FI73439B - Som mellanprodukter anvaendbara kefalosporinderivat och deras framstaellning. - Google Patents
Som mellanprodukter anvaendbara kefalosporinderivat och deras framstaellning. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73439B FI73439B FI800132A FI800132A FI73439B FI 73439 B FI73439 B FI 73439B FI 800132 A FI800132 A FI 800132A FI 800132 A FI800132 A FI 800132A FI 73439 B FI73439 B FI 73439B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cephalosporin
- formula
- mixture
- solution
- vinyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 6
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZWLVUKHUSRPCG-OOARYINLSA-M sodium;(6r,7r)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[(5r)-5-azaniumyl-5-carboxylatopentanoyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical class [Na+].S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)[C@@H]12 HZWLVUKHUSRPCG-OOARYINLSA-M 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QYCSNMDOZNUZIT-UHFFFAOYSA-N benzhydrylidenehydrazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NN)C1=CC=CC=C1 QYCSNMDOZNUZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- NCRBAZRGVXAEOT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxy-2-nitroprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C([N+]([O-])=O)C(=O)OCC NCRBAZRGVXAEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- MYIPEPGIRJMNHF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethyl-3-(2,3,4-trimethylpentan-3-yloxy)pentane Chemical compound CC(C)C(C)(C(C)C)OC(C)(C(C)C)C(C)C MYIPEPGIRJMNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylidene)propanedinitrile Chemical compound CCOC=C(C#N)C#N OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical class CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010932 ethanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C#N)C(=O)OCC KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- UJQMLHKSZKBMMO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CCN(CC)CC UJQMLHKSZKBMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/28—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an aliphatic carboxylic acid, which is substituted by hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
rn KUULUTUSJULKAISU
•ISFll iB] (11) UTLÄQGNINGSSKRIFT 7 34 39 C (45) Ϊ7;: ;· '1 \V', , (51) Kv.lk.Vlnt.CI.4 C 07 D 501/28
SUOMI-FINLAND
(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 800132 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 16.01.80
Patentti· ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giltighetsdag 16.01 .80
Patant-och registerstyrelsen {41) Tullut julkiseksi - Biivit offentiig 26.07*80 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - ?q q£ gy
Ansökan utlagd och utl.sknften publicerad J ' ' (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Bagärd prioritet 25-01.79 Itävalta-österrike(AT) A 531/79 (71) Biochemie Gesellschaft m.b.H., Kundi/Tyrolen , Itäva1ta-Österrike(AT) (72) Gerd Ascher, Wörg], Itäva1ta-Österrike(AT) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Välituotteina käyttökelpoiset kefalosporiini C-johdannaiset ja niiden valmistus - Sorti mel lanprodukter användbara kefalosporinderivat och deras framstäl1 ning
Keksinnön kohteena ovat välituotteina käyttökelpoiset yhdisteet, joilla on kaava I
R1-OOC-CH- (CH2) 3-CO-NH-j-{ S>|
nh 1_n —ch2ococh3 I
CH 0 1
Il COOR
C 1 *Γ X R3 jossa radikaalit R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät kumpikin vetyä tai esteriryhmän tähdettä, ja R2 ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät kumpikin nitroa, syaania tai alempialkoksikarboksyyliä, sekä yhdisteiden, joissa toinen R^ tai kumpikin on vety, suolat, sekä näiden yhdisteiden valmistus.
---- -· π- .....
2 73439
Keksinnön mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnettu siitä, että a) yhdisteen, joka on kaavan II mukainen,
Rj-OOC-CH- (CH2) 3C0-NH-|- NH2 0J— nY^-CH2OCOCH3
II
COOR^ jossa R^ on edellä määritelty, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, joka on kaavan III mukainen, R.-0-CH=C v
4 X III
R3 jossa R2 ja R^ ovat edellä määriteltyjä, ja R^ on alempialkyyli, tai b) valmistetaan yhdiste, joka on kaavan Ia mukainen, g
R|-OOC-CH-(CH2)3-CO-NH-|-S X
NH J,-N CH2OCOCH3 CH O I Ia
Il 1 c COOR'
^ V
R2 R3 jossa R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, ja toinen radikaaleista R^ on esteriryhmän tähde ja toinen on vety tai esteriryhmän tähde, esteröimällä yhdiste, joka on kaavan Ib mukainen, 3 73439 R”-OOC-CH- (CIi2) 3-CONH-- NH 0J“NyJ-CI!2OCOCH3 lb
C1I
„ COOR"
C
/ \ n2 «3 jossa R2 ja R^ ovat edellä määriteltyjä, ja kumpikin R^-radikaa-li on vety tai esteriryhmän tähde, ainakin toisen ollessa kuitenkin vety.
Menetelmä a) voidaan suorittaa edullisesti neutraalissa liuottimessa tai liuotinseoksessa, esimerkiksi vesipitoisessa väliaineessa tai veden ja veden kanssa sekoittuvan liuottimen, esim. etanolin tai asetonin seoksessa, lähinnä kuitenkin vedessä. Reaktio on edullista suorittaa lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan ja 60°C:n välillä, lähinnä välillä 30-40°C, erityisesti noin 35°C. Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on vety, voidaan käyttää suolojen muodossa, esim. alkalimetallisuoloina, esimerkiksi mono-tai dinatriumsuolan muodossa. Sellaiset yhdisteet voivat olla myös hydraatteina.
Menetelmä b) voidaan suorittaa tunnetulla tavalla, jota käytetään valmistettaessa vastaavia kefalosporiini C:n (kaavan II mukainen yhdiste, jossa kumpikin R^ on vety) estereitä, kuten on kuvattu esimerkiksi seuraavissa esimerkeissä. Esteröinti on edullista suorittaa neutraalissa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, käyttämällä sopivia reaktiokykyisiä liitettävän esteritähteen johdannaisia. Esimerkiksi bentshydryyliestereitä voidaan valmistaa reaktiossa bentsofenonihydratsonin kanssa, esim. mangaanidioksidin läsnäollessa, kun taas trialkyylisilyyliestereitä voidaan valmistaa reaktiossa trialkyylihalogeenisilaanien kanssa, esim. emäksen, kuten pyridiinin trietyyliamiinin, tai N,N-dimetyylianiliinin tai niiden seosten läsnäollessa.
Muodostuneet kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin. Haluttaessa yhdisteet, joissa toinen tai kumpikin R£ on vety, voidaan muuttaa suoloiksi, esim. alkalimetallisuolciksi, tavalliseen tapaan, ja päinvastoin.
4 73439
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia väliyhdis-' teinä. Erityisesti ne voidaan muuttaa, hyvin tunnetuin deasylointi-menetelmin, 7-ACA:ksi ja sen estereiksi, jotka ovat kaavan IV mukaisia , 112 N —-
0J·-N\^~CH2OCOCH3 IV
COORx jossa on edellä määritelty.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat tietenkin avain-väliyhdis-teitä valmistettaessa puolisynteettisiä kefalosporiineja.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden deasylointi kaavan IV mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi voidaan suorittaa tavalla, joka on hyvin tunnettu esimerkiksi deasyloitaessa kefalosporiini C:tä yhdisteen 7-ACA valmistamiseksi. Ensisijainen menetelmä on ns. imino-haloidi/iminoeetteri-deasylointi, johon sisältyy esim. iminoklori-din muodostaminen, esim. PCl^:n kanssa tapahtuvassa reaktiossa, muuntaminen iminoeetteriksi käsittelemällä esim. pienimolekyylisen etanolin kanssa, ja hydrolysointi, esim. hapon vesiliuoksessa. Tätä menetelmää selostettiin ensimmäisen kerran kefalosporiini C:n deasyloinnin yhteydessä GB-patentissa n:o 1 041 985, ja ekvivalent-tisissa yhteyksissä, mutta tämän menetelmän muunnelmia on selostettu lukuisissa muissa julkaisuissa (esim. GB-patentit n:o 1 119 806, 1 239 814, 1 241 655 ja 1 270 448).
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on esteriryhmän tähde, voidaan käyttää jatkoreaktioissa joko sellaisinaan, tai ne voidaan muuttaa itse yhdisteeksi 7-ACA (Rj^ = H) tunnetulla tavalla, esim. hydrolysoimalla, mikä voi tapahtua spontaanisesti reaktio-seoksessa, kun kyseessä ovat eräät esterit.
Kuten hyvin tiedetään, vahvasti hydrofiilisten antibioottien, kuten kefalosporiini C:n, saannissa ja eristämisessä esiintyy vaikeuksia. Antibiootti on joko puhdistettava työläin adsorptio- tai kromatografisin käsittelyvaihein, tai se on muutettava muodostamalla
II
5 73439 kemiallisesti sivuketjun vapaan aminoryhmän johdannainen, johdannaiseksi, joka on uutettavissa happamissa pH-olosuhteissa.
Johdannaisen muodostaminen kemiallisesti suoritetaan tavallisesti asyloimalla happoklorideilla, joita on, vallitsevasta vesipitoisesta ympäristöstä johtuen, yleensä käytettävä huomattavin ylimäärin. Sen vuoksi voi ilmetä sivureaktioita ja antibiootti joudutaan eristämään ja puhdistamaan työläin menetelmin.
On todettu, että keksinnön yhdisteiden muodostaminen voidaan suorittaa helposti ja hyvin saannoin kefalosporiini C:n viljelmä-suodoksissa. Erityisen edullista on se, että kaavan III mukaiset olefiinit ovat hyvin kestäviä veden aiheuttamaa hydrolysoitumista vastaan, joten suurten ylimäärien käyttö ei ole, toisin kuin tunnetuissa menetelmissä, välttämätöntä. Sivureaktiot ovat suurin piirtein vältettävissä.
Tämä keksintö tarjoaa täten vaivattoman keinon kefalosporiini C:n eristämiseksi hyvin saannoin kaavan I mukaisen johdannaisen muodossa, joka on sen jälkeen muutettavissa tunnetulla tavalla hyvin saannoin yhdisteeksi 7-ACA tai sen esteriksi.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä R^:n avulla muodostettu es-teriryhmä voi olla mikä tahansa tavanomainen esterisuojaryhmä, jota käytetään kefalosporiinikemian yhteydessä, erityisesti deasylointi-menetelmissä, yhdisteen 7-ACA valmistamiseksi. Ensisijaisia esteri-ryhmiä ovat kuitenkin trialkyylisilyyli- ja bentshydryyliryhmät. Ryhmät ja ryhmät R2 ja R^, näiden kumpienkin ollessa muu kuin vety ovat lähinnä samoja. Tässä käytettynä viitattaessa alkoksi-tai alkyyli-radikaaleihin, termi "alempi" tarkoittaa lähinnä 1-4, esim. 1-2 hiiliatomista ryhmää.
Kaavojen II ja III mukaiset lähtöaineet ovat joko tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tavanomaisin keinoin saatavissa olevista raaka-aineista.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita.
Esimerkki 1
N- (2-nitro-2-karbetoksi)-vinyyli-(1)-kefalosporiini C
6 73439 14,2 g kefalosporiini C-mononatriumsuola-dihydraattia liuotetaan 30 ml:aan vettä. Lisätään pienin erin ja sekoittaen 2,52 g natriumvetykarbonaattia. Kaasun kehittymisen päätyttyä jäljellä oleva hiilidioksidi poistetaan liuoksesta lämmittämällä noin 35°:seen. Lisätään 10 ml vettä, sen jälkeen 5,7 g etoksimetyleeni-nitroetikkahappo-etyyliesteriä, liuotettuna 15 ml:aan asetonia.
Kun seosta on sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa, asetoni haihdutetaan pois ja vesäfaasi uutetaan etyyliasetaatilla. Vesifaa-sin pH säädetään arvoon 2 ja seos uutetaan tuoreella etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasi pestään vedellä ja kuivataan. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännöstä hierretään di-isopropyylieetterin kanssa ja kuivataan, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, sp. 95-100° (hajoten).
Esimerkki 2
N- (2-nitro-2-karbetoksi)-vinyyli-(1)-kefalosporiini C
Otsikon yhdistettä saadaan esimerkin 1 mukaisella tavalla, kuitenkin siten, että 14,2 g kefalosporiini C-mononatriumsuola-di-hydraattia liuotetaan 300 ml:aan vettä ja tämän liuoksen pH säädetään 1-norm. NaOH:lla arvoon 8. Etoksimetyleeninitroetikkahap-po-etyyliesteri liuotetaan 150 ml:aan asetonia.
