FI73979C - Framstaellning av och mellanprodukter till 2,6-dialkoxibensamider. - Google Patents

Description

TZfjfepri KUULUTUSJULKAISU r,Tnno Μα ίβΙ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT /3979 ·§*§ c (45) ;;;!'!νΙηΛ':;3:!ί'·°1^ ιοο? (51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 C 07 D 207/09

SUOMI-FINLAND

(FI) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 790922 (22) Hakemispäivä-Ansökningsdag 19.03.79

Patentti·ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä-Giltighetsdeg 19.03.79

Patent· och ragiatarstyralsan (41 j Tu|(ut jUitciseksi - Biivit offentiig 24.09.79 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 08 87

Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus-Begärd prioritet 23.03*78 Ruotsi-Sverige(SE) 7803411-3 (71) Astra Läkemedel Aktiebolag, Strängnäsvägen 44, Södertälje, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Gösta Lennart Florvall, Södertälje, Sven Ove ögren, Södertälje,

Ruotsi-Sverige(SE) (74) Berggren Oy Ab (54) 2,6-dialkoksibentsamidien valmistus ja välituotteet -

Framstäl lning av och mellanprodukter tili 2,6-dialkoxibensamider

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää 2,6-dialkoksibentsamidien valmistamiseksi. Keksintö koskee myös välituotteita, jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa näitä 2,6-dialkoksibentsamideja.

"Sulpiride" (US-patentti 3 342 826), jolla on kaava H2NS02 .

<^J-conhch2 —LnJ ^OC„3 i2H5 on hiljakkoin markkinoitu antipsykoottinen aine. Sulpiride aikaansaa heikkoja ekstrapyramidaali-sivuvaikutuksia ihmisissä ja heikon katalepsian koe-eläimissä.

Vaikkakin "Sulpiride'llä on arvokkaita ominaisuuksia, olemme kehittäneet yhdisteitä, jotka ovat vielä parempia. Huomattava on keksinnön mukaisten yhdisteiden ylivoimaisuus "Sulpirideen" verrattuna oraalista annostelua käytettäessä.

2 73979 Näillä uusilla antipsykoottisilla yhdisteillä on yleinen kaava R3 . . OR1 V V-CONHCH~-v ^ 1 *2 ^Ö»1 I „ C2H5 jossa kaavassa R1 on alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, R2 ja r3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on vety, kloori tai bromiatomi.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistus kuuluu myös keksinnön piiriin.

Alkyyliryhmiä, joissa on 1-3 hiiliatomia, ovat metyyli, etyyli, n-propyyli ja isopropyyli.

Näitä uusia keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisesti raseemisina (+)- ja (-)-muotojen seoksina, joita voidaan valmistaa synteettisesti. Ne voidaan myös hajottaa vastaaviksi enan-tiomeereiksi, joita voidaan käyttää terapiassa samalla tavoin. (+)-ja (-)-muotoja voidaan myös saada saattamalla 2-(aminometyyli)-1-etyylipyrrolidinin optisesti aktiivinen suola reagoimaan dialkoksi-bentsamidiryhmän kanssa.

Esillä oleva keksintö koskee myös yhdisteitä, jotka rakenteellisesti poikkeavat kaavan I mukaisista yhdisteistä, mutta jotka annostelun jälkeen eläinorganismiin voivat muuttua kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi ja joilla tässä muodossa on haluttu vaikutus. Tämä toteamus muodostaa keksinnön erään toteuttamismuodon.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostella vapaiden emästen tai myrkyttömien happojen kanssa muodostettujen suolojen muodossa. Muutamia tyypillisiä tällaisten suolojen esimerkkejä ovat hydrobro-midi, hydrokloridi, fosfaatti, sulfaatti, sitraatti ja tartraatti.

73979

Edullisin toteuttamismuoto

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan edullisesti yhdisteitä, joilla on kaavat

Br^_/OCH3 _ Brv _yOCH3 _ CONHChJ^ J \ /-C0NHCH2“^\n ^

Br- X)CH3 C2H5 H 0CH3 C2H5

Erikoisesti ovat edellä mainittujen yhdisteiden (-)-muodot edullisia.

^ -· / · · / · 4 73979

Valmistusmenetelmä

Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on kaava I, voidaan valmistaa saattamalla 2,6-dialkoksibentsoehappojohdannainen, jolla on kaava R3\/0r1 sf y—co-z ii ΈΓ \ OR1 1 2 jossa kaavassa R on alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, R ja R^ ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on vety-, kloori- tai bromiatomi, ja -CO-Z on sellainen reaktiokykyinen ryhmä, joka kykenee reagoimaan aminoryhmän kanssa niin, että muodostuu amidiryhmä, saatetaan reagoimaan 2-(aminometyyli)-1-etyylipyrrolidiinin kanssa, jolla on kaava

h2n-ch2-^nJ

C2H5

Reaktio toteutetaan sopivassa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä, asetonissa tai metyylietyyliketonissa. Saatu aminohydrokloridisuola voidaan helposti ottaa talteen esimerkiksi suodattamalla. Vaihtoehtoisesti voidaan saatu suola liuottaa veteen ja muuttaa vapaaksi emäkseksi käyttäen tavanomaisia menetelmiä, kuten natriumhydroksidi-liuoksen lisäämistä.

Asyloiva ryhmä -CO-Z kaavassa II voi olla happokloridiryhmä tai ryhmä, joka toimii samalla tavoin, esim. happobromidi, happoatsidi, anhydridi, anhydridiseos, joka on muodostettu epäorgaanisen hapon tai orgaanisen hapon, kuten alkyylikarbonihapon tai karbonihapon kanssa. Vaihtoehtoisesti voidaan happojohdannainen (edullisesti happokloridi) saattaa reagoimaan amiinin kanssa emäksen, esim. tri-etyyliamiinin, läsnäollessa. Ryhmä -CO-Z voi myös olla esteriryhmä, esim. alkyyliesteri, kuten metyyliesteri.

Välituotteet

Vapaa karboksyylihappo, joka vastaa kaavan II mukaista johdannaista, valmistetaan halogenoimalla 2,6-dialkoksibentsoehappo sopivalla halo-genoimisaineella, esim. vapaalla halogeenilla tai sulfuryyliklori-dilla. Valmistusmenetelmät on esitetty seuraavassa.

5 73979

Br . -OR1 1

^~y-COOH f--- ^—coOH

Br' Br' ^OR1

A

_|Br2/HAc ^Br2/dioksaani ® \so2Cl2 /OR1 V Ί Ö— cki, S02c12 \so2C12 ekvivalentti / ^ylimäärin X ®Λγ2/ΗΑο 1 'J ,

Cly /0R Cly.OR1

(/ V-COOH <---^ y_COOH

Cl X5R1 ^OR1

Vapaa karboksyylihappo muutetaan sitten tavanomaisella tavalla vastaavaksi kaavan II mukaiseksi johdannaiseksi.

Yhdistettä . 1

Cl v /OR

/ -COOH

Br ^ OR1 ei ole aikaisemmin kuvattu kirjallisuudessa.

Valmistusesimerkit Lähtöaineiden valmistus :'· Esimerkki 1. 3-bromi-2,6-dimetoksibentsoehappo

Liuos, jossa on 15 ml bromia (0,3 moolia) 50 ml:ssa kloroformia, lisätään tipottain samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jään avulla 54,9 6 73979 g:an (0,3 moolia) 2,6-dimetoksibentsoehappoa 150 ml:ssa dioksaania. Liuoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yli yön. Liuotin haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen vesipitoisesta etanolista. Saanto: 59,3 g; sp. 144-145°C.

Esimerkki 2. 3-kloori-2,6-dimetöksibentsoehappo

Liuos, jossa on 16,2 ml (0,2 moolia) sulfuryylikloridia 100 ml:ssa kloroformia, lisätään tipottain samalla sekoittaen sellaiseen liuokseen, jossa on 36,4 g (0,2 moolia) 2,6-dimetoksibentsoehappoa 300 mlrssa kloroformia. Seosta kuumennetaan 1/2 tuntia lämpötilassa 50°C ja sen annetaan seistä yli yön huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropyylieetteri-kevyt-petrolista. Saanto 35,4 g; sp. 132-133°C.

Esimerkki 3. 3,5-dibromi-2,6-dimetoksibentsoehappo

Liuos, jossa on 12 ml (0,23 moolia) bromia 50 ml:ssa etikkahappoa, lisätään tipottain samalla sekoittaen seokseen, jossa on 18,2 g (0,1 moolia) 2,6-dimetoksibentsoehappoa ja 21 g (0,25 moolia) kuivaa natriumasetaattia 150 mlrssa etikkahappoa. Seosta sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa ja se kaadetaan sitten 1 litraan jää-vettä. Sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. Raaka yhdiste puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen kevytp-etrolista. Saanto 14,1 g; sp. 1Q8-110°C.

Esimerkki 4. 3,5-dlkloori-2,6-dimetoksibentsoehappo

Liuos, jossa on 20 ml (0,25 moolia) sulfuryylikloridia 50 mlrssa kloroformia, lisätään tipottain liuokseen, jossa on 15,0 g (0,08 moolia) 2,6-dimetoksibentsoehappoa 100 mlrssa kloroformia. Liuoksen annetaan seistä yli yön huoneen lämpötilassa ja sitä kuumennetaan sitten palautusjäähdyttäen 1/2 tuntia. Liuotin haihdutetaan ja jäännös kiteytetään kahdesti uudelleen kevytpetrolista. Saanto: 17,0 g; sp. 98-100°C (ensimmäinen uudelleenkiteytys). Saanto: 12,0 g; sp. 102-103°C (toinen uudelleenkiteytys).

