[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

FI72510C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara eterfoereningar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara eterfoereningar. Download PDF

Info

Publication number
FI72510C
FI72510C FI814058A FI814058A FI72510C FI 72510 C FI72510 C FI 72510C FI 814058 A FI814058 A FI 814058A FI 814058 A FI814058 A FI 814058A FI 72510 C FI72510 C FI 72510C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
formyl
acid
water
compounds
Prior art date
Application number
FI814058A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI814058L (fi
FI72510B (fi
Inventor
Geoffrey Kneen
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of FI814058L publication Critical patent/FI814058L/fi
Publication of FI72510B publication Critical patent/FI72510B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI72510C publication Critical patent/FI72510C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/60—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/74—Unsaturated compounds containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/30—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

7251 0
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten eetteriyhdis-teiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara eterföreningar 5 Tämä keksintö koskee lääkeaineina käyttökelpoisten eetteriyhdisteiden valmistamista. Tarkemmin sanottuna tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan uusia, kaavan (I) mukaisia eetteriyhdisteitä, 10 3 4 ,K , Y —\ /— 0-CH2-q' (I)
Y CHO
15 jotka määritellään tarkemmin myöhemmin ja jotka ovat käyttökelpoisia lääkkeitä haluttaessa lievittää hemoglobiini-sairauksia, varsinkin sirppisoluanemiaa.
Sirppisoluanemia on ensisijaisesti lapsuusiän sai-20 raus. Pääasialliset ilmenemismuodot ovat krooninen hemolyyt- tinen anemia ja verisuonitukkeumien aiheuttamat kohtaukset, jotka aiheuttavat kovia kipuja ja pitkällisiä ja laajoja elinvaurioita. Lisäksi ilmenee systeemisiä vaikutuksia, kuten infektioille altistumista sekä kasvun ja kehityksen hi-25 dastumista.
Sirppisoluanemiaa potevien erytrosyyteissä (punasoluissa) oleva hemoglobiini (pääasiassa "sirppisoluhemoglo-biini", lyhennettynä Hb-S) eroaa seuraavissa tärkeissä kohdissa normaalien aikuisten erytrosyyteissä olevasta hemo-30 globiinista: (A) Hapen dissosiaatiokäyrä. Piirrettäessä käyrä siten, että ordinaatalla on hemoglobiinin prosentuaalinen kyllästyminen hapella ja abskissalla hapen osapaine, jota joskus kutsutaan happipaineeksi, saadaan tunnusomainen 35 sigmoidikäyrä. Normaalien aikuisten kokoverellä saatuun käyrään verrattuna sirppisoluanemiaa potevien kokoverellä 2 72510 saatu käyrä on siirtynyt oikealle. Tämä merkitsee sitä, että normaalien erytrosyyttien hemoglobiiniin verrattuna sirp-pisoluerytrosyyttien hemoglobiinin happiaffiniteetti on pienentynyt ja tällöin suurempi happipaine on tarpeen määrätyn 5 prosentuaalisen kyllästymisen saavuttamiseksi.
(B) Deoksihemoglobiinitetrameeri. Kun happi vapautetaan fysiologisissa olosuhteissa in vitro sirppisoluanemiaa potevien erytrosyyteistä, niissä oleva Hb-S aggregoituu pitkiksi "polymeereiksi" eli deoksi-Hb-S-molekyylien ei-ko-10 valentisti sitoutuneiksi jonoiksi, jotka yhdistyvät viskoo siksi parakiteiseksi geeliksi. Tähän hapen vapautumiseen kytkeytyvään geelittymiseen liittyy erytrosyyttien defor-moituminen ("sickling") tunnusomaisiksi, kuunsirppiä tai piikkipaatsaman lehteä muistuttaviksi muodoiksi ja lisäksi 15 erytrosyytit menettävät kyvyn deformoitua. Tällaista käyt täytymistä ei ole havaittu normaalien aikuisten erytrosyy-teillä. Hapen sitoutuminen pystyy kääntämään geelittymisen ja sirppisolujen muodostumisen, so. muuttamaan deoksi-Hb-S:n hapettuneeseen muotoon lukuunottamatta osaa, jota kut-20 sutaan irreversiibeleiksi sirppisoluiksi (ISC). Näille on ominaista kyvyttömyys palautua normaaliin kaksoiskoveran kiekon muotoon edes Hb-S-geelin liukenemisen jälkeen.
Joskaan ei vielä täysin tunneta geelittymisen, sirp-pisolumuodostuksen ja deformoitumiskyvyn menetyksen välisiä 25 yhteyksiä, tiedetään niiden vaikuttavan sairauden patofy- siologiaan: sirppisoluanemiaa potevien laskimoveren erytrosyyteistä tyypillisesti 30-60 % ovat sirppisoluja.
Koska sirppisoluanemia johtuu geneettisestä heikkoudesta, siihen ei löydy mitään todellista parannuskeinoa 30 geenimanipulointia lukuunottamatta. Tällä hetkellä tehokkaat lääketieteelliset toimenpiteet rajoittuvat yllä pitävään hoitoon, infektioiden hoitoon ja terapiaan, joka kohdistuu määrättyyn elimeen. Nykyisen tutkimustyön eräänä päätavoitteena on lääkeaine, joka pystyisi kumoamaan sirppisoluane-35 mian oleelliset haitat, mutta toistaiseksi ei ole löytynyt yhdistettä, joka sekä riittävän tehokkaana että turvallisena olisi saavuttanut yleisen hyväksymisen /yleiskatsaus ar-
II
3 72510 tikkelissa "Sickle-cell anaemia: Molecular and cellular bases of therapeutic approaches", J. Dean ja A.N. Schechter, New England Journal of Medicine, 299 (1978), s. 752-763, 804-811 ja 863-87Q7.
5 Alla määritellyn kaavan (I) yhdisteet lievittävät sirppisoluanemiaa (so. lievittävät sairauden oireita ja helpottavat tätä sairautta potevien oloa) ja erityisesti niillä on seuraavat ominaisuudet: (A) Ne siirtävät normaalin (AA genotyyppi) ilmisen 10 kokoveren hapen dissosiaatiokäyrää vasemmalle in vitro, so.
happiaffiniteetti kasvaa ja Hb-A:n hapettunut muoto stabiloituu.
(B) Ne siirtävät rotan kokoveren hapen dissosiaatiokäyrää vasemmalle in vitro.
15 (C) Ne estävät sirppisolujen muodostumien alkamisen in vitro samaperintäisen (SS genotyyppi) ihmisen sirppiso-luverestä.
Yllä esitetyssä kaavassa (I) Y^ on hydroksyyli tai alkanoyyliamino, jonka alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia, 2 3 4 20 Y , Y ja Y ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, on joko 25 tai -"^η-Ή1 jossa X on 5-tetrasolyyli tai karboksyyli, joka voi olla esteröity alemmalla alkyylillä, ja X on karboksyyli, alempi alkyylisulfonyylikarbamoyyli tai syaani; n on 0 tai ko- 30 konaisluku 1, 2, 3, 4, 5 tai 6; edellyttäen, että kun Y^ 2 3 4 1 on hydroksyyli, Y , Y ja Y ovat kaikki vetyjä ja Q on
H
-(ch2)2-c-x1
H
35 niin X on alkyylisulfonyylikarbamoyyli, ja edellyttäen 5 4 72510 1 1 että kun Y on hydroksyyli ja Q on 2 3 4 niin vähintään yksi substituenteista Y , Y ja Y on muu kuin vety, ja kyseeseen tulevat myös edellä määriteltyjen yhdisteiden suolat.
2 3 4
Kun Y , Y ja Y merkitsevät halogeenia, se on 10 jodi, bromi, kloori tai fluori.
Kaavan (I) yhdisteisiin, joissa X on karboksyylijohdannainen, kuuluvat: esterit, mukaan lukien alifaattiset, kuten alkyyliesterit, joiden alkyylissä on esim. 1-12 hiiliatomia, edullisesti 1-4 hiiliatomia (erityisesti metyyli, 15 etyyli, isopropyyli ja tert-butyyli).
Erotuslausumalla erotetut yhdisteet on esitetty hakijan aiemmassa suomalaisessa hakemuksessa nro 802052.
Kaavan (I) yhdisteiden suoloissa biologinen aktiivisuus on eetteri(anioni)osassa ja kationin laatu on vähemmän 20 tärkeä joskin lääketieteellisessä käytössä kationi on mie luiten farmakologisesti hyväksyttävä. Sopivia suoloja ovat ammoniumsuolat, alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja ka-liumsuolat sekä orgaanisten emästen kanssa muodostuvat suolat .
25 Suositeltavia kaavan (I) yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa X on karboksyyli sekä niiden suolat.
Erityisen suositeltava yhdiste on
30 ^O.CH^ ^ COOH
HO CHO
jonka kemiallinen nimi on 4-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi-35 metyyli)bentsoehappo sekä sen suolat.
Kun yllä määritellyn kaavan (I) yhdistelmissä on asymmetriakeskus, mainitun kaavan on katsottava kattavan 5 72510 kaikki sen piiriin kuuluvat optiset isomeerit ja niiden seokset.
Kaavan (I) yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan valmistaa ennestään tunnetuilla menetelmillä, joilla valmis-5 tetaan rakenteeltaan vastaavia yhdisteitä ja valmistuksen suhteen viitataan pelkästään esimerkkeinä seuraaviin stan-darditeksteihin: (I) "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press (1973), ISBN 0-306-30717-0, 10 (II) "Compendium of Organic Synthetic Methods", ed.
I.T. Harrison ja S. Harrison, Wiley-Interscience, Voi. I (1971), ISBN 0-471-35550-X, Voi. II (1974), ISBN 0-471-35551-8 ja Vol. Ill (ed. L.S. Hegedus ja L. Wade), ISBN 0-471-36752-4, sekä 15 (III) Rodd's "Chemistry of Carbon Compounds", se cond edition, Elsevier Publishing Company.
Tämän selostuksen viittaukset kohdistuvat edellä mainittuihin lähdejulkaisuihin.
(a) Eräässä menetelmässä annetaan fenolin (II) rea-20 goida aikaanijohdannaisen (III) kanssa Y3 Y4 2 // \ 1 1 Y (f Λ—OH (II) Z -CH„-Q (III) 25 / 2 ,/=< Y CHO 1 2 3 4 1 jossa Y , Y , Y , Y ja Q merkitsevät kuten kaavassa (I) 30 ja Z on poistuva atomi tai ryhmä.
Z voi olla esim. halogeeni (kuten bromi, kun halutaan mukana olevan katalyyttinen määrä esim. natriumjodidia), aryylisulfonyylioksi, kuten p-tolueenisulfonyylioksi tai alkyylisulfonyylioksi, kuten metaanisulfonyylioksi. Reaktio 35 suoritetaan emäksisissä olosuhteissa.
6 72510
Niinpä reaktio voidaan suorittaa esim. alkalimetal-likarbonaatin, kuten kaliumkarbonaatin, alkalimetallialkok-sidin, kuten natrium- tai kaliumetoksidin tai alkalimetal-lihydridin, kuten natriumhydridin läsnäollessa liuottimessa, 5 kuten alemmassa-alkanolissa (esim. etanolissa) tai alifaatti- sessa ketonissa (esim. asetonissa tai metyylietyyliketonis-sa) kohotetussa lämpötilassa, mieluiten reaktioseoksen pa-lautuslämpötilassa. Vaihtoehtoisesti alkalimetallihydridiä voidaan käyttää ympäristölämpötilassa liuottimessa, kuten 10 dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyylisulfoksidissa, asetonitriilissä, dimetyyliformamidissa tai dimetyyliaset-amidissa.
Vaihtoehtoisessa menetelmässä annetaan yhdisteen (II) reagoida trifenyylifosfiinin ja dietyyliatsodikarbok- Ί 15 sylaatin läsnäollessa yhdisteen (III) kanssa, jossa Z on hydroksyyli. Reaktio suoritetaan inertissä kaasussa (esim. typessä tai argonissa) ja poolisessa, aproottisessa väliaineessa .
(b) Yhdisteitä, joissa Y on hydroksyyli, voidaan 20 lisäksi valmistaa kaavan (IV) mukaisen eetterin konversiol la Y\ /Y' y -—v —o-ch.-q1 (iv) 25 \=/ 2 '3
Z O Z
2 3 4 1 3q jossa Y , Y , Y ja Q merkitsevät, kuten kaavassa (I), -0Z2 on hydroksyyli tai siksi muutettavissa oleva ryhmä, 3 Z on formyyli tai siksi muutettavissa oleva ryhmä ja ryh- 3 2 män Z ollessa muu kuin formyyli, ryhmän -OZ ollessa hyd-
II
2 3 roksyyli tai ryhmät -OZ ja Z muodostavat yhdessä rengas- 7 72510 systeemin, voidaan suorittaa selektiivinen lohkaisu niin, että syntyy o-hydroksyyliformyylifunktio.
2 Z on sopivasti alkyyli, esim. 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja erityisesti metyyli, etyyli, isopropyy-5 li tai tert-butyyli; aralkyyli, kuten bentsyyli; asyyli, ku ten alkanoyyli ja erityisesti alkanoyyli, jonka alkyyli-osassa on 1-4 hiiliatomia, esim. asetyyli; metoksimetyy1i; metoksietoksimetyyli tai tetrahydropyranyyli. Tällaiset ryhmät voidaan poistaa, so. korvata vedyllä, tekniikan ta-10 son tuntemin vakiomenetelmin. Siten alkyyliryhmä voidaan poistaa esim. käyttämällä magnesiumjodidia tai natriumtio-kresolaattia tai (alennetussa lämpötilassa) käyttämällä agenssia, kuten booritrikloridia tai -tribromidia väliaineessa, kuten dikloorimetaanissa. Asyyliryhmä voidaan pois-15 taa emäksisen hydrolyysin avulla, alkyyliryhmä, metoksime- tyyli, metoksietoksimetyyli ja tetrahydropyranyyli voidaan poistaa happaman hydrolyysin avulla ja hydrogenolyysia (esim. palladium-hiilikatalyytillä) voidaan käyttää aralkyyliryh-män poistamiseksi.
3 20 Z on sopivasti aldehydin suojaryhmä, kuten asetaa- li-, tioasetaali-(merkaptaali)-, oksiimi-, hydratsoni- (myös fenyylihydratsoni)-, semikarbatsoni- tai anilidi- (Schiff'in emäs)-funktiot. Formyyliryhmä voidaan muodostaa niistä vakio- menetelmin esim. happaman tai emäksisen hydrolyysin avulla 25 tai kun on kyse tioasetaaleista käsittelemällä merkuriklo- ridilla kadmiumkarbonaatin läsnäollessa.
