FI85265C - Foerfarande foer framstaellning av 2- oxindol-1-karboxamider och vid foerfarandet anvaenda mellanprodukter. - Google Patents

Description

1 85265

Menetelmä 2-oksindoli-l-karboksamidien valmistamiseksi ja menetelmässä käytetyt välituotteet Tämä keksintö koskee menetelmää 2-oksindoli-l-kar-5 boksiamidien valmistamiseksi saattamalla 2-oksindoli rea goimaan kloorisulfonyyli-isosyanaatin kanssa, jolloin saadaan uusi N-kloorisulfonyyli-2-oksindoli-l-karboksami-di, joka sitten hydrolysoidaan 2-oksindoli-l-karboksami-diksi. Keksintö koskee myös menetelmässä käytettäviä vä-10 lituotteita. Mainitut 2-oksindoli-l-karboksamidit ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa analgeetti-sia ja tulehduksenvastaisia aineita.

Kloorisulfonyyli-isosyanaatin reaktioita erilaisten nukleofiilien, kuten amiinien, kanssa, jolloin saa-15 daan N-kloorisulfonyyliamido (C1S02NHC0)-johdannaisia siitä, ja mainittujen johdannaisten hydrolyysiä, jolloin saadaan amideja, on kuvattu julkaisussa Graf., Angew. Chem. Internat Edit, 7, 175 (1968); Rasmussen et ai., Chem. Rev. 389-390 (1976); ja Szabo, Aldrichimica Acta 20 10, 23 (1977).

Julkaisusta Aldrichimica Acta (s. 23 sheme I ja II) tunnetaan sekundäärisen amiinin reaktio kloorisulfo-nyyliamidojohdannaisen kanssa ((R")2NH + C1S02NC0 -» (R" )2NC0NHS02C1).

25 2-oksindoli-l-karboksamidien valmistusta syklisoi- . . maila sopiva (2-ureidofenyyli)etikkahappo esimerkiksi trifluorietikka-anhydridi/trifluorietikkahappo-menetel-mällä on kuvattu FI-patenttihakemuksessa 851069 (3-sub-stituoidut 2-oksindoli-l-karboksamidit analgeettisina ja 30 tulehduksenvastaisina aineina).

Esillä oleva keksintö koskee parempaa menetelmää, jolla voidaan valmistaa 2-oksindoli-l-karboksamideja hyvällä saannolla ja hyvin puhtaina lähtöaineista, joita on helposti saatavilla.

: 35 Keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmistami

seksi, joiden kaava on III

2 85265 nh2 10 jossa X on vety, fluori, kloori, bromi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitio, trifluorimetyyli, nitro, fenyyli, 2-4 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, bentsoyyli tai tenoyyli; Y on vety, fluori, kloori, bro-15 mi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitio tai trifluorimetyyli tai X ja Y muodostavat yhdessä 5,6-metyleenidioksin; ja R on vety tai COR', jossa R' on fu-ryyli tai tienyyli. Menetelmälle on tunnusomaista, että 20 2-oksindoli, jonka kaava on 1 : w - 25

: H

jossa X, Y ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kloorisulfonyyli-isosyanaatin kanssa, jonka • 30 kaava on ClS02NCO, inertissä liuottimessa lämpötilassa,

joka on -70eC:n ja käytetyn liuottimen refluksolntilämpötilan välillä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on II

‘ : 35 3 85265

pcC

s r° m S02C1 jossa X, Y ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä 10 jälkeen näin saatu yhdiste hydrolysoidaan vedellä, vesipitoisella hapolla tai vesipitoisella emäksellä, lämpötilassa, joka on -5°C:n ja 100°C:n välillä.

Keksintö koskee myös kaavan II mukaisia välituotteita.

15 Keksinnön mukaista menetelmää ja siinä käytettä vien välituotteiden valmistusta voidaan kuvata seuraaval-la reaktiokaaviolla:

» ’Xcc ’XCC

H .

NH

1 11 so2ci 25 X .

-p

Hydrolyysi ^

^ I

c=o NH.

30 2

III

Kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa analgeetti-siä ja tulehduksenvastaisia kaavan IV mukaisia yhdistei-: 35 tä, joiden kaava on 4 85265

5 I

oonh2 jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R1 on va-10 littu ryhmästä, johon kuuluvat alkyyli, jolla on 1-6 hiiltä, sykloalkyyli, jossa on 3-7 hiiltä, sykloalkenyy-li, jossa on 4-7 hiiltä, fenyyli, substituoitu fenyyli, fenyylialkyyli, jossa on 1-3 hiiltä mainitussa alkyylis-sä, (substituoitu fenyyli)alkyyli, jossa on 1-3 hiiltä 15 mainitussa alkyylissä, fenoksialkyyli, jossa on 1-3 hiiltä mainitussa alkyylissä, (substituoitu fenoksi)alkyyli, jossa on 1-3 hiiltä mainitussa alkyylissä, (tiofenoksi)-alkyyli, jossa on 1-3 hiiltä mainitussa alkyylissä, naf-tyyli, bisyklo[2.2.1]heptan-2-yyli, bisyklo[2.2.l]hept-20 5-en-2-yyli ja -(CH2)n-0-Re; jossa substituentti mainitussa substituoidussa fenyylissä, mainitussa (substituoitu fenyyli)alkyylissä ja mainitussa (substituoitu fenok-si)alkyylissä on valittu ryhmästä, johon kuuluvat fluori, kloori, bromi, alkyyli, jossa on 1-4 hiiltä, alkoksi, 25 jossa on 1-4 hiiltä ja trifluorimetyyli? n on nolla, 1 . . tai 2; Q on kaksivalenssinen radikaali, joka on saatu yh disteestä, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat fu-raani, tiofeeni, pyrroli, pyratsoli, imidatsoli, tiatso-li, isotiatsoli, oksatsoli, isoksatsoli, 1,2,3-tiadiatso-30 li, 1,3,4-tiadiatsoli, 1,2,5-tiadiatsoli, tetrahydrofu- raani, tetrahydrotiofeeni, tetrahydropyraani, tetrahydro-tiopyraani, pyridiini, pyrimidiini, pyratsiini, bentso-[b]furaani ja bentso[b]tiofeeni? ja Re on vety tai alkyyli, jossa on 1-3 hiiltä.

: 35 Edullisia kaavan IV mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa 5 85265 i) toinen X:stä ja Y:stä on vety ja toinen on 5- tai 6-kloori, fluori tai trifluorimetyyli; tai ii) X on 5-kloori tai 5-fluori ja Y on 6-kloori tai 6-fluori. Mainituilla yhdisteillä on parempi analgeettinen 5 ja tulehduksenvastainen vaikutus kuin muilla mainituilla kaavan IV yhdisteillä.

Lähtöaineina käytettävät kaavan I mukaiset 2-oks-indolit (R=H) valmistetaan menetelmillä, jotka ovat tunnettuja alaan perehtyneille. Seuraavat viitteet kuvaavat 10 erilaisten 2-oksindolien valmistusta: "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Indoles, Part Two, toimittanut Houlihan, Wiley-Interscience, N.Y., ss 142-143, (1973); "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", Second Edition, toimittanut S. Coffey; Voi. IV-A, Elsevier Scientific 15 Publishino Company, ss 448-450, (1973); Walker, J.Am. Chem.Soc., 77, 3844-3850 (1955); Wright et.al., J.Am. Chem.Soc. 78, 221-224 (1956); McEvoy et al., J.Org.Chem. 38, 3350 (1973); Gassman et al., J.Org.Chem. 42, 1340 (1977); Beckett et al.. Tetrahedron 24, 6093 (1968); Pro-20 tiva et.al., Coll. Czech. Chem. Comm. 44, 2108 (1979); ja US-patentit nro 3 882 236; 4 006 161 ja 4 160 032.

Kaavan I mukaiset lähtöaineet, joissa R on -CO-R’, valmistetaan asyloimalla sopiva kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, alaan perehtyneiden tuntemilla mene-25 telmillä. Esimerkiksi asyyliosa -CO-R' liitetään antamalla kaavan I mukaisen yhdisteen reagoida sopivan kaavan R’-C(-0)-0H mukaisen aktivoidun johdannaisen kanssa alempi alkanoliliuottimessa (esim. etanoli), alempi alkanoli-liuottimen alkalimetallisuolan (esim. natriumetoksidl) 30 läsnäollessa, standardimenetelmien mukaan. Tyypillisiä kaavan R'-C(-0)0H mukaisen hapon johdannaisia, jolta voidaan käyttää, ovat happokloridit, kaavan R’ -C(«0)-0-C(-0)-R*, R'-C(»0)-0-C(«0)-R3 ja R'-C(»0)-0-C(-O)-OR4 mukaiset happoanhydridit ja kaavan : 35 R’-C(~0)-0R4 mukaiset yksinkertaiset alkyyliesterit, joissa R3 on kookas matalamolekyylipainoinen alkyyliryh- 6 85265 mä, kuten t-butyyli ja R4 on matalamolekyylipainoinen al-kyyliryhmä. Tavallisesti käytetään pieni ylimäärä kaavan R'-C(*0)-0H mukaisen hapon johdannaista, ja alkoksidisuo-laa on tavallisesti läsnä määrä yhdestä kahteen mooliek-5 vivalenttia, perustuen mainittuun kaavan R'-C-(=0)0H mukaisen hapon johdannaiseen. Reaktiokaavan R'-C(=0)0H mukaisen hapon johdannaisen ja kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R on vety, välillä, aloitetaan tavallisesti 0-25°C:ssa, mutta sitten on tavallista lämmittää reaktio-10 seosta lämpötilassa alueella 50-130°C, ja edullisesti noin 80°C:ssa, jotta reaktio saadaan täysin tapahtumaan. Näissä olosuhteissa käytetään muutamasta tunnista, esim. kahdesta tunnista, aina viiteen päivään, esim. kahteen päivään ulottuvaa reaktioaikaa. Reaktioseos jäähdytetään 15 sitten, laimennetaan ylimäärällä vettä ja tehdään happamaksi. Kaavan I mukainen tuote, jossa R on -CO-R*, voidaan sitten ottaa talteen suodattamalla tai lluotinuuton standardimenetelmällä.