Esimerkki 3
N-(2-nitro-2-karbetoksi)-vinyyli-(1)-kefalosporiini C
1 000 ml puhdistettua kefalosporiini C-käytteen viljelmäsuo-dosta, josta antibioottisesti epäaktiiviset epäpuhtaudet on poistettu tavalliseen tapaan, ja jossa on 12 g aktiivista ainetta litraa kohden, konsentroidaan tislaamalla aseotrooppisesti butanolin kanssa vakuumissa noin 300 ml:ksi. Vesiliuos suodatetaan Filtercel-valmisteella ja suodoksen pH säädetään 1-norm. NaOH:lla arvoon 8. Tähän liuokseen lisätään 5,7 g etoksimetyleeninitroetikkahappo-etyyliesteriä, liuotettuna 150 ml:aan asetonia. Kun seosta on sekoitettu kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, otsikon yhdisteen jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 1 selostetulla tavalla.
li
Esimerkki 4
N-(2,2-dikärbetoksi)-vinyyli-(1)-kefalosporiini C
7 73439 14.2 g kefalosporiini C-mononatriumsuola-dihydraattia liuotetaan 30 ml:aan vettä ja dinatriumsuolan liuosta valmistetaan, kuten esimerkissä 1. Tähän liuokseen lisätään 6 ml etoksimetyleenimaloni-happo-dietyyliesteriä 15 mlrssa asetonia ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kuusi tuntia. Otsikon yhdistettä käsitellään edelleen, kuten esimerkissä 1 ja hierretään di-isopropyylieetterin kanssa ja kuivataan vakuumissa fosforipentoksidin päällä, sp. > 80° (hajoten).
Esimerkki 5
N- (2,2-dikarbetoksi)-vinyyli-(1)-kefalosporiini C
14.2 g kefalosporiini C-dinatriumsuolaa liuotetaan 150 ml:aan vettä ja pH säädetään arvoon 8,2 1-norm. NaOHrlla. Tähän liuokseen lisätään 6 g etoksimetyleenimalonihappo-dietyyliesteriä 50 ml:ssa asetonia, ja seosta sekoitetaan 30°:ssa viisi tuntia. Otsikon yhdistettä käsitellään edelleen, kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 6
N-(2,2-dikarbetoksi)-vinyyli-(1)-kefalosporiini C
Otsikon yhdistettä saadaan samalla tavalla kuin esimerkissä 3, kuitenkin siten, että viljelmäsuodos konsentroidaan ensin 150 mlrksi ja lisätään liuos, jossa on 6 ml etoksimetyleenimalonihappo-di-etyyliesteriä 150 ml:ssa asetonia, ja seosta sekoitetaan kahdeksan tuntia 35°:ssa.
Esimerkki 7
N-(2-karbetoksi-2-syaano)-vinyyli-(1)-kefalosporiini C
14.2 g kefalosporiini C-mononatriumsuola-dihydraattia liuotetaan 30 ml:aan vettä ja lisätään ekvivalenttimäärä 1-norm. NaOH:a. Tähän liuokseen lisätään 4,84 g etoksimetyleenisyaanoetikkahap-po-etyyliesteriä 15 mlrssa asetonia, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Alkalinen liuos uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi hävitetään. Vesifaasi tehdään happameksi pii— arvoon 2 ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti-uute pestään vedellä ja kuivataan. Poistamalla liuotin ja hiertämällä di-iso-propyylietyylieetterin kanssa, saadaan otsikon yhdistettä, sp. 100-113° (hajoten) .
Esimerkki 8
N-(2,2-disyaano)-vinyyli-(1)-kefalosporiini C
8 73439
Otsikon yhdistettä saadaan samalla tavalla kuin esimerkissä 1 käyttämällä liuosta, jossa on 3,66 g etoksimetyleenimalonihappo-di-nitriiliä liuotettuna 15 ml:aan asetonia; sp. 98-110° (hajoten).
Esimerkki 9 N-(2-nitro-2-karbetoksi)-vinyyli-(1)-kefalosporiini C-bis- bentshydryyliesteri 8,62 g bentsofenonihydratsonia liuotetaan 86 ml:aan dikloo-rimetaania ja liuosta sekoitetaan 13 g:n kanssa mangaanidioksidia tunnin ajan. Mangaanidioksidi suodatetaan pois ja lisätään liuos, jossa on 11,16 g N-(2-nitro-2-karbetoksi)-vinyyli-(1)-kefalosporiini C:tä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes kaasun kehittyminen lakkaa. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattifaasi uutetaan ensin natrium-vetykarbonaattiliuoksella ja sitten vedellä ja sen jälkeen kuivataan natriumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen otsikon yhdiste jää jäljelle hunajanvärisenä jäännöksenä, joka kiteytetään hiertämällä di-isopropyylieetterin kanssa; sp. 80-83°.
Esimerkki 10 N-(2,2-dikarbetoksi)-vinyyli-(1)-kefalosporiini C-bis-bents-hydryyliesteri
Otsikon yhdistettä valmistetaan, kuten esimerkissä 9 11,72 g:sta N-(2,2-dikarbetoksi)-vinyyli-(1)-kefalosporiini C:tä ja 8,62 g:sta bentsofenonihydratsonia, sp. 65-68°.
Esimerkki 11 7-aminokefalosporaanihappo (7-ACA) 2,85 g N-(2-nitro-2-karbetoksi)-vinyyli-(1)-kefalosporiini C:tä suspendoidaan 150 ml:aan kuivaa dikloorimetaania ja lisätään 3,02 ml pyridiiniä, minkä jälkeen muodostuu liuos. Lisätään 5,02 ml trimetyylikloorisilaania ja seosta sekoitetaan kaksi tuntia 30°:ssa. Seos jäähdytetään -12°:seen ja lisätään vielä 6,34 ml pyridiiniä. Lisätään liuos, jossa on 4,15 g fosforipentakloridia 50 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania siten, että lämpötila ei kohoa korkeammaksi kuin -10°. Seosta sekoitetaan edelleen 40 minuuttia -10°:ssa. Liuok-
Il.
9 73439 seen lisätään, tiputtamalla, 78 ml metanolia, esijäähdytettynä -20°:seen, siten että lämpötila ei kohoa korkeammaksi kuin -10°. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia -10°:ssa ja 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seos haihdutetaan kuiviin pyörivässä haihduttimessa ja jäännös liuotetaan 10 ml:aan 50-%:ista muurahaishappoa, jonka pH on säädetty arvoon 2 lisäämällä trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan edelleen 45 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen sen pH säädetään arvoon 3,3 lisäämällä trietyyliamiinia. Seokseen lisätään siemeneksi vähän yhdistettä 7-ACA ja otsikon yhdiste ki-teytyy seoksen ollessa paikoillaan yön ajan jääkaapissa, suodatetaan erilleen, pestään dikloorimetaanilla ja eetterillä ja kuivataan.
Esimerkki 12 7-aminokefalosporaanihappo (7-ACA)
Otsikon yhdistettä saadaan samalla tavalla kuin esimerkissä 11 2,93 g:sta N-(2,2-dikarbetoksi)-vinyyli-(1)-kefalosporiini C:tä.
Esimerkki 13 7-aminokefalosporaanihappo-bentshydryyliesteri 4,46 g N-(2-nitro-2-karbetoksi)-vinyyli-(1)-kefalosporiini C-bis-bentshydryyliesteriä liuotetaan 35 ml:aan kuivaa dikloorimetaa-nia ja lisätään 4,03 ml pyridiiniä. Liuos jäähdytetään -20°:seen ja lisätään tiputtamalla ja sekoittaen liuos, jossa on 2,4 g fosfo-ripentakloridia 50 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania siten, että lämpötila ei kohoa korkeammaksi kuin -10°. Seosta sekoitetaan 45 minuuttia -10°:ssa. Lisätään 28 ml -10°:seen esijäähdytettyä metanolia yhtenä eränä siten, että lämpötila kohoaa 0°:seen. Seosta sekoitetaan edelleen 30 minuuttia -10°:ssa ja tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Lisätään 100 ml jääkylmää 1-norm. suolahappoa ja seosta sekoitetaan edelleen 45 minuuttia 0°:ssa. pH säädetään arvoon 8 lisäämällä 2-norm. NaOH:a ja vesifaasi erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Otsikon yhdistettä muodostuu hierrettäessä di-isopropyylieetterin kanssa.
Esimerkki 14 7-aminokefalosporaanihappo-bentshydryyliesteri
Otsikon yhdistettä saadaan samalla tavalla kuin esimerkissä 13 4,59 g:sta N-(2,2-dikarbetoksi)-vinyyli-(1)-kefalosporiini C- bis-bentshydryyliesteriä.
10 73439
Esimerkki 15 7-aminokefalosporaanihappo (7-ACA) 2,79 g N-(2-nitro-2-karbetoksi)-vinyyli-(1)-kefalosporiini C:tä suspendoidaan 30 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja liuos muodostuu lisättäessä 0,7 ml trietyyliamiinia. Tähän liuokseen lisätään 1,5 ml N,N-dimetyylianiliinia ja 1,27 ml trimetyylikloorisi-laania ja seosta sekoitetaan edelleen tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Seos jäähdytetään -15°:seen ja lisätään annoksittain 1,25 g fosforipentakloridia. Seosta sekoitetaan edelleen kaksi tuntia -15°:ssa ja tiputtamalla lisätään 15 ml butanolia siten, että lämpötila ei kehoa korkeammaksi kuin -10°. Kun seosta on sekoitettu kaksi tuntia -10°:ssa, lisätään 30 ml vettä, faasit erotetaan ja vesifaasin pH säädetään arvoon 3,5 ja pinnalle kaadetaan kerrokseksi 10 ml metyyli-isobutyyliketöniä. Muodostunut sakka jäähdytetään yön kuluessa, suodatetaan erilleen ja pestään propanolilla.
Esimerkki 16 7-aminokefalosporaanihappo (7-ACA) 1,61 g fosforipentakloridia suspendoidaan 20 ml:aan kuivaa dikloorimetaania ja sekoitetaan, sekoitusta käyttäen, 0,63 ml:n kanssa pyridiiniä. Seosta sekoitetaan puoli tuntia 30°:ssa ja jäähdytetään 0°:seen. Lisätään 4,46 g N-(2-nitro-2-karbetoksi)-vinyyli-(1)-kefalosporiini C-bis-bentshydryyliesteriä useina erinä ja seosta sekoitetaan puoli tuntia 5°:ssa. Seos jäähdytetään -15°:seen ja sekoitetaan, sekoitusta käyttäen, 9 ml:n kanssa butanolia. Seosta sekoitetaan edelleen 30 minuuttia -10°:ssa ja 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen sekoitetaan 10 ml:n kanssa jäävettä. Dikloorimetaanifaasi pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 4 ml:aan muurahaishappoa ja sekoitetaan tunnin ajan 50°:ssa. Muurahaishappo poistetaan vakuumissa ja jäännös jaetaan 25 ml:aan 0,2-norm. HCl:a ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin. Vesifaasin pH säädetään otsikon yhdisteen kiteyttämiseksi arvoon 3,5.
Il
Claims (2)
1. Välituotteina käyttökelpoiset kefalosporiini C-johdannaiset, joilla on kaava I I^-OOC-CH- (CH2) -CO-NH-I-< S '"l m J^j,J-ai2<xocH3 i CH 0 T J! COOR, \ 1 R2 R3 jossa radikaalit R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät kumpikin vetyä tai esteriryhmän tähdettä, ja R2 ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät kumpikin nitroa, syaania tai alempialkoksikarbonyyliä, ja yhdisteiden, joissa toinen R.J ’ tai kumpikin on vety, suolat.