3
Lisäksi Z voi merkitä mainittuja ryhmiä, jotka selektiivisesti voidaan hapettaa formyyliryhmäksi. Niinpä kun Z^ on metyyli, kaavan (I) yhdiste voidaan saada käyt-30 tämällä kromitrioksidia asetanhydridissä ja hydrolysoimal la sitten aluksi muodostunut bentsylideeniasetaatti (esim.
3 laimealla rikki- ja kloorivetyhapolla). Kun Z on -CH2OH, sopivia reagensseja ovat kromitrioksidi pyridiinissä, py-ridiniumkromaatti, pyridiniumkloorikromaatti ja mangaa-35 nioksidi. Muita sopivia menettelyjä on vastaavan bentsy- 3 lideenikloridin (Z on -CHCl2) käsittely joko vedellä kohotetussa lämpötilassa rautajauhe katalyyttinä tai booriha- 8 72510 polla. Kaavan (I) yhdisteet voidaan myös johtaa vastaavasta 3 bentsyylikloridista (Z on -CI^Cl) kuumentamalla pystyjäähdyttäen kupari- tai lyijynitraattivesiliuoksen kera hiili-dioksidivirrassa tai vaihtoehtoisesti kuumentamalla pysty-5 jäähdyttäen heksametyleenitetramiinin kera etanoli-vesiliuok sessa (Sommelet'in reaktio).
3
Muita sopivia menetelmiä on asianmukaisten Z -ryhmien selektiivinen pelkistys formyyliryhmäksi. Erityisesti mainittakoon bentsoyylikloridin (Z^ on -COCl) pelkistys ve-10 dyllä ja palladiumkatalyytillä kinoliini-rikkimyrkyn läsnä- 3 ollessa (Rosenmund*in pelkistys), nitriilin (Z on -CN) pelkistys raney-nikkelillä muurahaishapossa, stannoklori-dilla ja kloorivetyhapolla (Stephen'in menetelmä) tai rea-genssilla, kuten natriumtrietoksialumiinihydridillä, joka 15 valmistetaan alumiinietoksidista ja natriumhydridistä eet terissä tai tetrahydrofuraanissa, ja alkyyli (esim. metyy- 3 li tai etyyli)esterin (Z on -COOMe/Et) pelkistys natriumdi-isobutyylialumiinihydridillä (valmistettu natriumhydridistä ja di-isobutyylialumiinihydridistä) eetterissä -70°C:ssa.
20 Lisäksi on mahdollista muuttaa eetteri (IV), jossa 3 Z on 4-oksatsolinyyliryhmä, kaavan (I) yhdisteeksi käsittelemällä alkyylijodidilla, kuten metyylijodidilla kvater-naariseksi N-alkyyliyhdisteeksi, jonka jälkeen pelkistetään agenssilla, kuten natriumboorihydridillä.
2 3
25 Sopivia kaavan (IV) yhdisteitä, joissa -OZ ja Z
muodostavat yllä kuvatulla tavalla rengassysteemin, ovat bentsofuraanit (V) ja 1,3-bentsodioksaanit (VI) < . y3wy4 ^-O-C^1 ^-Q-0-CH2-01 (V) ° /-°z4 (VI)
35 l —O
Y5
II
9 72510 joissa /^aavassa (V)_7 Y^ on vety, aikyyli (1-4 hiiliatomia), aryyli (esim. fenyyli), aralkyyli (esim. bentsyyli), alka-noyyli, jonka alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia, aranoyyli (esim. bentsoyyli) tai alkaanioksikarbonyyli, jonka alkyy-5 liosassa on 1-4 hiiliatomia, ja /.kaavassa (VI)_7 Z4 on alem pi aikyyli, kuten metyyli tai etyyli. Bentsofuraanien muuttaminen kaavan (I) yhdisteiksi voidaan suorittaa otsonoly-soimalla ja sitten käsittelemällä dimetyylisulfidillä tai sinkkipölyllä etikkahapossa tai hydrolysoimalla kromihapol- 5 10 la. Otsonolyysi suoritetaan bentsofuraanilla, jossa Y on aikyyli, aryyli tai aralkyyli. Syntynyt (avorenkainen) tuote on saippuoitava mainittujen ryhmien muodostamiseksi, mikä mukavasti tapahtuu natrium- tai kaliumhydroksidin vesiliuoksella. 1,3-bentsodioksaanit voidaan muuttaa kaavan (I) yh-15 disteiksi happohydrolysoimalla.
(c) Kaavan (IX) mukaisille yhdisteille voidaan suorittaa konversio „3 4
Y , Y
20 \—( 2 // 4 6 Y--(f >--0-CH2-Q -Z (IX) l/\
Y CHO
25 1 2 3 4 6
jossa Y , Y , Y ja Y merkitsevät, kuten kaavassa (I), Z
on kaavassa (I) määritellyksi ryhmäksi X tai X' muutetta- 4 vissa oleva ryhmä ja -Q - on asianmukaisesti 30 F~X ? \_/ tai -<CH2>n-?-
- H
Kaavan (I) yhdisteet, joissa X on 5-tetratsolyy1iryh-35 mä, voidaan siis valmistaa antamalla kaavan (IX) yhdisteen, jossa Z^ on tetratsolyyliryhmäprekursori, reagoida asian- 10 7251 0 mukaisesti typpivetyhapon tai sen suolan tai typpihapokkeen kanssa.
g
Kaavan (IX) yhdisteet, joissa Z on formyyli, -CI^OH tai (alempi-alkyyli)alkanoyyli, esim. asetyyli, voi-5 daan muuttaa kaavan (I) karboksyyliyhdisteiksi (X on karbok- syyli) vakiohapetusmenetelmin esim. happamalla dikromaatil-la. On huomattava, että näissä olosuhteissa yhdisteellä (IX) olevan ja kaavan (I) yhdisteeseen jäävä formyyliryhmä on ensin suojattava ja sitten suojaryhmä on poistettava esim.
10 kohdassa (2) yllä kuvatulla tavalla. Kaavan (IX) asetyyli- yhdisteet voidaan myös muuttaa kaavan (I) karboksyyliyhdisteiksi haloformireaktion avulla. Mainitut karboksyyli-yhdisteet voidaan myös valmistaa hydrolysoimalla vastaavia happoklorideja ja (alempi-alkyyli)seka-anhydridejä, esim.
15 etyyliyhdisteitä (Z^ on -CO-O-CO-Et) .
Kaavan (IX) (alempi-alkyyli)seka-anhydridit ja hap-pokloridit voidaan muuttaa kaavan (I) estereiksi antamalla reagoida asianmukaisen alkoholin kanssa ja kaavan (I) amidit voidaan valmistaa ammonolysoima11a mainitut lähtöai-20 nekset asianmukaisesti ammoniakilla tai primaarisella tai sekundaarisella amiinilla.
On huomattava, että tämä synteesi sulkee piiriinsä kaavan (I) määrättyjen lopputuoteyhdisteiden muuttamisen vakiomenetelmin mainitun kaavan muiksi yhdisteiksi. Niinpä 25 esterit voidaan hydrolysoimalla muuttaa vastaaviksi karbok syyliyhdisteiksi (karboksyylihapoiksi), vastaavat suolat saadaan suorittamalla hydrolyysi emäksellä (saippuointi), ja ammonolysoimalla muuttaa amideiksi suorittamalla ammono-lyysi asianmukaisesti ammoniakilla tai primaarisella tai 30 sekundaarisella amiinilla. Amidit voidaan myös valmistaa käsittelemällä karboksyyliyhdisteitä esim. trietyyliamii-nilla ja etyylikloroformiaatilla ja sitten asianmukaisesti ammoniumsuolalla tai primaarisella tai sekundaarisella amiinilla. Substituoimattomat amidit voidaan myös valmis-35 taa käsittelemällä esteriä natriumamidilla nestemäisessä
II
11 7251 0 ammoniakissa, kuumentamalla karboksyylihappojen ammonium-suoloja tai antamalla mainittujen happojen reagoida urean kanssa. Hapot ja tarvittaessa niiden suolat voidaan valmistaa hydrolysoimalla amidi hapolla tai emäksellä, mieluiten 5 emäksellä tai antamalla typpihapokkeen vaikuttaa substituoi- mattomiin amideihin.
Esterit voidaan saada hapoista esteröimällä asianmukaisella alkoholilla tai vähintään kaksi hiiliatomia sisältävien alkyyliesterien kohdalla käsittelemällä asianmu-10 kaisella olefiinilla booritrifluoridin läsnäollessa. Alkyy- liesterit voidaan myös valmistaa kuumentamalla pystyjääh-dyttäen happojen hopeasuoloja etanolissa asianmukaisen al-kyylihalogenidin kera. Metyyliesterit voidaan valmistaa erikoismenetelmän avulla käsittelemällä happoja diatsome-15 taanilla eetterissä. Bentsyyliesterit voidaan muuttaa ha poiksi hydrogenolysoimalla esim. palladium-hiilikatalyytil-lä ja esterin muuttaminen toiseksi esteriksi voi tapahtua tavanomaisten transesteröintitekniikkojen avulla.
Kaavan (I) nitriilit (X^ on syaani) voidaan muuttaa
20 tavanomaisin hydrolyysimenetelmin karboksyylihapoiksi (X
on karboksyyli) tai asteittain hydrolysoimalla vastaaviksi substituoimattomiksi amideiksi. Mainitut nitriilit voidaan myös muuttaa vastaaviksi kaavan (I) 5-tetratsolyyliyhdis-teiksi antamalla reagoida typpivetyhapon tai sen suolan 25 kanssa (ks. yllä). Reaktio suoritetaan mieluiten kohotetus sa lämpötilassa typpivetyhapposuolalla, kuten ammoniumsuo-lalla poolisessa, aproottisessa väliaineessa, kuten dime-tyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa.
Kaavan (I) yhdisteet, joissa X' on alkyylisulfonyy-30 likarbamoyyli, voidaan valmistaa antamalla kaavan (IX) (alempi-alkyyli)seka-anhydridin (esim. etyyli- tai isobu-tyyliyhdisteen reagoida asianmukaisen alkaanisulfonamidin alkalimetallisuolan kanssa. Jälkimmäinen reagenssi valmistetaan mukavasti in situ esim. antamalla alkaanisulfonami-35 din reagoida natriummetoksidin kanssa metanolissa. Lähtö- 12 7251 0 aineena käytetty seka-anhydridi voidaan valmistaa tekniikan tason tuntemia menetelmiä vastaavalla tavalla esim. vastaavasta karboksyylihaposta ja (alempi-alkyyli)kloro-formaatista trietyyliamiinin tai N-metyylimorfoliinin läs-5 näollessa ja liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa.
(d) Lisäksi voidaan käyttää menetelmää, jossa muutetaan kaavan (XIII) yhdiste z13 z14 1° \-/
Z12-'"'N- O-CH -o1 (XIIII
\=/ i/ \
Y CHO
15 1 1 jossa Y ja Q merkitsevät, kuten kaavassa (I) ja vähin- 12 13 14 tään yksi ryhmistä Z , Z ja Z on atomi tai ryhmä, joka on vastaavasti korvattavissa kaavassa (I) määritel- 2 3 4 20 lyillä ryhmillä Y , Y ja Y tai muutettavissa niiksi ja 12 13 14 ryhmistä Z , Z ja Z mahdollisesti jäljellä oleva 2 3 4 (olevat) on vastaavasti Y , Y ja Y .
Eräänä mahdollisuutena on siis vetyatomin korvaaminen alkyyliryhmällä Friedel-Crafts -reaktion avulla käyt-25 täen alkyloimisainetta (mukavasti asianmukaista alkyyli- halogenidia, esim. kloridia) ja katalyyttiä, kuten alumii-nikloridia, stannikloridia tai booritrifluoridia. Voidaan myös liittää tert-butyyliryhmä antamalla reagoida tert-butanolin kanssa happokatalyytin, kuten väkevän fosfori-30 hapon läsnäollessa.
Vetyatomi voidaan korvata halogeenilla tavanomaisin menetelmin. Klooraus voidaan suorittaa esim. tert-bu-tyylihypokloriitilla etikkahapossa ja jodaus esim. joko jodimonokloridilla tai jodilla ja kaliumjodidilla liuok-35 sena väkevässä ammoniakissa.
Il 13 7251 0
Hydroksyyliryhmän sopivia prekursoreita ovat ryh-..2 2 mät -0Z , joissa Z merkitsee, kuten yllä ja hydroksyyli-ryhmä synnytetään näistä ryhmistä yllä kuvattujen menetelmien avulla. Näiden yleismenetelmien puitteissa mainit-5 takoon erityisesti alkoksi- ja bentsyylioksiryhmien muut taminen kuvatulla tavalla hydroksyyliryhmäksi. Kääntäen hydroksyyliryhmä voidaan muuttaa alkoksi- tai bentsyyli-oksiryhmäksi antamalla asianmukaisen yhdisteen (XIII) reagoida yllä kuvatun menetelmän (1) mukaisesti yhdisteen 10 Z^-Z^“* kanssa, jossa 7? on määritelty aikaisemmin ja Z^“* on vastaavasti alkyyli tai bentsyyli.
Kaavan (I) yhdisteet, joissa X on karboksyyli tai 5-tetrasolyyli, voidaan eristää sellaisinaan tai suoloinaan ja on huomattava, että mainitut yhdisteet voidaan 15 muuttaa suoloikseen ja päinvastoin ja suolat muuttaa mui den kationien kanssa muodostuviksi suoloiksi tekniikan tason hyvin tuntemien ja tavanomaisten menetelmien avulla. Niinpä suolat, jotka sinänsä eivät ole farmakologisesti hyväksyttäviä, ovat käyttökelpoisia valmistettaes-20 sa karboksyyli- tai 5-tetratsolyylilähtöyhdisteitä ja näiden farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja. Samalla tavoin voidaan käyttää kaavan (I) asianmukaisten yhdisteiden ja farmakologisesti ei-hyväksyttävien happojen muodostamia additiosuoloja valmistettaessa lähtöeetterei-25 tä ja näiden farmakologisesti hyväksyttäviä happoadditio- suoloja.
Kun tässä kuvatut valmistusmenetelmät tuottavat kaavan (I) yhdisteen tai sen välituotteen optisten isomeerien seoksen, isomeerit voidaan erottaa toisistaan 30 asianmukaisten, tavanomaisten menetelmien avulla.
