FI75824C - Foerfarande foer framstaellning av halogenmetylestrar av penicillansyrasulfon och mellanprodukter anvaendbara i foerfarandet. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av halogenmetylestrar av penicillansyrasulfon och mellanprodukter anvaendbara i foerfarandet. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75824C FI75824C FI813956A FI813956A FI75824C FI 75824 C FI75824 C FI 75824C FI 813956 A FI813956 A FI 813956A FI 813956 A FI813956 A FI 813956A FI 75824 C FI75824 C FI 75824C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- sulfone
- reaction
- product
- penicillansyrasulfon
- halogenmetylestrar
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
- C07D499/08—Modification of a carboxyl radical directly attached in position 2, e.g. esterification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 75824
Menetelmä penisillaanihapposulfonin halogeenimetyylieste-reiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita 5 Keksintö koskee menetelmää penisillaanihapposulfonin halogeenimetyyliestereiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita.
Penisilliinien ja kefalosporiinien eli beeta-laktaami-antibioottien laajasta käytöstä ja hyväksynnästä huolimat-10 ta bakteeriperäisiä infektioita hoidettaessa kyseiseen ryhmään kuuluu yhdisteitä, jotka eivät ole aktiivisia resistenttien mikro-organismien suhteen, mikä johtuu organismien kyvystä tuottaa beeta-laktamaasientsyymiä, joka reagoi beeta-laktaamiantibiootin kanssa, jolloin muodostuu 15 tuotteita, joilta puuttuu bakteerinvastainen aktiivisuus. Tietyt aineet kuitenkin voivat inhiboida beeta-laktamaase-ja, ja kun niitä käytetään penisilliiniin tai kefalosporii-niin yhdistettyinä, ne voivat lisätä tai parantaa antibiootin tehoa tiettyjä beeta-laktamaasia tuottavia mikro-orga-20 nismeja kohtaan.
DE-hakemusjulkaisusta 2 824 535 on tunnettua, että pe-nisillaanihapposulfoni on tällainen tehokas beeta-laktamaa-sin inhibiittori. Edelleen mainitussa julkaisussa esitetään, että penisillaanihapposulfonin tietyt esterit hydrolysoi-25 tuvat helposti in vivo, mikä saa aikaan beeta-laktamaasin inhibiittorin korkeat pitoisuudet veressä. GB-hakemusjulkaisussa 2 044 255, BE-patenttijulkaisussa 883 299 esitetään edelleen, että penisillaanihapposulfonin halogeenimetyyli-esterit ovat käyttökelpoisia välituotteita syntetisoitaessa 30 helposti hydrolysoituvia estereitä, jotka hajoavat in vivo penisillaanihapposulfoniksi sekä beeta-laktaamiantibiootik-si.
Viimeksi mainitussa julkaisussa penisillaanihapposulfonin halogeenimetyyliesterin edullinen valmistusmenetelmä 35 käsittää mainitun hapon reaktion dihalogeenimetaanin kanssa. Vaikka menetelmä on toteuttamiskelpoinen, se johtaa ei-toi- 2 75824 vottuihin sivutuotteisiin, jotka muodostuvat kahden happo-molekyylin reagoidessa yhden moolin kanssa dihalogeenime-taania tai halogeenimetyyliesterin lisäreaktiosta toisen penisillaanihapposulfonisuolamoolin kanssa.
5 Esillä oleva keksintö koskee penisillaanihapposulfo- nin halogeenimetyyliestereiden synteesimenetelmää, jossa vältytään yllä mainittujen sivutuotteiden muodostumiselta. Lisäksi keksintö koskee menetelmässä käytettäviä välituotteita.
10 Yksinkertaisten happojen kloorimetyyliestereitä on valmistettu vastaavan happokloridin reaktiolla formaldehydin kanssa sinkkikloridin länsäollessa. (S. Am. Chem. Soc., 43, 660 (1921), sekä vapaan hapon formaldehydin ja suolahapon välisellä reaktiolla sinkkikloridin läsnäollessa (Chem. 15 Abst. 53, 4119 fg (1959).
N-kloorimetyyliftaali-imidiä voidaan valmistaa käsittelemällä N-sulfinyylimetyyliftaali-imidejä sulfuryyliklo-ridilla, kloorilla tai tionyylikloridilla (Chem. Pharm. Bull., 27, 1199 (1979).
20 Keksintö koskee menetelmää penisillaanihapposulfonin halogeenimetyyliestereiden valmistamiseksi, joiden kaava on
H °2 CH
3 —r 2 5 cr N CO 7ch-x
Δ I
R
jossa X on kloori, bromi tai jodi ja R on vety tai metyyli. Menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on 30 09 § c £h3 H" r™3 <f N '^C02CH-S(0)n-R1 1
R
3 75824 jossa R^ on C3_g-alkyyli, bentsyyli tai fenyyli ja n on 0 tai 1, saatetaan reagoimaan kloorin, bromin, jodin tai oksalyylikloridin kanssa reaktion suhteen inertissä liuotti-messa.
