg.

Keskimääräinen valtimoverenpaine alussa mitattiin suoraan aikaisemmin implantoidun valtimokatedrin kautta 10 juuri ennen tutkittavan yhdisteen antamista. Verenpainelukemia otettiin tunnin välein 24 tuntia vuorokaudessa 3:n vuorokauden ajan tutkittavan yhdisteen suun kautta tapahtuneen antamisen jälkeen ja 5, 10 ja 15 minuutin kuluttua laskimoon antamisesta. Yhdistettä pidettiin aktiivisena, 15 mikäli käsiteltyjen rottien keskimääräinen verenpaine käsittelyn jälkeen poikkesi huomattavasti (p pienempi tai yhtä suuri kuin 0,05) vertailuryhmän, jolle oli annettu samanaikaisesti plaseboa, keskimääräisestä verenpaineesta. Tilastollisissa vertailuissa käytettiin varianssianalyysiä 20 kaksipuolisine todennäköisyyslaskelmineen.

Rotalla, jolla on spontaanisti kohonnut verenpaine, hypertensio on perinnöllistä ja monessa suhteessa samanlaista kuin essentiaali hypertensio ihmisellä. Guanetiini, Apresoline, Aldomet, klonidiini ja Captopril ovat aktiivi-25 siä edellä kuvatussa hypertensiivisellä rotalla suoritet tavassa kokeessa, ja ne ovat kliinisesti käyttökelpoisia verenpainetta alentavia aineita.

Kalsiumantagonismi vaskulaarisessa sileässä lihaksessa 30 Tässä kokeessa käytettiin urosrotista, joilla oli spontaanisti kohonnut verenpaine, eristettyjä rinta-aortan renkaita.

Poistettu aorttarengas asetettiin kudoshauteeseen, joka sisälsi muunnettua Krebs'in liuosta. Sen jälkeen kun 35 kudos oli depolarisoitu kaliumkloridilla (100 mM), hauteeseen injektoitiin kalsiumia kumulatiivisina pitoisuuksina 8 86633 1 x ΙΟ'3 M, 3,2 χ ΙΟ'3 M ja 1 χ 10'2 M vaskulaarisen sileän lihaksen supistumisen aikaansaamiseksi. Mitattiin kehittynyt jännitys (grammoina) ja saatiin annos-vaste-vertailu-arvot. Tutkittavan yhdisteen, jonka pitoisuus oli 5 1 χ 10'6 M, kanssa suoritetun 1 tunnin inkuboinnin jälkeen toistettiin samojen kalsiumioniannosten injektointi. Vertailuarvoista ja käsittelyn jälkeisistä arvoista saadut logaritmiset annos-vaste-kuvaajat analysoitiin lineaarisen regression avulla. Tutkittavan yhdisteen kalsiumantagonis-10 min mitaksi laskettiin pA2-arvo [kts. J. M. Rossum; Arch.

Int. Pharmacodyn. 143 (1963), ss. 299 - 330]. Yhdisteen katsottiin toimivan vaskulaarisena kalsiumin antagonistina, mikäli pA2-arvo oli 6,0 tai sitä suurempi.

Kalsiumioneilla on olennaisen tärkeä osa vaskulaa-15 risen sileän lihaksen kontraktiliteetin aikaansaamisessa ja ylläpidossa. Kaliumin avulla depolarisoidussa vaskulaa-risessa sileässä lihaksessa kalsiumin antagonistit voivat estää kalsiumionien pääsyä soluun tai toimia muilla mekanismeilla estääkseen kalsiumionien aikaansaamia supistuk-20 siä. Kalsiumionien aikaansaaman vaskulaarisen sileän lihaksen supistumisen inhibitiota käytetään hyväksi yhdisteiden vaskulaarisen kalsiumantagonismin testauksessa. Sydän- ja verisuonitaudit, kuten rytmihäiriöt, angina pectoris, verenpainetauti ja perifeeriset vaskulaariset sai-25 raudet voivat olla syy-yhteydessä kalsiumionien käsittelyssä soluissa ilmeneviin epänormaalisuuksiin. Kalsiumin antagonisteilla/pääsyn estäjillä on osoitettu olevan merkitystä edellä mainittujen kardiovaskulaaristen sairauksien tai tilojen hoidossa. Verapamiili, nifedipiini, dil-30 tiatseemi ja muutkin lääkeaineet ovat aktiivisia edellä kuvatussa kokeessa, ja niiden on myös osoitettu olevan kliinisesti käyttökelpoisia sydän- ja verisuonitautien hoidossa.