Yllä määritellyn kaavan (I) yhdisteitä voidaan käyttää lääkkeinä haluttaessa lievittää hemoglobiini-sairauksia ja erityisesti haluttaessa lievittää sirppi-soluanemian oireita ja helpottaa tätä sairautta pote-35 vien oloa. Yhdisteitä voidaan käyttää sekä ylläpitävänä 14 7251 0 hoitona että lievittämään akuuttikohtauksissa.
Yhdisteitä voidaan antaa ihmiselle suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolitse (mukaan lukien anto ihon alle, ihonsisäisesti, lihakseen ja laskimoon) sekä 5 peräsuoleen. Yhdisteen lievittävästi vaikuttavan annok sen suuruus riippuu monista tekijöistä, kuten henkilöstä itsestään, ko. hemoglobiinisairauden tyypistä, hoidettavan sairauden vaikeusasteesta ja antotiestä ja annoksen suuruus riippuu viime kädessä hoitavan lääkärin arvioin-10 nista. Kun lääkäri haluaa laatia tehokkaan ja pätevän hoito-ohjelman, hänen on perehdyttävä ei vain kohteen yleistilan muutoksiin, vaan myös in vitro tekniikan tason hematologisiin vakiomenetelmiin, esim. tässä erityisesti mainittuihin ja myös erytrosyyttien suodatettavuustestiin, 15 jota kuvataan yllä mainitussa Deanin ja Schechterin viit teessä ja US-patenttijulkaisussa nro 4 137 309. Yleensä tällainen tehoannos on 1-500 mg/kg ihmiskohteen kehonpainoa päivässä, mieluummin 5-100 mg/kg kehonpainoa päivässä ja mieluiten 10-50 mg/kg kehonpainoa päivässä. Op-20 timiannos on 20 mg/kg kehonpainoa päivässä. Jollei muu ta ilmoiteta, kaikki painot on laskettu koskemaan kaavan (I) karboksyyli- tai 5-tetratsolyylihappoa. Saman kaavan yhdisteillä, joissa X on muu kuin karboksyyli tai 5-tetratsolyyli, nämä arvot muuttuvat vastaavasti. Ha-25 luttu annos annetaan mieluiten 2-4 osa-annoksena sopi vin väliajoin päivän mittaan. Niinpä käytettäessä kolmea osa-annosta kunkin suuruus on yleensä alueella 0,33 -167, mieluummin 1,67 - 33,3 ja mieluiten 3,33 - 16,7 mg (happoa)/kg kehonpainoa optimin ollessa 6,67 mg (happoa)/ 30 kg kehonpainoa. Siten ihmiselle, joka painaa n. 50 kg, päiväannos on yleensä alueella 50 mg - 25 g (happoa), mieluummin alueella 250 mg - 5 g (happoa) ja mieluiten alueella 500 mg - 2,5 g (happoa) ja se voidaan mukavasti antaa kolmena yhtä suurena osa-annoksena, jossa on 16,7 35 mg - 8,33 g (happoa), mieluummin 83,3 mg - 1,67 g (happoa) 7251 0 15 ja mieluiten 167 mg - 833 mg (happoa). Ihmisen optimi-päiväannos on 1,0 g (happoa) mukavasti kolmena osa-annos-yksikkönä, joista jokaisessa on 333 mg (happoa).
Joskin on mahdollista antaa kaavan (I) yhdisteet 5 raakakemikaalina, on suositeltavaa antaa niitä farma seuttisen formulaattivalmisteen muodossa. Käsiteltävänä olevan keksinnön formulaatit muodostuvat yllä määritellyn kaavan (I) yhdisteestä ja sen yhdestä tai useammasta hyväksyttävästä kantajasta sekä valinnaisesti muista lääk-10 keellisistä aineosista. Kantajan (kantajien) on oltava "hyväksyttävä" siinä mielessä, että se sopii yhteen for-mulaatin muiden aineosien kanssa eikä vahingoita sitä nauttivaa kohdetta.
Sopivat formulaatit voidaan antaa suun kautta, 15 ruoansulatuskanavan ulkopuolitse (mukaan lukien anto ihon alaisesti, ihonsisäisesti, lihakseen ja laskimoon) sekä peräsuoleen, joskin sopivin antotie riippuu esim. kohteen tilasta. Formulaatit voivat mukavasti olla yksikköannos-tusmuodossa ja ne voidaan valmistaa farmasian tuntemin 20 menetelmin. Kaikkiin menetelmiin kuuluu vaihe, jossa saatetaan yhteen kaavan (I) yhdiste (tehoaine) ja kantaja, joka muodostuu yhdestä tai useammasta apuaineesta. Formulaatit valmistetaan yleensä saattamalla tasajakoises-ti ja perusteellisesti yhteen tehoaine ja nestekantajät 25 tai hienojakoiset kiintokantajät tai molemmat ja sitten tarvittaessa saattamalla tuote haluttuun formulaatti-muotoon.
Käsiteltävänä olevan keksinnön formulaatit suun kautta antoa varten voivat olla erillisinä yksikköinä, 30 kuten kapseleina, annospusseina tai tabletteina, joista kukin sisältää ennalta määrätyn määrän tehoainetta, jauheena tai rakeina, liuoksena tai suspensiona vesipitoisessa nesteessä tai vedettömässä nesteessä tai öljy-ve-dessä-neste-emulsiona tai vesi-öljvssä-neste-emulsio-35 na. Tehoaine voidaan myös antaa ruokapalan, lääkepuuron 16 72510 tai tahnan muodossa.
Tabletti voidaan valmistaa puristamalla tai valamalla valinnaisesti yhden tai useamman apuaineen kera. Puristetut tabletit voidaan valmistaa puristamalla sopi-5 vassa koneessa vapaasti juoksevassa muodossa, kuten jau heena tai rakeina oleva tehoaine valinnaisesti seoksena sideaineen, liukastusaineen, tehottoman laimentimen, voiteluaineen, pinta-aktiivisen aineen tai hajotusaineen kanssa. Valetut tabletit voidaan valmistaa valamalla so-10 pivassa koneessa jauhetusta, tehottomalla nestelaimenti- mella kostutetusta yhdisteestä muodostuva seos. Tabletit voidaan valinnaisesti päällystää tai loveta ja ne voidaan formuloida siten, että niiden tehoaine vapautuu hitaasti tai kontrolloidusti.
15 Formulaatteihin ruoansulatuskanavan ulkopuolista antoa varten kuuluvat vesipitoiset ja vedettömät steriilit ruiskeliuokset, jotka voivat sisältää hapetuksenes-toaineita, puskureita, bakteriostaatteja ja liuenneita aineita, jotka tekevät formulaatin isotoniseksi saajan 20 veren kanssa, ja vesipitoiset ja vedettömät steriilit suspensiot, jotka voivat sisältää suspendoimisaineita ja sakeutusaineita. Formulaatit voivat olla kerta-annos-tai moniannossäiliöissä, kuten umpeensulatetuissa ampulleissa ja lääkepulloissa ja ne voidaan varastoida jäädy-25 tyskuivatussa (lyofilisoidussa) tilassa. Välittömästi ennen käyttöä niihin tarvitsee vain lisätä steriiliä nestekantajaa, esim. ruiskeeseen tarkoitettua vettä. Valmistelematta annettavat ruiskeliuokset ja -suspensiot voidaan valmistaa aikaisemmin kuvatuista steriileistä 30 jauheista, rakeista ja tableteista.
Formulaatit peräsuoleen antoa varten voivat olla peräpuikkona, joka sisältää tavanomaisia kantajia, kuten kookosvoita.
Suositeltavia yksikköannostusformulaatteja ovat 35 sellaiset, jotka sisältävät yllä kuvatun päiväannoksen
II
7251 O
17 tai päivittäisen osa-annosyksikön tai asianmukaisen osan niistä kaavan (I) yhdistettä.
On huomattava, että yllä erityisesti mainittujen aineosien lisäksi tämän keksinnön formulaatit voivat 5 sisältää muita tekniikan tasolla tavanomaisia, ko. for- mulaattityyppiin liittyviä aineita, esim. annettaessa suun kautta sopivia ovat aromiaineet.
Kaavan (I) yhdisteet voivat myös olla tekniikan tason tuntemina kestovaikutteisina formulaatteina, jois-10 ta tehoaine vapautuu pitkään formulaatin jouduttua oi keaan paikkaan kohteen kehossa.
Kaavan (I) yhdisteiden lisäsovellutus on potilaan veren käsittely kehon ulkopuolella. Eräänä mahdollisuutena on suorittaa tämä käsittely panoksittain pois-15 tamalla asianmukainen tilavuus verta, sekoittamalla sii hen yhdiste ja siirtämällä käsitelty veri takaisin potilaaseen. Vaihtoehtoisesti käsittely voidaan suorittaa jatkuvatoimisena tunnetun hemodialyysitekniikan tapaan, jolloin verta otetaan jatkuvatoimisesti määrätyn ajan, 20 siihen sekoitetaan yhdiste ja veri palautetaan potilaa seen. Molemmat menettelyt on suoritettava steriileissä olosuhteissa ja ne voidaan toistaa tarpeen mukaan. Molemmissa tapauksissa käsittelyä voidaan tarkkailla mm. yllä mainittujen in vitro -menetelmien avulla. Kaavan 25 (I) yhdisteen tehokas konsentraatio veressä on yleensä alueella 0,1 mmoolista 100 mmooliin, mieluummin alueella 0,3 mmoolista 33 mmooliin ja mieluiten alueella 1 mmoolista 10 mmooliin optimikonsentraation ollessa 3 mmoo-lia.
30 Yllä määritellyn kaavan (I) yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia seuraavilla ihmislääkinnän alueilla.
(I) Lievittämään keuhkojen toimintahäiriöitä erityisesti emfyseemassa ja kroonisessa bronkiitissa.
Keuhkoemfyseema voidaan tautiopillisin termein 35 määritellä päätebronkiolien suhteen distaalisen ilma- 18
7251 O
tilan kasvuna, jolloin bronkiolien seinämät vaurioitu vat. Kliinisesti sairauteen liittyy myös krooninen ilmavirran sulkeutuminen.
Krooninen bronkiitti voidaan määritellä kroonisek-5 si tai toistuvaksi yskäksi, jolloin yskimisen ei voida katsoa johtuvan muista tileistä kuin epäspesifisestä keuhkosairaudesta.
(II) Suojaamaan hypoksian, esim. suurissa korkeuksissa esiintyvän hypoksian vaikutuksilta.
10 (III) Sädeherkistämään kasvaimia (es. herkistä mään kasvaimia säteilytykselle), jolloin kasvaimien sädehoito helpottuu.
Kaikissa näissä käytöissä yllä määritellyn kaavan (I) yhdisteitä voidaan antaa ihmiskohteille samoja anto-15 teitä, samoina annoksina ja osa-annoksina ja samojen far maseuttisten formulaattien muodossa kuin yllä on kuvattu niiden hemoglobiinisairauksien lievityksessä käytön yhteydessä, joskin on huomattava, että tehoannoksen suuruus määräytyy nytkin samoin arvioperustein kuin yllä, 20 so. perusteina ovat kohteen henkilöllisyys, hoidettava sairaus ja sen vaikeusaste sekä antotie, ja että sopivin antotie riippuu esim. kohteen tilasta. Mikäli kliinisesti on toivottavaa, yhdisteitä voidaan myös käyttää yllä kuvatulla tavalla potilaan veren käsittelemiseksi kehon 25 ulkopuolella.
Yllä määriteltyjen kaavojen (II) - (XIII) yhdisteet voidaan valmistaa tekniikan tason tuntemin menetelmin syntetisoitaessa vastaavan rakenteen omaavia yhdisteitä. Erityisesti yllä määriteltyjen kaavojen (IV), (V), 30 (VI), (VII), (IX), (X), (XI), (XII) ja (XIII) yhdisteet voidaan valmistaa mm. menetelmin, joita tässä on esitetty kaavan (I) yhdisteiden valmistamiseksi käyttämällä asianmukaisia lähtöaineksia ja yllä kuvattuja olosuhteita.
Il 19 7251 0
Yllä olevan kuvauksen perusteella on selvää, että tämä keksintö sulkee piiriinsä jokaisen tässä kuvatun uuden tunnusmerkin. Tärkeitä, joskaan ei ainoita, esimerkkejä ovat: 5 a) Yllä määritellyn kaavan (I) yhdisteet ja nii den suolat.
b) Yllä kuvatut menetelmät yllä olevan kohdan a) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi sekä näin valmistetut yhdisteet.
10 c) Yllä määritellyn kaavan (I) yhdisteet ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat käytettäviksi ihmisen lääkehoidossa.
d) Yllä määritellyn kaavan (I) yhdisteet ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat käytettäviksi 15 hemoglobiinisairauksien lievittämiseksi ihmisessä.
e) Yllä määritellyn kaavan (I) yhdisteet ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat käytettäviksi sirppisoluanemian lievittämiseksi ihmisessä.
f) Farmaseuttinen formulaatti, joka muodostuu 20 hoidollisesti tehokkaasta määrästä yllä määritellyn kaa van (I) yhdistettä tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa sekä sen hyväksyttävästä kantajasta.
g) Menetelmä yllä kohdan f) mukaisen formulaatin valmistamiseksi, jossa sekoitetaan määritelty tehoaine 25 ja sen kantaja.
h) Menetelmä hemoglobiinisairauksien lievittämiseksi, jossa tällaista sairautta potevalle ihmiselle annetaan myrkytön, hemoglobiinisairautta lievittävä määrä yllä määritellyn kaavan (I) yhdistettä tai sen farma- 30 kologisesti hyväksyttävää suolaa.
i) Yllä olevan kohdan h) mukainen menetelmä, jossa hemoglobiinisairaus on sirppisoluanemia.
j) Yllä määriteltyjen kaavojen (II) - (XIII) uudet yhdisteet, niiden yllä kuvatut valmistusmenetelmät 35 ja näin valmistetut yhdisteet.
20 7 2 51 0
Seuraavat esimerkit valaisevat käsiteltävänä olevaa keksintöä sitä mitenkään rajoittamatta. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteina.
Esimerkki 1 5 7-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)heptaanihapon val mistus (A) Etyyli-7-(2-formyyli-3-metoksifenoksi)heptano- aatti
Kuumennettiin palauttaen ja sekoittaen 19 tuntia 10 3,04 g (0,02 mol) 2-hydroksi-6-metoksibentsaldehydiä, 4,74 g (0,02 mol) etyyli-7-bromiheptanoaattia, 2,97 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 0,12 g natriumjodidia ja 27 ml etanolia. Jäähtynyt reaktioseos suodatettiin ja kiintoainetta pestiin etanolilla. Suodos haihdutettiin kuiviin 15 ja jäännöksen annettiin jakaantua 40 ml:aan eetteriä ja 40 ml:aan vettä. Orgaaninen kerros eristettiin ja pestiin 2-n natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä, haihdutettiin ja saatiin 4,2 g (68 %) etyyli-7-(2-formyyli-3-metoksifenoksi)heptanoaattia 20 öljynä.
