FI76575C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara azatetracykliska karbonitriler. - Google Patents

Description

76575

Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten atsatetrasyklis-ten karbonitriilien valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt användbara azatetracykliska karbo-nitriler

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia omaavien atsatetrasyklisten karbonitriilien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaisesti valmistettavat uudet atsatetrasyk-liset karbonitriilit vastaavat kaavaa I

6 s*\. ye=* *v CV (·“) v V V il! «T V \o/\/ jossa R merkitsee vetyä, korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä tai 4-8 hiiliatomia sisältävää sykloal-kyylialempialkyyliä.

Samoin keksinnön kohteena ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat, etenkin farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.

R sisältää alempialkyylinä 1-4 hiiliatomia. Näitä alem-pialkyyliryhmiä, jotka voivat olla suoraketjuisia tai haaroittuneita, ovat esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopro-pyyli, butyyli, isobutyyli tai tertiäärinen butyyli.

Sykloalkyylialempialkyylinä tähde R sisältää esimerkiksi 4-8 hiiliatomia. Sykloalkyylialempialkyyli on siis esim. syk-lopropyylimetyyli, syklobutyylimetyyli ja erityisesti syklo-pentyylimetyyli, sykloheksyylimetyyli, edelleen esim. syklo-propyylietyyli, syklobutyylietyyli, syklopentyylietyyli tai sykloheksyylietyyli.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat ovat ensi sijassa happoadditiosuoloja, erityisesti farmaseuttisesti hyväksyt- 2 76575 täviä happoadditiosuoloja, esim. sellaisia, jotka on muodostettu epäorgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, bromi-vetyhapon, rikkihapon tai fosforihapon kanssa, tai orgaanisten happojen, kuten orgaanisten karboksyyli- ja sulfonihap-pojen, kuten metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, 2-hyd-roksietaanisulfonihapon, etikkahapon, omenahapon, viinihapon, sitruunahapon, maitohapon, oksaalihapon, meripihkahapon, fu-maarihapon, maleiinihapon, bentsoehapon, salisyylihapon, fe-nyylietikkahapon, mantelihapon tai embonihapon kanssa.

Yleisen kaavan I mukaiset uudet atsatetrasykliset karbo-nitriilit ja niiden happoadditiosuolat omaavat arvokkaita farmakologisia, esim. keskushermostoon vaikuttavia ominaisuuksia. Niille on ominaista ensi sijassa keskeisesti vaimentava, kiihottumista estävä (amfetamiini-antagonistinen) vaikutus, mikä voidaan osoittaa farmakologisten kokeiden avulla. Siten ne osoittavat rotassa amfetamiini-antagonismitestissä [Niemegeers ja Janssen, Arzneimittelforschung, nide 24, s. 45-52 (1974)] annosalueella 0,01 - 1 mg/kg i.p. tai per os kiihottumista estävää vaikutusta. Uudet yhdisteet ovat siten, verrattuna rakenteellisesti samankaltaisiin, FI-patentissa 64582 spesifisesti kuvattuihin yhdisteisiin, vaikutukseltaan moninkertaisesti ylivoimaisia. Kataleptinen vaikutus on amfe-tamiini-antagonistiseen vaikutukseen verrattuna suhteellisen pieni. Yleisen kaavan I mukaisia uusia atsatetrasyklisiä kar-bonitriilejä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan siten käyttää rauhoittavina, antipsy-koottisina ja kiihottumista estävinä yhdisteinä eri syistä johtuvissa kiihottumistiloissa.

Keksintö koskee erityisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa R tarkoittaa vetyä, Ci-4-alempialkyyliä, esim. metyyliä tai etyyliä, 4-8 hiiliatomia sisältävää syk-loalkyylialempialkyyliä, esim. syklopentyylimetyyliä tai syk-loheksyylimetyyliä, ja niiden suoloja, erityisesti happoadditiosuoloja, ensi sijassa farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.

3 76575

Keksinnön kohteena ovat ennen kaikkea kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R merkitsee Ci_4-alempialkyyliä, esim. metyyliä tai etyyliä, tai syklopentyylimetyyliä, kuten 7-syano-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso[2,3:6,7 ] -oksepinol4,5-d]atsepiini tai 3-(syklopentyyli-metyyli)-7-syano-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentso[2,3:6,7]oksepinoi 4,5-d]-atsepiini. Samoin keksinnön kohteena ovat näiden yhdisteiden suolat, etenkin happoadditiosuolat, ensisijassa farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat.

Koeselostus A. Koejärjestelyt

Seuraavassa taulukossa on esitetty tulokset kokeesta, jossa on määritetty amfetamiiniantagonistinen vaikutus rotalla. Koe on suoritettu julkaisun P.A.J. Jansen, Arnznei-mittelforschung, voi. 24, s. 45 (1974) perusteella.

Koejärjestely oli seuraava:

Stereotyyppinen käyttäytyminen aiheutettiin antamalla subkutaanisesti kolmen rotan ryhmille 7,5 mg/kg d-amfetamii-nia. Ellei toisin ole mainittu, annettiin vaikuttavat aineet intraperitoneaalisesti 30 minuuttia tai oraalisesti 60 minuuttia ennen d-amfetamiinia. Kunkin rotan jyrsimis- ja pu-remis-reaktiot merkittiin muistiin neljä kertaa, aina 30, 40, 50 ja 60 minuutin kuluttua d-amfetamiinin antamisesta. Käsiteltyjen eläinten positiivisten reaktioiden keskiarvoja verrattiin kontrollieläinten vastaaviin arvoihin ja tulokset esitettiin neljästä havainnosta laskettuna prosentuaalisena vähenemisenä. ED50F so. se annos, jolla jyrsimis- ja pure-misreaktioiden keskiarvo pienenee 50 prosentilla, saatiin graafisesti interpoloimalla. Kukin annos kullakin yhdisteellä testattiin yhteensä 12 rotalla.

4 76575 B. Koetulokset

Vaikuttava aine Arafetamiiniantagonismi rotalla rn 50 • · \ ) 0,02 ip

1) · ··· * CM

' S \ / \ / ^ / 0,05 po i 8 i

V \ / V

xo • · i 1 2) _· · CN 0,08 ip / \ / \ ✓ \ / A f

• · · t 0.1 DO

I Ij IJ I ·* p (2h ennen XJ * amfetamiinia) • · II A - .

