FI75991C - Foerfarande foer framstaellning av stabil isotonisk vaetskekomposition, vilken kan anvaendas som oegonmedicinpreparat. - Google Patents

Description

1 75991

Menetelmä stabiilin isotonisen nestekoostumuksen valmistamiseksi, jota voidaan käyttää silmälääkevalmisteena.

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää stabiilin 5 isotonisen nestekoostumuksen valmistamiseksi, jota voidaan käyttää silmälääkevalmisteena ja joka sisältää aktiivisina aineina trimetopriimia ja polymyksiiniä, niiden kantajana nesteväliainetta, elohopeapitoisena säilöntäaineena tiomer-saalia ja isotoniseksi tekevää ainetta, ja joka koostumus 10 on oleellisesti natriumkloriditon.

Tiomersaali, natriumetyylimetkuritiosalisylaatti on tehokas sienten ja bakteerien vastainen aine, jota käytetään laajalti farmaseuttisissa koostumuksissa, erityisesti nestemäissä koostumuksissa, kuten silmätipoissa. On tun-15 nettua, että tiomersaali hajoaa vesipitoisessa väliaineessa, mutta sen biologinen teho säilöntäaineena ei sen johdosta huonone, joten hajoamiseen ei aikaisemmin ole kiinnitetty sen enempää huomiota. Viime aikoina viranomaisten määräyksiä on kuitenkin tiukennettu, joten tuotteen on 20 täytettävä nämä uudet vaatimukset ollakseen markkinoitava. Näihin vaatimuksiin kuuluu mm. vaatimus, että on ositettava tuotteen ja sen aineosien olevan ihmiselle myrkyttömiä ja stabiileja normaaliolosuhteissa varastoitaessa. Hajoamistuotteiden myrkyllisyydestä ei mahdollisesti ole tie-25 toa tai hajoamistuotteita ei ole tarkemmin tunnistettu. Sellaisten aineosien stabiilisuus, jotka mahdollisesti hajotessaan tuottavat myrkyllisiä hajoamistuotteita, on siten erittäin tärkeä; tällaisiin aineosiin kuuluvat elohopeapitoiset säilöntäaineet, kuten tiomersaali.

30 Nestemäiset farmaseuttiset koostumukset sisältävät usein aineita, jotka tekevät koostumukset isotonisiksi veren seerumin tai kyynelnesteen suhteen. Vaikka tällaisten koostumusten isotonisuus ei olekaan välttämätöntä, niin edullisesti koostumukset valmistetaan isotonisiksi, 35 jotta vältettäisiin potilaan tunteman epämukavuus, biologiset vauriot ja tehoton käsittely. Silmälääkevalmisteet, jotka eivät ole isotonisia, aiheuttavat huomattavaa silmien 2 75991 kirvelyä, mikä ei ainoastaan ole potilaalle epämukavaa, vaan myös aiheuttaa aktiivisen aineosan häviötä vaikutus-paikalta silmän kyynelehtimisen vuoksi ja siten tehotonta käsittelyä.

5 Tavallisemmin käytettyjä isotoniseksi tekeviä ainei ta ovat ioniset aineet, varsinkin natriumkloridi (ks. esim. Pharmaca Fennica, Lääkevalmisteet 1979, s. 652). Ioniset isotoniseksi tekevät aineet, kuten natriumkloridi aiheuttavat kuitenkin elohopeapitoisten säilöntäaineiden, kuten 10 tiomersaalin nopeaa hajaantumista. Hajaantumisaste on sellainen, ettei joidenkin päivien jälkeen koostumuksen valmistamisesta siinä ole lainkaan jäljellä alkuperäistä säilöntäainetta, kun taas tällaisen koostumuksen varastoin-tiaika lasketaan vuosina.

15 Nyt on yllättäen havaittu, että käyttämällä tietyis sä nestekoostumuksissa ionoitumatonta polyhydroksiyhdistet-tä isotoniseksi tekevänä aineena saadaan elohopeapitoisena säilöntäaineena käytetyn tiomersaalin hajoaminen olennaisesti estetyksi siten, että hajoaminen vastaa pelkässä 20 vesipitoisessa väliaineessa tapahtuvaa hajoamista.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle isotonisen neste-koostumuksen valmistamiseksi on tunnusomaista, että koostumuksen saattamiseksi isotoniseksi siihen lisätään riittävä määrä isotoniseksi tekevänä ainetta, joka on mannito-25 li, propyleeniglykoli tai glyseroli, jolloin koostumus sisältää: tiomersaalia 0,1-0,0001% (paino/tilavuus) isotoniseksi tekevää ainetta korkeintaan 10% (paino/tilavuus) trimetopriiniä per 1 megayksikkö polymyksiiniä.

2q Nestekoostumus sisältää joko pelkästään vettä tai veden ohella sellaista orgaanista liuotinta tai liuottimia, joita tällaisissa nestekoostumuksissa tavallisesti käytetään. Koostumus on yleensä liuoksen muodossa, mutta se voi olla myös muunlaisen nestemäisen koostumuksen muodossa. 25 Keksintöä voidaan erityisesti soveltaa injektoitavien silmälääkevalmisteiden valmistukseen, jotka sisältävät trimetopriimiä ja polymyksiiniä.

Il 3 75991

Valmiste sisältää säilöntäainetta vaikuttavan määrän, joka on tavallisesti 0,1-0,0001% (paino/tilavuus), edullisesti alle 0,01%, varsinkin noin 0,005% (paino/tilavuus) .

5 Ionoitumattomana polyhydroksiyhdisteenä (so. ionoi- tumaton yhdiste, jossa on kaksi tai useampia hydroksiryh-miä) käytetään ainetta, joka on hyväksyttävissä isotoniseksi tekeväksi aineeksi. Jotta yhdiste olisi hyväksyttävissä isotoniseksi tekeväksi aineeksi, sen tulee pystyä 10 10%:n (paino/tilavuus) tai alhaisempana pitoisuutena edul lisesti korkeintaan 5%:n (paino/talavuus) pitoisuutena pystyä tekemään liuos isotoniseksi, eikä se saa vaikuttaa haitallisesti koostumukseen eikä haitallisesti tai ärsyttävästi potilaaseen. Keksinnön käyttöön sopivia isotoni-15 seksi tekeviä aineita ovat esimerkiksi hiilihydraattiyhdis-teet, varsinkin monomeeriset yhdisteet, kuten mannitoli, ja edullisesti polyhydriset alkoholit, kuten propyleeni-glykoli ja glyseroli.

Ilmaisulla isotoninen tarkoitetaan tässä, että koos-20 tumus on isotoninen sen biologisen nesteen suhteen, jonka kanssa se joutuu kosketuksiin. Esillä oleva keksintö koskee varsinkin silmälääkevalmisteita, ja siten koostumusten tulee olla isotonisia kyynelnesteen suhteen. Isotonisen liuoksen osmottinen paine on siten noin 270-320 milliosmoolia 25 per kg vettä (mosm/kg H20), varsinkin noin 280-300 mosm/kg H2O ja erityisesti noin 290 mosm/kg H20.

Isotoniseksi tekevä aine ei saa metaboloitua helposti mikro-organismien vaikutuksesta. Lisäksi se ei saa mielellään olla mikro-organismien hyväksikäyttämä ravinto-30 aine.

Edullisia isotoniseksi tekeviä aineita ovat siten polyhydriset alkoholit, varsinkin alkoholit, varsinkin edellä mainitut, joilla joissakin tapauksissa on itsellään mikrobienvastaista aktiviteettia. Edullinen isotoniseksi 35 tekevä aine on propyleeniglykoli, joka tekee tavanomaisen silmälääkeliuoksen isotoniseksi kyynelnesteen suhteen noin 4 75991 2,0%:n (paino/tilavuus) pitoisuutena.

Keksintö voidaan soveltaa mihin tahansa isotoniseen farmaseuttiseen nestekoostumukseen, joka sisältää trimeto-priimia ja polymyksiiniä, esimerkiksi suonensisäisesti 5 annettaviin injektioliuoksiin ja korvalääkekoostumuksiin, varsinkin silloin, kun nämä ovat useampikertaisina annos-muotoina. Erityisesti keksintö soveltuu kuitenkin silmä-lääkekoostumuksiin, kuten silmätippoihin, jotka tehdään mielellään isotonisiksi ja joissa säilöntäaine on olennai-10 nen aineosa, koska koostumus valmistetaan yleensä useampia annoksia sisältäväksi, joten pakkauksen avaamisen jälkeen valmisteen steriiliyttä ei voida enää taata.

Trimetopriimi ja polymyksiini voivat sisältyä koostumuksiin missä tahansa sellaisessa muodossa, jossa niitä 15 tavallisesti käytetään tällaisissa koostumuksissa. Ne voivat varsinkin olla happoadditiosuoloina, kuten sulfaatteina. Trimetopriimin ja polymyksiinin paljoussuhde voi myös olla tällaisissa koostumuksissa tavallisesti käytettyä so. noin 0,01-1 g trimetopriimia polymyksiinin 1,000 megayksikköä 20 kohti, edullisesti noin 0,1 g trimetopriimia polymyksiinin 1,000 megayksikköä kohti. Koostumukset sisältävät sopivasti noin 1 g/1 trimetopriimia ja 10,000 megayksikköä/1 polymyksiiniä.

Keksinnön mukaisesti koostumuksia voidaan valmistaa 25 millä tahansa farmasiassa tällaisten koostumusten valmistuksessa käytetyillä menetelmillä, joissa kaikissa aktiivinen aine sekoitetaan nestemäiseen väliaineeseen.

Keksintöä valaistaan seuraavilla kokeilla ja esi-merkeillä.

30

II

Koe 1 5 75991

Natriumkloridin vaikutus tiomersaalin pysyvyyteen vesiliuoksessa 5

Tiomersaalin 0,l%:isia, 0,01%:isia ja 0,001%:isia (paino/tilavuus-%) liuoksia vedessä ja 0,8%:isessa (paino/ tilavuus) NaCl-liuoksessa pidettiin 15 vrk 5°C:ssa, 20°C: ssa ja 50°C:ssa. Liuoksissa jäljellä oleva tiomersaali määritettiin korkeasuorituskykyisellä nestekromatografial-10 la (HPLC) 8 ja 15 vrk kuluttua.

HPLC suoritettiin käyttäen Cecil CE 210 pumppua ja 250 mm:n pituista sisämitaltaan 4 mm:n ruostumattomasta teräksestä valmistettua kolonnia, joka oli pakattu 15

Spherisorb 10 ODS:llä, ja eluenttina metanoli-vesi-fosfori-happoseosta seossuhteessa 60:50:1; virtausnopeus oli 2,6 ml/min ja paine 12,5 MPa; injektoitu! tilavuus 25^ul, määritys suoritettiin huoneen lämpötilassa ja havaitsemiseen käytettiin Cecil CE 2121 UV-detektoria (vaihteleva 20 aallonpitoisuus) aallonpitoisuudella 222 nm.

Tulokset on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1 75991 6

Ticmersaali Lämpötila Aika Ticmersaalin HPLC-määritys,| alussa ( c) vesi % alkupitoisuudesta 5 -- ;____ _ pitoisuus (%) vesi 0,8 % NaCl 5 100.8 32.5 25 8 101.8 5 50 28.9 5 0.001 ______ 5 105.2 30,3 25 15 96.5 5

50 44.6 NA

5 103.3 69.1 15 25 8 99.7 50.0 0.01 50___95.1__5CL2_ 5 95.6 69.2 25 15 104.3 59.0 50 mm 5 104.7 98.6 20 25 8 97.6 96.6 0.1 50 99.9 92.0 5 88.2 89.3 25 15 79.4 72.8 _ 50_ 76.8 NA_ 2 5 N A = ei tulosta

Tulokset osoittavat, että tiomersaali hajosi jonkin verran vesiliuoksessa, mutta NaClrn läsnäollessa 30 hajoaminen oli olennaista.

Il 7 75991

Koe 2

Isotoniseksi tekevien aineiden vaikutus tiomersaa-lin pysyvyyteen silmälääkevalmisteissa (vertailukoe) 5

Valmistettiin sarja silmätippavalmisteita, jotka sisälsivät tiomersaalia (0,001%, paino/tilavuus) vedessä, trimetopriimisulfaattia ja polymyksiinisulfaattia (aktii-viaineina) sekä isotoniseksi tekevää ainetta. Koostumuk-set olivat muuten samoja kuin esimerkissä 1 paitsi, että ne sisälsivät taulukossa 2 ilmoitettua isotoniseksi tekevää ainetta. Kontrollina oli näyte, joka ei sisältänyt isotoniseksi tekevää ainetta. Isotoniseksi tekevän ainneen määrä oli sellainen, että se teki koostumuksen isotoniseksi 25 kyynelnesteen suhteen. Koostumuksia säilytettiin 25°C:ssa 6 viikkoa, ja tiomersaalipitoisuus määritettiin kokeessa 1 kuvatulla menetelmällä 3 vrksnsekä 1, 3 ja 6 viikon kuluttua. Tulokset taulukossa 2.

20 Taulukko 2

Isotoniseksi Tiomersaalipitoisuus (% lisätystä määrästä) tekevä aine määritettynä HPLCrllä ,----

Alussa 3 vrk 1 viikon 3 viikon 6 viikon kuluttua kuluttua kuluttua kuluttua 25 ei mitään 100 ---- 100 103 98

Natrium- kloridi 100 36 --- --- ---

Boorihappo 92,5 --- 86 84 82 30 Natrumede- taatti 101 ---- 97 87 84

Propyleeni- glykoli 96 ---- 94,5 93 95

Glyseroli 95 ---- 97,5 95 97 35 Mannitoli 96 ---- 97,5 96 98 X Määritetty HPLC:llä joidenkin tuntien kuluttua valmistuksesta.

8 75991

Tuloksista nähdään, että ionoituvia isotoniseksi tekeviä aineita sisältävissä valmisteissa tiomersaalin määrä 6 viikon kuluttua oli huomattavasti laskenut (15-20%), kun sensijaan polyhydroksiyhdisteitä sisältävissä koostumuk-5 sissa tiomersaalin häviö oli samaa suuruusluokkaa kuin kontrollikokeessa.

Koe 3

Tiomersaalin pysyvyys keksinnön mukaisessa silmä-lääkekoostumuksessa

Esimerkin 1 mukaisesta silmälääkekoostumuksesta otettuja näytteitä säilytettiin 25°C:ssa vuoden ajan, minkä jälkeen niiden tiomersaalipitoisuus määritettiin. Tulokset nähdään taulukossa 3.

Taulukko 3 -f Säilytysaika Tiomersaalipitoisuus (% lisätystä määrästä): 20 --- Näyte 1 Näyte 2 Näyte 3 Näyte 4

Alkuperäinen näyte 99,4;95,8 96,8:98,2 95,9;98,2 96,3,-95,5 25 1 vuosi 99,0 87,7 95,2 97,9 (6 kk kuluttua)

II

75991

Esimerkki 1

Silmälääkevalmiste 100 ml sisältää 5

Trimetopriimi 0,100 g

Polymyksiini B sulfaatti (+ 10% ylimäärä) 1,100 megayksikköä

Timersaali 0,005 g 10 0,1-m I^SO^-liuos 1,722 ml

Propyleeniglykoli (farmakopealaatu) 2,100 g 0,1-m P^SO^-liuos tai 0,2-m NaOH- pH:n säätämiseksi liuos arvoon 5,0-5,2

Injektiotarkoituksiin sopiva vesi ad 100 ml 15

Esimerkki 2

Valmistettiin silmälääkevalmiste, jonka koostumus oli muuten sama kuin esimerkin 1 mukaisella valmisteella, 2Q mutta propyleeniglykolin tilalla käytettiin vastaava määrä glyserolia.

Esimerkki 3 25 Valmistettiin silmälääkevalmiste, jonka koostumus oli muuten sama kuin esimerkin 1 mukaisella valmisteella, mutta propyleeniglykolin tilalla käytettiin vastaava määrä mannitolia.

Claims (5)

10 75991

1. Menetelmä stabiilin isotonisen nestekoostumuksen valmistamiseksi, jota voidaan käyttää silmälääkeval- 5 misteena ja joka sisältää aktiivisina aineina trimetoprii-mia ja polymyksiiniä, niiden kantajana nesteväliainetta, elohopeapitoisena säilöntäaineena tiomersaalia ja isotoniseksi tekevää ainetta, ja joka koostumus on oleellisesti natriumkloriditon, tunnettu siitä, että koostumuk-10 sen saattamiseksi isotoniseksi siihen lisätään riittävä määrä isotoniseksi tekevänä ainetta, joka on mannitoli, propyleeniglykoli tai glyseroli, jolloin koostumus sisältää 0,1-0,0001% (paino/tilavuus) tiomersaalia, korkeintaan 10% (paino/tilavuus) isotoniseksi tekevää 15 ainetta ja trimetopriimiä ja polymyksiiniä suhteessa 0,01-1 g trimetopriimiä per 1 megayksikkö polymyksiiniä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesipitoinen silmälääkekoos-tumus sisältää 100 ml:ssa koostumusta 0,1 g trimetoprii- 20 mia, 1,100 megayksikköä polymyksiini B sulfaattia, 0,005 g tiomersaalia ja 2,100 g propyleeniglykolia.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pH säädetään arvoon 5,0-5,2.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen mene-25 telmä, tunnettu siitä, että koostumuksen osmoottinen paine on 270-320 mosm/kg H2O.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumuksen osmoottinen paine on 280-300 mosm/kg H20. 30 11