Edellä kuvatuissa kokeissa eräillä edullisilla yh-35 disteillä saatuja tuloksia, vertailtuna verapamiili11a saatuihin tuloksiin, esitetään seuraavassa taulukossa I.

9 86633

Yhdiste SHR; -mraHg pA2 esimerkistä laskimonsisäisesti Ca~- n:o_(mg/kg)_antagonismi 8 -30 annoksella 0,1 mg/kg 7,3 5 9 -30 annoksella 3,0 mg/kg 6,9 10 -24 annoksella 3,0 mg/kg 7,6 11 -29 annoksella 1,0 mg/kg 7,4 12 -20 annoksella 1,0 mg/kg 7,4 verapamiili -30 annoksella 0,3 mg/kg 7,8 10 ___________

Biologisissa jatkotutkimuksissa esimerkin 8 mukainen yhdiste sai tajuissaan olevassa SHR-rotassa suun kautta 3:n vuorokauden ajan annoksena 50 mg/kg/vrk annettuna 15 aikaan verenpainetta alentavan vaikutuksen, joka kesti yli 24 tuntia, kun sen sijaan verapamiilin vaikutus kesti 14 tuntia. Annoksena 10 mg/kg/vrk 3:n vuorokauden ajan suun kautta annettuna esimerkin 8 mukainen yhdiste sai rotassa aikaan verenpainetta alentavan vaikutuksen, joka kesti 20 noin 12 tuntia, kun sen sijaan sama annos verapamiilia vaikutti 6 tuntia.

SHR-mallilla on myös todettu, että keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden antaminen ei aiheuttanut sydämen lyöntitiheyden kasvua.

25 Näiden tutkimusten avulla on osoitettu, että kek sinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat suun kautta annettuina aktiivisia SHR-mallissa, vaikutuksen keston ollessa pitempi kuin verapamiilin vaikutuksen kesto ja että toivottuun verenpainetta alentavaan vaikutukseen ei liity 30 takykardiaa.

Tutkittaessa keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden verenpainetta alentavia vaikutuksia nukutettuja beagle-koiria käyttäen keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden, verapamiilin ja diltiatseemin antaminen 35 laskimoon johti suunnilleen samaan maksimaaliseen veren- 86633 10 painetta alentavaan vaikutukseen. Annos ^verenpaine-vaste-kuvaa jän kulku ei kuitenkaan ollut esimerkin 8 mukaisen yhdisteen ollessa kyseessä yhtä jyrkkä kuin verapamiililla ja diltiatseemilla, mikä viittaa siihen, että keksinnön 5 mukaisesti valmistettujen yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus on paremmin ennustettavissa ja siis turvallisempi kuin aikaisemmin tunnetuilla yhdisteillä.

Mitä tulee turvallisuuteen sydämen kannalta, keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on pienempi 10 eteis-kammiojohtumista heikentävä vaikutus kuin verapamiililla tai diltiatseemilla. Esimerkiksi esimerkin 8 mukaisella yhdisteellä todettiin olevan edullisempi terapeuttinen suhde, mitä tulee eteis-kammiojohtumisen salpaukseen ja bradykarbiaan, kuin verapamiililla ja diltiatseemilla. 15 Annoksen, joka vaadittiin hidastamaan tai estämään eteis-kammiojohtumista, suhde annokseen, joka vaadittiin valti-moverenpaineen alentamiseksi 20 mmHgrllä, oli 4 esimerkin 8 mukaisella yhdisteellä, 1 verapamiililla ja 0,53 diliti-atseemilla. Sydämen lyöntitiheyttä alentavan annoksen suh-20 de valtimoverenpainetta alentavaan annokseen oli 3,1 esimerkin 8 mukaisella yhdisteellä, 1 verapamiililla ja 0,53 diltiatseemilla. Näiden tulosten keksinnön mukaisen yhdisteen osalta osoittama turvallisuus sydämen kannalta on selvä etu ajateltaessa yhdisteiden lopullista käyttökel-25 poisuutta sydän- ja verisuonitautien hoidossa.

