FI74967B - Nytt foerfarande foer framstaellning av 7- amino-3-substituerad-tiometyl- 3-cefem-4-karboxylsyror. - Google Patents

Description

ΓΓ735ΞΤΙ KUULUTUSJULKAISU _ . Λ , „ [B] (11) UTLÄQQNINQSSKRIFT 74 9 67 (51) Kv ik.Vint.Ci4 C 07 D 501/0¾. 501/36

SUOMI-FINLAND

(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 792117 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 04.07*79

Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä-Giitighetsdag 04.07.79

Patent- och registerstyrelsen (41) Tullut julkiseksi-Biivit offentiig 07.01 .80 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 31 12 87

Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad ‘ ’ ' (86) Kv hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 06.07*78 Japani-Japan(JP) 82377/78 (71) Toyama Chemical Co., Ltd., 2-5, 3-chome, Nishishinjuku, Shinjuku-ku,

Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Isamu Saikawa, Toyama-shi, Shuntaro Takano, Toyama-shi,

Kaishu Momonoi, Shinminato-shi, Isamu Takakura, Toyama-shi,

Seietsu Kuroda, Toyama-shi, Kiyoshi Tanaka, Toyama-ken,

Kenshin Hayashi, Tonami-shi, Bunei Nagahashi, Toyama-shi,

Chiaki Kutani, Funabashi-shi, Japani-Japan(JP) (74) Oy Kolster Ab (54) Uusi menetelmä 7-amino-3-substituoitu-tiometyy1i-A^-kefem-A-karboksyy1i-happojen valmistamiseksi = Nytt förfarande för framstälIning av 7-amino~3--subst i tue rad-t iomety 1 -^',-cefem-4-ka rboxy I syror Tämä keksintö koskee uutta menetelmää 7-amino-3-substitu-oitu-tiometyyli -Δ B-kefem-4-karboksyylihappojen valmistamiseksi. Monet julkaisut, esimerkiksi saksalaiset hakemusjulkaisut DE-1 795 484, 2 018 600 ja 2 065 621, US-patentti 3 516 997 ja japanilainen patenttihakemus Kokai (julkistettu) 154 287/75 kuvaavat 3-asemassa olevan asetoksiryhmän konvertoimisen antamalla tioliyhdis-teen tai sen suolan reagoida 7-aminokefalosporaanihapon tai sen karboksyyliryhmäjohdannaisen tai sen suolan 3-asemassa olevan asetoksiryhmän kanssa. Mainitut julkaisut paljastavat, että mainitun reaktion suorittaminen vedettömässä orgaanisessa liuotti-messa ei ole toivottavaa ja on suotavaa, että reaktio suoritetaan vedessä tai veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa pH:n ollessa 6-7. Mainituissa edullisissakin reaktio-olosuhteissa saatu tuote on kuitenkin erittäin epäpuhdas ja saanto on 30-50%. Tämän 2 74967 keksinnön keksijäin suorittama mainitun reaktion toistaminen on selvittänyt, että saanto on enintään 30-50% ja tuote on seoksena lähtöaineena käytetyn 7-aminokefalosporaanihapon kanssa. Toisaalta US-patentti 3 840 531, japanilainen patenttihakemus Kokai (julkistettu) 295/74 ja 10 077/73, saksalainen hakemusjulkaisu DE-2 332 045, japanilainen patenttijulkaisu 13 023/71 ja vastaavat julkaisut kuvaavat helposti suoritettavan 3-aseman konversiomene-telmän, jossa lähtöaineena käytetään 7-aminokefalosporaanihappoa tai sen suolaa, jonka 7-aseman aminoryhmä on suojattu asyyliryh-mällä, kuten formyyliryhmällä, alempialkanoyylillä tai näiden kaltaisella ryhmällä, tai kefalosporiini C:tä tai sen johdannaista. Mainituissa julkaisuissa selostetaan kuitenkin, että mainittua menetelmääkin käytettäessä on suositeltavaa, että reaktio suoritetaan vedessä tai veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa lähellä neutraalikohtaa.

Menetelmän osalta, jossa lähtöaineena käytetään kefalosporiini C -johdannaista, ilmoitetaan esimerkiksi englantilaisessa patentissa 1 400 804 ja japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai (julkistettu) 95 088/76, että konversio 3-asemassa suoritetaan vedessä tai veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa siten, että läsnä on jaksollisen järjestelmän ryhmän I tai II metallin halo-genidia tai epäorgaanista suolaa, kuten yhdisteitä KJ, NaJ-CaJ2, BaJ2, NaCl, NH^Cl, BaCl2, MgCl2 tai näiden kaltaisia yhdisteitä. Kuitenkin menetelmä, jossa asyloitua kefalosporaanihappoa, kefalo-sporiini-C:tä tai sen johdannaista käytetään lähtöaineena, on reaktioltaan monimutkainen, koska 7-asemassa oleva aminoryhmä on asyloitava, tai on käytettävä asyloitua lähtöainetta ja asyyli-ryhmää on poistettava käyttämällä iminohalogenointia, iminoeette-röintiä, hydrolyysiä tai näiden kaltaisia reaktioita 3-aseman konversion jälkeen. Mainitussa reaktiossa itse 3-aseman konversio tiolin tai sen suolan kanssa suoritetaan veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa edellä mainituissa suositeltavissa olosuhteissa ja yleensä saanto on 60-80%.

DE-OS-julkaisussa 2 503 335 on kuvattu kefalosporiinien 3-aseman konversiomenetelmä, jossa tiolin annetaan reagoida /\^~ kefalosporiinin kanssa, jossa 7-asemassa oleva aminoryhmä on aina 74967 3 suojattu (tavanomaisella tavalla asyloitu) orgaanisessa liuotti-messa hapon läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava Δ2 -kefalo-sporiini. Esillä olevalle keksinnölle on sen sijaan tunnusomaista, että lähtöaineena käytetään A>3-kefalosporiinia, jossa on spesifinen ryhmä (vapaa aminoryhmä) 7-asemassa. Oli yllättävää, että DE-OS-julkaisun mukaista reaktiotapaa voitiin soveltaa esillä olevaan keksintöön lähtöaineen ollessa rakenteeltaan erilainen.

Alan asiantuntijoiden käsityksen mukaan nimittäin ennen esillä olevan keksinnön prioriteettipäivämäärää oli vallalla se käsitys, että ,/λ^-kefalosporiini ja A3-kefalosporiini ia /\3kefalosporiini eroavat reaktiivisuudeltaan 3-aseman konversiossa (Tetrahedron Letters, n:o 30, s. 2625-2628, 1974, sekä Helvetica Chimica Acta, voi. 57, Fasc. 7 (1974) n:o 217-218, s. 2024-2025). Lisäksi alan asiantuntijat odottivat, että Michael-reaktiota ei tapahdu, kun A2-kefalosporiineja käytetään lähtöaineena 3-aseman konversiossa, mutta Δ3 -kefalosproriinien tapauksessa Michael-additio tapahtuu.

Esillä olevalla keksinnöllä on lisäksi seuraava etu DE-OS-julkaisusta 2 503 335 tunnettuun menetelmään nähden: DE-OS-julkaisun 2 503 335 mukaan on suoritettava seuraavasta kuviosta ilmenevät kolme vaihetta (a)--->(b)--->(c), jotta saatai siin kefalosporiinikemiassa käyttökelpoinen /\3-kefalosporiini. kun taas esillä olevan keksinnön mukaisesti /\3-kefalosporiinia käytetään lähtöaineena ja haluttu tuote saadaan suoraan yhdessä vaiheessa: Lähtöyhdiste_ Reaktiotuote_ <A2-kefalosporiini -—-> /\2-kefalosporiini

DE-OS-julkaisun I

, v 2 503 335 menetel- X , v (a) mä lo) /\3-kefalospori ini! -Ld)-> Δ3 -kefalosporiini _j Esillä olevan (esillä olevan kek- keksinnön mukai- sinnön mukainen nen menetelmä yhdiste) (a) ja (c) ovat isomerointireaktioita, ja (b) ja (d) ovat 3-aseman konversioreaktioita.

4 74967

Edellä mainittua taustaa vasten tämän keksinnön tekijät ovat suorittaneet laajoja tutkimuksia tarkoituksena kehittää menetelmä 3-asemassa olevan ryhmän konvertoimiseksi tioli-yhdis-teellä tai sen suolalla suurin saannoin teollisuudessa helposti sovellettavissa olevalla tavalla ja niin on odottamatta keksitty, että suoritettaessa reaktio orgaanisessa liuottimessa protoni-pitoisen hapon tai Lewis-hapon tai Lewis-hapon kompleksi-yhdisteen, joka on muu kuin booritrifluoridi ja sen kompleksiyhdisteitä, läsnäollessa, saavutetaan tyydyttävä tulos.