Esimerkki 5. 3-bromi-5-kloori-2,6-dimetoksibentsoehappo A. Lähtöaine 3-kloori-2,6-dimetoksibentsoehappo

Liuos, jossa on 1,5 ml (0,03 moolia) bromia etikkahapossa, lisätään seokseen, jossa on 2,7 g (0,01 moolia) 3-kloori-2,6-dimetoksibentsoehappoa ja 3,0 g vedetöntä natriumasetaattia 50 mlrssa etikkahappoa. Seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yli yön ja se kaa- 7 73979 detaan sitten 300 ml:an jäävettä. Sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen isopropyylieette-ri-kevytpetrolista. Saanto 0,5 g; sp. 99-100°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle CgHgBrClO^: C 36,58, H 2,73, Br 27,04, Cl 12,00, O 21,65 Todettu: C 36,6, H 2,51, Cl 11,8.

B. Lähtöaine 3-bromi-2,6-dimetoksibentsoehäppo

Liuos, jossa on 40 ml (0,5 moolia) sulfuryylikloridia 100 mlrssa kloroformia, lisätään tipottain liuokseen, jossa on 26,1 g (0,1 moolia) 3-bromi-2,6-dimetoksibentsoehappoa 150 ml:ssa kloroformia. Seistyään yli yön huoneen lämpötilassa kuumennetaan liuosta palautus jäähdyttäen 45 min. Liuotin haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropyylieetteri-kevytpetrolista. Saanto 23,5 g; sp.

98,5-100°C.

Lopputuotteiden valmistus

Esimerkki 6. N-etyyli-2-(2,6-dimetoksibentsamidometyyli)-pyrroli- dilni-hydrokloridi__ 30 ml tionyylikloridia lisätään 18,2 g:an (0,1 moolia) 2,6-dimetok-sibentsoehappoa. Seosta kuumennetaan höyryhauteella 30 min. Tähän liuokseen lisätään 50 ml tolueenia. Liuotin ja ylimääräinen tionyy-likloridi haihdutetaan alipaineessa. Jäännös liuotetaan 50 ml:an kuivaa metyylietyyliketonia. Liuos lisätään tipottain samalla sekoittaen 12,8 g:an (0,1 moolia) 2-(aminometyyli)-1-etyylipyrroli-donia 50 ml:ssa metyylietyyliketonia. Lisäämisen jälkeen sekoitetaan seosta 30 min huoneen lämpötilassa. Saatu sakka erotetaan suodattamalla, pestään eetterillä ja kiteytetään uudelleen etanoli-isopropyylieetteristä. Saanto 26,7 g; sp. 182-184°C.

Esimerkki 7. N-etyyli-2-(3-bromi-2,6-dimetoksibentsamidometyyli)- pyrrolidiinl-hydrokloridi_ 30 ml tionyylikloridia lisätään 17,6 g:an (0,067 moolia) 3-bromi- 2,6-dimetoksibentsoehappoa. Seosta kuumennetaan höyryhauteella 30 min. Liuokseen lisätään 50 ml tolueenia. Liuotin ja ylimääräinen tionyylikloridi haihdutetaan alipaineessa. Jäännös liuotetaan 50 mitan kuivaa metyylietyyliketonia. Liuos lisätään tipottain samalla -...· sekoittaen 9,23 g:an (0,072 moolia) 2-(aminometyyli)-1-etyylipyrro- lidiiniä 50 ml:ssa metyylietyyliketonia. 30 minuutin pituisen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisätään 150 ml etyyli- 8 73979 eetteriä. Saatu sakka erotetaan suodattamalla, pestään eetterillä ja kiteytetään kahdesti uudelleen etanoli-isopropyylieetteristä. Saanto 21,0 g, sp. 182-184°C (ensimmäinen uudelleenkiteytys), sp. 184-185°C (toinen uudelleenkiteytys).

Esimerkki 8. N-etyyli-2-(3-kloori-2,6-dimetoksibentsamidometyyli)- pyrrolldiini-hydrokloridi__ 30 ml tiönyylikloridia lisätään 17,0 g:an (0,078 moolia) 3-kloori- 2,6-dimetoksibentsoehappoa. Seosta kuumennetaan höyryhauteella 30 min. Liuokseen lisätään 50 ml tolueenia. Liuotin ja ylimääräinen tionyylikloridi haihdutetaan alipaineessa. Jäännös liuotetaan 50 ml:an kuivaa metyylietyyliketonia. Liuos lisätään tipottain samalla sekoittaen 10,0 g:aan (0,078 moolia) 2-(aminometyyli)-1-etyylipyrro-lidonia 50 ml:ssa metyylietyyliketonia. Kun on sekoitettu 30 min huoneen lämpötilassa lisätään 150 ml eetteriä. Saatu sakka erotetaan suodattamalla, pestään eetterillä ja kiteytetään kahdesti uudelleen etanoli-isopropyylieetteristä. Saanto 21,3 g, sp. 175-177°C (ensimmäinen uudelleenkiteytys), sp. 179-180°C (toinen uudelleenkiteytys).

Esimerkki 9. N-etyyli-2-(3,5-dibromi-2,6-dimetoksibentsamidometyy- li)-pyrrolidiini-hydrokloridi _ '_ Käyttäen samaa menetelmää kuin valmistettaessa esimerkin 8 mukaista yhdistettä valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste 20,4 g:sta (0,06 moolia) 3,5-dibromi-2,6-dimetoksibentsoehappoa, 50 mlrsta tiönyylikloridia ja 7,7 g:sta (0,06 moolia) 2-(aminometyyli)-1-etyylipyrrolidiinia. Saatu tuote kiteytetään uudelleen etanoli-etyylieetteristä. Saanto 20,2 g, sp. 164-165°C. Vapaa emäs saoste-taan kloorivetyhapposuolan vesiliuoksesta lisäämällä natriumhydrok-sidia, sp. 133-134°C.

Esimerkki 10. N-etyyli-2-(3,5-dikloori-2,6-dimetoksibentsamido- metyyll) -pyrrolidiinl___ 20 ml tiönyylikloridia lisätään 11,9 g:an (0,047 moolia) 3,5-dikloo-ri-2,6-dimetoksibentsoehappoa. Seosta kuumennetaan höyryhauteella 30 min. Tähän liuokseen lisätään 50 ml tolueenia. Liuotin ja ylimääräinen tionyylikloridi haihdutetaan alipaineessa. Jäännös liuotetaan 50 ml:an kuivaa etyylieetteriä. Saatuun liuokseen lisätään tipottain samalla sekoittaen 6,0 g (0,047 moolia) 2-(aminometyyli)-1-etyylipyrrolidiinia 50 ml:ssa etyyliesteriä. 30 minuutin pituisen seisomisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisätään samalla sekoittaen 9 73979 300 ml vettä. Vesikerros erotetaan ja tehdään alkaliseksi natrium-hydroksidiliuoksella, joka lisätään tipottain samalla sekoittaen ja jään avulla jäähdyttäen. Sakka otetaan talteen ja pestään vedellä. Saanto 9/0 g, sp. 120-121°C.

Esimerkki 11. N-etyyli-2-(3-bromi-5-kloori-2,6-dimetoksibents- amidometyylij-pyrrolidiini_ 20 ml tionyylikloridia lisätään 11,82 g:an (0,04 moolia) 3-bromi-5-kloori-2,6-dimetoksibentsoehappoa. Seosta kuumennetaan höyryhauteel-la 1 tunti. Liuokseen lisätään 50 ml tolueenia. Liuotin ja ylimääräinen tinyylikloridi haihdutetaan alipaineessa. Jäännös liuotetaan 50 ml:an kuivaa metyylietyyliketonia. Liuos lisätään tipottain samalla sekoittaen 5,13 g:an (0,04 moolia) 2- (eiminometyyli) -1-etyyli-pyrrolidiinia 50 ml:ssa metyylietyyliketonia. 30 minuutin pituisen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisätään 300 ml eetteriä. Saatu puolikiinteä tuote erotetaan ja liuotetaan 300 ml:an vettä. Sitten lisätään natriumhydroksidiliuosta samalla sekoittaen ja jään avulla jäähdyttäen. Sakka otetaan talteen ja pestään vedellä. Saanto 12.0 g, sp. 124-125°C.

Esimerkki 12. N-etyyli-2-(3,5-dibromi-2,6-dimetoksibentsamido- metyyli) -pyrrolidiini__ .·. 20 ml tionyylikloridia lisätään 12,2 g:an (0,036 moolia) 3,5-dibro- mi-2,6-dimetoksibentsoehappoa. Seosta kuumennetaan höyryhauteella 30 min. Liuokseen lisätään tolueenia ja liuotin ja ylimääräinen tionyylikloridi haihdutetaan alipaineessa. Jäännökseen lisätään tipottain Selmalla sekoittaen kloroformiuutetta, joka on valmistettu seuraavalla tavalla: 75 ml 30 %:sta natriumhydroksidia lisätään 10.0 g:an (0,036 moolia) (+)-2-(aminometyyli)-1-etyylipyrrolidiini-d-tartraattia. Seos uutetaan 100 ml :11a kloroformia ja uute kuivataan magnesiumsulfaatilla.

Kloroformiuutteen lisäämisen jälkeen kuumennetaan saatua liuosta höyryhauteella 10 min. Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 150 ml:an vettä, hapotetaan kloorivetyhapolla ja uutetaan eetterillä. Vesikerros tehdään alkaliseksi natriumhydroksidiliuoksella ja saatu sakka otetaan talteen ja pestään vedellä. Saanto 7,0 g, sp. 161-162°C, / = + 53,4° (1% asetonissa).