2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdisteen, joka on kaavan II mukainen ^ S. r^ooc-ch- (ch2) 3co-nh-i-r > nh2 oX- ch2ococh3 II COOR1 jossa R^ on edellä määritelty, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, joka on kaavan III mukainen, R, / 2 R.-0-CH=C III \ jossa R2 ja R^ ovat edellä määriteltyjä, ja R4 on alempialkyyli, tai b) valmistetaan yhdiste , joka on kaavan Ia mukainen 12 734 39 R|-OOC-CH-(CH2)3-CO-NHT--J^s > 0^si-Nns5^ CH2OCOCH3 CH II C COOR' Ia ^ \ 1 R2 R3 jossa R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, ja toinen radikaaleista R^ on esteriryhmän tähde ja toinen on vety tai esteriryhmän tähde, esteröiirällä yhdiste, joka on kaavan Ib mukainen _.S. R^-OOC-CH-(CH2) -CONH-F--f NH Χ—Ϊ ^1—CH2OCOCH3 Ib CH 0 II c COOR" < R3 jossa R2 ja R^ ovat edellä määriteltyjä, ja kumpikin R^-radikaali on vety tai esteriryhmän tähde, ainakin toisen ollessa kuitenkin vety. Li 13 73439
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0053179A AT367060B (de) | 1979-01-25 | 1979-01-25 | Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate |
| AT53179 | 1979-01-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800132A7 FI800132A7 (fi) | 1980-07-26 |
| FI73439B true FI73439B (fi) | 1987-06-30 |
| FI73439C FI73439C (fi) | 1987-10-09 |
Family
ID=3493085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800132A FI73439C (fi) | 1979-01-25 | 1980-01-16 | Som mellanprodukter anvaendbara kefalosporinderivat och deras framstaellning. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4267321A (fi) |
| JP (2) | JPS55100392A (fi) |
| AT (1) | AT367060B (fi) |
| AU (1) | AU536763B2 (fi) |
| BE (1) | BE881309A (fi) |
| CA (1) | CA1147723A (fi) |
| CH (1) | CH644865A5 (fi) |
| DE (1) | DE3002659A1 (fi) |
| DK (1) | DK160050C (fi) |
| ES (3) | ES487955A0 (fi) |
| FI (1) | FI73439C (fi) |
| FR (1) | FR2447381A1 (fi) |
| GB (1) | GB2040942B (fi) |
| IE (1) | IE49368B1 (fi) |
| IL (1) | IL59202A (fi) |
| IT (1) | IT1127336B (fi) |
| NL (1) | NL8000337A (fi) |
| NZ (1) | NZ192689A (fi) |
| PH (2) | PH23413A (fi) |
| PT (1) | PT70720A (fi) |
| SE (1) | SE451136B (fi) |
| YU (1) | YU42496B (fi) |
| ZA (1) | ZA80449B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3172432D1 (en) * | 1980-08-01 | 1985-10-31 | Biochemie Gmbh | New cephalosporin derivatives, their production and their use |
| ZA815295B (en) * | 1980-08-01 | 1983-03-30 | Biochemie Gmbh | New cephalosporin derivatives,their production and their use |
| AT378774B (de) * | 1982-08-06 | 1985-09-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur deacylierung von penicillinen und cephalosporinen |
| US5512454A (en) * | 1994-02-03 | 1996-04-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Enzymatic acylation of 3-hydroxymethyl cephalosporins |
| KR100748387B1 (ko) * | 1997-06-04 | 2007-08-10 | 산도즈 게엠베하 | 7-아미노세팔로스포란산(7-ａｃａ)의 개선된 침전 방법 |
| US6518420B2 (en) | 1997-06-04 | 2003-02-11 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Precipitation process of 7-aminocephalosporanic acid (7-ACA) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3227709A (en) * | 1961-11-28 | 1966-01-04 | Merck & Co Inc | Derivatives of cephalosporin c and process |
| US3234223A (en) * | 1962-02-16 | 1966-02-08 | Ciba Geigy Corp | Preparation of 7-amino-cephalosporanic acid and derivatives |
| US3234222A (en) * | 1962-02-16 | 1966-02-08 | Ciba Geigy Corp | Preparation of 7-acylaminocephalosporanic acids |
| NL6905073A (fi) * | 1968-04-05 | 1969-10-07 | Glaxo Lab Ltd | |
| US3641018A (en) * | 1969-06-26 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | Process for preparing 7-amino cephalosporanic acid |
| GB1327270A (en) * | 1970-10-26 | 1973-08-22 | Osaka Univeristy President Of | Acylation of 6-aminopenicillanic acid and 7-aminocephalospor anic acids |
| SU603343A3 (ru) * | 1972-11-13 | 1978-04-15 | Эли Лилли Энд Компани (Фирма) | Способ очистки цефалоспорина с |
| US3880846A (en) * | 1972-12-19 | 1975-04-29 | Squibb & Sons Inc | Vinylaminoacetyl cephalosporins |
| US3931361A (en) * | 1974-12-23 | 1976-01-06 | Stauffer Chemical Company | Color improvement of phosphate esters |
-
1979
- 1979-01-25 AT AT0053179A patent/AT367060B/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-01-15 CH CH31580A patent/CH644865A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-16 FI FI800132A patent/FI73439C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-01-16 SE SE8000366A patent/SE451136B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-01-16 DK DK019780A patent/DK160050C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-01-18 NL NL8000337A patent/NL8000337A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-01-18 IT IT47648/80A patent/IT1127336B/it active
- 1980-01-21 AU AU54780/80A patent/AU536763B2/en not_active Ceased
- 1980-01-22 US US06/114,154 patent/US4267321A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-01-22 GB GB8002089A patent/GB2040942B/en not_active Expired
- 1980-01-23 PT PT70720A patent/PT70720A/pt unknown
- 1980-01-23 BE BE0/199082A patent/BE881309A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-23 CA CA000344273A patent/CA1147723A/en not_active Expired
- 1980-01-23 ES ES487955A patent/ES487955A0/es active Granted
- 1980-01-23 YU YU175/80A patent/YU42496B/xx unknown
- 1980-01-23 IE IE131/80A patent/IE49368B1/en unknown
- 1980-01-23 IL IL59202A patent/IL59202A/xx unknown
- 1980-01-23 NZ NZ192689A patent/NZ192689A/xx unknown
- 1980-01-24 PH PH23548A patent/PH23413A/en unknown
- 1980-01-24 JP JP770280A patent/JPS55100392A/ja active Granted
- 1980-01-25 ZA ZA00800449A patent/ZA80449B/xx unknown
- 1980-01-25 DE DE19803002659 patent/DE3002659A1/de not_active Withdrawn
- 1980-01-25 FR FR8001619A patent/FR2447381A1/fr active Granted
- 1980-08-25 ES ES494479A patent/ES494479A0/es active Granted
- 1980-08-25 ES ES494480A patent/ES8106736A1/es not_active Expired
- 1980-12-29 US US06/220,830 patent/US4322526A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-12-17 PH PH31637A patent/PH24354A/en unknown
-
1989
- 1989-04-04 JP JP1085622A patent/JPH02167289A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI74019C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7 -acylamino-3-substitueradmetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat. | |
| FI73439C (fi) | Som mellanprodukter anvaendbara kefalosporinderivat och deras framstaellning. | |
| PL94934B1 (fi) | ||
| SU546282A3 (ru) | Способ получени 7- -амино-7 метокси-цефалоспориновых эфиров | |
| HK86995A (en) | Process for the preparation of cefodizime | |
| US4012381A (en) | Process for preparing cephalosporins and intermediates | |
| CA1280409C (en) | Method of producing cephem compounds | |
| SU685157A3 (ru) | Способ получени 7-амино-3-/ (1-карбоксиметилтетразол-5-ил)тисметил/-3-пефем-4-карбоновой кислоты | |
| FI78703B (fi) | Nya vinylkefalosporin c-derivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning vid framstaellning av aminokefalosporiner. | |
| FI66186C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra- och cefalosporansyraderivat | |
| US4118563A (en) | Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US3980644A (en) | Pentavalent phosphorus amides of cephalosporins and separation process using same | |
| CA1102791A (en) | Method for producing cephem compounds | |
| US4178444A (en) | Hydrazono derivatives of cephalosporins | |
| US4182863A (en) | 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| IE46903B1 (en) | Novel cephalosporin derivatives, a process for their manufacture and pharmaceutical preparations | |
| US4172196A (en) | Certain 7-α-substituted-α-hydroxyacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| EP1704153A2 (en) | Improved process for the production of cefotaxime sodium | |
| US4137406A (en) | Cephalosporins having a sulfur containing functional group in the 7-position side chain | |
| US3978053A (en) | Process for producing cephalosporins | |
| US4143037A (en) | Thiohydrazoazetidinones | |
| GB1584862A (en) | 7-amino-3-(carboxyalkyl and carbamoylakyl-) substituted oxadiazolyl thiomethyl cephalosporin derivatives | |
| US5138049A (en) | Cephalosporin derivative | |
| US4189574A (en) | Cephalosporin derivatives and process |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BIOCHEMIE GESELLSCHAFT M.B.H |