Tämän keksinnön kohteena on menetelmän saaminen 7-amino- 3-substituoitu-tiometyyli- /\^-kefem-4-karboksyylihapon tai sen karboksyyliryhmä-johdannaisen tai sen suolan valmistamiseksi, joka on tärkeä väliyhdisteenä valmistettaessa kefalosporiiniyhdistettä kefalosporaanihaposta tai sen karboksyyliryhmä-johdannaisesta suurin saannoin ja hyvin puhtaana teollisesti helposti suoritettavin toimenpitein.

Muut tämän keksinnön kohteet ja edut ilmenevät seuraavasta selostuksesta.

Keksinnön kohteena on täten menetelmä kaavan (I) mukaisen 7-amino-3-substituoitu-tiometyyli- Z\^-kefem-4-karboksyylihapon tai sen 4-asemassa olevan karboksyyliryhmän esterin, tai suolan valmistamiseksi

h2n--['"‘S

Q-i CHjSR3

COOH

3 jossa kaavassa R on kefalosporiinikemiassa tavanomainen 3-aseman tioliyhdistesubstituentti, jolloin kefalosporaanihappo, jonka kaava on

H

-±r*i

ch2x II

COOH

4 5 74967 jossa R on aminoryhmä tai 2-hydroksibentsylideeniaminoryhmä ja X on substituoimaton tai substituoitu C1_g-alkanoyylioksiryhmä, joka on kefalosporiinikemiassa tavanomainen 3-aseman substituentti; tai sen 4-asemassa olevan karboksyyliryhmän esteri tai sen suola saatetaan reagoimaan tioli-yhdisteen kanssa, jonka kaava on

R3-SH III

3 jossa R :11a on edellä määritelty merkitys.

Menetelmälle on tunnusomaista, että reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, edullisesti etikkahapossa, asetonitriilissä, propionitriilissä, nitrometaanissa tai sulfolaanissa, protonihapon tai Lewis-hapon tai Lewis-hapon kompleksiyhdisteen läsnäollessa, jolloin happo on pyrofosforihappo, pyrorikkihappo, rikkihappo, fluo-ririkkihappo, klooririkkihappo, metaanisulfonihappo, trifluorimetaani-sulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, maagninen happo (FSOgH-SbF^), CF-jSO^H-SbF,., I^SO^-SO^, perkloorihappo, sinkkikloridi, sinkkibromidi, stannikloridi tai stannibromidi, edullisesti lämpötilassa 20 - 59°C.

Kaavassa II esiintyvää X:ää vastaavasta substituoimattomasta tai substituoidusta C^_g-alkanoyylioksiryhmästä esimerkkejä ovat formyylioksi, asetoksi, propionyylioksi, butyryylioksi ja näiden kaltaiset ryhmät. C^_g-alkanoyylioksiryhmän substituetteina voidaan mainita esimerkiksi halogeeni, nitro, C^_^-alkyyli, C^_^-alkoksi, C alkyylitio, C1_g-asyyli, C^_g-asyylioksi, C^_g-asyyliamino, hydrok-syyli, karboksyyli, sulfamoyyli, karbamoyyli, syano, karboksi-C1_^-alkoksikarbamoyylioksi, bentsoyylikarbamoyyli, karboksi-C^_4~alkok-sisulfamoyyli, ja näiden kaltaiset ryhmät.

Kaavojen I ja II esittämien yhdisteiden Y-asemassa olevan karboksyyliryhmän estereinä tulevat kysymykseen esterit, jotka ovat yleisesti tunnettuja penisilliini- ja kefalosporiiniyhdisteiden alalla: 74967

Estereihin sisällytetään kaikki esterit, jotka eivät vaikuta lainkaan reaktioon, esimerkiksi substituoidut tai substi-tuoimattomat alkyyliesterit, kuten metyyliesteri, etyyliesteri, propyyliesteri, isopropyyliesteri, butyyliesteri, tert.-butyylies-teri, metoksimetyyliesteri, etoksimetyyliesteri, fenoksimetyylies-teri, metyylitiometyyliesteri, metyylitioetyyliesteri, fenyylitio-metyyliesteri, dimetyyliaminoetyyliesteri, dietyyliaminoetyylieste-ri, morfoliinoetyyliesteri, piperidiinoetyyliesteri, asetyylimetyy-liesteri, fenasyyliesteri, toluoyylimetyyliesteri, 4-nitrofenasyy-liesteri, asetoksimetyyliesteri, pivaloyylioksimetyyliesteri, bent-soyylimetoksimetyyliesteri, 1,1-diasetyylimetyyliesteri, 1-asetyy- li-l-metoksikarbonyylimetyyliesteri, metaanisulfonyylietyyliesteri, tolueenisulfonyylietyyliesteri, bromimetyyliesteri, jodietyylieste-ri, trikloorietyyliesteri, syaanimetyyliesteri, tenoyylimetyylies-teri, ftaali-imidometyyliesteri ja näiden kaltaiset esterit? syklo-alkyyliesterit, kuten sykloheksyyliesteri, sykloheptyyliesteri ja näiden kaltaiset esterit; alkenyyliesterit, kuten propenyyliesteri, allyyliesteri, 3-butenyyliesteri ja näiden kaltaiset esterit; alki-nyyliesterit, kuten propinyyliesteri ja tämän kaltaiset esterit; substituoidut tai substituoimattomat aryyliesterit, kuten fenyyli-esteri, tolyyliesteri, ksylyyliesteri, naftyyliesteri, p-nitrofenyy-liesteri, 2,4-dinitrofenyyliesteri, p-metoksifenyyliesteri, tri-kloorifenyyliesteri, pentakloorifenyyliesteri, p-metaanisulfonyyli-fenyyliesteri ja näiden kaltaiset esterit; substituoidut tai substituoimattomat aralkyyliesterit, kuten bentsyyliesteri, fenetyyli-esteri, p-klooribentsyyliesteri, p-nitrobentsyyliesteri, p-metoksi-bentsyyliesteri, 3,5-dimetoksibentsyyliesteri, difenyylimetyylieste-ri, bis(4-metoksifenyyli)metyyliesteri, 3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksibentsyyliesteri, trityyliesteri ja näiden kaltaiset esterit; indanyyliesteri; ftalidyyliesteri; muut esterit, jotka on muodostettu karboksyylihaposta ja tioalkoholista, tetrahydrofuranolista, 1-syklopropyylietanolista, 1-fenyyli-3-metyyli-5-pyratsolonista, 3-hydroksipyridiinistä, 2-hydroksipyridiini-l-oksidista tai näiden kaltaisista yhdisteistä, joissa voi valinnaisesti olla substituent-tina halogeeniatomi, nitroryhmä, alkoksiryhmä tai näiden kaltainen ryhmä; ja esterit, jotka ovat muodostuneet karboksyylihapon ja met-oksiasetyleenin, etoksiasetyleenin, tert,-butyylietinyyli-dimetyy-liamiinin, etyylietinyylidietyyliamiinin tai N-etyyli-5-fenyyli-iso-ksatsolium-3-sulfonihapposuolan välisessä reaktiossa.

74967

Suolojen joukkoon termissä " yhdiste, joka on yleiskaavan (I) tai (II) mukainen, tai sen karboksyyliryhmäjohdannainen tai sen suola " tarkoitetaan sisällytettäväksi sekä happamen ryhmän (esimerkiksikarboksyyliryhmän) suola että emäksisen ryhmän (esimerkiksi aminoryhmän) suola. Happamen ryhmän suolana voidaan mainita esimerkiksi suolat alkalimetallien, kuten natriumin, kaliumin ja näiden kaltaisten metallien kanssa; suolat maa-alkali-metallien, kuten kalsiumin, magnesiumin ja näiden kaltaisten metallien kanssa; ammoniumsuolat; suolat typpipitoisten orgaanisten emästen, kuten trietyyliamiinin, dietyyliamiinin, pyridiinin, N-metyylipiperidiinin, N-metyylimorfoliinin, N,N-dimetyyliäniliinin ja näiden kaltaisten emästen kanssa. Suolana emäksisen ryhmän kanssa voidaan mainita esimerkiksi suolat epäorgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, rikkihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa; suolat orgaanisten happojen, kuten oksaalihapon, muurahaishapon, trikloorietikkahapon, trifluorietikkahapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa; ja suolat sulfonihappojen, kuten metaani-sulfonihapon, tolueenisulfonihapon, naftaleenisulfonihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa. Nämä suolat voivat olla aikaisemmin valmistettuja ja eristettyjä tai niitä voidaan valmistaa reak-tioseoksessa. Tämän keksinnön piiriin sisällytetään myös edellä mainittujen lähtö- ja kohdeyhdisteiden hydraatit.