(B) 7-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)heptaanihappo
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4,15 g (0,0135 mol) etyyli-7-(2-formyyli-3-metoksifenoksi)heptanoaattia 60 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin tiputtaen 25 liuos, jossa oli 5,62 g (0,0202 mol) magnesiumjodidia 97,5 mlrssa kuivaa eetteriä. Sitten seosta kuumennettiin palauttaen ja sekoittaen viisi tuntia. Jäähtynyt seos kaadettiin 65 ml:aan 10-%:sta kloorivetyhappoa. Orgaaninen kerros eristettiin ja vesifaasia uutettiin etyyliasetaatilla. Yh-30 distettyjä orgaanisia liuoksia pestiin vedellä ja haihdu tettiin kuiviin. Jäännös eli etyyli-7-(2-formyyli-3-hydrok-sifenoksi)heptanoaatti liuotettiin 50 ml:aan 2-n natrium-hydroksidiliuosta ja sekoitettiin 10 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos erotettiin jäännöksestä dekantoimalla ja 35 hapotettiin samalla jäähdyttäen väkevällä kloorivetyhapolla.
Il 21 7251 0
Saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin hyvin vedellä ja saatiin 7-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)-heptaanihappo, sp. 106-107°C, bentseeni-petrolieetteristä.
Esimerkki 2 5 5-(2-formyyli-3-hydroksi-4-n-propoksifenoksi)pentaa- nihapon valmistus (A) 3-metoksi-4-n-propoksiasetofenoni
Kuumennettiin palauttaen ja sekoittaen 16 tuntia 71,55 g (0,43 mol) asetovanillonia, 59,48 g vedetön-10 tä kaliumkarbonaattia, 96,72 g (0,57 mol) n-propyylijodidia ja 1,5 litraa asetonia. Jäähtynyt reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä käsiteltiin vedellä. Kiinteä tuote eristettiin suodattamalla, pestiin hyvin vedellä ja liuotettiin etyyliasetaattiin. Kun oli sekoitettu natriumsulfaa-15 tin ja aktiivihiilen kera, seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen petrolieetteristä (kp. 40-60°C) ja saatiin 3-metoksi-4-n-propoksiasetofenoni, sp. 40-41°C.
(B) 5-asetoksi-2-n-propoksianisoli 20 Sekoitettiin huoneen lämpötilassa valolta suojattu na 2,5 tuntia 47,25 g (0,227 mol) 3-metoksi-4-n-propoksi-asetofenonia, 60 g m-klooriperoksibentsoehappoa ja 500 ml 1,2-dikloorietaania ja seisotettiin sitten yli yön. Lisättiin vielä 15 g m-klooriperoksibentsoehappoa ja seosta se-25 koitettiin uudelleen huoneen lämpötilassa valolta suojattuna kuusi tuntia ja seisotettiin sitten viikonlopun yli. Reaktioseos laimennettiin eetterillä, muodostunutta liuosta pestiin perusteellisesti 2-n natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä, haihdutettiin 30 ja saatiin 5-asetoksi-2-n-propoksianisoli.
(C) 3-metoksi-4-n-propoksifenoli
Kuumennettiin palauttaen ja sekoittaen tunti 39,9 g (0,178 mol) 5-asetoksi-2-n-propoksianisolia, 300 ml 1,67-n natriumhydroksidiliuosta ja 300 ml metanolia. 35 Sitten metanoli poistettiin, jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Vesifaasi hapotettiin väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin eetterillä. Yhdistettyjä 7251 0 22 uutteita pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin. Sitten tuote syötettiin lyhyen Florisil-patsaan läpi, eluoitiin kloroformi-metanolilla (95:5), suo-dos haihdutettiin ja saatiin 3-metoksi-4-n-propoksifenoli 5 öljynä, joka seisoessaan jähmettyi. Kun oli hierretty pet-rolieetterissä (kp. 40-60°C) ja suodatettu tuotteen sulamispiste oli 54-56°C.
(D) 3-metoksi-4-n-propoksifenolitetrahydropyranyy-lieetteri 10 Lisättiin annoksittain 19,62 g (0,108 mol) 3-metok- si-4-n-propoksifenolia sekoitettuun seokseen, jossa oli 15,7 ml dihydropyraania ja kolme tippaa väkevää kloorive-tyhappoa, typpisuojassa sellaisella nopeudella, että lämpötila ei ylittänyt 50°C. Sitten liuosta sekoitettiin kol-15 me tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin eetterillä, pestiin vedellä, 2-n natriumhydroksidiliuok-sella ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä, haihdutettiin ja saatiin 3-metoksi-4-n-propoksifenolitetrahyd-ropyranyylieetteri.
20 (E) 6-hydroksi-2-metoksi-3-n-propoksibentsaldehydi
Lisättiin typpi-ilmakehässä 1 ml bromibentseeniä (11,88 ml) seokseen, jossa oli 1,63 g litiumlastuja ja 90 ml vedetöntä eetteriä. Reaktion käynnistyttyä loput bromi-bentseenistä lisättiin tiputtaen sekoitettuun reaktioseok-25 seen sellaisella nopeudella, että seos juuri kiehui palau-tuslämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palauttaen tunti ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan. Sekoitettuun seokseen lisättiin tiputtaen 30,03 g (0,113 mol) 3-metoksi-4-n-propoksifenoli-30 tetrahydropyranyylieetteriä ja sitten sekoitettiin kolme vuorokautta huoneen lämpötilassa. Sekoitettuun seokseen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 8,5 ml kuivaa dimetyy-liformamidia 8,5 ml:ssa kuivaa eetteriä sellaisella nopeudella, että seos juuri kiehui palautuslämpötilassa ja sit-35 ten sekoitettiin vielä tunti. Reaktioseos kaadettiin 200 ml:aan 2-n rikkihappo-jääseosta ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistettyjä uutteita pestiin vedellä, 23 7 2 5 1 0 kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 175 ml:aan 95-%:ista etanolia ja lisättiin 210 ml 2-n kloorivetyhappoa. Kun oli sekoitettu kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, seos laimennettiin 500 ml :11a 5 vettä ja uutettiin etyyliasetaatti-eetterillä (1:1). Yhdistettyjä uutteita uutettiin 2-n natriumhydroksidiliuok-sella ja yhdistetyt vesifaasit hapotettiin väkevällä kloo-r.ivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistettyjä uutteita pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin pääl-10 lä ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin piidioksidilla (MGC) eluoiden kloroformi-metanolilla (98:2) ja saatiin 6-hydroksi-2-metoksi-3-n-propoksibentsaldehydi öljynä.
(F) etyyli-5-(2-formyyli-3-metoksi-4-n-propoksifenok-si)pentanoaatti 15 Kuumennettiin palauttaen ja sekoittaen 16 tuntia 5,25 g (0,025 mol) 6-hydroksi-2-metoksi-3-n-propok-sibentsaldehydiä, 3,96 ml (0,025 mol) etyyli-5-bromipenta-noaattia, 3,71 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 0,15 g nat-riumjodidia ja 50 ml 95 %:ista etanolia. Jäähtynyt reak-20 tioseos suodatettiin ja kiintoainetta pestiin hyvin etanolilla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännöksen annettiin jakaantua eetteriin ja veteen. Orgaaninen kerros eristettiin ja pestiin 2-n natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä, haihdutettiin ja saatiin 25 etyyli-5-(2-formyyli-3-metoksi-4-n-propoksifenoksi)pentanoaatti öljynä.
(G) 5-(2-formyyli-3-hydroksi-4-n-propoksifenoksi)-pentaanihappo
Lisättiin 2,5 ml liuosta, jossa oli 6,64 g (0,026 30 mol) jodia 80 ml:ssa vedetöntä eetteriä, sekoitettuun seokseen, jossa oli 2,53 g (0,105 gramma-atornia) magnesium-metallia ja 12,5 ml eetteriä. Reaktion käynnistyttyä loput jodiliuoksesta lisättiin tiputtaen sellaisella nopeudella, että seos juuri kiehui palautuslämpötilassa. Lisäyksen pää-35 tyttyä reaktioseosta kuumennettiin palauttaen, kunnes liuos oli väritön (15 minuuttia). Jäähtynyt reaktioseos suodatettiin ja reagoimatta jäänyttä magnesiummetallia 24 7251 0 pestiin eetterillä. Näin saatu väritön magnesiumjodidiliuos lisättiin tiputtaen sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5,95 g (0,0176 mol) etyyli-5- (2-formyyli-3-metoksi-4~n~pro-poksifenoksi)pentanoaattia 50 mlrssa vedetöntä tetrahydro-5 furaania. Seosta kuumennettiin palauttaen ja sekoittaen 5,5 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos kaadettiin 75 ml:aan 2-n kloorivetyhappoa. Orgaaninen kerros eristettiin ja vesikerrosta uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistettyjä uutteita pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin pääl-10 lä ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 50 mitään 95-%:is-ta etanolia, lisättiin 50 ml 2-n natriumhydroksidiliuosta ja seosta sekoitettiin neljä tuntia huoneen lämpötilassa. Etanolin haihduttamisen jälkeen jäännös laimennettiin vedellä, pestiin eetterillä ja hapotettiin väkevällä kloori-15 vetyhapolla. Öljymäistä tuotetta uutettiin eetterillä, yhdistettyjä uutteita pestiin vedellä ja uutettiin 5-%:isel-la natriumbikarbonaattiliuoksella. Yhdistetyt uutteet hapotettiin väkevällä kloorivetyhapolla pH-arvoon 3 samalla jäähdyttäen jäissä ja muodostunut hartsimainen kiintoaine 20 eristettiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Kiintoaine kromatografoitiin 200 g:11a silikageeliä G eluoiden kloroformi -metanolilla (9:1), yhdistetyt fraktiot haihdutettiin, jäännös kiteytettiin uudelleen bentseeni-petrolieetteristä ja saatiin 5-(2-formyyli-3-hydroksi-4-n-propoksifenoksi)-25 pentaanihappo, sp. 78-79°C.
C15H20°6
Laskettu: C 60,80 H 6,80 %
Saatu: C 60,65 H 6,96 %
Esimerkki 3 30 5-(4,6-dikloori-2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaa- nihapon valmistus (A) Etyyli-5-(2-formyyli-3-bentsyylioksifenoksi)-pentanoaatti
Sekoitettiin kolme tuntia 60-80°C:ssa seosta, jossa 35 oli 3,0 g (0,013 mol) 2-hydroksi-6-bentsyylioksibentsalde-hydiä, 2,75 g (0,013 mol) etyyli-5-bromipentanoaattia, 2,16 g (0,0156 mol) vedetöntä kaliumkarbonaattia, 0,195 g ti 25
7251 O
natriumjodidia ja 15 ml kuivaa dimetyyliformamidia ja sitten sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen seos kaadettiin 50 mlraan vettä, tuotetta uutettiin 2 x 80 ml :11a eetteriä, yhdistettyjä uutteita pestiin 5 2 x 20 ml:11a 10-%:ista natriumhydroksidivesiliuosta ja sitten vedellä neutraaliksi, kuivattiin, haihdutettiin ja saatiin 4,0 g (86 %) etyyli-5-(2-formyyli-3-bentsyylioksi-fenoksi)pentanoaattia vaalean keltaisena öljynä.
(B) 5-(2-formyyli-3-bentsyylioksifenoksi)pentaani- 10 happo
Seosta, jossa oli 3,61 g (0,01 mol) etyyli-5-(2-form.yyli-3-bentsyylioksifenoksi) pentanoaattia, 1,19 g (0,021 mol) kaliumhydroksidia ja 40 ml etanolia, sekoitettiin viisi tuntia 50-60°C:ssa. Sitten etanoli poistettiin 15 vakuumissa, jäännös liuotettiin 50 ml:aan vettä ja liuosta uutettiin 2 x 80 ml :11a eetteriä. Tämän jälkeen vesikerros hapotettiin lisäämällä 2-n kloorivetyhappovesiliuosta, tuotetta uutettiin 3 x 50 ml:11a eetteriä ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä neutraaleiksi, kuivattiin, konsentroitiin 20 vakuumissa ja saatiin 3,0 g (91 %) 5-(2-formyyli-3-bentsyy-lioksifenoksi)pentaanihappoa keltaisena öljynä, joka seisoessaan kiteytyi. Epäpuhdas kiintoaine kiteytettiin bents-eeni-petrolieetteristä (kp. 30-40°C) ja saatiin vaalean kerman värisiä kiteitä, sp. 110°C.
25 (C) 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappo
Liuos, jossa oli 1,0 g (0,003 mol) 5-(2-formyyli-3-bentsyylioksifenoksi)pentaanihappoa etanolissa, jossa oli 0,61 g 5-%:ista palladium-hiilikatalyyttiä, hydrattiin normaalipaineessa. 20 minuutin kuluttua reaktio oli päät-30 tynyt, katalyytti poistettiin suodattamalla, etanoli poistettiin vakuumissa ja saatiin 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi) pentaanihappo, sp. 94°C.
(D) 5-(4,6-dikloori-2-formvvli-3-hvdroksifenoksi)-pentaanihappo 35 Hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0,476 g (0,002 mol) 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappoa 1 ml:ssa 90-%:ista etikkahappoa, lisättiin tiputtaen 0,5 ml 7251 0 26 tert-butyylihypokloriittia. Reaktioseos lämpeni ja muodostui kirkas liuos. Tätä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3/4 tuntia ja laimennettiin sitten vedellä. Öljymäistä tuotetta uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistettyjä uutteita 5 pestiin vedellä ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoi-tiin 50 g:lla silikageeliä G eluoiden kloroformi-metanolil-la (95:5) . Yhdistetyt fraktiot haihdutettiin, jäännös kiteytettiin uudelleen bentseeni-petrolieetteristä ja saatiin 5-(4,6-dikloori-2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappo, 10 sp. 85-87°C.