5 Keksinnön mukaisessa menetelmässä on edullisesti C^_g-alkyyli, n on 0 ja halogenointiaine on kloori. Erityisen edullisessa suoritusmuodossa, R on vety ja R3 on metyyli tai R on vety ja R^ on t-butyyli.
Eräässä toisessa edullisessa suoritusmuodossa R3 on 10 fenyyli, n on O ja halogenointiaine on kloori, jolloin R on erityisesti vety.
Eräässä kolmannessa edullisessa suoritusmuodossa R^ on Ci_6_alkyyli, n on 1 ja halogenointiaine on kloori, jolloin R^ erityisesti metyyli ja R on erityisesti vety.
15 Keksintö koskee myös edellä kuvatussa menetelmässä käytettäviä välituotteita, joiden kaava on H °2 * c CHo _K Nif I ^ch3 9 Π ^ ’ N —--\£.
o "'C02CH-S(0)n-R1
R
jossa R on vety tai metyyli, n on 0 tai 1 ja R^ on C3_g-alkyyli, bentsyyli tai fenyyli.
25 Edullisia välituotteita ovat ne, joissa R^ on C3_g- alkyyli ja n on O. Tähän ryhmään kuuluva erityisen edullinen yhdiste on sellainen, jossa R on vety ja R^ on metyyli, tai jossa R on vety ja R^ on t-butyyli.
Edullisia välituotteita ovat myös ne, joissa R^ on 30 fenyyli ja n on O, jolloin R on erityisesti vety.
Edullisia välituotteita ovat lisäksi ne, joissa R^ on C3_g-alkyyli ja n on 1. Tähän ryhmään kuuluva erityisen edullinen yhdiste on sellainen, jossa R on vety ja R^ on metyyli.
35 On tunnettua, että halogeenimetyylipenisillanaattisul- fonin liittäminen yksinkertaisen karboksyylihapon suolaan 4 75824 johtaa esteriin, joka helposti hydrolysoituu in vivo saaden täten aikaan halutun beeta-laktamaasin inhibiittorin korkeat veriarvot.
Tällaisella esterillä, joka hydrolysoituu helposti in 5 vivo, on seuraava kaava H °2 r—h3 ry N *** C0oCH-0C0-R9 10 z
R
jossa R2 voi olla alkyyli, aryyli, sykloalkyyli, aralkyyli, alkoksi, heterosyklinen ryhmä yms.
Tämä sama helposti hydrolysoituva esteri voidaan val-15 mistaa myös penisillaanihapposulfonin emässuolan sekä seu-raavan kaavan mukaisen karboksyylihapon halometyyliesterin kondensaation avulla r2co2ch-x
20 R
jolloin esitetyssä kaavassa R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä. Näitä halogeenimetyyliestereitä, jotka voidaan kon-densoida penisillaanihapposulfonin emässuolan kanssa, voidaan siten myös valmistaa esillä olevan keksinnön mukaises-25 ti halogenointiaineen ja tiometyyli- tai sulfinyylimetyyli-esterin välisellä reaktiolla
R2C02CH-S(0)nR1 hal°genointiaine—^ r2co2CH-X
R R
30 jolloin esitetyissä kaavoissa R, R^, R2, X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan sopivasti siten että penisillaanihapposulfonin tiometyyli- tai sulfi-35 nyylimetyyliesteri saatetaan reagoimaan halogenointiaineen kanssa, joka on kloori, bromi, jodi tai oksalyylikloridi,
II
5 75824 jolloin käytettyä penisillanaattisulfonimoolia kohti on tarpeen optimisaannon saamiseksi käyttää ainakin yhtä ekvivalenttia halogenointiainetta. Useimmissa tapauksissa on edullista käyttää teoreettisesta määrästä laskettuna 1-2-ker-5 täistä ylimäärää halogenointiainetta.
Menetelmä suoritetaan edullisesti reaktion suhteen inertissä liuottimessa. Tällaisella liuottimena tarkoitetaan sellaista, joka hyvin liuottaa reagoivat aineet reagoimatta suuressa määrin reagoivien aineiden tai tuotteiden 10 kanssa reaktio-olosuhteissa. On edullista, että mainittujen liuottimien kiehuma- ja jäätymispisteet sopivat yhteen reak-tiolämpötilojen kanssa. Tällaisiin liuottimiin ja niiden seoksiin kuuluvat veteen sekoittumattomat halogenoidut hiilivedyt, kuten esim. metyleenikloridi, kloroformi ja heksa-15 kloorietaani, sekä aromaattiset liuottimet kuten esim. to-lueeni ja ksyleeni.
Reaktioaika riippuu konsentraatiosta, reaktiolämpöti-lasta ja lähtöreagenssien reaktiivisuudesta. Kun reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa -30-25°C tuotteen muo-20 dostumiseen kuluva reaktioaika on noin 10-60 minuuttia.