3 R vastaa yleiskaavoissa (I) ja (III) kefalosporiini-alalla tunnettuja tioliyhdisteiden tähteitä, ja niitä ovat, esimerkiksi, 8 74967 substituoimaton tai substituoitu alkyyli, sykloalkyyli, aryyli, aralkyyli, asyyli, tiokarbamoyyli, alkoksitiokarbonyyli, aryyliok-sitiokarbonyyli, sykloalkyylioksitiokarbonyyli, amidiino ja hetero-sykliset ryhmät. Yksityiskohtaisemmin esimerkkeinä voidaan mainita C^_galkyyli, kuten metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, isobutyyli ja näiden kaltaiset ryhmät* Cg_^sykloalkyyli, kuten sykloheksyyli, sykloheptyyli ja näiden kaltaiset ryhmät, C^_garalkyyli, kuten bentsyyli, fenetyyli ja näiden kaltaiset ryhmät* aryyli, kuten fenyyli, naftyyli ja näiden kaltaiset ryhmät; asyyli, kuten asetyy-li, propionyyli, butyryyli, bentsoyyli, naftoyyli, syklopentaani-karbonyyli, sykloheksaanikarbonyyli, furoyyli, tenoyyli, isotiatso-lyylikarbonyyli, isoksatsolyylikarbonyyli, tiadiatsolyylikarbonyy-li, triatsolyylikarbonyyli ja näiden kaltaiset ryhmät* tiokarbamoyyli, kuten tiokarbamoyyli, N-metyylitiokarbamoyyli, N,N-dietyyli-tiokarbamoyyli, 1-piperidiinotiokarbonyyli, 1-morfoliinotiokarbonyy-li, 4-metyyli-l-piperatsinyylitiokarbonyyli, ja näiden kaltaiset ryhmät* C^_^alkoksitiokarbonyyli, kuten metoksitiokarbonyyli, etok-sitiokarbonyyli, propoksitiokarbonyyli, butoksitiokarbonyyli ja näiden kaltaiset ryhmät; aryylioksitiokarbonyyli, kuten fenoksitiokar-bonyyli ja tämän kaltaset ryhmät* Cg_^sykloalkyylioksitiokarbonyyli, kuten sykloheksyylioksitiokarbonyyli ja tämän kaltaiset ryhmät* amidiino, kuten amidiino, N-metyyliamidiino, N,N1-dimetyyliamidiino, ja näiden kaltaiset ryhmät* ja heterosykliset ryhmät, kuten oksatso-lyyli, tiatsolyyli, isoksatsolyyli, isotiatsolyyli, imidatsolyyli, pyratsolyyli, pyridyyli, pyratsinyyli, pyrimidinyyli, pyridatsinyy-li, kinolyyli, isokinolyyli, kinatsolyyli, indolyyli, indatsolyyli, oksadiatsolyyli, tiadiatsolyyli, triatsolyyli, tiatriatsolyyli, tetratsolyyli, triatsinyyli, bentsimidatsolyyli, bentsoksatsolyyli, bentsotiatsolyyli, triatsolopyridyyli, purinyyli, pyridiini-l-oksi-di-2-yyli, pyridatsiini-l-oksidi-6-yyli, tetratsolopridatsinyyli, tetratsolopyrimidinyyli, tiatsolopyridatsinyyli, tiadiatsolopyridat-sinyyli, triatsolopyridatsinyyli, ja näiden kaltaiset ryhmät. Hete- 3 rosyklisenä ryhmänä R ovat ensisijaisia typpipitoiset heterosykliset ryhmät, joissa on ainakin yksi typpiatomi happi- tai rikkiato-min kera tai ilman näitä.

Lisäksi R*-ryhmissä voi olla substituenttina ainakin yksi substituentti, kuten halogeeni, C^_^alkyyli, fenyyli, hydroksyyli, merkapto, C^_4alkoksi, C-^_^alkyylitio, nitro, syaano, syaano-C^_^- 9 74967 alkyyli, amino, C^_^alkyyliamino, di-C^_4alkyyliamino, C^_gasyyli-amino, C^_gasyyli, C^_gasyylioksi, karboksyyli, karbamoyyli, amino-C^_^alkyyli, N-C^_^alkyyliaminoC^_^alkyyli, N,N-di-C^_4alkyyliamino-C^_^alkyyli, hydroksi-C^_^alkyyli, C^_^alkoksi-C^_^alkyyli, karbok-syyli-C^_4alkyyli, sulfo-C^_4alkyyli, sulfo, sulfamoyyli-C^_4alkyy-li, sulfamoyyli, karbamoyyli-C^_4alkyyli, C2_^alkenyyli, karbamoyy-li-C2_^alkenyyli- N-C^_4alkyyli-karbamoyyli, N ,N—di—C-^_4alkyylikar— bamoyyli, C^_gasyyli-C^_4alkyyli, N-C-^_4alkyylikarbamoyyli-C1_4~ alkyyli, ja N,N-di-C^_4alkyylikarbaraoyyli-C^_4alkyyli ja näiden kaltaiset ryhmät, ja näistä substituenteista hydroksyyli-, merkapto-, amino- ja karboksyyliryhmät voivat olla suojattuja sopivalla suoja-ryhmällä, jota tavallisesti käytetään penisilliini- tai kefalospo-riini-kentässä. Aminoryhmän suojaryhmiä ovat kaikki ryhmät, joita voidaan käyttää yleisinä amino-suojaryhminä, esimerkiksi trikloori-etoksikarbonyyli, tribromietoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyy-li, p-tolueenisulfonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli, o-bromi-bentsyylioksikarbonyyli, o-nitrofenyylisulfenyyli, klooriasetyyli, trifluoriasetyyli, formyyli, tert.-butoksikarbonyyli, p-metoksibents-yylioksikarbonyyli, 3,4-dimetoksibentsyylioksikarbonyyli, 4-(fenyy-liatso)bentsyylioksikarbonyyli, 4-(4-metoksifenyyliatso)bentsyyli-oksikarbonyyli, pyridiini-l-oksidi-2-yyli-metoksikarbonyyli, 2-py-ridyylimetoksikarbonyyli, 2-furyylioksikarbonyyli, difenyylimetok-sikarbonyyli, 1,1-dimetyylipropoksikarbonyyli, isopropoksikarbonyy-li, 1-syklopropyylietoksikarbonyyli, ftaloyyli, sukkinyyli, 1-adaman-tyylioksikarbonyyli, 8-kinolyylioksikarbonyyli ja näiden kaltaiset ryhmät, jotka ovat helposti poistettavia asyyliryhmiä; muut helposti poistettavissa olevat ryhmät, kuten trityyli, 2-nitrofenyylitio, 2,4-di-nitrofenyylitio, 2-hydroksibentsylideeni, 2-hydroksi-5-kloo-ribentsylideeni, 2-hydroksi-l-naftyylimetyleeni, 3-hydroksi-4-pyri-dyyli-metyleeni, l-metoksikarbonyyli-2-propylideeni, 1-etoksikarbo-nyyli-2-propylideeni, 3-etoksikarbonyyli-2-butylideeni, 1-asetyyli- 2-propylideeni, l-bentsoyyli-2-propylideeni, 1-/N-(2-metoksifenyy-li) karbamoyyli/-2-propylideeni, l-/?i- (4-metoksifenyyli) karbamoyyli/- 2-propylideeni; 2-etoksikarbonyylisykloheksylideeni, 2-etoksikarbo-nyylisyklopentylideeni, 2-asetyylisykloheksylideeni, 3,3-dimetyyli- 5-oksisykloheksylideeni ja näiden kaltaiset ryhmät; ja di- tai tri-alkyylisilyyli.