Valtimoverenpaineen alenemisen saa aikaan perifeerisen kokonaisvastuksen pieneneminen valtimoiden laajenemisen tuloksena, jonka laajenemisen valtimoissa saa aikaan kalsium-ioniantagonismi. Kuten taulukosta I ilmenee, kek-30 sinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat kalsiumkanavia salpaavia aineita. Lisäksi yhdisteet estävät myös kalsiumionien ottoa viljeltyihin vaskulaarisen sileän lihaksen soluihin ja vaikuttavat nitrendipiinin kalsiumre-septoriin sitoutumista vastaan sydänmembraaneissa.

35 Näiden ja muiden ominaisuuksien perusteella kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita kardiovaskulaarisina 11 86633 aineina, jotka ovat erittäin käyttökelpoisia terapeuttisesti angina pectoris-taudissa, kongestiivisessa sydämen vajaatoiminnassa, verenpainetaudissa ja muissa samankaltaisissa perifeerisissä vaskulaarisissa sairauksissa tai 5 tiloissa.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

Kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteina, ellei toisin ole mainittu.

Esimerkki 1 10 1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksi-N-metyyli-2-naftalee- niamiini CH-0 (Vi

15 V

^ NHCH3 5-metoksi-B-tetraloniin (1,54 g; 9 mmol), joka oli liuotettu 30 ml:aan metanolia, lisättiin vähitellen metyy-20 liamiinihydrokloridia (1,8 g; 25 mmol). Lisättiin 1 tunnin aikana NaBH3CN:a (1,3 g; 20 mmol) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin pisaroittain vettä ylimääräisen hydridin tuhoamiseksi ja sen jälkeen laimeata NH4OH-liuosta kunnes seos tuli emäksi-25 seksi. Metanoli poistettiin alipaineessa ja orgaaninen aine uutettiin 40 ml:aan eetteriä. Happouutto, sitä seurannut emäksiseksi tekeminen ja uutto eetteriin tuottivat liuottimen poiston jälkeen otsikon mukaista tuotetta kellanruskeana öljynä (0,95 g; 65 %).

30 NMR (CDC13) δ (ppm): 1,30 - 2,20 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,6 - 3,2 (m, 4H), 3,78 (s, 3H) ja 6,50 - 7,20 (m, 3H).

Otsikon tuotteen hydrokloridisuola valmistettiin liuottamalla 0,6 g edellä saatua öljyä 20 ml:aan dietyyli-eetteriä ja lisäämällä siihen väkevää (25-paino-%:ista) 35 HCl:n isopropanoliliuosta kunnes liuos oli lievästi hapan. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä 12 36633 ja kuivattiin 60 °C:ssa, jolloin saatiin 0,62 g hydroklori-disuolaa (sp. 203 - 205 °C).

Alkuaineanalyysi:

Laskettu (%): C 63,29 H 7,97 N 6,15 5 Saatu (%): C 63,25 H 7,77 N 6,12

Seuraavat tetrahydronaftaleeniamiinijohdannaiset valmistettiin noudattaen esimerkin 1 mukaista menettelytapaa ja käyttäen sopivia lähtöaineita.

Esimerkki 2 10 1,2,3,4-tetrahydro-N-metyyli-2-naftaleeniamlini- monohydrokloridi 15 NHCH3*HC1

Alkuaineanalyysi:

Laskettu (%): C 66,83 H 8,16 N 7,08 20 Saatu (%): C 66,83 H 8,06 N 7,06 NMR (CDC13) 6 (ppm): 1,42 - 2,20 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,50 - 3,20 (m, 4H) ja 7,00 (5H).

Esimerkki 3 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksi-N-metyyli-2-25 naftaleeniamiini CH 0 n 30 '^NHCH3 NMR (CDCI3): 1,40 - 2,20 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,45 - 3,20 (m, 4H), 3,72 (s, 6H) ja 6,58 (s, 2H).