Reaktion päättyessä reaktioseos pestään vedellä reagoimattomien reagenssien ja/tai sivutuotteiden poistamisen edistämiseksi ja orgaaninen jae haihdutetaan halutun tuotteen saamiseksi.
25 Kuten edellä on mainittu, on GB-hakemusjulkaisusta 2 044 255 tunnettua, että halogeenimetyylipenisillanaatti-sulfonit voidaan liittää erilaisten beeta-laktaamiantibioot-teihin bakteerinvastaisten aineiden tuottamiseksi in vivo, jotka aineet muodostuvat liitetyn yhdisteen absorption ja 30 sitä seuraavan hydrolyysin tuloksena, jolloin saadaan aikaan penisillaanihapposulfonin ja mainitusta hydrolyysistä syntyvän beeta-laktaamiantibiootin korkeat pitoisuudet veressä ja kudoksissa. Edellä mainitussa GB-hakemusjulkaisussa kuvataan myös beeta-laktaamiantibiootin ja penisillaani-35 happosulfonin liittämistuotteen käyttöä.
Keksinnön mukaisia välituotteita, joiden kaava on \ \ 6 75824 °2 f.S *CH3 -Γ >-h3 J_N.....- 07 ' C02CH-S(0)n-R1 5 jossa Rf R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa saattamalla emäksinen suola, edullisesti natrium-suola reagoimaan halogeenimetyylisulfidin kanssa.
10 Käytännössä yksi mooli penisillanaattisulfonin emäs- suolaa saatetaan kosketukseen yhden moolin kanssa halogeeni-metyylisulfidia reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin läsnä on katalyyttinen määrä, tavallisesti 0,1 moolia tetra-alkyyliammoniumhalogenidiä, kuten esim. tetrabu-15 tyyliammoniumbromidia tai -jodidia. Katalysaattori on mukana edistämässä halutun tuotteen muodostumista. Yllä esitetyn lisäksi reaktioseokseen lisätään myös mooli natriumbikarbonaattia .
Välituotteiden valmistusmenetelmässä käytettäviin 20 inertteihin liuottimiin pätee samat kriteerit kuin edellä kuvatussa keksinnön mukaisessa menetelmässä. Mainittujen liuottimien tulisi liuottaa reagoivat aineet reagoimatta missään merkittävässä määrin reagoivien aineiden tai tuotteen kanssa reaktio-olosuhteissa. On myös edullista, että 25 mainittujen liuottimien kiehuma- ja jäätymispisteet sopivat yhteen reaktiolämpötilan kanssa. Edullinen liuotin on asetoni, mutta monia muita veteen sekoittuvia liuottimia, kuten dimetyyliformamidia ja heksametyylifosforiamidia, voidaan myös käyttää.
30 Reaktioaika riippuu konsentraatiosta, reaktiolämpöti- lasta ja lähtöreagenssien reaktiivisuudesta. Kun reaktio suoritetaan edullisessa lämpötilassa, noin 50-75°C:ssa, reaktio on tavallisesti täydellinen 3-4 tunnissa. Reaktion voidaan antaa jatkua yön yli ilman tuotteeseen kohdistuvia 35 haitallisia vaikutuksia.
II
7 75824
Reaktion päättyessä voidaan liuotin, jos sillä on suhteellisen alhainen kiehumapiste, poistaa tyhjössä ja jäännös jaetaan veden ja veteen sekoittumattoman liuottimen, kuten esim. metyleenikloridin välillä. Poistettaessa orgaani-5 nen liuotin tuote saadaan vapaana kaikista vesiliukoisista aineista. Jos reaktion liuottimena on korkealla kiehuva veteen sekoittuva liuotin, reaktioseos voidaan jäähdyttää äkkiä vedessä ja tuote uutetaan, kuten yllä on esitetty, veteen sekoittumattomalla liuottimena, kuten esim. metyleeni-10 kloridilla.
Niiden välituotteiden valmistus, joissa n on 1, suoritetaan sopivasti hapettamalla yhdiste, jossa n on O, jolloin yksi mooli sulfidia (n=0) saatetaan reagoimaan yhden ekvivalentin kanssa hapettavaa ainetta reaktion suhteen 15 inertissä liuottimessa.
Voidaan käyttää erilaisia hapettavia aineita sulfidin muuttamiseksi sulfoksidiksi. Edullinen aine on m-klooriper-bentsoehappo. Liuottimen ja hapettavan aineen välisen vuorovaikutuksen vähentämiseksi on edullista käyttää halogenoi-20 tua hiilivetyliuotinta, kuten esim. metyleenikloridia.
Reaktiolämpötilat eivät ole kriittiset. Reagenssit yhdistetään aluksi -20 - 0°C:ssa, ja niiden annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Näissä ympäristön lämpötiloissa reaktio on tavallisesti täydellinen noin 45-60 minuutissa.