C12H12C12°5
Laskettu: C 46,92 H 3,94 %
Saatu: C 46,69 H 3,92 %
Esimerkki 4 15 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)-N-metyylisulfonyy- lipentaaniamidin valmistus (A) 5-(4-bentsofuranyylioksi)pentaanihappo
Kuumennettiin palauttaen ja sekoittaen 4,5 tuntia 4,9 g (0,0366 mol) 4-hydroksibentsofuraania, 7,64 g 20 (0,0366 mol) etyyli-5-bromipentanoaattia, 5,44 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 0,2 g natriumjodidia ja 20 ml 95-%:ista etanolia. Jäähtynyt reaktioseos suodatettiin ja kiintoainesta pestiin hyvin etanolilla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännöksen annettiin jakaantua eetteriin ja veteen. 25 Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 2-n natriumhydroksi-diliuoksella ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä, haihdutettiin ja saatiin 5-(4-bentsofuranyylioksi)pen-tanoaatti öljynä. Tähän öljyyn lisättiin 130 ml 95-%:ista etanolia ja 130 ml 0,5-n natriumhydroksidiliuosta ja seosta 30 sekoitettiin kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutettiin puoleen tilavuuteen, laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Vesifaasia käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja hapotettiin väkevällä kloorivetyhapolla. Saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin hy-35 vin vedellä, kiteytettiin uudelleen etanoli-vedestä ja saatiin 5-(4-bentsofuranyylioksi)pentaanihappo, sp. 107,5 -108,5°C.
27 7 2 5 1 0 C13H14°4
Laskettu: C 66,65 H 6,02 %
Saatu: C 66,51 H 5,90 % (B) 5-(4-bentsofuranyylioksi)-N-metyylisulfonyyli-5 pentaaniamidi
Sekoitettuun, 0°C:ssa olevaan liuokseen, jossa oli 1,485 g (0,00635 mol) 5-(4-bentsofuranyylioksi)pentaanihap-poa 25 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin 0,71 g (0,00703 mol) trietyyliamiinia ja sitten 0,95 g (0,00696 mol) 10 isobutyylikloroformiaattia ja tätä seosta sekoitettiin 25 minuuttia 0°C:ssa.
Liuotettiin 0,75 g (0,0326 gramma-atomia) natrium-metallia 6,25 ml:aan kuivaa metanolia ja muodostunut liuos lisättiin liuokseen, jossa oli 3,02 g (0,0318 mol) metaani-15 sulfonamidia 10 ml:ssa kuivaa metanolia. Liuos haihdutettiin vakuumissa, jäljelle jäänyttä kiintoainetta (natrium-metaanisulfonamidia) käsiteltiin bentseenillä ja haihdutettiin uudelleen. Näin valmistettu natriummetaanisulfonamidi lisättiin seka-anhydridin liuokseen ja lisättiin 6,25 ml 20 HMPA:ta ja seosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin 60 ml:11a 2-n kloorivetyhap-poa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistettyjä uutteita uutettiin 2 x 65 ml :11a 5-%:ista natriumkarbonaattiliuosta. Yhdistetyt uutteet hapotettiin väkevällä kloorivetyhapolla 25 ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen bentseeni-petrolieetteristä ja saatiin 5-(4-bentsofuranoyylioksi)-N-metyylisulfonyyli-pentaaniamidi, sp. 110-112°C.
30 C14H17NS05
Laskettu: C 54,00 H 5,50 N 4,50 S 10,30 %
Saatu: C 53,91 H 5,70 N 4,58 S 10,31 % (C) 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)-N-metyylisul-fonyylipentaaniamidi 35 Liuotettiin 0,933 g (0,003 mol) 5-(4-bentsofuranyy- lioksi)-N-metyylisulfonyylipentaaniamidia 135 ml:aan kuivaa metanolia ja jäähdytettiin sekoittaen ja kosteus poissulkien 28 7 2 5 1 0 -65°C:seen. Liuoksen läpi kuplitettiin otsonoitua ilmaa nopeudella 20 1/h 45 minuutin aikana. Sitten liuoksen läpi kuplitettiin viiden minuutin aikana typpeä otsonin ylimäärän poistamiseksi ennen kuin lisättiin 0,9 ml dimetyyli-5 sulfidia. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan yli yön (16 tuntia). Liuotin poistettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin etyyliasetaatti-eetteriin (1:1), pestiin vedellä ja uutettiin 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuoksella. Yhdistetyt uutteet hapotettiin väkevällä kloorivetyhapolla 10 ja saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin hyvin vedellä, kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-pet-rolieetteristä ja saatiin 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)-N-metyylisulfonyylipentaaniamidi, sp. 136-138°C.
C13H17NS06 15 Laskettu: C 49,51 H 5,43 N 4,44 S 10,17 %
Saatu: C 49,54 H 5,33 N 4,12 S 10,14 %
Esimerkki 5
Etyyli-4-(2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli)bentso-aatin valmistus 20 (A) Etyyli-4-(4-bentsofuranyylioksimetyyli)bentso- aatti
Kuumennettiin palauttaen ja sekoittaen viisi tuntia 1,34 g (0,01 mol) 4-hydroksibentsofuraania, 2,43 g (0,01 mol) etyyli-4-bromimetyylibentsoaattia, 1,49 g vede-25 töntä kaliumkarbonaattia, 0,06 g natriumjodidia ja 10 ml 95-%:ista etanolia. Jäähtynyt reaktioseos laimennettiin 0,5-n natriumhydroksidiliuoksella ja jäähdytettiin jäissä. Saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin hyvin vedellä, kiteytettiin uudelleen etanoli-vedestä ja saa-30 tiin etyyli-4-(4-bentsofuranyylioksimetyyli)bentsoaatti, sp. 70-72°C.
C18H16°4
Laskettu: C 72,96 H 5,44 %
Saatu: C 72,79 H 5,46 %
II
29 7 2 5 1 0 (B) Etyyli-4-(2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli)-bentsoaatti
Liuotettiin 1,184 g (0,004 mol) etyyli-4-(4-bentso-furanyylioksimetyyli)bentsoaattia 180 ml:aan absoluuttista 5 etanolia ja jäähdytettiin sekoittaen ja poissulkien kosteus -65°C:seen. Liuoksen läpi kuplitettiin otsonoitua ilmaa nopeudella 20 1/h tunnin aikana. Sitten liuoksen läpi kupli-tettiin viiden minuutin aikana typpeä otsonin ylimäärän poistamiseksi ennen kuin lisättiin 1,2 ml dimetyylisulfidia.
10 Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan yli yön (16 tuntia). Liuotin poistettiin vakuumissa, jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-petrolieetteristä ja saatiin etyyli-4-(2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli)bentsoaatti, sp, 105-107°C.
15 C17h16°5
Laskettu: C 67,99 H 5,37 %
Saatu: C 67,59 H 5,21 %
Esimerkki 6 4-(2-formvvli-3-hydroksifenoksimetvvli)bentsoehapon 20 valmistus
Sekoitettiin 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa 0,6 g (0,002 mol) etyyli-4-(2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli)-bentsoaattia suspendoituna 5 ml:aan 95-%:ista etanolia ja 5 ml:aan 1-n natriumhydroksidiliuosta. Keltainen liuos lai- 25 menuettiin vedellä, uutettiin etyyliasetaatilla ja hapotet-tiin väkevällä kloorivetyhapolla. Saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin hyvin vedellä, kiteytettiin uudelleen 95-%:isesta etanolista ja saatiin 4-(2-formyyli- 3-hydroksifenoksimetyyli)bentsoehappo, sp. 239-240°C.
30 C15H12°5
Laskettu: C 66,17 H 4,44 %
Saatu: C 65,99 H 4,29 % ___ - ir 3t> 7251 0
Esimerkki 7 5-(4-kloori-2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaani-hapon valmistus (A) 4-kloori-3-metoksifenolimetoksimetvylieetteri 5 Kuumennettiin palauttaen typpi-ilmakehässä soxhle- tissa, jossa oli molekyyliseulaa (tyyppi 3A, ennalta kuivattu 120°C:ssa), 48 tuntia 4,775 g (0,03 mol) 4-kloori-3-metoksifenolia, 10,26 g (0,135 mol) dimetoksimetaania, 120 mg tolueeni-4-sulfonihappoa ja 180 ml kuivaa dikloorimetaania.
10 Vuorokauden kuluttua lisättiin vielä 60 mg tolueeni-4-sulfo-nihappoa. Jäähtymisen jälkeen lisättiin 0,6 ml trietyyli-amiinia ja liuosta pestiin 1-n natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä, haihdutettiin, jäännös tislattiin vakuumissa ja saatiin 4-kloori-3-15 metoksifenolimetoksimetyylieetteri, kp. 83-86°C/0,3 mmHg.
(B) 3-kloori-6-hydroksi-2-metoksibentsaldehydi
Lisättiin tiputtaen typpi-ilmakehässä 3,1 g (0,0153 mol) 4-kloori-3-metoksifenolimetoksimetyylieetteriä 3,5 ml:ssa kuivaa eetteriä liuokseen, jossa oli fenyylilitiumia (val-20 mistettu 0,21 g:sta litiumia ja 2,4 g:sta bromibentseeniä) 12 mltssa kuivaa eetteriä, ja seosta sekoitettiin kolme vuorokautta huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 1,12 g (0,0153 mol) kuivaa dimetyyliform-amidia 1 ml:ssa kuivaa eetteriä ja seosta sekoitettiin tun-25 ti huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan 2pn rikkihappoa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 25 ml:aan metanolia, lisättiin 10 ml 3-n kloorivetyhappoa ja muodostunutta liuosta sekoitettiin 30 30 minuuttia 65°C:ssa. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös laimennettiin 50 ml :11a vettä ja uutettiin eetterillä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin piidioksidilla (MFC) eluoiden kloroformilla. Fraktiot yhdistettiin ja saa-35 tiin 3-kloori-6-hydroksi-2-metoksibentsaldehydi öljynä, joka seisoessaan kiteytyi.
7251 0 C8H7C103
Laskettu: M 186,0082
Saatu: m/e 186,0084 (C) Etyyli-5-(4-kloori-2-fonnyyli-3-metoksifenoksi)-5 pentanoaatti
Kuumennettiin palauttaen ja sekoittaen 17 tuntia 1,9 g (0,0102 mol) 3-kloori-6-hydroksi-2-metoksibents-aldehydiä, 2,13 g (0,0102 mol) etyyli-5-bromipentanoaattia, 1,55 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 56 mg natriumjodidia 10 ja 25 ml 95-%:ista etanolia. Jäähtynyt reaktioseos suodatettiin ja kiintoainetta pestiin hyvin etanolilla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännöksen annettiin jakaantua eetteriin ja veteen. Orgaaninen kerros eristettiin ja pestiin 2-n natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä, kuivattiin 15 magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin ja saatiin etyyli- 5-(4-kloori-2-formyyli-3-metoksifenoksi)pentanoaatti öljynä.
(D) 5-(4-kloori-2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaa- nihappo
Liuokseen, jossa oli 2,0 g (0,00636 mol) etyyli-5-20 (4-kloori-2-formyyli-3-metoksifenoksi)pentanoaattia 30 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisättiin tiputtaen liuokseen, jossa oli 1,737 g (0,00965 mol) magnesiumjodidia 50 ml:ssa vedetöntä eetteriä. Sitten tätä seosta kuumennettiin palauttaen ja sekoittaen viisi tuntia. Jäähtynyt reaktioseos kaadettiin 30 ml:aan 10-%:sta kloorivetyhappoa.
Orgaaninen kerros eristettiin ja vesifaasia uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin 50 ml:aan 95-%:ista etanolia, lisättiin 30 ml 2-n natriumhydroksidiliuosta ja seosta sekoi-30 tettiin neljä tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutettiin puoleen tilavuuteen, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Vesifaasi hapotettiin väkevällä kloorivetyhapolla. Saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin hyvin vedellä, kiteytettiin uudelleen 35 etyyliasetaatti-petrolieetteristä ja saatiin 5-(4-kloori-2-formyyli-3-hydroksifenoksi)pentaanihappo, sp. 123-124°C.
ΊΓ 32 7251 0 C12H13C103
Laskettu: C 52,84 H 4,77 Cl 13,03 %
Saatu: C 52,97 H 4,69 Cl 12,98 %
Esimerkki 8 5 5" (3-asetyyliamino-2-fonnyylifenoksi) pentaanihapon valmistus
Kuumennettiin palauttaen ja sekoittaen 16 tuntia 0,895 g (0,005 mol) 2-asetyyliamino-6-hydroksibents-aldehydiä, 1,05 g (0,005 mol) etyyli-5-bromipentanoaattia, 10 0,76 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 50 mg natriumjodidia ja 20 ml 95-%:ista etanolia. Jäähtynyt reaktioseos suodatettiin ja kiintoainetta pestiin hyvin etanolilla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännöksen annettiin jakaantua eetteriin ja veteen. Orgaaninen kerros eristettiin ja pes-15 tiin 2-n natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin. Jäännös /etyyli-5-(3-asetyyliamino-2-formyylifenoksi)pentanoaatti/ liuotettiin 20 ml:aan 95-%:ista etanolia, käsiteltiin sekoittaen tunnin aikana 4,5 ml :11a 1-natriumhydroksidiliuosta ja se-20 koitettiin sitten kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutettiin kolmannekseen tilavuudestaan, laimennettiin 10 ml :11a vettä ja hapotettiin samalla jäähdyttäen väkevällä kloorivetyhapolla. Saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin hyvin vedellä, kiteytettiin uudel-25 leen bentseeni-petrolieetteristä (aktiivihiili) ja saatiin 5-(3-asetyyliamino-2-formyylifenoksi)pentaanihappo, sp. 119-121°C.
C14H17N05
Laskettu: C 60,22 H 6,09 N 5,02 % 30 Saatu: C 60,55 H 6,26 N 4,88 %
Esimerkki 9 4-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)butaanihapon valmistus (A) 4-(4-bentsofuranyylioksi)butaanihappo
Annettiin reagoida 1,0 g (0,00746 mol) 4-hydroksi-35 bentsofuraania, 1,46 g (0,00746 mol) etyyli-4-bromibutano-aattia, 1,13 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 50 mg natriumjodidia ja 20 ml 95-%:ista etanolia etyyli-4-(4-bentsofura- 33 7251 0 nyylioksi)butanoaatiksi, joka sitten hydrolysoitiin, kuten yllä on kuvattu 5-(4-bentsofuranyylioksi)pentaanihapon valmistamiseksi, ja saatiin 4-(4-bentsofuranyylioksi)butaani-happo, sp. 91-93°C.
5 C12H12°4
Laskettu: C 65,45 H 5,45 %
Saatu: C 65,50 H 5,40 % (B) 4-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)butaanihappo Liuotettiin 0,66 g (0,003 mol) 4-(4-bentsofuranyyli- 10 oksi)butaanihappoa 135 ml:aan kuivaa metanolia, joka jäähdytettiin sekoittaen -65°C:seen ja otsonoitiin, kuten yllä on kuvattu 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)-N-metyylisulfo-nyylipentaaniamidin valmistamiseksi, ja saatiin 4-(2-for-myyli-3-hydroksifenoksi)butaanihappo, sp. 151-153°C.
15 C11H12°5
Laskettu: C 58,93 H 5,36 %
Saatu: C 58,70 H 5,39 %
Esimerkki 10 6-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)heksaanihapon val- 20 mistus (A) 6-(4-bentsofuranyylioksi)heksaanihappo Annettiin reagoida 1,3 g (0,0097 mol) 4-hydroksi- bentsofuraania, 2,17 g (0,0097 mol) etyyli-6-bromiheksano-aattia, 1,44 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 60 mg natrium- 25 jodidia ja 10 ml 95-%:ista etanolia etyyli-6-(4-bentsofu-ranyylioksi)heksanoaatiksi, joka sitten hydrolysoitiin, kuten yllä on kuvattu 5-(4-bentsofuranyylioksi)pentaanihapon valmistamiseksi, ja saatiin 6-(4-bentsofuranyylioksi)heksaanihappo, sp. 86-87°C.
30 ε,.Η.,ο.
14 16 4
Laskettu: C 67,73 H 6,50 %
Saatu: C 67,54 H 6,48 % (B) 6-(2-formvvli-3-hvdroksifenoksi)heksaanihappo Liuotettiin 0,496 g (0,002 mol) 6-(4-bentsofuranyy- 35 lioksi)heksaanihappoa 75 ml:aan kuivaa metanolia, joka jäähdytettiin sekoittaen -65°C:seen ja otsonoitiin, kuten yllä on kuvattu 5-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)-N-metyylisulfo- 34 72 5 1 0 nyylipentaaniamidin valmistamiseksi, ja saatiin 6-(2-for-myyli-3-hydroksifenoksi)heksaanihappo, sp. 90-92°C (bentsee-ni-petrolieetteri).
C13H16°5 5 Laskettu: C 61,89 H 6,39 %
Saatu: C 61,88 H 6,29 %
Esimerkki 11
Etyyli-4-(3-asetyyliamino-2-formyylifenoksimetyyli)-bentsoaatin valmistus 10 Annettiin reagoida 4,5 tuntia 0,45 g (0,0025 mol) 2-asetyyliamino-6-hydroksibentsaldehydiä, 0,61 g (0,0025 mol) etyyli-4-bromimetyylibentsoaattia, 0,38 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 50 mg natriumjodidia ja 20 ml 95-%:ista etanolia etyyli-4-(3-asetyyliamino-2-formyylifenoksimetyy-15 li)bentsoaatiksi, sp. 116-119°C (etanoli).
C19H19N05
Laskettu: C 66,85 H 5,61 N 4,10 %
Saatu: C 66,76 H 5,61 N 3,87 %
Esimerkki 12 20 4-(3-asetyyliamino-2-formyylifenoksimetyyli)bentsoe- hapon valmistus
Suspendoitiin sekoittaen 0,45 g (0,00132 mol) etyyli-4- (3-asetyyliamino-2-formyylifenoksimetyyli)bentsoaat-tia 10 ml:aan 95-%:ista etanolia ja käsiteltiin tunti 25 1,32 ml :11a 1-n natriumhydroksidiliuosta. Sitten seos lai mennettiin 3 ml :11a vettä ja sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 15 ml vettä ja seosta sekoitettiin neljä tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten seosta uutettiin etyyliasetaatilla ja vesifaasi hapotettiin 30 jäähdyttäen väkevällä kloorivetyhapolla. Saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin hyvin vedellä, kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin 4-(3-asetyyli-amino-2-formyylifenoksimetyyli)bentsoehappo, sp. 2424-244°C (hajoaa).
35 C17H15N05
Laskettu: C 65,17 H 4,83 N 4,47 %
Saatu: C 65,27 H 4,93 N 4,23 % 35 7251 0
Esimerkki 13 2-(2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli)bentsoehapon valmistus (A) Metyyli-2-(2-metyyli-4-bentsofuranyylioksimetyy-5 li)bentsoaatti
Annettiin reagoida, kuten esimerkissä 5(A) on kuvattu 2,13 g (14,4 mmol) 4-hydroksi-2-metyylibentsofuraania, 3,29 g (14,4 mmol) metyyli-2-bromimetyylibentsoaattia, 2,135 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 87 mg natriumjodidia 10 ja 20 ml metanolia metyyli-2-(2-metyyli-4-bentsofuranyyli-oksimetyyli)bentsoaatiksi, sp. 93-95°C.
C18H16°4
Laskettu: C 72,96 H 5,44 %
Saatu: C 72,74 H 5,26 % 15 (B) 2-(2-formvvli-3-hydroksifenoksimetvyli)bentsoe- happg
Liuotettiin 1,212 g metyyli- ja etyyli-2-(2-metyyli- 4-bentsofuranyylioksimetyyli)bentsoaatin seosta 180 ml:aan absoluuttista etanolia, otsonoitiin, kuten esimerkissä 5(B) 20 on kuvattu ja saatiin 2-(3-asetoksi-2-formyylifenoksimetyy-li)bentsoehapon metyyli- ja etyyliesterin seos öljynä. Tämä liuotettiin 15 ml:aan 95-%:ista etanolia ja käsiteltiin esimerkissä 6 kuvatulla tavalla 15 ml :11a 1-n natriumhydrok-sidiliuosta ja saatiin 2-(2-formyyli-3-hydroksifenoksime-25 tyyli)bentsoehappo, sp. 218 - 219,5°C.
C15H12°5
Laskettu: C 66,17 H 4,44 %
Saatu: C 65,91 H 4,50 %
Esimerkki 14 30 5-/"4- (2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli) fenyyli/- tetratsoli (A) 4-(2-metyyli-4-bentsofuranyylioksimetyyli)bentso-nitriili
Annettiin reagoida, kuten esimerkissä 5(A) on ku-35 vattu 5,18 g (0,035 mol) 4-hydroksi-2-metyylibentsofuraania, 6,86 g (0,035 mol) 4-bromimetyylibentsonitriiliä, 5,2 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 0,21 natriumjodidia ja 50 ml 36 7 2 5 1 0 95-%:ista etanolia 4-(2-metyyli-4-bentsofuranyylioksimetyy-li)bentsonitriiliksi, sp. 84-85°C.
C17H13N02
Laskettu: C 77,55 H 4,98 N 5,32 % 5 Saatu: C 77,57 H 5,02 H 5,22 % (B) 5-/4-(2-metyyli-4-bentsofuranyylioksimetyyli)-fenyyli/tetratsoli
Sekoitettiin ja kuumennettiin 125-130°C:ssa kolme tuntia 3,92 g (0,015 mol) 4-(2-metyyli-4-bentsofuranyyli-10 oksimetyyli)bentsonitriiliä, 0,97 g natriumatsidia, 0,8 g ammoniumkloridia ja 20 ml dimetyyliformamidia. Seos jäähdytettiin hieman ja kaadettiin seokseen, jossa oli 2-n nat-riumhydroksidia, jäitä ja 0,065 g natriunmitriittiä. Tätä seosta uutettiin eetterillä ja vesifaasi hapotettiin väke-15 väliä kloorivetyhapolla. Muodostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin, kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-petrolieetteristä ja saatiin 5-/4-( 2-metyyli-4-bentsofuranyylioksimetyyli)fenyyli/tetratsoli, sp. 196-197°C.
2° =17Η14Ν402
Laskettu: C 66,65 H 4,61 N 18,29 %
Saatu: C 66,79 H 4,53 N 18,28 % (C) 5-/4-( 2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli)fenyyli/tetratsoli 25 Liuotettiin 1,224 g (0,004 mol) 5-/4-(2-metyyli-4- bentsofuranyylioksimetyyli)fenyyli/tetratsolia seokseen, jossa oli 130 ml kuivaa metanolia ja 20 ml kuivaa dimetyy-liformamidia ja jäähdytettiin sekoittaen -65°C:seen kosteus poissulkien. Liuoksen läpi kuplitettiin otsonoitua ilmaa 30 tunti nopeudella 20 1/h. Sitten liuoksen läpi kuplitettiin typpeä viiden minuutin ajan otsonin ylimäärän poistamiseksi ennen kuin lisättiin 1,2 ml dimetyylisulfidia. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan yli yön (16 tuntia). Liuotin poistettiin vakuumissa, öljymäinen jäännös liuotet-35 tiin etyyliasetaattiin, pestiin 2-n kloorivetyhapolla ja vedellä ja uutettiin natriumbikarbonaattiliuoksella. Yhdistetyt uutteet hapotettiin 2-n kloorivetyhapolla ja saatiin 37 7251 0 kiintoaine, joka eristettiin suodattamalla ja kuivattiin. Tämä 5-/*4- (2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli) fenyyli/-tetratsolin ja 5-/*4-(3-asetoksi-2-formyylifenoksimetyyli) -fenyyl4/tetratsolin seos suspendoitiin 20 ml:aan 95-%:ista 5 etanolia ja 20 ml:aan 1-n natriumhydroksidiliuosta ja sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutettiin ja jäännös laimennettiin vedellä ja hapotettiin. Muodostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin, kiteytettiin uudelleen etanoli-vedestä 10 ja saatiin 5-/4-(2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli)fenyy-li/tetratsoli puolihydraattina, sp. 206 - 206,5°C.
C15H12N4°3*°'5 H2°
Laskettu: C 59,01 H 4,29 N 18,35 %
Saatu: 0 59,00 H 4,29 N 18,46 % 15 Esimerkki 15 5-(2-formyyli-3-hydroksi-4-metoksifenoksi)pentaani- happo (A) 3,4-dimetoksifenolitetrahydropyranyylieetteri
Lisättiin pieninä annoksina 30,8 g 3,4-dimetoksi- 20 fenolia seokseen, jossa oli 29,2 ml dihydropyraania ja kolme tippaa väkevää kloorivetyhappoa, typpisuojassa sellaisella nopeudella, että lämpötila ei ylittänyt 50°C. Lisäyksen päätyttyä tummaa liuosta sekoitettiin kolme tuntia huoneen lämpötilassa ja laimennettiin sitten eetterillä. Muo-25 dostunutta liuosta pestiin vedellä, 2-n natriumhydroksidi-liuoksella ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja saatiin 3,4-dimetoksifenolitetrahydropyranyylieetteri.
(B) 2,3-dimetoksi-6-hydroksibentsaldehydi 47,6 g (0,2 mol) 3,4-dimetoksifenolitetrahydropyra-30 nyylieetteriä litioitiin fenylilitiumilla (valmistettu 21,02 ml:sta bromibentseeniä ja 2,89 g:sta litiumia), for-myloitiin lisäämällä 15 ml kuivaa dimetyyliformamidia ja hydrolysoitiin sitten samalla tavoin kuin on kuvattu esimerkissä 2(E). Epäpuhdas tuote tislattiin korkeavakuumissa 35 ja saatiin 2,3-dimetoksi-hydroksibentsaldehydi keltaisena öljynä, joka jähmettyi seisoessaan. Kun oli hierretty pet- 38 7251 0 rolieetterissä (kp. 40-60°C) ja suodatettu tuotteen sulamispiste oli 53-54°C.
C9H10°4
Laskettu: C 59,33 H 5,53 % 5 Saatu: C 59,18 H 5,54 % (C) 5-(2-formyyli-3-hydroksi-4-metoksifenoksi)pentaa- nihappo
Annettiin reagoida, kuten esimerkissä 2(F) on kuvattu 5,46 g (0,03 mol) 2,3-dimetoksi-6-hydroksibentsaldehy-10 dia, 6,273 g (0,03 mol) etyyli-5-bromipentanoaattia, 4,45 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 0,185 g natriumjodidia ja 25 ml 95-%:ista etanolia ja saatiin etyyli-5-(2-formyyli- 3,4-dimetoksifenoksi)pentanoaatti öljynä. Tämä esteri de-metyloitiin magnesiumjodidilla (valmistettu 7,18 g:sta jo-15 dia), kuten esimerkissä 2(G) on kuvattu, mutta sillä erolla, että demetyloinnissa saatua etyyliasetaattiliuosta uutettiin 2-n natriumhydroksidiliuoksella. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, uutettiin natriumbikarbonaattiliuoksella, yhdistetyt uutteet hapotettiin ja saatiin kiintoaine, joka 20 eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Tämä tuote syötettiin silikageelipylvään läpi eluoiden kloroformi-metanolilla (95:5) ja puhdistettu tuote kiteytettiin uudelleen bentseenistä, sp. 105-107°C.
C13H16°2 25 Laskettu: C 58,20 H 6,01 %
Saatu: C 58,43 H 5,94 %
Esimerkki 16 3-(2-formyyli-3-hydroksifenoksi)propionitriili (A) 3-(4-bentsofuranyylioksi)propionitriili 30 Kuumennettiin palauttaen vesihauteella 48 tun tia 2,68 g (0,02 mol) 4-hydroksibentsofuraania ja 0,2 ml Triton B:tä. Jäähtynyt seos laimennettiin 100 ml :11a eetteri-etyyliasetaatilla (1:3), liuosta pestiin 1,5-n natriumhydroksidiliuoksella, 1-n kloorivetyhapolla ja vedellä, 35 kuivattiin natriumsulfaatin päällä, haihdutettiin ja saatiin 3-(4-bentsofuranyylioksi)propionitriili värittömänä öljynä, joka jähmettyi seisotettaessa jääkaapissa.
11 39 7 2 5 1 0 C11H9N02
Laskettu: M 187,0633
Saatu: M+ 187,0633 (B) 3-(2-forroyyli-3-hydroksifenoksi)propionitriili 5 Liuotettiin 0,933 g (5 nunol) 3-(4-bentsofuranyyli- oksi) propionitriiliä 225 ml:aan absoluuttista etanolia ja otsonoitiin esimerkissä 5(B) kuvatulla tavalla 3-(2-formyy-li-3-hydroksifenoksi)propionitriiliksi, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-petrolieetteristä, sp. 84-86°C.
10 C10H9N°3
Laskettu: C 62,83 H 4,71 N 7,33 %
Saatu: C 62,56 H 4,79 N 6,99 %
Esimerkki 17 4-(2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli)bentsoehappo 15 (A) Etyyli-4-(2-metyyli-4-bentsofuranyylioksimetyy- li)bentsoaatti
Annettiin reagoida, kuten esimerkissä 5(A) on kuvattu 7,4 g (0,05 mol) 4-hydroksi-2-metyylibentsofuraania, 12,15 g (0,05 mol) etyyli-4-bromimetyylibentsoaattia, 20 7,59 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 0,5 g natriumjodidia ja 95-%:ista etanolia ja saatiin etyyli-4-(2-metyyli-4-bentsofuranyylioksimetyyli)bentsoaatti, joka kiteytettiin uudelleen etanoli-vedestä, sp. 59-61°C.