13 80633

Esimerkki 4 1.2.3.4- tetrahydro-7-metoksi-N-metyyli-2-naftaleeniamiini CH30'^X^:^ 10 NMR (CDC13): 1,42 - 2,30 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,55 - 3,20 (m, 4H), 3,85 (s, 3H) ja 6,60 - 7,20 (m, 3H).

Esimerkki 5 1.2.3.4- tetrahydro-6-metoksi-N-metyyli-2-naftaleeniamiini 15

CH O

TYj 20 NMR (CDCI3): 1,30 - 2,20 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,60 - 3,20 (m, 4H), 3,71 (s, 3H) ja 6,50 - 7,10 (m, 3H).

Esimerkki 6

Isopropyyliveratryylisyanidi 25

CN

I CH- CH3° 30 I . f^Ti CH30^\^ ^ 3

Pyöreäpohjaiseen 100 ml:n pulloon laitettiin 50-%:ista NaOH-liuosta (27,83 g), NaOH-pellettejä (5,84 g; 35 145,95 mmol) ja veratryylisyanidia (8,9 g; 50,24 mmol).

14 80633

Lisättiin TEBAC:a (2,05 g; 9,02 mmol) ja seosta sekoitettiin kunnes se oli homogeeninen, samalla kun se kuumennettiin 50 °C:seen kuumennusvaipan avulla.

Edellä valmistettuun seokseen lisättiin 50 ± 5 5 °C:ssa pisaroittaan 0,5 tunnin aikana isopropyylibromidia (5,5 ml; 58,58 mmol) ja seosta sekoitettiin 50 ± 5 °C:ssa 24 tuntia. Reaktioseos jaettiin veden ja tolueenin kesken ja se siirrettiin erotussuppiloon. Vesikerros laskettiin pois ja uutettiin eetterillä. Tolueeni- ja eetterikerros 10 yhdistettiin, pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin

Na2S04:llä. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin pyörö-haihduttimella. Yhdistetyistä faaseista saatiin haihdutuksen ja metanolin (70 %) ja veden seoksesta uudelleenkotey-tyksen jälkeen 6,32 g (saanto 57 %) otsikon mukaista yh-15 distettä.

NMR (CDC13) δ (ppm): 0,71 - 1,3 (m, 6H), 1,9 - 2,3 (m, 1H), 3,59 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,87 (s, 6H) ja 6,75 - 7,0 (m, 3H).

Esimerkki 7 20 g-(3-klooripropyy1i)-3,4-dimetoksl-a-(1-metyyli- etyyli)fenyyllasetonitrlill

CN

CH3°^5^K^-ci 25 t; n/ 11 h ch30

Liuos, joka sisälsi di-isopropyyliamiinia (3 ml) 50 30 ml:ssa tetrahydrofuraania (thf), jäähdytettiin -78 °C:seen ja siihen lisättiin pisaroittain n-butyylilitiumia (12,5 ml) samalla sekoittaen. 15 minuutin kuluttua lisättiin pi-saroittain 10 minuutin aikana dimetoksifenyyli-isopropyy-liasetonitriili (4,4 g; 20 mmol) 20 ml:ssa vedetöntä 35 TMF:a. Seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 0,5 tuntia ennen 3-bromipropyylikloridin (2,2 ml; 3,14 g) lisäämistä pisa- 15 86633 roittain. Seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 15 minuuttia, jonka jälkeen sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 1 tunti. Seos jäähdytettiin 0 °C:seen ja siihen lisättiin pisaroittain 10 ml vettä. THF poistettiin 5 alipaineessa ja orgaaninen aine uutettiin CHCl3:iin. Liuottimen poiston jälkeen jäännös puhdistettiin kromatografia-pylväässä. Eluointi EtOAc:n ja Skellysolve B:n seoksella (5:95) tuotti 770 mg reagoimatonta lähtöainetta ja 3,0 g (saanto 68 %) haluttua tuotetta öljynä.

10 NMR (CDC13) δ (ppm): 0,84 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,3 - 2,5 (m, 5H), 3,30 - 3,70 (m, 2H), 3,8 (s, 6H) ja 6,8 - 7,0 (m, 3H).