Esimerkki 13. N-etyyli-2-(3,5-dibromi-2,6-dimetoksibentsamido-metvvli)-pyrrolidiini-hvdrokloridi_ 10 73979 Käyttäen samaa menetelmää jolla valmistettiin esimerkin 12 mukainen yhdiste, valmistetaan otsikossa mainittu yhdiste 19,8 g:sta (0,056 moolia) 3,5-dibromi-2,6-dimetoksibentsoehappoa, 30 ml:sta tionyyli-kloridia ja 15,58 g:sta (0,056 moolia) (-)-2-(aminometyyli)-1-etyyli-pyrrolidiini-l-tartraattia. Saanto 14,3 g, sp. 161-162°, / a_/^ = 56,4° (0,4 % asetonissa). Vapaa amiini muutetaan hydrokloridiksi käsittelemällä 13,0 g emästä 50 mlrssa asetonia eetterissä olevalla kloorivedyllä. Saanto 13,5 g, sp. 159-160°C.

Esimerkki 14. N-etyyli-2-(3-bromi-2,6-dimetoksibentsamidometyyli)- pyrrolidilnl-hydrokloridi_ 23,8 g (0,09 moolia) 3-bromi-2,6-dimetoksibentsoehappoa kuumennetaan 35 ml:n kanssa tionyylikloridia höyrykylvyllä 30 min. Tolueenin lisäämisen jälkeen haihdutetaan ylimääräinen tionyylikloridi alipaineessa. Jäännökseen lisätään tipottain, samalla sekoittaen seos, jossa on 12,6 g (0,09 moolia) trietyyliamiinia ja kloroformiuutetta, joka on valmistettu seuraavasti: 100 ml 30 %: ta natriumhydroksidiliuosta lisätään 25,0 g:an (0,09 moolia) (-)-2-(aminometyyli)-1-etyylipyrro-lidiini-l-tartraattia. Seos uutetaan 150 ml:11a kloroformia ja uute kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kloroformiuutteen lisäämisen' jälkeen kuumennetaan saatua liuosta höyrykylvyllä 10 min. Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan veteen, hapotetaan kloorivetyhapolla ja uutetaan eetterillä. Vesikerros tehdään alkaliseksi natriumhydroksidillä ja uutetaan kloroformilla. Uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. Jäännösöljy liuotetaan eetteriin ja hapotetaan kloorivedyllä. Saatu sakka otetaan talteen suodattamalla. Saanto 20,3 g, sp. 166-168°, /V7p° = -11,1° (0,5 % vedessä).

Esimerkki 15. N-etyyli-2-(3-bromi-2,6-dimetoksibentsamidometyyli)- pyrrolidiini-hydrokloridi_ Käytettäessä samaa menetelmää kuin valmistettaessa esimerkin 14 mukaista yhdistettä, lukuunottamatta trietyyliamiinin lisäämistä, valmistettiin otsikossa mainittu yhdiste 8,4 g:sta (0,032 moolia) 3-bromi-2,6-dimetoksibentsoehappoa, 20 ml:sta tionyylikloridia ja 9,0 g:sta (0,032 moolia) (+)-2-(aminometyyli)-1-etyylipyrrolidiini-d-tartraattia. Saanto 7,5 g, sp. 166-168°C, ^V7q°+ 10,7° (0,5 % vedessä).

Taulukkoon I on kerätty niiden yhdisteiden fysikaaliset arvot, jotka on valmistettu esimerkkien 6-15 mukaisesti.

11 73979 tr o l-ι oo r~ m n CQ » «.

(N (N m m ro n ro ro 'h U rs in ie + k * σ σ

rH H H

u l ιο σ ^ σ m o in o '2 rH o rs vo nh i^tD hf' C (J «*·*·*·* * ^ * * ** ^ ♦H ΟνΟΓ'-Γ'· CO CO CO 00 •H Ή

H3 •H

•H co m cm 0 r—i r** oo <d <o r- m L> «*»►** Π cw o o σ> oo co

^ rH r—I H H

1 - Is as +-> r- rH io co σ ro i£> -H * ^0) Γ'Φ N(N 05CO Nrl 03» H>00 CO ζ/) rrt Q «* v v ·»► *». ·*, «. ^ «» ·>» v * >s f. v ffi rö ö H h roro en rnro h h oo

4J \ (N) H P rHf—irHrH rHr—IrHrHrHi-H

CU z—u 0 _/ ··

Ό 1 H

1-1 'e 'λ. (n^ Mn h^1 «m nn (N\o ¢00 nn q g pi >h Z mm 00 γ- r^io t" tr r^m en t" rs o t-~ co 0000

Ui 05 U 3 ooooioiDr^r~inmr~-r~i£)ioioi£iinini0iD'^vo

Ui -P ffi z DC Z «·

D CU O

D Λ Ή U rH

3 -H Oi I OS _ ^

EhWO -O 10 rs ro Γ" 10 10 ro s· σι σ roro id ro n h ro g . . x \ >v /T a looo σ σ ιο σ r» t" rnro 10 σ 00 t-r η~ σι σ\ en o . . - λ γΛ/1 Ν/ Η ^ *> ^ % « % s * * ** *. «> % ^ k. «.

^ I r-r- in m 10 10 tj< tr 10 10 min tj· *ι· >r o· mm m^o -h tr ro o σ> σι ιο σι σ σ ro γ~ ^ rs tr t— -Η οο σσ tr m rH tr roro 10 r·' tr ro .-ho ho ^ ä P5 Γ) *****%*H*t«t*«·^**»^ *«·**** * 0005 r-i£> rsrs σσ roro r^n· rs rs σσ n; ^ id ιΛιη mm roro mm s·^ roro s1 s1 ^ ^ ...’ rs T u^rnomrHin rs o co co • Ocooooovorsrsioioioio rs rH rH rH rH rH rH rH i—| i—( i—|

1 · I I I I I l I I I I

•H ΛΓΗ^σ^ο^ΓΗσιοιο , ·οοοοΓ^ιοη)ηΐιθιηιοιο

^ ζ/3 rH 1—IrHl—li—I rH rH i—I i—ti—I

S

P

QJ rH rH rH rH rHr-Hi—| I ^8¾¾¾111¾¾¾

^ HM MH HM MH hH HM HM

rO . ^ (HHrHMlH

oi«as®muucQmKÄ rs1 id ^ *· m M P Sh Sh Sh DSZfflumocQ«mwii) rH cococorororororororo

“0S3BSSSBSS

3 :r0 •P co -P co QS *rH ······ CD H-» P3 to CO to to to I0~r-K—»r-T.

M 10 II tO 0 rö fl3 (Q (0 + I 14- to-πω Sh Sh Sh Sh Sh ^ ^ ^ M ·Η m Γ" CO σ O rH CN .Ό U0

X* fd CQ rH p—I f-H rH rH rH

> > 0) 12

Farmakologia 73979

Johdanto t

Useat tutkimukset viittaavat siihen suuntaan, että neutroleptisten aineiden antipsykoottinen vaikutus johtuu jollain tavoin katekoli-amiinin siirtymisen pienentymisestä aivoissa, minkä nämä lääkeaineet aiheuttavat, ja tarkemmin sanoen keskeisen dopamiini (DA) reseptorin salpautumisesta, kuten alunperin on esittänyt Carlsson (Acta Pharmacol. _20, 140-144, 1963; J. Neur. Transmission, 34, 125-132, 1973) .

Useimmat antipsykoottisen vaikutuksen omaavat yhdisteet näyttävät vaikuttavan useisiin DA-järjestelmiin aivoissa. On oletettu, että antipsykoottinen vaikutus voi liittyä DA-reseptorien salpautumiseen aivokuoren alaisissa osissa ja aivokuoren reunaosissa (J. Pharm. Pharmacol. 25, 346, 1973; Lancent, marraskuu 6, 1027, 1976) tai DA-reseptorien salpautumiseen nigroneostriataalisessa DA-järjestel-mässä (Intern. J. Neurol. 6, 27-45, 1967).

On olemassa useita menetelmiä, joilla voidaan tutkia DA-reseptorin salpautumista aivoissa. Eräs menetelmä perustuu antipsykoottisten aineiden kykyyn salvata ne käyttäytymisvaikutukset, jotka DA-vai-kuttaja, apomorfiini aikaansaa. Apomorfiini aikaansaa rotissa ja muissa eläimissä luonteeonomaisen oireiston, joka käsittää toistuvia liikkeitä (stereotypia) ja yliaktiivisuutta, mikä näyttää johtuvan jälkisynaptisten DA-reseptorien aktivoitumisesta aivoissa (J. Pharm. Pharmacol. _19, 627, 1967; J. Neurol. Transm. 40, 97-113, 1977). Tällaiset käyttäytymistavat (pureskelu, nuoleminen, pureminen) näyttävät osoittavan pääasiallisesti vaikutusta DA-reseptorei-hin neustriataalisessa järjestelmässä (J. Psychiat. Res., 11, 1, 1974) , kun taas lisääntynyt liikkuvuus (yliaktiivisuus) näyttää johtuvan pääasiallisesti DA-reseptoreiden aktivoitumisesta mesolim-bisissä rakenteissa (nucleus olfactorium, nucleus accumbens), (J. Pharm. Pharmacol. 25, 1003, 1973).