C19H18°4 25 Laskettu: C 73,55 H 5,81 %
Saatu: C 73,73 H 6,03 % (B) Etyyli-4-(2-formvvli-3-hvdroksifenoksimetvvli)-bentsoaatti
Sekoitettuun, 60-70°C:ssa olevaan liuokseen, jossa 30 oli 10 g vaiheen (A) tuotetta 200 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin 10 minuutin aikana liuos, jossa oli 22,5 g natriumdi-kromaattidihydraattia 50 ml:ssa vettä. Reaktioseosta pidettiin tunti 70°C:ssa ja laimennettiin sitten yhdellä litralla vettä. Sameaa suspensiota uutettiin 3 x 300 ml :11a etyy-35 liasetaattia ja yhdistettyjä uutteita pestiin 3 x 200 ml :11a vettä ja 300 ml :11a ruokasuolaliuosta. Kun oli kuivattu magnesiumsulfaatin päällä, liuos suodatettiin 1 cm Florisil- 40 7251 0 kerroksen läpi, haihdutettiin ja saatiin 9,8 g punaista kiintoainetta. Tämä liuotettiin kloroformiin ja syötettiin Florisil-pylvään läpi (50 g, pituus n. 15 cm) eluoiden kloroformilla. Keltainen fraktio eristettiin, haihdutettiin ja 5 saatiin keltainen kiintoaine.
(C) 4-(2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli)bentsoe- happo
Suspendoitiin 7,9 g vaiheen (B) tuotetta 90 ml:aan metanolia ja suspensiota ja 90 ml 1-n natriumhydroksidiliuos-10 ta sekoitettiin 2,5 tuntia. Muodostunut tumma liuos haihdutettiin puoleen tilavuuteen, laimennettiin 160 ml :11a vettä ja hapotettiin jäähauteessa jäähdyttäen väkevällä kloorive-tyhapolla. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla, pestiin 200 ml :11a vettä, imettiin kuivaksi ja kiteytettiin 15 uudelleen vesipitoisesta dimetyyliformamidista. Otsikkoyh-diste eristettiin vakuumissa 60°C:ssa kuivaamisen jälkeen keltaisina kiteinä, sp. 240-242°C (sintrautuu n. 225°C:ssa).
Esimerkki 18 4-(2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli)bentsoehappo 20 (A) 4-metoksimetoksi-2-metyylibentsofuraani
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 7,1 g (0,048 mol) 4-hydroksi-2-metyylibentsofuraania, 19,87 g vedetöntä, jauhettua kaliumkarbonaattia ja 82 ml asetonia, lisättiin tiputtaen ja jäissä jäähdyttäen 11,9 g (7,88 ml, 0,0959 mol) 25 bromimetoksimetaania. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy tislattiin ja saatiin 4-metoksimetoksi-2-metyylibentsofuraani, kp. 94-97°C/ 0,8 mmHg.
30 (B) 2-hydroksi-6-metoksimetoksibentsaldehydi
Liuotettiin 6,7 g (0,0349 mol) 4-metoksimetoksi-2-metyylibentsofuraania 800 ml:aan kuivaa metanolia ja otso-noitiin esimerkissä 5(B) kuvatulla tavalla. Kun liuotin oli haihdutettu, jäljelle jäänyt öljy eli 2-asetoksi-6-metok-35 simetoksibentsaldehydidimetyyliasetaali liuotettiin 100 mlraan metanolia ja käsiteltiin 72 ml :11a 1-n natriumhydrok-sidiliuosta sekoittaen kaksi tuntia huoneen lämpötilassa.
41 7251 0
Liuos haihdutettiin kolmannekseen tilavuudestaan, jäännös laimennettiin 100 ml :11a vettä ja hapotettiin sitruunahapolla pH-arvoon 5. Vapautunut öljy uutettiin eetteriin ja yhdistetyt uutteet haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy eli 5 2-hydroksi-6-metoksimetoksibentsaldehydidimetyyliasetaali liuotettiin 80 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuosta käsiteltiin 80 ml :11a 5-%:ista sitruunahappoliuosta sekoittaen kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutettiin puoleen tilavuuteen ja laimennettiin 80 ml:11a vettä. Seosta 10 uutettiin eetterillä ja yhdistettyjä uutteita uutettiin 1-n natriumhydroksidiliuoksella. Yhdistetyt uutteet hapotettiin välittömästi kiinteällä sitruunahapolla pH-arvoon 5 ja vapautunut öljy uutettiin eetteriin. Yhdistettyjä uutteita pestiin 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedel-15 lä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä, haihdutettiin ja saatiin 2-hydroksi-6-metoksimetoksibentsaldehydi öljynä, joka jähmettyi seisoessaan, sp. 47-49°C.
(C) Etyyli-4-(2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli)-bentsoaatti 20 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,91 g (5,1 mmol) 2-hydroksi-6-metoksimetoksibentsladehydiä 8 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, lisättiin kosteus poissulkien 0,57 g (5,1 mmol) kalium-tert-butoksidia. 10 minuutin kuluttua lisättiin 1,22 g (5 mmol) etyyli-4-bromimetyylibentsoaattia 25 ja seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa.
Reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan vettä ja vapautunut öljy uutettiin eetteriin. Yhdistettyjä uutteita pestiin 5-%^sella natriumkarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy 30 eli etyyli-4-(2-formyyli-3-metoksimetoksifenoksimetyyli)-bentsoaatti liuotettiin 30 ml:aan etanolia ja käsiteltiin 30 ml :11a 3-n kloorivetyhappoa sekoittaen 30 minuuttia 60°C:ssa. Kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin, kiteytettiin uudelleen etanoli-vedes-35 tä ja saatiin etyyli-4-(2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli) bentsoaatti , sp. 105-107°C /sama kuin yllä esimerkissä 5(B) valmistettu näyte/.
42 7251 0 (D) 4-(2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli)bentsoe- happo
Etyyli-4-(2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli)bentso-aatti hydrolysoitiin, kuten yllä on kuvattu (esimerkki 6) 5 ja saatiin 4-(2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli)bentsoe-happo, sp. 239-240°C.
Esimerkki 19 4-(2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli)bentsoehapon valmistus 10 (A) 4-bentsofuran-4-yylioksimetyyli)bentsoehappo 5 g 4-hydroksibentsofuraania liuotettiin kuivaan di-metyylisulfoksidiin (46 ml) ja käsiteltiin 4,62 g:lla kalium-t-butoksidia annoksittain 10 minuutin aikana jäähdyttäen jäällä. Seos sekoitettiin vielä 10 minuuttia, jonka jälkeen 15 lisättiin 9,12 g etyyli-4-bromimetyylibentsoaattia annoksittain 10 minuutin aikana ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa (20 tuntia). Seokseen lisättiin sitten 100 ml 2N natriumhydroksiliuosta ja 20 ml tetrahydrofuraania ja sekoitetusta jatkettiin 3 tuntia 20°C:ssa ja 30 minuuttia 20 50°C:ssa. Seos laimennettiin 1000 ml:ksi ja uutettiin eet terillä, jonka jälkeen liuos tehtiin happamaksi, jäähdytettiin 5°C:seen ja suodatettiin, jolloin saatiin 9,42 g 4-(bentsofuran-4-yylioksimetyyli)bentsoehappoa, sulamispiste 192-196°C, joka pestiin vedellä ja kuivattiin tyh-25 jössä.
C16H12°4 laskettu: C 71,64 % H 4,51 % löydetty: C 71,90 % H 4,53 % (B) 4-(2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli)bentsoe-30 happo 10,17 g 4-(bentsofuran-4-yylioksimetyyli)bentsoehappoa liuotettiin 100 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuos jäähdytettiin -50°C:seen. Liuoksen läpi kuplitettiin otsonoitua ilmaa nopeudella 50 1 tunnissa 7 tuntia. Yli-35 määräinen otsoni poistettiin kuplittamalla ilmaa liuoksen läpi 15 minuutin ajan ennen dimetyylisulfidin (10 ml) lisäämistä, ja seosta sekoitettiin sitten yön yli, jolloin sen 43 7251 0 lämpötila asteittain nousi huoneenlämpötilaa vastaavaksi.
Saatu liuos kaadettiin veteen (1000 ml) ja muodostunut sakka suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiiin 4-(2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli)bentsoehappo, sula-5 mispiste 237-241°C vesipitoisesta dimetyyliformamidista.
C15H12°5 laskettu: C 66,17 % H 4,44 % löydetty: C 66,20 %, H 4,38 %.
Esimerkki 20a 10 Sirppisolumuodostuksen vastainen teho in vitro
Samaperintäisen ihmisen ilmastetussa sirppisoluko-koveressä, so. veressä, joka pidetään happipaineessa 150 mmHg, normaalien kiekkomaisten erytrosyyttien osuus on tavallisesti yli 90 %. Jos happipainetta alennetaan, normaalisolu-15 jen osuus laskee, koska toisaalta sirppisolujen ja epämuodostuneiden solujen osuus kasvaa ja happipaineen ollessa 28 mmHg normaalisolujen osuus on alueella 45-65 %. Jos näissä matalissa happipaineissa on mukana sirppisolumuodostuksen vastaista lääkeainetta tehokkaana konsentraationa 20 normaalisolujen osuus kasvaa.
Sopiva indeksi samaperintäisen ihmisen sirppisolu-kokoveressä olevan yhdisteen sirppisolumuodostuksen vastaiselle teholle (ASP) in vitro voidaan laskea lausekkeesta 25 ASP = 100 x (% testissä) - (% kontrollissa)_ (% ilmastetussa veressä) - (% kontrollissa) jossa "kontrolli” tarkoittaa alennetussa happipaineessa (28 mmHg) pidettyjä verinäytteitä, "testi" tarkoittaa verinäytteitä, joita pidetään, kuten "kontrolli" paineessa 30 28 mmHg, mutta jotka sisältävät tunnetun konsentraation testiyhdistettä, "ilmastettu" tarkoittaa korkeassa happipaineessa (150 mmHg) pidettyjä verinäytteitä ja prosentti tarkoittaa kiekkomaisten normaalierytrosyyttien osuutta.
Seuraavasta taulukosta ilmenee eräiden yhdisteiden 35 tehoarvoja. Arvo, joka on pienempi kuin 20, osoittaa, että tässä menetelmässä yhdiste on lähes tehoton (testikonsentraa-tiolla). Negatiivinen arvo osoittaa sirppisolumuodostuksen kasvaneen yhdisteen läsnäollessa.
.. 7251 0 44
Sirppisolumuodostuksen vastainen teho Yhdiste 1,0 mmol 3,0 mmol 10,0 mmol
Esim. 1 59,5
Esim. 2 73,5 5 Esim. 3 27
Esim. 4 55,5
Esim. 6 71,5
Esim. 7 62,5
Esim. 8 33,5 10 Esim. 9 63,5
Esim. 10 72,5
Esim. 13 65,5
Esim. 14 45 (A)X 52 15 (B)X -26 (C)X -7
Kirjallisuudessa on mainittu näiden yhdisteiden lievittävän sirppisoluanemiaa seuraavasti: (A) Kaliumsyanaatti (ks. mm. Deanin ja Schechterin 20 viitettä yllä) (B) 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyraani-6-voihappo (Nature, 258, December 25, 1975, 743-746) (C) Metyleenibisfosfonihappo (US-patentti nro 4 137 309) 25 Esimerkki 20b
Vaikutus normaalin ihmisen kokoveren hapen disso-siaatiokäyrään in vitro
Tutkittavia yhdisteitä lisättiin erikseen normaalin (AA genotyyppi) aikuisen ihmisen heparinisoidun kokoveren 30 määräosiin. Kutakin näytettä inkuboitiin (30 minuuttia, 37°C) ja hapen dissosiaatiokäyrä määritettiin kokoverispek-trofotometrillä (kauppanimi Hem-O-Scan).
Kuviossa 1 nähdään dissosiaatiokäyrän konsentraatios-ta riippuva siirtyminen vasemmalle 4-(2-formyyli-3-hydrok-35 sifenoksimetyyli)bentsoehapolla. Ilmoitetut konsentraatiot koskevat kokoveren tilavuutta.
45 7251 0
Esimerkki 21 Myrkyllisyysarvot 4-(2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli)bentsoehapon suun kautta annon akuutti LD^ hiirellä annettaessa natrium-5 bikarbonaatti-ruokasuolaliuoksena oli n. 400 mg/kg.
4- (2-formyyli-3-hydroksifenoksimetyyli)bentsoehapon suun kautta annon akuutti LD^0 rotalle annettaessa natrium-bikarbonaatti-ruokasuolaliuoksena oli yli 1 g/kg.
Esimerkki 22 10 Farmaseuttisia formulaatteja (A) Tabletti yhdistettä 300 mg laktoosia 100 mg tärkkelystä 50 mg 15 polyvinyylipyrrolidonia 5 mg magnesiumstearaattia 5 mg 460 mg
Yhdiste, laktoosi ja tärkkelys sekoitettiin ja rakeistettiin sitten polyvinyylipyrrolidonin vesiliuoksen ke-20 ra. Rakeiden kuivaamisen jälkeen magnesiumstearaatti sekoitettiin mukaan ja puristettiin tabletteja, joiden keskimääräinen paino oli 460 mg.
(B) Kapseli yhdistettä 300 mg 25 kaksiemäksistä kalsium- 100 mg fosfaattihydraattia natriumtärkkelysglykolaattia 16 mg metyyliselluloosaa 400 cps 5 mg steariinihappoa 4 mg 30 talkkia 5 mg 4 30 mg
Yhdiste, kaksiemäksinen kalsiumfosfaattidihydraatti ja natriumtärkkelysglykolaatti sekoitettiin ja rakeistettiin sitten metyyliselluloosan vesiliuoksen kera. Kuivaamisen 35 jälkeen rakeet, steariinihappo ja talkki sekoitettiin ja seoksella täytettiin gelatiinikapseleita, keskimääräinen täyttöpaino 430 mg.
46 7251 0 (C) Peräpuikko yhdistettä 300 mg peräpuikkoperusmassaa (tyydyttyneiden rasvahappojen sekaglyseridejä) 1 700 mg 5 2 000 mg
Yhdiste jauhettiin hiukkaskokoon alle 150 mikronia.
Peräpuikkoperusmassa lisättiin 38-40°C:ssa. Sekoitettiin tasa-aineiseksi dispersioksi. Kaadettiin peräpuikkomuot-teihin ja annettiin jäähtyä.