Esimerkki 8 3,4-dimetoksi-a-(1-metyylietyyli)-a-[3-[N-metyyli-15 N-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyyli)amino]propyy- li]fenyyliasetonitriili, sitraatti (1:1) 0

™ ^—OH

”-c rv f· < .

20 H0-\-^

'H3H3CAh3 )_0°hH

o / H20 25

Seokseen, joka sisälsi esimerkin 2 tuotetta (0,6 g; 3 mmol) ja esimerkin 7 mukaista alkyylikloridia (0,9 g; 3 mmol) 15 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin Na2C03:a (0,6 g) ja seosta kuumennettiin yön yli 80 °C:ssa. Sen jäl-30 keen reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, siihen lisättiin 50 ml dietyylieetteriä ja se pestiin vedellä (3 x 20 ml) ja kuivattiin MgS04:lla. Suodatuksen ja alipaineessa suoritetun liuottimen haihdutuksen jälkeen saatiin ruskeata öljyä, joka puhdistettiin kromatografiapylväässä, 35 jolloin saatiin 0,4 g (saanto 30 %) haluttua tuotetta.

86633 16 NMR (CDC13) δ (ppm): 0,8 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 1,18 (d, JH = 3,2 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,8 - 3,0 (m, 13H), 3,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H) ja 6,8 - 7,4 (m, 7H).

Otsikon mukaisen yhdisteen sitraattisuola valmis-5 tettiin liuottamalla edellä saatu ruskea öljy 20 ml:aan dietyylieetteriä ja lisäämällä siihen sitruunahapon kyllästettyä dietyylieetteriliuosta kunnes saatu liuos oli lievästi hapan. Muodostunut sakka kerättiin talteen ja pestiin eetterillä (3 x 10 ml), jolloin saatiin sitraat-10 tisuola.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu (%): C 64,69 H 7,24 N 4,57

Saatu (%): C 65,01 H 7,33 N 4,74 Käyttämällä vastaavia menettelytapoja kuin esimer-15 keissä 7 ja 8 valmistettiin esimerkkien 9-12 mukaiset yhdisteet.

Esimerkki 9 3,4-dimetoksi-a-(1-metyylietyyli)-g-[3-[N-metyyli-N-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dlmetoksi-2-naftalenyy-20 li)amino]propyyli]fenyyllasetonitriili, sltraattl (1:1) - H3C\

O

H-C^ .CN CH3 CH, 25 3 3 ^3 H,C^\ ^ ^ /CH3

3 CH, /.O

J HO—T

\ P

30 / /

no -kr—C

) CH HO—4

O

Alkuaineanalyysi: 35 Laskettu (%): C 62,49 H 7,19 N 4,16 Saatu (%): C 62,29 H 7,35 N 4,17 17 86633

Esimerkki 10 3.4- dimetoksi-a-(1-metyylietyyli)-a-[3-[N-metyyli-N-( 1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-2-naftalenyyli)ami-nojpropyyli]fenyyliasetonitriili, sitraatti (1:1) 5 »3C\ 0 n3c 'SC'X T J Jl C"3

J MO—Y

> /°

no J-J

15 \ \ ) Oli 110—4 o

Alkuaineanalyysi:

Laskettu <%): C 63,54 H 7,21 N 4,36 20 Saatu (%): C 64,00 H 7,04 N 4,39

Esimerkki 11 3.4- dimetoksi-a-(1-metyylietyyli)-a-[3-[N-metyyli-N-(1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksi-2-naftalenyyli)-amino]propyyli]fenyyliasetonitriili, sitraatti 25 (1:1) /=\ .CN CM, 30 o M lii \ ' v», cn} | O^ on

^ CM

no T on j· 35 H-0 T i 2 0 0 on 18

Alkuaineanalyysi: 8 O 6 3 S

Laskettu (%): C 61,80 H 7,32 N 4,24

Saatu (%): C 61,25 H 7,04 N 4,09

Esimerkki 12 5 3,4-dimetoksi-g-(1-metyylietyyli)-g-[3-[N-metyyli- N- (1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-2-naftalenyyli)-amino]propyyli]fenyyliasetonitriili, sitraatti (1:1) f~ \ CN CH..