Joukko tutkimuksia on osoittanut, että neuroleptiset aineet salpaa-vat apomorfiinin aiheuttaman stereotypian ja että tämä salpautuminen on suhteessa muilla menetelmillä mitatun DA-siirtymisen estymisen kanssa. Täten antiapomorfiini-vaikutus vastaa muutoksia DA-siirty-misessä (Eur. J. Pharmacol., 1J., 303, 1970) , DA-reseptorin sitoutu-mistutkimuksia (Life Science, _17, 993-1002, 1976), ja mikä kaikkein 13 73979 tärkeintä, antipsykoottista tehokkuutta (Nature 263, 388-341, 1976)· Menetelmät

Kokeissa käytettiin urospuolisia Sprague-Dawley-rottia, joiden paino oli 225-275 g. Rottia tarkkailtiin läpinäkyvissä häkeissä (40(L) x 25(w) x 30 (h) cm) ja käyttäytymistä tarkkailtiin 5, 20, 40 ja 60 minuuttia apomorfiinin antamisen jälkeen. Yhdisteitä injektoitiin 60 min ennen apomorfiinihydrokloridia (1 mg/kg), joka injektoitiin subkutaanisesti niskaan. Tämän annoksen ja annostusmuodon totettiin aikaansaavan vakioreaktion ja erittäin alhaisen vaihtelun reaktion voimakkuudessa. Lisäksi apomorfiini, joka annettiin s.c., aikaansai myös erittäin vakiona pysyvän hyperaktiivisuuden.

Heti injektion antamisen jälkeen pantiin eläimet häkkeihin yksi kuhunkin häkkiin. Käyttäytymisen arvostelu suoritettiin kahdella eri menetelmällä. Ensimmäinen arvostelumenetelmä oli sen järjestelmän muunnettu versio, jonka ovat esittäneet Costall ja Naylor (1973). Käyttäytymisvoimakkuus arvosteltiin mittakaavaa 0-3 käyttäen seuraavasti:

Mittakaava Käyttäytymisen kuvaus 0 Ei käyttäytymismuutosta verrattuna vertailusuolaan tai : rauhoittavaan aineeseen 1 Epäjatkuva nuuskiminen 2 Jatkuva nuuskiminen 3 Jatkuva nuuskiminen. Pureskelu, pureminen ja nuoleminen.

Toisessa järjestelmässä merkittiin muistiin niiden eläinten lukumäärä, joissa esiintyi apomorfiinin aikaansaamaa yliaktiivisuutta. Kussakin ryhmässä oli 6-8 eläintä. Sylkitarkastukset suoritettiin aina samanaikaisesti. ED^g-arvo ensimmäisessä arvostelujärjestelraäs-sä (mittakaava 0-3) on se annos, joka pienentää 50 % stereotypia-voimakkuutta tarkkailujakson 60 minuuttia kuluessa. ED^g toisessa arvostelujärjestelmässä on sellainen annos, joka pienentää 50 % yliaktiivisten eläinten lukumäärää 60 minuutin tarkkailujakson aikana. ED^g-arvot laskettiin logaritmisesta annosherkkyyskäyrästä menetelmällä käyttäen viimeisen annoksen neliötä 4-6 annostasosta ja 6-8 eläintä kutakin annosta käytettäessä.

Tulokset

Tulokset on esitetty taulukossa 2. Keksinnön mukaisia yhdisteitä 73979 14 vertailtiin antipsykoottisen aineen "sulpiride" kanssa (Life Science, 12, 1551-1556, 1975). Taulukossa olevat tulokset osoittavat, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat voimakkaita DA-resepto-rien estoaineita aivoissa. Johtuen niiden kyvystä vastustaa sekä apomorfiini-stereotypiaa että yliaktiivisuutta ne oletettavasti salpaavat DA-reseptorit sekä striataalisilla että limbisilla alueilla (katso johdantoa). Lisäksi ne ovat huomattavasti aktiivisempia kuin antipsykoottinen lääkeaine sulpiride. Koska esiintyy erittäin huomattava korrelaatio apomorfiinin estymisen ja kliinisen antipsykoottisen tehokkuuden välillä (Nature, 263, 388-341, 1976) on erittäin todennäköistä, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erittäin voimakas antipsykoottinen vaikutus ihmisissä.

Taulukko 2

Kyky salvata apomorfiinin aiheuttama stereotypia ja yliaktiivisuus

Yhdiste saatu Stereotypia Hyperaktiivisuus esimerkistä n:o ED50 i.p. EDso i»P· 6 122 70 7 23 11 8 47 30 9 5,3 1,8 10 5,8 3,0 11 6,2 3,9 12 >178 ~11 13 3,3 0,33 14 5,6 0,83 15 >196 ~123 "Sulpiride" 293 50

Keksinnön mukaisia yhdisteitä verrattiin myös "sulpiride'n" kanssa Selmaa koejärjestelmää käyttäen oraalisen annostelun jälkeen. Tulokset on esitetty seuraavassa.

Taulukko 3

Yhdiste saatu Stereotypia Hyperaktiivisuus esimerkistä n:o ED50 Ρ·°· ED50 /umooli/k<? Ρ·°· 7 47 (19 mg/kg) 17 (7 mg/kg) 9 8,2 (4,0 mg/kg) 5,5 (2,7 mg/kg) "Sulpiride" >586 (>200 mg/kg) >586 (> 200 mg/kg) 15 73979

Kuten voidaan nähdä, niin "sulpiride" on menettänyt kaiken aktiivisuutensa. Toisin on keksinnön mukaisten kokeiltujen yhdisteiden laita, jotka ovat tehokkaita vielä oraalisen annostelun jälkeen.

Sivuvaikutuksien vertailu

Vertailuaineeksi on valittu FR-patenttijui kai sun FR 5 916 M yhdisteet 1-etyyli-2-(2-metoksi-5-sulfamidi -bentsami dometyy-1i)-pyrrolidiini (sulpiride) ja 1-etyy1i-2-(3,5-dikloori-2-metoksi-2-metoksibentsamidemetyyli)-pyrrolidiini. Näistä ensin mainittu yhdiste on kaupallinen (ks. s. 1165, Mercks Index, 9. painos) ja siten mainitun patentin edullinen suoritusmuoto .

Eo. hakemuksessa esitettyjen ja sulpiriden tapaisten mieli-sai rauslääkkeiden vaikutus perustuu niiden katekoliamiini-transmissiota vähentävään vaikutukseen aivoissa, ts. keskeisen dopamiinin (DA:n) reseptoreiden salpauksesta johtuen. Selityksen taulukoiden 2 ja 3 tulokset osoittavat, että hakemuksen kohteena olevat yhdisteet ovat tehokkaampia DA-resepto-rien inhibiittoreita aivoissa kuin sulpiride. Tämä näkyy siitä, että kun annosteltiin molempia eo. keksinnön mukaisia yhdisteitä ja sulpiridea, niin ensiksi mainitut yleensä aiheuttivat sen, että sekä stereotypia että hyperaktiivisuus väheni huomattavasti. Sulpiriden ja eo. keksinnön mukaisten yhdisteiden sivuvaikutukset testattiin myöskin. Kuten selityksen alussa todettiin, sulpiride aiheuttaa koe-eläimissä heikkoa katalepsiaa. On tunnettua, että mielisairauslääkkeet aiheuttavat ihmisessä voimakkaita keskeisesti indusoituja sivuvaikutuksia, ns. pyramidi radan ulkopuolisia sivuvaikutuksia, jotka muistuttavat Parkinsonin taudin aiheuttamia vaikutuksia. Vastaava motorinen häiriö on myös todettavissa rotilla neu-roleptisen käsittelyn jälkeen. Eo. keksinnön mukaiset yhdisteet verrattiin sulpiriden kanssa koskien niiden kykyä aiheuttaa pyramidi radan ulkopuolella olevia kataleptisia sivuvaikutuksia rotilla.

16 73979

Katalepsla on lilkkumattomuustlla, joka voidaan mitata rotalla sijoittamalla se luonnottomaan asentoon. Kataleptinen eläin jää tähän asentoon hyvin pitkäksi ajaksi. Alla oleva taulukko osoittaa, että eo. keksinnön mukaiset yhdisteet aiheuttavat suhteellisesti vähemmän katalepsiaa kuin sulpiride. Hakemuksen kohteena olevat yhdisteet salpaavat keskeisen do-pamiinin (DA:n) reseptoreita paljon alemmilla annoksilla kuin sulpiride ja niillä on myös paljon suurempi suhde apomorfii-nisalpauksen (keskeisen DA:n salpauksen mitta) ja katalepsiaa aikaansaavan vaikutuksen välillä kuin sulpiride. Koska apo-morfiinisaipaus on selvässä yhteydessä mi elisairauslääkkeen tehoon, on odotettavissa, että eo. keksinnön mukaiset yhdisteet palj ~ tehokkaammin lieventävät mielisairautta kuin sulpiride ja aiheuttavat samalla paljon vähemmän pyramidi radan ulkopuolisia sivuvaikutuksia.

Taulukko 4 ED umol/kg 1.p.

50 J

Apomorfilnin Katalepslan Katalepsla

Suhde -c- hyperakti1vi- Induktio Hyperakti1visuus Lääke suuden salpaus

Sulpiride 50 146 2,9 FLA 731 (-) 0,83 20 24 FLA 740 (-) 0,33 4,6 14 FLA 793 (-) 0,27 10 37 ^ch3 731 (-): /q\_C0NH-CH2 “k N / · Hcl

Br 0CH C H_ 3 2 5 17 73979

Br 0CH3 740 (-): ^,C0NH-CH2 ^ . Hcl

Br 0CH3 i2H5

/—?C2H5 J

793 (-): /q\C0NH-CH2 —^ ^ · Hcl

B7r 0C Hr C H

2 5 2 5

Lisäksi verrattiin eo. keksinnön mukainen yhdiste: ci_(och3 ^VcoNh-ch2 Λ n/

Cl 0CH3 C2Hg FR-patenttijui kai sun 5916M mukaiseen yhdisteeseen:

ci_^och3 I

<O)conh-ch2-1^n/J

C1 K\ niiden kataleptisen vaikutuksen suhteen. Eo. keksinnön mukaiset yhdisteet ovat rakenteellisesta samankaltaisuudestaan huolimatta selvästi ylivoimaiset tekniikan tason mukaiseen yhdisteeseen verrattuna, mikä Ilmenee seuraavasta taulukosta

Katalepslan aikaansaaminen, Lääke ED umol/kg i.p.

