FI78107B - Foerfarande foer framstaellning av antiulceroest tienoisotiazol-1,1-dioxidderivat. - Google Patents

Description

1 78107

Menetelmä haavaumanvastaisten tienoisotiatsoli-1,1-dioksidi-johdannaisten valmistamiseksi

Keksinnön kohteena menetelmä, jolla valmistetaan uusia 5 heterosyklisiä yhdisteitä, joilla on selektiivinen vaikutus I^-histamiinireseptoreihin ja jotka estävät vatsahapon erittymistä.

On väitetty, että fysiologisesti aktiivinen yhdiste histamiini, jota esiintyy luonnossa eläimen kehossa, pystyy 10 aktiivsuutensa ansiosta yhdistymään tiettyjen spesifisten reseptoreiden kanssa, joita on olemassa vähintäin kaksi selvästi erotettavaa ja erillistä tyyppiä. Ensimmäinen on nimitetty H^-reseptoriksi (Ash and Schild, Brit. J. Pharmac., 1966, 27, 427) ja histamiinin toiminta tällä reseptorilla 15 estyy (antagonismi) klassisilla "antihistamiini"-lääkkeillä kuten mepyramiinilla (pyrilamiinilla). Toinen histamiini-reseptori on nimitetty f^-reseptoriksi (Black et ai., Nature, 1972, 236, 385) ja histamiinin toiminta tällä reseptorilla estyy lääkeaineilla kuten simetidiinillä. On tunnet-20 tua, että eräs histamiinin toiminnan estymisen tuloksista ^-reseptorilla on vatsahapon erittymisen estyminen ja yhdiste, jolla on tämä kyky, on siten käyttökelpoinen sulatus-haavaumien ja muiden tilojen hoidossa, joita mahanesteen happamuus aiheuttaa tai kiihdyttää, traumasta johtuvat 25 stressihaavaumat ja maha-suolisto-verenvuoto mukaanlukien.

Simetidiinin kaupallistuminen ja sitä seurannut farmakologinen seurantatutkimus potilailla on osoittanut, että simetidiini on lääke, jolla on rajoituksia, kuten vaikutuksen lyhyt kestoaika, anti-androgeeninen vaikutus sekä 30 taipumus aiheuttaa sekavuustiloja vanhemmilla potilailla. Tästä syystä on tehty paljon intensiivistä tutkimustyötä parannettujen I^-antagonistien löytämiseksi. Selektiivisiä I^-antagonisteja, joilla on suurempi aktiivisuus kuin simetidiinillä, on todellakin keksitty. Parhaiten tunnettuja 35 uusia I^-antagonisteja ovat ranitidiini (esitetty US-pa- 2 78107 tentissä 4 128 658), jolla on rakennekaava: cv jri r* 5 C"3 ° tiotidiini (U.S. patentti 4 165 378), jolla on rakenne-kaava :

NCN

10 NH2 n-[pCHgSCH^H^HCNKCH-

>ASJ

nh2 s 15 sekä yhdisteet, joita on esitetty esimerkiksi Eurooppa-patenttihakemuksessa 24 510 ja joilla on rakennekaava: 20 ^^NCHJ^J^H2CH2CH2n!r4 " i jossa R4 on mm. vety, metyyli tai metyloli, sekä yhdisteet, jotka on esitetty GB—patentissa 2 067 987 ja joilla on 25 rakennekaava: / \-CH 0CH2CH2CH2NH· 1 if'™2 W V1 30 /\ 00

Nyt on keksitty uusi ryhmä yhdisteitä, joilla on voimakas i^-reseptori-antuagonistinen vaikutus ja joilla on seu-raava kaava: - 35 CIX (i> o"" l 3 78107 jossa B on osa# jolla on kaava: I I f

S tai I

5 ja A on amiini, joka on valittu ryhmästä: ch3 \ "i jl ^ NCH CH.SCH.CH.NH- (Ia) 10 CH3^ 2 M-1— CH0SCH0CH0NH- N i 2 2 2 <TV.

NH J___Il ,Ib»

XC=N^S

15 nh2^ ~ jDl / N-CH,/ 0(CH.,) NH- (Ie) 20 Y_y 2 n jossa n on 1-4, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan rakentamalla 25 molekyyli sopivista reaktiokykyisistä prekursoreista. Keksinnön mukaisesti niitä valmistetaan saattamalla sopivan tieno-isotiatsoli-1,1-dioksidin metyylitio-johdannainen reagoimaan halutun amiinin kanssa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: aj“"------ 35 4 78107

o—A

/ \ 5 jossa B ja A tarkoittavat samaa kuin edellä.