Keksinnön mukaisen menetelmän ensimmäinen vaihe, 20 sopivan 2-oksindolin reaktio kloorisulfonyyli-isosyanaa-tin kanssa, suoritetaan reaktioinertissä liuotinaineessa; so, liuottimessa, joka ei reagoi kloorisulfonyyli-isosya-naatin tai kaavan II mukaisen 2-oksindoli-l-kloorisulfo-nyyliamidituotteen kanssa. Mainitun liuottimen ei tarvit-25 se täydellisesti liuottaa reagoivia aineita. Edustavia liuottimia ovat dialkyylieetterit, kuten dietyylieetteri; di-isopropyylieetteri; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, ksyleeni ja tolueeni; klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi ja kloroformi; ja asetonitriili.

30 Reaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa, jotka ulottuvat -20°C:sta käytetyn liuottimen palautusjäähdytys lämpö tilaan. Yleensä lämpötilat 25°C;sta 110°C;een ovat suosittuja. Lämpötiloja aina -70°C:seen saakka voidaan haluttaessa käyttää. Kuitenkin lämpötiloja 0°C:n : 35 alapuolella yleensä vältetään käytännön syistä.

7 85265 2-oksindolin ja kloorisulfonyyli-isosyanaatin annetaan yleensä reagoida moolisuhteissa alueella ekvimo-laarisesta 30 %:n ylimäärään kloorisulfonyyli-isosyanaat-tia, so 1:1-1:1,3. Suuremmista ylimääristä kloorisulfo-5 nyyli-isosyanaattia ei näytä olevan mitään etua ja niitä ei käytetä taloudellisista syistä.

Näin valmistetut, kaavan II mukaiset kloorisulfon-amidijohdannaiset voidaan eristää, jos halutaan, tai voidaan muuttaa suoraan samassa reaktioastiassa ilman eris-10 tystä kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi. Välituotteena olevien kaavan II mukaisten kloorisulfonamidoyhdisteiden eristys suoritetaan menetelmillä, jotka ovat alaan perehtyneiden tuntemia; esim. suodattamalla, haihduttamalla liuotin tai uuttamalla.

15 Menetelmän toinen vaihe, kloorisulfonamidojohdan- naisten (kaava II) hydrolyysi suoritetaan käsittelemällä kaavan II mukaisia yhdisteitä, eristämällä ne tai ilman eristämistä, vedellä, hapon vesiliuoksella tai emäksen vesiliuoksella. Vesi yksin on yleensä suosittu hydroly-20 soivana aineena jopa silloin, kun hydrolysointivaihe käsittää kaksifaasisysteemin. Hydrolyysin nopeus on riittävä reagoivien aineiden liukoisuusongelmien voittamiseksi. Lisäksi suurimittakaavaisten reaktioiden kannalta veden käyttö yksinään on taloudellisempaa kuin muiden hyd-25 rolyysimenetelmien.

Vesipitoisen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon käyttö hydrolysoivana aineena on joskus parempi kaksivai-hereaktiosysteemin kehittymiselle. Tämä tapahtuu usein silloin, kun käytetään etikkahapon vesiliuosta. Hapon 30 määrä ei ole kriittinen hydrolyysivaiheelle. Se voi ulot tua alle ekvimolaarisista määristä suurempiin kuin ekvi-molaarisiin määriin. Kriittinen ei ole myöskään käytetyn hapon konsentraatio. Yleensä kun hydrolyysivaiheeseen käytetään hapon vesiliuosta, käytetään noin 0,1 moolia 35 happoa moolia kohti kaavan II yhdistettä - aina 3 moolia 8 85265 happoa moolia kohti kaavan II yhdistettä. Happokonsent-raatioita noin 1-molaarlsesta 6-molaariseen käytetään yleensä käsittelyn helppouden vuoksi. Hapon vesiliuoksen käyttö valitaan usein silloin, kun kaavan II välituote 5 eristetään ja toivotaan yksifaasihydrolyysiseosta. Edustavia happoja ovat vetykloridi-, rikki-, fosfori-, etikka-, muurahais-, sitruuna- ja bentsoehapot.

Kaavan IV mukaiset yhdisteet valmistetaan sopivasta 2-oksindoli-l-karboksamidiyhdisteestä, jolla on kaava 10 III, jossa R on vety, ja X ja Y ovat kuten edellä on määritelty. Tämä suoritetaan liittämällä substituentti -C(«O)-R1 2-oksindoliytimen 3-asemaan. Substituentti -Ci-OJ-R1 liitetään antamalla mainitun kaavan III mukaisen yhdisteen reagoida kaavan Rx-C(=0)0H mukaisen karbok-15 syylihapon aktivoidun johdannaisen kanssa. Reaktio suoritetaan käsittelemällä mainittua kaavan III mukaista yhdistettä inertissä liuottimessa yhden mooliekviValentin, tai pienen ylimäärän kanssa kaavan Rl-C(*0)0H mukaisen yhdisteen aktivoitua johdannaista, yhden-neljän ekviva-20 lentin emäksistä ainetta läsnäollessa. Inertti liuotin on sellainen, joka liuottaa ainakin yhden reagoivista aineista, eikä sillä ole epäedullista vuorovaikutusta kummankaan reagoivan aineen tai tuotteen kanssa. Kuitenkin käytännössä yleensä käytetään polaarista, aproottista 25 liuotinta, kuten N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyli-asetamidi, N-metyylipyrrolidoni tai dimetyylisulfoksidi. Tavanomaisia menetelmiä aktivoida kaavan R1-C(-0)0H mukainen happo käytetään. Esimerkiksi voidaan käyttää hap-pohalogenideja, esim. happoklorideja, symmetrisiä happo-30 anhydridejä, R1-^-0)-0-C(«OJ-R1, sekoitettuja happoan- hydridejä pidättyneiden matalamolekyylipainoisten karbok-syylihappojen kanssa, R1-C( «0)-0-C( -0)-R3, jossa R3 on kookas alempi-alkyyliryhmä, kuten t-butyyli, ja sekoitettuja karboksyyli-karbonianhydridejä, R1-C(-0)0-C(«0)-0R4, 35 joissa R4 on matalamolekyylipainoinen alkyyliryhmä. Li- 9 85265 säksi voidaan käyttää N-hydroksi-imidiestereitä (kuten N-hydroksisukkiini-imidi ja N-hydroksiftaali-imidiesterit), 4-nitrofenyyliestereitä, tioliestereitä (kuten tiolife-nyyliesterit) Ja 2,4,5-trikloorifenyyliestereitä, ja vas-5 taavia. Lisäksi niissä tapauksissa, jolloin R1 on hetero-aryyliryhmä (esim. furyyli), voidaan joskus käyttää yksinkertaisia kaavan R1-C(*0)0-R4 mukaisia alkyyliesterei-tä, joissa R4 on matalamolekyylipainoinen alkyyliryhmä (esim. etyyli) aktivoituna kaavan R1-C(=0)-0H mukaisen 10 hapon johdannaisena, kun substituentti -C(=0)-R1 liitetään kaavan III mukaisen 2-oksindoliyhdisteen 3-asemaan, jossa R on vety.

Suurta joukkoa emäksisiä aineita voidaan käyttää reaktiossa kaavan III mukaisen yhdisteen, jossa R on ve-15 ty, ja kaavan R^Ci-OjOH mukaisen hapon aktivoidun johdannaisen välisessä reaktiossa. Kuitenkin edullisia emäksisiä aineita ovat tertiääriset amiinit, kuten trimetyy-liamiini, trietyyliamiini, tributyyliamiini, N-metyyli-morfOliini, N-metyylipiperidiini Ja 4-(N,N-dimetyyliami-20 no)pyridiini.

Reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen, jossa R on vety, ja kaavan R1-C(=»0)-0H mukaisen hapon aktivoidun johdannaisen välillä suoritetaan tavallisesti lämpötila-alueella -10 - 25°C. Reaktioajat 30 minuutista muutamaan 25 tuntiin ovat tavallisia. Reaktion lopussa reaktiovällalne laimennetaan tavallisesti vedellä ja tehdään happamaksi ja sitten tuote voidaan ottaa talteen suodattamalla. Se voidaan puhdistaa standardimenetelmillä, kuten uudelleen-kiteyttämällä.

30 Kaavan IV mukaisten yhdisteiden analgeettlsta vai kutusta on kokeiltu hiirissä osoittamalla salpautumlnen vatsan jännityksessä, joka on saatu aikaan antamalla 2-fenyyli-l,4-bentsokinonia (PBQ). Käytetty menetelmä perustui Siegmund et. ai.:n menetelmään, Proc.Soc.Exp.

35 Biol.Med., 95: 729-731, 1957, sovellettuna korkealle ai- 10 85265 tistukselle (katso lisäksi Milne ja Twomey, Agents and Actions, 10: 31-37, 1980). Näissä kokeissa käytetyt hiiret olivat Cartworth-uroksia, albiino CF-l-lajia, painaen 18-20 g. Kaikkia hiiriä pidettiin syömättä yön yli ennen 5 lääkkeenantoa ja testausta.

Kaavan IV mukaisia yhdisteitä liuotettiin tai sus-pendoitiin apuaineeseen, joka koostui etanolista (5 %), emulphor 629:stä (seos polyoksietyleenirasvahappoeste-reistä, 5 %) ja suolaliuoksesta (90 %). Tämä apuaine toi-10 mi myös vertailuaineena. Annokset olivat logaritmiskaa-lassa (so ...0,32, 1,0, 3,2, 10, 32... mg/kg). Antotapa oli suun kautta konsentraatioina, jotka vaihtelivat niin, että saatiin vakioinen injektiotilavuus 10 ml/kg hiiren painosta. Edellä mainittua Milnen ja Twomeyn menetelmää 15 käytettiin määrittämään tehokkuus ja voimakkuus. Hiiret käsiteltiin yhdisteillä suun kautta, ja tuntia myöhemmin ne saivat PBQ:ta, 2 mg/kg vatsakalvon sisään. Yksittäiset hiiret pantiin sitten välittömästi lämmitettyyn läpinäkyvään kammioon ja alkaen viisi minuuttia pBQ:n antamisen 20 jälkeen vatsan supistusten lukumäärä seuraavan 5 minuutin aikana rekisteröitiin. Kivuntuntoa turruttavan suojan määrä (% MPE) laskettiin vatsan supistumisen vähentymisen perusteella verrattuna lukuihin, jotka saatiin samanaikaisista vertailueläimistä samana päivänä. Ainakin neljä 25 sellaista määritystä (N*5) antoi käyttöön annosriippu-vuustiedot (MPE50-joukolle, parhaan käsityksen annoksesta, joka alentaa vatsan supistumista 50 % vertailutasos-ta.

Kaavan IV mukaisten yhdisteiden tulehduksenvas-30 täistä vaikutusta on tutkittu rotissa menetelmällä, joka perustuu standardikäytössä olevaan carrageenininilla aiheutettuun rotan jalassa olevaan turvotuskokeeseen. (Winter et.ai., Proc.Soc. Exp.Biol.Med., 111:544, 1963).

Nukuttamattomat, täysikasvuiset, urospuoliset al-35 biinorotat, joiden paino oli 150-190 g, numeroitiin, 11 85265 punnittiin ja musteella tehtiin merkki oikeaan ulkokeh-räkseen. Jokainen tassu upotettiin elohopeaan tarkasti mustemerkkiin saakka. Elohopea oli lasisylinterissä, joka oli yhdistetty Statham-paineanturiin. Ulostulo antu-5 rista johti seurantayksikön läpi mikrovoltametriin. Upotetun tassun syrjäyttämän elohopean tilavuus luettiin. Lääkkeet annettiin letkusyötöllä. Tunti lääkkeenannon jälkeen turvotus aiheutettiin injektoimalla 0,05 ml 1 % carrageenin-liuosta merkittyjen tassujen jalkapohjan ku-10 dokseen. Välittömästi sen jälkeen mitattiin injektoidun jalan tilavuus. Kasvu jalan tilavuudessa 3 tuntia varra-geeninin injektoimisen jälkeen merkitsee yksilöllistä reaktiota.

Kaavan IV mukaisten yhdisteiden kivuntuntoa tur-15 ruttava vaikutus tekee ne käyttökelpoisiksi äkillisesti antamiseen imettäväisille, mukaanluettuna ihmiset, kivun, esim. leikkauksenjälkeisen kivun ja loukkaantumiskivun, hillitsemiseen. Mainittujen yhdisteiden tulehduksenvas-tainen vaikutus tekee ne käyttökelpoisiksi kroonisesti 20 annettaviksi imettäväisille, mukaanluettuna ihmiset, tulehdustautien hillitsemiseen, kuten niveltulehdukset, erityisesti nivelreuma.

Kun kaavan IV mukaista yhdistettä on tarkoitus käyttää jompaankumpaan mainituista tarkoituksista, sitä 25 voidaan antaa imettäväiselle yksin, tai edullisesti yhdessä farmaseuttisesti sopivien kantajien tai laimennus-aineiden kanssa farmaseuttisessa koostumuksessa, farmaseuttisen standardikäytännön mukaan suun kautta tai pa-renteraalisesti (mukaanlukien suonensisään, lihaksen si-30 sään, vatsakalvon sisään ja paikallisesti).

Farmaseuttisessa koostumuksessa, joka sisältää kaavan IV mukaista yhdistettä, painosuhde kantajan ja vaikuttavan aineen suhteen on normaalisti alueella 1:4 -4:1, ja edullisesti 1:2 - 2:1. Kuitenkin kalkissa anne-35 tuissa tapauksissa valittu suhde riippuu sellaisista te- 12 ö 5 2 6 5 kijäistä kuin vaikuttavan komponentin liukoisuus, aiotusta annostuksesta ja tarkasta antotavasta.

Suun kautta käyttöön mainitun kaavan IV mukainen yhdiste voidaan antaa tablettien tai kapselien muodossa, 5 tai vesiliuoksena tai suspensiona. Tavallisesti käytetyt kantajat tabletteihin ovat laktoosi ja viljatärkkelys. Liukastusaineita, kuten magnesiumstearaattia, lisätään tavallisesti. Käyttökelpoisia laimennusaineita kapselian-nostusmuotoon ovat laktoosi ja kuivattu viljatärkkelys.

10 Kun vaaditaan vesisuspensioita suun kautta käyttöön, vaikuttava aine yhdistetään emulgoivien ja suspendoivien aineiden kanssa. Jos halutaan, voidaan lisätä tiettyjä ma-keutus- ja makuaineita. Lihaksen sisään, vatsakalvon sisään, ihon alle ja suonen sisään käytettäessä valmiste-15 taan tavallisesti vaikuttavan aineen steriilejä liuoksia, ja mainittujen liuosten pH on sopivasti säädetty ja puskuroitu. Suonen sisään käytettäessä liuotettavien aineiden kokonaiskonsentraatiota tulee seurata, jotta valmiste tulee isotoniseksi.

20 Kun kaavan IV mukaista yhdistettä käytetään ihmi selle, päivittäinen annostus, normaalisti hoitavan lääkärin määrittämänä vaihtelee yksittäisen potilaan iän, painon ja reagoimisen mukaan, sekä myös potilaan oireiden lukuisuuden mukaan. Kuitenkin akuutisti annettaessa 25 kipua lievittämään vaikuttava annos useimmissa tapauksissa on 0,1 - 1,0 g tarvittaessa (esim. joka neljäs - kuudes tunti). Kroonisesti annettaessa tulehduksenvastaisena aineena useimmissa tapauksissa vaikuttava annos on 0,5 - 3,0 g päivässä, yhtenä tai jaettuina annoksina. Toisaalta 30 voi olla tarpeellista käyttää annostuksia näiden rajojen ulkopuolella joissakin tapauksissa.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

i3 85265

Esimerkki 1 2-oksindoli-l-karboksamidi

Kloorisulfonyyli-isosyanaattia (1,20 g, 8,4 moolia) lisättiin seokseen, jossa oli 2-oksindolia (0,94 g, 5 7,1 mmoolia) eetterissä (30 ml) ja reaktiota sekoitettiin huoneenlämmössä 20 tuntia. Eetteri poistettiin vakuumissa ja jäännös käsiteltiin vedellä (10 ml) ja IN HClrllä (10 ml). Etyyliasetaattia (125 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin yksi tunti. Etyyliasetaattifaasi erotettiin, 10 pestiin IN HCl:llä (1 x 50 ml), suolaliuoksella (2 x 100 ml) ja kuivattiin (MgSO^). Konsentraatio antoi 0,97 g (77 %) karkeata tuotetta. Uudelleenkiteytys etanolista antoi 0,18g; sp 178-180°C.

Esimerkki 2 15 2-oksindoli-l-karboksamidi 2-oksindolin (5,86 g, 44,0 mmoolia) seosta tolu-eenissa (160 ml) tislattiin atseotrooppisesti tunnin ajan tolueenin kuivattamiseksi. Sitten lisättiin kloorisulfonyyli-isosyanaattia (7,47 g, 52,8 mmoolia). Vetykloridia 20 kehittyi välittömästi. Seosta sekoitettiin ja palautus-jäähdytettiin 15 minuuttia ja jäähdytettiin sitten huoneenlämpöön. Vettä (50 ml) lisättiin jäähdytettyyn seokseen (hiukan HCl kehittyi aluksi) ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia* Muodostunut kiinteä aine kerättiin suodatta-25 maila ja kuivattiin (4,10 g). Suodos uutettiin etyyliasetaatilla· fl.00 ml), saatu uute pestiin suolaliuoksella (2 x 100 ml) ja kuivattiin (MgSO^). Uutteen haihdutus alipaineessa antoi 4,16 g kiinteätä ainetta. Yhdistetyt kiinteät aineet uudelleenkiteytettiin liuottamalla asetonit-30 rilliin (200 ml) ja sen jälkeen konsentroimalla liuos alipaineessa noin 75 ml:ksi. Pieni määrä amorfista ainetta, joka erottui, suodatettiin pois, suodoksesta poistettiin väri ja konsentroitiin alipaineessa noin 50 ml:n tilavuu-teen, sitten se ympättiin. Erottuneet tumman punaiset ki-35 teet suodatettiin ja kuivattiin (3,0 g; 38 g). Se oli ident-— tinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.

14 85265

Esimerkki 3 2-oksindoli-l-karboksamidi 2-oksindolin (13-3 g- 0-10 moolia) lietteeseen to-lueenissa (150 ml) lisättiin kloorisulfonyyli-isosyanaat-5 tia (15-6 g- 0-11 moolia) ja reaktioseosta kuumennettiin vesihöyryhautcessa kymmenen minuuttia (kirkas liuos muodostui noin kolmessa minuutissa ja sen jälkeen melkein heti alkoi sakan muodostuminen). Se jäähdytettiin sitten jäähauteessa noin 30 minuutin ajan, kiinteä aine suodatet-10 tiin pois ja kuivattiin ilmassa.

Näin saatu kloorisulfonamidovälituote lisättiin 2:1 suhteiseen etikkahappo/vesi-seokseen (240 ml) ja saatua lietettä kuumennettiin vesihöyryhauteessa kymmenen minuuttia. Se jäähdytettiin jäähauteessa ja harmahtavan 15 valkoinen muodostunut kiinteä aine suodatettiin pois ja kuivattiin ilmassa. Emäliuoksen konsentrointi liejuksi ja sen suodatus antoivat 1,2 g tuotetta. Yhdistetyt kiinteät aineet uudellcx?nkitcytettiin noin 250 ml:sta etanolia; saanto = 11,48 g (65 %). Se oli identtinen esimerkin 1 20 tuotteen kanssa.

Esimerkki 4 6-fluori-5-metyyli-2-oksindoli-l-karboksamidi . . Esimerkin 2 menetelmää seuraamalla valmistettiin otsikon yhdiste 6-fluori-5-metyyli-2-oksindolista (1,0 g, 25 6,0 mmoolia), kloorisulfonyyli-isosyanaatista (1,03 g, 7,3 mmoolia), tolueenista (30 ml). Vettä (5 ml) käytettiin hydrolyysivaiheeseen. Saanto = 0,59 g, 46 %. Sp 200-203°C.

Analyysi yhdisteelle C10H9N2°2F: 30 Laskettu: C 57,69, H 4,36, N 13,46 Saatu: C 57,02, H 4,41, N 12,85 Näyte kloorisulfonamidivälituotetta otettiin ennen hydrolyysiä ja sille tehtiin massaspektrianalyysi tarkan massan määrittämiseksi: 35 CloH8N2°4SCl: 307,9848 is 85265

Esimerkit 5-13

Substituoidut 2-oksindoli-karboksamidit Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkin 3 menetelmän mukaan sopivasti substituoiduista 2-oksindoleista.

Taulukko 2-oksindoli CSI Liuotin Välituote 5p

Esim.. X Y g. g. ml. g. (*C) 5 5-CH3 H 11,51 12,2 150 16 6 5-OCH3 H 8,15 7,78 100 8,4 7 4-C1 H 5,03 4,67 85 149-50 8 5-C1 H 10,0 9,3 200 15,8 163 9 6-C1 H 4,18 3,89 85 165-6 (haj) 10 5-F II 10,0 10,3 100 16 11 5-CF3 H 4,4 3,4 , 45 6,5 12 4-CH3 5-CH3 4,8 4,7 45 8,8 13 5-CH3 6-CH3 1,6 1,6 15 2,8 (jatkuu) i6 85265

Taulukko 2-oksindoli-l-karb- Analyysi Esim. Hydrolyysi oksamidituote Laskettu Saatu ml HOAC/ Saanto Sp

H20 g. x (4C) C H N C H N

5 120/160 7,3 49 215-6 (ha j) 6 80/40 7,3 70 191-2 7 45/25 3,64 58 201-2® 51,32 3,35 13,30 51,04 3,26 13,24 8 50/5 9,8 46,8 211 51 32 3^35 13f30 51/14 3/48 13/21 (haj) 9 41/21 4,09 78 221-2 51^32 3>35 13^30 51^07 3^30 13^31 (haj) 10 50/100 6,7 52,3 198b 55,67 3,64 14,43 56,25 3,79 14,53 11 20/40 3,4 63,3 214,5b 49,19 2,89 11,48 48,90 3,05 11,50 12 25/50 4,08 66,6 222 64,69 5,92 13,72 64,57 5,94 13,64 (haj) 13 8/17 1,3 63,7 214,5C 64,69 5,92 13,72 64,52 6,67 13,68 a) Uudelleenkiteytetty etanolista b) Uudelleenkiteytetty asetonitriilistä . c) Uudelleenkiteytetty etikkahaposta it S5265

Esimerkki 14 5.6- metyleenidioksi-2-oksindoli-l-karboksamidi 5.6- metyleenidioksi-2-oksindoli-l-karboksamidi valmistettiin antamalla 5,6-metyleenidioksi-2-oksindolin 5 reagoida kloorisulfonyyli-isosyanaatin kanssa, ja sen jälkeen hydrolysoimalla, seuraten esimerkin 3 menetelmää.

Tuote suli 237-238°C:ssa (haj) uudelleenkiteyttämisen jälkeen etikkahaposta.

Esimerkki 15 10 Sopivan 2-oksindolin reaktiolla kloorisulfonyyli- isosyanaatin kanssa, sen jälkeen hydrolysoimalla, seuraten esimerkin 3 menetelmää voidaan valmistaa seuraavat tri-sykliset yhdisteet:

* 7 I

0=C-NH2 20 X ja Y* 4- CH2-CH2-CH2-5 5- CH2-CH2-CH2-6 25 6-CH2-CH2-CH2-CH2-7 5-CH=CH-CH=CH-6 5-0-CH2-CH2-6 5-CH,-CH--0-6 30 * 1 5-S-CH2-CH2-6 5-0-CH=»CH-6 5-S-CH-CH-6 35 5-CH*CH-S-6 is 85265 x) Tässä sarakkeessa numeroarvo kaavasta vasemmalle osoittaa kaavan tämän pään liittymispistettä 2-oksindoliytimeen ja numeroarvo oikealla osoittaa kaavan sen pään liittymispistettä 2-oksindoliytimeen. e- Esimerkki 16 6-metyylitio-2-oksindoli-l-karboksamidi Kloorisulfonyyli-isosyanaattia (5,66 g, 0,04 moolia) lisättiin lietteeseen, jossa oli 6-metyylitio-2-oksindolia (6,0 g, 0,033 moolia) asetonitriilissä (60 ml) 5-10°C:ssa.

^0 Reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti. Vettä (100 ml) lisättiin sitten mainittuun seokseen sekoittaen hyvin kymmenen minuuttia. Vesiliuos uutettiin etyyliasetaatilla (600 ml), pestiin peräkkäin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin har- η_ maa kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin asetonitriilis-Id tä. Saanto = 3,0 g. Viel. 0,71 g tuotetta saatiin emäliuok-sesta. Kokonaissaanto = 3,71 g (50,6 %); sp 176-179°C. Esimerkki 17 5,6-dimetoksi-2-oksindoli-l-karboksamidi 2Q Seuraten esimerkin 16 menetelmää valmistettiin otsi kon yhdiste 5,6-dimetoksi-2-oksindolista (8,0 g, 0,042 moolia) , kloorisulfonyyli-isosyanaatista (7,08 g, 0,05 moolia) ja asetonitriilistä (75 ml). Karkea tuote, joka saatiin haihdutettaessa etyyliasetaattiuutteesta, uudelleenkiteytet-25 tiin asetonitriili/etikkahaposta (1:1). Saanto = 6,02 g (60 %) ; sp 206,5-209°C.

Samoin valmistetaan 5,6-metyleenidioksi-2-oksindoli-1-karboksamidi 5,6-metyleenidioksi-2-oksindolista.

Esimerkki 18 2Q 6-trifluorimetyyli-2-oksindoli-l-karboksamidi lietteeseen, jossa oli 6-trifluorimetyyli-2-oksin-doli (8,0 g, 0,04 moolia) asetonitriilissä (80 ml), lisättiin kloorisulfonyyli-isosyanaattia (6,65 g, 0,047 moolia) ja seosta sekoitettiin 45 minuuttia. Vettä (100 ml) lisät-tiin sitten ja vesiseosta sekoitettiin yksi tunti. Muodos-tunut sakka suodatettiin pois ja uudelleenkiteytettiin ase- i9 85265 tonitriilistä, jolloin saatiin 0,92 g otsikon tuotetta. Suodoksen uuttaminen vesipitoisesta reaktioseoksesta etyyliasetaatilla (300 ml) ja sen jälkeen uutteen kuivaaminen MgSO^tn yllä ja sitten haihduttaminen alipai-j- neessa antoivat lisää tuotetta. Uudelleenkiteyttäminen asetonitriilistä antoi vielä (2,2 g) tuotetta.

Lisätuote (1,85 g) otettiin talteen yhdistämällä emäliuokset uudelleenkiteyttämisestä asetonitriilillä ja konsentroimalla ne alipaineessa. Kokonaissaanto = 10 4-97 g (51 %) sp 207,5-210°C.

Esimerkit 19-24

Esimerkin 18 toisto mutta käyttäen sopivasti subs-tituoitua 2-oksindolia antoi seuraavat yhdisteet.

C0NH2 20 2o 8 5 265 P f f-< O § n _ «»in go . m en cm φ Λ jj a, ^ όοοίοΝο’·*®'® ^ _Λ - 2 22 s s a s is r§ I 3 “ΐ m ^ e ω c ·“ ~ υ ro 3ij a " 5 2 CO CO CM CM > tn n rt mo> m <n m e» X # CO Λ .5 9 r3 ] “ ™ •p O CM cm O T3 cm „2 m OMmmoO ·η

w ·* ** »« λ H

ι-l rH CN O f-H CM ΓΠ •H J5 W -P ·* S g = 1 o *«5 ο »λ ©mom rt *

H Φ CSrHsr CM f-l iS

>- .3 Ή O

K S I P

--—-- -H C

I—I rt • o (3 qj cn "3 (Λ -P -» · · H -

Q <p »p m 'm S

2 I ό m S

-P T: m .-« cm -¾ p υ · I I 9 rH a · H eo r!i Is; ;rt to w -» m cn rsoo ~ ~ ο* Λ 01 -- p Ο σι 3 ιΛ £ »—I * •H · - <4-10 n e £ o O m n in:tc Q B N h ^ n ^ h itp

3 ϋ -S

8 > m aö ;S 2 p. tn cm co

w - - 2. Ί ^ 2. t V

U CM O CM ^ CM (Ö § i § 3 E (Λ — 3

-p -p ω -P

• m «o m as ij<u8i3 00 ^ O p· <-< m o ο φ en J:

m ** «h »> ·« · 3c *H

^ »P C*1 *-4 r-l CO -P O G <Tj

—-— r-4 ui S JC

«rM *H ,r^ rj ►* s 53 93 SB O Bu ί? ω Φ §

-fl I I P :0 2 S

g-- Ό Ό ai >1 E -p •s ^ e g p

J5 ^ _Γ> :rt rt -P O

r o m o ρ φ -p

fM w h B Z h fc rt-PCrP

----- N II I I I I -P -P -P -P

- — — «»vo Ό m m m §8-SS

Φ O Ρ Φ - 3 ^ A 2

iH I(U rH

ε £ 1~ £ •p σ\ o r-ι in n «» tn H N N N (M N --«-0 3?

[y rt ,Q O

2i 85265

Esimerkki 25 3-(2-furoyyli)-6-fluori-2-oksindoli-l-karboksamidi Seuraamalla oleellisesti esimerkin 18 menetelmää, valmistettiin 17 %:n saannolla otsikon tuote: 3-(2-furo-5 yyli)-6-fluori-2-oksindolista (0-30 g- 1-2 mmoolia), kloo-risulfonyyli-isosyanaatista (0,20 g, 1,4 mmoolia), aseto-nitriilistä (15 ml) ja vedestä (10 ml), saanto = 0,060 g; sp 231-235°C.

Esimerkki 26 10 Substituoidut 2-oksindoli-l-kloorisulfonamidit

Seurattiin esimerkin 16 menetelmää käyttäen sopivasti substituoitua 2-oksindolia reagoivana aineena. Ennen hyd-rolyysivaihetta otettiin välituotteena oleva kloorisulfonyy-lijohdannainen talteen suodattamalla, jos kiinteätä ainetta 15 oli läsnä; tai haihduttamalla reaktioseoksen pienestä tilavuudesta, jos sakkaa ei muodostunut. Näin saadusta välituotteen näytteestä määritettiin sitten tarkasti massa.

0=C-NH-S02C1 2-oksindoli CSI Liuotin Välituote λ Y g g ml Kaava Tarkka massa 25_____ _____ 6-F H 1,5 1,70 15 C9H6N204FSC1 291,9721 6-CF3 h 0,5 0,35 I0a cioH6N2°4F3SC1 341i3693 5-F 6-Cl 1,59 1,42 55a CgHg^C^FSC^ 326,9340 5-N02 H 1,75 0,35 55a CgH^OgSCl 318,9675 30 6-Br H 0,40 0,31 5a ,CgH6N204SBrCl 351,8863 5- OCH3 6-OCH3 1,0 0,85 12 C11HHN2°6SC1 344,0034 6- SCH3 H 0,20 0,18 3* ci0H9N2°4S2C1 319,9636 4-SCH3 H 0,20 0,18 3a cloH9N2°4S2C1 319,9696 6-F 5-CH3 0,16 0,14 10a C10HgN2O4FClS 307,9848 35 a = tolueenia käytetty liuottimena 22 85265

Esimerkki 27 6-fenyyli-2-oksindoli-l-karboksamidi 4,5 g:aan (2,5 mmoolia) 6-fenyyli-2-oksindolia tolu-eenia 100 ml ja tetrahydrofuraania 25 ml sisältävässä liu-5 oksessa lisättiin sekoittaen 5°C:ssa 2,2 ml (25,8 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia. Sekoittamista jatkettiin 1 tunti 0-5°C:ssa ja sitten lisättiin 100 ml vettä. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja lisättiin seokseen, jossa oli 40 ml jääetikkaa ja 80 ml vettä. Saatua 10 seosta kuumennettiin 100°C:ssa 1 tunti, jäähdytettiin ja suodatettiin. Jäännös kuivattiin, jolloin saatiin 3,1 g otsikon tuotetta, sp 188-189°C.

Esimerkki 28 5-bentsoyyli-2-oksindoli-l-karboksamidi 15 Seosta, jossa oli 10,1 g (42 mmoolia) 5-bentsoyyli- 2-oksindolia, 4,4 ml (51 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia ja 300 ml tetrahydrofuraania, sekoitettiin huoneenlämmössä 6 tuntia, ja sitten liuotin poistettiin haihduttamalla vakuumissa. Jäännös lisättiin 150 ml:aan jääetikkaa 20 ja 300 ml:aan vettä ja saatua seosta kuumennettiin palautus-jäähdytyksessä 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja sakan yllä oleva neste poistettiin dekantoimalla. Jäljelle jäänyt kumimainen jäännös jauhettiin asetonitriilissä, jolloin saatiin kiinteä aine, joka otettiin talteen suodatta-25 maila ja uudelleenkiteytettiin sitten 1:1-seoksesta n-pro-panolia ja asetonitriiliä. Tästä saatiin 4,1 g otsikon yhdistettä kiinteänä aineena, sp 210-211°C.

Esimerkki 29 5-asetyyli-2-oksindolin ja 5-(2-tenoyyli)-2-oksindo-30 Iin reaktio kloorisulfonyyli-isosyanaatin kanssa, ja sen jälkeen hydrolysoiminen etikkahapon vesiliuoksella, seuraten oleellisesti esimerkin 28 menetelmää, antoi seuraavat yhdisteet: 5-asetyyli-2-oksindoli-l-karboksamidi, 34 % saanto, sp 35 225°C (haj) (CH3CN:stä) ja 23 85265 5-(2-tenoyyli)-2-oksindoli-l-karboksamidi, 51 % saanto, sp 200°C (haj) (CH3OH/CH3CN:sta), tässä järjestyksessä.