25 Reaktion happamet sivutuotteet poistetaan orgaanisen jakeen bikarbonaattipesun avulla ja tuote eristetään väke-vöimällä orgaaninen kerros.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Ydinmagneet-tisen resonanssin spektrit (NMR) mitattiin 60 Mialla 30 liuoksille, jotka olivat deuterokloroformissa (CDCI3), per-deuterodimetyylisulfoksidissa (DMSO-dg) tai deuteriumoksi-dissa (D2O) tai on muutoin erikseen mainittu, ja huipun asemat ilmaistaan miljoonasosina (ppm) alakenttään tetrametyy-lisilaanista tai natrium-2,2-dimetyyli-2-silapentaani-5-35 sulfonaatista. Seuraavia lyhennelmiä käytetään huipun muodoille: s, singletti; d, dupletti; t, tripletti; q, kvartetti; m, multipletti.
8 75824
Esimerkki 1
Kloorimetyylipenisillanaattisulfoni A. Metyylitiometyylipenisillanaattisulfoni
Seosta, jossa oli 15 g natriumpenisillanaattisulfonia, 5 5,04 g natriumbikarbonaattia, 500 mg natriumkloridia, 2,25 g tetrabutyyliammoniumjodidia sekä 6,95 g kloorimetyylimetyy-lisulfidia 250 ml:ssa asetonia palautusjäähdytettiin yön yli. Reaktioseosta jäähdytettiin, se haihdutettiin kuivaksi ja otettiin metyleenikloridiin. Orgaaninen jae pestiin 10 peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (2 x 75 ml), vedellä (1 x 75 ml) sekä kyllästetyllä suolaliuoksella (1 x 75 ml). Orgaaninen ja kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 16,7 g (95 % saanto) raakaa tuotetta. Metyleenikloridi/dietyylieetteristä suori-15 tettu toistokiteytys tuotti 11,7 g (66 % saanto), sp. 128-131°C.
NMS-spektri (CDCI3) osoitti absorption 1,45 (s), 1,62 (s), 2,27 (s), 3,43 (d), 4,37 (s), 4,60 (t), 5,1 (d) ja 5,4 (d) miljoonasosan kohdalla.
20 B. Kloorimetyylipenisillanaattisulfoni 500 mg:aan metyylitiometyylipenisillanaattisulfonia, joka oli 25 ml:ssa metyleenikloridia ja oli jäähdytetty 0°C:een sekä jota pidettiin typpiatmosfäärin alla, lisättiin sekoittaen kaksi mooliekvivalenttia klooria, joka oli 25 liuotettu metyleenikloridiin. 10 minuutin pituisen sekoituksen jälkeen reaktioseosta huuhdottiin typellä ja orgaanista jaetta pestiin peräkkäin IN suolahapolla, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen jae erotettiin, kuivattiin nat-30 riumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä vaahdoksi, 300 mg.
Raakaa tuotetta 271 mg liuotettiin etyyliasetaattiin, suodatettiin silikageelin läpi ja haihdutettiin kuivaksi tyhjössä, jolloin tuote saatiin keltaisena öljynä, 123 mg. NMR-spektri (CDCI3) ilmaisi adsorption 1,43 (s), 1,60 (s), 35 3,38 (d), 4,33 (s), 4,53 (t), 5,55 (d) sekä 5,90 (d) miljoonasosan kohdalla.
11 9 75824
Esimerkki 2 A. Käyttämällä natriumpenisillanaattisulfonia ja sopivaa d(-kloorialkyylialkyylisulfidia sekä noudattamalla esimerkkiä IA valmistettiin seuraavat alkyylitiopenisilla- 5 naattisulfonivälituotteet: H °2 - o CH-j γ-τ>η3 N ^ COoCH-S-Ri 10 *·
R
R Rx ch3- ch3- H- CH3CH2- 15 H- CH3(CH2)2- ch3- ch3(ch2)3- H- CH3(CH2)5- B. Käyttämällä mainittuja alkyylitiometyylipenisilla-naattisulfoneja (esimerkki 2A) ja halogenointiaineita sekä 20 käyttämällä esimerkin IB mukaista menetelmää syntetisoitiin seuraavat halogeenialkyylipenisillanaattisulfonit: h !2 CH3 halogenointi- h 02 ^ |-T ^»3 |-Γ^Η3
^_N ___1 N
cf ^co2ch-s-r1 - -^'C02CH-X
R R
I II
(I) R R^ halogenoin- (II) R X
tiaine_ 3q H— CH3~ Br 2 H— Br— H- CH3- Cl2 H- Cl- ch3- ch3- i2 ch3- I- ch3- ch3- ci2 ch3- Cl- H- CH3CH2- ci2 h- Cl- 35 H- CH3CH2- Br2 H- Br- H- CH3(CH2)2- I2 H- I- 10 7 5824
(I) R Rj halogenoin- (II) R X
tiaine_ H- CH3(CH2)2- Br2 H- Br- ch3 ch3(ch2)3- ci2 ch3- Cl- 5 CH3- CH3(CH2)3- Br2 CH-j- Br- H- CH3(CH2)5- I2 H- I- H- CH3(CH2)5- Br2 H- Br- H- CH3(CH2)5- Cl2 H- Cl-
Esimerkki 3 10 Kloorimetyylipenisillanaattisulfoni A. t-butyylitiometyylipenisillanaattisulfoni Seosta, jossa oli 15 g natriumpenisillanaattisulfonia, 5,04 g natriumbikarbonaattia, 500 mg natriumkloridia, 2,25 g tetrabutyyliammoniumjodidia sekä 10 g kloorimetyyli-t-butyy-15 lisulfidia 250 ml:ssa asetonia, palautusjäähdytettiin yön yli. Seos haihdutettiin tyhjössä kuivaksi ja jäännös jaettiin 200 ml:n välillä metyleenikloridia ja 200 ml vettä. Orgaaninen jae erotettiin, pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. 20 Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin dietyy-lieetteriin. Seisoessaan tuote saostui liuoksesta ja se suodatettiin ja kuivattiin, 11,0 g (49 % saanto), sp. 85-87°C.
NMR-spektri (CDC13) ilmaisia adsorption 1,41 (s), 1,48 (s), 1,63 (s), 3,45 (d), 4,35 (s), 4,57 (t), 5,23 (d) 25 sekä 5,50 (d) miljoonasosan kohdalla.
B. Kloorimetyylipenisillanaattisulfoni Kloorikaasun ylimäärän annettiin kuplia varovasti liuokseen, jossa oli 200 mg t-butyylitiometyylipenisilla-naattisulfonia 20 ml:ssa metyleenikloridia, joka oli jääh-30 dytetty -10°C:een. 5 minuutin kuluttua liuos huuhdottiin ty-pellä ja väkevöitiin kuivaksi tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote.
Esimerkki 4 A. Käyttämällä esimerkin 3A mukaista menetelmää ja 35 käyttämällä penisillanaattisulfonia sekä sopivaa Λ-kloori-alkyylisulfidia valmistettiin seuraavat tiometyylipenisilla-naattisulfonivälituotteet: 11 75824 H °2 r+'Y-»
J-n-L
cr ^co2ch-s-ri
5 R
R Rx H- (CH3)2CH- ch3- (ch3)2ch- io h- ch3ch(ch3)ch2- H- (CH3CH2)2ch- ch3- (ch3ch2)2ch- H- (CH3CH2)2CHCH2- H- CH3(CH2)3CH(CH3)- 15 H- CH3(CH2)2CH(CH3)CH2- ch3- (CH3)2CHCH(CH3)CH2- B. Käyttämällä mainittuja tiometyylipenisillanaatti-sulfoneja (esimerkki 4A) ja halogenointiaineita sekä noudattamalla esimerkkiä 3B, valmistettiin seuraavat halogeeni-20 alkyylipenisillanaattisulfonit: H °2 °2 - ^h3 halogenointi- = s ^Η3 -f -> -1 TCH3
cr N ^COoCH-S-R·, rf N ^CCUCH-X
25 z i 1 O z,
R R
R R3 halogenoin- (II) R X
tiaine_ H- (CH3)2CH- Cl2 H- Cl- 30 CH3- (CH3)2CH- Br2 CH3~ Br- ch3- (ch3)2ch- ci2 ch3- Cl- H- (CH3)3C- I2 H- I- H- ch3ch(ch3)ch2- ci2 H- Cl- H- CH3CH(CH3)CH2- Br2 H- Br- 35 H- (CH3CH2)2CH- Cl2 H- Cl- H- (ch3ch2)2ch- ci2 H- Cl- 12 75824
(I) R Rj halogenoin- (II) R X
tiaine_ ch3- (ch3ch2)2ch- ci2 ch3- Cl- H- (ch3ch2)2chch2- i2 h- I- 5 H- (CH3CH2)2CHCH2- Cl2 H- Cl- H- CH3(CH2)3CH(CH3)- Br2 H- Br- H- ch3(ch2)3ch(ch3)- ci2 H- Cl- H- ch3(ch2)2ch(ch3)ch2- ci2 H- Cl- CH3- (CH3)2CHCH(CH3)CH2- Br2 CH3~ Br- 10 ch3- (CH3)2CHCH(CH3)CH2- i2 ch3- I-
Esimerkki 5
Kloorimetyylipenisillanaattisulfoni A. Fenyylitiometyylipenisillanaattisulfoni
Seosta, jossa on 10 g natriumpenisillanaattisulfonia, 15 3,29 g natriumbikarbonaattia, 500 mg natriumkloridia, 1,44 g tetrabutyyliammoniumjodidia sekä 7,39 g kloorimetyylifenyy-lisulfidia 250 ml:ssa asetonia, palautusjäähdytettiin yli yön. Reaktioseos jäähdytettiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi, joka liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin peräk-20 käin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen jae erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja väkevöitiin öljyksi, öljyn kuivana jauhaminen dietyylieetterillä tuotti maalarin-valkean kinteän aineen, 3,2 g (74 % saanto), sp. 70-73°C.