10 (D) Ruiske - yksi annos laskimoon yhdistettä 300 mg natriumhydroksidiliuosta (30 %) q.s.
vettä ruisketta varten ad 5 ml
Yhdiste suspendoitiin osaan vedestä ruisketta var-15 ten. pH säädettiin arvoon 10 - 10,5 lisäämällä natriumhydroksidiliuosta. Lisättiin riittävästi vettä ruisketta varten lopputilavuuden säätämiseksi. pH tarkistettiin. Steriloitiin syöttämällä steriilin membraanisuodattimen läpi, huokoskoko 0,22 mikronia. Lisättiin aseptisissa olosuhteissa 20 steriileihin ampulleihin ja jäädytyskuivattiin.
(E) Ruiske - moniannos lihakseen steriiliä yhdistettä 3 000 mg
Polysorbate 20:tä 3 mg polyvinyylipyrrolidonia 1 000 mg 25 kloorikresolia 60 mg natriumkloridia q.s. isotoniseksi vettä ruisketta varten ad 30 ml
Polysorbate 20, polyvinyylipyrrolidoni, natriumklo-ridi ja klorokresoli liuotettiin veteen ruisketta varten ja 30 suodatettiin steriilin, 0,22 mikronin suodattimen läpi.
Steriili yhdiste jauhettiin hiukkaskokoon alle 20 mikronia ja lisättiin suodatettuun liuokseen. Sekoitettiin tasa-ai-neiseksi dispersioksi. Lisättiin steriileihin lasiampullei-hin.
Il 47 725 1 0 (F) Pitkävaikutteinen tabletti yhdistettä 600 mg kaseiinia 195 mg hydrattua risiiniöljyä 400 mg 5 magnesiumstearaattia _5 mg 1 200 mg
Hydrattu risiiniöljy sulatettiin, yhdiste lisättiin ja jauhettiin hiukkaskokoon alle 150 mikronia. Kaseiini lisättiin ja sekoitettiin tasa-aineiseksi. Annettiin jäähtyä 10 ja rakeistettiin. Magnesiumstearaatti sekoitettiin mukaan ja puristettiin tableteiksi, joiden keskimääräinen paino oli 1200 mg.
Yllä esitetyssä "yhdiste" tarkoittaa yllä määritellyn kaavan (I) yhdistettä, jonka paino on laskettu yllä ku-15 vatusta asianmukaisesta karboksyyli- tai 5-tetratsolyyli-haposta.

Claims (8)

33 7251 0
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten eetteriyhdisteiden tai niiden suolojen valmistamiseksi 5 Y3 y4 Y2—^ ^—0-CH2-Q1 (I) Y1/ CHO 10 jossa Y on hydroksyyli tai alkanoyyliamino, jonka alkyy- liosassa on 1-4 hiiliatomia; 2 3 . 4 Y , Y ja Y ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, tai alkoksi, jossa on 1-4 hiiliatomia; ja 15 i) Q on joko X)-' 20 jossa X on 5-tetratsolyyli tai karboksyyli, joka voi olla esteröity alemmalla alkyylillä, tai ii) Q1 on H -(CH.J -C-X1 , λ n ,
25 H jossa X on karboksyyli, alempi alkyylisulfonyylikarba-moyyli tai syaani; n on 0 tai kokonaisluku 1, 2, 3, 4, 5 tai 6; edellyttäen, että 30 kun Y^ on hydroksyyli/ Y2, Y2 ja Y^ ovat kaikki ve- tyja ]a Q on H -(CH2)2-C-X1 H 35 niin X on alkyylisulfonyylikarbamoyyli, ja edellyttäen, että kun Y on hydroksyyli ja Q on 49 7251 0 XX- niin vähintään yksi substituenteista Y, Y3 ja Y4 on muu 5 kuin vety, tunnettu siitä, että a) fenolin (II) annetaan reagoida aikaanijohdannaisen (III) kanssa Y3 Y4
10 Y2_(f %_0H (II) f z1-ch2-q1 (III) YK CHO 1 2 3 4 1 joissa Y , Y , Y , Y ja Q ovat kaavan (I) yhteydessä mää-1 riteltyjä ja Z on poistuva atomi tai ryhmä; tai 15 b) yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, joissa Y on hydroksyyli, suoritetaan eetterin (IV) konversio Y3 Y4 \_^
20 Y2 (/ ^__0 -ch2-q1 (IV) 2 3 4 1 ]ossa Y , Y , Y ja Q ovat kaavan (I) yhteydessä määri-2 25 teltyjä, -OZ on hydroksyyli tai ryhmä, joka voidaan muut- 3 taa siksi ja Z on formyyli tai ryhmä, joka voidaan muuttaa 3 2 siksi ja jossa Z on muu kuin formyyli, kun -OZ on hydrok- 2 3 syyli tai -OZ ja Z yhdessä muodostavat rengassysteemin, jossa voidaan suorittaa selektiivinen lohkaisu niin, että 30 syntyy o-hydroksiformyyli-funktio; tai c) suoritetaan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen konversio 3 4 Y Y v2_(/ \_0-CH„-Q4-Z6 (IX)
35 Y \ / 2 / ' Y CHO so 7251 0 12 3 4 jossa Y , Y , Y ja Υ ovat kaavan (I) yhteydessä määriteltyjä, Z^ on ryhmä, joka on muutettavissa kaavan (I) yhtey- 1 4 dessä määritellyksi ryhmäksi X tai X , ja -Q on valittu sopivasti ryhmistä 5 _F'K' ? \ / ja “iCH2)n"(r“ ; tai K 10 d) tai suoritetaan yhdisteen konversio, jonka kaava (XIII) on Z13 z14 w 15 z1-3-. ^ y—o-ch2-q1 (XIII) Y1 ' ' CHO 1 1 jossa Y ja Q ovat kaavan (I) yhteydessä määriteltyjä 12 13 14 20 ja ainakin yksi ryhmästä Z , Z ja Z on atomi tai ryhmä, joka on korvattavissa kaavan (I) yhteydessä mää- 2 3 4 ritellyllä vastaavalla ryhmällä Y , Y tai Y tai muutettavissa näiksi tai toinen (toiset), mikäli niitä on, ryh- . 1213.14 23 masta Z , Z ja Z ovat vastaavasti ryhmiä Y , Y tai 4
25 Y ; minkä jälkeen seuraa, sopivaksi katsottaessa, tuotteen muuttaminen suolakseen tai kaavan (I) mukaiseksi kantayh-disteeksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-(2-formyyli-3-hyd-30 roksifenoksimetyyli)bentsoehappo tai sen suola. *1 7251 0
FI814058A 1980-12-18 1981-12-17 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara eterfoereningar. FI72510C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8040512 1980-12-18
GB8040512 1980-12-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI814058L FI814058L (fi) 1982-06-19
FI72510B FI72510B (fi) 1987-02-27
FI72510C true FI72510C (fi) 1987-06-08

Family

ID=10518062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI814058A FI72510C (fi) 1980-12-18 1981-12-17 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara eterfoereningar.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4535183A (fi)
EP (1) EP0054924B1 (fi)
JP (1) JPS57145844A (fi)
DE (1) DE3175083D1 (fi)
DK (1) DK160866C (fi)
FI (1) FI72510C (fi)
GB (1) GB2090830B (fi)
GR (1) GR76950B (fi)
HU (1) HU190371B (fi)
IL (1) IL64573A (fi)
IT (1) IT1193786B (fi)
OA (1) OA06998A (fi)
ZA (1) ZA818741B (fi)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8318889D0 (en) * 1983-07-13 1983-08-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US4887995A (en) * 1985-01-22 1989-12-19 University Of Pittsburgh Method of treating sickle cell anemia
US4731381A (en) * 1986-04-04 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Method of treating a person for sickle cell anemia
IL98405A0 (en) * 1990-06-11 1992-07-15 Fmc Corp Pharmaceutical compositions containing enzyme inhibiting agents
TW209866B (fi) * 1991-03-20 1993-07-21 Hoechst Ag
EP0678298A3 (en) * 1992-10-01 1996-05-29 Wellcome Found Use of 4- (2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl) benzoic acid as an immunopotentiating agent.
US5872151A (en) * 1992-10-01 1999-02-16 Glaxo Wellcome Inc. Immunopotentiatory agents and physiologically acceptable salts thereof
US5958980A (en) * 1993-08-26 1999-09-28 Glaxo Wellcome, Inc. Immunopotentiatory agent and physiologically acceptable salts thereof
US6068834A (en) * 1994-03-04 2000-05-30 The Procter & Gamble Company Skin lightening compositions
JPH11512095A (ja) * 1995-08-28 1999-10-19 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション アルドース還元酵素阻害薬および抗高血糖症薬としてのフェノキシ酢酸
JP4316688B2 (ja) * 1996-07-15 2009-08-19 日産化学工業株式会社 置換ビナフチル化合物及びその製造法
US7008950B1 (en) 1997-06-05 2006-03-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzofurans as suppressors of neurodegeneration
EP1265840A2 (en) * 2000-03-17 2002-12-18 Corixa Corporation Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors
JP4688315B2 (ja) * 2001-02-28 2011-05-25 メルシャン株式会社 ４−デメトキシダウノマイシノンの製造
US8198328B2 (en) * 2004-01-21 2012-06-12 New York University Treatment of cancer using benzoic acid derivatives
SG10201702513SA (en) * 2011-12-28 2017-05-30 Univ California Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014150276A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) * 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201591426A1 (ru) * 2013-03-15 2016-02-29 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
PE20161035A1 (es) * 2013-03-15 2016-11-13 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CA2902721C (en) * 2013-03-15 2021-09-14 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP2970184B1 (en) * 2013-03-15 2018-12-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
AU2015214182B2 (en) 2014-02-07 2020-04-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
WO2016043849A2 (en) * 2014-07-24 2016-03-24 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds for treating acute respiratory distress syndrome or a negative effect thereof
SG11201707127VA (en) 2015-03-06 2017-09-28 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Method of treating cancer associated with a ras mutation
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
MY181892A (en) 2015-07-13 2021-01-12 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Plinabulin compositions
MX2018006832A (es) 2015-12-04 2018-11-09 Global Blood Therapeutics Inc Regimenes de dosificacion de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-piraz ol-5-il)-piridin-3-il)-metoxi)-benzaldehido.
KR20180105685A (ko) 2016-02-08 2018-09-28 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 투카레솔 또는 이의 유사체를 함유하는 조성물
AR108435A1 (es) 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
US11229642B2 (en) 2016-06-06 2022-01-25 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for reducing neutropenia
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
US11633393B2 (en) 2017-01-06 2023-04-25 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding compounds and therapeutic use thereof
KR20190109479A (ko) 2017-02-01 2019-09-25 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 호중구감소증의 감소 방법
EP3743074A4 (en) 2018-01-24 2021-12-15 Beyondspring Pharmaceuticals Inc. COMPOSITION AND METHOD FOR REDUCING THROMBOCYTOPENIA BY THE ADMINISTRATION OF PLINABULINE
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
JP7509772B2 (ja) 2018-11-19 2024-07-02 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヘモグロビンのモジュレーター
CN112778155B (zh) * 2019-11-11 2023-08-11 大连万春布林医药有限公司 妥卡雷琐衍生物及其用途
CN115636742B (zh) * 2022-11-11 2024-04-09 江西亚太科技发展有限公司 一种重结晶的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR71054E (fr) * 1957-02-19 1959-10-08 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés phénoxycarboxyliques
FR1186520A (fr) * 1957-11-18 1959-08-26 Rhone Poulenc Sa Nouvelles compositions phytohormonales
CH543472A (fr) * 1969-01-31 1973-10-31 Orchimed Sa Procédé pour la préparation d'acides phénoxyalcoyl-carboxyliques
JPS5851972B2 (ja) * 1976-05-14 1983-11-19 昭和化学工業株式会社 １，４−ビス−スチリルベンゼン誘導体およびその製法
GR68748B (fi) * 1979-06-29 1982-02-16 Wellcome Found

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0249294B2 (fi) 1990-10-29
EP0054924A3 (en) 1982-09-22
OA06998A (fr) 1983-08-31
DE3175083D1 (en) 1986-09-11
DK160866B (da) 1991-04-29
FI814058L (fi) 1982-06-19
ZA818741B (en) 1983-07-27
EP0054924B1 (en) 1986-08-06
GR76950B (fi) 1984-09-04
US4535183A (en) 1985-08-13
IL64573A (en) 1985-04-30
IL64573A0 (en) 1982-03-31
FI72510B (fi) 1987-02-27
DK160866C (da) 1991-10-14
GB2090830B (en) 1984-09-26
DK561881A (da) 1982-06-19
JPS57145844A (en) 1982-09-09
HU190371B (en) 1986-08-28
IT8149937A0 (it) 1981-12-17
EP0054924A2 (en) 1982-06-30
GB2090830A (en) 1982-07-21
IT1193786B (it) 1988-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI72510C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara eterfoereningar.
US4410537A (en) Pharmaceutical ethers
DE69224708T2 (de) Substituierte Phenylphenol-Leukotrienantagonisten
KR19990071978A (ko) 인단 다이머 화합물 및 그 약학적 용도
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
JPH06340580A (ja) 新規な置換フェノキシイソ酪酸およびエステル
US4966907A (en) 6-substituted 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofurans as inhibitors of leukotriene biosynthesis
FR2569183A1 (fr) Derives d&#39;indane et leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE3883297T2 (de) Phenolderivate, ihre Herstellung und Verwendung.
EP0202759A2 (en) Leukotriene antagonists
JPH0222059B2 (fi)
US4778818A (en) Substituted 2-(heteroaryl-2-propenyl)phenols useful as anti-inflammatory agents
JPH0512336B2 (fi)
SU1530093A3 (ru) Способ получени производных имидазола
JPS58113152A (ja) ２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびそれらを有効成分として含有する治療剤
US4963580A (en) Substituted 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzothiophenes as inhibitors of leukotriene biosynthesis
FI73985C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(4-klorfenyl)-2-(4-alkanoyloxifenyl)tiazol- 5-aettiksyraderivat.
CA1247628A (en) Resorcinol ethers
US5032606A (en) Novel fluorinated resorcinol ethers and their use as anti-allergics and anti-inflammatories
KR880001754B1 (ko) 에테르류 화합물의 제조방법
JPS6160610A (ja) 低酸素症改善剤
EP0495917A1 (en) Lipoxygenase inhibitors
CA1265148A (en) Process for the manufacture of fluorinated recorcinol ethers
AU606034B2 (en) 2-substituted -1- naphthols as 5-lipogenase inhibitors
CA1160245A (en) Antihypertensive polyhalohydroxyisopropyl phenylalkanoic and phenylalkenoic acids, amides and esters and intermediates thereto

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED