[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

FI78289C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicyklo/3.2.0/heptan-6-onoximeterderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicyklo/3.2.0/heptan-6-onoximeterderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI78289C
FI78289C FI832561A FI832561A FI78289C FI 78289 C FI78289 C FI 78289C FI 832561 A FI832561 A FI 832561A FI 832561 A FI832561 A FI 832561A FI 78289 C FI78289 C FI 78289C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydroxy
exo
endo
bicyclo
acid
Prior art date
Application number
FI832561A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI78289B (fi
FI832561A0 (fi
FI832561A (fi
Inventor
Tsung Tee Li
Michael Marx
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of FI832561A0 publication Critical patent/FI832561A0/fi
Publication of FI832561A publication Critical patent/FI832561A/fi
Publication of FI78289B publication Critical patent/FI78289B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78289C publication Critical patent/FI78289C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/02—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/04—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon triple bonds
    • C07C33/042—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon triple bonds with only one triple bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/42—Halogenated unsaturated alcohols acyclic
    • C07C33/423—Halogenated unsaturated alcohols acyclic containing only double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/487—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/507—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C07C49/513—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

1 78289
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bisyklo/3.2.^/-heptan-6-onioksiimieetterijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavojen (1) ja 5 (2) mukaisten bisyklo/J.2.i?heptan-6-onioksiimieetteri- johdannaisten, niiden optisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
N-0-(CHL·) COOH
U 2 n 10 /\ /X/ w /· \ H OH R, 15
N-O-(CH0) COOH
Il 2 n 20 \ / /-\ (2)
r!> / XH
OH
joissa kaavoissa n on kokonaisluku 1-4 ja R^ on -A-CH-R^-,
OH
25 jossa A on -CH2-CH2-, trans-CH=CH- tai -C=C-ja R4 on suora-ketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-12 hiili-atomia, tai sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-8 hiiliatomia. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia sydän-verinsuoni-sai-rauksien hoidossa.
30 BisykloZ3 · 2.0/hept-2-en-6-oni valmistetaan helpos ti syklopentadieenistä (J. Org. Chem., 37: 2363, 1972).
Se ja lähisukuiset sykloheptanonit ovat tärkeitä välituotetta erilaisissa prostaglandiini-synteeseissä (Bindra and Bindra, Prostaglandin Synthesis, Acad. Press. N.Y.
35 (1977)). Ne ovat myös tunnettuja käytettäväksi valmis tettaessa tuoksuvia yhdisteitä (belgialainen patentti BE-862-775 - Allen ja Hanburys, Ltd,; ja venäläinen patentti SU-639-854 - Zelinskii of Org. Chem. Institute, USSR).
2 78289
Synteettisiä prostaglandiini-analogeja, joissa 5 on bisyklo£2.2. l^heptaani-runko ja joissa on lisäksi oksiimi-eetteri-osaw-sivuketjussa, kuvataan US-patent-tissa no 3 872 169 - Beilina of E.I. du Pont de Nemours.
Oksi-imino-substituoitu (lR,cis)-syklopropaani-karboksylaatti ja oksi-imino-substituoitu (1R,trans)-10 syklopropaanikarboksylaatit ovat käyttökelpoisia pes- tisideinä (US-patentit no 4 211 789 ja 4 211 792 - Roman et al of Shell Oil Company, ja 4 219 563 - Powel of Shell Oil Company).
Kaavojen (1) ja (2) mukaisten yhdisteiden kanssa 15 rakenteellisesti lähisukuisia ovat bisyklo/2.2.jVheptaa-nit tai -heptonit, jotka on substituoitu 5-asemassa 6-karboksi-heks-2-enyyli-ryhmällä ja 6-asemassa aldoksii-mi- tai ketoksiimiryhmällä, joka on O-substituoitu ali-faattisella tai aromaattisella hiilivetylähteellä tai 20 alifaattisella hiilivetytähteellä, joka on substituoitu suoraan tai happi- tai rikkiatomin kautta aromaattisella tähteellä (PCT Kansainvälinen hakemus no PCT/GB80/00001, PCT Kansainvälinen julkaisu no WO 80/01381).
Nyt kuvatuista uusista yhdisteistä ovat edulli-25 siä kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa n on 1, 2 tai 3.
Yksi edullinen alaryhmä käsittää kaavan (1) mukaisia yhdisteitä, joissa n on 3 tai 1, Ro on -C= C-C-R4;
J I H
OH
30 R4 on 1-12 hiiliatomia sisältävä alkyyli, edullisesti pentyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä, ei-myrkyllisiä suoloja. Tätä alaryhmää edustavia yhdisteitä ovat N-/7-endo-hydroksi-2-ekso—(3-hydroksi-alk-l- ynyyli) bisyklo/J. 2 ._Ö7hept-6-ylideen£7-4-amino-oksivoi- ·[ 35 happo ja N-//3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-alk-l- : ynyyli)bisyklo/3.2.Ö7hept-6-ylideenjJ-amino-oksietikka- happo.
3 78289
Vielä edullisempia yhdisteitä ovat kaavan (2) mukaiset yhdisteet, jossa n on 1, 2 tai 3. Näistä edullisempia ovat ne, jossa n on 1 tai 2; on -CSC-C-R^
OH
5 tai trans-CH=CH-CHR4, jolloin R4 on edullisesti n-pen-
OH
tyyli, syklopentyyli tai sykloheksyyli. Mainittujen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät ei-myrkyl-liset suolat sisältyvät myös näihin edullisiin ryh-10 miin. Tähän luokkaan kuuluvat ilman rajoitusta seuraa-vat yhdisteet: N-ZjT-endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksi-but-l-ynyyli)bisyklo/3.2.Ö7hept-6-ylideeni7-3-amino-oksipro-pionihappo; 15 N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-pent-l- ynyyli) bisyklo/_3.2 ._Ö7hept-6-ylideeni7-3-amino-oksipro-pionihappo; N-/T-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-heks-l-ynyyli) bisyklo/J-. 2 .J27hept-6-ylideen2E7-3-amino-oksipro-20 pionihappo; N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-hept-l-ynyyli)bisyklo/J. 2.Ö7hept-6-ylideenX7-3-amino-oksipro-pionihappo; N-/7-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-25 ynyyli)bisyklo/3.2.0?hept-6-ylideen£7-3-amino-oksipro-pionihappo; N-/T-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-non-l-ynyyli)bisyklo/3 ·2.Ö7hept-6-ylideeni/-3-amino-oksi-propionihappo; 30 N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-dek-l- ynyyli) bisyklo/3 · 2 ,if7hept-6-ylideenjL7”3-amino-oksi-propionihappo; N-/7-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-undek-l-ynyyli)bisyklo/3.2 ,^7hept-6-ylideen£7-3-amino-oksipro-35 pionihappo; N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-dodek-l-ynyyli) bisyklo/T. 2. <27hept-6-ylideenf7 3-amino-oksiprop-pionihappo; 4 78289 N-/~?-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklo-pentyyliprop-l-ynyyli) -bisyklo/J.2. £J7hept-6-ylideeruI7- 3-amino-oksipropionihappo; N-/T-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklo-5 heksyyliprop-l-ynyyli) -bisyklo/J · 2. Q,?hept-6-ylideenL/- 3-amino-oksipropionihappo; N-/7-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-but-l-ynyyli) bisyklo/_3.2. jT/hept-6-ylideeru7amino-oksietikka-happo; 10 N-/l!-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-pent-l- ynyyli)bisyklo/J. 2.ö7hept-6-ylideen_i7ainino-oksietikka-happo; N- £2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-heks-l-ynyyli)bisyklo/3.2.0/hept-6-ylideeni7 amino-oksietikka-15 happo; N-/T-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-hept-l-ynyyli) bisyklo/J.2 . ö7hept-6-ylideeni/amino-oksietik-kahappo; N-/J-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyy-20 li) -bisyklo/J. 2 .„£7hept -6-ylideenj/amino-oksietikkahappo ; N-/J-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-non-l-ynyyli) bisyklo/T. 2 .j)7hept-6-ylideen£7amino-oksietikka-happo; N-/T-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-dek-l-25 ynyyli) bisyklo/J. 2.Ji7hept-6-ylideenj!7ainino-oksietik-kahappo; N-/J-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-undek-l-ynyyli)bisyklo/3.2.0/hept-6-ylideenI7amino-oksietikka-happo; 30 N-/j-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-dodek-l- ynyyli) bisyklo/JT. 2 .jDr7hept-6-ylideeni7amino-oksietikka-happo; N-/T-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklo-pentyyliprop-l-ynyyli) -bisyklo/J. 2. ö7hept-6-ylideei\][7-35 amino-oksietikkahappo; 5 78289 N-/2"-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklo-heksyyliprop-l-ynyyli) -bisyklo/J. 2. C[7hept-6-ylideenr7-amino-oksietikkahappo; N-/2”-endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksi-but-l-5 trans-enyyli)bisyklo/X. 2..Q7hept-6-ylideeiu7”3-amino-oksipropionihappo; N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-pent-l-trans-enyyli)bisyklo/3.2.0/hept-6-ylideen£7-3-amino-oksipropionihappo; 10 N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-heks-l- trans-enyyli)-bisyklo/3.2 .jT/hept-6-ylideenT7-3-amino-oksipropionihappo; N-£2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-hept-l-trans-enyyli)bisyklo/jJ.2.S7hept-6-ylideenI7-3-amino-15 oksipropionihappo; N-/j2-endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksi-okt-l-trans-enyyli) bisyklo/3 · 2.0/hept-6-ylideen£7-3-amino-oksipropionihappo; N-/}T-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-non-l-20 trans-enyyli) bisyklo/3· 2.J)7.hept-6-ylideen.i7”3-amino-oksipropionihappo; N-/]F-endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksi-dek-l-trans-enyyli) bisyklo/3.2. (J7hept-6-ylideenr7-3-amino-oksipropionihappo; 25 N-/]!?-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-undek-l- trans-enyyli) bisyklo/3.2.57hept-6-ylideeni7-3-amino-oksipropionihappo; N-/J-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-dodek-l-trans-enyyli)-bisyklo/3.2. 07hept-6-ylideeiu7-3-amino-30 oksipropionihappo; N-/T-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklo-pentyyliprop-l-trans-enyyli)bisyklo/T· 2.1?7hept-6-yli-deeni7-3-amino-oksipropionihappo; N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklo-35 heksyyliprop-1-trans-enyyli)bisyklo/3·2. S7hept-6-yli-deendV 3-amino-oksipropionihappo; 78289 N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-but-l-trans-enyyli) bisyklo/3.2._07hept-6-ylideenX7amino-oksietikkahappo; N-Z2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-pent-l-5 trans-enyyli)bisykloZ3.2*0/hept-6-ylideenX/amino-oksi-etikkahappo? N-ZJ-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-heks-l-trans-enyyli) -bisyklo/3.2 . _07hept-6-ylideeiii7amino-oksi-etikkahappo; 10 N-£2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-hept-l- trans-enyyli)bisyklo/3.2.Ö7hept-6-ylideeni7amino-oksi-etikkahappo; N-/_2-endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksi-okt-l-trans-enyyli) bisykloZ.3.2.0/hept-6-ylideeruI7amino-ok-15 sietikkahappo; N-/T-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-non-l-trans-enyyli)bisyklo/3.2 .IT/hept-6-ylideen£7amino-ok-sietikkahappo; N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-dek-l-trans-20 enyyli)bisyklo/3.2.Q7hept-6-ylideenT7amino-oksietik-kahappo; N-/2-endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksi-undek-l-trans-enyyli) bisyklo/J. 2. j£7hept-6-ylideen£7amino-oksi-etikkahappo; 25 N-ZjZ”endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-dodek-l- trans-enyyli) bisykloZJ. 2.JJ7hept-6-ylideerii7amino-oksi-etikkahappo; N-ZT-endo-hydrdcsi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklo-pentyyliprop-l-trans-enyyli)-bisyklo/T. 2.0/hept-6-30 ylideeniZ7amino-oksietikkahappo? ja N-Z2~endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklo-heksyyliprop-l-trans-enyyli)-bisyklo/3.2.Ö7hept-6-ylideeni7amino-oksietikkahappo.
Kaavojen (1) ja (2) mukaisia yhdisteitä, niiden 35 optisia isomeerejä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että 7 78289 a) yhdiste, jonka kaava on 0 5 Λ Λ \ 1 o H ' OH \ R3
O
15 L / (2a)
R3 HO H
20 joissa tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen optinen isomeeri saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on NH20(CH2)nCOOH.HC1 25 jossa n on kokonaisluku 1-4, tai b) yhdiste, jonka kaava on
N-O-C(CH0) COOH N-0-C(CH?) COOH
n 2 n 1. ^ n 30 /S> /0
: yX *“ XX
35 OH 3 R3 Hfc H
8 78289 joissa ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen optinen isomeeri muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttävällä emäksellä vedessä tai veden ja veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen seoksessa lämpötilassa noin 0-100°C 5 farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi; tai c) yhdiste, jonka kaava on
N-0-C(CH?)C00S N-O-C(CH-) COOS
a: - f?
H 'oh 3 R3 1 H
HO
15 jossa S on farmaseuttisesti hyväksyttävästä emäksestä johdettu kationi ja R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä; tai sen optinen isomeeri muutetaan vahvalla hapolla, edullisesti epäorgaanisella hapolla, vedessä tai veden 20 ja veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen seoksessa *: lämpötilassa noin 0-50°C vapaaksi hapoksi.
Lähtöaineiden ja lopputuotteiden valmistusta voi-daan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla.
9 78289
Reaktiokaavio 1 o - or - '- Cl
Cl 10 (I) (II) 0 0 ) v 20 (III) ÖH Br (IV) /\ OH Br (V) 25 J \ ΓΛ isomeeri / \ °\/0 °v° (Ä) ,B) °\/0 o’- $ f$.
V oh a-?h-R4 VCH-A qH
OPt OPt 35 (VIIA)' (VIIB)' ' \|/ ί 10 782 8 9 Ί' Ί' ΓΛ ΓΛ 00 (A) (Β) 0 0 • -Η ' Ä OH A-CH-R- R.-CH-A ΟΗ I 4 4 ι ΟΗ ΟΗ 10 (VIIA) (VIIB)
0 NO(CH«) COOH
II isomeeri n Δ n (viia) χ (A) y 15 ^ \ J' -^ H / j uj OH A-CH-R4 ÖH R3
OH
(VIIIA> Kaava U> 20
O NO(CH2)nCOOH
/V isomeeri -M.
(VIIBJ^^K/ (B) r4-ch-a OH r3 %όη
OH
(VIIIB) Kaava (2) 30 78289
Yhdisteiden (I)-(VI) synteesi kuvataan yksityiskohtaisesti US-patentissa 4 272 629 - Roberts.
Kaavan (1) ja (2) mukaisten yhdisteiden synteesi alkaa syklopentadieenin (I) reaktiolla diklooriasetyyli-5 kloridin kanssa, jolloin saadaan 7,7-diklooribisyklo^,2,0/-hept-2-eeni-6-oni (II), josta saadaan antamalla reagoida sinkkipölyn kanssa bisyklo^3,2,0|7hept-2-eeni-6-oni (III).
J. Org. Chem., 37:2363 (1972).
Bisyklo/3,2,07hept-2-eeni-6-onin annetaan reagoi-10 da 1,3-dibromi-5,5-dimetyylihydantoiinin kanssa vesipitoisen hapon läsnäollessa bromihydriinin (IV) muodostamiseksi, jonka vuorostaan annetaan reagoida etyleeniglyko-lin kanssa asetaalin (V) saamiseksi. Asetaalin annetaan sitten reagoida natriumhydroksidin kanssa metanolissa 15 epoksiasetaalin (VI) muodostamiseksi Cave et ai; J.C.S. Perkin 1.:2955 (1979).
Bisyklisen epoksiasetaalin (VI) voidaan antaa reagoida erilaisten metalliorgano-reagenssien kanssa, joilla on rakenne M-R^, epoksidilohkaisun asemaisomeeristen 20 tuotteiden VIIA' ja VIIB' saamiseksi, joissa
H R
R = A-C^ 4 , OPt 4 jossa A ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja Pt on sivu-25 ketjuhydroksyyliryhmän suojaryhmä. Sopivia suojaryhmiä ovat ilman rajoitusta silyylieetterit, tertiääriset al-kyylieetterit, esim. tert-butyyli, (mahdollisesti subs-tituoidut) trifenyylimetyyli-eetterit, asetaalit kuten tetrahydropyranyyli-eetterit ja senkaltaiset. Tavallises-30 ti trialkyylisilyylieetterit ovat edullisia ja erikoisen edullisia ovat tert-butyylidimetyylisilyyli-johdan-naiset. Nämä eetterit valmistetaan vastaavista karbino-leista tällä alalla tunnetuilla menetelmillä; tert-bu-tyylidimetyylisilyyli-eettereitä käytetään erikoisesti 35 prostaglandiini-kemiassa ja niitä voidaan helposti valmistaa antamalla sopivan karbinolin reagoida tert-butyy- 1 i2 78289 lidimetyylisilyylikloridin kanssa Ν,Ν-dimetyyliformamidin liuoksessa imidatsolin läsnäollessa, jolla on kaksoisvaikutus silyloimisen spesifisenä katalyyttinä ja emäksenä kloorivetyhapon neutraloimiseksi, joka muodostaa toi-5 sen reaktiotuotteen. Edustavia menetelmiä silyylioksi- ja muiden suojattujen karbinolien valmistamiseksi on esitetty referaateissa erilaisten organometalli-reagenssien valmistamiseksi, joita voidaan käyttää epoksiasetaalin (VI) alkyloivan avautumisen aikaansaamiseksi.
10 Alkynyyli-tyyppiset organometalli-reagenssit val mistetaan vastaavista l-alkyn-3-oleista, jotka vuorostaan voidaan helposti saada antamalla asetyleenisen Grignard-reagenssin, so. etynyyli-magnesiumhalogenidin tai litium-asetylidin reagoida aldehydien 15 R4-cir r4
kanssa, jolloin saadaan etynyyli-karbinoleja HC=C-C
OH H
Suojattaessa hydroksyyliryhmä saadaan vastaavia eette-
20 reitä H-C=C-C CT
OPt H
Nyt voidaan suorittaa muuttaminen organometalli-reagenssiksi tavallisesti vaihtoreaktiolla stökiömetrisen määrän kanssa reaktiokykyisempää organometalli-yhdistettä, 25 esimerkiksi alkyyli-Grignard-reagenssia RMgCl, jolloin saadaan asetyleeni-Grignard-reagenssi H
Cl-Mg-C=C-R4, OPt 30 tai alkyyli-litium-reagenssin RLi kanssa vastaavan litium-asetylidin saamiseksi. Reaktio viimeksimainitun esimerkiksi dimetyyli-aluminiumkloridin kanssa antaa alaanin CH0 R.
3 \ ^ 4 35 Cl-C=C-CH
ch3^ OPt 13 78289 Tämän voidaan antaa edelleen reagoida alkyyli-litium-reagenssin esimerkiksi CH^Litn kanssa vielä toisen or-ganometalli-reagenssin saamiseksi, jota voidaan käyttää alkyloivan epoksidi-avautumisen aikaansaamiseksi, nimit-5 täin alanaatin saamiseksi © CH3- θ “______
Li®' CH, J5U-C;C-C·— * J CH3 OPt 10 Yksityiskohtaiset kuvaukset alaanin valmistuk sista ja sen reaktiosta syklopenteeni-johdettujen epok-sidien kanssa on esitetty julkaisussa Tetrahedron Lett., 3899 (1973); alanaatti-valmistuksista ja asetyleenisis-tä Grignard-reagensseista (US-patentti 4 197 295) ja 15 litium-alkynyyli-reagenssista muun muassa julkaisuissa Stork et ai: J.Amer.Chem.Soc., 96, 7114 (1974); imid., 97, 4745 (1975).
Keksinnön mukaiset uudet tuotteet, joissa A on trans-olefiininen sidos, voidaan valmistaa kaavion mu-20 kaan epoksidi-avautumisen asetyleenisistä karbinoli-tuotteista Γ\ Γ~\ 0 0 0 0 25 / LAH k /v \ eetteri \ ^ / /R4 \ Ά OH CSC—C-H OH 4
30 OH H OH
pelkistämällä esimerkiksi litium-aluminiumhydridillä, jolloin saadaan trans-olefiinisia karbinoleja (katso 1975 Stork ja Isobe edellä koskien esimerkkiä, jossa käyte-35 tään tätä LAH-pelkistystä prostaglandiinien kokonaissyn- 14 78289 teesissä). Sopiva ja yleinen menetelmä olefiinisten lajien valmistamiseksi käsittää organo-kupari-reagenssien, jotka sisältävät halutun olefiinisen ryhmän, valmistamisen. Niitä voidaan valmistaa helposti vinyyli-litium-johdan-5 naisista, jotka vuorostaan saadaan antamalla sopivan trans-vinyylihalogenidin, edullisesti jodidin reagoida alkyyli-litium-reagenssin tai litiummetallin kanssa. Yksityiskohtaiset kuvaukset erilaisten olefiinisten organo-kup-raatti-reagenssien, jotka edustavat sekä hetero- että 10 homokupraattirakennelajeja, valmistuksista ja niiden reaktioista yhdisteen VI ja sensukuisten bisyklisten epoksiasetaalien kanssa on kuvattu US-patentissa 4 272 629 - Roberts - ja sen referaateissa.
Keksinnön mukaiset tuotteet, joissa ketju on täy-15 sin tyydytetty (A^CHjCHj-), voidaan valmistaa suoraan liittämällä tyydytetty sivuketju vastaavan organometalli-reagenssin M-CH2CH2-CH-R4, välityksellä, joka voidaan OPt valmistaa standardimenetelmillä vastaavista halogeni-20 deista X-CI^Cf^-CH-R^ antamalla reagoida eetteri-liuot- OPt timessa, edullisesti tetrahydrofuraanissa metallin esimerkiksi Mg:n tai Li:n kanssa, tai vaihtoreaktiolla reak-tiokykyisemmän organometalli-reagenssin, esimerkiksi 25 aryyli-litium-johdannaisen kanssa. Tyydytetyt sivuketju-lajit voidaan edullisesti valmistaa katalyyttisesti hyd-raamalla käyttäen jalometallikatalyyttejä (palladium hiilellä, rodium hiilellä, rodium aluminiumoksidilla, platina) joko alkynyyli- tai alkenyyli-sivuketjutuottei-30 ta. Nämä hydraukset tapahtuvat helposti sekoittamalla substraatin liuosta ympäristön lämpötilassa ja alhaisessa vetypaineessa (1-4 atm.) kun läsnä on 1-10 % (p/p) katalyyttiä. Erilaisia liuottimia voidaan käyttää alkoholien kuten metanolin ja etanolin ollessa erikoisen käyt-35 tökelpoisia. Reaktioaika vaihtelee vähemmästä kuin 1-24 15 78289 tuntia riippuen liuottimesta, käytetyn katalyytin luonteesta ja määrästä ja pelkistettävän substraatin rakenteesta, mutta sitä voidaan sopivasti tarkkailla, koska kun stökiometrinen määrä vetyä on kulunut (1 mooli ek-5 vivalentti alkeenille, 2 mooliekvivalenttia alkyynille) pelkistyminen tyydytetyksi alkyleeni-sivuketjuksi on päättynyt. Katalyytti poistetaan hydrausseoksesta suodattamalla, edullisesti piimaakerroksen lävitse. Haihduttamalla suodos vähennetyssä paineessa saadaan halu-10 tun 2- tai 3-ekso-alkylideeni-bisykloheptan-6-oni-johdannaisen jäännös, joka ei tarvitse mitään lisäpuh-distusta. Haluttaessa lopullinen puhdistus suoritetaan se helposti preparatiivisella kerros- tai kolonnikro-matografiällä silikageelillä.
15 Organometalli-reagenssi voi reagoida epoksiase- taalin VI kanssa joko oksiraani-renkaan pääteasemassa kahden paikkaisomeerisen alkoholin aikaansaamiseksi ja itse asiassa molemmat paikkaisomeerit saadaan. Esimerkiksi yhdisteen VI reaktio 3-(tert-butyylidimetyylisi-20 lyylioksi )- okt-l-ynyyli-dimetyyli-alaanin kanssa antaa paikkaisomeeriset alkynyylikarbinolit VIIA-3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksiokt-l-ynyyli) -spiro/J>isyklo-Z.3.2.^/heptaani-6,2' -/1.3l/diokso-laai\X7; ja 25 VIIB-2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksiokt-l- ynyyli) -spiro^bisyklo-/_3.2.0/heptaani-6,2 ' -£Γ. 57diokso- laani/ .
Molemmat isomeerit erotetaan kromatograafisesti ja alkynoli-asetaalien VIIA ja VIIB annetaan kummankin 30 reagoida rikkihapon kanssa asetaalihydrolyysin aikaansaamiseksi, jolloin saadaan 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli) bisyklo/^3· 2. Öyheptan-6-oni (VIHA) ja 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bi-sykloZ_3.2.Ö7heptan-6-oni (VIIIB) vastaavasti. (J. Chem. 35 Soc., Perkin I, 852, (1980)).
16 78289 3- amino-oksipropionihapon valmistamiseksi modifioitiin seuraavasti menetelmät, jotka on kuvattu julkaisussa J. Am. Chem. Soc., 77, sivu 2345 (1955), US-patentissa 2 762 815, ja julkaisussa Zhur. Obshchei 5 Khim. 31, 1992 (1961). Asetonioksiimin dioksaanissa annetaan reagoida natriummetoksidin ja metyyliakrylaa-tin kanssa, tehdään happameksi ja tislataan asetoniok-siimi-3-amino-oksipropionihapon saamiseksi, joka sitten hydrolysoidaan 3-amino-oksipropionihappo-hydroklo-10 ridisuolan saamiseksi.
Suoritettaessa edellä kuvattua reaktiota asetoni-nioksiimi liuotettuna dioksaaniin lisätään natriummetok-sidiin ja seosta sekoitetaan 15 minuutista noin 2 tuntiin. Edullisesti 30 minuuttia, sitten jäähdytetään 15 0°C:seen jäähauteella noin 1 tunniksi tai siihen saakka kunnes saavutetaan seoksen 0°C:n lämpötila. Lisätään metyyliakrylaatti ja saatu seos lämmitetään huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan noin 2-5 tuntia, edullisesti 3 tuntia. Sen jälkeen kun on tehty happameksi ja 20 puhdistettu tislaamalla kuumennetaan oksiimi-adduktia happokatalyytin, edullisesti 5N kloorivetyhapon läsnäollessa 40° - noin 80°C:ssa, edullisesti 60°C:ssa reaktion päättymiseen saakka.
4- amino-oksivoihapon ja 5-amino-oksivaleriaana-25 hapon synteesit kuvataan julkaisussa Tetrahedron, 23, 4441 (1967). Bentsofenoni-oksiimin N-metyylipyrroli-donissa annetaan ensin reagoida natriumin ja sitten butyrolaktonin kanssa N-difenyylimetylideeni-4-amino-oksivoihapon saamiseksi, joka sitten hydrolysoidaan 4-30 araino-öksivoihapoksi. 5-amino-oksivaleriaanahappo-hyd-rokloridisuola valmistetaan samalla tavalla käyttämällä /-butyrolaktonin asemasta X-valerolaktonia. Amino-ok-sietikkahappo saadaan hemihydrokloridina kaupallisesta lähteestä.
35 Kaavan (VIIIB) mukaisen bisykloheptanoni-alky- nolin annetaan reagoida Co-amino-oksikarboksyylihappojen 78289 kanssa, joissa on 2-5 hiiliatominen ketjupituus, jolloin saadaan muodostetuksi vastaavia N-£2-endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksi-okt-l-ynyyli) bisyklo/_"3.2.0.7hept-6-ylideeni7-amino-oksi-alkanonihappoja. Kaavan (VIHA) 5 mukaisten bisykloheptanoni-alkynolien annetaan reagoida ic-amino-oksihappojen kanssa, joissa on 2-5 hiiliatomia, isomeeristen N-£3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli) -bisyklo/'f. 2. fl7hept-6-ylideen£7- ^-amino-oksi-alkanonihappojen saamiseksi.
10 Suoritettaessa edellä kuvattua reaktiota 1 ekvi valentti bisykloheptanonia ja 2 ekvivalenttia natrium-asetaattia liuotetaan alkoholiin, edullisesti metanoliin ja lisätään amino-oksihapon suolaan, edullisesti hydro-kloridiin myös liuotettuna alkoholiin, edullisesti me-15 tanoliin. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 0,5-7 tuntia kunnes reaktion on todettu päättyneen. Alkoholi poistetaan, jäännös uutetaan useita kertoja orgaanisella liuottimena kuten etyyliasetaatilla, me-tyleenikloridilla ja sen kaltaisella. Yhdistetyt uut-20 teet pestään vesipitoisella suolaliuoksella, kuivataan esimerkiksi MgSO^illä ja haihdutetaan vähennetyssä paineessa. Jäännös puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen sopivasta orgaanisesta liuottimesta tai liuotinseok-sesta, esimerkiksi etyyliasetaatti/heptaanista puhtaan 25 oksiminohapon saamiseksi.
Nyt kuvatuissa yhdisteissä on useita kiraali-keskuksia ja yhdisteet ovat optisesti aktiivisia. Silloin kun kuvaavia tarkoituksia varten on esitetty vain yksi optinen isomeeri käsittää keksintö kaikki optiset 30 isomeerit ja niiden seokset, jolloin mainitut seokset käsittävät rasemaatit ja diastereomeeriset seokset kaikissa suhteissa. Jos keksinnön mukaiset tuoteyhdis-teet valmistetaan optisesti inaktiivisista lähtöaineista ja käyttämättä kiraalireagensseja saadaan tuotteet 35 (optisesti inaktiivisina) raseemisina seoksina. Enan-tiomeerisesti puhtaita aineita voidaan saada esimerkik- 18 78289 si käsittelemällä lopputuotehappoja niiden suoloina optisesti aktiivisten amiinien kanssa orgaanisessa kemiassa ja erikoisesti prostaglandiinien kemiassa tunnetuilla menetelmillä.
5 Vaihtoehtoinen menetelmä optisesti aktiivisten tuotteiden saamiseksi tapahtuu kiraali-välituotteiden kautta. Molempien bisyklo</J, 3 ,J}7hept-2-eeni-6-onien tehokas synteesi käsittäen raseemisen bisykloheptano-nin enantioselektiivisen pelkistämisen leipomo-käy-10 mishiivalla, on kuvattu (Davis et ai., J. Chem. Soc., Che. Commun., 1317, 1981). Molemmat enantiomeeriset tc/-sivuketju-alkoholit esimerkiksi (R) — ja (S)-l-oktyn- 3-olit on myös helposti saatavissa (J. Fired et ai., Ann. N.Y. Acad. Sei., 180, 39, (1971)). Siten organo-15 metallin, joka on johdettu optisesti aktiivisesta sivu-ketjualkoholista, kondensaatio bisykloheptanoni-epoksi-asetaalin (VI) optisen isomeerin kanssa johtaa yhteen optiseen isomeeri-tuotteeseen (VII) ja mahdollisesti keksinnön mukaisiin vastaaviin puhtaisiin optisiin iso-20 meeri-tuotteisiin. Optisesti aktiivisen sivuketjun reaktio raseemisen bisykloheptanoni-asetaaliepoksidin kanssa, tai raseemisen sivuketjun reaktio optisesti aktiivisen bisykloheptanoni-asetaaliepoksidin kanssa johtaa diastereomeeristen tuotteiden seoksiin, joita 25 voidaan käyttää sellaisenaan tai voidaan erottaa esimerkiksi kromatograafisillä menetelmillä enantiomee-risesti puhtaiksi aineiksi.
Tämä menetelmä kuvataan reaktiokaaviossa 2, jossa 3-ekso-(3S-t-butyylidimetyylisilyylioksialk-l-ynyyli)-30 spiro/bisyklo/T. 2 .j£?heptaani-6,2' - (1,3-dioksolaani)J7- 2-endo-olien (VIIB1 reaktiokaaviossa 1) diastereoiso-meerinen seos muutetaan reaktiolla dikoboltti-okta-- karbonyylin kanssa dietyylieetterissä niiden dikobolt- ti~heksakarbonyyli-komplekseiksi (S-XIIB ja S-XIIB), 35 jotka erotetaan kromatograafisesti. Erotetut kompleksit muutetaan seriumammoniumnitraatilla takaisin nii- 19 78289 den enantiomeeriksi 3-ekso-(3AS-t-butyylidimetyylisi-lyylioksialk-l-ynyyli)spiro/JisykloZJ·2 ._0/heptaani-6,2' - (1,3) -dioksolaanX7-2-endo-oleiksi ja S-ekso-n-jiS-t-butyylidimetyylisilyylioksialk-l-ynyyli)spiro^bi-5 sykloA3.2.07heptaani-6 f 2 ' -(1,3) dioksolaani7-2-endo- oleiksi. Ne muutetaan vastaaviksi 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3 Λ S-hydroksialk-1-ynyyli)bisyklo/T. 2,^/heptaa-ni-6-oneiksi (/^S-VIIIB) ja 2-endo-hydröksi-3-ekso-(3/? S-hydroksialk-1-ynyyli) bisyklo/3*· 2. CE7heptaani-6-10 oneiksi (/? S-VIIIB) hydrolysoimalla laimealla vesipitoisella hapolla. Nämä yhdisteet muutetaan niiden N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3/^ S-hydroksialk-l-ynyyli)-bisyklo/_3.2.0.7hept-6-ylideeni7amino-oksialkanonihapok-si (/S-kaavan 2) ja N-ZJ-endo-hydroksi-3-ekso-(3«^S-15 hydroksialk-l-ynyyli) bisyklo£3 · 2 ._Q7hept-6-ylideenf7- amino-oksialkanonihapoksi (XS-kaava 2).
Reaktiokaavio 2 ^ r~\ /~Λ r~\
0 0 3 Hb C g 0H
(+ - (VI) c ^ 25 C-R4 Λ, H / OPt R ^ (VIIA)1 OPt ja ΓΛ f~\ 30 0 0 6 6 . <h
r - N C
ifi 0H HO (I
c c 35 ' ·
C C
R4/JNv0Pt (VIIB) ' H^I^R4
H
OPt
Pt = t-butyylidimetyylisilyyli 20 78289 ΓΛ ΓΛ 0 0 ο ο X % (V.IIB) ' -\_! + ΙΗ OB ΗΟ/ g cr·.....co(c=0)^ _ (c=o) Co •••-c TXT 3 3 1/1 10 »Hv“,C=0)3 3'C“°>C°/i--R4 H °Pt H ÖPt
es - XIIB as - XIIB
15 1 Ί 20 / \ / \ O O 0 0 3 % ‘: 25 ffi 0H HO 5f|
'·: C C
R^i^OPt H^9^R4 H ÖPt BS-(VIIB)' aS-(VIIB)' 30 78289 21
O N—0(CH0) COOH
Λ> ( 8S-VIIB) 1 ->\_/ _^
lii OH fr OH
f' I
R^|\h
OH OH
10 (BS-VIIIB) (BS-kaava 2)
0 N-0(CH,) COOH
u LI ^ n (oS-VIIB) 1 -^ V—i _> \_/
HÖ i „V
c HO g 20 Hi^R4 H-K»4
WS-VIIB) (o£S-kaava 2) OH
Kaavan (1) ja (2) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät ei-myrkylliset suolajohdannaiset valmistetaan käsittelemällä vapaita happoja sopival-25 la määrällä farmaseuttisesti hyväksyttävää emästä. Edustavia farmaseuttisesti hyväksyttäviä emäksiä ovat nat-riumhydroksidi, kaliumhydroksidi, litiumhydroksidi, ammoniumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, magnesiumhydroksi-di, ferrohydroksidi, sinkkihydroksidi, kuparihydroksidi, mangaanihydroksidi, isopropyyliaroiini, trimetyyliamiini/ 30 dietyyliamiini, trietyyliamiini, tripropyyliamiini, etanoliamiini, 2-dimetyyliaminoetanoli, 2-dietyyliamino-etanoli, lysiini, arginiini, histidiini, prokaiini, koliini, betaiini, etyleenidiamiini, glukosamiini, metyyli-glukamiini, teobromiini, puriinit, piperatsiini, piperi-35 diini, N-etyylipiperidiini, polyamiini-hartsit ja senkaltaiset. Reaktio suoritetaan vedessä joko pelkästään 22 7 8 2 8 9 tai yhdistelmänä inertin veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen kanssa, lämpötilassa noin 0-100°C, edullisesti huoneen lämpötilassa. Tyypillisiä inerttejä veteen sekoittuvia orgaanisia liuottimia ovat metanoli, 5 etanoli, isopropanoli, butanoli, asetoni, dioksaani tai tetrahydrofuraani. Kaavan (1) tai (2) mukaisten yhdisteiden molaarinen suhde käytettävään emäkseen valitaan aikaansaamaan haluttu suhde kutakin suolaa varten. Esimerkiksi kaksiarvoisten kationisuolojen kuten kallo sium- tai magnesiumsuolojen valmistamiseksi kaavan (1) tai (2) mukaista vapaata happoa käsitellään ainakin 1/2 mooli-ekvivalentilla farmaseuttisesti hyväksyttävää emästä neutraalin suolan saamiseksi. Samoin kolmi-arvoisten kationialuminiumsuolojen saamiseksi käytetään 15 ainakin 1/3 mooli-ekvivalenttia aluminiumemästä haluttaessa neutraali suola.
Vapaat karboksyylihapot (1) ja (2) voidaan vapauttaa uudelleen vastaavista suoloistaan käsittelemällä mainittuja suoloja ainakin stökiometrisellä mää-20 rällä voimaksta happoa, edullisesti epäorgaanista happoa esimerkiksi kloorivetyhappoa, rikkihappoa ja sen kaltaista lämpötiloissa noin 0° - 50°C, edullisesti huoneen lämpötilassa.
Kaavan (1) ja (2) mukaisten yhdisteiden suolat 25 voidaan muuttaa muiksi suoloiksi käyttämällä hyväksi suolojen erilaisia liukoisuuksia tai happojen haihtu-vuuksia tai aktiviteetteja, tai käsittelemällä sopivasti kuormitetulla ionivaihtohartsilla. Kaavan (1) tai (2) mukaisen yhdisteen suola voidaan esimerkiksi 30 saattaa reagoimaan lievän stökiometrisen ylimäärän kanssa happoa, jolla on alempi pKa kuin lähtösuolan ·. happokomponentilla. Tämä muuttaminen suoritetaan läm- • pötiloissa noin 0°C:sta menetelmässä väliaineena käy- tetyn liuottimen kiehumispisteeseen.
35 Kaavojen (1) ja (2) yhdisteet ovat synteetti- siä prostaglandiini-analogeja ja niillä on prostasyklii- 78289 niin (PGI2) liittyvien biologisten aktiviteettien vaikutusalue. Ne ovat käyttökelpoisia sydän-verisuonisai-rauksien hoitamiseksi; erikoisesti ne ovat voimakkaita verihiutalekasautumisen inhibiittoreita. Siten nä-5 mä yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sydänverisuoni-sairauksia, joihin liittyy verisuonitukos-komplikaatiot. Ne ovat myös käyttökelpoisia verisuonia laajentavina, erittymistä estävinä ja painetta alentavina aineina.
10 Koska nämä yhdisteet ovat synteettisiä prosta- glandiini-analogeja ja erikoisesti prostasykliinin PGI2 analogeja, niillä on prostaglandiiniin liittyvien Aktiviteettien spektri. Kuitenkin vastakohtana pros-tasykliiniin, jonka terapeuttista voimakkuutta heiken-15 tää vakavasti sen suuri kemiallinen pysymättömyys, keksinnön mukaiset yhdisteet säilyttävät suuren biologisen aktiviteetin samalla kun niillä on paljon suurempi kemiallinen pysyvyys, mikä ominaisuuksien yhdistelmä tekee ne lupaaviksi aineiksi ennakkohoitoa ja/tai tera-20 peuttista käyttöä varten erikoisesti hoidettaessa sy-dän-verisuoni-toimintahäiriöitä ja -sairauksia.
Verihiutale-kasautumisen esto in vitro ihmisessä Kaavojen (1) ja (2) mukaisten yhdisteiden biologinen aktiviteetti testattiin verihiutale-kasautumisen 25 suhteen in vitro ihmisessä. Tällä kokeella määrätään yhdisteiden tehokkuus verihiutale-kasautumisen estämisessä.
Kokeessa käytetään Bor'in (J. Physiol., 67P (1962) ja Evans'in et ai. J. Exp. Med., 128, 877P (1968) modifioitua sameudenmittausmenetelmää, joka perustuu 30 verihiutaleiden fysiologiseen reaktioon tiettyyn ärsykkeeseen nähden. Normaalissa verenkierrossa verihiutaleet liikkuvat erillään toisistaan eivätkä kiinnity vahingoittumattomaan endoteeliin. Kuitenkin reaktiona mihin tahansa verisuonen seinämän suoraan vahingoittu-35 miseen verihiutaleet alkavat kasautua. Niinpä milloin tapahtuu vahingoittuminen aiheuttaen verenvuotoa, repeä- 24 7 8 2 8 9 mää, katkeamista tai jonkin muun tyyppistä verisuonen seinämän vahingoittumista, ja kollageenikuidut seinämässä tulevat vaikutukselle alttiiksi ja verihiutaleet välittömästi alkavat kiinnittyä niihin ja alkavat muo-5 dostaa verihiutaletukosta. Välittömästi sen jälkeen verihiutaleet alkavat erittää suuria määriä adenosiini*-difostaattia (ADP), joka vuorostaa aktivoi muita verihiutaleita kiinnittymään alkuperäisiin verihiutaleisiin ja mahdollisesti muodostamaan tulpan, joka sulkee veri-10 suonen seinämän repeämän. Lääketieteellisessä kielenkäytössä ensimmäistä prosessia kutsutaan kollageenin aiheuttamiseksi primääriseksi verihiutale-kasautumi-seksi ja toista prosessia kutsutaan ADP-välittämäksi sekundääriseksi verihiutalekasautumiseksi. Tätä tilan-15 netta voidaan keinotekoisesti jäljittää verihiutale- kasautumisen luonnollisilla aiheuttajilla kuten kollageenilla, ADP:llä tai arakidonihapolla ihmisen verihiutale-rikkaassa plasmassa.
Ihmisen verihiutale-rikkaan plasman valmistus 20 Kokeessa käytettäviä verinäytteitä otetaan tal teen koaguloimisen estoaineena toimivaan natriumsitraat-tiin loppuväkevyytenä 0,38 %. Verihiutale-rikas plasma otetaan talteen sentrifugoimisen jälkeen 200 kierrosta minuutissa huoneen lämpötilassa. Sen seikan määrittämi-25 seksi onko verihiutale-rikasta plasmaa laimennettava optimaalisen optisen tiheyden saamiseksi, sitratoitu plasma, joka sisältää 10®-10-^ verihiutaletta milli-litraa kohti, pipetoidaan Spinc-merkkiseen läpinäkyvään muoviseen sentrifugiputkeen. Putki upotetaan 30 Unicam SP 400 absorptiometriin ja valoa, jonka aalto-: pituus on 600 mp, johdetaan putken lävitse. Pimeä vir- ta sovitetaan arvoon äärettömyys ja tislatun veden optinen tiheys arvoon nolla. Plasmaa sekoitetaan magneettisella sekoittajalla. Tarvittaessa verihiutale-35 rikas plasma laimennetaan 0,154 M natriumkloridilla sopivan optisen tiheyden saamiseksi.
25 782 8 9
Menetelmä verihiutaleiden kasautumiseksi
Verihiutale-rikas plasma, jolla on sopiva optinen tiheys, sekoitetaan koeyhdisteiden sopivan väkevyyden kanssa verihiutale-rikkaan plasman ja koeyhdisteen 1 ml:n 5 seoksen saamiseksi. Kunkin koeyhdisteen väkevyys vaihte-li alueella arvosta 1,0 x 10 3 moolia arvoon 1,0 x 10 moolia. Kukin väkevyys testataan erikseen toistamalla testaus 1-6 kertaa. Kutakin näyteseosta sisältäen verihiutale-rikasta plasmaa ja koeyhdistettä pidetään noin 10 3-5 minuuttia samalla jatkuvasti sekoittaen 500 kierros ta minuutissa 30°C:ssa. Sen jälkeen lisätään ennakolta määrätty optimaalinen väkevyys vierihiutale-kasautumisen aiheuttajaa jokaiseen näyteseokseen. Kokeessa käytetyt aiheuttajat voivat olla valittu seuraavista: 15 1. Kollageenisuspensio-aiheuttaja
Kollageenisuspensio valmistetaan liuottamalla 2 g kaupallista kollageenia (Sigma Chemical Company) 100 ml:aan modifioitua Tyrode'n liuosta 0°C:ssa ja homogenisoidaan Waring-sekoittajassa kaikkiaan 5 minuuttia. Karkeiden 20 osasten poistamiseksi seos sentrifugoidaan 810 kierrosta minuutissa 10 minuuttia. Päälläoleva suspensio laimennetaan sitten modifioidulla Tyde'n liuoksella väkevyyteen, joka tuottaa testattavien verihiutaleiden maksimaalisen kasautumisen, mutta joka edelleen laimennettaes-25 sa aikaansaa vähemmän kuin maksimaalisen kasautumisen.
2. Adenosiini-difosfaatti-aiheuttaja
Adenosiini-difosfaattia (ADP) ostetaan Sigma
Chemical Companyiltä. ADP-aiheuttaja-liuos, jonka loppu-väkevyys on 5 pmoolia, valmistetaan liuottamalla 214 mg 30 ADP:tä 1 ml:aan tris-puskuria (0,01M pH:ssa 9, 22°C:ssa). ADP-aiheuttajän optimaalisen määrän todettiin olevan 5 ^lmoolia.
3. Arakidonihappo-aiheuttaja
Arakidonihappo (Nu Chek Prep Co.)-aiheuttajan 35 liuos valmistetaan liuottamalla 150-30 yug arakidoni-happoa 1 ml:aan seosta, jossa on 10 % etanolia ja 90 % 26 78289 65,6 millimoolista natriumkarbonaatti-puskuria väkevyyden 0,5-1 millimoolin saamiseksi.
Putki, jossa on verihiutale-rikkaan plasman, koe-yhdisteen ja ADP-aiheuttajän (5 ^lmcolia/lO ^il) seosta, 5 upotetaan absorptiometriin ja optisen tiheyden muutokset merkitään muistiin. Verihiutaleiden kasautuminen määrätään maksimaalisen optisen tiheyden muutoksesta. Verihiutale-rikkaan plasman ja aiheuttajan seoksen mutta ilman koeyhdisteitä maksimaalinen optinen tiheys otetaan arvok-10 si 100 % verihiutale-kasautumista. Verihiutale-rikkaan plasman, ADP-aiheuttajän ja koeyhdisteen sopivan määrän muodostaman seoksen maksimaalista optista tiheyttä verrataan näyteseoksen, jossa ei ole koeyhdistettä, maksimaaliseen optiseen tiheyteen ja siitä lasketaan koeyhdis-15 teiden estotehokkuus. Kullekin näytteelle lasketaan veri-hiutale-kasautumisen prosenttiarvo ja jos suoritetaan useampia kuin yksi mittaus koeyhdisteen samalle väkevyydelle loppuarvo ilmoitetaan kaikkien mittausten keskiarvona + S.E. Estoväkevyys on koeyhdisteen tehokas vä-20 kevyys, joka estää 50 % verihiutale-kasautumista, jolloin koeyhdisteen poissaollessa verihiutale-kasautumisen arvo on 100 %. PGE-^:llä on IC^q arvoltaan 2-8 x 10~® M.
- Kaavojen (1) ja (2) mukaiset yhdisteet testattiin tällä menetelmällä ja niiden todettiin olevan verihiu-25 tale-kasautumisen aktiivisia inhibiittoreita (katso taulukko I).
Taulukko I
Yhdiste ADP-aiheuttaja _IC50(M)_ 2q 1. N-£2-endo-hydroksi-3-ekso- (3o(S- 1,86x10”® hydroksiokt-l-ynyyli)bisyklo- B- 2 .j27hept-6-ylideeiiI7amino- oksietikkahappo ·.: 2. N-£2-endo-hydroksi-3-ekso- (3c^S- 8,9x10“® 25 hydroksiokt-l-trans-enyyli)- bisyklo/,3.2. Ö7hept-6-ylideenT7-amino-oksietikkahappo 27 7 8 2 8 9 3. N-/_2-endo-hydroksi-3-ekso- 1,4x10”® (3 vL$ S-hydroksiokt-1-yyli) -bisyklo/_3.2.07hept-6-ylideeni/ amino-oksietikkahappo 5 4. N-/2-endo-hydroksi-3-ekso - 1,25x10”® 1-ynyyli)bisyklo£3·2.£7hept-6-ylideen£7amino-oksietikkahappo 5. N-/T-endo-hydroksi-3-ekso- 1,12x10 ® 3,^-hydroksi-3-syklopentyyli- 10 prop-1-trans-enyyli)-bisyklo-ZJ. 2.07hept-6-ylideenI7amino-oksietikkahappo 6. N-ZJ-endo-hydroksi-ekso- Ι,ΟχΙΟ”7 (3-hydroksi-3-syklopentyyli- 15 prop-1-yyli)bisyklo£5.2.Ö7- hept-6-ylideenX7 amino-oksietikkahappo 7. N-£2-endo-hydroksi-3-ekso- 2,4x10”® (3-hydroksi-3-sykloheksyyli- 20 prop-1-ynyyli) bisykloZJ · 2 .jOy- hept-6-ylideenjT/amino-oksietikkahappo 8. N-T_2-endo-hydroksi-3-ekso- 8,8x10”® (3-hydroksi-3-sykloheksyyli- prop-l-yyli) bisyklo/J. 2 .j£7-25 hept-6-ylideeniyamino-oksi etikkahappo 9. N-£J-endo-hydroksi-3-ekso- 3,2x10”® (3-hydroksidek-l-ynyyli)bisyklo- /3.2.0/hept-6-ylideen£7-amino-30 oksietikkahappo 10. N-/T-endo-hydroksi-3-ekso- 2,35x10 ® (3-hydroksidek-l-yyli)bisyklo- /3.2.07hept-6-ylideeni/amino-oksietikkahappo 28 7 8 2 8 9 11. N-/jT_endo-hydroksi-3-ekso- 7,0x10“® ( 3^((¾ S-hydroksiokt-l-ynyyli) -bisyklo/J. 2 .Jl7hept-6-ylideeni7-amino-oksietikkahappo 5 12. N-/~%"-endo-hydroksi-3-ekso- 3,1x10“® (3j(S-hydroksiokt-l-ynyyli) -bisyklo^J. 2 .Jl/hept-6-ylideeni/- 3-amino-oksipropionihappo 13. N-/J2-endo-hydroksi-3-ekso- 6,9x10“^ 10 (3^S-hydroksiokt-i-trans-enyyli) - bisyklo/_3~. 2 .J)7hept-6-ylideen_i7- 3-amino-oksipropionihappo 14. N-/3-endo-hydroksi-3-ekso- 2,2x10“® (3u</$S-hydroksiokt-l-yyli) - 15 bisykloZJ. 2.07hept-6-ylideeni?- 3-amino-oksipropionihappo 15. N-£2-endo-hydroksi-3-ekso- 3,1x10”® (3-hydroksi-3-syklopentyyliprop- 1-ynyyli)bisyklo/J.2.j!E7hept-6-2 0 ylideenl?-3-amino-oksipropionihappo 16. N-ZT-endo-hydroksi-S-ekso- 1,05x10 ® (3o(-hydroksi-3-syklopentyyliprop- 1-trans-enyyli)bisyklo/j3.2 .£U hept-6-ylideenf/-3-amino-oksipropionihappo 25 17. N-£2-endo-hydroksi-3-ekso- 1,02x10”® (3-hydroksi-3-syklopentyyliprop- 1-yyli)bisyklo/3.2.07hept-6-ylideeni7-3-amino-oksipropionihappo 18. N-/_2-endo-hydroksi-3-ekso- 8,4x10”^ 30 (3-hydroksi-3-sykloheksyyliprop- 1-ynyyli)bisyklo/_3.2.0/hept-6-ylideen_T7-3-amino-oksipropionihappo 19. N-/2-endo-hydroksi-3-ekso- 8,1x10”® (3iX-hydroksi-3-sykloheksyyliprop- 35 1-trans-enyyli)bisyklo/T. 2.07hept-6- ylideenf/-3-amino-oksipropionihappo 29 782 8 9 20. N-£Z-endo-hydroksi-3-ekso- 2,35-10-6 (3-hydroksi-3-sykloheksyyliprop- 1-yyli)bisyklo^J.2.07hept-6-ylideenJI?*· 3-amino-oksipropionihappo 5 21. N-/T-endo-hydroksi-3-ekso- 1,17x10"^ (3-hydroksidek-l-ynyyli)-bisyklo/L3.2 .Jl/hept-6-ylideeni/-3-amino-oksipropionihappo 22. N-/2~-endo-hydroksi-3-ekso- l,3xl0-6 10 (3-hydroksidek-l-yyli)- bisyklo/Q. 2 Jä7hept-6- ylideen£7-3-amino-oksipropionihappo 23. N-£2"-endo-hydroksi-3-ekso- 1,75x10“^ (3-hydroksiokt-l-ynyyli)- 15 bisyklo/3.2.07hept-6-ylideex\i7~ 3-amino-oksipropionihappo 24. N-AZ^-endo-hydroksi-S-ekso- 4,3x10“® (3g(('S-hydroksiokt-l-ynyyli) - bisyklo/_3. 2 .j)7hept-6-yli-20 deenf/-3-amino-oksipropionihappo 25. N-/5-endo-hydroksi-3-ekso- 4,2x10“^ (3<^S-hydroksiokt-l- ynyyli) bisyklo£J. 2 .Jj7hept-6-ylideeOj7-4-amino-oksivoihappo 25 26. N-/_3-endo-hydroksi-2-ekso- 2,lxl0-6 (3-X(*s-hydroksiokt-l-ynyyli)bisyklo/3.2 .jj7hept-6-ylideeni/-3-amino-oksipropionihappo 30 27. N-/J-endo-hydroksi-2-ekso- Ι,ΙχΙΟ-6 O^/^S-hydroksiokt-l-ynyyli)bisyklo/3.2.07hept-6-ylideei\i/-4-amino-oksivoihappo 30 7 8 2 8 9 N-ZJ-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksiokt-l-ynyyli)-bisyklo/T. 2,j[7hept-6-ylideeiu7-3-aminopropionihapon akuut-tinen myrkyllisyys
Aineet ja menetelmät 5 Urospuolinen Sim: (SW)fBR hiiriä painaen keskimää rin 25 g sovitettiin sattumanvaraisesti 6 eläimen muodostamiin käsittelyryhmiin, suljettiin yhdessä häkkei-hin ja annettiin ruokaa ja vettä ad libitum.
Koeaine valmistettiin vesiliuoksena tai -suspen-10 siona CMC-väliaineeseen (natriumkarboksimetyyliselluloosa, 0,5; natriumkloridi, 0,9 g; bentsyylialkoholi, 0,9 ml; Tween 80, 0,4 ml; ja vettä 100 ml:n saamiseksi). Koeainetta ja kontrolliväliainetta annosteltiin kerran ilmoitetulla annostustavalla annospitoisuutena 10 ml yhtä 15 kg kohti ruumin painoa.
Koeaineen annostelupäivän 1 jälkeen eläimiä tarkkailtiin päivittäin ja kuolintapaukset merkittiin muistiin.
Tulokset 20 Koeaine Annos Annostelutapa Hiirien Kuoleman- Tarkkailu- määrä tapausten päiviä _määrä_ Väliaine- Intraperitone- 6 0 14 kontrolli - aalinen
Koeaine 120 Intraperito- 6 0 14 25 neaalinen
Edellä esitetyn taulukon tulosten perusteella N-/T-endo-hydroksi-3 -ekscH 3-hydroksiokt-l-ynyyli)bi-syklo^J. 2.jJ7hept-6-ylideen]T7-3-aminopropionihapolla 30 annosteltuna intraperitoneaalisesti hiirelle yksittäisenä annoksena on LD^ suurempi kuin 120 mg/kg. Muilla kaavojen (1) ja (2) mukaisilla yhdisteillä on vastaan-vanlainen myrkyllisyys.
Aktiivisten yhdisteiden annostelu farmaseutti-35 sista koostumuksissa voi tapahtua millä annostelutavalla 31 7 8 2 8 9 tahansa, jota käytetään annostelua varten aineille, jotka vaikuttavat sydän-verisuoni-järjestelmään. Näihin menetelmiin kuuluu suun kautta tapahtuva, parenteraalinen ja muu systeeminen annostelu. Riippuen annostustavasta 5 koostumus voi olla kiinteässä puolikiinteässä tai nestemäisessä annosmuodossa, kuten esim. tabletteina, peräpuikkoina, pillereinä, kapseleina, jauheina, nesteinä, suspensioina tai sen kaltaisena, edullisesti yksikköan-nosmuodoissa, jotka sopivat tarkkojen annosten yhtä 10 annostelua varten. Koostumus voi sisältää tavanomaisen farmaseuttisen kantajan tai apuaineen ja kaavan (1) tai (2) mukaisen aktiivisen yhdisteen ja/tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan ja lisäksi se voi sisältää muita lääkeaineita, farmaseuttisia aineita, kanta-15 jia, lisäaineita jne.
Annosteltavan aktiivisen yhdisteen määrä riippuu luonnollisesti hoidettavasta kohteesta, vaivan vakavuudesta, annostustavasta ja hoitavan lääkärin määräyksestä. Joka tapauksessa tehokas annos on alueella 0,001-20 15 mg/kg/päivä, edullisesti 0,01-3 mg/kg/päivä. 70 kg painavalle ihmiselle tämä on keskimäärin 0,07-1000 mg päivässä tai edullisesti 0,7-210 mg/päivä.
Kaavojen (1) ja (2) mukaiset uudet yhdisteet voidaan formuloida sopivien farmaseuttisten väliaineiden 25 kanssa, jotka ovat tunnettuja tällä alalla erikoisen tehokkaan sydän-verisuoni-koostumuksen muodostamiseksi. Yleensä tehokas määrä aktiivista ainetta on noin 0,001 -noin 10 paino-% kokonaiskoostulituksesta. Koostumuksen jäännös käsittää noin 90-99,999 paino-% sopivaa lisä-30 ainetta.
Kiinteitä koostumuksia varten voidaan käyttää tavanomaisia ei-myrkyllisiä kiinteitä kantajia, kuten esim. farmaseuttista laatua olevaa mannitolia, laktoosia, tärkkelystä, magnesiumstearaattia, natriumsakka- 32 7 8 2 8 9 riinia, talkkia, selluloosaa, glukoosia, sakkaroosia, magnesiumkarbonaattia ja sen kaltaisia. Aktiivinen yhdiste voidaan formuloida peräpuikoiksi käyttämällä esim. polyalkyleeniglykoleita, esim. propyleeniglykolia kanta-5 jana. Nestemäisiä farmaseuttisesti annosteltavia koostumuksia voidaan esim. valmistaa liuottamalla, dispergoi-malla jne, edellä määritelty aktiivinen yhdiste ja mahdolliset farmaseuttiset lisäaineet kantajaan kuten esim. veteen, suolaliuokseen, vesipitoiseen dekstroosiin, 10 glyseroliin, etanoliin ja sen kaltaiseen liuokseen tai suspension muodostamiseksi. Haluttaessa annosteltava farmaseuttinen koostumus voi myös sisältää pieniä määriä ei-myrkyllisiä lisäaineita kuten kostutus- tai emulsoi-misaineita, pH puskuroimisaineita ja sen kaltaisia, 15 esim. natriumasetaattia, sorbitaanimonolauraattia, tri-etanoliamiini-natriumasetaattia, trietanoliamiini-ole-aattia jne. Menetelmät sellaisten annosmuotojen valmistamiseksi ovat tunnettuja tai ne ovat ilmeisiä tämän alan ammattimiehille; katso esimerkiksi julkaisua 20 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15 painos, 1975. Annos-: telu koostumus tai valmiste sisältää joka tapauksessa aktiivista yhdistettä määrässä, joka on tehokas hoidettavan kohteen oireiden lievittämiseksi.
25 Parenteraalinen annostelu suoritetaan yleensä injektoimalla joko ihonalaisesti, lihaksensisäisesti tai laskimonsisäisesti. Injektoitavat valmisteet voidaan valmistaa tavanomaisiin muotoihin joko nesteliuok-siksi tai -suspensioiksi, kiinteisiin muotoihin, jotka 30 ovat sopivia liuoksen tai suspension muodostamiseksi nesteeseen ennen injektiota, tai emulsioiksi. Sopivia lisäaineita ovat esim. vesi, suolaliuos, dekstroosi, glyseroli, etanoli ja sen kaltaiset. Lisäksi haluttaessa annosteltavat farmaseuttiset koostumukset voivat 33 78289 myös sisältää pieniä määriä ei-myrkyllisiä lisäaineita kuten kostutus- tai emulsoimisaineita, pH puskuroimis-aineita ja senkaltaisia, esim. natriumasetaattia, sorbi taanimonolauraattia, trietanoliamiini-oleaattia jne.
5 Parenteraalista annostelua voidaan myös käyttää kestovaikutteista järjestelmää muuttumattoman pitoisuuden ylläpitämiseksi. Katso esim. US-patenttia 3 710 795.
Systeemistä annostelua varten peräpuikoilla tunnetut sideaineet ja kantajat ovat esim. polyalkyleenigly-10 kölejä tai triglyseridejä. Sellaisia peräpuikkoja voidaan muodostaa seoksista, jotka sisältävät aktiivista ainesosaa alueella 0,5-10 %, edulisesti 1-2 %.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Yhdisteiden numerointi on sama kuin edellä esitetyissä reak-15 tiokaavioissa.
Kaavan VIII mukaisten yhdisten valmistusmenetelmät
Valmistus 1 7,7-diklooribisyklo/3♦2♦Ö/hept-2-eeni-6-onin 20 valmistus 1,5 tunnin aikana 21,7 g kuivaa trietyyliamii-nia 200 ml:ssa heksaania lisättiin voimakkaasti sekoitettuun liuosseokseen, jossa oli 27,2 g juuri tislattua syklopentadieeniä (I), 30,5 g diklooriasetyylikloridia 25 ja 200 ml heksaania (kuivattu molekyyliseuloilla). Sen jälkeen kun oli sekoitettu 15 tuntia typpiatmosfäärissä suodatettiin reaktioseos ja suodatinkakku pestiin hek-saanilla. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 35,2 g nestettä, joka antoi uudelleentislattaessa tyh-30 jössä 30 g 7,7-diklooribisyklo£J. 2.j£7hept-2-eeni-6-onia (II).
BisykloZ_3.2.Q7hept-2-eeni-6-onin valmistus 5,00 g (0,028 moolia) 7,7-diklooribisyklo_ZJ.2.xE7-hept-2-eeni-6-onia 5 mlissa jääetikkaa lisättiin pi- 78289 saroittain voimakkaasti sekoitettuun suspensioon, jossa oli 11,0 g sinkkipölyä 15 ml:ssa jääetikkaa huoneen lämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä lämpötila nostettiin ja pidettiin 70°C:ssa 40 minuuttia. Tässä vaiheessa 5 suoritettu ohutkerros-kromatografia (TLC) osoitti, ettei jäljellä ollut lähtöainetta. Reaktioseos jäähdytettiin sitten ja käsiteltiin eetterillä. Sinkki-jäännös suodatettiin. Eetterikerros pestiin Na2C03:n kyllästetyllä liuoksella jäljellä olevan etikkahapon 10 poistamiseksi ja sitten kuivattiin magensiumsulfaatil-la. Liuotin haihdutettiin ja tuote bisyklo£3.2 ._0/hept- 2-eeni-6-oni (III) erotettiin tislaamalla. Tuotteen kokonaissaalis oli 2,99 g (95 %). Tuotteen homogeenisuus määrättiin TLC:llä.
15 Valmistus 2
BisykloZ-3.2 .Jl7hept-2-eeni-6-onin muuttaminen kaavan (VI) mukaiseksi epoksiasetaaliksi 1 g:aan bisykloheptenonia (III) liuotettuna seokseen, jossa oli 20 ml asetonia ja 5 ml vettä, li-20 sättiin annoksittain 1,5 g 1,3-dibromi-5,5-dimetyyli-hydantoiinia samalla jatkuvasti sekoittaen. Sen jäl-keen kun oli pidetty 16 tuntia huoneen lämpötilassa haihdutettiin liuotin vähennetyssä paineessa. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan vettä ja uutettiin useita kerto-25 ja dikloorimetaanilla. Saadut orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Keltaisena öljynä saatu jäännös erotettiin sitten kromatograafisesti silikageeli-kolonnissa käyttäen liuotinseosta, jossa oli 20 % 30 etyyliasetaattia petroolieetterissä, jolloin saatiin 2-bromi-3-hydroksibisyklo/3.2.Q7heptan-6-oni (IV) (US-patentti 4 272 629).
Seosta, jossa oli 17,5 g tätä bromihydriiniä, 8,0 g etyleeniglykolia ja 0,17 g tolueenia-p-sulfonihappo-mono- 35 78289 hydraattia, kuumennettiin paluujäähdyttäen 175 ml:ssa bentseeniä typpiatmosfäärissä. Vesi poistettiin käyttäen Dean-Stark-trappia ja 6 tunnin kuluttua liuos jäähdytettiin ja pestiin natriumbikarbonaatin ja veden 8 % (pai-5 no/til.) liuoksella. Kuivatusta (MgSO^) liuoksesta poistettiin väri hiilellä ja liuotin haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin kaavan (V) mukainen bromihydriini-asetaali.
10,6 g bromihydriini-asetaalia liuotettiin 25 ml:aan 10 natriumhydroksidia 75 ml:ssa metanolia. Liuosta pidettiin 20 tuntia 20wC:ssa ja sitten lisättiin 200 ml vettä ja uutettiin 30 ml:11a dikloorimetaania. Uuttaminen toistettiin neljästi, uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Haihdutettu öljy-15 mäinen jäännös tislattiin ja tislaustuote kiteytyi hitaasti kaavan (VI) mukaiseksi epoksi-asetaaliksi.
Valmistus 3 3-OH-alkvvnien ia 3-OH-alkeenien valmistus 3.A. l-yn-3-olien valmistus 20 Nopea virta asetyleeniä johdettiin liuoksen lävit se, jossa oli 2M metyylimagnesiumbromidia (100 ml) THF:ssä siihen asti kunnes ei enää todettu metaanin kehittymistä.
Lisättiin 10 g heksanaalia 0°C:ssa, sekoitettiin 1/2 tuntia ja lisättiin H4Cl:n kyllästettyä liuosta. Orgaaninen 25 tuote erotettiin uuttamalla eetterillä. Eetteriliuos pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin MgSO^sllä ja haihdutettiin nesteen saamiseksi, joka puhdistettiin tislaamalla.
3.B. l-jodi-trans-l-okten-3-olin valmistus 30 Vaihe 1 400 ml saan tislattua metyleenikloridia lisättiin 44 g aluminiumtrikloridia ja 40 g heksanoyylikloridia.
Reaktioseosta pidettiin 15°C:ssa käyttäen ulkopuolista jäähdytyshaudetta. 1/4 tunnissa vapautui 27 ml kuivaa ase-35 tyleeniä. Lämpötila pidettiin noin 15°C:ssa. Reaktion f edistymistä seurattiin I.R.sllä (happokloridi-karbonyylin 36 78289 häviäminen). Reaktion päätyttyä reaktioliuos siirrettiin 800 ml:aa vettä 5°C:ssa samalla voimakkaasti sekoittaen. Lisättiin 500 ml metyleenikloridia ja metyleeniklo-ridikerros erotettiin. Vesipitoinen faasi uutettiin 5 100 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleeniklodi- uutteet pestiin kolmasti 100 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Raaka öljy puhdistettiin tislaamalla suurtyh-jössä.
10 Vaihe 2 30 g natriumjodidia sekoitettiin 80 ml:n kanssa tislattua asetonia. Lisättiin 20,4 g vaiheessa 1 saatua raakaa öljyä asetonissa. Saatua seosta pidettiin noin 8 tuntia muuttumattomassa paluujäähdytyksessä. Seos suoda-15 tettiin Buchner-suppilon lävitse, suodatinkakku pestiin 20 ml:11a asetonia ja yhdistetyt suodokset väkevöitiin vähennetyssä paineessa lämpötilassa alle 40°C, jolloin noin 50 ml bentseeniä lisättiin kaiken asetonin poistamiseksi. Vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti 20 ml:11a 20 bentseeniä. Bentseenikerros pestiin neutraaliksi vedel-lä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin noin 30 g öljyä, öljy liuotettiin 50 ml:aan dietyylieetteri/heksaania (25:75) ja suodatettiin 20 g:n lävitse silikageeliä. Saa-25 tu öljy tislattiin suurtyhjössä, jolloin saatiin 26,8 g tuotetta.
Vaihe 3 32 g jodiketonia 50 ml:ssa bentseeniä jäähdytet- o o tiin typpiatmosfäärissä 0 - 5 C:seen. Lisättiin 28 ml 30 65 % Vitride® pisaroittain jatkuvasti sekoittaen. Reak tiota seurattiin TLC:llä käyttäen liuotinjärjestelmää eetteri/heksaani (25:75, til.:til.). Lisättiin pisaroittain 9,3 ml rikkihappoa 50 ml:ssa vettä jatkuvasti sekoittaen ja pitäen lämpötila alle 20°C. Vesipitoinen faa-35 si erotettiin ja uutettiin kahdesti 20 ml:11a bentseeniä.
37 78289
Bentseenikerros pestiin neutraaliksi vedellä, sitten suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin noin 30 g öljyä. 12,3 g erä siitä liuotettiin 50 ml:aan 5 20 % dietyylieetteri/80 % heksaania ja suodatettiin 200 g:n lävitse silikageeliä. Haihduttamalla oikeat fraktiot oli saanto 11 g. Tislaamalla 10 g saadusta öljystä suurtyhjössä saatiin 8,2 g puhdasta 1-jodi-trans-l-okten- 3-olia.
10 3.C. Silyylieetterien valmistus
Molemmista valmistuksista 3.A ja 3.B saadut yhdisteet käsiteltiin valmistuksessa 3.C valmistuksessa 4 käytettävien loppuyhdisteiden saamiseksi.
Liuokseen, jossa oli 3-hydroksiokt-l-yyniä (val-15 mistus 3.A.) (2,89 g, 0,02 moolia) N,N-dimetyyliformami-dissa (DMF) jäähdytettynä 0°C:seen, lisättiin imidatso-lia (2,1 g) ja sen jälkeen tert-butyylidimetyylikloori-silaania (3,1 g, 0,02 moolia) ja seosta sekoitettiin 3 tuntia. Lisättiin vettä (80 ml) ja heksaania (80 ml); 20 orgaaninen kerros erotettiin ja yhdistettiin 2x80 ml:n kanssa vesikerroksen heksaani-uuttoja. Liuotin poistettiin (tyhjö) ja kuivattiin natriumsulfaatilla, jolloin saatiin raaka jäännös (4,3 g), joka kromatografoitiin silikageelillä (80 g) eluoiden etyyliasetaatti/heksaanil-25 ia (2:1, til.:til.) 3-tert-butyylidimetyylisilyyliokt- 1-yynin saamiseksi. JACS, 94, 6190, (1972).
Valmistus 4
Kaavan (VII) mukaisten alkvnvvli-, alkenvvli- ia alkvvliasetaalien valmistus 30 4.A. Alkynyyli-asetaalit 4.A.I. Oktynyyli-asetaalit 31,25 ml n-butyyli-litiumia heksaanissa lisättiin 10 minuutissa sekoitettuun liuokseen, jossa oli 9,9 g 3-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-okt-l-yyniä 30 ml:ssa 35 tolyeenia 0°C:ssa typpiatmosfäärissä. 15 minuutin kulut- 38 78289 tua lisättiin dimetyylikloorialaniini 25 % liuos heksaa-nissa (14,8 ml) 10 minuutissa ja sen jälkeen tunnin sekoittamisen jälkeen 3,36 g 2,3-endo-epoksispiro^bisyklo-fö,2, o7heptaani-6,2'-1,3-dioksolaania7 (VI) 10 ml:ssa 5 tolueenia. Seosta kuumennettiin 80°C:ssa samalla jatkuvasti sekoittaen 8 tuntia, sitten jäähdytettiin 0°C:seen ja reaktio tukahdutettiin lisäämällä 100 ml kyllästettyä natriumsulfaatin liuosta. Seos kirkastettiin suodattamalla ja kerrokset erotettiin. Vesipitoinen kerros uutettiin 10 eetterillä ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 15,15 g paikkaisomeeristen hydroksisi-lyylioksiasetaalien öljymäistä seosta, öljy liuotettiin 100 ml:aan etikkahappo/vesi/tetrahydrofuraanin 3:1:1 15 seosta ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa kunnes TLC osoitti reaktion päättyneen. Liuos neutraloitiin laimealla NaOH:lla, pääosa liuottimesta poistettiin haihduttamalla ja jäännös uutettiin eetterillä. Kuivatut uutteet haihdutettiin 2 tuotteen öljymäiseksi seokseksi suunnil-20 leen 2:1 suhteessa ja seos erotettiin sitten lyhytkolon-nisilikageeli-kromatografiällä (eluointi 3 % etanoli/klo-roformi-liuottimella). Pääkomponentti (isomeeri A) identifioitiin yhdisteeksi 2- ekso-(3-hydroksiokt-l-ynyyli)spiro^bisyklo^3,2,0}-25 heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaani7-3-endo-oli (VIIA), kun taas vähäisempi tuote (isomeeri B) on paikkaisomeeri tu-: ' loksena alaanin reaktiosta asemassa C-3, nimittäin 3- ekso- (3-hydroksiokt-l-ynyyli) spiro-/tisyklo/*3,2,0 heptaani-6,21 -(1,3)dioksolaani7-2-endo-oli (VIIB) .
30 4.A.2. Muut alkynyyli-asetaalit
Samalla tavalla käyttämällä valmistuksessa 4.A.I. kuvattua menetelmää valmistetaan muut alkynyyli-asetaalit korvaamalla 3-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)okt-l-yyni sopivien 3-hydroksialk-l-yynien, jossa mainittu alk-1-3!3 yyni sisältää 4-15 hiiliatomia, 3-silyylioksi-johdannaisella.
39 78289 Tällä tavalla saadaan vastaavasti: 4.A.2.a.
2-ekso-(3-hydroksibut-l-ynyyli)spiro/bisyklo-(3,2,o7heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaani7-3-endo-oli; 5 2-ekso-(3-hydroksipent-l-ynyyli) spiro/bisyklo- (3,2, O^heptaani-6,2*—(1,3) dioksolaani,7-3-endo-oli; 2-ekso (3-hydroksiheks-1-ynyyli) spiro/bisyklo/'S,2,Q}~ heptaani-6,21 -(1,3)dioksolaani/-3-endo-oli; 2-ekso(3-hydroksihept-l-ynyyli)spiro/bisyklo-10 (3,2, o7heptaani-6,2 ’ - (1,3)dioksolaani/-3-endo-oli; 2-ekso(3-hydroksinoni-l-ynyyli)spiro/bisyklo-(3,2,07heptaani-6,2* — (1,3) dioksolaani^-3-endo-oli; 2-ekso(3-hydroksidek-l-ynyyli)spiro/bisyklo-(3,2,O^heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaanj^^-endo-oli; 15 2-ekso(3-hydroksiundek-l-ynyyli)spiro/bisyklo- (3,2,0^heptaani-6,2 1 - (1,3) dioksolaani,7-3-endo-oli; 2-ekso-(3-hydroksidodek-l-ynyyli)spiro/bisyklo-(3,2, O^heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaani7-3-endo-oli; tai 2- ekso(3-hydroksipentadek-l-ynyyli)spiro/bisyklo- 20 /**3,2,0,7-heptaani-6,2 ' - (1,3) dioksolaani7~3-endo-oli; tai 4.A.2.b.
3- ekso(3-hydroksibut-l-ynyyli)spiro/E>isyklo£3, 2,Oj'-heptaani-6,2·—(1,3)dioksolaani/-2-endo-oli; 3-ekso(3-hydroksipent-l-ynyyli)spiro/bisyklo-25 /3,2, O7heptaani-6,2 * — (1,3)dioksolaanl^-2-endo-oli; 3-ekso(3-hydroksiheks-l-ynyyli)spiro/bisyklo-(3,2,o/heptaani-ö,2 1 - (1,3) dioksolaani»7-2-endo-oli; 3-ekso(3-hydroksihept-l-ynyyli)spiro/Lisyklo-/3,2, O^heptaani-ö ,2* — (1,3) dioksolaani7-2-endo-oli; 30 3-ekso(3-hydroksinoni-l-ynyyli)spiro/bisyklo- (3,2,07heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaani) -2-endo-oli; 3-ekso(3-hydroksidek-l-ynyyli)spiro/Lisyklo-(3,2, o7heptaani-6,2 ' - (1,3 Jdioksolaani*/-2-endo-oli; 3-ekso(3-hydroksiundek-l-ynyyli)spiro/bisyklo-35 /3,2,0^heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaani7-2-endo-oli; 40 782 8 9 3-ekso(3-hydroksidodek-l-ynyyli)spiro^Elsyklo- €£.· 2.07heptaani-6.2'-(1,3)dioksolaanT7-2-endo-oli; 3-ekso-(3-hydroksipentadek-l-ynyyli)spiro/Fi-syklo/_I.2.j![7heptaani-6,2'— (1,3) dioksolaaruT-2-endo-oli; 5 4.A.3. Alkynyyli-asetaalit, joissa sivuketjut sisältävät haaraantuneita alkyyli-, sykloalkyyli-, fe-nyyli- tai substituoituja fenyyliryhmiä.
Vastaavalla tavalla mutta korvaamalla 3-(t-butyy-lidimetyylisilyylioksi)alk-l-yyni seuraavilla yhdisteil-10 lä: 3-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-6-etyyliokt-l-yyni, 3-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-3-syklopentyyliprop- 1- yyni, 3-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-3-sykloheksyyliprop-15 1-yyni, valmistetaan seuraavat edustavat yhdisteet: 4.A.3.a.
2-ekso-(3-hydroksi-6-etyyliokt-l-ynyyli)spiro-^blsyklo/7. 2.Ö?heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaanX7-3-endo-20 oli; 2-ekso(3-hydroksi-3-syklopentyyliprop-l-ynyyli)-spiro Z5isyklo/3·2.Ö7heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaan£7-3-endo-oli; 2- ekso(3-hydroksi-3-sykloheksyyliprop-l-ynyyli)-25 spiro,£Fisyklo/3.2.07heptaani-6,2' - (1 r 3) dioksolaan_i7-3- endo-oli; 4.A.3.b.
3- ekso(3-hydroksi-6-etyyliokt-l-ynyyli)spiro-Zl>isyklo£3.20/heptaani-6,2' - (1,3) dioksolaaniy-2-endo- 30 oli; 3-ekso-(3-hydroksi-3-syklopentyyliprop-l-ynyyli)-spiro/E>isyklo/[3.2 .jQ[7heptaani-6,2 ' - (1,3) dioksolaanjT/- 2- endo-oli; 3-ekso-(3-hydroksi-3-sykloheksyyliprop-l-ynyyli)- 41 782 8 9 spiro /Jaisyklo-ZJ. 2 . JÖ7heptaani-6,2' — (1,3) dioksolaan£7- 2- endo-oli.
4.A.4. Oktynyyli-asetaalit, jotka sisältävät t-butyylidimetyylisilyylioksi-suojaryhmän 5 Seuraamalla menetelmää 4.A.I. saadaan paikka- isomeeristen hydroksisilyylioksiasetaalien seos, jota ei hydrolysoitu etikkahappo/vesi/tetrahydrofuraanilla kuten menetelmässä 4.A.I. Hydroksisilyylioksiasetaalien seos erotettiin käyttäen silikageeli-prepratii-10 vista kolonnikromatografiaa ja käyttäen dikloorime- taani/asetonin seosta 97:3. Pääkomponentiksi identifioitiin 2-ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksiokt-l-ynyyli) spiro/SisykloZJ. 2 .Xl7heptaani-6,2 ' - (1,3) -diok-solaani/-3-endo-oli, kun taas vähäisemmäksi kompo-15 nentiksi identifioitiin 3- ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksiokt-l-ynyyli)-spiro/J)isyklo/J3.2 . (i/heptaani-6,2* — (1,3) dioksolaan£7- 2-endo-oli.
4.A.5. Muut alkynyyli-t-butyylidimetyylisilyyli-20 oksi-asetaalit
Samalla tavalla käyttäen kohdassa 4.A.4. kuvattua menetelmää valmistettiin muut alkynyyli-t-bu-tyylidimetyylisilyylioksi-asetaalit korvamaämalla 3-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-okt-l-yyni sopivien 25 3-hydroksi-alk-l-yynien, joissa mainittu alk-l-yyni sisältää 4-15 hiiliatomia, 3-silyylioksi-johdannaisella.
Tällä tavalla saadaan vastaavasti: 4.A.5.a.
2-ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksibut-l-30 ynyyli)spiroZbisyklo/3.2.Q7heptaani-6,2'-(1,3)diokso-laan£7-3-endo-oli; 2-ekso-3-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksipent- 1-ynyyli) spiroZblsyklo/_3.2. Ö/heptaani-ö, 2 '-(1,3) diokso-laanI7-3-endo-oli; 42 7 8 2 8 9 2-ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksiheks-l-ynyyli) spiro£bisyklo/3.2.jQ7heptaani-6,2 1 - (1,3) diokso-laani7-3-endo-oli; 2-ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksihept-l-5 ynyyli) spiroZbisyklo/_3.. 2 ..Q/heptaani-6,2 ' - (1,3) diokso- laani7-3-endo-oli; 2-ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksinoni-l-ynyyli)spiroZEisykloZJ.2.Qi-heptaani-6,2'- (1,3)diokso-laani7“3-endo-oli; 10 2-ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksidek-l- ynyyli) spiro/_bisykloZ3.2 .J07heptaani-6,2 ' - (1,3) -diokso-laani/-3-endo-oli; 2-ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksiundek-l-ynyyli)spiro/jbisyklo/J.2.Q7heptaani-6,21 -(1,3)dioksolaa-15 ni7-3-endo-oli; 2-ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksidodek-l-ynyyli) spiroZbisyklo/_3.2*Jl/heptaani-6/ 2 ' - (1,3) diokso-laaru7-3-endo-oli; tai 2- ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksipentadek-20 1-ynyyli)spiro/blsyklo/T. 2.Q7-heptaani-6,2'-(1,3)diokso- laanjI7-3-endo-oli; tai 4.A.5.b.
3- ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksibut-l-ynyyli)spiro/J5isyklo/7·2.07-heptaani-6,2'-(1,3)diokso- 25 laanjL/-2-endo-oli ; 3-ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksipent-l-ynyyli) spiro/bisykloZJ. 2 ._0/heptaani-6,21 - (1,3) diokso-laani7-2-endo-oli; 3-ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksiheks-l-30 ynyyli)spiro£^isyklo£J.2.57-heptaani-6,2*—(1,3)diokso-laanf7-2-endo-oli; 3-ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksihept-l-ynyyli) spiro/Lisyklo/3· 2._iI7heptaani-6,2*—(1,3) diokso-laani7-2-endo-oli; 43 78289 3-ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksinoni-l-ynyyli) spiro^/pisykltfcCT. 2. Q/heptaani-6,2 ' - (1,3) diokso-laan£7-2-endo-oli; 3-ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksidek-l-5 ynyyli) spiro/bisyklo/_3.2 ._Q7-heptaani-6,21 - (1,3) diokso-laan_i/-2-endo-oli; 3-ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksiundek-l-ynyyli) spiro/_bisyklo/_3.2. Q7heptaani-6,2 ' - (1,3) diokso-laani7-2-endo-oli; 10 3-ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksidek-l- ynyyli)spiro/Hisyklo/j.2.O/heptaani-6,2'-(1,3)diokso-laan£7-2-endo-oli; 3-ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksipentadek- 1-ynyyli) spiro^isykloZ?. 2.0,/-heptaani-6, 2' - (1,3) diokso-15 laanf/-2-endo-oli; 4.A.6. Alkynyyli-t-butyylidimetyylisilyylioksi-asetaalit, joiden sivuketjut sisältävät haaraantuneita alkyyli- tai sykloalkyyli-ryhmiä 20 Samalla tavalla mutta korvaamalla 3-(t-butyylidi- metyylisilyyliokso)-alk-l-yyni seuraavilla yhdisteitä: 3-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-6-etyyliokt-l-yyni, 3-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-3-syklopentyyliprop- 1-yyni, 25 3-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-3-sykloheksyyliprop- 1-yyni.
4.A.6.a.
2-ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksi-6-etyy-liokt-l-ynyyli) spiro/JTisyklo/S · 2 .]T7heptaani-6,2 '-(1,3)-30 dioksolaani7-3-endo-oli; 2-ekso-(3-t-butyyldimetyylisilyylioksi-3-syklo-pentyyliprop-l-ynyyli)spiro/Elsyklo/X. 2.07-heptaani- 6,11 -(1,3)-dioksolaanf7-3-endo-oli; 2-ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksi-3-syklo-35 heksyyliprop-1—ynyyli) spiro/£isyklo/X. 2 JI7heptaani-6,2 '- (1,3)-dioksolaan£7-3-endo-oli; 78289 44 4.A.6.b.
3-ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksi-6-etyy-liokt-1 —ynyyli) spiroZ51syklo/3.2 ,_Q7heptaani-6,2' - (1,3) -dioksolaan£/-2-endo-oli; 5 3-ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksi-3-syklo- pentyyliprop-l-ynyyli) spiroZ5isyklo/_3.2 ,_S7heptaani-6,2' - (1,3)dioksolaani7-2-endo-oli; 3-ekso-(3-t-butyyUdimetyylisilyylioksi-3-syklo-heksyyliprop-l-ynyyli)spiro/Elsyklo-/3.2.57heptaani-10 6,2'-(1,3)dioksolaani7“2-endoli-oli.
4.A.7. Oktynyyli-asetaalit menetelmän 4.A.4. välituotteiden kautta
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 225 mg 2-ek-so-(3-t-butyylidimetyylisilyylioks-l-ynyyli)spiro-15 ΓΕ.isyklo2.d7heptaani-6,2'- (1,3)dioksolaanT7~3-endo-olia 2,5 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin 2,2 ml tetrabutyyliammoniumfluoridin 1 M liuosta tetrahydro-furaanissa. 5 tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin, lisättiin vettä ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin.
20 Haihduttamalla saatiin jäännös, joka puhdistettiin si-likageelikolonni-kromatografialla käyttäen etyyliase-taatti/heksaania 7:3, jolloin saatiin 2-ekso-(3-hydrok-siokt-l-ynyyli) spiro^bisyklo/T. 2 ..O/heptaani-6,2 ' - (1,3) -dioksolaanf7-3-endo-oli. Vastaavasti valmistettiin 25 3-ekso-(3-hydroksiokt-l-ynyyli)spiro/KisykloZJ.2.iT/-heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaani7-2-endo-oli lähtemällä 3-ekso-(3-t-butyyldimetyylisilyylioksiokt-l-ynyyli)-spiroZblsyklo/3.2 ^Q./heptaani-6,2 ' - (1,3) dioksolaani7-2-endo-olista.
30 4.A.8. Alkynyyli-asetaalit menetelmän 4.A.5. vä- tuotteiden kautta
Samalla tavalla käyttäen menetelmää 4.A.7 valmistettiin alkynyyliasetaalit, jotka on lueteltu menetelmässä 4.A.2.
78289 45 4.A.9. Alkynyyli-asetaalit, joiden sivuketjut sisältävät haaraantuneita alkyyli- tai sykloalkyyli-ryhmiä, kohdassa 4.A.6. esitettyjen välituotteiden kautta.
5 Vastaavalla tavalla käyttäen menetelmää 4.A.7.
valmistetaan kohdassa 4.A.3. kuvatut alkynyyli-asetaalit.
4.B. Alkenyyli-asetaalit 4.B.I. Oktenyyli-asetaalit 10 Ekvivalentti 1,35 M n-butyyli-litiumia heksaanis- sa lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 48,2 g 3-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-trans-1-jodi-okt-1-eeniä vedettömässä dietyylieetterissä, -78°C:ssa typ-piatmosfäärissä. Tunnin kuluttua lisättiin liuos, jos-15 sa oli 17,2 g pent-l-ynyylikuparia ja 45 ml heksametyy-lifosforotriamidia eetterissä. Seosta sekoitettiin 2 tuntia -78°C:ssa. Sitten lisättiin pisaroittain tunnin kuluessa 20 g epoksiasetaalia (VI) 100 mltssa eetteriä. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 3 tuntia -78°C:ssa 20 ja annettiin sitten seistä 16 tuntia jäähdyttimessä -20°C:ssa. Sitten lisättiin kyllästettyä vesipitoista ammoniumkloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1 tunti huoneen lämpötilassa. Kerrokset erotettiin ja orgaaniset kerrokset pestiin 200 ml:11a kylmää 2N kloori-25 vetyhappoa ja 200 ml:11a vettä, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin. Haihdutettu jäännös puhdistettiin lyhytkolonni-kromatografialla silikageelil-lä käyttäen dikloorimetaania eluenttina. Tällä menetelmällä saatiin kaksi isomeeriä. Vallitseva isomeeri 30 oli: 2- ekso-(3-hydroksiokt-l-trans-enyyli)spiro-/bi-syklo/J. 2 .Ji7heptaani-6,2 '-(1,3) -dioksolaani7_3-endo-oli 3- ekso(3-hydroksiokt-l-trans-enyyli)spiro^bi- 35 sykloZT· 2 JI7heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaan£7-2-endo-oli.
78289 46 4.B.2. Muut alkenyyli-asetaalit
Vastaavalla tavalla käyttäen valmistuksessa 4.B.I. kuvattua menetelmää valmistettiin muut alkenyyli-asetaalit korvaamalla 3-(t-butyylidimetyylisilyyli-5 okso)-trans-l-jodi-okt-l-eeni sopivilla 3-(t-butyyli-dimetyylisilyyliokso)-1-jodialk-l-eenillä, joissa alkuperäinen l-alken-3-oli sisältää 4-15 hiiliatomia (valmistus 3 . C.) .
Tällä tavalla saadaan vastaavasti 10 4.B.2.a.
2-ekso-(3-hydroksibut-l-trans-enyyli)spiroZFi-syklo/T· 2 .]52-heptaani-6,2 1 - (1,3) dioksolaani7-3-endo-oli ; 2-ekso(3-hydroksipent-l-trans-enyyli)spiro£Bi-sykloAT. 2 ._Q7heptaani-6,2 ' - (1,3) dioksolaan£/-3-endo-15 oli; 2-ekso(3-hydroksiheks-l-trans-enyyli)spiro/£i-syklo/X. 2 .J)7“heptaani-6,2 ' - (1,3) dioksolaaruI7-3-endo-oli; 2-ekso(3-hydroksihept-l-trans-enyyli)spiroXbi-20 syklo/3.2,fl7-heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaaaI7-3-endo-oli; . . 2-ekso(3-hydroksinoni-l-trans-enyyli)spiro/bi- "· syklo^J. 2 j[[7-heptaani-6,2' - (1,3) dioksolääni/-3-endo- oli; 25 2-ekso (3-hdyroksidek-l-trans-enyyli) spiro/T5i~ syklo£l· 2 ,_Q/-heptaani-6,2 ' - (L,3)dioksolaani/-3-endo-oli; 2-ekso(3-hydroksiundek-l-trans-enyyli)spiro-/Jlsyklo/U’. 2. £7-heptaani-6,2'—(1,3) dioksolaaiu7-3-en-30 do-oli; 2-ekso(3-hydroksidodek-l-trans-enyyli)spiro-/bisyko£3.2.57-heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaanr7-3-endo-oli; 2-ekso(3-hydroksipentadek-l-trans-enyyli)spiro-35 /Sisyklo/J.2.^7-heptaani-6,21 -(1,3)dioksolaanX7-3-endo-oli; 47 7 8 2 8 9 4.B.2.b.
3-ekso (3-hydroksibut-l-trans-enyyli) spiro/.bi-syklo/13.2.07-heptaani-6,2 '-(1,3) dioksolaanI7-2-endo-oli; 5 3-ekso(3-hydroksipent-l-trans-enyyli)spiro/bi- syklo/3· 2J0.7-heptaani-6, 2 '-(1,3) dioksolaanT7-2-endo-oli; 3-ekso(3-hydroksiheks-l-trans-enyyli)spiro/El-sykloZl. 2 ._(l/-heptaani-6,2' - (1,3) dioksolaan±/-2-endo-10 oli; 3-ekso(3-hydroksihept-l-trans-enyyli)spiro£EI-sykloZ_3. 2 ._Q/-heptaani-6, 21 - (1,3) dioksolaanT7-2-endo-oli; 3-ekso(3-hydroksinoni-l-trans-enyyli)spiro/Ei-15 syklo/3·2.U7-heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaani7~2-endo- oli; 3-ekso(3-hydroksidek-l—trans-enyyli)spiro/bi-syklo/^·2.U7-heptaani-6,2'-(1 ,3)dioksolaan£7-2-endo-oli; 20 3-ekso(3-hydroksiundek-l-trans-enyyli)spiro/El- syklo£J.2.57“heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaani7“2-endo-oli; 3-ekso(3-hydroksidodek-l-trans-enyyli)spiro-/Eisyklo/_J. 2. Q7-heptaani-6,2' - (1,3) dioksolaani7-2-25 endo-oli; 3-ekso(3-hydroksipentadek-l-trans-enyyli)spiro-£5isykloZX. 2.n7-heptaani-6,2'- (1,3) dioksolaanT7-2-endo- oli.
4.B.3. Alkynyyli-asetaalit, joiden sivuketjut 30 sisältävät haaraantuneita alkyyli- tai sykloalkyyli-ryhmiä.
Vastaavasti käyttämällä valmistuksessa 4.B.I. kuvattua menetelmää valmistettiin muut alkenyyli-asetaa-lit korvaamalla 3-(t-butyylidimetyylisilyyliokso)-1-jo-35 di-okt-l-trans-eeni sopivilla 3-(t-butyylidimetyyli- 48 782 8 9 silyylioksi)-1-jodialk-l-trans-eeneillä kuten yhdisteillä 3-(t-butyylidimetyylisilyyliokso)-1-jodi-6-etyyli-okt-l-trans-eeni, 3-(t-butyyldimetyylisilyyliokso)-1-jodi-3-syklopentyyli-5 prop-l-trans-eeni, 3-(t-butyylidimetyylisilyyliokso)-1-jodi-3-sykloheksyy-li-prop-l-trans-eeni, jolloin valmistettiin seuraavat edustavat yhdisteet: 4.B.3.a.
10 2-ekso(3-hydroksi-6-etyyliokt-l-trans-enyyli)- spiro/Bisyklo/X. 2.Ö7-heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaanT7- 3-endo-oli; 2-ekso(3-hydroksi-3-syklopentyyliprop-l-trans-enyyli) spiro/blsyklo/3.2 .l!7-heptaani-6,2 ' - (1,3) diokso-15 laan£7-3-endo-oli; 2- ekso(3-hydroksi-3-sykloheksyyliprop-l-trans-enyyli) spiro/bisyklo /3.2.iL/heptaani-6,2' — (1,3) diokso-laan£7-3-endo-oli; 4.B.3.b.
20 3-ekso-(3-hydroksi-6-etyyliokt-l-trans-enyyli)- spiro/Eisyklo/?.2. Q7heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaanf7~2-endo-oli; 3- ekso(3-hydroksi-3-syklopentyyliprop-l-trans-enyyli) spiro/Bisyklo/3". 2 .JI7-heptaani-6,2 ' - (1,3) diokso- 25 laani7-2-endo-oli: 3-ekso(3-hydroksi-3-sykloheksyyliprop-l-trans-enyyli)spiro7Eisyklo/T. 2.37heptaani-6f2'-(1,3)diokso-laan£7-2-endo-oli; 4.B.4. Oktenyyli-asetaalit yksittäisinä dia-30 stereoisomeereina 2-endo-oli-sarjassa
Seos, jossa oli 128 mg 3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli) spiro/Elsyklo/T. 2 ;J57heptaani-6,2 ' - (1,3) dioksolaa-ni/-2-endo-olia valmistuksessa 4.A.1 3 ml:ssa tetrahydro-furaania, lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 104 mg 78289 49 litiumaluminiumhydridiä 3 ml:ssa tetrahydrofuraania argon-atmosfäärissä. Seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen 24 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin hitaasti 0,5 ml 2N natriumhydroksidiliuosta. Sakka poistettiin 5 suodattamalla ja pestiin 25 ml:11a etyyliasetaattia.
Yhdistetty suodos pestiin kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella. Haihduttamalla liuotin saatiin kaksi-kompo-nenttinen seos, joka erotettiin silikageelikolonni-kro-matografiällä käyttäen 70 % etyyliasetaatti/heksaania.
10 Ensiksi eluoitiin 3-ekso-( -hydroksiokt-l-trans-enyyli)spiro£bisyklo-y(3,2,Q7heptaani-6,2 '- (l,3)dioksolaani7“2-endo-oli (Rf = 0,34), ja toiseksi eluoitiin 3-ekso- (3 ofc-hydroksiokt-l-trans-enyyli) spiro£E>isyklo-15 £3,2,07heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaani7-2-endo-oli (Rf = 0,25) .
4.B.5. Muut alkenyyli-asetaalit yksittäisinä diastereoisomeereina 2-endo-oli-sarjassa.
Samalla tavalla käyttäen kohdassa 4.B.4 kuvattua 20 menetelmää valmistettiin muut yksittäiset diastereoiso-meeriset alkenyyli-asetaalit 2-endo-oli-sarjassa käyttämällä valmistuksessa 4.A.2.b. kuvattua 3-ekso-(3-hydroksi-alk-l-ynyyli)spiro£bisyklo£3»2,O^heptaani-6,2'—(1,3)— dioksolaani7-2-endo-olia, jossa 3-ekso-(3-hydroksialk-l-25 ynyyli)-perussivuketju sisältää 4-15 hiiliatomia.
Tällä tavalla saatiin vastaavasti: 3-ekso (3^-hydroksibut-l-trans-enyyli) spiro-/(bisyklo^, 2, Q2~heptaani-6,2 1 - (1,3) dioksolaani7-2-endo-oli; 3-ekso(3/3 -hydroksipent-l-trans-enyyli)spiro-30 ££isyklo/C3,2, Q7~heptaani-6,2 ' - (1,3) dioksolaani7-2-endo-oli; 3-ekso(3 β -hydroksiheks-l-trans-enyyli)spiro-££isyklo£3,2,0^-heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaani7~2-endo-oli; 35 3-ekso(3/^-hydroksihept-l-trans-enyyli)spiro- ££>isyklo^3,2,0y/-heptaani-6,2 ' - (1,3) dioksolaan^7-2-endo-oli; 50 78289 3-ekso (3/> -hydroksinoni-1-trans-enyyli)spiro-£bisyklo/3,2 , Q.?-heptaani-6,2* — (1,3) dioksolaani7-2-endo-oli; 3-ekso(2/} -hydroksidek-1-trans-enyyli)spiro-5 ^Bisyklo^3,2, Q/-heptaani-6,2 ' - (1,3)dioksolaan^-2-endo-oli; 3-ekso(3/^-hydroksiundek-l-trans-enyyli)spiro-^bisyklo£3, 2, Q7-heptaani-6,2 ' - (1,3) dioksolaani7~2-endo-oli; 10 3-ekso (3/>-hydroksidodek-1-trans-enyyli)spiro- /bisyklo^B,2, 0,7-heptaani-6,2* — (1,3)dioksolaani7-2-endo-oli; tai 3-ekso(3/0 -hydroksipentadek-1-trans-enyyli)spiro-^bisyklo£3,2,07~heptaani-6,2' — (1,3)dioksolaan^-Z-endo-oi; 15 4.B.5.b.
3-ekso (3©(-hydroksibut-l-trans-enyyli) spiro^bisyk-lo^5,2,07~heptaani-6,21 - (1,3)dioksolaani^-2-endo-oli; 3 -ekso (3o^-hydroksipent-l-trans-enyyli) spiro^bisyk-lo^5,2,07~heptaani-6,2 ' - (1,3) dioksolaani,.?-2-endo-oli? 20 3-ekso(3J^hydroksiheks-l-trans-enyyli)spiro^bisyk- lo^5,21 Q7heptaani-6,21 -(1,3)dioksolaan47-2-endo-oli; 3-ekso Pd^hydroksihept-l-trans-enyyli)spiro^bisyko-£,2, Q7heptaani-6,2 ' - (1,3) dioksolaani,7-2-endo-oli; 3-ekso(3^hydroksinoni-l-trans-enyyli)spiro^bisyk-25 lo^S,2,Q7-heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaani7~2-endo-oli; 3-ekso (3o^-hydroksidek-l-trans-enyyli) spiro^bisyk-lo^3,2,0/-heptaani-6,2 * — (1,3)dioksolaani7-2-endo-oli; 3-ekso- (3o4"hydroksiundek-l-trans-enyyli) spiro/bisyk-10^¾, 2, o7-heptaani-6,2 1 - (1,3 )dioksolaani^7-2-endo-oli; 30 3-ekso (3«4-hydroksidodek-l-trans-enyyli) spiro^bi- syklo^S,2, o7-heptaani-6,2'-(1/3)dioksolaan^?-2-endo-oli; 3-ekso(3 J^hydroksipentadek-l-trans-enyyli)spiro^bi-syklo^i,2 , O^-heptaani-ö, 2 1 - (1,3) dioksolaanjj7-2-endo-oli .
51 782 8 9 4.B.6. 2-endo-oli-alkenyyli-asetaalien, joiden sivuketjut sisältävät haaraantuneita alkyyli- tai syklo-alkyyliryhmiä, yksittäiset diastereoisomeerit
Samalla tavalla käyttäen kohdassa 4.B.4. kuvat-5 tua menetelmää valmistettiin muut alkenyyli-asetaalit käyttämällä sopivia valmistuksessa 4.A.3.b. kuvattuja 3-ekso (3-hydroksialk-l-ynyyl) spiro/EisykloZj’. 2 .JJ7heptaa-ni-6,2'-(1,3-dioksolaanx?-2-endo-oleja.
Tällä tavalla saatiin vastaavasti: 10 4.B.6.a.
3-ekso- (3/^-hydroksi-6-etyyliokt-l-trans-enyyli) -spiro/bisyklo/^. 2. (£7~heptaani-6»2' - (1 # 3) dioksolaan£7- 2-endo-oli; 3-ekso (3/*-hydroksi-3-syklopentyyliprop-l-trans-15 enyyli) spiroTEIsyklo/T. 2 ..07- heptaani- 6,2'- (1,3) diokso-laani/-2-endo-oli; 3-ekso(3^-hydroksi-3-sykloheksyyliprop-l-trans-enyyli)spiro£Eisyklo/J.2.J)7heptaani-6,2* — (1,3)diokso-laan£?-2-endo-oli; 20 3.B.6.b.
3-ekso(So^hydroksi-ö-etyyliokt-l-trans-etyyli)-spiro^bisyklo/_3.2 .H/-heptaani-6,2*— (1,3) dioksolaani/- 2-endo-oli; 3-ekso (3o<^hydroksi-3-syklopentyyliprop-l-trans-25 enyyli)-spiro^bisyklo/j.2.0/-heptaani-6,2'-(1,3)diokso-laan£7-2-endo-oli; 3-ekso (3o(-hydroksi-3-sykloheksyyliprop-l-trans-enyyli) spiroZbisykloZJ. 2.i£7heptaani-6,2' - (1,3) -diokso-laani7-2-endo-oli; 30 4.C. Alkyyli-asetaalit 4.C.1. Oktyyli-asetaalit
Liuosta, jossa oli 1,0 g 2-ekso-(3-hydroksi-okt- 1-ynyyli) spiro/l>isyklo/J. 2 ._Q/heptaani-6,2 ' - (1,3) -diokso-laani/-3-endo-olia (VIIA) 40 mlsssa etanolia, sekoitet- 782 8 9 tiin voimakkaasti platinan läsnäollessa (100 mg:sta platinaoksidia) 1 atmosfäärissä vetyä kunnes 2 ekvivalenttia kaasua oli absorboitunut. Katalyytti poistettiin suodattamalla. Haihduttamalla suodos tyhjössä saa-5 tiin 2-ekso-(3-hydroksiokt-l-yyli)spirof (bisyklo^J,2,0/-heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaani/-3-endo-oli.
Samalla tavalla lähtemällä paikkaisomeerista (VIIB) valmistettiin 3-ekso-(3-hydroksiokt-l-yyli)spiro-^bisyklo/3,2,07~heptaani-6,2'—(1,3)-dioksolaani7-2-endo-10 oli.
4.C.2. Muut alkyyli-asetaalit
Samalla tavalla hydraamalla valmistuksen 4.A.2 mukaiset yhdisteet valmistuksessa 4.C.1 kuvatulla menetelmällä saatiin vastaavasti seuraavat yhdisteet: 15 4.C.2.a.
2-ekso(3-hydroksibut-l-yyli)spiro/bisyklo^5,2,0.7-heptaani-6,2(1,3)dioksolaani7-3-endo-oli; 2-ekso- (3-hydroksipent-l-yyli) spiro^isyklo^,2,0^-heptaani-6, 2 1 -(1,3)dioksolaanL7-3-endo-oli; 20 3-ekso(3-hydroksiheks-l-yyli)spiro^bisyklo^S,2,Qj- heptaani-6,2*—(1,3)dioksolaani7-3-endo-oli; 2-ekso (3-hydroksihept-l-yyli) spiro^Bisyklo^, 2,0\J-heptaani-6,2 '-(1,3)dioksolaanj^7-3-endo-oli; 2-ekso (3-hydroksinoni-l-yyli) spiro^bisyklo^, 2, q7~ 25 heptaani-6,2 ' - (1,3) dioksolaani,7-3-endo-oli; 2-ekso (3-hydroksidek-l-yyli) spiro/bisyklo^ ,2,Qj-heptaani-6,2'- (l^dioksolaani^-S-endo-oli; 2-ekso(3-hydroksiundek-l-yyli)spiro^bisyklo^5,2,0^-heptaani-6,2' — (1,3) dioksolaan:£7-3-endo-oli; 30 2-ekso (3-hydroksidodek-l -yyli) spiro^Bisyklo^3,2, Oj- heptaani-6,2 ' - (1, 3)dioksolaanj*7-3-endo-oli; 2-ekso (3-hydroksipentadek-l-yyli) spiro^bisyklo^, 2, Q7-heptaani-6,21 -(1,3)dioksolaani^-3-endo-oli; 78289 53 4.C.2.b.
3-ekso(3-hydroksibut-l-yyli)spiro/bisyklo/3,2,0/-heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaani/-2-endo-oli; 3-ekso(3-hydroksipent-1-yyli)spiro/bisyklo/3,2,0/-5 heptaani-6,2'—(1,3)dioksolaani7-2-endo-oli; 3-ekso (3-hydroksiheks-l-yyli) spiro/bisykIo/'B, 2,0/-heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaani7-2-endo-oli; 3-ekso(3-hydroksihept-l-yyli)spiro/bisyklo/3,2,0/-heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaani/-2-endo-oli; 10 3-ekso(3-hydroksinoni-l-yyli)spiro/bisyklo/3,2,0/- heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaan4/-2-endo-oli; 3-ekso(3-hydroksidek-1-yyli)spiro/bisyklo/3,2,0?-heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaani/-2-endo-oli; 3-ekso(3-hydroksiundek-l-yyli)spiro/bisyklo/3,2,0/-15 heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaani/-2-endo-oli; 3-ekso(3-hydroksidodek-l-yyli)spiro/bisyklo^5,2,0J-heptaani-6,2' — (1,3) dioksolaani/-2-endo-oli; 3-ekso(3-hydroksipentadek-l-yyli)spiro/bisyklo-0,2,O/heptaani-6,2 ' - (1,3)dioksolaani/-2-endo-oli .
20 4.C.3. Alkyyli-asetaalit, joiden sivuketjut sisältävät haaraantuneita alkyyli- tai sykloalkyyli-ryhmiä.
Samalla tavalla seuraamalla menetelmää 4.C.I. mutta käyttämällä menetelmällä 4.A.3. valmistettuja alky-25 nyyli-asetaaleja lähtöaineina edellisessä menetelmässä käytetyn oktynyyli-asetaalin asemasta valmistettiin seu-raavat edustavat yhdisteet: 4.C.3.a.
2-ekso(3-hydroksi-6-etyyliokt-l-yyli)spiro/bi-30 syklo/3,2,O/heptaani-6,2 ' - (1,3)dioksolaani/-3-endo-oli; 2-ekso(3-hydroksi-3-syklopentyyliprop-l-yyli)spiro-syklo/3,2,O/heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaani/-3-endo-oli; 2-ekso(3-hydroksi-3-sykloheksyyliprop-l-yyli)-spiro/bisyklo/3,2, o/heptaani-6,2 1 - (1,3) dioksolaan^-3-35 endo-oli; 54 78289 4.C.3.b. ^ 3-ekso(3-hydroksi-6-etyyliokt-l-yyli)spiro/ii-syklo£3. 2 t_07heptaani-6» 2 ' - (1,3) dioksolaanI7-2-endo-oli; 5 3-ekso(3-hydroksi-3-syklopentyyliprop-l-yyli) - spiroZbisykloZJ· 2,_S7heptaani-6,2 (1,3) dioksolaanr7-2-endo-oli; 3-ekso(3-hydroksi-3-sykloheksyyliprop-l-yyli)-spiro/Eisyklo 13.2.07heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaani/-10 2-endo-oli.
4.C.4. Oktyyli-t-butyylidimetyylisilyylioksi-asetaalit
Liuosta, jossa oli 0,5 g 2-ekso-(3-t-butyyli-dimetyylisilyyliokt-l-ynyyli)spiro/bisykloZ3.2.07hep-15 taani-6,2'-(1,3)dioksolaanT7-3-endo-olia 40 ml:ssa etanolia,sekoitettiin voimakkaasti platinan läsnäollessa (50 mgrsta platinaoksidia) 1 atmosfäärissä vetyä kunnes 2 ekvivalenttia kaasua oli absorboitunut. Katalyytti poistettiin suodattamalla. Haihduttamalla 20 suodos tyhjössä saatiin 2-ekso-(3-t-butyylidimetyyli-silyylioksiokt-l-ynyyli) spiroZbisykloZJ.2. Ojheptaani- 6,2 ' - (1,3) dioksolaanjT?-2-endo-oli.
Samalla tavalla lähtemällä 3-ekso-(3-t-butyy-lidimetyylisilyylioksiokt-l-ynyyli)spiroZFisyklo-25 /T. 2 . Q7heptaani-6.2 1 - (1,3) dioksolaan£7-2-endo-olista saatiin 3-ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksiokt- 1-yyli)spiro/Fisyklo-/7.2.Ö?heptaani-6,2'-(1,3)diok-solaanf7-2-endo-oli.
4.C.5. Muut alkyyli-t-butyylidimetyylisilyyli-30 oksi-asetaalit
Samalla tavalla hydraamalla valmistuksen 4.A.5. yhdisteet saatiin seuraavat yhdisteet vastaavasti: 4.C.5.a.
2-ekso(3-t-butyylidimetyylisilyylioksibut-l-35 yylilspi ro/Lisyklo/3.2.0/heptaani-6,21-(1,3)diokso-laan£7-3-endo-oli; 782 8 9 2-ekso(3-t-butyylidimetyylisilyylioksipent-l-yyli)spiro/Fisyklo/T. 2.07heptaani-6.2'-(1,3)dioksolaa-n£7_3-endo-oli; 2-ekso(3-t-butyylidimetyylisilyylioksiheks-l-5 yyli)spiroZEisyklo/372.07heptaani-6,2(1,3)dioksolaa-n£7-3-endo-oli; 2-ekso(3-t-butyylidimetyylisilyylioksihept-1-yyli)spiro/BoLsyko/T. 2.07heptaani-6, 2' -(1,3)dioksolaa-ni7-3-endo-oli; 10 2-ekso(3-t-butyylidimetyylisilyylioksinoni-l- yyli) spiro/bisyklo/T. 2 ,_07heptaani-6,2 '- (l,3)dioksolaa-n|7-3-endo-oli; 2-ekso(3-t-butyylidiroetyylisilyylioksidek-l-yyli)spiro/5isykloZ3·2,O7heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaap£7-15 3-endo-oli; 2-ekso(3-t-butyylidimetyylisilyylioksiundek-l-yyli) -spiro/Bisyklo/T. 2_J3/heptaani-6,2 ' - (1,3-diok-solaani/-3-endo-oli; 2-ekso(3—t-butyylidimetyylisilyylioksidodek-1-20 yyli) spiro-/bisyklo/i. 2.0/-heptaani-6,2'-(1,3)diokso-laani/-3-endo-oli; 2- ekso(3-t-butyylidimetyylisilyylioksipentadek- 1- yyli)spiro-/Sisyklo/Tr2.57-heptaani-6,2'-(l,3)diok-solaanT/-3-endo-oli; 25 4.C.5.b.
3- ekso(3-t-butyylidimetyylisilyylioksihydroksi-but-l-yyli)spiro-/bisyklo/3.2.0/heptaani-6,2'-(1,3)-dioksolaani7-2-endo-oli; 3-ekso(3-t-butyylidimetyylisilyylioksipent-l-30 yyli) spiroZBisyklo/3.2 .~07heptaani-6,21 - (1,3) diokso-laanI/-2-endo-oli; 3-ekso(3-t-butyylidimetyylisilyylioksiheks-l-yyli) spiro/bisyklo/3.2.07heptaani-6,2 '- (1,3) diokso-laani/-2-endo-oli; 35 3-ekso(3-t-butyylidimetyylisilyylioksihept-l- yyli) spiro/bisyklo[Ί~. 2TU7heptaani-6,2 ' - (1,3) dioksolaani7- 2- endo-oli; 56 7 8 2 8 9 3-ekso (3-t-butyylidimetyylisilyylioksinoni-l-yyli)-spiro/ITisykloZi· 2_J_£T7heptaani-6,2 ' - (1,3) dioksolaaiii7-2-endo-oli; 3-eksoZJ-t-butyylidimetyylisilyylioksidek-l-yyli)-spiro /bisyklo/J! 2 jJJTheptaani-6,2' - (1,3) dioksolaani7~2-endo-oli ; 5 3-ekso(3-t-butyylidimetyylisilyylioksiundek-l-yyli)- (splro^isyklo/3T2i07heptaani-6,2(1,3)dioksolaani7-2-endo-oli; 3-ekso(3-t-b-butyylidimetyylisilyylioksidodek-1-yyli) spiro/jöisyko/JJ. 2. (?7heptaani-6,2 ' - (1,3) -dioksolaa-ni7~2-endo-oli; 10 3-ekso(3-t-butyylidimetyylisilyylioksipentadek-l- yyli) spiro-/bisyklo/Τ’. 2.67-heptaani-6,2 ' - (1,3) dioksolaanT7-2-endo-oli.
4 - 6.C. Alkyyli-t-butyylidimetyylisilyylioksi-ase-taalit, joiden sivuketjut sisältävät haaraantuneita alkyy-15 li- tai sykloalkyyliryhmiä.
Samalla tavalla hydraamalla valmistuksen 4.A.6. yhdisteet valmistettiin seuraavat edustavat yhdisteet: 4 . C. 6 . a.
2-ekso(3-t-butyylidimetyylisilyylioksi-6-etyyli-20 okt-l-yyli) spiro/bisyklo/T.2._cf7heptaani-6,2 1 - (l,3)diokso-laan_T7-3-endo-oli; 2- ekso(3-t-butyylidimetyylisilyylioksi-3-syklo-pentyy1iprop-l-yy1i)spiro/blsyklo/3.2.07heptaani-6,2'- (1.3) dioksolaani7~3-endo-oli; 25 2-ekso(3-t-butyylidimetyylisilyylioksi-3-syklo- heksyyliprop-l-yyli)spiro/bisyklo/T. 2.07heptaani-6, 2' - (1.3) -dioksolaani7~3-endo-oli; 4.C.6.b.
S-ekso/J^t-butyylidimetyylisilyylioksi-e-etyyli-30 okt-l-yyli)spiro TEisyklo ZX. 2.07heptaani-6,2'-(1,3)-diok-solaani7“2-endo-oli; 3- ekso(3-t-butyylidimetyylisilyylioksi-3-syklo-pentyyliprop-l-yyli) spiro/bisyklo/3.2 .^)7heptaani-6, 2' - (1.3) dioksolaani"7-2-endo-oli; 35 3-ekso(3-t-butyylidimetyylisilyylioksi-3-syklo- heksyyliprop-l-yyli)spiro/bisyklo/3.2.0/heptaani-6, 21 - (1.3) dioksolaani/-2-endo-oli; 78289 57
Valmistus 5
Bisykloheptanonien valmistus asetaalien happo- hydrolyysillä 5.A. Bisykloheptanonit alkynyyli-sivuketjuilla 5 5.A.I. Oktynyyli-bisykloheptanonit 5.A.1.a.
Liuosta, jossa oli 1,02 g menetelmän 4.A.I. okty-nyyli-asetaalituotteen isomeeriä A (VIIA), 15 ml aseto-nitriiliä, 5,3 ml vettä ja 4,2 ml 2 N rikkihappoa, se-10 koitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Reaktio lope tettiin neutraloimalla vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin lyhytkolonnisilikageeli-kromatogra-15 fialla. Eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin 609 mg (96 % saanto) väritöntä öljyä, joka oli homogeenista ohut-kerroskromatografiällä ja jonka analyyttiset arvot vastasivat rakennetta 3-endo-hydroksi-2-ekso-£3-hydroksi-okt-l-ynyyli^bisyklo/3,2,07heptan-6-onia (VIHA).
20 5.A.1.b.
Kun menetelmän 4.A.1 oktynyyli-asetaali-tuotteen isomeerin B (VIIB) annettiin reagoida saman menetelmän mukaan saatiin vastaava paikkaisomeerinen ketoni, nimittäin 2-endo-hydroksi-3-ekso^3-hydroksi-okt-l-ynyyli/~ 25 bisyklo^3,2,07heptan-6-oni (VIIB).
5.A.2. Muut alkynyyli-bisykloheptanonit 5.A.2.a.
Soveltamalla valmistuksen 5.A.I. menetelmää valmistuksen 4.A.2.a vastaaviin alkynyyli-asetaali-tuottei-30 siin (VIIA) saatiin seuraavat yhdisteet: 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-but-l-ynyyli)-bisyklo^3,2, p7heptan-6-oni; 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-pent-l-ynyyli)-bisyklo^*3,2,07heptan-6-oni; 35 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-heks-l-ynyyli)- bisyklo^3,2,07heptan-6-oni; 58 78289 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-hept-l-ynyyli)-bisyklo^J,2,07heptan-6-oni; 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-non-l-ynyyli)-bisyklo£3,2,Q7heptan-6-oni; 5 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-dek-l-ynyyli)- bisyklo^, 2, O^heptan-ö-oni; 3-endo-hydroks i-2-ekso-(3-hydroks i-undek-1-ynyy1i) -bisyklo£3,2,07heptan-6-oni; 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-dodek-l-ynyyli) -10 bisyklo^S^fO^heptan-e-oni; 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-pentadek-l-ynyyli)bisyklo^,2,0,/heptan-6-oni.
5.A.a.b.
Samalla tavalla soveltamalla valmistuksen 5.A.I.
15 menetelmää valmistuksen 4.A.2.b vastaaviin alkynyyli- asetaalituotteisiin (VIIB) saatiin seuraavat yhdisteet: 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-but-l-ynyyli)-bisyklo/3,2, O^heptan-6 -oni; 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-pent-l-ynyyli)-20 bisyklo^3,2,0^heptan-6-oni; 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-heks-l-ynyyli)-bisyklo/5,2, O^heptan-ö-oni; 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-hept-l-ynyyli)-bisyklo^B,2,0/heptan-6-oni; : 25 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-non-l-ynyyli)- bisyklo^3,2, O^heptan-6-oni; 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-dek-l-ynyyli)-bisyklo£3,2,0,7heptan-6-oni; 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-indek-l-ynyyli)-30 bisyklo^3,2, O^heptan-ö-oni; 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-dodek-l-ynyyli)-bisyklo/"3,2, o7heptan-6-oni ; 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-pentadek-l-ynyyli)bisyklo^3,2,07heptan-6-oni.
35 78289 59 5.A.3. Bisykloheptanonit, joiden alkynyyli-sivu- ketjut sisältävät haarautuneita alkyyli- tai sykloalkyy- liryhmiä.
5.A.3.a.
5 Soveltamalla valmistuksen 5.A.I. menetelmää val mistuksessa 4.A.3.a. saatuihin alkynyyli-isomeeri (VIIA) -tuotteisiin valmistettiin vastaavat ketonit, kuten: 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-6-etyyliokt- 1-ynyyli) -bisyklo^ä, 2,0,7heptan-6-oni; 10 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-3-syklopentyyli- prop-l-ynyyli)bisyklo^S, 2,0[7heptan-6-oni; 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-3-sykloheksyy-liprop-l-ynyyli)-bisyklo^3,2,07heptan-6-oni; 5.A.3.b.
15 Samalla tavalla käyttäen valmistuksen 5.A.I.
menetelmää menetelmän 4.A.3.b mukaisesti valmistettujen paikkaisomeeri-tuotteiden (VIIB) muuttamiseksi, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-6-etyyliokt-20 1-ynyyli) bisyklo/*3,2, (£7heptan-6-oni ; 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklopen-tyyliprop-l-ynyyli)bisyklo£3,2, 0,?heptan-6-oni; 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-sykloheksyy-liprop-l-ynyyli)-bisyklo^3,2,q7heptan-6-oni; 25 5.A.4. Oktynyyli-bisykloheptaanonit hydrolysoi malla oktynyyli-t-butyylidimetyylisilyylioksi-asetaaleja Liuosta, jossa oli 0,5 g 2-ekso-(3-t-butyylidime-tyylisilyylioksi-okt-l-ynyyli) spiro^bisyklo^3, 2,0,/hep-taani-6,2'-(1,3)dioksolaani7-3-endo-olia (valmistukses-30 ta 4.A.4), 7 ml asetonitriiliä, 2,5 ml vettä ja 2,5 ml 2N rikkihappoa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos neutraloitiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja seos uutettiin etyyliasetaatilla.
Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin 35 silikageelikolonni-kromatografiällä eluoimalla etyyliase-taatti/heksaanilla 7:3, jolloin saatiin 3-endo-hydrok-si-2-ekso-(3-t-hydroksiokt-l-ynyyli)bisyklo£3,2,O^hep-tan-6-oni.
60 7 8 2 8 9
Samalla tavalla lähtemällä 3-ekso-(3-t-butyyli-dimetyylisilyylioksiokt-l-ynyyli)spiro^bisyklo^3,2, Oj-heptaani-6,21 -(1,3)dioksolaani,?-2-endo-olista (valmistuksesta 4.A.4) saatiin 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydrok-5 siokt-l-ynyyli)bisyklo^"3,2,0/heptan-6-oni.
5.A.5. Muut alkynyyli-bisykloheptanonit hydrolysoimalla t-butyylidimetyylisilyylioksi-asetaaleja
Soveltamalla samaa menetelmää kuin 5.A.4 valmistuksen 4.A.5 yhdisteisiin saatiin valmistuksen 5.A.2 yh-10 disteet.
5.A.6. Bisykloheptanonit, joiden alkynyyli-sivu-ketjut sisältävät haaraantuneita alkyyli-, sykloalkyy-li-, fenyyli- tai substituoituja fenyyli-ryhmiä, hydrolysoimalla t-butyylidimetyylisilyylioksi-asetaaleja 15 Soveltamalla samaa menetelmää kuin 5.A.4. yhdistei siin 4.A.6. saatiin yhdisteet 5.A.3.
5.B. Bisykloheptanonit alkenyyli-sivuketjuilla 5.B.1. Oktenyy1i-bisykloheptanonit Käyttämällä valmistuksen 5.A.I. menetelmää valmis-20 tuksen 4.B.1 mukaisesti saatujen oktenyyli-asetaali-tuot-teiden hydrolysoimiseksi, valmistettiin seuraavat yhdisteet: : 3-endo-hydroksi-2-ekso-^3-hydroksiokt-l-trans- enyylV’bisyklo/^ , 2, Q7heptan-6 -oni; 25 2-endo-hydroksi-3-ekso£3-hydroksiokt-l-trans- : enyyli7bisyklo-^3,2,07heptan-6-oni .
5.B.2. Muut alkenyyli-bisykloheptanonit 5 . B. 2 . a.
Samalla tavalla käyttämällä valmistuksen 5.A.I.
30 hydrolyysimenetelmää menetelmän 4.B.2.a. mukaan valmistettuihin alkenyyli-asetaaleihin saatiin vastaavat ke-tonit: 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksibut-l-trans-enyyli))bisyklo-Λ, 2 , O^heptan-ö-oni; 35 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksipent-l-trans- enyyli)bisyklo-^3,2, O^heptan-ö-oni; ei 78289 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksiheks-l-trans-enyyli)-bisyklo/3,2,Q7heptan-6-oni; 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksihept-l-trans-enyyli)-bisyklo/3,2,07heptan-6-oni; 5 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroks inoni-1-trans- enyyli)-bisyklo/3,2,O^heptan-e-oni; 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksidek-l-trans- enyyli) -bisyklo/3, 2,q^heptan-6-oni; 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksiundek-l-trans- 10 enyyli)-bisyklo-/3,2,07heptan-6-oni; 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksidodek-l-trans-enyyli)-bisyklo/3,2,07heptan-6-oni; 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksipentadek-1-trans-enyyli)-bisyklo/3,2,07heptan-6-oni.
15 5.B.2.b.
Käyttämällä valmistuksen 5.A.I. hydrolyysimene-telmää valmistuksen 4.B.2.b mukaisesti valmistettuihin isomeerisiin alkenyyli-asetaaleihin saatiin seuraavat ketonit: 20 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksibut-l-trans- enyyli) -bisyklo/3,2, (^7heptan-6-oni; 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksipent-l-trans-enyyli)-bisyklo/3,2,Q7heptan-6-oni; 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksiheks-l-trans- 25 enyyli) -bisyklo/3,2,O/heptan-6-oni; 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksihept-l-trans-enyyli)-bisyklo/3,2,07heptan-6-oni; 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksinoni-1-trans-enyyli) -bisyklo/3,2, Q,7heptan-6-oni; 30 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksidek-l-trans- enyyli) -bisyklo/3,2,0/heptan-6-oni; 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksiundek-l-trans-enyyli)-bisyklo/3,2,07heptan-6-oni; 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksidodek-l-trans- 35 enyyli)-bisyklo/3,2,Q7heptan-6-oni; 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksipentadek-l-trans-envvli)-bisyklo/3,2,p7heptan-6-oni.
62 78289 5.B.3. Bisykloheptanonit, joiden alkenyyli-sivu-ketjut sisältävät haaraantuneita alkyyli- tai sykloalkyy-liryhmiä.
5.B.3.a.
5 Soveltamalla valmistuksen 5.A.I. hydrolyysimene- telmää valmistuksen 4.B.3.a mukaan valmistettuihin alke-nyyli-sivuketju-asetaaleihin, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroks i-6-etyy1iokt-10 1-trans-enyyli) bisyklo£i3,2,q7heptan-6-oni; 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-3-syklopen-tyyliprop-l-trans-enyyli)bisyklo^S,2,0,7heptan-6-oni; 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-3-sykloheksyy-liprop-l-transenyyli) bisyklo/3,2,0_7heptan-6-oni; j_5 5.B.3.B.
Samalla tavalla saattamalla menetelmän 4.B.3.b alkenyyli-asetaali-isomeeri-tuotteet (VIIB) valmistuksen 5.A.1 hydrolyysiolosuhteisiin, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 20 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-6-etyyliokt-l- trans-enyyli)-bisyklo/3,2,0/heptan-6-oni; 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklopen-tyyliprop-l-trans-enyyli)-bisyklo^3,2,07heptan-6-oni; 2- endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-sykloheksyy- 25 liprop-l-trans-enyyli) -bisyklo£3,2,0|7heptan-6-oni; 5.C. Bisykloheptanonit alkyyli-sivuketjuilla 5.C.I. Oktyyli-bisykloheptanonit
Soveltamalla valmistuksen 5.A.1 hydrolyysimene-telmää oktyylibisykloheptaani-asetaaleihin, jotka valmis-30 tettiin valmistuksen 4.C.1 tai 4.C.4 menetelmän mukaisesti, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3- endo-hydroksi-2-ekso-^3-hydroksiokt-l-yyli7-bisyklo/*3,2,0^heptan-6-oni; 2-endo-hydroksi-3-ekso£3-hydroksiokt-l-yyli/‘-35 bisyklo/*3,2,0,/heptan-6-oni.
5.C.2. Muut alkyyli-bisykloheptanonit 5. C. 2. a.
Samalla tavalla soveltamalla valmistuksen 5.A.1 78289 63 menetelmää oktyyliasetaali-tuotteisiin, jotka valmistettiin menetelmän 4.C.2.a tai 4.C.5 mukaan, valmistettiin seuraavat ketonit: 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksibut-l-yyli)-5 bisyklO/{3,2, O^heptan-ö-oni; 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksipent-l-yyli)-bisyklo^,2,O^heptan-ö-oni; 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksiheks-l-yyli)-bisyklo^3,2,07heptan-6-oni; 10 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksihept-l-yyli)- bisyklo^3,2,o7heptan-6-oni; 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksinoni-l-yyli)-bi-syklo/*3,2,07heptan-6-oni; 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksidek-l-yyli)-bisyklo/*3,2,07heptan-6-oni; 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksiundek-1-yyli)-bisyklo^*3,2, O^heptan-e-oni; 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksidodek-l-yyli)-bisyklo^3,2,07heptan-6-oni; 20 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksipentadek-l-yyli)- bisyklOjT3,2, O^heptan-6-oni; 5.C.2.b.
Soveltamalla valmistukseen 5.A.1 hydrolyysimene-telmää paikkaisomeerisiin alkyyli-asetaali-tuotteisiin 25 (VIIB), jotka valmistettiin menetelmän 4.C.2.b tai ' 4.C.5 mukaan, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksibut-l-yyli)-bisyklo^3,2, Q7heptan-6-oni; 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksipent-l-yyli)-30 bisyklo^3,2,O^heptan-ö-oni; 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksiheks-l-yyli)-bisyklo^3,2,0,?heptan-6-oni; 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksihept-l-yyli)-bisyklo^3,2, o7heptan-6-oni; 35 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksinoni-l-yyli)- bisyklo/3,2, O^heptan-e-oni; 64 78289 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksidek-l-yyli)-bisyklo^,2,07heptan-6-oni; 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksiundek-l-yyli)-bisyklo/^,2,07heptan-6-oni; 5 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksidodek-l-yyli)- bisyklo>£3,2, Q7heptan-6-oni; 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksipentadek-l-yyli) -bisyklo,£3, 2,07heptan-6-oni; 5.C.3. Bisykloheptanonit, joiden alkyyli-sivuket-10 jut sisältävät haaraantuneita alkyyli- tai sykloalkyyli-ryhmiä.
5.C.3. a.
Soveltamalla valmistuksen 5.A.1 hydrolyysimenetel-mää alkyyli-sivuketju-tuotteisiin, jotka valmistettiin 15 ketju-asetaali-menetelmällä 4.C.3.a tai 4.C.6, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-6-etyyliokt- 1-yyli)-bisyklo£3,2,07heptan-6-oni; 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-3-syklopentyy-20 liprop-l-yyli) bisyklo^*3,2,07heptan-6-oni; . 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-3-sykloheksyy- liprop-l-yyli)bisyklo£3,2,Q?heptan-6-oni ? 5.C.3.b.
Soveltamalla valmistuksen 5.A.1 menetelmää paikka-·: 25 isomeeri-sarjan alkyyli-sivuketju-asetaaleihin (VIIB), jotka valmistettiin menetelmällä 4.C.3.b tai 4.C.6, valmistettiin seuraavat ketonit: 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-6-etyyliokt- 1-yyli) -bisyklo^3,2,0,7heptan-6-oni; 30 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklopentyyli- prop-l-yyli)bisyklo£3,2,07heptan-6-oni; 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-sykloheksyy-liprop-l-yyli)-bisyklo^,2,07heptan-6-oni.
Valmistus 6 : 35 3-amino-oksipropionihapon valmistus
Liuokseen, jossa oli 24 g asetoksiimia 40 ml:ssa dioksaania, lisättiin 0,4 g natriummetoksidia. Seosta 65 782 8 9 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja sitten jäähdytettiin 0°C:seen jäähauteella. Lisättiin 30 ml metyyliakrylaattia ja saadun seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 3 tuntia. Lisät-5 tiin 1 N HClrää pH-arvoon 6,8 saakka. Eristettiin uuttamalla (eetteri) ja tuote puhdistettiin tislaamalla. Saanto 8,3 g.
Oksiimi-adduktia kuumennettiin kun läsnä oli 10 ml 5N HClrää 60°C:ssa kunnes reaktio oli päättynyt (todet-10 tu tyhjössä kuivatun näytteen NMR-spektrillä). Pääosa liuottimesta poistettiin tyhjössä ja tuote erottui valkoisena aineena. Saatiin 2,70 g 3-amino-oksipropioniha-pon HCl-suolaa, sp. 151°C.
Valmistus 7 15 4-amino-oksivoihapon valmistus 10 g bentsofenoni-oksiimia liuotettiin 20 mlraan kuivaa N-metyylipyrrolidonia. Lisättiin 1,16 g natriumia ja seosta sekoitettiin 60°C:ssa kunnes kaikki natrium oli liuennut. Sitten liuos jäähdytettiin huoneen lämpö-20 tilaan ja lisättiin 4,3 g juuri tislattua /^-butyrolak-tonia. Seosta paluujäähdytettiin 4 tuntia samalla jatkuvasti sekoittaen, sitten väkevöitiin tyhjössä puoleen alkuperäisestä tilavuudesta ja kaadettiin 500 ml taan vettä. Liukenematon aine poistettiin suodattamalla ja 25 liuos jäähdytettiin ja tehtiin happameksi etikkahapolla. Annettiin seistä 1 tunti huoneen lämpötilassa, sakka otettiin talteen suodattamalla, liuotettiin asetoniin ja käsiteltiin Norit'illa (aktivoitu hiili). Suodok-seen lisättiin kylmää vettä samennuksen ilmestymiseen 30 saakka ja seosta jäähdytettiin yli yön. Sitten lisättiin lisää vettä ja saostunut N-difenyylimetylideeni-amino-oksivoihappo otettiin talteen. Liuokseen, jossa oli 0,03 moolia N-difenyylimetylideeni-amino-oksivoihappoa 100 ml: ssa 18 % kloorivetyhappoa, lisättiin 20 ml etikkahappoa 35 ja seosta paluujäähdytettiin puoli tuntia, jäähdytettiin, pestiin eetterillä ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin absoluuttiseen etanoliin ja käsiteltiin 66 7 8 2 8 9
Norit'illa. Suodatettuun liuokseen lisättiin kuivaa eetteriä samennuksen ilmestymiseen saakka. Seosta pidettiin yli yön 0° - 20°C:ssa ja saostunut 4-amino-oksivoi-happo-hydrokloridi otettiin talteen ja kiteytettiin 5 uudelleen etanoli/eetteristä.
Valmistus 8 5-amino-oksivaleriaanahapon valmistus 5-amino-oksivaleriaanahappo valmistettiin samalla tavalla käyttäen valmistuksen 6 menetelmää 4-amino-oksi-10 voihapon valmistamiseksi korvaamalla /'-butyrolaktoni <5-valerolaktonilla.
Valmistus 9
Yksittäisten alkynyyli-diastereoisomeerien valmistus 9.A. Oktynyyli-t-butyylidimetyylisilyylioksi-ase-15 taalit
Liuosta, jossa oli 80 mg valmistuksesta 4.A.4 saatua 3-ekso-(3-t-butyylidimetyylisilyylioksikt-l-ynyyli)-spiro^bisyklo-^3,2,0/heptaani-6,2*-(1,3-dioksolaani7-2-endo-olia ja 100 mg dikobolttikarbonyyliä, sekoitettiin 20 huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Liuotin poistettiin haih duttamalla ja jäännös erotettiin kahdeksi komponentiksi käyttäen silikageelikolonni-kromatografiaa ja eluoiden asetoni/dikloorimetaanilla (2:98). Ensinnä eluoitu osoittautui olevan 25 3-ekso-(3o6-t-butyylidimetyylisilyylioksiokt-l-ynyyli)- spiro/bisyklo^"3,2, O^heptaani-ö, 2 1 - (1,3) dioksolaani7-2-endo-olin (isomeeri A) koboltti-heksakarbonyyli-komplek-si ja seuraavaksi eluoitu osoittautui olevan 3-ekso-(3^-t-butyylidimetyylisilyylioksiokt-l-ynyyli)-30 spiro^bisyklo/"3,2,Q^heptaani-6,2 1 - (1,3) dioksolaanvr-2- endo-olin (isomeeri B) koboltti-heksakarbonyyli-kompleksi. Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 30 mg isomeeriä A 2 ml: ssa asetoni/vettä (9:1) lisättiin 120 mg seriumammoniura-nitraattia. Hiilimonoksidia vapautui ja punainen väri 35 hävisi. 2 minuutin kuluttua lisättiin 20 ml vettä ja seos uutettiin tarkasti dietyylieetterillä. Orgaaniset uut- 78289 teet yhdistettiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Sen jälkeen kun oli kuivattu natriumsulfaatilla ja haihdutettu saatiin 3-ekso- (3ot-t-butyylidimetyylisilyylioksiokt-l-ynyyli) -5 spiro^bisyklo^3,2,07heptaani-6,2 '- (l,3)dioksolaani7-2- endo-oli.
Samalla tavalla lohkaisemlla isomeeri B saatiin 3-ekso-(3/3 -t-butyylidimetyylisilyylioksiokt-l-ynyyli)-spiro^bisyklo/3,2, Q,/heptaani-6, 2 ' - (1,3) dioksolaani7-2-10 endo-oli.
9.B. Muut alkynyyli-t-butyylidimetyylisilyylioksi-asetaalit
Samalla tavalla seuraamalla valmistuksen 9.A. menetelmää ja käyttämällä valmistuksen 4.A.5. yhdisteitä 15 saatiin valmistuksessa 4.A.5. kuvattujen yhdisteiden yksittäiset cC- ja /^-diastereoisomeerit.
9.C. Alkynyyli-t-butyylidimetyylisilyylioksi-ase-taalit, joiden sivuketjut sisältävät haaraantuneita al-kyyli- tai sykloalkyyliryhmiä.
20 Samalla tavalla seuraamalla valmistuksen 9.A. me netelmää ja käyttämällä valmistuksen 4.A.6 yhdisteitä, saatiin valmistuksen 4.A.6 yhdisteiden yksittäiset cCr ja />-diastereoisomeerit.
9.D. Oktynyyli-asetaalit 25 Käyttämällä menetelmää 4.A.7 valmistuksen 9.A tuot teisiin saatiin 3-ekso- (3c>(rhydroksiokt-l-ynyyli) spiro^bisyklo-(3,2, O^heptaani-6,2 1 - (1,3) dioksolaaniy~2-endo-oli ja 3-ekso- (3 & -hydroksiokt-l-ynyyli) spiro>(bisyklo>£3,2 , Qj- 30 heptaani-6,2'-(1,3)dioksolaani/-2-endo-oli.
9.E. Muut alkynyyli-asetaalit
Samalla tavalla soveltamalla menetelmää 4.A.7 valmistuksen 9.B yhdisteisiin saatiin valmistuksen 4.A.2 yksittäiset «<.- ja /^-diastereoisomeerit.
35 9.F. Alkynyyli-asetaalit, joiden sivuketjut si sältävät haaraantuneita alkyyli- tai sykloalkyyliryhmiä.
68 7 8 2 8 9
Samalla tavalla soveltamalla menetelmää 4.A.7 valmistuksen 9.C tuotteisiin saatiin valmistuksen 4.A.3 yksittäiset o£- ja ^-diastereoisomeerit.
9.G. Oktnyyli-bisykloheptanonit 5 Soveltamalla menetelmää 5.A.4 tuotteisiin 9.A saa tiin tuotteiden 5.A.1 yksittäiset c^.- ja /3-isomeerit.
9. H. Muut alkynyyli-bisykloheptanonit
Soveltamalla menetelmää 5.A.4 valmistuksen 9.B
tuotteisiin saatiin valmistuksen 5.A.2 tuotteiden yksit-10 täiset ^ ja /3-isomeerit.
9.1. Alkynyyli-bisykloheptanonit, jotka sisältävät haarautuneita alkyyli- tai sykloalkyyliryh-miä.
Soveltamalla menetelmää 5.A.4 valmistuksen 9.C 15 tuotteisiin saatiin valmistuksen 5.A.3 yksittäiset <<-ja £-isomeerit.
Valmistus 10 S-hydroksi-sivuketju-isomeerien valmistus 10. A. Oktynyyli-t-butyylidimetyylisilyylioksi-20 asetaalit
Seuraamalla valmistuksen 4.A.4 menetelmää käyttäen S-3-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-okt-l-yyniä ja soveltamalla valmistuksen 9.A menetelmää saatiin 2-ekso- (3(/./5 S-t-butyylidimetyylisilyylioksiokt-l-ynyyli) -25 spiro/bisyklo/{3,2,0^heptaani-6,2 ' - (1, 3) dioksolaani7-3-endo-oli ja 3-ekso(3*i/^S-t-butyylidimetyylisilyylioksi-okt-l-ynyyli)spiro^bisyklo^3,2,O/heptaani-e,2'-(1,3)-dioksolaaniy-2-endo-oli.
10.B. Muut alkynyyli-t-butyylidimetyylisilyylioksi-30 asetaalit
Samalla tavalla seuraamalla valmistuksen 4.A.5 menetelmää ja käyttäen sopivia S-3-(t-butyylidimetyylisilyylioksi) alk-l-yynejä ja soveltamalla valmistuksen 9.B. menetelmää saatiin valmistuksen 4.A.5 S-t-butyy-35 lidimetyylisilyylioksi-yhdisteet.
10.C. Alkynyyli-t-butyylidinetyylisilyylioksi-ase-taalit, joiden sivuketjut sisältävät haaraantuneita alkyyli- tai sykloalkyyliryhmiä.
69 78289
Samalla tavalla seuraamalla menetelmää 4.A.6 ja käyttämällä sopivia S-3-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-alk-l-yynejä ja soveltamalla valmistuksen 9.C. menetelmää saatiin valmistuksen 4.A.6 cV»S-t -butyylidimetyyli-5 silyylioksi-yhdisteet.
10.D. Qktynyyli-asetaalit
Soveltamalla valmistuksen 4.A.7 menetelmää valmistuksen 10.A tuotteisiin saatiin 3-ekso- (3^.y0 S-hydroksiokt-l-ynyyli) spiro/hisyklo^3,2,07-10 heptaani-6,2' - (1,3) dioksolaani7-2-endo-oli.
10.E. Muut alkynyyli-asetaalit
Samalla tavalla soveltamalla menetelmää 4.A.7 valmistuksen 10.B tuotteisiin saatiin valmistuksen 4.A.2 tuotteiden <Lfi> S-isomeerit.
15 10.F. Alkynyyli-asetaalit, joiden sivuketjut sisältävät haaraantuneita alkyyli- tai sykloalkyyli-ryhmiä.
Samalla tavalla soveltamalla valmistuksen 4.A.7 menetelmää valmistuksen 19.C tuotteisiin saatiin valmis-20 tuksen 4.A. 3 tuotteiden X p, S-isomeerit..
10.G. Oktynyyli-bisykloheptanonit
Soveltamalla valmistuksen 5.A.4 menetelmää valmistuksen 10.A tuotteisiin saatiin valmistuksen 5.A.1 tuotteiden yksittäiset oi./3 S-isomeerit.
25 10.H Muut alkynyyli-bisykloheptanonlt
Soveltamalla valmistuksen 5.A.4 menetelmää valmistuksen 10.B tuotteisiin saatiin valmistuksen 5.A.2 tuotteiden <k}b S-isomeerit.
10.I. Alkynyyli-bisykloheptanonit, joiden sivu- 30 ketjut sisältävät haaraantuneita alkyyli- tai sykloal-kyyliryhmiä.
Soveltamalla valmistuksen 5.A.4 menetelmää valmistuksen 10.C tuotteisiin saatiin valmistuksen 5.A.3 tuotteiden S-isomeerit.
70 78289
Valmistus 11 S-hydroksi-sivuketju-isomeerien valmistus 11.A. Oktynyyli-t-butyylidimetyylisilyylioksi-asetaalit ^ Seuraamalla valmistuksen 9.A menetelmää ja käyt tämällä valmistuksen 10.A tuotteita saatiin 3-ekso- (3«4S-t-butyylidimetyylisilyylioksiokt-l-ynyyli) -spiro^bisyklo/3,2, O^heptaani-O,2'-(1,3)dioksolaani7~ 2-endo-oli.
10 11. B. Muut alkynyyli-t-butyylidimetyylisilyyli- oksi-asetaalit
Seuraamalla valmistuksen 9.B menetelmää ja käyttäen valmistuksen 10.B tuotteita saatiin valmistuksen 4.A.5 tuotteiden 3^S-isomeerit.
15. 11.C. Alkynyyli-t-butyylidimetyylisilyylioksi- asetaalit, joiden sivuketjut sisältävät haaraantuneita alkyyli- tai sykloalkyyliryhmiä.
Seuraamalla valmistuksen 9.C menetelmää käyttäen valmistuksen 10.C tuotteita saatiin valmistuksen 4.A.6 20 3^S-isomeerit.
11.D. Oktynyyli-asetaalit Käyttäen valmistuksen 4.A.7 menetelmää tuottei- : siin 11.A saatiin 3-ekso-(3^'S-hydroksiokt-l-ynyyli)spiro£bisyklo£3,2, O,?- 25 heptaani-6,2'-(1,3)-dioksolaani/-2-endo-oli.
11.E. Muut alkynyyli-asetaalit Käyttäen valmistuksen 4.A.7 menetelmää valmistuksen 11.B tuotteisiin saatiin tuotteiden 4.A.2 3etS-isomeerit.
30 11.F. Alkynyyli-asetaalit, joiden sivuketjut sisältävät haaraantuneita alkyyli- tai sykloalkyyliryhmiä.
Soveltamalla valmistuksen 4.A.7 menetelmää valmis-tuksen 11.C tuotteisiin saatiin valmistuksen 4.A.3 tuot- 35 teiden 3 S-isomeerit.
71 7 8289 11. G. Oktynyyli-asetaalit Käyttämällä valmistuksen 5.A.4 menetelmää valmistuksen 11.A tuotteisiin saatiin 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3«£s-hydroksiokt-l-ynyyli)bisyklo^,2,Q7heptan-6-oni.
5 11.H. Muut alkynyyli-bisykloheptanonit
Soveltamalla valmistuksen 5.A.4 menetelmää valmistuksen 11.B tuotteisiin saatiin valmistuksen 5.A.2 tuotteiden 34£-isomeerit.
11.I. Alkynyyli-bisykloheptanonit, joiden sivu-10 ketjut sisältävät haaraantuneita alkyyli-taisykloal-kyyliryhmiä.
Soveltamalla valmistuksen 5.A.4 menetelmää valmistuksen 11.C tuotteisiin saatiin valmistuksen 5.A.3 tuotteiden 3^S-isomeerit.
15 Valmistus 12 3>CS-hydroksiokt-1-trans-enyyli-sivuketjun valmistus 12. A. Oktenyyli-asetaali
Soveltamalla valmistuksen 4.B.4 menetelmää valmistuksen 11.D tuotteisiin saatiin 20 3-ekso-(3^S-hydroksiokt-l-trans-enyyli)spiro^bisyklo- fi,2,07heptaani-6,2' - (1,3) dioksolaaniJ-2-endo-oli.
12. B. Oktenyyli-bisykloheptanoni
Soveltamalla valmistuksen 5.A.1 menetelmää valmistuksen 12.A tuotteisiin saatiin 2-endo-3-ekso-(3<S-25 hydroksiokt-l-trans-enyyli)-bisyklo^3,2, C^heptan-6-oni.
Esimerkki 1
Kaavan (1) mukaiset alkynyyli-amino-oksipropioni- hapot A. N-£T-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksiokt-30 1-ynyyli) bisyklo/T. 2_.Whept-6-ylideeni7-3-amino-oksi-propionihappo (1).
1. Seos, jossa oli 80 mg 3-endo-hydroksi-2-eksn— (3-hydroksi-okt-l-ynyvli) bisvklo/‘J. 2._n/h«»pta«-6-onia (VIHA) (valmistus 5.A.l.a.) ja 53 mg natriumasetaattia, 78289 liuotettiin 4 ml:aan metanolia ja lisättiin liuokseen, jossa oli 68 mg 3-aminooksipropionihappo-hydrokloridi-suolaa (valmistus 6) liuotettuna 2 ml:aan metanolia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti, 5 jossa vaiheessa reaktion päättyminen vahvistettiin ohutkerros-kromatografialla käyttäen metyleenikloridi/ metanoli/etikkahappoa (92:7,5:0,5). Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet pestiin useita ker-10 toja suolan kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jolloin saatiin halutun N-^S-endo-hydroksi- 2-ekso- (3-hydroksi-okt-l-ynyyli) bisyklo/"3,2,0/hept-6-ylideeni7-3-amino-oksipropionihapon kiteinen jäännös, 15 joka puhdistettiin kiteyttämällä etyyliasetaatti/heptaa- nista. Sulamispiste: 81° - 83°C.
B. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin l.A.l. menetelmää mutta korvaamalla 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo£3,2, O^heptan-6-oni 20 vastaavalla alkynyyli-bisykloheptanoni-isomeerilla (A) valittuna yhdisteistä, jotka valmistettiin valmis-tuksessa 5.A.2.a, valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-/”3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksibut-l-ynyyli)-bisyklo/3,2, O^/hept-e-ylideeni^-S-amino-oksi-25 propionihappo; N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksipent-l-ynyyli)-bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni7-3-amino-oksi-propionihappo; N-,{3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksiheks-l-30 ynyyli)-bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni/-3-amino-oksipro- pionihappo; N-^l-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksihept-l-ynyyli)-bisyklo/^,2, O^hept-ö-ylideeni^-S-amino-oksipro-pionihappo; 35 N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksinon-l- ynyyli) -bisyklo£3,2,0<7hept-6-ylideeni7-3-amino-oksi-propionihappo; 73 78289 N-,(3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksidek-l-ynyyli)-bisyklo^,2,07hept-6-ylideeni7_3-amino-oksi-propionihappo; N-£3 -endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksiundek-1-5 ynyyli) -bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni/;-3-amino-oksi-propionihappo; N-/3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksidodek-l-ynyyli) -bisyklo/3,2,07hept-6-ylideeni7-3-amino-oksi-propionihappo.
10 C. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin l.A.l.
menetelmää mutta käyttämällä 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-okt-1-ynyyli) bisyklo^"3,2,0/heptan-6-onin asemasta vastaavaa alkynyyli-bisykloheptanoni-isomee-ria (A) valittuna yhdisteistä, jotka valmistettiin ja 15 lueteltiin valmistuksessa 5.A.3.a., valmistettiin seu-raavat edustavat yhdisteet: N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-6-etylokt- 1-ynyyli)-bisyklo/3,2, O^hept-e-ylideeni^-S-amino-oksi-propionihappo; 20 N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-3-syklo- pentyylprop-l-ynyyli)-bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni/-3-amino-oksipropionihappo; N-/3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-3-syklo-heksyyliprop-l-ynyyli)bisyklo^3,2,0Thept-6-ylideeni7-3-25 amino-oksipropionihappo;
Esimerkki 2
Kaavan (1) mukainen alkenyyli-amino-oksipropioni- happo A. N-Z3~endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-okt-l-30 trans-enyyli)-bisyklo/T.2.Ö7hept-6-ylideenI7-3-amino- oksipropionihappo. Tämä yhdiste valmistettiin seuraamalla esimerkin l.A.l menetelmää mutta käyttämällä 3-endo-hyd-roksi-2-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo/T.2.07hep-tan-6-onin asemasta 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-35 okt-l-trans-enyyli)bisyklo/3”. 2.Jl7heptan-6-onia, joka valmistettiin valmistuksen 5.B.l.a mukaisesti.
78289 B. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin l.A.l menetelmää mutta korvaamalla 3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo^3,2,07heptan-6-oni vastaavalla alkenyyli-bisykloheptanonilla, joka valmis-5 tettiin valmistuksen 5.B.2.a mukaan, valmistettiin seu-raavat yhdisteet: N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksibut-l-trans-enyyli)bisyklo/3,2,Q7hept-6-ylideeni7-3-amino-oksipropionihappo; 10 N-/'3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksipent-l- trans-enyyli)-bisyklo/3,2,Q7hept-6-ylideeni7-3-amino-oksipropionihappo; N-/3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksiheks-l-trans-enyyli)-bisyklo^3,2,0/hept-6-ylideeni7-3-amino-15 oksipropionihappo; N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksihept-l-trans-enyyli)-bisyklo^3,2, 07hept-6-ylideeni7-3-amino-oks ipropionihappo; N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksinon-l-20 trans-enyyli) -bisyklo^"3,2, Q7hept-6-ylideeni7-3-amino-“ oksipropionihappo; N-^3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksidek-l-trans-enyyli) -bisyklO/^3,2, O^hept-ö-ylideeniT^-l-amino-.: oksipropionihappo; 25 N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksiundek-l- trans-enyyli)bisyklo£3,2,0?hept-6-ylideeni,7-3-amino-oksipropionihappo; N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksidodek-l-trans-enyyli) bisyklo^3,2,0,7hept-6-ylideeni7-3-amino-30 oksipropionihappo.
C. Samalla tavalla mutta seuraamalla esimerkin l.A.l menetelmää, mutta korvaamalla 3-ehdo-hydroksi- 2-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo^3,2, O^heptan- 6-oni vastaavilla alkenyyli-bisykloheptanoni-tuotteilla, 35 jotka valmistettiin valmistuksessa 5.B.3.a, valmistettiin seuraavat edustavat oksiimi-eetterit: 75 7 8 2 8 9 N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-6-etyyli-okt-l-trans-enyyli)bisyklo£3,2,07hept“6-ylideeni7-3-amino-oksipropionihappo; N-£3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-3-syklo- 5 pentyyl iprop-1 -trans-enyyli) bisyklo^*3,2, Q7hept-6-yli- deeni^-3-amino-oksipropionihappo; N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-3-syklo-heksyyliprop-l-trans-enyyli)bisyklo^"3,2, o7hept-6-ylideeni?-3-amino-oksipropionihappo; 10 Esimerkki 3
Kaavan (1) mukainen alkyyli-amino-oksipropioni- happo A. N-/TLendo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksiokt-l-yyli)-bisyklo/T, 2,Q7hept-6-vlideenT7-3-amino-oksipropio- 15 nihappo. Tämä yhdiste valmistettiin seuraamalla esimerkin l.A.l mukaista menetelmää, mutta korvaamalla 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyk-loC$,2,0y'heptan-6-oni-3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydrok-si-okt-l-yyli)bisyklo/^,2, O^heptan-ö-onilla, joka val- 20 mistettiin valmistuksessa 5.C.l.a.
B. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin l.A.l mukaista menetelmää, mutta korvaamalla 3-endo-hydroksi- 2-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo/3,2,07heptan- 6-oni vastaavilla alkyyli-bisykloheptanoneilla, jotka 25 on lueteltu valmistuksessa 5.C.2.a, valmistettiin seu-raavat alkyyliketju-oksiimi-eetterit: N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksibut-1-yyli)-bisyklo^3,2,Q7hept-6-ylideeni^-3-amino-oksipropionihappo; 30 N-£3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksipent-l- yyli)-bisyklo£3/2,Q7hept-6-ylideeni^-3-amino-oksipro-pionihappo; N-^-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksiheks-l-yyli) -bisyklo/f3,2, Q7hept-6-ylideeni7-3-amino-oksipro- 35 pionihappo; N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksihept-l- 76 78289 yyli) -bisyklo^*3,2,07hept-6-ylideeni7-3-amino-oksipro-pionihappo; N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksinon-l-yyli) -bisyklo^ , 2, (D7hept-6-ylideeni7-3-amino-oksipro-5 pionihappo; N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksidek-l-yyli)-bi syklo^, 2, o/hept-6 -y 1 ideeni^-3 -amino-oksipropionihappo; N-^"!3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksiundek-l-yyli)-bisyklo£3,2,07hept-6-ylideeni7-3-amino-oksipro-10 pionihappo; N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksidodek-l-yyli) -bisyklo^S, 2,07hept-ylideenj,7“3-amino-oksipropioni-happo.
C. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin l.A.l 15 menetelmää mutta korvaamalla 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo^3,2,07heptan-6-oni vastaavilla alkyyliketju-bisykloheptanoneilla, jotka on lueteltu valmistuksessa 5.C.3.a, valmistettiin seu-raavat edustavat substituoidut alkyyliketju-analogit: 20 N- (”3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksi-6-etyyli- okt-l-yyli)-bisyklo/3,2,^7hept-6-ylideeni7-3-amino-oksi-propionihappo; : N-(3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-3-syklo- pentyyliprop-l-yyli)bisyklo^3,2,0^hept-6-y1ideeni^-3-25 amino-oksipropionihappo; N-/3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-3-syklo-heksyyliprop-l-yyli)bisyklo£3,2, O/hept-6-ylideeni7-3-amino-oksipropionihappo;
Esimerkki 4 30 Kaavan (1) mukainen alkynyyli-amino-oksivoihappo A. N-/7-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli) bisyklo/T". 2j_Q7hept-6-ylideenT7-4-amino-oksivoi-happo (1).
1. Yksi ekvivalentti 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-35 hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo/T, 2,07heptan-6-onia (VIHA) valmistus 5.A.l.a.) ja kaksi ekvivalenttia nat- 77 782 8 9 riumasetaattia liuotettiin 3 ml:aan metanolia ja lisättiin liuokseen, jossa oli 1,5 ekvivalenttia 4-amino-oksi-voihappo-kloorivetyhapposuolaa liuotettuna 3 ml:aan metanolia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 1 tunti, jossa vaiheessa reaktion päättyminen määrättiin ohutkerros-kromatografiällä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jälelle jäänyt jäännös uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla, yhdistetyt uutteet pestiin useita kertoja suolan kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin 10 magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin halutun tuotteen kiinteä jäännös. Saostettaessa uudelleen etyyliasetaatti/heptaanista saatiin puhdas otsikoitu yhdiste lasimaisena aineena.
B. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 4.A.1 15 menetelmää mutta korvaamalla 3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksi-okt-l-ynyyli) bisyklo/*3,2, Q^heptan-6-oni vastaavalla alkynyyli-bisykloheptanoni-isomeerilla (A) valittuna yhdisteistä, jotka lueteltiin valmistuksessa 5.A.2.a, saatiin seuraavat yhdisteet: 20 N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksibut-l- ynyyli) -bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni7~4-amino-oksivoi-happo; N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksipent-l-ynyyli)-bisyklo^3,2,07hept-6-ylideenl7-4-amino-oksi-25 voihappo; - ' N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksiheks-l- ynyyli)bisyklo£3,2,0/hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoi-happo; N-/3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksihept-l-30 ynyyli) -bisyklo/3,2,0<7hept-6-ylideenj>7-4-amino-oksi-voihappo; N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksinon-l-ynyyli) -bisyklo^3,2,(^hept-ö-ylideeni^-amino-oksivoi-happo; 35 N-^"3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksidek-l- ynyyli) -bisyklo/*3,2,07hept-6-ylideeni7-4-amino-oksi- voihappo; 78 78289 N-^*3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksiundek-l-ynyyli)-bisyklo^3,2,07hept-6-ylideen47-4-amino-oksi-voihappo; N-£3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksidodek-l-5 ynyyli) -bisyklo/'S, 2, Q7hept-6-ylideeni7-4-amino-oksi-voihappo.
C. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 4.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo£3,2,07heptan-6-oni 10 vastaavilla alkynyyli-bisykloheptanoneilla, jotka valmistettiin valmistuksen 5.A.3.a mukaan, valmistettiin seuraavat edustavat yhdisteet: N-^"3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-6-etyyli-okt-l-ynyyli) -bisyklo^, 2,07hept-6-ylideeni7~4-amino-15 oksivoihappo; N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-3-syklo-pentyyliprop-l-ynyyli) -bisyklo/*3,2,07hept-6-ylideeni7- 4-amino-oksivoihappo ; N-£J-endo-hydroksi-2-keso-(3-hydroksi-3-syklohek-20 syyliprop-l-ynyyli) bisykloZJ", 2 ,.0/hept-6-ylideenT/-4-amino-oksivoihappo.
Esimerkki 5
Kaavan (1) mukainen alkenyyli-amino-oksivoihappo A. N-£J-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-okt-l-25 trans-envvli) bisvklo/~3 . 2 , (T7hept-6-vlideeni7-4-amino- oksivoihappo. Tämä yhdiste valmistettiin seuraamalla esimerkin 4.A.I. menetelmää, mutta korvaamalla 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyk-loZJ, 2 ,_Ö7heptan-6-oni-3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydrok-30 siokt-l-trans-enyyli) bisyklo/3,2 ,_CT7heptan-6-onilla, joka valmistettiin menetelmällä 5.B.l.a.
B. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 4.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo/3,2,Ö7heptan-6-oni 79 7 8 2 8 9 vastaavilla alkenyyli-bisykloheptanoneilla valittuna menetelmässä 5.B.2.a luetelluista yhdisteistä, valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-^r3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksibut-l-trans-5 enyyli)bisyklo/3,2,q7hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoi-happo; N-^l3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksipent-l-trans-enyyli)-bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni7~4-amino-oksivoihappo; 10 N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksiheks-l- trans-enyyli)bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoihappo; N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksihept-l-trans-enyyli)-bisyklo^3,2,0^hept-6-ylideeni7-4-amino-15 oksivoihappo; N-/^-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksinon-l-trans-enyyli)-bisyklo^3,2,o7hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoihappo; N-^3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksidek-l-20 trans-enyyli)-bisyklo^B,2,07hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoihappo; N-/'3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksiundek- 1-trans-enyyli)bisyklo/^, 2,0,7hept-6-ylideeni7-4-ami-no-oksivoihappo; 25 N-^7-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksidodek-l- trans-enyyli)bisyklo^3,2,q7hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoihappo.
C. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 4.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 3-endo-hydroksi-2-ekso-30 (3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo^3,2,0|7heptan-6-oni vastaavalla alkenyyli-bisykloheptanonilla, joka valmistettiin menetelmän 5.B.3.a mukaan, valmistettiin seuraavat edustavat 4-amino-oksivoihapon johdannaiset: N-^*3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksi-6-etyyli-35 okt-l-trans-enyyli)bisyklo^3,2,0_7hept-6-ylideeni7“4-amino-oksivoihappo; N-Z3~endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-3-syklo- so 78289 pentyyliprop-l-trans-enyyli) bisyklo/3,2i_0/hept-6-yli deeni7-4-amino-oksivoihappo; N-£3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-3-syklo-heksyyliprop-l-trans-enyyli)bisyklo/T, 2,Ö7hept-6-yli- 5 deeni7~4-amino-oksivoihappo;
Esimerkki 6
Kaavan (1) mukainen alkyyii-amino-oksivoihappo A. N-Z3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksiokt-l-ynyyli) bisykloZJ f 2 ,_Q7hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoi- 10 happo. Tämä yhdiste valmistettiin seuraamalla esimerkin 4.A.I. menetelmää mutta korvaamalla 3-endo-hydrok-si-2-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo/1,2, 07hep-tan-6-oni-3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hdyroksiokt-l-yy-li)bisyklo/3/2,J)7heptan-6-onilla, joka valmistettiin 15 menetelmän 5.C.l.a mukaan.
B. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 4.A.1 mukaista menetelmää mutta korvaamalla 3-endo-hydroksi- 2-ekso- (3-hydroksi-okt-l-ynyyli) bisyklo7"3,2,0_7heptan-6-oni vastaavalla alkyyliketju-bisykloheptanonilla valittu- 20 na menetelmässä 5.C.2.a luetelluista yhdisteistä, valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksibut-l-yyli)-bisyklo^5,2,07hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoihappo; N-73-endo-hydroksi-2-ekso-{3-hydroksipent-l-- 25 yyli)-bisyklo/*3,2,0<7hept-6-ylideeni<7-4-amino-oksivoi- happo; N-7*3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksi-6-etyyli-okt-l-yyli)-bisyklo^,2,0/hept-6-ylideeni7-4-amino-oksi-voihappo; 30 N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-3-syklo- pentyyliprop-l-yyli) bisyklo/*3,2,0,7hept-6-ylideeni/-4-amino-oksivoihappo; N-/3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-3-syklohek- syyliprop-l-yyli)bisyklo/5,2,07hept-6-ylideeni7-4-amino- 35 oksivoihappo; 81 78289
Esimerkki 7
Kaavan (2) mukainen alkynyyli-amino-oksipropioni- happo A. N-Zl2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-5 ynyyli) bisyklo£Jf 2, 07hept-6-ylideeiii7”3-aniino-oksi-propionihappo (2).
1. Seos, jossa oli 80 mg 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksiokt-l-ynyyli)bisyklo^3,2, 07heptan-6-onia (VIIIV) (valmistus 5.A.l.b.) ja 53 mg natriumasetaattia, 10 liuotettiin 4 ml:aan metanolia ja lisättiin liuokseen, jossa oli 68 mg 3-amino-oksipropionihappo-kloorivetyhap-posuolaa (valmistus 5) liuotettuna 3 mlraan metanolia.
Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti ja reaktion päättyminen määrättiin ohutkerros-15 kromatografiällä käyttäen metyleenikloridi/metanoli/ etikkahappoa (97:7,5:0,5). Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla, yhdistetyt uutteet pestiin useita kertoja suolan kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesium-20 sulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin halutun 3-amino-oksipropionihappo-johdannaisen jäännös. Saosta-malla uudelleen etyyliasetaatti/heptaanista saatiin kro-matograaf isesti puhdas N-^*2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksiokt-l-ynyyli)bisyklo^J,2, Q7hept-6-ylideeni/-3-25 amino-oksipropionihappo lasimaisena aineena, jonka C.I.
M.S. sisälsi MH+ piikin kohdassa m/e 338.
A.2. Samalla tavalla käyttäen esimerkin 7.A.1 menetelmää ja käyttäen 2-endo-hydroksi-3-ekso (3,^,/^ S-hydroksiokt-l-ynyyli) -bi-30 syklo^3,2,O^heptan-ö-onia (valmistus 10.G) saatiin N-/2-endo-hydroksi-3-ekso- (3<X£ S-hydroksiokt-l-ynyyli) -bisyklo^*3,2,0[7hept-6-ylideeni7-3-amino-oksipropioni-happo lasimaisena aineena, jonka C.I.M.S. sisälsi MH+ piikin kohdassa m/3 338 ja MNH+ piikin kohdassa 35 m/e 355.
78289 A.3. Samalla tavalla käyttäen esimerkin 7.A.1 menetelmää ja käyttäen 2-endo-hydroksi-3-ekso(3 S-hydroksiokt-l-ynyyli)bisyklo-^3,2,07heptan-6-onia saatiin 5 N-^2-endo-hydroksi-3-ekso- (3o{S-hydroksiokt-l-ynyyli) - bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni7“3-amino-oksipropioni- happo lasimaisena aineena, jonka C.I.M.S. sisälsi MH+ piikin kohdassa m/e 338 ja jonka oli -136° (metanoli).
10 B.l. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 7.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo^3,2,07heptan-6-oni valmistuksen 5.A.2.b vastaavilla alkynyyli-bisyklohepta-noni-isomeeri (B)-tuotteilla, valmistettiin mm. seuraa-15 vat yhdisteet: N-/2-endo-hydroks i-3-ekso-(3-hydroksibut-1-ynyyli) -bisyklo/^, 2, 07hept-6-ylideeni7-3-amino-oksi-propionihappo; N-^-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksipent-l-20 ynyyli)-bisyklo/3,2,0_7hept-6-ylideeni7-3-amino-oksi-propionihappo; N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksiheks-l-ynyyli)-bisyklo^,2,07hept-6-ylideeni7“3-amino-oksi-propionihappo; 25 N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksihept-l- ynyyli)-bisyklo^*3,2, Q7hept-6-ylideeni7~3-amino-oksi-propionihappo; N-^5-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksinon-l-ynyyli) -bisyklo/*3,2,07hept-6-ylideeni/-3-amino-oksi-30 propionihappo; N-^-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksidek-l-ynyyli)-bisyklo/3,2,07hept-6-ylideeni7-3-amino-oksi-pro-pionihappo, lasia, jonka C.I.M.S. sisältää MH+ piikin 83 78289 kohdassa m/e 366; N-/{2-endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksiundek-l- ynyyli)-bisyklo/3,2,07hept-6-ylideeni7-3-amino-oksipro- pionihappo; 5 N-/*2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksidodek-l- ynyyli) -bisyklo^*3,2,0/hept-6-ylideeni7~3-amino-oksi-propionihappo.
C. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 7.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo^3,2,07heptan-6-oni vastaavilla alkynyyli-bisykloheptanoni-isomeeri (B)— tuotteilla valittuna valmistuksessa 5.7^. 3.b luetelluista yhdisteistä, valmistettiin seuraavat edustavat oksiimi-eetterit, joilla on rakenne (2) N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-6-etyyliokt-l-ynyyli)bisyolo/3,2,0^7hept-6-ylideeni/-3-amino-oksipropionihappo; N-^-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklo-pentyyliprop-l-ynyyli)bisyklo/3,2, Q7hept-6-ylideeni7-2^ 3-amino-oksipropionihappo, jonka C.I.M.S. sisältää MH+ piikin kohdassa m/e 336; N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklohek-syy 1 iprop-1 -ynyyli) bisyklo£3,2, oj^hept-6-y 1 ideeni7-3-amino-oksipropionihappo, jonka C.I.M.S. sisältää MH+ pii-25 kin kohdassa m/e 350 ja MNH^ piikin kohdassa m/e 367;
Esimerkki 8
Kaavan (2) mukainen alkenyyli-amino-oksipropioni- happo A. N-Z2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-30 trans-enyyli)bisyklo/7,2,Ö7hept-6-ylideeni7~3-amino-ok-sipropionihappo. Tämä yhdiste valmistettiin seuraamalla esimerkin 7.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksiokt-l-ynyyli)bisyklo/T, 2 tÖ/heptan-6-oni (VIIIB) 2-endo-hydroksi-3-ekso-35 (3-hydroksiokt-l-trans-envvli)bisvklo/3,2,Q7heptan-6- onilla, joka on kuvattu valmistuksessa 5.B.l.b.
34 78289 A.2. Seuraamalla esimerkin 7.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksiokt- 1- ynyyli)bisyklo/3,2,C)7heptan-6-oni 2- endo-hydroksi-3-ekso-(3 S-hydroksiokt-l-trans-enyyli)- 5 bisyklo/^^jO/heptan-ö-onilla (valmistus 12.B) saatiin N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3 S-hydroksiokt-l-trans-enyyli) -bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni7-3-amino-oksi-propionihappo, lasimainen aine, jonka C.I.M.S. sisältää MH+ piikin kohdassa m/e 340.
10 B. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 7.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo£3,2,07heptan-6-oni vastaavilla alkenyyli-bisykloheptanoni-isomeereillä (B), jotka valmistettiin menetelmän 5.B.2.b mukaan, val-15 mistettiin seuraavat yhdisteet: N-^5-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-but-l-trans-enyyli)-bisyklo^3,2, O^hept-ö-ylideeni^-S-amino-ok-sipropionihappo; N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-pent-l-20 trans-enyyli)-bisyklo^”3,2,07hept-6-ylideen\7-3-amino- oksipropionihappo? N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-heks-l-trans-enyyli)-bisyklo/"3,2,0,7hept-6-ylideeni7-3-cimino-oksipropionihappo; 25 N-/l2-endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksi-hept-l- trans-enyyli)-bisyklo^3,2, O^hept-ö-ylideeni^^-amino-oksipropionihappo; N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-non-l-trans-enyyli)-bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni7~3-amino-30 oksipropionihappo; N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-dek-l-trans-enyyli)-bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni7-3-amino-oksipropionihappo; N-/^-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-undek-l-35 trans-enyyli) bisyklo/"3,2, O^hept-e-ylideeni^-l-amino- oksipropionihappo; ft e 78289 N-^2-endo-hyclroksi-3-ekso- (3-hydroksi-dodek-l-trans-enyyli) bisyklo-^3 ,2,O/hept-ö-ylideeni^-S-amino-oksipropionihappo .
C.l. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 7.A., 5 menetelmää mutta korvaamalla 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli) bisyklo/”3,2 , 0/heptan-6-oni vastaavalla alkenyyli-bisykloheptanonilla valittuna valmistuksessa 5.B.3.b luetelluista yhdisteistä, valmistettiin seuraavat edustavat yhdisteet: 10 N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-6-etyyli- okt-l-trans-enyyli)bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni7~3-amino-oksipropionihappo ? N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklopen-tyyliprop-l-trans-enyyli)bisyklo^5,2, O^hept-ö-ylideeni/-15 3-amino-oksipropionihappo, jonka C.l.M.S. sisälsi MH+ piikin kohdassa m/e 338; N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklohek-syyliprop-l-trans-enyyli)bisyklo^3,2,o/hept-6-ylideeni/- 3-amino-oksipropionihappo, jonka C.l.M.S. sisälsi *f + 20 MH piikin kohdassa m/e 352 ja MNH^ piikin kohdassa m/e 369; : Esimerkki 9
Kaavan (2) mukainen alkyyli-amino-oksipropioni- happo 25 A. N-/T-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt- 1-yyli) bisyklo/X, 2, Öi7hept-6-ylideeni7-3-amino-oksipro-pionihappo Tämä yhdiste valmistettiin seuraamalla esimerkin 7.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 2-endo-hydroksi-3-30 ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo/T,2,07heptan-6-oni (VIIIB) 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-yyli) bisyklo/jf, 2 t07heptan-6-onilla, joka valmistettiin menetelmän 5.C.l.b mukaan, lasimainen aine, jonka C.l.M.S. sisälsi MH piikin kohdassa m/e 342.
35 B. Samalla tavalla seuraaman esimerkin 7.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 2-endo-hydroksi-3-ekso- 86 7 8 2 8 9 (3-hydroksi-okt-l-ynyyli) bisyklo^"3,2, C>7heptan-6-oni vastaavalla alkyyli-bisykloheptanonilla valittuna valmistuksessa 5.C.2.b luetelluista yhdisteistä, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5 N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-but-l- yyli)bisyklo/3,2,07hept-6-ylideeni7-3-amino-oksipro-pionihappo; N-/"2-endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksi-pent-l- yyli) bisyklo^, 2 , ()7hept-6-ylideeni7-3-amin-oksipropioni-10 happo; N-^-endo-hydroksi-l-ekso-O-hydroksi-heks-l-yyli) bisyklo/1!, 2, O^hept-ö-ylideenj^-S-amino-oksipro-pionihappo; N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-hept-l-15 yyli)bisyklo£3,2, O^hept-S-ylideeni^-S-amino-oksipropioni-happo? N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-non-l-yyli)-bisyklo^3,2,0,?hept-6-ylideeni?-3-amino-oksipropionihappo; N-^l2-endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksi-dek-l-20 yyli) bisyklo^'3,2,07hept-6-ylideeni^-3-amino-oksipropioni-happo, lasimainen aine, jonka C.I.M.S. sisälsi MH+ piikin kohdassa m/e 370; N-^*2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-undek-l-yy li) -bisyklo^3,2, Q7hept-6 -y 1 ideeni»? -3 -amino-oksipro-25 pionihappo; N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-dodek-l-yyli) -bisyklo^*3,2, o7hept-6-ylideeni7-3-amino-oksipro-pionihappo.
C. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 7.A.1 30 menetelmää mutta korvaamalla 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-yyli)bisyklo/’3,2,07heptan-6-oni vastaavilla alkyyli-bisykloheptanoneilla, jotka on lueteltu valmistuksessa 5.C.3.b, valmistettiin seuraavat edustavat yhdisteet: 35 N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-6-etyyli- okt-l-yyli)bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni7-3-amino-oksi-propionihappo; 8’ 782 8 9 N-^-endo-hydroksi-S-ekso- (3-hydroksi-3-syklo-pentyyliprop-l-yyli)bisyklo^3,2,0,7hept-6-ylideeni7-3-amino-oksipropionihappo, lasimainen aine, jonka C.I.M.S. sisälsi MH+ piikin kohdassa m/e 340; 5 N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklo- heksyyliprop-l-yyli) bisyklo/*3,2, o7hept-6-ylideen4?“3-amino-oksipropionihappo, lasimainen aine, jonka C.I.M.S. sisälsi MH+ piikin kohdassa m/e 354.
Esimerkki 10 10 Kaavan (2) mukainen alkynyyli-amino-oksivoihappo A. N-/2“endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli) bisyklo/J, 2 r^r7hept-6-vlideeni7-amino-oksivoihappo.
1. 0,32 millimoolia 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo/3,2, O^heptan-6-onia 15 (VIIB) valmistus 5.A.l.b.) ja 0,64 millimoolia natrium-asetaattia liuotettiin 3 ml:aan metanolia ja lisättiin liuokseen, jossa oli 0,48 millimoolia 4-amino-oksivoi-happo-kloorivetyhapposuolaa (valmistus 6) 3 ml:ssa metanolia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 1 tunti ja reaktion päättyminen määrättiin ohutkerros- kromatografiällä. Liuotin haihdutettiin reaktioseokses-ta. Jäännös uutettiin useitai kertoja etyyliasetaatilla, yhdistetyt uutteet pestiin useita kertoja suolan kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaa-25 tiliä ja haihdutettiin tyhjössä halutun tuotteen kiteisen jäännöksen saamiseksi. Kiteyttämällä uudelleen etyy-liasetaatti/heptaanista saatiin puhdas kiteinen N-^-endo-hydroksi-S-ekso- (3-hydroksi-okt-l-ynyyli) -bisyklo^, 2 , o7hept-6-ylidee-30 ni7-4-amino-oksivoihappo, sp. 82-84°C.
B. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 10.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 2-endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo/-1,2,Q7heptan-6-oni vastaavilla alkynyyli-bisykloheptanoneilla, jotka val-35 mistettiin valmistuksen 5.A.2.b mukaan, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 88 78289 N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-but-l-ynyy-li) -bisyklo/3, 2,0.7hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoihappo; N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-pent-1-ynyyli)-bisyklo/3,2,q7hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoi-5 happo; N-/2-endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksi-heks-1-ynyyli)-bisyklo^J,2,Q^hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoi-happo; N-/2-endo-hydroks i-3-ekso-(3-hydroks i-hept-1-10 ynyyli) bisyklo/*3,2,07hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoi- happo; N-/*2-endo-hydr oks i-3 -ekso- (3 -hydroks i-non-1 -ynyyli ) -bisyklo/*3,2,q7hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoihappo; N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-dek-l-15 ynyyli)-bisyklo/3,2,07hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoi- happo; N-/2-endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksi-undek-l-ynyyli) -bisyklo-/3,2,0,7hept-6-y lideeni,7-4-amino-oksi-voihappo; 20 N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-dodek-l- ynyyli)-bisyklo/3,2,q7ylideen^?-4-amino-oksivoihappo.
: ‘ C. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 10.A.1 ; : menetelmää mutta korvaamalla 2-endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroks i-okt-l-ynyy li) bisyklo/*3,2,07heptan-6-oni 25 vastaavilla alkynyyli-bisykloheptanoneilla valittuna valmistuksessa 5.A.3.b kuvatuista yhdisteistä, valmistettiin seuraavat edustavat yhdisteet: N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-6-etyyli-okt-l-ynyyli)-bisyklo/ä,2, O^hept-O-ylideeni^-4-amino-30 oksivoihappo; N-/"2-endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksi-3-syklo-' pentyyliprop-l-ynyyli)-bisyklo/3,2,Q7hept-6-ylideeni7-4- amino-oksivoihappo; N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklo-35 heksyyliprop-l-ynyyli)bisyklo/*3,2,07hept-6-ylideenj>7-4-amino-oksivoihappo; 89 782 89
Esimerkki 11
Kaavan (2) mukainen alkenyyli-amino-oksivoihappo A. N-/~Z-endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksi-okt-l-trans-enyyli) bisyklo/CT, 2^1J7hept-6-ylideeni7-4-amino-oksi- 5 voihappo. Tämä yhdiste valmistettiin seuraamalla esimerkin 10.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 2-endo-hydroksi- 3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo/3,2, O^heptan- 6-oni-2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-trans-enyyli) -bisyklo^3,2,0_7heptan-6-onilla, joka valmistettiin 10 menetelmän 5.B.l.b mukaan.
B. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 10.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo^3,2, O^heptan-6-oni vastaavilla alkenyyli-bisykloheptanoneilla menetelmän 15 5.B.2.b mukaisesti, valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-£2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-but-l-trans-enyyli)-bisyklo^J,2,07hept-6-ylideeni7-4-amino-oksi-voihappo; N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-pent-l-20 trans-enyyli) -bisyklo/"3,2,07hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoihappo; N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-heks-l- trans-enyyli) -bisyklo/*3,2, Q7hept-6-ylideeni7~4-amino- oksivoihappo; 25 N-^!2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-hept-l- trans-enyyli)-bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoihappo; N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-non-l-trans-enyyli) -bisyklo^3 , 2,0<7hept-6-ylideeniy-4-amino-oksi-30 voihappo; N-^l2-endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksi-dek-l-trans-enyyli) -bisyklo^*3,2,0,7hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoihappo; N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-undek-l-- · 35 trans-enyyli) bisyklo/*3,2,07hept-6-ylideeni/7-4-amino- oksivoihappo; N-/T-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-dodek-l- 90 78289 trans-enyyli) bisyklo-^"3,2, O^hept-ö-yl ideeni7-4-amino-voihappo.
C. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 10.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-5 hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo/3,2,07heptan-6-oni vastaavilla alkenyyli-bisykloheptanoneilla valmistuksen 5.B.3.b mukaisesti, valmistettiin seuraavat edustavat yhdisteet: N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-6-etyy-10 liokt-l-trans-enyyli)bisyklo^”3,2,07hept-6-ylideeni<7-4-amino-oksivoihappo? N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklo-pentyyliprop-l-trans-enyyli) bisyklo^3,2,0,7hept-6-yli-deeni7-4-amino-oksivoihappo; 15 N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklo- heksyyliprop-l-trans-enyyli) bisyklo^l, 2,0_7hept-6-ylidee-ni7-4 -amino-oksivoihappo.
Esimerkki 12
Kaavan (2) mukainen alkyyli-amino-oksivoihappo 20 A. N-/V2-enclo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksi-okt-l- yyli) bisyklo/T, 2, (J7hept-6-vlideenT7-4-amino-oksivoihap-po. Tämä yhdiste valmistettiin seuraamalla esimerkin 10 .A. 1 menetelmää mutta korvaamalla 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo/3,2 ,j[7heptan-6-25 oni-2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-yyli)bisyk-1 o/~T7 2 r 07heptan-6-onilla. joka valmistettiin menetelmän 5.C.l.b mukaan.
B. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 10.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 2-endo-hydroksi-3-ekso-30 (3-hydroksi-okt-l-yyli)bisyklo^3,2, O^heptan-e-oni vastaavilla alkyyli-bisykloheptanoneilla, jotka lueteltiin valmistuksessa 5.C.2.b, valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-^-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-but-l-35 yyli)bisyklo/^,2,07hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoi-happo; 782 89 N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-pent-l-yyli) bisyklo^J, 2,07hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoi-happo; N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-heks-l-5 yylDbisyklo^ ,2,q7hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoi-happo; N-^-endo-hydroksi-S-ekso-(3-hydroksi-hept-l-yyli)bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoihappo? N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-non-l-10 yyli)bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni7~4-amino-oksivoihappo; N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-dek-l-yyli)bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoihappo; N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-undek-l-yyli) -bisyklo^*3,2, 07hept-6-ylideeni7~4-amino-oksivoi-15 happo; N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-dodek-l-yyli)-bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoihappo.
C. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 10.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 2-endo-hydroksi-3-ekso-20 (3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo/3,2, O^heptan-ö-oni vastaavalla alkyyli-bisykloheptanonilla valittuna valmistuksessa 5.C.3.b luetelluista yhdisteistä, valmistettiin seuraavat edustavat yhdisteet: N-/2-endo-hydroksi~3-ekso-(3-hydroksi-6-etyyli-25 okt-l-yyli)-bisyklo^'3,2,Q}'hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoihappo; N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklo-pentyyliprop-l-yyli) bisyklo^3,2, C>7hept-6-ylideeni7-4-amino-oks ivoihappo; 30 N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklo- heksyyliprop-l-yyli)bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoihappo.
Esimerkki 13
Kaavan (1) mukainen alkynyyli-amino-oksietikka- 35 happo A. N-Z3~endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksiokt-l-ynyyli) bisyklo/J/ 2,_07hept-6-ylideenX7-amino-oksietikka-hapon valmistus.
92 7 8 2 8 9 1. Liuokseen, jossa oli 0,075 g oktynyyli-bisyk-loheptanonia VI ja 0,031 g natriumasetaattia 3 ml:ssa MeOH:ta, lisättiin 0,05 g karboksimetoksyyliamiini-he-mihydrokloridia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpö-5 tilassa siihen saakka kunnes TLC osoitti olennaisesti täydellistä reaktiota (1,5 tuntia). Liuotin poistettiin vähennetyssä paineessa ja saatua jäännöstä uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin natriumia sulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin raa'an oksimonohapon jäännös. Preparatiivisella kromatografi-alla käyttäen eluanttina 90 % CI^C^, 9,7 % CH^OH ja 0,3 % HOAc, saatiin talteenotetuista fraktioista puhdas oksiminohappo lasimaisena aineena, joka vastasi 15 otsikoidun rakenteen spektritunnusmerkkejä. Kemiallinen ionisaatio-massaspetroskopia (C-I.M.S.) antoi peruspalkin (MH+) kohdassa m/e 324.
B. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 13.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 3-endo-hydroksi-2-ekso-20 (3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo^B,2,0,7heptan-6-oni vastaavalla alkynyyli-bisykloheptanonilla valittuna valmistuksessa 5.A.2.a valmistetuista yhdisteistä, valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksibut-l-25 ynyyli)-bisyklo^3,2,0/hept-6-ylideeni7~amino-oksietik-kahappo; N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksipent-l-ynyyli) -bisyklo^3,2,0_7hept-6-ylideeni7-amino-oksietik-kahappo; 20 N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksiheks-l- ynyy li) -bisyklo^3,2, O^'hept-e-ylideeniJ'-amino-oksietikka-happo; N-^*3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksihept-l-ynyyli) bisyklo£3,2,07hept-6-ylideeni7-amino-oksietik-/ 25 kahappo; N-/0~endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksinon-l-ynyy-li)-bisyklo^3,2,0^hept-6-ylideeni7-amino-oksietikkahappo; 93 7 8 2 8 9 N-,{*3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksidek-l-ynyy-li)bisyklo£3,2,0_7hept-6-ylideeni7-amino-oksietikkahappo; N-/3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksiundek-l-ynyy-li)-bisyklo^3,2,0,7hept-6-ylideeni7-amino-oksietikkahappo; 5 N-£3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksidodek-l-ynyy- li) -bisyklO/£3,2,O^hept-ö-ylideeni^-amino-oksietikkahappo; C. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin l.A.l menetelmää mutta korvaamalla 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo^3,2,07heptan-6-oni 10 vastaavalla alkynyyli-bisykloheptanoni-isomeerillä (A) valittuna valmistuksessa 5.A.3.a kuvatuista yhdisteistä, valmistettiin seuraavat edustavat yhdisteet: N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-6-etyyli-okt-l-ynyyli)-bisyklo/3,2,07hept-6-ylideeni7-amino-15 etikkahappo; N-/3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-3-syklopen-tyyliprop-l-ynyyli)-bisyklo^3,2,Q7hept-6-ylideenl7-ami-no-oksietikkahappo; N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-3-syklo-20 heksyyliprop-l-ynyyli) bisyklo^3,2,0_7hept-6-ylideeni7“ amino-oksietikkahappo.
Esimerkki 14
Kaavan (1) mukainen alkenyyli-amino-oksietikka- happo 25 A. N-/7-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-okt-l- trans-enyyli)bisvklo/7,2,07hept-6-ylideeni7-amino-oksi-etikkahappo. Tämä yhdiste valmistettiin seuraamalla esimerkin 13. A.l menetelmää mutta korvaamalla 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo/T, 2, ¢7-30 heptan-6-oni 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-okt- 1-trans-enyyli)bisykloZT,2.07heptan-6-onilla. joka valmistettiin valmistuksen 5.B.1.2 mukaan.
B. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 13.A.l menetelmää mutta korvaamalla 3-endo-hydroksi-2-ekso-35 (3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo^3,2,o7heptan-6-oni vastaavalla alkenyyli-bisykloheptanonilla, jossa alke-nyyli on valittu valmistuksen 5.B.2.a mukaisesti valmistetuista yhdisteistä, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 94 7 8 2 8 9 N-/3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksibut-l-trans-enyyli)-bisyklo^3# 2, O^hept-ö-ylideenip-amino-oksietikka-happo; N-/3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksipent-l-trans-5 enyyli)-bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni7-amino-oksietik- kahappo; N-^*3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksiheks-l-trans-enyyli)-bisyklo/3,2,07hept-6-ylideeni7-amino-oksi-etikkahappo; 10 N-/*3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksihept-l- trans-enyyli)-bisyklo/X 2,07hept-6-ylideeni7-amino-oksi-etikkahappo; N-^r3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksinon-l-trans-enyyli) -bisyklo/X 2,07hept-6-ylideeni7-amino-oksietik-15 kahappo; N-/3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksidek-l-trans-enyyli)-bisyklo£3,2, O^hept-ö-ylideeni^-amino-oksietikka-happo; N-/r3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksiundek-l-20 trans-enyyli)bisyklo-/*3,2,07hept-6-ylideeni7-amino-oksi-etikkahappo; N-^"3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksidodek-l-trans-:: . enyyli)bisyklo-/^B, 2,0,7hept-6-ylideeni7-amino-oksietik- kahappo.
25 C. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 13.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli) bisyklo^ , 2,0/heptan-6-oni vastaavalla alkenyyli-bisykloheptanonilla, joka on kuvattu valaistuksessa 5.B.3.a, valmistettiin seuraavat edus-30 tavat yhdisteet: N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-6-etyyli-·’ okt-l-trans-enyyli) bisyklo£3,2,07hept-6-ylideeni7~ amino-oksietikkahappo; N-/^3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksi-3-syklo-35 pentyyliprop-l-trans-enyyli) bisyklo^S, 2, (>7hept-6-ylidee- ni^-amino-oksietikkahappo; 95 78289 N-£3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksi-3-syklo-heksyyliprop-l-trans-enyyli)bisyklo/3,2,07hept-6-yli-deeni^-amino-oksietikkahappo.
Esimerkki 15 5 Kaavan (1) mukainen alkyyli-amino-oksietikka- happo A. N-/T-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-okt-l-yyli)bisyklo/T.2,Ö7hept-6-ylideeni/-amino-oksietikkahap-po. Tämä yhdiste valmistettiin seuraamalla esimerkin 10 13.A. 1 menetelmää mutta korvaamalla3-endo-hydroksi-2-ekso- (3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo^3,2,07heptan-6-oni 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-okt-l-yyli)bisyklo-(3,2,o7heptan-6-onilla, joka valmistettiin valmistuksen 5.C.l.a mukaan.
15 B. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 13.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-okt-l-yyli)bisyklo/,3,2,07heptan-6-oni vastaavilla alkyyli-bisykloheptanoneilla, jotka on lueteltu valmistuksessa 5.C.2.a, valmistettiin seuraavat 20 yhdisteet: N-^*3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksibut-l-yyli)-bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni7-amino-oksietikkahappo; N-^*3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksipent-l-yyli) -bisyklo^”3,2,07hept-6-ylideeni7-amino-oksietikka-25 happo; N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksiheks-l-yyli) -bisyklo^3,2, O^hept-e-ylideeniJ'-amino-oksietikka-happo; N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksihept-l-yyli)-30 bisyklo^3,2, O^hept-ö-ylideeni^-amino-oksietikkahappo; N-/3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksinon-l-yyli)-bisyklo^*3 /2,07hept-6-ylideen^7-amino-oksietikkahappo; N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksidek-l-yyli)-bisyklo-^3,2,07hept-6-ylideeni,7-amino-oksietikkahappo; 35 N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-{3-hydroksiundek-l- yyli)-bisyklo^3,2,07hept-6-ylideen\7-amino-oksietikkahappo; 78289 96 N-£3-endo-hydroksi-2~ekso-(3-hydroksidodek-l-yyli)-bisyklo^J,2,Q7hept-6-ylideeni7-amino-oksietikkahappo.
C. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 13.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 3-endo-hydroksi-2-ekso-5 (3-hydroksi-okt-l-ynyyli) bisyklo^*3,2, O^heptan-ö-oni vastaavilla alkyyli-bisykloheptanoneilla, jotka on lueteltu valmistuksessa 5.C.3.a, valmistettiin seuraavat edustavat yhdisteet: N-^3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-6-etyyli-10 okt-l-yyli)-bisyklo^i^/O^hept-e-ylideeni^-amino-oksi-etikkahappo; N-^5-endo-hydroksi-2~ekso-(3-hydroksi-3-syklopen-tyyliprop-l-yyli)bisyklo/3,2,07hept~6-ylideeni7-amino-oksietikkahappo; 15 N- £3-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-3-syklohek- syyliprop-l-yyli)bisyklo^B,2,07hept-6-ylideeni7-amino-ok s i e t ikk ah appo.
Esimerkki 16
Kaavan (2) mukainen alkynyyli-amino-oksietikka-20 happo A. N-£2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-XS-hydroksi-okt- 1-ynyyli)bisyklo^T, 2. 07hept-6-ylideen£7-amino-oksietik-kahappo.
Analogisesti esimerkissä 13 kuvatulla tavalla 25 mutta käyttämällä oktynyyli-bisykloheptaani (VII) (0,080 g) ynonin (VI) asemesta ja käyttämällä 0,033 NaOAc ja 0,0525 g karboksimetoksyyliamiini-hemihydrokloridia saatiin raaka oksimino-etikkahappo. Puhdistamalla prepa-ratiivisella kerros-kromatografiällä saatiin puhdas 30 otsikoitu yhdiste lasimaisena aineena, jolla oli odotetut spektri-tunnusmerkit samoin kuin peruspiikki (C.I.M.S.) kohdassa m/e 324,^ = -133° (metanoli) .
B. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 13.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 2-endo-hydroksi-3-ekso- 35 (3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo^3,2,07heptan-6-oni valmistuksen 5.A.2.b vastaavalla alkynyyli-sykloheptano-nilla, valmistettiin mm. seuraavat yhdisteet: 97 7 8 2 8 9 N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksibut-l-ynyyli) -bisyklo^3,2,0./hept-6-ylideeni7-amino-oksietik-kahappo; N-^-endo-hydroksi-S-ekso- (3-hydroksipent-l-5 ynyyli)-bisyklo^S,2,07hept-6-ylideeni7-amino-oksietik- kahappo; N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroks iheks-1-ynyyli) -bisyklO/{3,2, O^hept-ö-ylideeni^-amino-oksietik-kahappo ? 10 N-^5-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksihept-l- ynyyli)-bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni7-amino-oksietik-kahappo? N-£2-endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksinon-l-ynyyli)-bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni7-amino-oksietik-15 kahappo; N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksidek-l-ynyyli)-bisyklo^"3, 2,0/hept-ö-ylideeni^-amino-oksi-etikkahappo, lasimainen aine, C.I.M.S. sisälsi piikin MNH^ kohdassa m/e 369 ja piikin MH+ kohdassa m/e 352; 20 N-/“2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksiundek-l- ynyyli)-bisyklo^S,2, C)7hept-6-ylideeni7“amino-oksie tik-kahappo; N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksidodek-l-Ynyyli) -bisyklo/*3,2,07hept-6-ylideeni7-amino-oksietik-25 kahappo* C. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 13.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo£3,2,O^heptan-ö-oni vas taava11a aikynyy1i-bisykloheptanoni-isomeeri11a ^ (B) valittuna valmistuksessa 5.A.3.b luetelluista iso meereistä, valmistettiin seuraavat edustavat yhdisteet; N-/"2-endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksi-6-etyy- liokt-l-ynyyli)-bisyklo^,2,C>7hept-6-ylideeni7-amino- oksietikkahappo; N-£2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklopen-tyyliprop-l-ynyyli) -bisyklo^S, 2, O^hept-ö-ylideeni^-ami- 35 78289 98 no-oksietikkahappo, lasimainen aine, jonka C.I.M.S. sisälsi NH+ piikin kohdassa m/e 322; N-^*2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklo-heksyyliprop-l-ynyylDbisyklo/’S, 2, Q7hept-6-ylideenj*?-5 amino-oksietikkahappo, lasimainen aine, jonka C.I.M.S. sisälsi MH+ piikin kohdassa m/e 336 ja MNH* piikin kohdassa m/e 353.
Esimerkki 17
Kaavan (2) mukainen alkenyyli-amino-oksietikka-10 happo A. N-/jT-endo —hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-trans-enyyli) bisyklo/3, 2,57hept-6-ylideeriJ7~amino-oksi-etikkahappo. Tämä yhdiste valmistettiin seuraamalla esimerkin 13.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 2-endo- 15 hydroksi-3-ekso- (3,£S-hydroksi-okt-l-ynyyli) -bisyklo-(l,2,07heptan-6-oni (VIIIB) 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3^S-hydroksi-okt-l-trans-enyyli)-bisyklo/^,2,O^heptan- 6-onilla, joka on kuvattu valmistuksessa 5.B.l.b, lasimainen aine, jonka C.I.M.S. sisälsi MH+ piikin kohdas-20 sa m/e 326.
B. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 13.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 2-endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksi-okt-l-ynyyli) bisyklo/'S, 2,07heptan-6-oni vastaavalla alkenyyli-bisykloheptanonien isomeerillä ' : 25 (B) kuvattuna menetelmässä 5.B.2.b, valmistettiin seuraa- vat yhdisteet: N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksibut-l-trans-enyyli)-bisyklo^3,2,o7hept-6-ylideeni/-amino-oksietikkahappo; 30 N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksipent-l- trans-enyyli) -bisyklo/*3,2, O^hept-ö-ylideeni^-amino-oksi-etikkahappo; N-^-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksiheks-l-trans-enyyli) -bisyklo/*3,2,07hept-6-ylideeni7~amino-35 oksietikkahappo; N-^l2-endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksihept-l- 99 78289 trans-enyyli)-bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni7-amino-oksietikkahappo; N-^2-endo-hydroksi-3-ekso(3-hydroksinon-l-trans-enyyli) -bisyklo/"3,2, (^hept-ö-ylideeni^-amino-oksietikkahappo; 5 N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksidek-1-trans- enyyli) -bisyklo^*3,2, O^hept-ö-ylideeni^-amino-oksietik-kahappo; N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksiundek-l-trans-enyyli)bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni7-amino-oksi-10 etikkahappo; N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksidodek-l-trans-enyyli)bisyklo-^3,2, O^hept-ö-ylideeni^-amino-oksietikkahappo.
C. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 13.A.1 15 menetelmää mutta korvaamalla 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo^3,2,07heptan-6-oni / vastaavilla alkenyyli-bisykloheptanoneilla valittuna valmistuksessa 5.B.3.b luetelluista yhdisteistä, valmistettiin seuraavat edustavat yhdisteet: 20 N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-6-etyyli- okt-l-trans-enyyli)bisyklo/3,2,07hept-6-ylideeni7-ami-no-oksietikkahappo; N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklo-pentyyliprop-l-trans-enyyli)bisyklo^J,2, O^hept-ö-yli-**: 25 deeni^-amino-oksietikkahappo, lasimainen aine, jonka C.I.M.S. sisälsi MH+ piikin kohdassa m/e 324; N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklo-heksyyliprop-l-trans-enyyli) bisyklo^*3,2,07hept-6-yli-deeni7-amino-oksietikkahappo· 30 Esimerkki 18
Kaavan (2) mukainen alkyyli-amino-oksietikka- happo A. N-£2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt- 1-yyli)bisyklo£J, 2,Ö7hept-6-ylideeni-amino-oksietik-35 kahappo.
Tämä yhdiste valmistettiin seuraamalla esimer- 100 7828 9 kin 13.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 2-endo-hydroksi- 3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo£3,2,0^heptan- 6-oni (VIIIB) 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt- l-yyli)bisyklo^*3,2, 07heptan-6-onilla menetelmän 5 5.C.l.b mukaisesti; lasimainen aine, jonka C.I.M.S.
sisälsi MH+ piikin kohdassa m/e 328.
B. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 13.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo£3,2,07heptan-6-oni 10 vastaavilla alkyyli-bisykloheptanoneilla valittuna valmistuksessa 5.C.2.b luetelluista yhdisteistä, valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksibut-l-yyli) bisyklo/"!, 2,07hept-6-ylideeni7~amino-oksietikkahappo; 15 N-72-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksipent-l- yyli)bisyklo^,2, 07hept-6-ylideeni,7-amino-oksietikkahappo; N-^“endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksiheks-l-yyli) -bisyklo/"3,2,07hept-6-ylideeni7~amino-oksietikkahappo; N-^-endo-hydroksi-S-ekso- (3-hydroksihept-l-yyli) -20 bisyklo^,2,07hept-6-ylideeni7-amino-oksietikkahappo; N-^*2-endo-hydroksi-3-ekso-{3-hydroksinon-1-yy 1 i)-bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni7-amino-oksietikkahappo; N-^-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksidek-l-yyli)-bisyklo/"3,2, O^hept-ö-ylideeni^-amino-oksietikkahappo, 25 lasimainen aine, jonka C.I.M.S. sisälsi MH+ piikin koh-; dassa m/e 356 ja MNH^ piikin kohdassa m/e 373; N-£2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksiundek-l-yyli)-bisyklo£3,2,07hept-6-ylideeni7_amino-oksietikka-happo; 30 N-^-endo-hydroksi-S-ekso-(3-hydroksidodek-l- yyli) -bisyklo^3,2, O^hept-ö-ylideeni^-amino-oksietikka-happo.
C. Samalla tavalla seuraamalla esimerkin 13.A.1 menetelmää mutta korvaamalla 2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-'35 hydroksi-okt-l-yyli)bisyklo^3/2,07heptan-6-oni vastaavalla alkyyli-bisykloheptanonilla lueteltuna valmistuk- m 78289 sessa 5.C.3.b, valmistettiin seuraavat edustavat yhdisteet: N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-6-etyyli-okt-l-yyli)-bisyklo/*3,2, O^hept-ö-ylideeni^-amino-oksietik-5 kahappo; N-^2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklo-pentyyliprop-l-yyli) bisyklo^3,2,0_7hept-6-ylideeni7-amino-oksietikkahappo, lasimainen aine, jonka C.I.M.S. sisälsi MH+ piikin kohdassa m/e 326; 10 N-/”2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklo- heksyyliprop-l-yyli)bisyklo^*3,2,07hept-6-ylideeni7-ami-no-oksietikkahappo, lasimainen aine, jonka C.I.M.S. sisälsi MH+ piikin kohdassa ra/e 340 ja MNH^ piikin kohdassa m/e 357.
15 Esimerkki »19
Kaavan (1) tai (2) mukainen alkynyyli-, alkenyy-li- tai alkyyliamino-oksivaleriaanahappo Tämä esimerkki kuvaa alkynyyli-, alkyyli- ja alkenyyli-bisykloheptanoni-isomeerien (A) ja (B) 5-ami-20 no-oksivaleriaanahappo-johdannaisten valmistusta. Nämä yhdisteet valmistetaan seuraamalla esimerkkien 1-3 (A-c) ja 7-9 (A-C) menetelmiä ja korvaamalla 3-amino-oksipro-pionihappo 5-amino-oksivaleriaanahapolla valmistuksesta 7.
Esimerkki 20 25 Suolajohdannaisten valmistaminen hapoista Tämä esimerkki kuvaa farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta. Esimerkissä 1 valmistetun kaavan (1) mukaisen yhdisteen esimerkiksi N-/T-endo-hydroksi- 2-ekso- (3-hydroksi-okt-l-ynyyli) bisyklo/T-. 2. (J7hept-6-yli-30 deenI7-3-amino-oksipropionihapon natriumsuola-johdannainen valmistetaan käsittelemällä mainitun hapon metanoli-liuosta yhdellä mooliekvivalentilla natriumhydroksidin IN vesiliuosta huoneen lämpötilassa. Haihduttamalla liuotin vähennetyssä paineessa saadaan halutun natrium-35 suolan kiinteä jäännös.
102 78289
Muiden esimerkeissä 1-18 valmistettujen yhdisteiden natriumsuolajohdannaiset valmistetaan samalla tavalla käyttäen samaa menetelmää.
Esimerkki 21 5 Happo-johdannaisten valmistus suoloista Tämä esimerkki kuvaa menetelmiä happo-johdannaisten valmistusta esimerkeissä 1-18 valmistettujen yhdisteiden suola-johdannaisista.
N-£2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-10 yyli)-bisyklo/3,2,07hept-6-ylideeni/“3-amino-oksipro-pionihapon natriumsuola liuotettiin veteen tai vesiliukoiseen liuottimeen (kuten edellä on kuvattu) ja tehdään happameksi laimealla HCl:llä (IN) pH-arvoon 4 lämpötilassa 0-25°C. Orgaaninen aine uutetaan sopivilla liuot-15 timilla, esimerkiksi etyyliasetaatilla, eetterillä tai metyleenikloridilla. Orgaaninen liuos pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin N-£2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-yyli)-20 bisyklo^3,2,07hept-6-ylideeni2-3-amino-oksipropioni-happo.
Samalla tavalla muut esimerkkien 1-18 amino-oksi-happojen suolat muutetaan niiden vastaaviksi vapaiksi hapoiksi.

Claims (30)

78289
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavojen (1) ja (2) mukaisten bisyklo£3.2.07heptan-6-onioksiimi-5 eetterijohdannaisten, niiden optisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, N-0-(CH2)nC00H N-O-(CH-) COOH Λ k\ K ' 0H \ I \ H λ3 R, HO H
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (1) tai (2) mukainen yhdiste, jossa n on 1, 2 tai 3 ja A on
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-£3-endo-hyd-roksi-2-ekso- (3-hydroksi-okt-l-ynyyli) bisyklo£5.2 ,_07hept- 6-ylideenf7amino-oksietikkahappo tai sen farmaseutti- 15 essti hyväksyttävä suola.
3 R3 HO H (la) (2a) joissa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen optinen iso- 104 7 82 89 meeri, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on NH„0(CHo) C00H.HC1 2 2. n 5 jossa n on kokonaisluku 1-4, tai b) yhdiste, jonka kaava on N-O-C (CH.JCOOH N-O-C (CH~) COOH 10 \\ *. n ii 2 n .A- A J HO (1) (2) joissa ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen op-20 tinen isomeeri muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttävällä emäksellä vedessä tai veden ja veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen seoksessa lämpötilassa noin 0-100°C farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, tai c) yhdiste, jonka kaava on 25 N-O-C(CH.) COOS U ' n N-O-C(CH0) COOS •if- “ I» 4 / \ H HO 105 7 8 2 8 9 joissa S on farmaseuttisesti hyväksyttävästä emäksestä johdettu kationi ja R3 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä; tai sen optinen isomeeri muutetaan vahvalla hapolla, edullisesti epäorgaanisella hapolla, vedessä tai veden ja 5 veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen seoksessa lämpötilassa noin 0-50°C vapaaksi hapoksi.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-£J-endo-hydroksi-2-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisykloZJ.2.07~ hept-6-vlideeni7-3-amino-oksipropionihappo tai sen far- 20 maseuttisesti hyväksyttävä suola.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-Z3-endo-hyd-roksi-2-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo/3.2.07-hept-6-ylideeni7-4-amino-oksivoihappo tai sen farmaseut- 25 tisesti hyväksyttävä suola.
6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-Z2-endo-hyd-roksi-3-ekso (3-hydroksiokt-l-ynyyli) bisyklo/T. 2. (T7hept- 6-ylideenf7-amino-oksietikkahappo, N-/~2-endo-hydroksi- 30 3-ekso- (3c^S-hydroksiokt-l-ynyyli) -bisyklo£3.2.J77hept- 6-ylideenT7amino“öksietikkahappo tai N-A2~endo-hydroksi- 3-ekso- (3odS-hydroksiokt-l-ynyyli) bisykloO · 2. Ö7hept-e-ylideeniyamino-oksietikkahappo tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 78289
7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N- /2-endo-hyd-roksi-3-ekso-(3-hydroksidek-l-ynyyli)bisykloO·2♦07hept- 6-ylideeni/amino-oksietikkahappo tai sen optinen isomee- 5 ri tai farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-/T-endo-hyd-roksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklopentyyli-prop-l-ynyyli)-bisyklo/T. 2.7J7hept-6-vlideenT7amino-oksietikkahappo tai 10 sen optinen isomeeri tai farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
9. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-£2-endo-hyd-roksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-sykloheksyyli-prop-l-ynyyli)- 15 bisyklo/T. 2.77hept-6-ylideenT7amino-oksietikkahappo tai sen optinen isomeeri tai farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
10. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N- £2-endo-hyd- 20 roksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-6-ylideeni/-3-amino-ok-sipropionihappo, N-/2~endo-hydroksi-3-ekso- (3<A/JS-hyd-roksiokt-l-ynyyli) bisyklo/T. 2 s_ö7hept-6-ylideeni7-3-amino-oksipropionihappo tai N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3etS-hydroksiokt-l-ynyyli) bisyklo£J. 2 .jT7hept-6-ylidee- 25 nf?-3-amino--oksipropionihappo tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
10 -CSC-.
11. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-£2-endo-hyd-roksi-3-ekso-(3-hydroksidek-l-ynyyli)bisyklo£3.2.07- 30 hept-6-ylideenf7-3-amino-oksipropionihappo tai sen optinen isomeeri tai farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
12. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklopentyyli-prop-l-ynyyli)bisyklo£J·2.¢7- 35 hept-6-ylideenT7-3-amino-oksipropionihappo tai sen optinen isomeeri tai farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 107 7 8289
13. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-ZT-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-sykloheksyyli-prop-l-ynyyli)bisyklo-/3.2.07hept-6-ylideeni7-3-amino-oksipropionihappo tai sen 5 optinen isomeeri tai farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
14. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-£2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-okt-l-ynyyli)bisyklo£3.2.Ö7hept-6-ylideenf7- 4-amino-oksivoihappo tai sen optinen isomeeri tai farmaseut- 10 tisesti hyväksyttävä suola.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (1) tai (2) mukainen yhdiste, jossa n on 1, 2 tai 3 ja Λ on trans-CH=CH-.
15 J a> (2| joissa kaavoissa n on kokonaisluku 1-4 ja R^ on -A-^H-R^, OH jossa A on -CH^-CH^-, trans-CH=CH- tai -C=C- ja R^ on suo-20 raketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-12 hiiliatomia, tai sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-8 hiiliatomia, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 30 / ' \ / f\ H OH Έ- 1 " \
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, t u n -15 n e t t u siitä, että valmistetaan N-Z2-endo-hydroksi-3- ekso- (3-hydroksiokt-l-trans-enyyli) bisykloZ_3.2.Ö7hept-6-ylideen£7amino-oksietikkahappo tai N-^T-endo-hydroksi-3-ekso- (3^S-hydroksiokt-l-trans-enyyli) bisykloZ_3.2 .CL/hept-6-ylideen£7amino-oksietikkahappo tai niiden farmaseuttisesti 20 hyväksyttävä suola.
17. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-/2-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklopentyyli-prop-l-trans-l-enyyli)bi-sykloZ3.2.tt7hept-6-ylideeni7amino-oksietikkahappo tai
18. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, t u n -30 n e t t u siitä, että valmistetaan N-/T-endo-hydroksi-3- ekso-(3-hydroksi-3-sykloheksyyli-prop-l-trans-enyyli)bisyk-lo[3.2. ()7hept-6-ylideenr7amino-oksietikkahappo tai sen optinen isomeeri tai farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
19. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, t u n -35 n e t t u siitä, että valmistetaan N-£2-endo-hydroksi-3- ekso- (3-hydroksiokt-l-trans-enyyli) bisykloZ?· 2. C[7hept-6-ylideeni7-3-amino-oksipropionihappo tai N-Z^-endo-hydroksi- 108 7 8289 3-ekso- (3ötS-hydroksiokt-l-trans-enyyli) bisyklo/T. 2. £7hept-6-ylideen£7-3-araino--oksipropionihappo tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
20. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, t u n -5 n e t t u siitä, että valmistetaan N-/_2-endo-hydroksi-3- ekso-(3-hydroksi-3-syklopentyyli-prop-l-trans-enyyli)bisyk-loZ3.2.07hept-6-ylideeni7-3-amino-oksipropionihappo tai N-£2-endo-hydroksi-3-ekso-(3%hydroksi-3-syklopentyyli-prop- 1-trans-enyyli) bisyklo£3. 2 .£[/hept-6-ylideenf7-3-amino-oksi- 10 propionihappo tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
21. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-/2i-endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-sykloheksyyli-prop-l-trans-enyyli)bi- 15 syklo^J.2.ö7hept-6-ylideeni7-3-amino-oksipropionihappo tai N-£2-endo-hydroksi-3-ekso- (3'">(-hydroksi-3-sykloheksyyli-prop-l-trans-enyyli) bisyklo^T. 2 .JJ7hept-6-ylideeni7-3-ami-no-oksipropionihappo tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
22. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan (1) tai (2) mukainen yhdiste, jossa n on 1, 2 tai 3 ja A on -Cl^-Ci^-.
23. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-/T-endo-hydroksi-3- 25 ekso- (3-hydroksiokt-l-yyli) bisyklo/3.2 .ö7hept-6-ylideenf7-amino-oksietikkahappo tai N-£3-endo-hydroksi-3-ekso-(3^/3S-hydroksiokt-l-yyli)bisyklo£3.2.tf7hept-6-ylideen£7amino-ok-sietikkahappo tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 3q
24. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan N-j/T-endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksi-3-syklopentyyli-prop-l-yyli) bisyklo/j3.2 . Q7-hept-6-ylideeni/amino-oksietikkahappo tai sen optinen isomeeri tai farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
25. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan N-/T-endo-hydroksi-3- 109 78289 ekso-(3-hydroksi-3-sykloheksyyli-prop-l-yyli)bisyklo-/3.2.Q/hept-6-ylideeni7amino-oksietikkahappo tai sen optinen isomeeri tai farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
25 N-£5-endo-hydroksi-3-ekso-(3o6-hydroksi-3-syklopentyyli-prop-l-trans-enyyli)bisykloZJ.2.fl7hept-6-ylideen£7amino-oksietikkahappo tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
26. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, t u n -5 n e t t u siitä, että valmistetaan N-/2-endo-hydroksi-3- ekso-(3-hydroksidek-l-yyli)bisyklo/3.2.Ö7hept-6-ylideeni7-amino-oksietikkahappo tai sen optinen isomeeri tai farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
27. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, t u n -10 n e t t u siitä, että valmistetaan N-/2-endo-hydroksi-3- ekso-(3-hydroksiokt-l-yyli)bisyklo£3.2.Q7hept-6-ylideen£7- 3-amino-oksipropionihappo tai N-/?-endo-hydroksi-3-ekso-(3<j(pS-hydroksiokt-l-trans-enyyli) bisyklo£3.2. ö7hept-6-y li-deeni7-3-amino-oksipropionihappo tai niiden farmaseutti-15 sesti hyväksyttävä suola.
28. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, ettävalmistetaanN-/2~endo-hydroksi-3-ekso-(3-hydroksi-3-syklopentyyli-prop-l-yyli) bisyklo/_3.2. Ö7hept-6-ylideen£7-3-amino-oksipropionihappo tai sen optinen iso- 20 meeri tai farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
29. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-££-endo-hydroksi-3-ekso- (3-hydroksi-3-sykloheksyyli-prop-l-yyli) bisyklo^J. 2 . Q.7-hept-6-ylideeni7~3-amino-oksipropionihappo tai sen optinen 25 isomeeri tai farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
30. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-£2-endo-hydroksi-3-* ekso-(3-hydroksidek-l-yyli)bisyklo£3.2. Ö7hept-6-ylideeni7- 3-amino-oksipropionihappo tai sen optinen isomeeri tai 30 farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 78289
FI832561A 1982-07-14 1983-07-13 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicyklo/3.2.0/heptan-6-onoximeterderivat. FI78289C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/397,951 US4423068A (en) 1982-07-14 1982-07-14 (3.2.0) Bicycloheptanone oxime ethers with therapeutic properties
US39795182 1982-07-14

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI832561A0 FI832561A0 (fi) 1983-07-13
FI832561A FI832561A (fi) 1984-01-15
FI78289B FI78289B (fi) 1989-03-31
FI78289C true FI78289C (fi) 1989-07-10

Family

ID=23573366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI832561A FI78289C (fi) 1982-07-14 1983-07-13 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicyklo/3.2.0/heptan-6-onoximeterderivat.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4423068A (fi)
EP (1) EP0100900B1 (fi)
JP (1) JPS5931754A (fi)
KR (1) KR840005713A (fi)
AT (1) ATE17849T1 (fi)
AU (1) AU559973B2 (fi)
CA (1) CA1248526A (fi)
DE (1) DE3362082D1 (fi)
DK (1) DK323883A (fi)
ES (1) ES524079A0 (fi)
FI (1) FI78289C (fi)
HU (1) HU197297B (fi)
IE (1) IE55768B1 (fi)
NO (1) NO157100C (fi)
NZ (1) NZ204882A (fi)
ZA (1) ZA835111B (fi)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58188850A (ja) * 1982-04-26 1983-11-04 Sumitomo Chem Co Ltd 新規ビシクロオクタン誘導体およびその製造法
US4552898A (en) * 1982-07-14 1985-11-12 Syntex (U.S.A.) Inc. [3.2.0]Bicycloheptanone oxime ethers with valuable therapeutic properties
US4730078A (en) * 1987-05-13 1988-03-08 G. D. Searle & Co. Allenic prostacyclins
FR2640721B1 (fr) * 1988-12-19 1991-02-01 Legris Sa Coupleur automatique pour circuit de fluide sous pression
CN105784878B (zh) * 2016-05-13 2018-02-06 长春百纯和成医药科技有限公司 一种hplc法分析分离顺式双环[3,2,0]庚‑2‑烯‑6‑酮对映异构体的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4006179A (en) * 1971-12-16 1977-02-01 American Cyanamid Company 1-Alkoximino-2-(ω-substituted alkyl)-2-cyclopentenes
US3950420A (en) * 1973-08-15 1976-04-13 Nippon Soda Company, Ltd. Cyclohexane derivatives
US3872169A (en) * 1974-02-14 1975-03-18 Du Pont Amino-oxime acetamide-0-carbamates as antihypertensives
US4324579A (en) * 1975-09-11 1982-04-13 Philargo Herbicidal and phytohormonal amidoximes
US4161538A (en) * 1977-04-05 1979-07-17 Sankyo Company Limited Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof
GB2040928B (en) * 1978-01-26 1982-12-08 Erba Farmitalia Bicycloalkane derivatives useful as intermediates in preparing pg1 isosteres
US4211789A (en) * 1978-06-02 1980-07-08 Shell Oil Company Oxyimino-substituted (1R,cis)-cyclopropanecarboxylate pesticides
US4219563A (en) * 1979-06-21 1980-08-26 Shell Oil Company Cyclopropanecarboxylate pesticides

Also Published As

Publication number Publication date
NO832553L (no) 1984-01-16
KR840005713A (ko) 1984-11-16
NO157100B (no) 1987-10-12
FI78289B (fi) 1989-03-31
DE3362082D1 (en) 1986-03-20
IE831624L (en) 1984-01-14
JPS5931754A (ja) 1984-02-20
NO157100C (no) 1988-01-20
IE55768B1 (en) 1991-01-16
US4423068A (en) 1983-12-27
ES8504116A1 (es) 1985-04-16
EP0100900B1 (en) 1986-02-05
AU1682083A (en) 1984-02-16
NZ204882A (en) 1987-03-06
DK323883D0 (da) 1983-07-13
FI832561A0 (fi) 1983-07-13
ES524079A0 (es) 1985-04-16
HU197297B (en) 1989-03-28
DK323883A (da) 1984-01-15
AU559973B2 (en) 1987-03-26
ZA835111B (en) 1985-02-27
EP0100900A1 (en) 1984-02-22
CA1248526A (en) 1989-01-10
ATE17849T1 (de) 1986-02-15
FI832561A (fi) 1984-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Trost et al. Palladium-catalyzed trimethylenemethane reaction to form methylenetetrahydrofurans. Aldehyde and ketone substrates and the tin effect
Ireland et al. Enolate Claisen rearrangement of esters from furanoid and pyranoid glycals
FR2466446A1 (fr) Bicyclo-alcanones, intermediaires de la preparation d&#39;isosteres de type 9-desoxy-9a-methylene de pgi2
JP4312594B2 (ja) 新規な二環式及び三環式カンナビノイド
Johnson et al. Biomimetic polyene cyclizations. Asymmetric induction in the cyclization of a dienic acetal
Schurig et al. Preparation and determination of configurationally pure trans-(2S, 3S)-2, 3-epoxybutane
Hua et al. Enantioselective total synthesis of (+)-12, 13-epoxytrichothec-9-ene and its antipode
JPS6147459A (ja) １１−置換−１６−フエノキシプロスタトリエン酸誘導体
Carter et al. Studies on the stereoselective synthesis of the marine antitumor agent eleutherobin
Stiasny et al. The stereochemistry of carbenoid cyclopropanation reactions
FI78289C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicyklo/3.2.0/heptan-6-onoximeterderivat.
Sammes et al. Preparation and properties of some phytotoxic 2-benzyloxy-8-oxabicyclo [3.2. 1] octane derivatives
IL87037A (en) History of 3-dimethyl-4-fluoromvolonic acid, process for making and using pharmaceutical preparations based on these
Garratt et al. Intramolecular anionic cyclization route to capped [3] peristylanes
Bell Synthesis and complexation properties of macrocyclic polyethers derived from chiral and meso-1, 1'-bicyclohexyl-2, 2'-diols
CA1326675C (fr) Derives trieniques de structure chromenique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4958037A (en) Precursors and synthesis of methyl-9-oxo-11α, 16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans-prostadienoates
Ferrier et al. Functionalised carbocycles from carbohydrates. Part 7. A route to carbacyclin from a D-glucose derivative. X-Ray crystal structure of 3-endo-benzoyloxy-2-exo-(1, 3-diphenyl-1, 3, 2-diazaphospholan-2-yloxymethyl)-6-oxobicyclo [3.3. 0]-octane
EP0193194B1 (en) 15(r)-5-fluoroprostacyclins and pharmaceutical compositions containing said compounds
CH622790A5 (en) Process for the preparation of dibenzopyranones
US4920106A (en) Acetylenic cyclic carbonates
FR2533917A1 (fr) Derives 15-cycloaliphatiques de 13,14-bisdeshydro-carboprostacyclines et procede pour leur preparation
Marczak et al. Synthesis of (+)‐disparlure using the reaction of 6‐methylheptyl phenyl sulfone with trimethylsilyloxirane and asymmetric epoxidation
US5233056A (en) Optically active chroman derivatives and intermediates thereof, and process for manufacturing same
Wu et al. Stereochemical consequences of 6-and 8-substitution in reactions of bicyclo [4.2. 0] octan-7-ones

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SYNTEX (U.S.A.) INC.