•v S 0,5 ip ]) · ·«· · S\' Mp° ! 8 8 ·

V \ / V

o • ·

I I

l\ \ 0,16 ip i η il i ’ 79 · · ·

V \ / V

o 5 76575

Vaikuttava aine Anfetamiiniantagonismi

rotalla ED

SO

_J

• · \ } 0.18 ip

5) · ··· · CM

/V VV 0.SS pe

! S ä I

V \s/ V

χ·ο· • ·

I I

o ^ °·75 6) Su\ ,’v ja* J V V V u po ! 'J ϋ i V v C. Johtopäätökset

Tulokset osoittavat selvästi, että keksinnön mukaisten yhdisteiden (1 ja 2) yllättävän hyvä vaikutus verrattuna FI-patentista n:o 64582 tunnettuihin yhdisteisiin (3-6) saadaan aikaan rakenteella, jossa on sekä oksepino-atsepiini-rakenne että syanoryhmä 7-asemassa, koska yhdisteet 1 ja 2, joilla on molemmat rakennetunnusmerkit. ovat huomattavasti tehokkaampia kuin yhdisteet 3 ja 4, joilla on oksepino-atsepiini-rakenne. muttei muita substituentteja. tai muut substituentit ovat erilaisia, ja yhdisteet 5 ja 6. joilla on sama substi-tuentti. mutta tiepino-atsepiini-rakenne oksepino-atsepiini-rakenteen sijasta.

6 76575

Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Ne valmistetaan siten, että a) saatetaan kaavan 11 "°ϊ E2"*" .A/’\/Vch «» 1 ! il v v v

mukaisen dietanolin reaktiokykyinen diesteri reagoimaan kaavan III

R

/N^ (III)

H H

mukaisen yhdisteen kanssa, tai

b) saatetaan kaavan IV

6 .· ·»· · 0.1 (IV) J\/ VV 1 I, 8 8 i V v v mukainen yhdiste, jossa kaavassa Hai tarkoittaa halogeeniato-mia, reagoimaan syanidiyhdisteen kanssa, ja haluttaessa muunnetaan menetelmän mukaisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa vetyä, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R tarkoittaa korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä tai 4-8 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyli-alempialkyyliä tai vastaavasti kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R tarkoittaa vetyä.

7 76575 ja/tai haluttaessa muunnetaan menetelmän mukaisesti saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi tai menetelmän mukaisesti saatu vapaa yhdiste suolaksi ja/tai haluttaessa erotetaan menetelmän mukaisesti saatu rasemaatti optisiksi antipodeiksi.

Menetelmävaihtoehto a)

Kaavan II mukaisen dietanolin reaktiokykyisinä dieste-reinä voidaan käyttää vahvojen epäorgaanisten happojen este-reitä, kuten esim. bis-kloorivety-, bis-jodivetyhappoesterei-tä tai etenkin bis-bromivetyhappoestereitä tai bromivetykloo-rivetyhappoestereitä. Edelleen voidaan käyttää myös vahvojen orgaanisten happojen, esim. sulfonihappojen, kuten metaani-sulfonihapon, bentseenisulfonihapon, p-kloori- tai p-bromi-bentseenisulfonihapon tai p-tolueenisulfonihapon vastaavia diestereitä. Nämä kaavan II mukaisten yhdisteiden diesterit saatetaan reagoimaan mieluimmin sopivassa inertissä liuotti-messa 20-130°C:n reaktiolämpötilassa. Inerteiksi liuottimik-si soveltuvat esimerkiksi hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni, halogeenihiilivedyt, kuten kloroformi, alemmat alkoholit, kuten etanoli ja etenkin metanoli, eetterimäiset nesteet, kuten eetteri tai dioksaani, sekä alemmat alkanonit, esim. asetoni, metyylietyyliketoni tai dietyyliketoni tai tällaisten liuottimien seokset, esim. bentseeni-metanoli.

Saatettaessa keksinnön mukaisesti yksi mooliekvivalent-ti kaavan II mukaisen dietanolin diesteriä reagoimaan yhden mooliekvivalentin kanssa kaavan III mukaista vapaata emästä lohkaistaan kaksi mooliekvivalenttia happoa, jotka sidotaan mieluimmin happoa sitovaan aineeseen. Happoa sitoviksi aineiksi soveltuvat esim. aikaiikarbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti, tai esim. alkalihydroksidit, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, tai kaavan III mukaisen emäksen ylimäärä, edelleen tertiääriset orgaaniset emäkset, kuten pyridiini ja etenkin trietyyliamiini tai N-etyyli-di-isopropyyliamiini.

8 76575 Välittömät lähtöaineet, siis kaavan II mukaiset reaktio-kykyiset diesterit voidaan valmistaa vastaavista dietanoleis-ta esteröimällä tai vast, korvaamalla hydroksiryhmät halogeenilla tavanomaisten menetelmien mukaisesti. Dietanolit voidaan puolestaan valmistaa vastaavista dietikkahappometyy-liestereistä litiumalumiinihydridin avulla tapahtuvan pelkistyksen avulla. Dietikkahappometyyliesterit voidaan valmistaa vastaavista diasetonitriileistä metanolin ja veden kanssa, jota on 2 mooliekvivalenttia, johtamalla kloorivetyä reaktioon. Diasetonitriilit voidaan puolestaan valmistaa vastaavista bis-(bromimetyyli)-yhdisteistä natriumsyanidin avulla.

Menetelmävaihtoehto b) Tähteiksi Hai kaavan IV mukaisissa yhdisteissä valitaan kloori tai jodi, kuitenkin mieluimmin bromi. Syanidiyhdis-teet ovat ensisijassa alkalimetalli- tai raskasmetallisyani-deja. Alkalisyanidina käytetään mieluimmin natriumsyanidia. Kuitenkin aivan erityisen sopiva on kupari-(I)-syanidi ras-kasmetallisyanideista. Reaktio voidaan suorittaa liuottimien läsnäollessa tai ilman näitä 80-250°C:n lämpötila-alueella. Liuottimiksi soveltuvat etenkin pyridiini, kinoliini, dimetyylit or mamidi , l-metyyli-2-pyrrolidinoni ja heksametyyli-fosforihappotriamidi. Molemmat viimeksi mainitut soveltuvat etenkin kupari-(I)-syanidin ollessa syanointiaineena.