Lähtöaineena käytettävä 3-(metyylitio)tienoisoatsoleja voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti, joka on esitetty esimerkkinä 3-(metyylitio)tieno-£3,4-47isotiatsoli-10 1,1-dioksidille: v° f >=1 *2*5 ΗΝ^>=1

15 J--O

CH3I

V

20 0 0 \ * I_n CH-jS^ 25 Lähtöaineena käytetty tieno£3,4-^7isotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi voidaan valmistaa P.A. Rossy'n et ai., J. Org., Chem., 45, 617 (1980) menetelmän mukaisesti.

Kaavan H-A mukaiset amiinit ovat hyvin tunnettuja I^-resep-30 tori antagonistien alueella ja niiden valmistus on esitetty seuraavassa patenttikirjallisuudessa: NH, N-rCH2SCH2CH2NH2

Il 1 US-patentissa no 4 165 378.

35 NH2 5 78107 CH3 n| US-patentissa XNCH„-L J-CH0SCH0CH0NH_ 4 128 658 ch/ 2-^0^ 2 2 2 2 5 ja <^N-CH2-'C^~0(CH2lnNH2 “ΤομΊΙΓ 10

Kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat helposti farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja sekä epäorgaanisten että orgaanisten happojen, kuten kloorivety-, bromivety-, 15 rikki-, typpi-, fosfori-, etikka-, maleiini-, fumaari-, sitruunahapon jne. kanssa.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on voimakas histamiini-I^-estovaikutus ja niitä voidaan käyttää hoidettaessa tiloja, joissa vatsahappoa erittyy liikaa, 20 kuten maha- ja sulatushaavaumissa, sekä muissa tiloissa, joita mahanesteen happamuus aiheuttaa tai kiihdyttää, kuten traumasta johtuva stressihaavautuma tai maha-suolisto-ve-renvuoto.

Niiden vaikutusta tutkittiin seuraavilla kokeilla 25 A, B ja C.

A. Marsun sydäneteistesti

Marsun sydäneteistesti suoritetaan seuraavasti:

Marsun oikea eteinen ripustetaan 1 g:n jännityksellä (isometrisesti) termostaatilla säädettyyn (32°C) kudos-30 kylpyyn (10 ml], joka sisältää hapetettua (95 % C^; 5 % CO2) Krebd-Haenseleit-puskuria (pH 7,4). Kudoksen annetaan stabiloitua 1 tunti. Yksittäiset supistukset merkitään muistiin voimansiirtojärjestelmällä jännitysanturi-kytkimen kautta. Saadaan kontrolli-annosvastekäyrä hista-35 miinille edellä kuvatussa kudoskylvyssä, minkä jälkeen kudosta pestään kolme kertaa ja annetaan tasapainottua uudelleen perustilaan. Testiyhdistettä lisätään kudoskylpyyn haluttuun loppupitoisuuteen. 30 minuuttia yhdisteen lisää- 6 78107 misen jälkeen saadaan jälleen uusi histamiini-annosvaste-käyrä. Sitten vastetta histamiinille verrataan antagonistin läsnäollessa histamiini-kontrollivasteeseen. Tämä menettely uusitaan, käyttäen tuoreita kudoksia, jokaiselle testatulle 5 antagonisti-väkevyydelle. Tulos ilmaistaan ^-antagonistin näennäisenä dissosiaatiovakiona (PA2) määritettynä standardi-menetelmin. Simetidiiniä käytetään standardina tätä testiä varten.

Tulokset sarjalle keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat seuraavat:

Yhdiste tai esimerkki no pA2~arvo

Simetidiini 6,5 1 1,0 x 10"9M* 2 1,0 x 10“7M* 3 5,94 x 10“9M* *Nämä arvot ovat Kg-arvot testatuille yhdisteille ja

Kg poikkeaa A2~arvosta ainoastaan siinä, että Aj-arvo ilmaisee tulokset kolmesta kokeesta, kun taas Kg-arvo edustaa ainoastaan yhden kokeen tulosta.

20 Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmis tetut yhdisteet ovat äärimmäisen aktiivisia I^-antagonisteja ollen merkittävästi aktiivisempia kuin standardiyhdiste simetidiini.

25 B. Mahanesteen erittymisen tutkiminen rotalla

Muunnos Shay'n et ai., Gastroenterology, 26, 906-13 (1954) menetelmästä.

Urospuolisia Charles River-rottia, painoltaan 200-300 g, pidetään ravinnotta, mutta ei vedettä 24 tuntia ennen käyt-30 töä. Kokeen aikana vettä ei kuitenkaan anneta. Rotat punnitaan, nukutetaan ja mahanportti sidotaan Shay'n et ai. menetelmän mukaisesti. Käsittely- eli liuotinkontrolli annetaan sitten pohjukaissuolensisäisesti (i.d.). Rottia pidetään kaksi häkkiä kohti ja lopetetaan C02:lla neljä tuntia sito-35 misen jälkeen. Mahat poistetaan huuhdellaan ja sisällöt tyhjennetään asteikolla varustettuun sentrifugi-putkeen. Putkia lingotaan 20 minuuttia kierrosnopeudella 2 000 r/min ja ma- 7 781 07 hanesteen tilavuus merkitään muistiin. Kaikki näytteet, jotka selvästi ulosteiden, ruoan tai hemolyysin saastuttamista, poistetaan. Jokaisen takaosa pakastetaan myöhempää Na+-, K+- ja Cl“ -väkevyyden analyysiä varten. pH mitataan ja 1 ml 5 mahanestettä titrataan 0,1N NaOH:lla pH 7,0-7,4:ään. Titrat-tavissa olevan hapon tuotos lasketaan mikroekvivalentteina ja happotuotoksen estoprosentti lasketaan seuraavasti: happotuotos _ happotuotos 10 Happotuotoksen (kontrolli)_(lääke)

estoprosentti happotuotos X

(kontrolli)

Testitulokset joillekin keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä ja tunnetuille Hj-antagonisteille ra-15 nitidiini- ja tiotidiini ovat seuraavat:

Yhdiste tai esimerkki no Annos (mg/kg) % Esto-% 1 16 87 3 8 91 4 87 20 1 84 0,5 37 ranitidiini 4 43 tiotidiini 4 16 25 Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmis tetuilla yhdisteillä on merkittävä aktiivisuus mahahapon erittymisen estämisessä.

C. Happamen mahanesteen erittymisen estyminen koirissa

Naaraspuolista puhdasrotuista jäniskoiraa (beagle) 30 (7-10 kg), jolla on Pavlov'in vatsapusseja, pidetään ruoatta yli yön antaen vettä mielinmäärin. Eläimelle annetaan annos suun kautta ja 30 minuuttia myöhemmin sitä ruokitaan vatsa-happoerittymisen aikaansaamiseksi. Vatsahapponäytteitä kerätään 15 minuutin välein. Jokaisen näytteen tilavuus mitataan 35 ja tasaosia titrataan neutraaleiksi 0,1N NaOH:lla happoväke-vyyden määrittämiseksi. Tulokset esitetään annoksena, jolla saadaan mahahapon kokonaistuotoksen (ID^q) 50-%:nen estyminen.

8 78107

Tulokset joillekin keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille ja tunnetuille ^-antagonisteille simetidiini ja ranitidiini esitetään seuraavassa:

Yhdiste tai esimerkki no ID50 5 3 * 0,25 simetidiini 6,0 ranitidiini 2,3 * Tämä yhdiste vähensi vatsahapon erityksiä koiralla 82 % annoksella 1 mg/kg.

10 Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmis tetut yhdisteet ovat äärimmäisen aktiivisia vatsahappoeri-tysten vähentämisessä koiralla hyvin alhaisella annosmäärillä ja että nämä määrät ovat alle määrien, joilla sama vähentyminen vatsahapon erityksessä saavutetaan tunnetuilla H^" 15 antagonisteilla simetidiini ja ranitidiini.

Näitä yhdisteitä voidaan antaa suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tai peräpuikkona, joista edullinen tie on suun kautta. Niitä voidaan käyttää emäksen tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa. Ne 20 yhdistetään yleensä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantimen tai laimennusaineen kanssa antamaan farmaseuttinen yhdistelmä.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa yhdessä muiden vaikuttavien aineosien, esim. tavan-25 omaisten antihistamiinien, kanssa, jos on tarve. Suun kautta antamista varten farmaseuttinen yhdistelmä voi sopivim-min olla kapseleiden tai tablettien muodossa, jotka voivat olla hitaasti vapauttavia tabletteja.

Yhdistelmä voi olla myös rakeen tai siirapin muodossa. 30 Sopiva päivittäinen annos suun kautta olisi suuruus luokkaa 100 mg - 1,2 g/päivä annosyksiköiden muodossa, jotka sisältävät 20-200 mg/annosyksikkö. Sopiva hoito-ohje, kun kysymyksessä on hitaasti vapauttava tabletti, olisi kahdesti tai kolmasti päivässä.

35 Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti antaminen voi ta pahtua ruiskeilla tietyin väliajoin tai jatkuvana tiputuksena. Injektioliuokset voivat sisältää 10 - 100 mg/ml vaikuttavaa aineosaa.

9 78107

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden his-tamiini-H2-antagonisti-vaikutus voidaan osoittaa näiden yhdisteiden kyvyllä estää histamiinilla aiheutettu positiivinen sykintää säätävä vaste spontaanisti lyövässä marsun 5 sydämen oikeassa eteisessä, samoin kuin aktiivisuudella muissa yleistetyimmissä prosesseissa, kuten modifioidussa Shay'n mahanportin suonensidonnassa rotan mahaerityksen tutkimista varten ja mahaerityksen tutkimista varten nukuttamalla koiralla. Menettelytavat näitä testejä varten 10 ja tulokset jollekin keksinnön yhdisteille on esitetty seuraavien esimerkkien jälkeen, joiden tehtävänä on valaista tätä keksintöä.

Lähtöaineen valmistus 3-(metyylitio)tieno£3,4-d7isotiatsoli-l,1-dioksidin 15 valmistus A. Tieno-£3,4-<j7isotiatsoli-3(2H)-tioni-1,1-dioksidi

Seokseen, jossa on 5,6 g (0,03 moolia) tieno£3>4-d7-isotiatsoli-3(2H)-oni-1,1-dioksidia 50 mltssa kuivaa pyri-diiniä, lisätään 5,6 g (0,016 moolia) fosforipentasulfidia 20 annoksittain kolmen minuutin aikana. Viskoosista seosta kuumennetaan hitaasti Ö1jyhauteella typpiatmosfäärissä, öljyhauteen lämpötila nostetaan hitaasti 80°C:seen 30 minuutin kuluttua, öljyhauteen lämpötila pidetään sitten 80°C:ssa 25 minuuttia, jolloin sisälämpötila on 63°C. Liuos jäähdy-25 tetään 50°C:seen ja lisätään tiputtaen 5 minuutin aikana 200 mlraan vettä ja jäähdytetään jäähauteella. Muodostunut sakka kootaan ja hylätään. Suodos jäähdytetään jäissä ja tehdään happameksi väkevällä kloorivetyhapolla pH l:een. muodostunut sakka kootaan antamaan 50 % ainesta. Toisessa 30 kokeessa näyte kiteytetään uudelleen vedestä antamaan analyyttinen näyte,sp. 196-8° (hajoaa).

Analyysi: C^H^NC^S^:lie;

Laskettu: C, 29,26* H, 1,47; N, 6,82 Löydetty: C, 29,91; H, 1,43; N, 6,87.

10 781 07 B 3 (Metyylitio) tieno/*3,4-d/isotlatsoll-l, 1-dioksldi Seokseen, jossa on 0,9 g (0,0044 moolia)isotiatsoli--3 (2H)-tioni-1,1-cioksidia 4 ml:ssa etanolia, lisätään liuos, jossa on 0.35 α (0,0044 moolia) 50-%:sta natriumhydroksidia 5 3 ml:ssa vettä. Tähän paksuun seokseen lisätään 0,62 g (0,0044 moolia) jodimetaania. Seosta kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 5 minuuttia ja suodatetaan sitten antamaan 0,35 g tuotetta. Jäähdyttämisen jälkeen saadaan toinen 0,1 g:n ainessaanto. Pieni määrä ensimmäisestä saannosta kiteytetään 10 uudelleen etanolista antamaan analyyttinen näyte, sp. 184-6°. Analyysi: CgHj-IW^S^lle;

Laskettu: C, 32,86; H, 2,30; N, 6,39 Löydetty: C, 32,76; H, 2,27; N, 6,43.

Esimerkki 1 15 N-/2-///3-0 dime tyyliamino) metyyll7~2-furanyyll7metyy- ll7tiQ7etyyli7tieno£3,4-fl7isötiatsoli-3-amiini-l,1-dioksidi Suspensioon, jossa on 1, 8 g (0,0082 moolia) 3-(me-tyylitio)-tieno/3,4-d/isotiatsoli-l,1-dioksidia 10 ml:ssa etanolia, lisätään 1,76 g (0,0082 moolia) 2-///5-/(dimetyyli-20 amino)metyyli/-2-furanyyli/metyyli/tio./etyyliamiinia sekoittaen huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kuumennetaan palautus-lämpötilaan ja kuumentamista jatketaan 1,5 tuntia. Tänä ajankohtana reaktioseos suodatetaan liukenemattoman aineksen poistamiseksi ja haihdutetaan sitten kuiviin.

25 Tuote puhdistetaan käyttäen niihappogeeli-pvlvästä metanoli eluenttina. Haluttu jae haihdutettiin kuiviin ja hierrettiin sitten eetterillä antamaan 120 mg valkoista kiinteätä ainetta, jonka sp. oli 100-103°C.

Analyysi: C15H19N3S3:lie; 30 Laskettu: C, 46,19; H, 5,02; N 10,77 Löydetty: C, 46,05; H, 4,87; 11,04.

78107 11

Esimerkki 2 /~4-y//2-/~(tieno/3,4-d7isotioatsol-3-vvli) amino/ etyyli/tio/metyyli/-2-tiatsolyyli/guanidiini-S1,S1-dioksidi Seosta, jossa on 0,5 g (0,0022 moolia) /4-//(2-amino-5 etyyli)tio/metyyli/-2-tiatsolyvli/auanidiinia ja 0,48 g (0,0022 moolia) 3-(metyylitio)tieno-/3,4-d/isotiatsoli-l,1-dioksidia, kuumennetaan hitaasti öljyhauteella. Kun öljy-hauteen lämpötila saavuttaa 130°C, kuumentaminen lopetetaan.

Kun öljyhauteen lämpötila saavuttaa 90°C, lisätään seokseen 10 25 ml etanolia* Seosta kuumennetaan sitten palautusjäähdyt täen 30 minuuttia ja suodatetaan sitten. Suodoksesta saostuu seisomisen jälkeen toinen saanto, joka yhdistetään alkuperäiseen suodatuskakkuun. Tämä yhdistetty suodatuskakku liuotetaan 300 ml:aan kiehuvaa etanolia. Liuos jäähdytetään 15 huoneen lämpötilaan ja laimennetaan petrolieetterillä same- pisteeseen (n. 500 ml). Seos jäähdytetään jäissä 0,5 g tuotetta saostamiseksi, sp. 223-5° (hajoaa).

Analyysi: ^12^14^^2^4::

Laskettu: C, 35,80.; H, 3,51; N, 20,88 20 Löydetty: C, 45,82; H, 3,68; N, 20,45

Esimerkki 3 N-/2-/3-(1-piperidinyylimetyvli)fenoksi/propyyli/ tieno-/3,4-d7isotiatsoli-3-amiini, 1,1-dioksidi

Liuokseen, jossa on 8,3 g (0,038 moolia) 3-(metvyli-25 tio-tieno/3,4-47-isotiatsoli-l,1-dioksidia 20 ml:ssa etanolia, lisätään 9,4 g (0,028 moolia) 3-/3-/( 1-piperidi-nyyli)metyyli/fenoksi/propyyliamiinia 20 ml:ssa etanolia ja tätä seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen tuote saostuu ja raaka ai-30 nes kiteytetään sitten uudelleen etyyliasetaatista (ja käsitellään hiilellä samanaikaisesti) antamaan 8,0 g tuotetta, jonka sp. on 145-7°C.

Analyysi: C20H25N3°3S2:lle:

Laskettu: C 57,25; H, 6.01; N, 10,02 35 Löydetty: C, 57,55; H, 6,18; N, 9,94.

Claims (3)

12 781 07 Patenttivaatimus Menetelmä haavaumanvastaisen tienoisotiatsoli-1,1-di-oksidijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 Γ"']:—τΑ ?! N (I) / Vi O o 10 jossa B on osa, jolla on kaava --S -=-I - I , S tai I 15 ja A on amiini, joka on valittu ryhmästä ch3^ [Tl NCH0 -U. CH0SCH-CH0NH- 20 / 2^° 2 2 2 CH3 ™2 «-j|- ch2sch2ch2nh- 25 / nb2 A 30 ^^N-CH2-^>^0(CH2)nNH- jossa n on 1-4, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saa-35 tetaan yhdiste, jolla on kaava 13 (II) 78107 bO Tsch3 J \ 5 jossa B tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava H-A, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, antamaan kaavan I mukainen yhdiste. 78107 Förfarande för fraraställning av ett antiulceröst tieno-isotiazol-1,1-dioxidderivat med formeln Οςτ 10 där B är en del som har formeln -S -=Ί Γ I ^ S eller ') \sy och A är en amin som valts ur gruppen cV i l ^ nch2-^0^— ch2sch2ch2nh-

20 CH3 NH, m-rCH2SCH2CH2NH-

25 NH2 rt 30 / ^N-CH \2 0(CH2)nNH- <jär n är 1-4, och farmakologiskt godtagbara salter därav, 25 jcännetecknat därav, att en förening med formeln