50 / FR 5916M, esim. 1 1

Eo. hakemus, esim. 10 17

Kuten nähdään eo. keksinnön mukainen lääke aiheuttaa 17 kertaa vähemmän katalepslaa kuin tekniikan tason mukainen lääke.

ie 73979

Uerma uppfinning hänfor sig till ett fbrfarande for fram-ställning av nya 2,6-dialkoxibensamider. Uppfinningen hänfor sig ocksa till me 11anprodukter, som är användbara vid fram-stallning av dessa.

Sulpirid (US patentskriften 33 42 Ö26), med formeln h2nso2 v

^ \-CONHCH 2 -J

l2 h5 dr ett nyligen marknadsfört antipsykotiskt medel. Sulpirid förorsakar svaga extrapyramidal a bieffekter hos homo och svay katalepsi hos experimentdjur.

Fastän sulpirid har värdefulla egenskaper har vi funnit for-eningar som är än battre. Anmärkningsvärd är föreni ngarnas en-ligt uppfinningen överlägsenhet over sulpirid efter oral ti 11försel,

Dessa nya antipsykotiska föreningar kännetecknas av den a Ilma n n a formeln R3 . y OR1 v 7—CONHCH 0-L J 1 \ / 2 ^

r2 ^ ^ or1 C H

C2H5

1 2 dar Rrepresenterar en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, R

och R är lika eller olika och representerar vardera en vä- teatom, en kloratom eller en bromatom.

Farmaceutiskt acceptable salter av föreningarna med formeln I omfattas ocks<i av denna uppfinning.

19 73979

Alkylgrupper me ci 1-3 kolatomer är metyl, etyl , n-propyl och isopropy1 .

De nya föreningarna enligt denna uppfinning kan användas te-rapeutiskt som racerniska blandningar av ( + )- och (-)-former, vilka erhälles vid syntes. De kan ocksa uppdelas i motsvarande enantiomerer, som, även de, kan användas i terapiri. (+ } - o c h (-)-formerria kan ocksa erhullas genom reaktion av ett optiskt aktivt sait av 2-(aminometyl)-etylpyrrolidin med dialkoxibensani dgruppen.

Denna uppfinning tar ocksa hänsyn tili att föreningar sora strukturellt avviker fran formeln I efter administrering tili en levande organism kan i denna överföras tili en förening med formeln I och i denna strukturella form utöva sinä effekt-er. Denna synpunkt utgör ytterligare en aspekt pa denna uppfinning.

Föreningarna enligt denna uppfinning kan administreras i form av fria baser eller som salter med icke toxiska syror. Nagra typiska exempel pa sädana salter är hy drobrorni d, hydroklorid, fosfat, sulfat, citrat och tartrat.

Föredragen utföringsform

De föredragna föreningarna, soin framställs enligt uppfinnin-gen, har formlerna

Br\_/°ch3 - BrX_S °ch3 _ \ p—CONHCHj—CONHCHj—\ J !;·; b/~\>CH3 12Hs H^\kh3 Särskilt föredrages (-)-formerna av de ovanstäende förening-... arna.

: :: Föreningarna med formeln I enligt denna uppfinning kan fram- stallas genom reaktion av ett derivat av 2 , 6-di ai koxi bensoe-syra med formeln 20 73979 R'^/OR1 ^ y—co-z ii ( r^^N or1 - ------ I,

1 2 där representerar en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, R

och R är lika eller olika och representerar vardera en va- teatom, en kloratom eller en bromatorn och -CO-Z representerar en reaktiv grupp sor.i kan reagera nied en aminogrupp till bild- ning av en amidgrupp, med 2-( aminometyl)-l-etylpyrrolidin me d formeln k2n-ch2— C^H,

L· D

Reaktionen utföres i ett lämpligt 1ösningsmedel, sasom dietyl-eter, aceton eller metyl etyl keton. Det erhallna aminhydro-, kloridsaltet atervinnes lätt medelst exempelvis filtrering.

Alternativt kan det erhallna saltet lösas i vatten och överfö-ras till sin fria bas med anviindning av konventionel1 a tekni-ker, sasom genom tillsats av natriumhydroxid-1ösning.

Den acylerande gruppen -CO-Z i formeln II kan vara en syra-kloridgrupp, eller en grupp som fungerar pa samma sätt, t ex en syrabromid, en syraazid, en anhydrid, en blandanhydrid bi1 dad med en oorganisk syra eller en organisk syra, sasom en aikylkoisyra, en kolsyra. Alternativt reageras syraderivatet (företrädesvis en syraklorid) med aminen i narvaro av en bas, t ex trietylamin. Gruppen -CO-Z kan ocksa vara en estergrupp, t ex en alkylester sasom metylester.

Mel 1anproduk ter

Den fria karboxylsyran sorn svarar mot derivatet med formeln II framställes genon halogeneriny av en 2,6-di a 1koxibensoesy- 2i 73979 ra m e ti ett ItmpHgt hai o generingswede 1 , t ex fritt halogen eller sulfurylkloriu. Framställ ni ngsvägarna belyses nedan.

(

Br \ /or1 ori vf >V“^ooh <--— y—cooh

Br^XoR1 Br/Nor1 Λ lBr2/HAc ^βΓ2/ Dioxan ® \S02C12 y°Rl ^ <5-- c‘Kio„.

>»1 b/AoRi S02c12 ekvivalent / ^överskott (a)/ Br2/HAc d^/OR1 Jci v-/or1 (/ y— c ooh — —ff y—cooh

Cl^ 'OB1 ' 'oRl oen fria karboxylsyran överföres sedan pa konventionel1t satt till motsvarande derivat med formeln II.

Foreningen wed forme In ;;· C1 v /or1

\ 7-COOH

- Br OR1 22 73979 har ej tidigare beskrivits 1 11tteraturen.

Utfori ngsexempel

Framställning av utgangsmateriai Exempel 1. 3-brom-2,6-dimetoxibensoesyra

En lösning av 15 ml brom (0,3 mol) i 50 ml kloroform sättes droppvis under omrörning och kylning i is till 54,9 g (0,3 mol ) 2 , δ-dimetoxioensoesyra i 150 ml dioxan. Lösningen far stä over natten vid rumstemperatur. Lösningsmedlet avdunstas och aterstoden omkri stal 1 i seras ur vattenhaltig etanol . litbyte: 5y,3 g, smp. 144-45°C.

Exempel 2. 3-klor-2,6-dimetoxibensoesyra

En lösning av 16,2 ml (0,2 mol) sulfury1 k 1 orid i 100 ml kloroform sdttes droppvis under omrörning till en lösning av 36,4 g (0,2 mol) 2,6-dimetoxibensoesyra i 300 ml kloroform. Blandningen upphettas i 0,5 timme vid 50°C och far stS över natten vid rumstemperatur. Lösningsmedlet avdunstas och aterstoden omkristal1iseras ur isopropy1eter - 1attpetroleum. Utbyte: 35,4 g, smp. 132-33°C.

Exempel 3. 3,5-dibrom-2,6-dimetoxibensoesyra

En lösning av 12 ml (0,23 mol) brom i 50 ml ättiksyra sättes droppvis under omrörning tili en blandning av 18,2 g (0,1 mol) 2.6- dimetoxibensoesyra och 21 g (u,25 mol) torrt natriumace-tat i 150 ml ättiksyra. Blandningen omröres över natten vid rumstemperatur och hälles sedan ΐ 1 liter isvatten. Fällning-en filteras fran, tvättas med vatten och torkas. Den räa för-eningen renas omkristal1isation ur 1attpetroleum. Utbyte: 14,1 14,1 g, smp. 10S-10°C.

Exempel 4. 3.5-diklor-2,6-dimetoxibensesyra En lösning av 20 ml (0,25 mol) sulfury1klorid i 50 ml kloroform sättes droppvis tili en lösning av 15,0 g (0,08 mol) 2.6- dimetoxibensoesyra i 10U ml kloroform. Lösningen far sta 23 7397 9 over natten vid rumstemperatur och aterloppskokas i 1/2 timme.

Lösningsmedlet avdunstas och aterstoden omkristal1iseras tva o ganger ur 1 ättpetroleum. Utbyte: 17,0 g, snip. 98-100 C (första omkri stal 1 i sati on). Utbyte: 12,0 g, sinp. 102-103 C (andra omkristal11sation ).

Exempel 5. 3-brom-5-klor-2,6-diinetoxibensoesyra A. Ur 3-kl or-2,6-dimetoxi bensoesyra *»

En lösning av 1,5 ml (0,03 mol) brom i ättiksyra sättes till en blandning av 2,7 g (0,01 mol) 3-klor-2,6-d1metoxibensoesyra och 3,0 g vattenfritt natriumacetat i 50 ml ättiksyra. Blandningen far sta vid rumstemperatur over natten och hälles darefter i 300 ml isvatten. Fällningen filtreras ifran, tvut-tas med vatten, torkas och omkristal1isera s ur isopropy1eter-1 ättpetrol eum. Utbyte: 0,5 g, snip. 99-100°C.

Analys, beräknat för CgH8BrC10^: C 36,58, H 2,73,

Br 27,04, Cl 12,00, 0 21,65.

•V*: Funnet: C 36,6, H 2,51, Cl 11,8.

: 3. Ur 3-brom-2,6-dirnetoxibensoesyra : En lösning av 40 ml (0,5 mol) sul fury 1 kl ori d i 100 ml kloro- form sättes droppvis till en lösning av 26,1 g (0,1 mol) 3-brom-2,6-dimetoxi bensoesyra 1 150 ml kloroform. Efter att ha fätt sta över natten vid rumstemperatur aterloppskokas lösningen under 45 minuter. Lösningsmedlet avdunstas och aterstoden omkristal1iseras ur isopropyleter-1ättpetroleum. Utbyte: 23,5 g, smp. 98,5-100°C.

“.·/* Framställning av slutförenlngar : Exempel 6. M-etyl-2-(2,6-dimetoxibensamidometyl) pyrrolidin hydrok 1 ori d 30 ml tionylklorid sättes tili 18,2 g (0,1 mol) 2,6-dimetoxi-bensoesyra. Blandningen värms pä ett angbad under 30 min.

Tili lösningen sättes 50 ml toluen. Lösni ngsmedl et och över- 24 73979 skott av tionylklorid avdunstas vid reducerat tryck. Ätersto-den loses i 50 ml torr metyletylketon. Lösningen sättes droppvis under omrörning till 12,ö g (0,1 mol) 2-(aminome-tyl ) -1 - e ty 1 pyrrol i di n i 50 ml inetyl etyl keton . Efter tillsats-en omröres blandningen under 30 minuter vid rumstemperatur.

Den erhällna fällningen filtreras ifran, tvättas med eter och omkri stal 1 i seras ur etanol-isopropyleter. Utbyte: 26,7 g, snip. 182-84°C.

Exempel 7. N-etyl-2-(brom-2,6-dimetoxibensamidometyl) pyrro-lidin hydroklorid 30 ml tionylklorid sättes tili 17,6 g (0,067 mol) 3-brom-2,6-dimetoxibensoesyra. Blandningen värms pä ett ängbad i 30 minuter. Till lösningen sättes 50 ml toluen. Lösningsmedlet och överskottet av tionylklorid avdunstas vid reducerat tryck. Aterstoden loses i 50 ml torr metyletylketon. Lösningen sättes droppvis under omrörning tili 9,23 g (0,072 mol) 2-(aminome-tyl )-l-etylpyrrolidi n i 50 ml metyletylketon. Efter omrörning i 30 minuter vid rumstemperatur tillsattes 150 ml etyleter.

Den erhallna fällningen filtreras ifran, tvättas med eter och omkristalliseras tvä ganger ur etanol-isopropyleter.

o

Utbyte: 21,0 g, snip. 182-84 C (första omkri stal 1 i sati on ).

o smp. 184-85 C (andra omkristallisation).

Exempel 8. N-etyl-2-(3-klor-2,6-diroetoxibensamidometyl) pyrrol idin hydroklorid 30 ml tionylklorid sättes tili 17,0 g (0,078 mol) 3-klor-2,6-dimetoxibensoesyra. Blandningen värms pa ett angbad i 30 minuter. Till lösningen sättes 50 ml toluen. Lösningsmedlet och överskottet av tionylklorid avdunstas vid reducerat tryck. Äterstoden loses i 50 ml torr metyletylketon. Lösningen sättes droppvis under omrörning tili 10,0 g (0,078 mol) 2-(amino-mety1)-l-ety1 pyrrolidi n i 50 ml metyletylketon. Efter omrörning i 30 minuter vid rumstemperatus tillsattes 150 ml eter. Den erhällna fällningen filtreras ifran, tvättas med eter och omkristal1iseras tvä ganger ur etanol-isopropyleter.

25 73979

O

Utbyte: 21,3 g, smp. 175-77 C (forsta omkristal1isationen).

o smp. 179-80 C (andra omkristal11sationen).

Exempel 9. N-ety1-2-(3,5-dibrom-2,6-dimetoxlbensamidomety1) pyrrolidin hydroklorid

Med användning av samma metod som för föreningen enligt exempel 8 franställes denna förening ur 20,4 g (0,06 mol) 3,5-di-brom-2,6-dimetoxibensoesyra, 50 ml tionylklorid och 7,7 g (0,06 mol) 2-(aminomety1)-l-etylpyrrolidi n. Den erhallna produkten omkristal1iseras ur etanol etyleter.

Utbyte: 20,2 g, smp. 164-65°C. Den fria basen falls frän vattenlösningen av hydrokloriden genom tillsats av natrium- o hydroxid, smp. 133-134 C.

Exempel 10. N-etyl-2-(3,5-diklor-2,6-dimetoxibensamido-mety 1) py rrol idin 20 ml tionylklorid sättes tili 11,9 g (0,047 mol) 3,5-diklor- 2,6-dimetoxibensoesyra. Blandningen värms pä ett angbad i 30 . . minuter. Till lösningen sättes 50 ml toluen. Lösningsmedl et och överskottet tionylklorid avdunstas vid reducerat tryck.

'· *: Äterstoden loses i 50 ml torr etyleter. Tili den erhallna : lösningen sättes droppvis under omrörnlng 6,0 g (0,047 mol) 2-(ami nometyl ) -1 - e ty 1 pyrrol i di n t 50 ml etyleter. Efter 30 min. vid rumstemperatur tili sättes 300 ml vatten under omrör-ning. Vattenfasen franskiljes och göres ai kai i sk med natrium-hydroxidlösning, som tfllsättes droppvis under omrörning och kylning i is. Fällningen tas tillvara och tvättas med vatten. Utbyte: 9,0 g, smp. 120-21°C.

m 0 * ·

Exempel 11. N-etyl-2-(3-brom-5-klor-2,6-dimetoxibensamido-'.** mety 1) 20 ml tionylklorid sättes tili 11,82 g (0,04 mol) 3-brom-5-klor-2,6-dimetoxibensoesyra. Blandningen värms pl angbad i 1 • · * timme. Tili lösningen sättes 50 ml toluen. Lösningsmedlet och överskottet tionylklorid avdunstas vid reducerat tryck. Äter- '*·* stoden loses i 50 ml torr mety 1 etyl keton. Lösningen sättes 2e 73979 \ r- 1 droppvis under omrörning till 5,13 g (0,04 mol) 3-(aminomety1) -1-etylpyrrolidin i 50 ml metyletylketon. Efter omrörning i 30 minuter vid rumstemperatus tillsattes 300 ml eter. Den erhällna halvfasta produkten fränskiljes och loses i 300 ml vatten. Natriurnhydroxid-1ösning tillsattes under omrörning och kylning i is. Fallningen tas tillvara och tvättas med vatten .

Utbyte: 12,0 g, smp. 124-25°C.

Exempel 12. N-ety 1 -2 - ( 3,5-di broni-2,6-dlmetoxi- bensami dome ty 1) pyrroli di n 20 ml tionylklorid sättes till 12,2 g (0,036 mol) 3,5-dibrom- 2.6- dimetoxibensoesyra. Blandningen varms pa Sngbad i 30 minuter. Till lösningen sättes toluen och 1osningsmedlet och överskottet tionylklorid avdunstas vid reducerat tryck. Till aterstoden sättes droppvis under omrörning ett kloroform-ex-trakt, som framställts pa foljande sätt: 75 ml 30 % natrium-hydroxid sättes till 10,0 (0,036 mol) (+)-2-{aminomety1)-1-etyl pyrrol idin d-tartrat. Blandningen extraheras med 100 rnl kloroform och extraktet torkas med magnesiunisul fat.

Efter tillsatsen av kloroformextraktet värms den erhällna lösningen pa ett angbad i 10 minuter. Lösningsmedlet avdunstas och aterstoden loses i 150 ml vatten, surgjort med saltsyra och extraheras med eter. Vattenfasen gores alkalisk med natriumhydroxid-1ösning, den erhällna fallningen uppsam- las och tvättas med vatten. « o , ,20 o

Utbyte: 7,0 g, smp. 161-62 C, [a]^ = +53,4 (1 % i ace- ton ).

Exempel 13. N-ety 1-2-(3,5-di brom-2,6-dimetoxi-bensarni do-metyl) pyrrolidin hydroklorid

Med användning av samma metod som för föreningen i Exempel 12 framställes denna förening ur 19,8 g (0,056 mol) 3,5-dibrom- 2.6- dimetoxibensoesyra, 30 ml tionylklorid och 15,58 g (0,056 mol) ( - )-2-(aminomety1)-l-etylpyrrolidin 1-tartrat.

27 73979

Ο 9(f O

Utbyte: 14,3 g, smp. 161-62 C, [<*] = -56,4 (0,4 % i aceton).

Den fria aminen överföres tili hydrokloriden genom att be-handla 13,0 g av basen i 50 ml aceton med klorväte i eter. Utbyte: 13,5 g, smp. 159-60°C.

Exempel 14. N-etyl-2-( 3-bror;)-2,6-dimetoxibensamidometyl) pyrrolidin hydroklorid 23,3 g (0,09 mol) 3-brom-2,6-di me toxi bensoesy ra värms till-sammans med 35 ml tionylklon’d pa ett angbad i 30 minuter.

Efter tillsats av toluen avdunstas överskottet av tionylklo-rid vid reducerat tryck. Tili aterstoden sättes droppvis under omrörning en blandning av 12,6 g (0,09 mol) trietylamin och ett kloroform-extrakt, som framställts pä följande sätt: 100 ml 30 % natriumhydroxid-1ösning sättes tili 25,0 g (0,09 mol) (-)-2-( aminomety1)-1-ety1pyrrolidi n 1-tartrat. Blandning-en extraheras med 150 ml kloroform och extraktet torkas med *·.'·: magnesi umsul fat. Efter tillsatsen av kl oroforinextraktet varms den erhällna lösningen pa ett angbad i 10 minuter. Lusnings-:‘medlet avdunstas, aterstoden loses i vatten, surgores med saltsyra och extraheras med eter. Vattenfasen gbres alkalisk med natri umhy droxi d och extraheras med kloroform. Extraktet torkas med magnesiumsulfat och 1ösningsmedlet avdunstas. Den aterstäende oljan loses i eter och surgöres med saltsyra. Den erhallna fällningen uppsamlas medelst filtrering.

O 90° o

Utbyte: 20,3 g, smp. 166-68 C, [oCw -11,1 (0,5 % i vatten).

Exempel 15. N-ety 1 -2-( 3-brom-2,6-dimetoxibensami domety 1) pyrrolidin hydroklorid .··*. Med användning av samma metod som för föreningen i Exempel 14, med undantag av att trietylamin ej tillsättes, framställdes d ennä förening ur 8,4 g (0,032 mol) 3-brom-2,6-dimetoxi ben-:...· soesyra, 20 ml tionylklorid ocii 9,0 g (0,032 mol) ( + )-2-(ami- nometyl)-1-ety1 pyrrolidi n d-tartrat.

28 73979 o . 20® o

Utbyte: 7,5 g, smp. 166-68 C, [o(] * +10,7 (0,5 % i vat- , 0 ten).

I tabell 1 samtnanfattas fysikaliska data för de föreningar som framställts enligt beskrivningarna 1 Exemplen 6-15.

29 73 9 7 9 ^ ρ eo n »n en w 1 · · · ta n n m ιλ rt n m tn

N

V ‘Ί1.

H O' O'

ϋ H H

I so o» «o O' m © ι/ί Or2 •-4 r- O (N vO <N ι-h rt. oo r^. rt.

ϋ 1 · · · ·····1 O» O rt. N- NN AO CO 00 Φ

OO rt «<f N

f-ι rt co Ό 0 r1 u"» U 1 · » 1 · 1 ^ Ό O O' O' <30 00 1) 1-^ pH ^4 ^4 c • •4 •o rt r4 <0 Q0 O' frt 0 .m Ν.®0Ν?ΝβΟ®<Ν^4θΟ®®ΟΟ ^ «o ········1···

O w .—i mm O'O' mm 1-i ·-♦ OO

U ^4 rrt ^4 ^4 »rt ^4 ^4 1rt H

u « >» Cu a, ^ oj n >f rt un »-4 -o λ n ® in •-«O' cm ® ® co rt. rv rt -4 kt> c Z m m oo n n1. ® rt. <r rt in O' rt. <n ö rt co ®oo co rt y-s X h C ·· ·· »» · 1 » · · · 1 1 ·1 · · · · v s coco®®rt»rt1u,,>v,'n.rt.®®®®in»n®®®® >> X fe U ·

V

a f " ' tf> >o (N <n n1 ® ό m -? O' rt. O' m ro ® m m 1-1 m o

Q XS ·· ® CO O'O' <£ O' r1. rt. »4 N .? ® O'® rt. rt. O'O' O' O

•O I cm to X ·· · · ·· ·· · · · 1 ·· · » · · · · ^4 ·ρ4 Z —O Jrt rt. rt. ιΑ lA «O® ^ .f O® Ά Ά .J -O'? trt »A iA ®

e \ s H

j <g I_/ < j to 7 z «O rt O O' O' ® ^ θ' θ' m rt1 rt U c ‘ < op-. »h® O'O' -?»Λ m ·? mm ® n1 «o m h O »4 0 flQ 4) PM O rn m Λ m , m · ··1··· ·1··»··· ^ z floco rt ® cm cm θ' θ\ m tn rtrt pm cm o» o1 rtrt rtrt {-« .m y rt ifl o? rt rt rtrt 1Λ1Λ 00 ?? rtrt o? 00 κ e

. . Λ O

... »4 <J

0 1-4 »4 .p4 Z I fltf o o X O y.?knOun«-4iAcM©go» ... ! s / N/ O®®®OrtlCM®\0S0 0

. . ® r I I I I I I I I I I I

«. a»CM-?O'OO'T»1O'<0«0 ... CM f J gC000rt.®CMCM®tn®® » W irt ^\s>/^N'fS ®^4^4p4^4i^i-4rHr4^4»-4

1 9έ CM

I »4 ^4 f4 H rt ^4 ^ ^4 upucj υ u lj

X XÄXXSIIISXX

.... u ___ «f

... I

... z tn u fm 1rt u u

XXXSAOCJPQIQXX

CM rt^4rt^4rtrtl4Urt

fltfXttUaUttttAttCQ

rt rt rt rt rt Λ rt Λ f1' rt 4rtxsxxaxsaxxx aeoucjucjuocjuo ‘ Ό rt N ® ^4 «| c m o.

•rt u g y u λ λ λ λ ο·δουυυ«ο + V9M0 0 « 4 u u ^ ^ w w ' M0wrt U rt rt ‘ :q u O ^4 «n «n <r un 2 • · · fit« ’U «rt töNOO^rtrtrtrtrtrt 73979 30

Farmakoloqi Introduk tion

En stor rnängd studier foreslar att den antipsykotiska verkan av neuroleptika pa nugot satt är relaterad till den minskniny i katekolami n-transini ssion 1 hjärnan son orsakas av dessa lu-kemedel och mera specifikt till central dopam'n (DA) recep-torblockad sSsom ursprungligen fcreslagits av Carlsson (Acta Pharmacol. 2_0, 140-144, 1563; d . Neur. Transmission, 34, 126-132, 1973).

De fiesta foreningar med antipsykotisk verkan synes pHverka fl era DA-systeu i hjärnan. Den hypotesen har framkastats att den antipsykotiska verkan kan vara kopplad till blocked av DA-receptorer i de subkortikala och kortikala limbiska struktur-erna (J. Pharm. Pharmacol .2_5, 346, 1973; Lancet, nov.b^, 1027, 1976) eller till blockad av DA-receptorer i det nigro-neostriatala DA-systemet (Intern. J. Neurol, 27-45, 1367).

Det finns flera tekniker tillgängliga för att studera DA-receptorbl ockad i hjärnan. En inetod baserar siy pä formaga hos antipsykotika att blockera de beteendeeffekter som fram-kallas av DA-agonistenapomorfin. Apomorfin astadkomrcer hos ruttor ocn andra arter ett karaktäristiskt syndrom bestcende av repetitive rorelser (stereotypier ) och hyperaktivitet, vilka synes vara orsakade av aktivering av postsynaptiska DA-receptorer i hjärnan (J. Pharm. Pharmacol. 1_S_, G27 , 1967: J. Neurol . Transm. 40 , 97-113 , 1977). Stereotypierna (tuggande, slickande, bitande) synes huvudsakligen Sterspegla verkan p3 DA-receprorer i det neostriatala systemet (J. Psychiat. Res.

11 , 1 , 1974 ), Medan den ökade rorelsen (hyperaktiviteten) huvudsakligen synes vara att hänföra till aktivering av DA-receptorer i me solimbiska strukturer (nukleus olfaktorium, nukleus accumbens), (J. Pharm. Pharmacol. 2_3, 1003 , 1973 ).

3i 73979 I ett antal studier har demonstrerats att neuroleptika block-erar apomorfin-stereotypier och att denna blockering är väl relaterad till blockering av DA-transmission matt med andra tekniker. Salunda korrelerar antlapomorfιn-effekten med för-ändringar i DA-omsattni ngen (Eur. J. Pharmacol., 1_1, 303 , 1970 ), DA-receptorbi ndni ngsstudier (Life Science, 17_, 99 3-1002, 1976) och viktigast med antipsykotisk verkan (Nature 263, 338-341, 1976).

Meto der

Sprague-Dawley-rattor av hankon med vikten 225-275 g anvandes. Rattorna observerades i hurar (40 (L) x 25 (s) x 30 {h) cm) och beteenuet poängsattes 5, 20, 40 och 6U minuter efter tillförsel av apomorfin. Föreningarna injicerades 60 minuter innan apomorfin hydroklorid (1 mg/kg) tillfordes, vilket inji-cerades subkutant i haisen. Denna dosering och administra-tionsforrn befanns ästadkomma en mycket konsekvent respons och mycket liten variation i responsens styrka. Dessutom astadkom V*:. apomorfin tillförd subkutant ocksa en mycket konsekvent nyper- aktivitet.

Omedelbart efter Injektion, placerades djuren i burarna, en i varje bur. Bedömningen av stereotypierna genomfördes medelst tva separata metoder. Det första bedömningssystemet var en modifierad version av det av Costall och Naylor (1973) inför-da systemet. Styrkan av stereotypin poängsattes pa en 0-3 skala enligt följande: : *" Poäng_Beskrivning av det stereotypa beteendet 0 Ingen förändring i beteende jämfört med kontroller r. som erhallit saltlosning eller sederade.

1 Vädrar med avbrott.

...* 2 Vädrar utan avbrott.

3 Vädrar utan avbrott. Tuggar, biter och slickar.

32 7 3 9 7 9 I det andra systemet raknades det antal djur som visade hyperak- tivitet orsakad av apomorfin. Varje grupp bestod av 6-8 djur.

Kontrol1grupper som fick saltlösning kördes alltid samtidigt.

ED är l det första systemet (0-3 skala) den dos som reducerar styrkan hos stereotypierna med 50 % under observationsperioden pa 60 minuter. ED i det andra systemet är den dos som reducerar 50 antalet djur som visar hyperaktivitet med 50 % over observations- perioden pä 60 minuter. ED beräknades fran 1ogaritmerade dos- 50 respons-kurvor medelst metoden rued minsta kvadraterna fran 4-6 dosnivSer med 6-0 djur per dosniva.

Resultat

Resultaten presenteras i tabell 2. Föreningarna enligt upp-finningen jämfördes med den antipsykotiska substansen sulpi-rid (Life Science, l]_t 1551-1556, 1975). De tabulerade resultaten antyder att föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen är starka hammare av DA-receptorer i hjärnan. Beroende pa deras förmaga att antagonisera saväl apomorfin-stereotypier som hyperaktivitet blockerar de troligtvis DA-receptorer i bade striatala och limbiska omraden (se introduktion). Vidare är de utskilligt mera aktiva an det antipsy-kotiska läkemedlet sulpirid. Eftersom det föreligger en stark signifikant korrelation mellan blocked av apomorfin och kli-nisk antipsykotisk verkan (Nature, 263, 338-341, 1976), är det mycket troligt att föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen kommer att visa en mycket kraftig antipsykotisk verkan hos homo.

33 7 3 9 7 9 TA8ELL 2 FörmAgan att blockera apocnorfin-framkallade stereotypier och hyperaktivitet____________ Förening enligt Stereotypier Hyperaktivitet

Exempel nr ED50 jjmol/kg i.p. EDg0 pmol/kg i.p.

6 122 70 7 23 Π 8 47 30 9 5,3 1,8 10 5,8 3,0 11 6,2 3,9 12 >178 ~11 13 3,3 0,33 14 5,6 0,83 15 >196 ~123

Sulpirid 293 50 * ; Föreningama enligt uppfinningen jämfördes ocksA raed sulpirid i samma testsystem efter oral tillförsel. Resultaten tabelleras nedan.

TA8ELL 3 Förening enligt Stereotypier Hyperaktivitet

Exempel nr EDgg un»l/kg p.o. EDjg umol/kg p.o.

7 47 (19 mg/kg) 17 (7 mg/kg) 9 8,2 (4,0 mg/kg 5,5 (2,7 mg/kg)

Sulpirid >586 (>200 mg/kg) >586 (>200 mg/kg)

Som synes har sulpirid förlorat all aktivitet. Detta stAr i motsats till de testade föreningama enligt uppfinningen, som fortfarande Sr ... effektiva efter oral administrering.

34 73979 Jämförelse av biverkningarna

Tili referensämnen frän FR 5916M har utvalts föreningarna 1-etyl- 2-(2-metoxi-5-sulfami do-bensami dometyl)-pyrroli di n-(sulp1ri de) och l-etyl-2-(3,5-d1klor-2-metox1bensam1dometyl)-pyrrol1 di n. Den förstnämnda föreningen är kommersiell (se slda 1165 av Mercks Index, 9. upplagan) och därför en företrädd utföringsform av nämnda patent.

Den antipsykotiska verkan hos sadana droger soin i föreliggande ansökan samt hos föreningar som sulpiride hänför sig tili den minskning av kateko!amintransmissionen i hjärnan, som förorsakats av dessa droger, närmare sagt pga. att receptorer av centralt do-pamin (DA) blockeras. Resultatet i tabeller 2 och 3 av beskriv-ningen visar att de patentsökta föreningarna är effektivare inhi-bitorer tili DA-receptorer i hjärnan än sulpiride. Detta belyses av att da bada föreningarna i föreliggande uppfinning och sulpiride administrerades, resulterade förstnämnda i allmänhet i att bade stereotypi och hyperaktivitet avtog betydligt. Bieffekterna hos sulpiriden och föreningarna i föreliggande uppfinning testa-des ocksä. I inledningen tili beskrivningen i denna ansökan kons-taterades det, att sulpiride uppvisar svag katalepsi hos försök-djur. Det är välkänt att antipsykotiska läkemedel ger upphov tili starka centralt inducerade bieffekter hos människan, sk. extrapy-ramidala bieffekter, som mycket liknar de hos Parkinsons sjukdom. En dylik motorisk störning observeras ocksa hos rattor efter neu-roleptisk behandling. Föreningarna i föreliggande uppfinning jäm-fördes med sulpiride visavi deras förmaga att ge upphov tili ext-rapyramidala katalep.tiska bieffekter hos rattor. Katalepsi är ett orörl i ghetstm stand, som kan mätäs hos rättan genom att placera den i en onaturllg ställning. Det kataleptiska djuret förblir i denna ställning för en mycket lang tidsperiod. Medanstäende ta-bell visar att föreningarna i föreliggande uppfinning ger upphov till relativt sett mindre katalepsi än sulpiride. De omedelbart patentsökta föreningarna blockerar receptorer av centralt dopamin (DA) vid mycket lägre doser än sulpiride och uppvisar ett mycket högre förhallande mellan apomorfinblockad (ett mätt pS blockad av 35 73979 centralt DA) och inducen'ng av katalepsi än sulpiride. Enär apo-morf1nblockad val relaterar till antipsykotisk effekti vi tet, iir det att vänta sig, att föreningarna i föreliggande uppfinning har en mycket effektivare antipsykotisk verkan an sulpiride varvid de ger upphov till mycket mindre extrapyrami dal a bieffekter.

Tabell 4 ED umol/kg i.p. Förhcl lande

Dlockering av apo- Induktion av Katalepsi Läkemedel morfinhyperaktivitet katalepsi hyperaktivitet

Sulpiride 50 H6 2,9 FLA 731 (-) 0,83 20 24 FLA 740 (-) 0,33 4,6 14 FLA 793 (-) 0,27 10 37 /-^CH3 I I t ;\j 73) (-): /q\_C0NH-CH2 A. N / . He) :

: iL‘ Br OCH. c H

3 25 ‘ · ' - -- 1 v-1 Br 0CH3 !'·- 740 (-): ^VC0NH'CH2 - He)

Br· OCH I H

3 2 5

;·· .—9C2H5 I

λ·. 793 (-): /q\£0NH-CH2 · Hcl

) \ I

ΒΓ °C2H5 C2HS

:Y; · Därtill jämfördes föreningen enligt föreliggande uppfinning;

·:· cy-fcH 3 I I

/q\cohh-ch2 C) 0CH3 i2H5 36 73979 med en förening enligt FR-patentskriften 5916M:

CL-_^OCH3 I

<fo)cONH-CH2a^N/l C’ med avseende pa deras kataleptiska verkan. Fdreningarna enligt föreliggande ansokan var trots deras strukturella likhet klart överlägsna föreningen enligt teknikens ständpunkt, vilket framgar ur foljande tabell Ästadkommande av katalepsi Läkemedel ED ^11109 i.p.

FR 5916M. exempel 1 1 Föreliggande uppfinning, exempel 10 17

Som synes ger lakemedlet enligt föreliggande uppfinning upphov till 17 ganger mindre katalepsi an lakemedlet enligt teknikens ständpunkt. 1

Claims (8)

1. 73979 37 Patentti vaati mukset
2. 1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2,6-dialkoksi- bentsamidin valmistamiseksi, jolla on kaava Ά o / CONHCH A /1 I >=< 2 " R2 OR1 C H 2 5 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R on ai kyy1iryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on vety-, kloori- tai bromiatomi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava 3 1 R OR (f A-co-z 2 ^ ^ 1 R OR 12 3 jossa kaavassa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja -CO-Z on reaktiokykyinen ryhmä, j ‘a kykenee reagoimaan aminoryhmän kanssa niin että muodostuu amidiryhmä, saatetaan reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava v-ch2-0 ;·: I ;i/; Vs kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jonka jälkeen haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen ja/tai oleellisesti puhtaaksi stereoiso- meeriksi . 38 7 3 9 7 9
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siltä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste^ jossa on alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, ja R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on vety-, kloori- tai^bromiatomi edellyttäen, että R on kloori tai bromi kun R on vety.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on metyyliryhmä, R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on kloori- tai bromiatomi.
5. 4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on oleellisesti puhtaan stereoisomeerin muodossa.
6. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (-)-N-etyy1i-2-(3-bromi-2,6-dimetok-s1 bentsami dometyyli)-pyrrolidiinia.
7. 6. Yhdisteet, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa terapeuttisesti arvokkaita 2,6-dialkoksibents-amideja, tunnetut siitä, että näillä välituotteilla on yleinen kaava Cl OR1 COOH Br OR1 jossa kaavassa R on alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia. 73979 39
8. 1. Förfarande för framstäl1ning av en terapeutiskt ak- tiv 2,6-dialkoxibensamid med formeln 3 1 R .OR V V— CONHCH -L J I \ _ / 2 ^ 2' ^ 1 I R OR C H 2 5 eller ett farmakologiskt aktivt sait därav, i vilken formel 1 2 3 R betecknar en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, R och R är lika eller olika och betecknar vardera en väte-, klor- eller bromatom, kännetecknat av att en förening med formeln 3 1 R OR ^ ^>—CO-Z ; T: ( 1 R OR 1 2 3 där R , R och R betecknar detsamma som ovan och -CO-Z är en reaktiv grupp, som reagerar med en aminogrupp sa, att en amidgrupp bildas, omsätts med en förening med formeln V-CH2 N / • I °Λ för bildande av föreningen enligt formeln I, varefter den er-hlllna föreningen vid behov omvandlas tili sitt farmakolo-giskt godtagbara salt och/eller tili en väsentligen ren stereo! somer.