25 Analyyttinen näyte puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttämällä etyyliasetaatti-heksaania eluent-tina, sp. 73-75°C.
Analyysi yhdisteelle C15H17°3-NS2J
Laskettu: C 50,7, H 4,8, N 3,9 30 Löydetty: C 50,7, H 4,8, N 3,8 B. Kloorimetyylipenisillanaattisulfoni 605 mg:aan fenyylitiometyylipenisillanaattisulfonia, joka oli -10°C:een jäähdytetyssä 30 ml:n erässä metyleeni-kloridia ja jota pidettiin typpiatmosfäärin alla, lisättiin 35 kaksi molaarista ekvivalenttia klooria liuotettuna 25 ml:aan metyleenikloridia. 30 minuutin pituisen sekoituksen jälkeen
II
13 75824 jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Reaktioseos huuhdottiin typellä, ja muodostunut liuos pestiin peräkkäin kyllästetyllä natrium-bikarbonaattiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella. Orgaa-5 ninen jae erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja vä-kevöitiin tyhjössä tuotteen saamiseksi.
Tuote puhdistettiin edelleen johtamalla se silikagee-lipylvään läpi käyttämällä eluenttina etyyliasetaattihek-saania (1:1, v:v).
10 Samalla tavalla, käyttämällä esimerkin 5A ja B mukai sia menetelmiä, saatettiin bentsyylitiometyylipenisillanaat-tisulfoni ja fenyylitioetylideenipenisillanaattisulfoni reagoimaan bromin kanssa, jolloin saatiin vastaavasti bromime-tyylipenisillanaattisulfoni sekä bromietylideenipenisilla-15 naattisulfoni.
Esimerkki 6
Kloorimetyylipenisillanaattisulfoni A. Fenyylisulfinyylimetyylipenisillanaattisulfoni 3 g:aan fenyylitiometyylipenisillanaattisulfonia (esi-20 merkki 5A), -20°C:een jäähdytetyssä 50 ml:n erässä kuivaa metyleenikloridia ja typpiatmosfäärin alla, lisättiin 1,26 g m-klooriperbentsoehappoa annoksittain. Reaktioseoksen annettiin sekoittua huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan, minä aikana lisättiin perhappoa 324 g. 30 minuutin kuluttua reak-25 tioliuos pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaat-tiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen jae kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,7 g tuotetta keltaisena kumimaisena aineena. Tuote puhdistettiin kromatografoiden silikageelillä käyttäen etyyliase-30 taatti-heksaania (1:1, tilav./tilav.) eluenttina. Tuotteen sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin kuivaksi tyhjössä, 1,62 g, sp. 48°C.
B. Kloorimetyylipenisillanaattisulfoni
Liuokseen, jossa oli 556 mg fenyylisulfinyylimetyyli-35 penisillanaattisulfonia 25 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytettynä -30°C:een sekä typpiatmosfäärin alla, lisättiin 14 75824 189 mg oksalyylikloridia 5 ml:ssa metyleenikloridia. Reak-tioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 60 minuutin aikana, ja se pestiin sitten peräkkäin laimealla nat-riumbikarbonaattiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä suola-5 liuoksella. Erotettu orgaaninen jae kuivattiin natriumsul-faatilla ja väkevöitiin, jolloin tuote saatiin valkoisena vaahtona.
Esimerkki 7 A. Käyttämällä esimerkin 6A mukaista menetelmää ja so-10 pivia tiometyylipenisillanaattisulfoneja valmistettiin seu- raavat sulfoksidit: S °2 CH-, X 'f™3 2 i 5 Λ-N-/, f cr //co2ch-s-r1
R
R Rx H- CH3- 20 CH3- CH3- H- CH3(CH2)2- H- (CH3)3C- H- (CH3)2CH- ch3- (ch3)2ch- 25 CH3- (CH3CH2)2CH- h- ch3(ch2)2ch(ch3)ch2- ch3- c6h5- H- C6H5CH2- B. Käyttämällä mainittuja sulfinyylimetyylipenisilla-30 naattisulfoneja ja halogenointiainetta ja käyttämällä esimerkin 6B mukaista menetelmää valmistettiin seuraavat halo-geenimetyylipenisillanaattisulfonit:
II
15 75824
H °2 H
- CH-3 halogenointi- _ CH·, _Y aine_.__ J PCH 3 0 ' J ' CH3
cf //'C02CH-S-R1 g C02CH-X
5 R R
(I) R Rl halogenoin- (II) R X
tiaine_ H- CH3- Cl2 H- Cl- 10 H- CH3- I2 H- I- ch3- ch3- (C0C1)2 ch3- Cl- H- CH3(CH2)2- Bro H- Br- H- (CH3)3C- Br2 H- Br- H- (CH3)2CH- Cl2 H- Cl- 15 H- (CH3)2CH- (C0C1)2 H- Cl- ch3- (ch3)2ch- i2 ch3- I- CH3- (CH3CH2)2CH Br2 CH-j- Br- H- (ch3(ch2)2ch(ch3)ch2- ci2 H- Cl- ch3- C6H5- (C0C1)2 ch3- Cl- 20 H- C6H5CH2- ci2 H- Cl-
Claims (5)
16 75824
1. Menetelmä penisillaanihapposulfoninhalogeenimetyy-liestereiden valmistamiseksi, joiden kaava on 5 H °2 - „ CH o f pcn3 J-N -1 ° 'CO-CH-X 2 i R 10 jossa X on kloori, bromi tai jodi ja R on vety tai metyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on H 2 - c CH, 15. i''"- CH, f J J-N-ly, CT ^CO-CH-S(O) -R. 21 n 1 R jossa R^ on C^_g-alkyyli, bentsyyli tai fenyyli ja n on 0 20 tai 1, saatetaan reagoimaan kloorin, bromin, jodin tai oksa-lyylikloridin kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimes- sa.