Esimerkki 30 5 3-(2-tenoyyli)-5-kloori-2-oksindoli-l-karboksamidi

Sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 1,5 g (5,4 moolia) 3-(2-tenoyyli)-5-kloori-2-oksindolia 15 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä, lisättiin 0,52 ml (5,9 mmoolia) kloori-sulfonyyli-isosyanaattia, ja reaktioseosta sekoitettiin 10 huoneenlämmössä 2 tuntia. Pieni näyte poistettiin, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin pieni näyte N-kloorisulfonyyli-3-(2-tenoyyli)-5-kloori-2-oksindo- li-l-karboksamidia, sp 166-169°C. Reaktioseoksen jäljellä olevaan osaan lisättiin hitaasti sekoittaen 30 ml vettä ja 15 sekoittamista jatkettiin 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin sitten 50 ml:aan IN vetykloridihappoa, joka sisälsi jää-lastuja, ja saatua seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Keltainen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja di-isopropyylieetterillä ja uudelleenkiteytettiin 20 jääetikasta jolloin saatiin 200 mg otsikon yhdisteen ensimmäistä erää, sp 213-215°C. Emäliuokset, joista ensimmäinen erä oli otettu talteen saostivat vielä keltaista kiinteätä ainetta. Jälkimmäinen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 470 mg otsikon yhdisteen tois-25 ta erää. Toinen erä uudelleenkiteytettiin jääetikasta ja yhdistettiin ensimmäisen erän kanssa ja uudelleenkiteytettiin jääetikasta. Tästä saatiin 280 mg otsikon yhdistettä, sp 232-234°C.

Valmistus 1 30 5-kloori-2-oksindoli

Sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 100 g (0,55 mol) 5-kloori-isatiinia 930 ml:ssa etanolia, lisättiin 40 ml (0,826 mol) hydratsiinihydraattia, jolloin saatiin punainen liuos. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 3,5 tun-35 tia, jona aikana ilmaantui sakka. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli, ja sakka otettiin sitten talteen suodatta- 24 8 5 265 maila/ jolloin saatiin 5-kloori-3-hydratsono-2-oksindoli keltaisena kiinteänä aineena, joka kuivattiin vakuumi-uunissa. Kuivattu kiinteä aine painoi 105,4 g.

Kuivattu kiinteä aine lisättiin sitten erissä 10 5 minuutin aikana liuokseen, jossa oli 125-1 g natriumetoksi-dia 900 ml:ssa absoluuttista etanolia. Saatua liuosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 10 minuuttia ja sitten se konsentroitiin vakuumissa kumimaiseksi kiinteäksi aineeksi. Kumimainen kiinteä aine liuotettiin 400 ml:aan vettä 10 ja näin saadusta vesiliuoksesta poistettiin väri aktiivihiilellä ja kaadettiin sitten seokseen jossa oli 1 litra vettä ja 180 ml konsentroitua vetykloridihappoa, joka sisälsi jäälastuja. Vaaleanruskea kiinteä aine saostui ja se kerättiin suodattamalla ja pestiin kauttaaltaan vedellä. Kiin-15 teä aine kuivattiin ja sitten se pestiin dietyylieetterillä. Lopuksi se uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 48,9 g otsikon yhdistettä, sp 193-195°C (haj).

Samanlaisella tavalla muutettiin 5-metyyli-isatiini 5-metyyli-2-oksindoliksi käsittelemällä hydratsiinihydraa-20 tiliä ja sen jälkeen natriumetoksidilla etanolissa. Tuote suli 173-174°C:ssa.

Valmistus 2 4.5- dimetyyli-2-oksindoli ja 5,6-dimetyyli-2-oksin- doli 25 3,4-dimetyylianiliini muutettiin 3,4-dimetyyli-iso- nitrosoasetanilidiksi reaktiolla kloraalihydraatin ja hydr-oksyyliamiinin kanssa käyttäen menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa "Organic Syntheses", Collective Volumel, sivu 327. 3,4-dimetyyli-isonitrosoasetanilidi syklisoitiin rik-30 kihapolla, menetelmän mukaan, joka on julkaisussa Baker et ai. Journal of Organic Chemistry, 17, 149 (1952), jolloin saatiin 4,5-dimetyyli-isatiini (sp 225-226°C) ja 5,6-di-metyyli-isatiini (sp 217-218°C).

4.5- dimetyyli-isatiini muutettiin 4,5-dimetyyli-2- 35 oksindoliksi, sp 245,5-247,5°C, käsittelemällä hydratsiini- 25 85265 hydraatilla ja sen jälkeen natriumetoksidillä etanolissa, seuraten oleellisesti valmistuksen 1 menetelmää.

Samalla tavalla muutettiin 5,6-dimetyyli-isatiini 5,6-dimetyyli-2-oksindoliksi, sp 196,5-198°C, käsittele-5 mällä hydratsiinihydraatilla, sitten natriumetoksidilla etanolissa, seuraten oleellisesti valmistuksen 1 menetelmää.

Valmistus 3 4-kloori-2-oksindoli ja 6-kloori-2-oksindoli 10 A. Isonitroso-3-klooriasetanilidi

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 113,23 g (0,686 mol) kloraalihydraattia 2 litrassa vettä, lisättiin 419 g (2,95 mol) natriumsulfaattia ja sen jälkeen liuos, joka oli valmistettu 89,25 g?sta (0,70 mol) 3-kloorianiliinia, 62 ml: 15 sta konsentroitua vetykloridihappoa ja 500 ml:sta vettä. Muodostui paksu sakka. Reaktioseokseen lisättiin sitten sekoittaen liuos, jossa oli 155 g (2,23 mol) hydroksyyli-amiinia 500 ml:ssa vettä. Sekoittamista jatkettiin ja reak-tioseosta lämmitettiin hitaasti ja se pidettiin 60-75°C:een 20 välillä suunnilleen 6 tuntia, jona aikana oli lisätty vielä 1 litra vettä sekoittamisen helpottamiseksi. Reaktioseos jäähdytettiin sitten ja sakka otettiin talteen suodattamalla. Märkä kiinteä aine kuivattiin, jolloin saatiin 136,1 g iso-nitroso-3-klooriasetanilidia.

25 B. 4-kloori-isatiini ja 6-kloori-isatiini 775 ml:aan konsentroitua rikkihappoa, joka oli esi-lämmitetty 70°C:seen, lisättiin sekoittaen 136 g isonitroso- 3-klooriasetanilidia sellaisella nopeudella, että reaktio-väliaineen lämpötila säilyi välillä 75 ja 85°C. Kun kaikki 30 kiinteä aine oli lisätty, reaktioseosta kuumennettiin 90°C: ssa vielä 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin sitten ja kaadettiin hitaasti noin 2 litraan jäätä, sekoittaen. Lisättiin vielä jäätä sen verran kuin oli tarpeen lämpötilan pitämiseksi huoneenlämmön alapuolella. Punaisen oranssi sakka 35 muodostui ja se otettiin talteen suodattamalla, pestiin ve- 26 85265 dellä ja kuivattiin. Saatu kiinteä aine lietettiin 2 litraan vettä ja sitten se saatettiin liuoksen muotoon lisäämällä noin 700 ml 3N natriumhydroksidia. Liuos suodatettiin ja sitten pH säädettiin 8:ksi konsentroidulla vety-5 kloridihapolla. Tässä vaiheessa lisättiin 120 ml seosta, jossa oli 80 osaa vettä ja 20 osaa konsentroitua vetyklo-ridihappoa. Saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja ja kuivattiin, jolloin saatiin 50 g karkeata 4-kloori-isatiinia. Suodos, josta 4-kloo-10 ri-isatiini oli otettu talteen, tehtiin vielä happamaksi pHrhon O käyttäen konsentroitua vetykloridihappoa, jolloin muodostui vielä sakka. Se otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 43 g karkeata 6-kloori-isatiinia.

15 Karkea 4-kloori-isatiini uudelleenkiteytettiin etik- kahaposta, jolloin saatiin 43,3 g ainetta, joka suli 258-259°C:ssa.

Karkea 6-kloori-isatiini uudelleenkiteytettiin etikka-haposta, jolloin saatiin 36,2 g ainetta, joka suli 261-262°C: 20 ssa.

C. 4-kloori-2-oksindoli

Sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 43,3 g 4-kloori-isatiinia 350 ml:ssa etanolia, lisättiin 17,3 ml hydratsii-nihydraattia, ja sitten reaktioseosta kuumennettiin palau-25 tusjäähdytyksessä 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 43,5 g 4-kloori-3-hydratsono-2-oksindolia, sp 235-236°C.

Sekoitettuun liuokseen, jolla oli 22 g natriumia 450 ml:ssa vedetöntä etanolia, lisättiin pienissä erissä 43,5g 30 4-kloori-3-hydratsono-2-oksindolia, ja saatua liuosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 30 minuuttia. Jäähdytetty liuos konsentroitiin sitten kumiksi, joka liuotettiin 400 ml:aan vettä ja väri poistettiin aktiivihiilellä. Saatu liuos kaadettiin seokseen, jossa oli 1 litra vettä ja 35 45 ml konsentroitua vetykloridihappoa. Muodostunut sakka 27 85265 otettiin talteen suodattamalla kuivattiin ja uudelleen-kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 22,4 g 4-kloori-2-oksindolia, sp 216-218°C (haj).

D. 6-kloori-2-oksindoli 5 Reaktio, jossa käytettiin 36,2 g 6-kloori-isatiinia hydratsiinihydraatin kanssa ja sen jälkeen natriumetoksi-dia etanolissa, seuraten oleellisesti C:tä edellä, antoi 14,2 g 6-kloori-2-oksindolia, sp 196-198°C.

Valmistus 4 10 5,6-difluori-2-oksindoli 3,4-difluorianiliinin reaktio kloraalihydraatin ja hydroksyyliamiinin kanssa ja sen jälkeen syklisointi rikkihapolla tavalla, joka vastasi osia A ja B valmistuksessa 3, antoi 5,6-difluori-isatiinin, jonka annettiin reagoida 15 hydratsiinihydraatin kanssa ja sen jälkeen natriummetoksi-din kanssa etanolissa valmistuksen 1 kaltaisella tavalla, jolloin saatiin otsikon yhdiste, sp 187-190°C.

Valmistus 5 5-fluori-2-oksindoli 20 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 11,1 g (0,1 mol) 4-fluorianiliinia 200 ml:ssa dikloorimetaania -60 - -65°C: ssa, lisättiin pisaroittaan liuos, jossa oli 10,8 g (0,1 mol) t-butyylihypokloriittia 25 ml:ssa dikloorimetaania. Sekoittamista jatkettiin 10 minuuttia -60 - -65°C:ssa ja 25 sitten lisättiin pisaroittain liuos, jossa oli 13,4 g (0,1 mol) etyyli-2-(metyylitio)-asetaattia 25 ml:ssa dikloorimetaania. Sekoittamista jatkettiin -60°C:ssa 1 tunti ja sitten lisättiin pisaroittain -60 - -65°C:ssa liuos, jossa oli 11,1 g (0,11 mol) trietyyliamiinia 25 mlrssa dikloori-30 metaania. Jäähdytyshaude poistettiin ja kun reaktioseos oli jäähtynyt huoneenlämpöön, lisättiin 100 ml vettä. Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 350 ml:aan dietyy-35 lieetteriä, johon lisättiin 40 ml 2N vetykloridihappoa.

Tätä seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli. Faasit 28 85265 erotettiin ja eetterifaasi pestiin vedellä, sen jälkeen kyllästetyllä natriumkloridilla. Kuivattu (Na2S0^) eetterifaasi haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 17 g oranssinruskeata kiinteätä ainetta, joka jauhettiin iso-5 propyylieetterissä. Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin sitten etanolista, jolloin saatiin 5,58 g 5-fluori-3-metyylitio-2-oksindolia, sp 151,5-152,5°C.

Analyysi yhdisteelle CgHgONFS:

Laskettu: C 54,80, H 4,09, N 710 10 Saatu: C 54,74, H 4,11, N 7,11 % Näyte edellistä 5-fluori-3-metyylitio-2-oksindolia (986 mg, 5,0 mmol) lisättiin 2 teelusikalliseen Raneyn nikkeliä 50 ml:ssa absoluuttista etanolia, ja sitten reak-tioseosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 2 tuntia.

15 Katalysaattori poistettiin dekantoimalla ja pestiin absoluuttisella etanolilla. Yhdistetyt etanoliliuokset haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin dikloorimetaa-niin. Dikloorimetaaniliuos kuivattiin (NajSO^) ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 475 mg 5-fluori-2-oksin-20 dolia, sp 121-134°C.

Vastaavalla tavalla annettiin 4-trifluorimetyyli-aniliinin reagoida t-butyylihypokloriitin, etyyli-2-(me-tyylitio)asctnatin ja trietyyliamiinin kanssa ja pelkistettiin näin saatu 3-tiometyyli-5-trifluorimetyyli-2-oksindoli 25 Raneyn nikkelillä, jolloin saatiin 5-trifluorimetyyli-2-oksindoli, sp 189,5-190,5°C.

Valmistus 6 6-fluori-5-metyyli-2-oksindoli

Hyvin sekoitettu seos, jossa oli 11,62 g (57,6 mmol) 30 N-(2-klooriasetyyli)-3-fluori-4-metyylianiliinia ja 30,6 g (229,5 mmol) vedetöntä alumiinikloridia, kuumennettiin 210-220°C:seen. 4 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin ja sitten lisättiin 100 ml IN vetykloridihappoa ja 50 ml jäätä. Muodostui vaaleanruskea kiinteä aine, joka kerättiin 35 suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin vesipitoisesta eta- 29 85265 nolista. Saatiin kolme erää, jotka painoivat 4,49 g, 2,28 g ja 1,0 g, tässä järjestyksessä. Ensimmäiset kaksi erää sisälsivät isomeeriseosta (4-fluori-5-metyyli- ja 6-fluori-5-metyyli-2-oksindolit). 1,0 g painava erä uudel-5 leenkiteytettiin vielä vedestä, jolloin saatiin 280 mg otsikon yhdistettä, sp 168,5-171°C.

Valmistus 7 6-fenyyli-2-oksindoli 3,46 g:aan (0,072 moolia) natriumhydridiä lisät-10 tiin 50 ml dimetyylisulfoksidia ja sen jälkeen pisaroit-tain liuos, jossa oli 8,2 ml (0,072 moolia) dimetyylimaf-lonaattia 10 mlrssa dimetyylisulfoksidia, sekoittaen. Kun kaikki oli lisätty, sekoittamista jatkettiin 1 tunti, ja sitten lisättiin liuos, jossa oli 10 g (0,036 moolia) 15 4-bromi-3-nitrodifenyyliä 50 mlsssa dimetyylisulfoksidia. Reaktioseosta kuumennettiin 100°C:ssa 1 tunti, jäähdytettiin ja kaadettiin jäävesiseokseen, joka sisälsi 5 g ammo-niumkloridia. Näin saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla, ja uutteet pestiin natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin 20 käyttäen magnesiumsulfaattia. Haihdutus vakuumissa antoi öljyn, joka kromatografioitiin käyttäen silikageeliä ja uudelleenkiteytettiin sitten metanolista, jolloin saatiin 6 g dimetyyli-2-(3-nitro-4-difenylyyli)malonaattia, sp 82-83°C.

25 Erä (5 g) edellistä nitroyhdistettä pelkistettiin vedyllä platinakatalysaattorin yllä seoksessa, jossa oli 50 ml tetrahydrofuraania ja 10 ml metanolia, paineessa 2 noin 5 kg/cm , jolloin saatiin vastaava amiini. Jälkimmäistä yhdistettä palautusjäähdytettiin etanolissa 16 tuntia, 30 ja sitten tuote otettiin talteen haihduttamalla liuotin ja uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 1,1 g etyyli-6-fenyyli-2-oksindoli-l-karboksylaattia, sp 115-117°C.

Edellistä etyyliesteriä (1,0 g) ja 1QQ ml 6N vety-35 kloridihappoa kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 3 tun- 30 85265 tia ja annettiin sitten seistä huoneenlämmössä 3 päivää. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 700 mg 6-fenyyli-2-oksindolia, sp 175-176°C. Valmistus 8 5 5-asetyyli-2-oksindoli 95 ml:aan hiilidisulfidia lisättiin 27 g (0,202 mol) alumiinikloridia, jonka jälkeen lisättiin pisaroit-tain liuos, jossa oli 3 ml (0,042 mol) asetyylikloridia 5 ml:ssa hiilidisulfidia, sekoittaen. Sekoittamista jat-10 kettiin 5 minuuttia ja sitten lisättiin 4,4 g (0,033 mol) 2-oksindolia. Saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 4 tuntia ja jäähdytettiin. Hiilidisulfidi poistettiin dekantoimalla ja jäännös jauhettiin vedessä ja otettiin talteen suodattamalla. Kuivauksen jälkeen saatiin 15 3,2 g otsikon yhdistettä, sp 225-227°C.

2-oksindolin reaktio bentsoyylikloridin ja 2-teno-yylikloridin kanssa alumiinikloridin läsnäollessa, seuraten oleellisesti edellistä menetelmää, antoi seuraavat yhdisteet: 20 5-bentsoyyli-2-oksindoli, sp 203-205°C (CH^OHista) ja 5-(2-tenoyyli)-2-oksindoli, sp 211-213°C (CH^CNrstä). Valmistus 9 5-bromi-2-oksindoli voidaan valmistaa 2-oksindolin bromauksella; katso lisäksi Beckett et ai; Tetrahedron, 25 24, 6093 (1968) ja Sumter et ai, Journal of the American

Chemidal Society, 67, 1656 (1945) 5-n-butyyli-2-oksindoli voidaan valmistaa 5-n-bu-tyyli-isatiinin reaktiolla hydratsiinihydraatin ja sen jälkeen natriummetoksidin kanssa etanolissa valmistuksen 1 30 menetelmän mukaan. 5-n-butyyli-isatiini voidaan valmistaa 4-n-butyylianiliinista käsittelemällä kloraalihydraa-tilla ja hydroksyyliamiinilla ja syklisoimalla sen jälkeen rikkihapolla valmistuksen 3 osien A ja B menetelmän mukaan.

35 5-etoksi-2-oksindoli voidaan valmistaa muuttamalla 3i 85265 3-hydroksi-6-nitrotolueeni 3-etoksi-6-nitrotolueeniksi standardi-menetelmillä (kaliumkarbonaatti ja etyylijodi-di asetonissa), ja muuttamalla sen jälkeen 3-etoksi-6-nitrotolueeni 5-etoksi-2-oksindoliksi menetelmällä, jon-5 ka ovat kuvanneet Beckett et ai. Tetrahedron, 24 6093 (1968), 3-metoksi-6-nitrotolueenin muutokselle 5-metoksi-2-oksindoliksi. 5-n-butoksi-2-oksindoli voidaan valmistaa vastaavalla tavalla, mutta substituoimalla n-butyyli-jodidi etyylijodidiksi.

1q 5,6-dimetoksi-2-oksindoli voidaan valmistaa Walke rin menetelmällä, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 (1955).

7-kloori-2-oksindoli voidaan valmistaa menetelmällä, joka on kuvattu US-patentissa nro 3 882 236.

15 4-tiometyyli-2-oksindoli ja 6-tiometyyli-2-oksin- doli voidaan valmistaa menetelmällä, joka on kuvattu US-patentissa nro 4 006 161. 5-n-butyylitio-2-oksindoli voidaan valmistaa vastaavalla tavalla, mutta substituoimalla 4-butyylitioaniliini 3-metyylitioaniliiniksi.

20 5,6-metyleenidioksi-2-oksindoli voidaan valmistaa

McEvoy et ai:n menetelmällä Journal of Organic Chemistry, 38, 3350 (1973). 5,6-etyleenidioksi-2-oksindoli voidaan valmistaa analogisella tavalla.

6-fluori-2-oksindoli voidaan valmistaa Protiva 25 et al:n mukaan Collection of Czechoslovakian Chmical Communications, 44, 2108 (1979) ja US-patentin nro 4 160 032 mukaan.

6-trifluorimetyyli-2-oksindoli voidaan valmistaa Simetin mukaan, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 30 (1963).

6-metoksi-2-oksindoli voidaan valmistaa Wieland : · et al:n mukaan, Chemische Berichte, 96, 253 (1963).

: 5-nitro-2-oksindoli voidaan valmistaa Sumpter et al:n menetelmällä, Journal of the American Chemidal Socie-35 ty, 67, 499 (1945).

5-syklopropyyli-2-oksindoli ja 5-sykloheptyyli- 32 85265 2-oksindoli voidaan valmistaa 5-syklopropyyli-isatiinin ja 5-sykloheptyyli-isatiinin reaktiolla, tässä järjestyksessä, hydratsiinihydraatin ja sen jälkeen natrium-metoksidin kanssa etanolissa valmistuksen 1 menetelmän 5 mukaan. 5-syklopropyyli-isatiini ja 5-sykloheptyyli-isatiini voidaan valmistaa 4-syklopropyylianiliinista ja 4-sykloheptyylianiliinista, tässä järjestyksessä, käsittelemällä kloraalihydraatilla ja hydroksyyliamiinil-la ja sen jälkeen syklisoimalla rikkihapolla valmistuk-10 sen 3 osien A ja B mukaan.

Valmistus 10 5-amino-2-oksindoli-l-karboksamidi

Liuokseen, jossa oli 5,0 g 5-nitro-2-oksindoli-l- karboksamidia 110 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisät- 15 tiin 0,5 g 10 % palladiumia hiilellä ja saatua seosta 2 sekoitettiin vetyilmakehässä alkupaineessa 5 kg/cm kunnes vedyn kehitys lakkasi. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos laimennettiin suolaliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet kuivattiin (MgSO^) 20 ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin tumma öljy, joka kiteytyi vedessä jauhamisen jälkeen. Tämä antoi 3,0 g otsikon yhdistettä keltaisena kiinteänä aineena, sp 189-191°C.

Valmistus 11 25 3-(2-furpyyli)-2-oksindoli

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5,5 g (0,24 mol) natriumia 150 ml:ssa etanolia, lisättiin 13,3 g (0,10 mol) 2-oksindolia huoneenlämmössä. Saatu liete jäähdytettiin jäähauteen lämpötilaan, ja sitten lisättiin pisaroittain 30 15,7 g (0,12 mol) 2-furoyylikloridia 10-15 minuutin aikana.

Jäähaude poistettiin ja vielä 100 ml etanolia lisättiin ja sitten reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 7 tuntia. Reaktioseoksen annettiin seistä yön yli ja sitten kiinteä aine suodatettiin pois. Kiinteä aine 35 lisättiin 4Q0 ml:aan vettä ja saatu seos tehtiin happa- 33 85265 maksi käyttäen konsentroitua vetykloridihappoa. Seos jäähdytettiin jäällä ja kiinteä aine kerättiin suodattamalla. Kiinteä jäännös uudelleenkiteytettiin 150 ml:sta etikka-happoa, jolloin saatiin 8,3 g keltaisia kiteitä, sp 209-5 210°C (haj).

Analyysi yhdisteelle C^HgO^N:

Laskettu: C 68,72, H 3,99, N 6,17 %

Saatu: C 68,25, H 4,05, N 6,20 % 2- oksindolin reaktio sopivan happokloridin kanssa 10 käyttäen edellistä menetelmää antoi vielä seuraavat tuotteet : 3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli, sp 189-190°C, 17 % saanto; 3-(2-/.2-tienyyli7asetyyli)-2-oksindoli, sp 191-192,5°C, 38 % saanto; ja 15 3-(2-fenoksiasetyyli)-2-oksindoli, sp 135-146°C, 42 % saanto.

Valmistus 12 3- (3-furoyyli)-2-oksindoli

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,8 g (0,12 mol) 20 natriumia 200 ml:ssa etanolia, lisättiin 13,3 g (0,10 mol) 2-oksindolia, ja sen jälkeen 16,8 g etyyli-3-furoaattia.

V. Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 47 tuntia, jäähdytettiin ja sitten liuotin poistettiin haihduttamalla vakuumissa. Jäännös jauhettiin 200 ml:ssa eetteriä, 25 ja kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja heitettiin pois. Suodos haihdutettiin vakuumissa, ja jäännös jauhettiin isopropyylialkoholissa ja otettiin talteen suodattamalla. Kiinteä aine suspendoitiin 250 ml:aan vettä, joka sitten tehtiin happamaksi konsentroidulla vetykloridihapolla.

30 Seosta sekoitettiin sen kiteyttämiseksi, joka sitten poistettiin suodattamalla. Tämä jälkimmäinen kiinteä aine uudelleenkiteytettiin etikkahaposta ja sitten asetonit-rillistä, jolloin saatiin 705 mg otsikon yhdistettä, sp 185-186°C.

35 Analyysi yhdisteelle ci3Hg°3N:

Laskettu: C 68,72, H 3,99, N 6,17 Saatu: C 68,72, H 4,14, N 6,14

Claims (8)

34 85265

1. Menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on III 5 jScC ...

10 L i nh2 jossa X on vety, fluori, kloori, bromi, 1-4 hiiliatomia 15 sisältävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitio, trifluorimetyyli, nitro, fenyyli, 2-4 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, bentsoyyli tai tenoyyli; Y on vety, fluori, kloori, bromi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia 20 sisältävä alkoksi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitio tai trifluorimetyyli tai X ja Y muodostavat yhdessä 5,6-. . metyleenidioksin; ja R on vety tai COR', jossa R' on fu- ryyli tai tienyyli, tunnettu siitä, että 2-oksin-doli, jonka kaava on I 25

30 Y | H jossa X, Y ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kloorisulfonyyli-isosyanaatin kanssa, jonka kaava on C1S02NC0, inertissä liuottimessa lämpötilassa, .. 35 joka on -70eC:n ja käytetyn liuottimen refluksointilämpö- tilan välillä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on II 35 8 5 265 pcX 5 (j:=o NH S02C1 10 jossa X, Y ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu yhdiste hydrolysoidaan vedellä, vesipitoisella hapolla tai vesipitoisella emäksellä, lämpötilassa, joka on -5°C:n ja 100°C:n välillä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että hydrolyysi suoritetaan oleellisesti pelkästään vedellä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrolyysi suoritetaan vesipitoisella epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että epäorgaaninen tai orgaaninen happo on kloorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, etik-kahappo, muurahaishappo, sitruunahappo tai bentsoehappo.

5. Patenttivaatimuksen 3 tai 4 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että epäorgaanista tai orgaanista happoa käytetään väkevyytenä 1-6 mol/1.

6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan 1 mukaisen yhdisteen reaktio kloorisulfonyyli-isosyanaatin kanssa 30 suoritetaan lämpötilassa, joka on -20eC:n ja käytetyn liuottimen refluksointilämpötilan välillä.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lämpötila on 25-110°C.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä 35 välituotteina käyttökelpoiset yhdisteet, joiden kaava on II 36 85265 5 * 'c-o |ih S02C1 10 jossa X, Y ja R tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1. 37 85265