10 0 \\ Vs. / I

rjyVcH3 \ CH3 CH3

15 0H

HO ^ ^ OH

YTY

0 OH O

20 Alkuaineanalyysi:

Laskettu (%): C 63,54 H 7,21 N 4,36

Saatu (%): C 63,03 H 7,22 N 4,61

Esimerkki 13 g-(3-klooripropyyli)-3-metoksi-g-dodekanyyli-25 fenyyliasetonitriili

N

IH

c H3C^ ΥΎυ ^ | 19 86633 2- dodekanyyli-3-metoksifenyyliasetonitriili (1,47 g; 10 mmol), joka oli liuotettu 10 ml:aan vedetöntä THF:a, lisättiin pisaroittain 15 minuutin aikana liuokseen, joka sisälsi litiumdi-isopropyyliamiinia (12 mmol) 5 20 ml:ssa THF:a ja jonka lämpötila oli -78 °C. Seosta se koitettiin -78 °C:ssa 0,5 tuntia ennen kuin siihen lisättiin pisaroittain 3-bromipropyylikloridia (1,57 g; 10 mmol) 5 ml:ssa THF:a ja seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 15 minuuttia, minkä jälkeen seoksen annettiin lämmetä huoneen 10 lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 0,5 tuntia. Seos jäähdytettiin 0 °C:seen ja siihen lisättiin pisaroittain 10 ml vettä. THF poistettiin alipaineessa ja orgaaninen aine uutettiin eetteriin. Eetteriliuos pestiin vedellä ja liuottimen poiston jälkeen jäännös puhdistettiin kromato-15 grafiapylväässä. Eluointi EtOAcrn ja Skellysolve B:n seok sella (5:95) tuotti 770 mg reagoimatonta lähtöainetta ja 2,9 g (saanto 90 %) haluttua tuotetta öljynä.

NMR (CDClj) 6 (ppm): 0,75 - 1,0 (m, 3H), 1,24 - 2,09 (m, 22H), 3,75 (d, JJ * ( Hz, 5H), 3,81 (s, 3H) ja 7,3 (m, 20 4H).

Esimerkki 14 3- metoksi-a-dodekanyyli-g-[3-[N-metyyli-N- (1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-2-naftalenyyli-

amino]propyyli]fenyyliasetonitriili 25 N

III

C CH3

0 ^ 1 I

H3C/ U S I [f c,,< 30 1

Seokseen, joka sisälsi esimerkin 4 tuotetta 35 (1,91 g; 10,5 mmol) ja esimerkin 13 mukaista alkyyliklori- dia (3,8 g; 10 mmol) 15 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisät- 20 86 6 33 tiin K2C03:a ja seosta kuumennettiin yön yli 85 °C:ssa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin 50 ml dietyylieetteriä ja saatu liuos pestiin vedellä (3 x 20 5 ml) ja kuivattiin MgS04:llä. Suodatuksen ja alipaineessa suoritetun liuottimen poiston jälkeen saatiin ruskeata öljyä, joka puhdistettiin kromatografiapylväässä, jolloin saatiin 0,931 g (saanto 30 %) haluttua tuotetta.

NMR (CDC13) 6 (ppm): 0,87 (m, 3 H), 1,21 (m, 22H), 1,7 -10 2,15 (m, 5H), 2,2 (s, 3H), 2,25 - 3,0 (m, 7H), 3,72 (s, 3H), 3,8 (s, 3H) ja 6,5 - 7,4 (m, 7H).

Alkuaineanalyysi:

Laskettu (%): C 77,79 H 9,97 N 5,04

Saatu (%): C 77,43 H 9,76 N 5,08 15 Käyttämällä vastaavia menettelytapoja kuin esimer keissä 13 ja 14 valmistettiin esimerkkien 15 - 18 mukaiset yhdisteet.

Esimerkki 15 3,4-dimetoksl-a-(1-metyylletyyli)-a-[3-[N-metyyll-20 N-(1,2,3,4-tetrahydro-6-metyyli-2-naftalenyyli)- amino]propyyli]fenyyliasetonitriili, sitraattl (1:1)

N

C CH3

25 C I

oh 30 ch3 Η0-γ-\|^γ0Η O o

o OH

NMR (CDCI3) 6 (ppm): 0,76 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,16 (d, J 35 = 7,5 Hz, 3 H), 1,25 - 2,25 (m, 611), 2,25 (s, 3H), 2,6 (s, 21 86633 3H), 2,62 - 3,5 (m, 11H), 3,81 (s, 3H), 3,86 (s, 3H) ja 6,75 - 7,25 (m, 7H).

Alkuaineanalyysi:

Laskettu (%): C 65,16 H 7,40 N 4,47 5 Saatu (%): C 64,90 H 7,71 N 4,30

Esimerkki 16 3- trifluorimetyyli-g-(1-metyylietyyli)-g-[3-[N- metyyli-N-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyyli)- amino]propyyll]fenyyliasetonitriili 10 H,C^ ^CH-, CH,

3 3 | -J

dr^OO

N

15

F F

F

NMR (CDC13) δ (ppm): 0,78 (d, J » 7,5 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,23 - 2,5 (m, 14 H), 3,25 - 3,55 (m, 2H) 20 ja 6,75 - 7,5 (m, 8H).

Esimerkki 17 4- fluorl-q-(1-metyylietyyli)-a-[3-[N-metyyli-N-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyyli)amino]propyyli]-fenyyliasetonitriili, sitraatti (1:1) :25 n 1? CH., H3C CH3

0^\ OH

o o H2° 35 li j}

HO^ OH

OH

86633 22 NMR (CDC13) δ (ppm):0,76 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,25 - 2,30 (m, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,45 - 4,0 (m, 11H) ja 7,0 - 7,5 (m, 8H).

Alkuaineanalyysi: 5 Laskettu (%): C 63,25 H 7,02 N 4,76 Saatu (%): C 63,30 H 6,73 N 4,34

Esimerkki 18 g-dodekanyyli-g-[3-[N-metyyli-N-(1,2,3,4-tetra-hydro-2-naftalenyyli )amino]propyyll] fenyyliaseto-10 nltrllli

N

J! CH,

I I

15 I i l! + 0,5 H90 20 ^ NMR (CDCI3) δ (ppm): 0,88 (m, 3H), 1,21 1,25 (m, 22H), 1,35 - 2,1 (m, 9H), 2,2 (s, 3H), 2,22 - 3,0 (m, 4H), 7,05 (s, 4H) ja 7,25 - 7,45 (m, 8H).

Alkuaineanalyysi: 25 Laskettu (%): C 82,37 H 10,37 N 5,65 Saatu (%): C 82,19 H 10,43 N 5,40

Claims (11)

1. 23 86633
2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten bisyklosubstituoitujen fenyyliasetonitrii-5 lijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja hydraattien valmistamiseksi CN R. 10 (I, *2 15 jossa kaavassa Rx ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halo geenia, C1.4-alkoksia tai trifluorimetyyliä, R3 on suoraketjuinen tai haarautunut Cj_12-alkyyliryhmä, R4 on C1.4-alkyyli, R5 on bisyklinen ryhmä, jonka kaava on 20 R7 25 jossa R6 ja R7 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä C1.4-alkyyliä tai C1.4-alkoksia, ja n on kokonaisluku 2-4, tunnettu siitä, että fenyyliasetonitriili, jonka 30 kaava on CN R1 (CH2)n“X : 35 nyJ *3 2 24 86633 jossa R2, R2, R3 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on K R.HN R, 05 R7 10 jolloin R4, R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai hydraatiksi.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka 15 kaava on R4 CN j
4. 20. R3 jossa Rj ja R2 tarkoittavat kumpikin vetyä tai C1.4-alkok-sia; R3 on C1.12-alkyyli; R4 on C1.4-alkyyli, ja R5 on ryhmä, 25 jonka kaava on R7 30 jossa R6 ja R7 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C1.4-alkoksia.
5. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka 35 kaava on 25 86633 CN ^jH 3 CH30 x
6. 10 CN ?H3 /X /\ /0CH3 ch3oA^ \^^^-och3 15 CN CH, CH 0 _] /X /^ ^OCH.,
7. 20 CH30^\^ CN <jH3 tal N 25 och3 30
8. 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava on CN ^Η3
9. 35 CH Ο,/ν H3°Ijv^nYTj ch3o^\^ 26 80633