2. Penisillaanihapposulfonin tiometyyli- tai sulfinyy-limetyyliesteri, tunnettu siitä, että sen kaava on
2. H 02
1 XH, &-N-L ^C0oCH-S(0) -R. 21 n 1 R 30 jossa R on vety tai metyyli, n on 0 tai 1 ja R, on C. c- 1 1”0 alkyyli, bentsyyli tai fenyyli. Il
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/215,215 US4361513A (en) | 1980-12-11 | 1980-12-11 | Esters of penicillanic acid sulfone |
| US21521580 | 1980-12-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI813956L FI813956L (fi) | 1982-06-12 |
| FI75824B FI75824B (fi) | 1988-04-29 |
| FI75824C true FI75824C (fi) | 1988-08-08 |
Family
ID=22802118
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813956A FI75824C (fi) | 1980-12-11 | 1981-12-09 | Foerfarande foer framstaellning av halogenmetylestrar av penicillansyrasulfon och mellanprodukter anvaendbara i foerfarandet. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4361513A (fi) |
| EP (1) | EP0054397B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57122089A (fi) |
| KR (1) | KR850001340B1 (fi) |
| AR (1) | AR229599A1 (fi) |
| AT (1) | ATE12233T1 (fi) |
| AU (1) | AU527159B2 (fi) |
| CA (1) | CA1177068A (fi) |
| DE (1) | DE3169462D1 (fi) |
| DK (1) | DK158228C (fi) |
| ES (1) | ES8302717A1 (fi) |
| FI (1) | FI75824C (fi) |
| GR (1) | GR76963B (fi) |
| IE (1) | IE52111B1 (fi) |
| IL (1) | IL64497A0 (fi) |
| NO (1) | NO160517C (fi) |
| PH (1) | PH17469A (fi) |
| PT (1) | PT74111B (fi) |
| YU (1) | YU43053B (fi) |
| ZA (1) | ZA818579B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4746754A (en) * | 1986-05-16 | 1988-05-24 | The Dow Chemical Company | Preparation of carbonate diisocyanates and related compounds |
| US7968279B2 (en) * | 2008-08-13 | 2011-06-28 | Beckman Coulter, Inc. | Reference control for cell by cell analysis |
| EP3620356B1 (en) | 2013-03-13 | 2023-08-09 | Andy Bacon | Improvements in the fuel efficiency of road vehicles |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS512477A (en) * | 1974-06-25 | 1976-01-10 | Zekoo Kk | Ijokeisha shindonokanchisochi |
| JPS512476A (ja) * | 1974-06-25 | 1976-01-10 | Inoue Japax Res | Hokokei |
| JPS6056160B2 (ja) * | 1977-06-07 | 1985-12-09 | フアイザ−・インコ−ポレ−テツド | β−ラクタマ−ゼ阻害剤としてのペニシラン酸１，１−ジオキシド |
| US4272439A (en) * | 1978-06-02 | 1981-06-09 | Schering Corporation | 6-(Substituted-hydroxymethylene penams) |
| US4241050A (en) * | 1978-09-01 | 1980-12-23 | Pfizer Inc. | Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| US4331677A (en) * | 1978-11-24 | 1982-05-25 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 7-Oxo-4-1-aza-bicyclo-[3,2,0]-heptane derivatives |
| US4256733A (en) * | 1979-09-26 | 1981-03-17 | Pfizer Inc. | Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors |
-
1980
- 1980-12-11 US US06/215,215 patent/US4361513A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-12-07 PH PH26587A patent/PH17469A/en unknown
- 1981-12-07 GR GR66707A patent/GR76963B/el unknown
- 1981-12-07 AR AR287708A patent/AR229599A1/es active
- 1981-12-08 DE DE8181305779T patent/DE3169462D1/de not_active Expired
- 1981-12-08 EP EP81305779A patent/EP0054397B1/en not_active Expired
- 1981-12-08 AT AT81305779T patent/ATE12233T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 YU YU2881/81A patent/YU43053B/xx unknown
- 1981-12-09 FI FI813956A patent/FI75824C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 IL IL64497A patent/IL64497A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 ZA ZA818579A patent/ZA818579B/xx unknown
- 1981-12-10 IE IE2899/81A patent/IE52111B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 DK DK547181A patent/DK158228C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 AU AU78446/81A patent/AU527159B2/en not_active Ceased
- 1981-12-10 PT PT74111A patent/PT74111B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 JP JP56199463A patent/JPS57122089A/ja active Granted