Hydroksyyli- ja merkaptoryhmien suojaryhmiä ovat kaikki ryh- 10 74967 mät, joita tavallisesti voidaan käyttää hydroksyyli- ja merkapto-ryhmien suojaryhminä, esimerkiksi helposti poistettavat asyyliryh-mät, kuten bentsyylioksikarbonyyli, 4-nitrobentsyylioksikarbonyyli, 4-bromibentsyylioksikarbonyyli, 4-metoksibentsyylioksikarbonyyli, 3,4-dimetoksibentsyylioksikarbonyyli, 4-(fenyyliatso)bentsyylioksikarbonyyli, 4-(4-metoksifenyyliatso)bentsyylioksikarbonyyli, tert.-butoksikarbonyyli, 1,1-dimetyylipropoksikarbonyyli, isopropoksikar-bonyyli, difenyylimetoksikarbonyyli, 2-pyridyylimetoksikarbonyyli, 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, 2,2,2-tribromietoksikarbonyyli, 2-furfuryylioksikarbonyyli, 1-adamantyylioksikarbonyyli, 1-syklo-propyylietoksikarbonyyli, 3-kinolyylioksikarbonyyli, trifluoriase-tyyli ja näiden kaltaiset ryhmät; bentsyyli; trietyyli; metoksimetyy-li; 2-nitrofenyylitio; 2,4-dinitrofenyylitio ja näiden kaltaiset ryhmät.

Karboksyyliryhmän suojaryhmiä ovat kaikki ryhmät, joita yleensä voidaan käyttää karboksyyli-suojaryhminä, esimerkiksi esterin muodostavat ryhmät, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, tert.-butyyli, butyyli, bentsyyli, difenyylimetyyli, trifenyylimet-yyli, p-nitrobentsyyli, p-metoksibentsyyli, bentsoyylimetyyli, asetyylimetyyli, p-nitrobentsoyylimetyyli, p-bromibentsoyylimetyy-li, p-metaanisulfonyylibentsoyylimetyyli, ftaali-imidometyyli, tri-kloorietyyli, 1,l-dimetyyli-2-propinyyli, asetoksimetyyli, propio-nyylioksimetyyli, pivaloyylisoksimetyyli, 1,1-dimetyylipropyyli, 1,l-dimetyyli-2-propenyyli, 3-metyyli-3-butenyyli, sukkiini-imido-metyyli, 1-syklopropyylietyyli, metyylisulfenyylimetyyli, fenyyli-sulfenyylimetyyli, metyylitiometyyli, fenyylitiometyyli, dimetyyli-aminoetyyli, kinoliini-l-oksidi-2-yyli-metyyli, pyridiini-l-oksidi- 2-yyli-metyyli, di-(p-metoksifenyyli)metyyli ja näiden kaltaiset ryhmät; silyyli-yhdisteiden silyylitähteet, joita on paljastettu japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai (julkistettu 7073/71 ja hollantilaisessa patenttihakemuksessa 7 105 259 (julkistettu jo yleisön tarkastettavaksi), kuten dimetyylidikloorisilaani; saksalaisessa julkistetussa patenttiselityksessä 2 062 925 paljastettujen epämetalliyhdisteiden, kuten titaanitetrakloridin epämetallitäh-teet, ja näiden kaltaiset ryhmät.

Lewis-happojen kompleksiyhdisteitä ovat edellä mainittujen Lewis-happojen kompleksisuolat dialkyylieetterien, kuten dietyyli-eetterin, di-n-propyylieetterin, di-n-butyylieetterin ja näiden kaltaisten yhdisteiden kanssa; edellä mainittujen Lewis-happojen komp- 11 74967 leksisuolat amiinien, kuten etyyliamiinin, n-propyyliamiinin, n-but-yyliamiinin, trietanoliamiinin, dimetyyliformamidin ja näiden kaltaisten amiinien kanssa; edellä mainittujen Lewis-happojen komplek-sisuolat rasvahappojen, kuten etikkahapon, propionihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa; edellä mainittujen Lewis-happojen komp-leksisuolat nitriilien, kuten asetonitriilin, propionitriilin ja noiden kaltaisten nitriilien kanssa; edellä mainittujen Lewis-happo-jen kompleksisuolat karboksyyliesterien, kuten metyyliformiaatin, etyyliformiaatin, etyyliasetaatin ja näiden kaltaisten kanssa; ja edellä mainittujen Lewis-happojen kompleksisuolat fenolien, kuten fenolin, (1- tai 2-)naftolin ja näiden kaltaisten fenolien kanssa. Edellä mainituissa sulfonihapoissa voi olla substituentteina halo-geeniatomeja, kuten fluori-, kloori- tai bromi-atomeja, ja näiden kaltaisia atomeja, karboksyyliryhmiä, sulforyhmiä, nitroryhmiä, alempi alkyyliryhmiä, kuten metyyli- tai etyyliryhmiä ja näiden kaltaisia ryhmiä tai alempi alkoksiryhmiä, kuten metoksi- tai etoksi-ryhmiä ja näiden kaltaisia ryhmiä.

Tämän keksinnön menetelmässä käytettävänä orgaanisena liuottimena voidaan käyttää kaikkia orgaanisia liuottimia, joilla ei ole reaktiota haittavaa vaikutusta, ja lähinnä ne ovat nitriilejä, nitroalkaaneja, orgaanisia karboksyylihappoja, ketoneja, eette-reitä ja sulfolaaneja. Näitä liuottimia voidaan käyttää kahden tai useamman liuottimen seoksena. Edellä mainittuja nitriilejä ovat, esimerkiksi, alifaattiset nitriilit, alifaattiset dinitrii-lit, aromaattiset nitriilit , ja heterosykliset nitriilit, kuten asetonitriilit, aromaattiset nitriilit, heterosykliset nitriilit, kuten asetonitriili, propionitriili, butyronitriili, isobutyro-nitriili, valeronitriili, isovaleronitriili, kapronitriili, enan-tonitriili, kapryylonitriili, pelargononitriili, kaprinitriili, krotonitriili, lauronitriili, palmitonitriili, stearonitriili, akrylonitriili, malonitriili, sukkiinonitriili, glutaronitriili, adiponitriili, bentsonitriili, tolunitriili, bentsyylisyanidi, kinnamonitriili, naftonitriili, syaanotiofeeni ja näiden kaltaiset aineet. Nitroalkaaneja ovat nitrometaani, nitroetaani, nitro-propaani, nitrobutaani, nitropentaani, nitroheksaani, nitrohep-taani, nitro-oktaani, ja näiden kaltaiset aineet. Orgaanisia karboksyylihappoja ovat alifaattiset tyydytetyt monokarboksyyli-hapot ja alifaattiset tyydytetyt dikarboksyylihapot, 12 74967 kuten muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, maitohappo, iso-maitohappo, valeriaanahappo, isovaleriaanahappo, pivaliinihappo, trifluorietikkahappo ja näiden kaltaiset hapot. Ketoneja ovat ali-faattiset tyydytetyt ketonit, alifaattiset tyydyttämättömät ketonit, alisykliset ketonit, aromaattiset ketonit ja heterosykliset ketonit, kuten asetoni, etyylimetyyliketoni, metyylipropyyliketoni, isopro-pyylimetyyliketöni, butyylimetyyliketoni, isobutyylimetyyliketoni, dietyyliketoni, di-isopropyyliketoni, mesityylioksidi, metyylihep-tenoni, syklobutanoni, syklopentanoni, sykloheksanoni, asetofenoni, propiofenoni, butyrofenoni, valerofenoni, dibentsyyliketoni, aseto-tienoni, 2-asetofuroni, ja näiden kaltaiset ketonit. Eettereitä ovat alifaattiset tyydytetyt eetterit, alifaattiset tyydyttämättömät eetterit, aromaattiset eetterit, ja sykliset eetterit, kuten dietyyli-eetteri, dipropyylieetteri, di-isopropyylieetteri, dibutyylieette-ri, di-isobutyylieetteri, metyylietyylieetteri, metyylipropyylieet-teri, metyyli-isopropyylieetteri, metyylibutyylieetteri, metyyli-isobutyylieetteri, etyylipropyylieetteri, etyyli-isopropyylieette-ri, etyylibutyylieetteri, etyyli-isobutyylieetteri, etyleeni glyko-lidimetyylieetteri, diallyylieetteri, metyyliallyylieetteri, etyy-liallyylieetteri, anisoli, fenetoli, dibentsyylieetteri, fenyyli-bentsyylieetteri, tetrahydrofuraani, tetrahydropyraani, dioksaani ja näiden kaltaiset aineet. Sulfolaaneja ovat sulfolaani ja tämän kaltaiset aineet. Tämän keksinnön yhteydessä käytettävä orgaaninen liuotin voi muodostaa kompleksin mainitun Lewis-hapon kanssa, ja tätä orgaanista liuotinkompleksia käytetään tämän keksinnön yhteydessä myös orgaanisena liuottimena.

Käytettävän protonisen hapon tai Lewis-hapon tai Lewis-hapon kompleksiyhdisteen ja sen kompleksiyhdisteiden, määrä voi olla vähintään yksi mooli moolia kohden yleiskaavan (II) esittämää yhdistettä, tai sen karboksyyliryhmä-johdannaista tai sen suolaa, ja lähinnä ainakin 2 moolia, erityisesti 2-10 moolia, moolia kohden jälkimmäistä. Käytettäessä kompleksiyh-distettä, sitä voidaan käyttää myös liuottimena, ja käyttökelpoinen on myös kahden tai useamman kompleksiyhdisteen seos. Yleensä on toivottavaa vaihdella protonisen hapon tai Lewis-hapon tai Lewis-hapon kompleksiyhdisteen ja sen kompleksiyhdisteiden, määrää jotta voidaan kontrolloida reaktion nopeutta, ,, 74967 13 joka riippuu käytettävästä liuotintyypistä ja tioliyhdisteestä. Käytettävän yleiskaavan (III) mukaisen tioliyhdisteen määrä on yleensä ainakin yksi moolia moolia kohden yleiskaavan (II) mukaista yhdistettä tai sen esteriä tai suolaa, ja edullisesti 1 - 1,5 moolia moolia kohden jälkimmäistä.

Joskaan reaktiolämpötilan suhteen ei aseteta mitään tiettyjä rajoituksia, reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilan ollessa välillä -20 - +80°C, edullisesti välillä 20 - 59°C, ja reaktioaika on yleensä usean minuutin ja 20 tunnin välillä.

Tämän keksinnön menetelmässä reaktiosysteemin voidaan lisätä seuraavia dehydratoivia aineita: fosfori-yhdisteitä, kuten fosforipentakloridia, polyfosforihappoa, fosforipentoksi-dia, fosforitrikloridia, fosforioksikloridia ja näiden kaltaisia aineita; orgaanisia silyyli-yhdisteitä, kuten Ν,Ο-bis(trimetyyli-silyyli)-asetamidi, trimetyylisilyyliasetamidia, trimetyylikloori-silaania, dimetyylidikloorisilaania ja näiden kaltaisia aineita; orgaanisia happoklorideja, kuten asetyylikloridia, p-tolueenisul-fonyylikloridia ja näiden kaltaisia aineita; happoanhydredejä, kuten etikkahappoanhydridiä, trifluorietikkahappoanhydridiä, ja näiden kaltaisia aineita; ja kuivaamista varten epäorgaanisia yhdisteitä, kuten vedetöntä kalsiumkloridia, vedetöntä kalsium-sulfaattia, molekyyliseulaa, kalsiumkarbidia ja näiden kaltaisia aineita.

Edellä mainitut reaktio-olosuhteet eivät ole rajoittavia ja niitä voidaan päämäärään pyrittäessä vaihdella sopivasti riippuen reagoivien aineiden ja liuottimien tyypistä.

Yleiskaavan (I) mukaista haluttua yhdistettä voidaan käyttää suoraan lähtöaineena asylointireaktiossa, joskin se voidaan, tarvittaessa, muuttaa suurin saannoin tavalliseen tapaan erittäin puhtaaksi 7-(substituoitu)-amino-3-substituoitu tiome-tyyli- Z\^-kefem-4-karboksyylihapoksi.

Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä, mutta on selvää, että esimerkit on esitetty vain valaisemistarkoituksessa eikä millään tavoin rajoittamismielessä.

Esimerkki 1 (1) 27 ml:aan etikkahappoa suspendoitiin 2,72 g 7-amino-kefalosporaanihappoa ja 1,16 g 5-merkapto-l-metyyli-lH-tetra:solia, ja suspensioon lisättiin liuoksen muodostamiseksi 5,76 g metaani-sulfonihappoa. Tämän liuoksen annettiin reagoida 50°C:ssa 2,5 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä reaktioseos jäähdytettiin ja 14 74967 lisättiin vähitellen jäissä. jäähdyttäen 27 ml:aan vettä. Sen jälkeen seoksen pH säädettiin 28-painoprosenttisella ammoniakin vesiliuoksella arvoon 4,0. Näin saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 5 ml:11a vettä ja 5 ml:11a asetonia, tässä järjestyksessä, ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 2,70 g (saanto 82,3 %) 7-amino-3-^-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratso-lyyli)-tiometyyli7- /\~*-kefem-4-karboksyylihappoa. jonka sulamispiste oli 224-226°C (haj.).

IR (KBr) cm-1: y~ C_Q 1792, 1610, 1520. NMR (D20 + CF3C02D) ppm-arvot: 3,58 (2H, s, C2~H2), 3,84 (3H, s, , 4,09 (2H, s, C3-CH2), 4,91 (1H, d, J = 5 cps, Cg-H), 5,05 (1H, d, J = 5 cps, Cy-H).

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C3QH32Ng03S2: laskettu (%) C 36,59 H 3,69 N 25,61 saatu (%) C 36,47 H 3,72 N 25,21.

(2) Toistettiin muuten sama menettely kuin edellä kohdassa (1) korvaamalla kuitenkin metaanisulfonihappo muilla hapoilla, jolloin saatiin seuraavat tulokset:

Happo Käytetty Reaktio-olosuhteet Saanto määrä (g) Reaktio- Reaktio- ^ lämpötila aika (t) (bC) Väkevä rikkihappo 6,57 59 1,5 84,5

Trifluorimetaanisulfoni- happo 9,0 50 1 87,7 p-tolueenisulfonihappo 10,3 50 1,5 78,5

Klooririkkihappo 3,5 50 1 76,2

Fluoririkkihappo 3,0 huoneen 1,5 84,3 lämpötila (3) Edellä olevan kohdan (1) reaktioseokseen lisättiin reaktion päätyttyä ammoniumasetaatin vesiliuosta (0,77 g ammoniumase-taattia/4 ml vettä) ja 3,3 ml 12-norm. suolahappoa, ja saatua seosta sekoitettiin 15°C:ssa kaksi tuntia, minkä jälkeen tällöin soas-tuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin kahdella 5 ml:n erällä asetonia, ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 2,44 g (saanto 67,0 %) 7-amino-3-/^-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyy- 3 li)tiometyyl47~4Ä -kefem-4-karboksyylihappo-hydrokloridia, jonka sulamispiste oli 184-186°C (haj.).

IR (KBr) cm-1: \> C=Q 1770, 1710. NMR (D20 + CF3C02D): identtinen standardinäytteen kanssa.

15 74967

Alkuaineanalyysi yhdisteelle cioH13N6°3^2Cl: laskettu (%) C 32,91 H 3,59 N 23,03 saatu (%) C 32,55 H 3,48 N 22,73.

Esimerkki 2 80 ml:aan 0,1-norm. perkloorihapon etikkahappoliuosta liuotettiin 0,54 g 7-aminokefalosporaanihappoa ja 0,25 g 5-merkapto-l-metyyli-lH-tetratsolia, ja liuoksen annettiin reagoida 2,5 tuntia 50-55 C:ssa. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla va-kuumissa. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan vettä.

Saatuun vesiliuokseen lisättiin tiputtamalla jäissä jäähdyttäen väkevää ammoniakin vesiliuosta, ja sen jälkeen liuoksen pH säädettiin arvoon 3,5, minkä jälkeen liuosta sekoitettiin 15 minuuttia. Tällöin saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 2 ml:11a vettä ja 3 ml:11a metanolia, tässä järjestyksessä, ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin 0,53 g (saanto 80,8 %) 7-ami-no-3-/5- (l-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli) tiometyyH7-^?-kefem-4-karboksyylihappoa, jonka sulamispiste oli 224-226°C (haj.). Tuotteen IR ja NMR olivat identtiset standardinäytteen arvojen kanssa.

Esimerkki 3 13,5 ml:aan etikkahappoa liuotettiin 1,36 g 7-aminokefalosporaanihappoa ja 0,58 g 5-merkapto-l-metyyli-lH-tetratsolia, ja suspensioon lisättiin liuoksen muodostamiseksi 3,9 g vedetöntä stan-nikloridia. Tämän liuoksen annettiin reagoida 50°C:ssa 1,5 tuntia, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jäännökseen lisättiin 10 ml vettä, ja jäissä jäähdyttäen lisättiin edelleen pH:n säätämiseksi arvoon 7,5 28-painoprosenttista ammoniakin vesiliuosta. Näin saostetut kiteet koottiin talteen ^suodattamalla, pestiin 5 ml:11a vettä ja 5 ml:11a asetonia, tässä järjestyksessä, ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin 1,28 g (saanto 78,0 %) 7-ami-no-3-/5- (1-metyyli-l ,2,3,4-tetratsolyyli) tiometyyli/-2S?-kefem-4-karboksyylihappoa.

Esimerkki 4 3 ml:aan etikkahappoa suspendoitiin 0,27 g 7-aminokefalosporaanihappoa ja 0,12 g 5-merkapto-l-metyyli-lH-tetratsolia, ja suspensioon lisättiin liuoksen muodostamiseksi 1,36 g kuivaa sink-kikloridia. Tämän liuoksen annettiin reagoida 50°C:ssa neljä tuntia, ja sitten laimennettiin 3 ml:11a vettä. Liuoksen pH säädettiin 28-painoprosenttisella ammoniakin vesiliuoksella jäissä jäähdyttäen arvoon 3,8. Näin saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, 74967 16 pestiin 2 ml:lla 0,1-norm. suolahappoa, 2 ml:lla vettä ja 1 ml:lla asetonia, tässä järjestyksessä, ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin 0,26 g (saanto 79,2 %) 7-amino-3-/5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratso- 3 lyyli)tiometyyli/-^ -kefem-4-karboksyylihappoa.

Tuotteen IR, NMR ja sulamispiste olivat identtiset standardi-näytteen vastaavien arvojen kanssa.

Kun sinkkikloridi korvattiin 3,2 g:11a sinkkibromidia, saanto oli 77,3 %.

Esimerkki 5 15 ml:aan etikkahappoa suspendoitiin 1,36 g 7-aminokefalo-sporaanihappoa ja 0,58 g 5-merkapto-l-metyyli-lH-tetratsolia, ja liuoksen muodostamiseksi suspensioon lisättiin 0,48 g metaanisulfo-nihappoa. Tähän liuokseen lisättiin 6,80 g kuivaa sinkkikloridia, ja saadun seoksen annettiin reagoida 50°C:ssa neljä tuntia. Reaktion päätyttyä reaktioseos laimennettiin 15 ml:11a vettä, minkä jälkeen sen pH säädettiin jäissä jäähdyttäen 28-painoprosenttisella ammoniakin vesiliuoksella arvoon 3,8. Näin saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 10 ml:11a 0,1-norm. suolahappoa, 10 ml:11a vettä ja 5 ml:11a asetonia, tässä järjestyksessä, ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin 1,35 g (saanto 82,3 %) 7-amino- 3-/5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli/-^-kefem-4-karb-oksyylihappoa.

Tuotteen IR, NMR ja sulamispiste olivat identtiset standar-dinäytteen vastaavien arvojen kanssa.

Esimerkki 6 5 ml:aan etikkahappoa suspendoitiin 0,305 g difenyylimetyyli- 7-aminokefalosporanaatin p-tolueenisulfonihappo-suolaa ja 0,058 g 5-merkapto-l-metyyli-lH-tetratsolia, ja liuoksen muodostamiseksi suspensioon lisättiin 0,45 g trifluorimetaanisulfonihappoa. Tämän liuoksen annettiin reagoida 50°C:ssa 1,5 tuntia, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa. Saatuun jäännökseen lisättiin 2,5 ml vettä ja 2,5 ml asetonia ja saatua seosta sekoitettiin jäissä jäähdyttäen 30 minuuttia. Sen jälkeen siihen lisättiin pH:n säätämiseksi arvoon 4,0 28-painoprosenttista ammoniakin vesiliuosta. Näin saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 3 ml:11a vettä ja 3 ml:11a asetonia, tässä järjestyksessä ja sitten 17 74967 kuivattiin, jolloin saatiin 0,127 g (saanto 77,2 %) 7-amino-3-/5-(1-metyyli-l ,2,3,4-tetratsolyyli) tiometyyli/-^-kefem-4-karboksyy-lihappoa.

Tuotteen IR, NMR ja sulamispiste olivat identtiset standar-dinäytteen vastaavien arvojen kanssa.

Esimerkki 7 8 ml:aan etikkahappoa suspendoitiin 0,796 g natrium-7-(2-hydroksibentsylideeniamino)kefalosporanaattia ja 0,232 g 5-merkapto-lpmetyyli-lH-tetratsolia, ja liuoksen muodostamiseksi suspensioon lisättiin 1,80 g trifluorimetaanisulfonihappoa. Tämän liuoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa kolme tuntia. Reaktioseokseen lisättiin jäissä jäähdyttäen 1 ml vettä ja 1,5 ml 12-norm. suolahappoa, ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Näin saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin kahdella 1 ml:n erällä etikkahappoa ja kahdella 3 ml:n erällä asetonia, tässä järjestyksessä, ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin 0,503 g (saanto 69,0 %) 7-amino-3-/5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli7~Z?-kefem-4-karboksyylihappo-hydroklori-dia. Tuotte

Tuotteen IR, NMR ja sulamispiste olivat identtiset standar-dinäytteen vastaavien arvojen kanssa.

Esimerkki 8 (1) 6,8 ml:aan asetonitriiliä tiputettiin vähitellen 0,58 g trifluorimetaanisulfonihappoa, ja seokseen lisättiin liuoksen muodostamiseksi 0,58 g 5-merkapto-l-metyyli-lH-tetratsolia ja 1,36 g 7-aminokefalosporaanihappoa, tässä järjestyksessä. Saatu liuos lämmitettiin 30°C:seen, jossa lämpötilassa reaktion annettiin jatkua 60 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytettiin jäillä ja siihen lisättiin vähitellen 5,7 ml vettä. Liuoksen pH säädettiin 28-painoprosenttisella ammoniakin vesiliuoksella arvoon 3,9 ja liuosta sekoitettiin samassa lämpötilassa kaksi tuntia. Näin saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin kahdella 1 ml:n erällä vettä ja kahdella 1 ml:n erällä asetonia, tässä järjestyksessä, ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin 1,50 g (saanto 91,5 %) 2 7-amino-3-/’5- (1-metyyli-l ,2,3,4-tetratsolyyli) tiometyyli7-4Ä -kefem- 4-karboksyylihappoa.

i. 7496?

Tuotteen IR, NMR ja sulamispiste olivat identtiset standar-dinäytteen vastaavien arvojen kanssa.

(2) Suoritettiin sama reaktio kuin edellä, ja reaktioseokseen lisättiin tiputtamalla 0,84 ml 12-norm. suolahappoa ja 0,68 ml vettä, tässä järjestyksessä ja jäissä jäähdyttäen, minkä jälkeen saatua seosta sekoitettiin kolme tuntia. Näin saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin kahdella 2 ml:n erällä asetonitrii-liä ja kahdella 3 ml:n erällä asetonia, tässä järjestyksessä, ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin 1,64 g (saanto 90,0 %) 7-amino-

O

3-/5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli7-A-kefem-4-karbok-syylihappo-hydrokloridia.

Tuotteen IR, NMR ja sulamispiste olivat identtiset standar-dinäytteen vastaavien arvojen kanssa.

(3) Kun edellä esitetyssä kohdassa (1) käytetty asetonitrii-li korvattiin propionitriilillä, saanto oli 88,4 %.

(4) Kun edellä esitetyssä kohdassa (1) käytetty asetonitrii-li korvattiin sulfolaanilla, saanto oli 89,6 %.

(5) Kun edellä esitetyssä kohdassa (1) käytetty asetonitrii-li korvattiin nitrometaanilla, saanto oli 84,3 %.

Esimerkki 9 27 ml:aan asetonitriiliä suspendoitiin 2,72 g 7-aminokefa-losporaanihappoa ja 1,16 g 5-merkapto-l-metyyli-lH-tetratsolia, ja liuoksen muodostamiseksi siihen lisättiin vähitellen jäillä jäähdyttäen 9,75 g väkevää rikkihappoa. Tämän liuoksen annettiin reagoida 30°C:ssa tunnin ajan, ja reaktioseos jäähdytettiin 5°C:seen ja sitten lisättiin jäissä jäähdyttäen vähitellen 60 ml vettä. Liuoksen pH säädettiin 28-painoprosenttisella ammoniakin vesiliuoksella arvoon 3,7, ja siihen lisättiin vielä 30 ml vettä. Saatua liuosta sekoitettiin samassa lämpötilassa tunnin ajan. Näin saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin kahdella 15 ml:n erällä vettä ja kolmella 10 ml:n erällä asetonia, tässä järjestyksessä, ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 2,93 g (saanto 89,3 %) 7-amino-3-/5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli/-3 A -kefem-4-karboksyylihappoa.

Tuotteen IR, NMR ja sulamispiste olivat identtiset standar- dinäytteen vastaavien arvojen kanssa.

19 74967

Esimerkki 10 6,8 ml:aan asetonitriiliä suspendoitiin 1,36 g 7-aminokefa-losporaanihappoa ja 0,60 g 5-merkapto-l-metyyli-lH-tetratsolia, ja tähän lisättiin liuoksen muodostamiseksi jäissä jäähdyttäen vähitellen 3,50 g väkevää rikkihappoa. Tämän liuoksen annettiin reagoida 30°C:ssa 75 minuuttia, minkä jälkeen siihen tiputettiin 1,7 ml 12-norm. suolahappoa ja 2,0 ml vettä, tässä järjestyksessä, pitämällä lämpötila samana. Saatu seos jäähdytettiin 15°C:seen ja annettiin olla paikoillaan kiteiden saostamiseksi 2,5 tuntia 10-15°C:ssa. Saostuneet kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin kahdella 5 ml:n erällä asetonitriiliä ja kahdella 5 ml:n erällä asetonia, tässä järjestyksessä, ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 1,51 g (saanto 83,0 %) 7-amino-3-/5-(l-metyyli-l/2,3,4-tetratsolyy-li)tiometyyH7-^ -kefem-4-karboksyylihappo-hydrokloridia. Tuotteen IR, NMR ja sulamispiste olivat identtiset standardinäytteen vastaavien arvojen kanssa.

Esimerkki 11 10 ml:aan etikkahappoa suspendoitiin 1,36 g 7-aminokefalo-sporaanihappoa ja 0,58 g 5-merkapto-l-metyyli-lH-tetratsolia, ja liuoksen muodostamiseksi siihen lisättiin 6,6 g stannibromidia. Tämän liuoksen annettiin reagoida 50°C:ssa kaksi tuntia. Reaktioseos laimennettiin 10 ml:11a vettä, ja siihen lisättiin jäissä jäähdyttäen 28-painoprosenttista ammoniakin vesiliuosta pH:n säätämiseksi arvoon 3,8. Näin saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, ja liuotettiin 10 ml:aan 50-painoprosenttista metanolin vesiliuosta lisäämällä 28-painoprosenttista ammoniakin vesiliuosta. Pieni määrä liukenematonta ainesta poistettiin suodattamalla, minkä jälkeen liuoksen pH säädettiin 6-norm. suolahapolla arvoon 3,8. Näin saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin kahdella 5 ml:n erällä vettä ja kahdella 5 ml:n erällä asetonia, tässä järjestyksessä, ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 1,28 g (saanto 78,2 %) 7-amino-3-/5-(l-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)tio-2 metyyli/-Zi-kefem-4-karboksyylihappoa.

Esimerkki 12 10 ml:aan etikkahappoa suspendoitiin 1,36 g 7-aminokefalo-sporaanihappoa ja 0,60 g 5-merkapto-l-metyyli-lH-tetratsolia, ja 20 74967 suspensioon lisättiin 8,9 g pyrofosforihappoa, minkä jälkeen saadun seoksen annettiin reagoida 45-50°C:ssa 10 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktioseos kaadettiin 10 mlraan jäävettä, ja sen pH säädettiin 28-painoprosenttisella ammoniakin vesiliuoksella arvoon 3,8. Näin saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin kahdesti 5 ml:n vesierillä ja kahdesti 5 ml:n asetonierillä, tässä järjestyksessä, ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 1,17 g (saanto 70,9 %) 7-amino-3-/5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli/- 3 A -kefem-4-karboksyylihappoa.

Esimerkki 13 7,0 ml:aan etikkahappoa suspendoitiin 1,35 g 7-aminokefalo-sporaanihappoa ja 0,60 g 5-merkapto-l-metyyli-lH-tetratsolia, ja suspensioon lisättiin jäissä jäähdyttäen 0,93 ml 100-%:ista maagista happoa (moolisuhde fluoririkkihappo:antimonipentafluoridi = 1:1), minkä jälkeen seoksen annettiin reagoida 30°C:ssa kolme tuntia. Reaktion päätyttyä reaktioseos kaadettiin 35 mlraan jäävettä, ja saadun liuoksen pH säädettiin väkevällä ammoniakin vesiliuoksella arvoon 3,7, minkä jälkeen liuosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen tunnin ajan. Näin saostetut kiteet koottiin talteen suodattamalla, pestiin 10 ml:11a vettä ja 10 ml:11a asetonia, tässä järjestyksessä, ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin 1,34 g (saanto 82,0 %) 7-amino-3-/5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli/-^ -kefem- 4-karboksyylihappoa.

Esimerkki 14

Seuraavia keksinnön kohteina olevia yhdisteitä saadaan 65-90 %:n saannoin pääasiallisesti samoissa olosuhteissa kuin esimerkeissä 1-13 käyttämällä 7-aminokefalosporaanihappoa, sopivaa kaavan (II) mukaista tioliyhdistettä, happoa, joka on valittu hapoista rikkihappo, pyrofosforihappo, perkloorihappo, klooririkkihappo, pyrorikkihappo, fluoririkkihappo, maaginen happo, FSO^H-AsFj., CF^SO^H-SbF^, HjSO^-SO^f metaanisulfonihappo, trifluorimetaanisulfo-nihappo, p-tolueenisulfonihappo, sinkkikloridi, sinkkibromidi, stannikloridia ja stannibromidi, ja liuotinta, joka on valittu asetonitriilin ja etikkahapon joukosta: 7-amino-3-/2- (1,3,4-tiadiatsolyyli) tiometyyli/-,A -kefem-4-karboksyylihappo, s.p. 202-204°C (haj.), 21 74967 7-amino-3-/5-(1-sulfometyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyy- li.7- Z\^-kefem-4-karboksyylihappo, sp. 205-215°C (haj.), 7-amino-3-/2_(5-metyyli-1,3,4-oksadiatsolyyli)tiometyyljT?-Δ3 -kefem-4-karboksyylihappo, sp. 206-207°C (haj.), 7-amino-3-/2-(1-metyyli-1,3,4-triatsolyyli)tiometyyliy-^3-kefem-4-karboksyylihappo, sp. 192°C (haj.), 7-amino-3-(2- (1 ,3-tiatsolyyli) tiometyyli?” ^3-kefem-4-karboksyylihappo, sp. 210°C (haj.), 7-amino-3-/5- (3-metyyli-1 ,2,4-tiadiatsolyyli) tiometyyli’7-/\ -kefem-4-karboksvvlihappo. IR (KBr)cm :1797 (laktaami), 7-amino-3-/2- (5-metyyli-1 ,3,4-triatsolyyli) tiometyyl_i7-Δ3 -kefem-4-karboksyylihappo, sp. 214°C (haj.), 7-amino-3-/_5- (1-karboksimetyyli-1 ,2,3,4-tetratsolyyli) tio-metyyli?- Δ3-kefem-4-karboksyylihappo, sp. 183°C (haj.), 7-amino-3-^5-/_1 - (2-N ,N-dimetyyliaminoetyyli) -1 ,2,3,4-tetratsolyylivtiometyyli) - Δ^-kef em-4-karboksyylihappo , sp.

180-183°C (haj.), 7-amino-3-/J>- (1-fenyyli-1 ,2,3,4-tetratsolyyli) tiometyyli/- λ Δ -kefem-4-karboksyylihappo, sp. 209-210°C (haj.), 7-amino-3-/2-bentsoksatsolyyli)tiometyylTZ- Δ^^βίβιη- 4-karboksyylihappo, sp. 210-212°C (haj.), 7-amino-3-/5-(1,2,3-triatsolyyli)tiometyylT7- ^^3~kefem-4-karboksyylihappo, sp. 209°C (haj.), 7-amino-3-[2- (bentsimidatsolyyli) tiometyyli_/7- Δ3^6ί em-4-karboksyylihappo, sp. >230°C (haj.), 7-amino-3-propy}iitioinetyyli- Δ^”kefem-4-karboksyylihappo, sp. >215°C (haj.), 7-amino-3-fenyylitiometyyli- Δ3 -kefem-4-karboksyy1ihappo, sp. >235°C (haj.), 7-amino-3-/5-(1-etyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyylT7~ Δ3 -kefem-4-karboksyylihappo, sp. 201-203°C (haj.), 7-amino-3-/5-(1-karbamoyylimetyyli-1,2,3,4-tetrats0lyyli)-tiometyyli7- Δ 3-kefem-4-karboksyylihappo. sp. 189-1 90,5°C (haj.), 7-amino-3- [5-/T- (2-hydroksietyyli) -1 ,2,3,4-tetratsolyyli/-tiometyyli}- Δ3-kefem-4-karboksyylihappo, sp. 190-192°C (haj.), 7-amino-3-(etoksikarbonyylimetyylitiometyyli)- Δ3-kefem-4-karboksyylihappo, sp. 208-210°C (haj.), 7-amino-3-(karboksimetyyliticmetyyli) -Δ 3-kefem-4-karboksyy-lihappo, sp. 193-196°C (haj.), 7-amino-3-^5-/1-(2-aminoetyyli)1-2,3,4-tetratsolyyli(tio -metyyli^ - Δ 3-kefem-4-karboksyylihappo. sp. 204-207°c (haj.), 22 74967 7-amino-3-/5-(1,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli7-<—A3-kefem-4- karboksyylihappo, IR (KBr)cm”^:1890 (laktaami), 7-amino-3-7_2-- (5-metyyli-1,3,4-tiadiatsolyyli) tiometyyll7”Z_i “ kefem-4-karboksyylihappo, sp. 199-200°C (haj.), 7-amino- 3-/2- (1,3-pyrimidinyyli) tiometyyli7-<__i3-kefem-4-kar-boksyylihappo, sp. 210°C (haj.), 7-amino-3-/2- (1H-1,3,4-triatsolyyli) tiometyyli7-A3-kefem-4-karboksyylihappo, sp. 195°C (haj.), 7-amlno-3-(6-hydroksipyridatsiini-3-yylitiometyyli)-Z\3-kefem- 4-karboksyylihappo, sp. 292-295°C (haj.), 7-amino-3- (tetratso/4,5-b7pyridatsiini-6-yylitometyyli) -l—* -kefem-4-karboksyylihappo, sp. 245-250°C (haj.), 7-amino-3-(lH-4-metyyli-5,6-diokso-4,5-dihydro-1,2,4-triatsii-ni-3-vvlitiometvvli)-/\3-kefem-4-karboksyylihapno. sp. 220-230°C (haj.), 7-amino-3-/J2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triat-sin-3-yyli)tiometyyli/-Z\3-kefem-4-karboksyylihappo, sp. > 190°C, IR(KBr) cm-1:V C_Q1800, 1720, 1640, 1615, 1540.

Esimerkki 15 3 ml:aan vedetöntä asetonitriiliä suspendoitiin 0,29 g (IR)- • a 3 7-amino-3-asetoksimetyyli-Z_i-kefem-4-karboksyylihappo-1-oksidia ja 0,38 g 5-merkapto-1-metyyli-1H-tetratsoiia, ja 0,98 g (0,53 ml) konsentroitua rikkihappoa lisättiin muodostuneeseen suspensioon jäähdyttäen sitä samalla jäillä suspension muuttamiseksi liuokseksi. Reaktio suoritettiin 30°C:ssa yhden tunnin ajan, ja sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin jäillä, ja sitten se kaadettiin 6 ml:aan vettä 5-10°C:ssa, minkä jälkeen muodostuneen seoksen pH säädettiin 3,5:een 28-% vesipitoisella ammoniakilla. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin sitten kahdella 1,5-mlsn erällä vettä ja kahdella 1 ml:n eräällä asetonia tässä järjestyksessä, minkä jälkeen kiteet kuivattiin, jolloin saatiin 0,25 g 7-amino-3-/5-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli) tiometyyli/-,zl\-kefem-4-karboksyyli-happoa, saanto 76,2 %.

Sulamispiste: 224-226°C (hajoaa) IR (KBr) cm'1: 1792, 1610, 1520 NMR (D20 + CF3C02D) ppm-arvot: 23 74967 3,58 (2H, s, C2-H2) , 3,84 (3H, s, ->N-CH3) , 4,09 (2H, s, C3-CH2), 4,91 (1H, d, J=5, cps, Cg-H), 5,05 (1H, d, J=5 cps, C7-H)."

Esimerkki 16 4,7 mlraan asetonitriiliä liuotettiin 0,47 g etyyli^-7-amino-kefalosporanaatin p-tolueenisulfonihapposuolaa ja 0,12 g 5-merkap-to-1-metyyli-*1H-tetratsolia, ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin 0,9 g trifluorimetaanisulfonihappoa, ja liuoksen annettiin reagoida 50°C:ssa 1,5 tunnin ajan. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, ja 5 ml metyleenikloridia ja 5 ml vettä lisättiin muo dostuneeseen jäännökseen jäännöksen liuottamiseksi. Muodostuneen liuoksen pH säädettiin 7,0:aan lisäämällä natriumvetykarbonaattia jäähdyttäen samalla liuosta jäillä, ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Näin saatuun orgaaniseen kerrokseen lisättiin liuos, jossa oli 0,19 g p-tolueenisulfonihappomonohydrattia metanolissa, ja liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Muodostuneeseen jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä, ja liukenematon osa kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 0,40 g (saanto 75,6 %) etyyli-7-amino-3-Z5-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli7-N 3 —i -kefem-4-karboksylaatin p-tolueenisulfonihapposuolaa, sp.

115-122°C (haj.).

IR (KBr) cm"1:^c=0 1790, 1715 NMR (CDC13) ppm-arvot: 1.23 (3H, t J=6 cps, -CH2-CH3), 2.30 (3H, s, -C6H4-CH3), 3.45 (2H, s, C2-H2), 3.81 (3H, s,^>N-CH3), 4.30, 4.04 (2H, ABq J=20 cps, C3»CH2), 4.95 (2H, m, C?-H, Cg-H), 7.01, 7.59 (4H, ABq J=8 cps, >CgH4) , 8.37 (2H, br, -NH2).

Claims (1)

1. 7 4 9 6 7 24 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisen 7-amino-3-substituoitu-tiome-3 tyyli-A -kefem-4-karboksyylihapon tai sen 4-karboksyylihappoeste-rin tai sen suolan valmistamiseksi, H „2„--S> J 0^—CH2Sr3 COOH 3 jossa R on kefalosporiinikemiassa tavanomainen 3-aseman tioliyhdis-tesubstituentti, jolloin kefalosporaanihappo, jonka kaava on H c«2x COOH 4 jossa kaavassa R on ammoryhmä tai 2-hydroksibentsyylideeniamino-ryhmä ja X on substituoimaton tai substituoitu C^_g-alkanoyylioksi-ryhmä, joka on kefalosporiinikemiassa tavanomainen 3-aseman substi-tuentti; tai sen 4-karboksyylihappoesteri tai suola saatetaan reagoimaan tioli-yhdisteen kanssa, jonka kaava on R3-SH III 3 jossa R :11a on edellä määritelty merkitys, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, edullisesti etikkahapossa, asetonitriilissä, propionitriilissä, nitrometaanissa tai sulfolaanissa, protonihapon tai Lewis-hapon tai Lewis-hapon kompleksiyhdisteen läsnäollessa, jolloin happo on pyrofosforihappo, pyrorikkihappo, rikkihappo, klooririkkihappo, fluoririkkihappo, me-taanisulfonihappo, trifluorimetaanisulfonihappo, p-tolueenisulfoni-happo, maaginen happo (FSOgH-SbF,.) , CFgSOgH-SbF^, I^SO^-SOg, perkloo-rihappo, sinkkikloridi, sinkkibromidi, stannikloridi tai stannibro-midi, edullisesti lämpötilassa 20 - 59°C. 25 7 4 9 6 7 Förfarande för framställning av en 7-amino-3-substituerad-3 tiometyl-A -cefem-4-karboxylsyra med formeln I eller en 4-karb-oxylsyraester eller ett sait därav, H ' . N . H2N—f-f > Λ N ^ -CH..SR3 1 o V/ 2 COOH i vilken formel R3 är en inom cefalosporinkemi konventionell tiol-föreningsubstituent i 3-ställning, varvid en cefalosporansyra med formeln H R4-- R I II -N / J— CH,X o COOH 4 där R är en aminogrupp eller en 2-hydroxibensylidenaminogrupp, och X är en osubstituerad eller substituerad C^_g-alkanoyloxigrupp, som är en inom cefalosporinkemin konventionell substituent i 3-ställning; eller en 4-karboxylsyraester eller ett sait därav, om-sätts med en tiolförening med formeln R3-SH III 3 väri R har den ovan definierade betydelsen, känneteck-n a t därav, att reaktionen utförs i ett organiskt lösningsmedel, företrädesvis ättiksyra, acetonitril, propionitril, nitrometan eller sulfolan, i närvaro av protonsyra eller Lewis-syra eller en komplexförening av Lewis-syra, varvid syran är pyrofosforsyra, py-rosvavelsyra, svavelsyra, klorsvavelsyra, fluorsvavelsyra, metan-sulfonsyra, trifluormetansulfonsyra, p-toluensulfonsyra, magisk syra (FeSO^H-SbF^), CF^SO^H-SbF,., H2S04~S03' perklorsyra, zinkklo-rid, zinkbromid, stanniklorid eller stannibromid, företrädesvis vid en temperatur av 20 - 59°C.