Kaavan IV mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten ensiksi mainitun menetelmän mukaisesti. Tässä yhteydessä viitattakoon mm. DE-hakemusjulkaisuun 2 723 105.

Llsäreaktiot

Kun kaavan I mukainen yhdiste, jonka tähde R on vety, muunnetaan joksikin menetelmän tuotteeksi, jonka tähteellä R on jokin muista merkityksistä, suoritetaan esim. N-substi- 9 76575 tuutio, joko kaavan R^-OH mukaisen vastaavan alkoholin reak-tiokykyisellä esterillä, jossa tähteellä Rj on sama merkitys kuin tähteellä R kaavassa I, jolloin se ei kuitenkaan merkitse vetyä, tai vastaavien aldehydien tai ketonien kanssa tapahtuvan reaktion avulla pelkistävissä olosuhteissa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R merkitsee vetyä, reaktio kaavan R^-OH mukaisen hydroksiyhdisteen reaktio-kykyisen esterin kanssa suoritetaan mieluimmin liuottimessa 20-130°C:n reaktiolämpötilassa, etenkin liuottimen kiehumis-lämpötilassa.

Reaktiokykyisinä estereinä voidaan käyttää esim. halo-genideja, kuten klorideja tai bromideja, edelleen aromaattisia tai alifaattisia sulfonihappoestereitä, kuten p-tolueeni-sulfonihappo-metyyliesteriä tai -etyyliesteriä, tai vast, metaanisulfonihappo-metyyliesteriä, -etyyliesteriä tai syklo-pentyylimetyyliesteriä tai rikkihappoesteriä, kuten esim. dimetyyli- tai dietyylisulfaattia. Happoa sitoviksi aineiksi soveltuvat alkalimetallikarbonaatit, kuten esim. kaliumkarbonaatti, tai alkalihydroksidit, kuten esim. natriumhydroksidi, tai tertiääriset orgaaniset emäkset, kuten esim. pyri-diini tai N-etyyli-di-isopropyyliamiini. Sopivia liuottimia ovat sellaiset liuottimet, jotka ovat reaktio-olosuhteissa inerttejä, esim. hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni, edelleen alkanolit, kuten esim. metanoli tai etanoli, tai alkanonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni.

Aldehydit ja ketonit, jotka vastaavat kaavan R]_-OH mukaisia alkoholeja, ovat esim. alempia alifaattisia aldehyde-jä tai ketoneja, alempia vapaita, esteröityjä tai eetteröi-tyjä hydroksioksoalkaaneja tai esteröityjä oksoalkaanikar-boksyylihappoja. Reaktiotuote, joka saadaan näiden aldehydien tai ketonien reaktiossa mainittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa, voidaan pelkistää samassa työvaiheessa tai tämän jälkeen.

Aldehydit, esim. formaldehydi tai asetaldehydi, tai ke- 10 76575 tönit, esim. asetoni lämmitetään mainittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa inertissä liuottimessa n. 30-100°C:n lämpötilaan ja samanaikaisesti tai tämän jälkeen reaktioseos hydrataan vedyllä katalysaattorin läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat esim. alkanolit, kuten metanoli tai etanoli, ja sopivia katalysaattoreita ovat jalometallikatalysaattorit, kuten hiilen päälle levitetty palladium.

Katalysaattorin läsnäollessa käytetyn vedyn sijasta voidaan käyttää myös muita pelkistysaineita, esim. muurahaishappoa pelkistävää alkylointia varten. Menetelmän tämän muunnelman mukaisesti lämmitetään mainitut kaavan I mukaiset yhdisteet muurahaishapon ja aldehydien tai ketonien mainittujen tyyppien, etenkin formaldehydin kanssa mieluimmin ilman liuotinta.

Kun kaavan I mukainen yhdiste, jossa R merkitsee muuta kuin vetyä, muunnetaan menetelmän tuotteeksi, jonka tähde R merkitsee vetyä, korvataan tämä ryhmä R, mieluimmin helposti lokaistava ryhmä, kuten metyyli- tai allyyliryhmä, pelkistyksen avulla, mukaanlukien hydrogenolyysin, lohkaistavalla tähteellä, etenkin saattamalla reagoimaan halogenimuurahaishap-po-2-aryylialkyyliesterin tai -2-halogeenialkyyliesterin kanssa, 2-aryylialkoksikarbonyylitähteellä, esim. bentsyylioksi-karbonyylitähteellä, tai 2-halogeeni-alkoksikarbonyylitähteel-lä, esim. 2,2,2-trikloorietoksikarbonyylitähteellä ja korvataan tämä tähde hydrogenolyysin tai pelkistyksen avulla tavanomaisella tavalla vedyllä. 2-aryylialkoksikarbonyylitähteet voi- 11 76575 daan hydrata pois esim. vedyn avulla hydrauskatalysaattorin, esim. platinan, palladiumin tai Raney-nikkelin, mahdollisesti kloorivedyn läsnäollessa huoneenlämpötilassa ja normaali-paineessa tai kohtuullisesti korotetuissa lämpötiloissa ja 5 paineissa sopivissa orgaanisissa liuottimissa, kuten esim. metanolissa, etanolissa tai dioksaanissa. 2-halogeeni-alkok-sikarbonyylitähteet, kuten paitsi 2,2,2-trikloorietoksikar-bonyylitähde esim. myös 2-jodietoksi- tai 2,2,2-tribromietok-sikarbonyylitähde voidaan poistaa etenkin metallisen pelkis-10 tyksen (nk. naskentin vedyn) avulla. Naskentti vety voidaan tällöin saada antamalla metallin tai metalliseosten, kuten amalgaamien vaikuttaa vetyä tuottaviin aineisiin, kuten karboks-yylihappoihin, alkoholeihin tai veteen, jolloin tulevat kysymykseen etenkin sinkki tai sinkkiseokset yhdessä etikka-15 hapon kanssa. 2-halogeeni-alkoksi-karbonyylitähteiden pelkistyksen avulla tapahtuva lohkaisu voi tapahtua edelleen kromi(II)-yhdisteiden, kuten kromi(II)-kloridin tai kromi(II)-asetaatin avulla.

Riippuen menetelmäolosuhteista ja lähtöaineista saa- 20 saan lopputuotteet mahdollisesti vapaassa muodossa tai niiden suolojen muodossa, jotka voidaan muuntaa tavanomaisella tavalla toisiinsa tai muiksi suoloiksi. Siten muodostetaan kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet saaduista happoadditio-suoloista esim. käsittelemällä niitä emäksillä tai emäksisil-25 lä ioninvaihtimilla, kun taas kaavan I mukaiset vapaat emäkset voidaan muuntaa happoadditiosuoloiksi esim. saattamalla ne reagoimaan orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa, etenkin sellaisten kanssa, jotka soveltuvat farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseen, kuten yllä 30 on esitetty.

Uusien yhdisteiden suoloja voidaan käyttää myös puhdis-tustarkoituksiin, esim. siten, että muunnetaan vapaat yhdisteet niiden suoloiksi, eristetään nämä ja mahdollisesti puhdistetaan, ja muunnetaan jälleen vapaiksi yhdisteiksi. Va-35 paassa muodossa esiintyvien ja suolojen muodossa esiintyvien yhdisteiden välisten läheisten suhteiden johdosta tarkoite- 12 76575 taan edellä esitetyssä ja seuraavassa esityksessä vapailla yhdisteillä tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti myös vapaita suoloja.

Saadut rasemaatit voidaan hajottaa sinänsä tunnettujen 5 menetelmien mukaisesti antipodeiksi, esim. kiteyttämällä ne uudelleen optisesti aktiivisesta liuottimesta, käsittelemällä niitä sopivilla mikro-organismeilla tai saattamalla ne reagoimaan raseemisen yhdisteen kanssa suoloja muodostavan, optisesti aktiivisen substanssin kanssa, etenkin hapon kansio sa, ja erottamalla tällä tavoin saatu suolaseos, esim. erilaisten liukoisuuksien perusteella diastereomeerisiksi suoloiksi, joista voidaan vapauttaa vapaat antipodit sopivien aineiden vaikutuksen avulla. Erittäin käyttökelpoisia, optisesti aktiivisia suoloja ovat esim. viinihapon D- ja L-15 muodot, di-0,0'-p-toluoyyli-viinihappo, omenahappo, mante-lihappo, kamferisulfonihappo, glutamiinihappo, asparagiini-happo tai kiinahappo. Edullisesti eristetään tehokkaampi näistä antipodeista.

Keksinnön kohteena ovat myös ne menetelmän suoritusrauo-20 dot, joiden mukaisesti lähdetään jossakin menetelmän vaiheessa välituotteena saadusta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat menetelmän vaiheet, tai keskeytetään menetelmä jossakin vaiheessa, tai joissa muodostetaan jokin lähtöaine reaktio-olosuhteissa, tai joissa jokin reaktiokomponentti esiintyy 25 mahdollisesti suolojensa muodossa.

Tarkoituksenmukaisesti käytetään keksinnön mukaisen menetelmän suorittamiseksi sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat lopputuotteiden alussa erityisesti mainittuihin ryhmiin ja etenkin erityisesti selitettyihin tai korostettuihin lop-30 putuotteisiin.

Uusia yhdisteitä voidaan käyttää esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät vaikuttavan määrän aktiivisubstanssia, mahdollisesti yhdessä epäorgaanisten tai orgaanisten, kiinteiden tai nestemäisten, farmaseuttisesti 35 käyttökelpoisten kantoaineiden kanssa ja jotka soveltuvat annettaviksi enteraalisesti, esim. oraalisesti tai parente- 13 76575 raalisesti. Siten käytetään tabletteja tai gelatiinikapselei-ta, jotka sisältävät vaikuttavan aineen sekä laimennusainei-ta, esim. laktoosia, dekstroosia, ruokosokeria, mannitolia, sorbitolia, selluloosaa ja/tai glysiiniä, ja voiteluaineita, 5 esim. piimaata, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja, kuten magnesium- tai kalsiumstearaattia, ja/tai polyeteeni-glykolia. Tabletit sisältävät myös sideaineita, esim. magne-siumalumiinisilikaattia, tärkkelyksiä, kuten maissi-, vehnä-, riisi- tai nuolijuuritärkkelystä, gelatiinia, traganttia, 10 metyyliselluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia, ja haluttaessa hajotusaineita, esim. tärkkelyksiä, agaria, algiinihappoa tai sen suoloja, kuten natriumalginaattia, ja/tai kuohuseoksia, tai adsorp-tioaineita, väriaineita, makuaineita ja makeutusaineita.

15 Edelleen voidaan uusia farmakologisesti vaikuttavia yhdisteitä käyttää injisoitavien, esim. intravenoosisesti annettavien valmisteiden tai infuusioliuosten muodossa. Tällaiset liuokset ovat mieluummin isotonisia vesipitoisia liuoksia tai suspensioita, jolloin nämä voidaan valmistaa ennen käyttöä 20 esim. lyofilisoituina valmisteina, jotka sisältävät vaikuttavan aineen yksinään tai yhdessä kantomateriaalin, esim. manniitin kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, liukoisuuden välittäviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämisek-25 si ja/tai puskuriaineita. Esillä olevat farmaseuttiset valmisteet, jotka voivat haluttaessa sisältää muita farmakologisesti arvokkaita aineita, valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, rakeis-tus-, liuos- tai lyofilisointimenetelmien avulla ja ne sisäl-30 tävät n. 0,1 - 100%, etenkin n. 1% - n. 50% lyofilisaatteja 100 %:in aktiiviainetta. Annostus riippuu annostelutavasta, lajista, iästä ja yksilöllisesti tilasta. Vapaiden emästen tai niiden farmaseuttisesti sopivien suolojen päivittäisannokset ovat n. 0,01 mg/kg - 0,5 mg/kg lämminverisille yleen-35 sä ja n. 0,001 g - 0,01 g lämminverisille, joiden paino on n. 70 kg.

14 76575

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä lähemmin. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.

Esimerkki 1: Seosta, jossa on 18,5 g (0,05 moolia) 7-bromi- 3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibents(2,3:6,7)oksepino-5 (4,5-djatsepiinia ja 5,35 g (0,06 moolia) kupari(I)-syanidia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, lämmitetään typpi-ilmakehässä 24 tuntia sekoittaen 180°:n lämpötilaan. Tämän jälkeen seos jäähdytetään 30°:n lämpötilaan, laimennetaan 100 mlrlla mety-leenikloridia ja sekoitetaan 50 ml:an 50%:sta vesipitoista 10 etyleenidiamiiniliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan tämän jälkeen, pestään vedellä ja kuivatetaan natriumsulfaatin päällä, minkä jälkeen se haihdutetaan. Kiteinen jäännös, 7-syano-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibents(2,3:6,7}okse-pino(4,5-d}atsepiini sulaa asetonista suoritetun uudelleen 15 kiteyttämisen jälkeen 18l-183°:ssa.

Muunnettaessa metaanisulfonaatiksi liuotetaan 12,1 g (0,04 moolia) tästä 250 ml:ssa asetonia ja sekoitetaan tämä liuos sekoittaen samalla 3,84 g:an metaanisulfonihappoa, minkä jälkeen kiteytyy 7-syano-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-20 dibents(2,3:6,7)oksepino(4,5-d)atsepiini-metaani-sulfonaatti sulamispisteeltä 265-268°.

Lähtömateriaali voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Seosta, jossa on 560,0 g 2-(4-bromi-fenyylioksi)-bentsoe-happoa 1940 ml:ssa absoluuttista bentseeniä, 218 ml:ssa ab-25 soluuttista etanolia ja 32,6 ml:ssa konsentroitua rikkihappoa, keitetään 32 tuntia palautusjäähdytyksellä, jolloin muodostuva vesi poistetaan vedenerottimessa. Reaktioseos jäähdytetään 10°:n lämpötilaan ja pestään lisäämällä samalla jäätä 1000 ml:11a vettä, 500 ml:11a 2-n. vesipitoisella natrium-30 karbonaattiliuoksella ja lopuksi vielä kerran 1000 ml:11a vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan 11 mm:Hg paineessa 40°:ssa. Jäännös tislataan suurtyhjössä ja se tuottaa 2-(4-bromifenyyliok-si)-bentsoehappo-etyyliesterin, kp. 140-150°/0,05 mm Hg.

35 Liuos, jossa on 477,0 g 2-(4-bromi-fenyylioksi)-bentsoe- happo-etyyliesteriä 900 ml:ssa absoluuttista dietyylieette- is 76575 riä, tiputetaan tunnin kuluessa ja johtamalla samalla läpi typpivirta 42,3 g:an litiumalumiinihydridiä, joka on 500 ml: ssa dietyylieetteriä. Reaktioseosta keitetään 6 tuntia palautus jäähdytyksessä, jäähdytetään 0-5°:n lämpötilaan ja johta-5 maila samalla läpi typpeä sekoitetaan 450 ml:an etikkahappo-etyyliesteriä ja tämän jälkeen varovasti 350 ml:an vettä. Suodatetaan sakalta pois ja pestään tämä dietyylieetterillä. Suodoksen vesipitoinen faasi erotetaan ja pestään 100 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan mag-10 nesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi paineessa 11 mm Hg. Jäljelle jää 2-(4-bromi-fenyylioksi)-bentsyylialkoho-li värittömänä öljynä.

Seosta, jossa on 413,0 g 2-(4-bromi-fenyylioksi)-bent-syylialkoholia ja 1290 ml 48%:sta bromivetyhappoa, keitetään 15 4 tuntia palautusjäähdytyksellä, sitten se jäähdytetään ja kaadetaan jään ja veden päälle, jota on 2000 ml. Erottunut vihertävä öljy liuotetaan 2000 ml:an dietyylieetteriä. Orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa 400 ml:11a vettä ja 400 ml:11a 1-n. vesipitoista natriumbikarbonaattiliuosta, kuiva-20 taan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan paineessa 11 mmHg 40°:ssa. öljyisenä jäännöksenä saatu 2-(4-bromifenyyIloksi) -bentsyylibromidi käsitellään ilman puhdistusta edelleen.

Lisätään 457,8 g raakaa 2-(4-bromi-fenyylioksi)-bentsyy-libromidia tunnin kuluessa palautusjäähdytyksellä kiehuvaan 25 seokseen, jossa on 171,0 g natriumsyanidia 160 ml:ssa vettä ja 44 ml:ssa etanolia. Samanaikaisesti lisätään tipoittain 362 ml etanolia. Tämän jälkeen keitetään vielä 3 tuntia palautus jäähdytyksellä ja laimennetaan sitten 1500 ml:11a vettä. Pestään vesipitois-etanolinen faasi 1000 ml:11a dietyy-30 lieetteriä, erotetaan eetterifaasi pois, pestään se kaksi kertaa 200 ml:11a vettä, kuivataan se magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan se 11 mm/Hg paineessa kuivaksi. Jäännös kiteytyy seoksesta, jossa on dietyylieetteriä ja petroli-eetteriä, jolloin saadaan 2-(4-bromifenyylioksi)-fenyyliase-35 tonitriili, F. 56-58°.

ie 76575 25,3 g natriumia liuotetaan sekoittaen samalla 400 ml: an abs. etanolia ja tämän jälkeen tislataan jälleen n. 200 ml abs. etanolia reaktioseoksesta pois. Tämän jälkeen lisätään 1500 ml abs. tolueenia ja tislataan edelleen Vigreux-5 kolonnissa, kunnes kiehumispiste 108° on saavutettu, jolloin natriumetylaatti kiteytyy. 100-110°:ssa lisätään nyt tipoittaan tunnin kuluessa seos, jossa on 288 g (1 mooli) 2-(4-bromifenyylioksi)-fenyyliasetonitriiliä ja 354 g (3 moolia) dietyylikarbonaattia tislaamalla samanaikaisesti muodostuva 10 etanoli pois. Lisäyksen loputtua reaktioseosta tislataan edelleen, kunnes kiehumispiste 108-110° on jälleen saavutettu. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, laimennetaan 300 ml:11a abs. tolueenia ja lisätään ti-poittain tunnin kuluessa 170 g (1,2 moolia) metyylijodidia.

15 Täydellistä reaktiota varten seosta sekoitetaan edelleen 1 tunti huoneenlämpötilassa ja 5 tuntia 80°:ssa. Jäähdytetään huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen siihen annetaan virrata 1 litra vettä, erotetaan orgaaninen faasi pois, pestään se vedellä ja haihdutetaan se natriumsulfaatin päällä suoritetun 20 kuivatuksen jälkeen tyhjössä täydellisesti. Jäännöksenä jää raaka 2-(4-bromifenyylioksi)-fenyyli-a-metyyli-syaanietikka-happo-etyyliesteri.

Sekoittamalla samalla hyvin keitetään 374 g (1 mooli) raakaa 2-(4-bromifenyylioksi)-fenyyli-a-metyyli-syaanietikka-25 happo-etyyliesteriä, 830 ml etanolia, 96%:sta, ja 460 ml 50%:sta vesipitoista kalilipeää 24 tuntia palautusjäähdytyksessä. Sitten reaktioseos haihdutetaan 11 mm/Hg paineessa 50°:ssa ja jäännös liuotetaan 3500 ml:an vettä. Suodatetaan selkeäksi, minkä jälkeen alkalinen liuos tehdään happameksi 30 konsentroidulla suolahapolla, jolloin kiteytyy 2-(4-bromi-fenyylioksi)-fenyyli-a-metyylietikkahappoesteri. Suodatetaan pois, minkä jälkeen saatu happo kuivataan tyhjössä 50°:ssa ja tämän jälkeen kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, sp. 99-101°.

35 321 g (1 mooli) 2-(4-bromifenyylioksi)-fenyyli-a-metyy- lietikkahappoa ja 3210 g polyfosforihappoa lämmitetään se- 17 76575 koittaen samalla hyvin tunnin ajan 100 - 105°:n lämpötilaan. Tämän jälkeen kaadetaan reaktioseos sekoittaen samalla 3 litraan vettä, jolloin lisäämällä jäätä lämpötila pidetään alle 10°:en. Saostunut öljy uutetaan dietyylieetterillä, or-5 gaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan kaliumkarbonaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin jäähdytyksen jälkeen kiteytyy 8-bromi-11-metyyli-dibents(b,f)oksepin-10(11H)-onia sp: Itä 85-87°.

Grignard-liuokseen, joka on valmistettu 49 g:sta (2 10 moolia) magnesiumia, 450 ml:sta abs. eetteriä ja 284 g:sta metyylijodidia, annetaan tippua 5 tunnin kuluessa sekoittaen samalla hyvin liuokseen, jossa on 303 g (1 mooli) '8-bromi- 11-metyyli-dibents(b,f)oksepin-10(11H)-onia 1500 ml:ssa abs. tolueenia, jolloin reaktiolämpötila pidetään -5 - 0°:ssa.

15 Tämän jälkeen reaktioseos lämmitetään 55°sn lämpötilaan ja sekoitetaan sitä edelleen 15 tuntia tässä lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään 0°:n lämpötilaan ja kaadetaan se sekoittaen samalla liuoksen päälle, jossa on 680 g ammoniumkloridia 2000 ml:ssa jäävettä. Orgaaninen faa-20 si erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan tolueenilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestään vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöksenä jää jäljelle 8-bromi-10,11-dimetyyli-dihydrodibents(b,f)ok-sepin-10-oli öljynä.

25 319 g (1 mooli) 8-bromi-10,11-dimetyyli-dihydro-dibents- (b,f)oksepin-10-olia (raakatuote) ja 1,5 g p-tolueenisulfo-nihappoa kuumennetaan tislauslaitteistossa paineessa 11 mm/

Hg tunnin ajan 180°:n lämpötilaan ja 5 tuntia 200°:n ulko-lämpötilaan, jolloin vesi lohkeaa. Tämän jälkeen vaihdetaan 30 tislausastiaa ja muodostunut 2-bromi-10,11-dimetyyli-dibents-(b,f)oksepiini tislataan suurtyhjössä , k.p. 142-148°/0,01 torr. Vaaleankeltainen tisle liuotetaan 300 ml:an asetonit-riiliä ja liuos jäähdytetään 0°:n lämpötilaan, jolloin tuote kiteytyy, sp. 117-119°.

35 30,1 g (0,1 moolia) 2-bromi-10,11-dimetyyli-dibents (b,f)oksepiinia liuotetaan 525 ml:an tetrakloorihiiltä ja 18 76575 tämä liuos sekoitetaan 35/6 g:an (0/2 moolia) N-bromisukkii-ni-imidiä. Sekoittaen typpi-ilmakehässä kuumennetaan valottamalla samalla UV-lampulla seos kiehumaan. Seos pidetään niin kauan kiehumassa, kunnes kaikki N-bromisukkiini-imidis-5 tä, joka on astian pohjalla, muuttuu liuoksen päällä kelluvaksi sukkiini-imidiksi. Tämä kestää noin 10 min. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään 20°:n lämpötilaan ja erotetaan sukkiini-imidi suodattamalla. Suodos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Jääh-10 dytettäessä kiteytyy 2-bromi-10,11-bis-bromimetyyli-dibents-(b,f}oksepiini sp:ltä 124-126°.

45,9 g (0,1 moolia) 2-bromi-10,11-bis-(bromimetyyli)-di-bents(b,f}oksepiinia suspendoidaan sekoittaen samalla typpi-ilmakehässä 500 ml:an asetonitriiliä. Tähän suspensioon ti-15 putetaan 10 minuutin kuluessa liuos, jossa on 11,8 g (0,24 moolia) natriumsyanidia 36 ml:ssa tislattua vettä. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 1 1/2 tuntia, jolloin sisälämpötila pidetään lievän jäähdytyksen avulla 20°:ssa. Tämän ajan jälkeen on koko lähtömateriaali saatettu reagoimaan, ja on 20 muodostunut ruskea liuos. Tämä reaktioliuos pestään vedellä ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin kiteytyy 2-bromi-dibents (b,f)oksepiini-10,11-diasetonitriili sp:ltä 241-243°.

35,1 g (0,1 moolia) 2-bromi-dibents(b,f)oksepiini-10,11-diasetonitriiliä suspensoidaan sekoittaen samalla 400 ml:an 25 metanolia ja 3,6 ml:an vettä ja jäähdytetään jäähauteessä 0-5°:n lämpötilaan. Tämän jälkeen johdetaan tähän kuivaa kloorivetyä tyydytykseen asti. Reaktioseosta sekoitetaan edelleen 12 tuntia 20°:ssa ja tämän jälkeen keitetään 24 tuntia palautusjäähdytyksessä. Tämän jälkeen haihdutetaan 30 reaktioliuos tyhjössä ja jäännös uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä ja 2N-soodaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäljelle jää 2-bromi-dibents(b,f)oksepiini-10,11-dietikkahappometyy-liesteri keltaisena öljynä.

35 Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 40 g (0,3 moo lia) vedetöntä alumiinikloridia 1 litrassa absoluuttista di- is 76575 etyylieetteriä, annetaan samalla sekoittaen ja sulkemalla kosteus pois typpi-ilmakehässä hitaasti virrata suspensioon, jossa on 11,4 g (0,3 moolia) litiumalumiinihydridiä 750 ml: ssa absoluuttista dietyylieetteriä, siten, että reaktioläm-5 pötila ei nouse yli 5°:en. Tämän jälkeen annetaan tähän tippua -2° - +3°:ssa 30 minuutin kuluessa liuoksen , joka sisältää 41,7 g (0,1 moolia) raakaa 2-bromi-dibents(b,f)okse-piini-10,11-dietikkahappometyyliesteriä 300 ml:ssa absoluuttista dietyylieetteriä. Tämän lisäyksen loputtua reaktioseos-10 ta sekoitetaan vielä 17 tuntia huoneenlämpötilassa, sitten se jäähdytetään 0-5°:n lämpötilaan ja ylimääränä esiintyvä alumiinihydridi hajotetaan varovasti lisäämällä tipoittain samalla 100 ml vettä. Tämän jälkeen orgaaninen faasi erotetaan, pestään kaksi kertaa kulloinkin 300 ml:11a vettä, kui-15 vataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännökseksi jää jäljelle raaka 2-bromi-dibents(b,f)oksepiini-10,11-dietanoli keltaisena öljynä.

36,1 g (0,1 moolia) raakaa 2-bromi-dibents(b,f)oksepiini- 10,11-dietanolia liuotetaan huoneenlämpötilassa 120 ml:an 20 pyridiiniä ja sekoitetaan samalla sekoittaen jää-natrium- kloridihauteessa -5°:n reaktiolämpötilassa tipoittain 25,2 g: an (0,22 moolia) metaanisulfokloridia. Tämän jälkeen sekoitetaan reaktioseosta 30 min. 0°:ssa ja kaksi tuntia 15-25°: ssa. Tämän jälkeen se pestään yhdessä metyleenikloridin kans-25 sa erotussuppilossa peräkkäin kulloinkin 800 ml:11a 2-n. suolahappoa ja vettä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöksenä jää jäljelle raaka 2-bromi-10,11-bisr- (2- (metyylisulfonyylioksi) etyyli) -dibents (b,f)oksepiini vaaleanruskeana öljynä.

30 51,7 g (0,1 moolia) raakaa 2-bromi-10,11-bis-(2-(metyy lisulfonyylioksi) etyyli)-dibents(b,f)oksepiinia sekoitetaan liuokseen, jossa on 60 g (1,36 moolia) metyyliamiinia 350 ml:ssa etanolia, 3 tuntia 60°:n sisälämpötilassa, jolloin 30 minuutin kuluttua erottuu hitaasti kiteitä. Tämän jäl-35 keen reaktioseos jäähdytetään jäähauteessa, saostuneet kiteet suodatetaan imun avulla ja etanolilla. Imusuodos, 7- 20 7 6 5 7 5 bromi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibents(2,3:6,7) okse-pino(4,5-d)atsepiini sulaa kuivatuksen jälkeen 80°:ssa tyh-jökaapissa 189-192°:ssa.

Esimerkki 2; Esimerkin 1 mukaisesti saadaan 20,6 g:sta 5 (0,05 moolia) 7-bromi-3-(syklopentyylimetyyli)-2,3,4,5-tet- rahydro-1H-dibents(2,3:6,7)oksepino(4,5-d)atsepiinia ja 5,35 g:sta (0,06 moolia) kupari(I)-syanidia 20 ml:ssa dime-tyyliformamidia 7-syano-3-(syklopentyylimetyyli)-2,3,4,5-tet-rahydro-1H-dibents(2,3:6,7)oksepino(4,5-d)atsepiinia, sp:Itä 10 99-102 (asetonitriilistä). Metaanisulfonaatti sulaa 266-269°: ssa (etanolista).

Lähtöaine valmistetaan esimerkin 1 viimeisen kappaleen mukaisesti 51,7 g:sta (0,1 moolia) raakaa 2-bromi-10,11-bi-(2-(metyylisulfonyylioksi)-etyyli]-dibents(b,f)oksepiinia ja 15 29,7 g:sta (0,3 moolia) (aminometyyli)-syklopentaania 100 ml:ssa etanolia, jolloin saadaan 7-bromi-3-(syklopentyyli-metyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibents(2,3:6,7)oksepino(4,5- d)atsepiinia, sp. 125-128° (asetonitriilistä).

Esimerkki 3: Sekoitettuun liuokseen, jossa on 6,0 g (0,02 20 moolia) 7-syano-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibents{2,3: 6,7)oksepino(4,5-d)atsepiinia 100 ml:ssa absoluuttista bent-seeniä , lisätään 0,2 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja tiputetaan siihen tämän jälkeen 20-25°:n lämpötilassa liuos, jossa on 5,1 g (0,024 moolia) kloorimuurahaishappotrikloori-25 etyyliesteriä 20 ml:ssa absoluuttista bentseeniä. Reaktio-seoksen annetaan vielä sekoittua 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja se sekoitetaan tämän jälkeen 20 ml:an 5%:sta ammoniakkia. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään 5%:sella vesipitoisella metaanisulfonihapolla ja kuivataan natriumsul-30 faatin päällä, minkä jälkeen se haihdutetaan pieneen tilavuuteen, minkä jälkeen kiteytyy 7-syano-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibents(2,3:6,7)oksepino(4,5-d)atsepiini-3-karbonihappo-tri-kloorietyyliesteri sp:ltä 178-180°. 4,6 g (0,01 moolia) 7-syano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-dibents(2,3:6,7)oksepino(4,5-d) 35 atsepiini-3-karbonihappo-trikloorietyyliesteriä liuotetaan 21 76575 700 xnl:an 90%:sta etikkahappoa ja lisätään 35°:ssa kerralla 6,8 g sinkkipölyä.

Tämän seoksen annetaan sekoittua 6 tuntia ja sitten se haihdutetaan tämän jälkeen kiertohaihduttimessa täysin. Jäännös sekoitetaan jäähdyttämällä samalla jäällä 100 ml:an konsentroitua ammoniakkia ja uutetaan saostunut emäs metyleeni-kloridilla. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, öljyinen jäännös liuotetaan 10 ml:an etanolia ja neutraloidaan tämä liuos metaanisulfonihapolla, minkä jälkeen kiteytyy 7-syano- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibents[2,3:6,7]oksepino[4,5-d]atsepii-nimetaanisulfonaatti, joka sulaa metanolista suoritetun uu-delleenkiteyttämisen jälkeen 219-222°:ssa.

Esimerkki 4: a) *L .T "% /08 A>W . \J. CÄ

9 1 19 /V VV

VVV II 15 v v \/ v 3,6 g (0,01 moolia) 2-bromi-dibents[b,fJoksepiini-10,11-dietanolia ja 1,07 g (0,012 moolia) kupari(I)-syanidia kuumennetaan 180 °:seen 10 ml:ssa dimetyyliformamidia typpiatmos-fäärissä 20 tuntia sekoittaen. Tämän jälkeen seos jäähdytetään 30 °:seen, laimennetaan 50 ml:11a metyleenikloridia ja siihen lisätään 10 ml 50-%:ista vesipitoista etyleenidiamii-niliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatin päällä, jonka jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännökseksi jää 3,0 g raakaa 2-syano-dibents-[b,f]oksepiini-10,11-dietanolia, joka puhdistetaan pikakro-matografiällä käyttäen 200 g piihappogeeliä ja liuotinseosta tolueeni/5% etanoli (fraktiot ä 60 ml). Fraktioissa 15-20 eluoituu 2-syano-dibents[b,f]oksepin-10,11-dietanoli vaalean- 22 7 6 5 7 5 kellertävänä öljynä. Rf = 0,38 (tolueeni:etanoli 4:1). Tähän verrattuna "bromi-diolin" Rf « 0,46.

b) Dimesylaatti: 3,0 g (0,01 moolia) 2-syano-dibents[b,f]oksepiini-10,11-dietanolia liuotetaan 15 ml.aan pyridiiniä ja siihen lisätään jää-keittosuolahauteessa reaktiolämpötilassa -5 ° tipoittain 2,52 g (0,022 moolia) metaanisulfokloridia. Sitten sekoitetaan vielä 30 minuuttia 0 °:ssa ja kaksi tuntia huoneen lämmössä. Tämän jälkeen laimennetaan 100 ml:11a metyleeniklori-dia ja pestään erotussuppilossa peräkkäin kulloinkin 80 ml: 11a 2-n suolahappoa ja vettä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännökseksi jää raaka 2-syano-10,11-bis-t 2-(metyylisulfonyylioksi]-etyyli]-dibents-[b,floksepiini vaaleanruskeana öljynä, jota puhdis-tamattomana sekoitetaan 60-65 °:n lämpötilassa 3 tuntia seoksen kanssa, jossa on 30 g (0,68 moolia) metyyliamiinia 180 ml:ssa etanolia, jolloin 30 minuutin kuluttua erottuu hitaasti kiteitä. Reaktioseos jäähdytetään jäähauteessa, saostuneet kiteet imusuodatetaan ja kiteytetään asetonista. Saadaan 7-syano-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibents[6,7)-oksepino[4,5-dJatsepiini, jonka sul.p. on 181-183 e.

Claims (5)

1. 23 76575 Patenttivaatimukset r
2. 1. Menetelmä kaavan I mukaisten Λ /* · = · · ΓΜ ( 4. ) V V V M ! ! V v x., terapeuttisesti vaikuttavien atsatetrasyklisten karbonitrii-lien valmistamiseksi, jossa kaavassa R on vety, korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alempialkyyli, 4-8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyylialempialkyyli, sekä näiden yhdisteiden hap-poadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) saatetaan kaavan II ho-ch2 ch2-oh /k A /'"\ A /cs (II) i 8 SI V \o/ V mukaisen dietanolin reaktiokykyinen diesteri reagoimaan kaavan III R (III) H H mukaisen yhdisteen kanssa, tai b) saatetaan kaavan IV 24 76575 ό ·*·. ·. Ual (iv) / V V V \ * 8 V \/ v mukainen yhdiste, jossa kaavassa Hai tarkoittaa halogeeniato-mia, reagoimaan syanidiyhdisteen kanssa, ja haluttaessa muunnetaan menetelmän mukaisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa vetyä, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R tarkoittaa korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä tai 4-8 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyli-alempialkyyliä tai vastaavasti kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R tarkoittaa vetyä, ja/tai haluttaessa muunnetaan menetelmän mukaisesti saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi tai menetelmän mukaisesti saatu vapaa yhdiste suolaksi ja/tai haluttaessa erotetaan menetelmän mukaisesti saatu rasemaatti optisiksi antipodeiksi.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 7-syano-3-metyyli-2,3,4,5-tet-rahydro-lH-dibentsot2,3:6,7]oksepino[4,5-d]atsepiinia sekä tämän yhdisteen happoadditiosuoloja.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-(syklopentyylimetyyli)-7-sya-no-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibentsot 2,3:6,7]oksepino[4,5-d]at-sepiinia sekä tämän yhdisteen happoadditiosuoloja. 25 7 6 5 7 5
5. 1. Förfarande för framstalining av terapeutiskt verkan-de azatetracykliska karbonitriler med formeln I ό .· · = · * ry (I) S V N A / in li T V \/V o i vilken R betecknar väte, l&galkyl med högst 4 kolatomer, cykloalkylllgalkyl med 4-8 kolatomer, samt syraadditionssal-ter av sadana föreningar, kännetecknat därav, att man a) omsätter en reaktiv diester av dietanolen med formeln II H0"fH2 £Η2~0Η ^ /™2 /v”VVCN (II) I II II I V\/V med en förening med formeln III R -N (III) H H eller b) omsätter en förening med formeln IV