- 1981-12-10 KR KR1019810004830A patent/KR850001340B1/ko active
- 1981-12-10 CA CA000391950A patent/CA1177068A/en not_active Expired
- 1981-12-10 ES ES507867A patent/ES8302717A1/es not_active Expired
- 1981-12-10 NO NO814226A patent/NO160517C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI813956L (fi) | 1982-06-12 |
| DK158228C (da) | 1990-09-24 |
| ATE12233T1 (de) | 1985-04-15 |
| ZA818579B (en) | 1982-11-24 |
| CA1177068A (en) | 1984-10-30 |
| AU7844681A (en) | 1982-06-17 |
| DK547181A (da) | 1982-06-12 |
| FI75824B (fi) | 1988-04-29 |
| IE812899L (en) | 1982-06-11 |
| NO160517B (no) | 1989-01-16 |
| US4361513A (en) | 1982-11-30 |
| YU288181A (en) | 1983-12-31 |
| PH17469A (en) | 1984-08-29 |
| PT74111A (en) | 1982-01-01 |
| EP0054397A1 (en) | 1982-06-23 |
| PT74111B (en) | 1983-12-19 |
| KR830007672A (ko) | 1983-11-04 |
| KR850001340B1 (ko) | 1985-09-19 |
| JPS57122089A (en) | 1982-07-29 |
| EP0054397B1 (en) | 1985-03-20 |
| GR76963B (fi) | 1984-09-04 |
| NO160517C (no) | 1989-04-26 |
| ES507867A0 (es) | 1983-01-16 |
| DE3169462D1 (en) | 1985-04-25 |
| YU43053B (en) | 1989-02-28 |
| IE52111B1 (en) | 1987-06-24 |
| DK158228B (da) | 1990-04-16 |
| AU527159B2 (en) | 1983-02-17 |
| ES8302717A1 (es) | 1983-01-16 |
| JPS6251959B2 (fi) | 1987-11-02 |
| AR229599A1 (es) | 1983-09-30 |
| NO814226L (no) | 1982-06-14 |
| IL64497A0 (en) | 1982-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0592677B1 (en) | Beta-LACTAM COMPOUND AND CEPHEM COMPOUND, AND PRODUCTION THEREOF | |
| PL129534B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 6-beta-hydroxyalkylpenicillanic acid | |
| US4052387A (en) | Method of preparation of 3-methylenecephams | |
| FI75824C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av halogenmetylestrar av penicillansyrasulfon och mellanprodukter anvaendbara i foerfarandet. | |
| EP1228074B1 (en) | Method of preparing highly pure cefpodoxime proxetil | |
| US4159266A (en) | Method of preparation of 3-methylenecephams | |
| FI74284C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(d-2-amino-2-fenylacetamido)penicillanat samt en mellanprodukt som anvaends i foerfarandet. | |
| US4474698A (en) | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone | |
| JP2595605B2 (ja) | ２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の製造法 | |
| FI73438B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-acylamino-3-(tiosubstituerad)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra-1-oxid derivat. | |
| IE50650B1 (en) | Method for producing penicillanic acid derivatives | |
| Koster et al. | Chlorination of the cephem dihydrothiazine ring. Factors influencing C-2 substitution vs. degradation to isothiazoles1 | |
| EP0397212A1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| HU177431B (en) | Process for producing 3-methylene-cephame-sulfoxides | |
| JPH0523271B2 (fi) | ||
| NO161001B (no) | Nye tiometyl- og sulfinylmetyl-estere av penicillansyresulfon. | |
| BG63013B1 (bg) | 1-изотиазолидинонови производни на азетидин-2-он, методи за тяхното получаване и използването им | |
| US5405955A (en) | Method for producing azetidinone and cephalosporin derivatives | |
| KR800001399B1 (ko) | 3-메틸렌 세팜 설폭사이드류의 제조방법 | |
| FI75167C (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6-beta-substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. | |
| KR840002142B1 (ko) | 7α-메톡시세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| CS196420B2 (en) | Method of producing 1-dethia-1-oxacephamderivatives | |
| JPS5921691A (ja) | ７−アミノ−１−デチア−１−オキサ−３−ヒドロキシメチル−セフエム−４−カルボン酸類の製造法 | |
| KR20040098915A (ko) | 7-글루타릴이미드 세팔로스포란산 유도체와 이의 제조방법 | |
| JPS5955888A (ja) | アゼチジノン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |