FI67223B - Foerfarande foer framstaellning av ett kristallint natriumcefamandolmetanolat - Google Patents

Description

ΓΒ1 KUULUTUSJULKAISU /·πλλ 7 JS* lj 01)utlAggningsskiiift 0 1115 C Patentti ay ennetty 11 C3 1935 *^05? (^) Patent ceddelat ^ ^ (51) K*Jk/fata.3 C 07 D 501/04, 501/36 SUOMI—FINLAND 791646 Q2) *MHin>iMifct 24.05.79 iFIl ' (23) AMoapttvf—Gltetgh«C*daf 24.05.79 (41) TbMk(efclMinl — Mv*oSantlg 06.12.79 fitwttl· ja rekisteri halittu· t PMMit.och regtatentyrelMn "J* 31.10.84 (32)(33X31) fnrrfsttirsMaitoM-e^Mrrtorttst 05.06.78 USA(US) 912613 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis, Indiana 46206, USA(US) (72) Kuo Shang Yang, Greenwood, Indiana, USA(US) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä kiteisen natriumkefamandolimetanolaatin valmistamiseksi -Förfarande för framställning av ett kristallint natriumcefamandol-metanolat Tämä keksintö koskee uutta menetelmää kiteisen natrium-kefamandolimetanolaatin valmistamiseksi, joka on kiteinen kefa-losporiinijohdannainen.

Amerikkalaisessa patentissa US 3 641 021 Ryan kuvaa laaja-spektristä antibioottista kefamandolia ja sen suoloja kuten nat-riumsuolaa. Kefamandolilla on kemiallinen nimi 7-(D- Λ-hydroksi-o(-fenyyliasetamido)-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo tai vaihtoehtoisesti 7-D-manteliamino-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyyli-happo. Ryan kuvaa myös kefamandolin formyyliesteriä, 7-(D-c*-for-myylioksi-'*-fenyyliasetamido)-3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli-tiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa. Tätä formiaattiesteriä, joka on muodostunut 7-asemassa olevan sivuketjun o(-hydroksiryh-män kanssa, Ryan kuvaa välituotteena kefamandolin synteesissä.

2 67223

Amerikkalaisessa patentissa US 3 928 592 Greene ja Indelicate) kuvaavat kefamandolin formiaattiesterin natriumsuolan, joka tunnetaan O-formyylikefamandolina, hyödyllisenä kefamandolin esilääkevalmisteena ja kuvaavat farmaseuttisia valmisteita, jotka ovat hyödyllisiä ruoansulatuskanavan ulkopuolisessa käytössä. O-formyylikefamandolia kuvataan stabiilina kiteisenä yhdisteenä, joka päinvastoin kuin kefamandoli itse, on helppo puhdistaa.

Amerikkalaisessa patentissa US 4 006 138 Yang kuvaa O-for-myylikefamandolinatriumin kiteistä anhydraattimuotoa, jota nimitetään gammakiteiseksi muodoksi, joka on stabiili olosuhteissa, joissa ilman kosteus on suhteellisen suuri. Amerikkalaisessa patentissa US 4 054 738 Yang kuvaa myös natriumkefamandolin uusia anhydraatti-, monohydraatti- ja metanolaattikidemuotoja ja niiden sisäisiä muunnoksia.

J. M. Indelicato, et. ai. Journal of the Pharmaceutical Sciences 65 (8) (1976) 1175-1178 selostavat natrium-O-formyyli- kefamandolin hydrolysoitumisnopeuden tutkimuksia.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kiteisen natriumkefaman-dolimetanolaatin valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) sekoitetaan n. 20-30°C:n lämpötilassa natrium-O-for-myylikefamandolin suspensioon metyylialkoholissa, jossa suspensiossa on suhde n. 1 g natrium-O-formyylikefamandolia n.

2,5-3,5 ml:aa kohti metyylialkoholia ja joka suspensio sisältää n. 1,5-3 tilavuus-% vettä, natriumhydroksidin väkevää metyyli-alkoholiliuosta määrän, joka vastaa n. 1 ml mainittua väkevää liuosta grammaa kohti mainitussa suspensiossa olevaa natrium-O-formyylikefamandolia ja b) erotetaan kiteinen natriumkefamandolimetanolaatti suspensiosta.

Menetelmää kuvataan seuraavalla reaktiokaaviolla.

3 67223 /-v 0 Η ς

(f \χ_ CH-C-N _/ \ - N

<W/L o^\X-sV

i T I

COONa Oi3 (O-forrryylikefamandolinatrium) metyylialkoholi-vesi natriumhydroksidi

Vx <7>Ji -t-y"') j-1, X- ά o""" COCNa CH3 (natriumkefanandolin kiteinen metanolaatti)

Kuten yllä esitetään menetelmä käsittää O-formyylikefamando-linatriumin formiaattiesterin hydrolyysin emäksisissä olosuhteissa kefamandolinatriumiksi. Natriumkefamandoli saadaan kiteisessä muodossa metanolaattina. Tätä kiteistä muotoa kuvataan amerikkalaisessa patentissa US 4 054 738.

Tämän keksinnön menetelmän mukaisesti oleellisesti puhdasta kiteistä natrium-O-formyylimandolia suspendoidaan metyylialkoholiin, joka sisältää n. 1,5-3 tilavuus-% vettä ja suspensioon sekoitetaan natriumhydroksidin väkevä liuos metyylialkoholissa. Suspensiota sekoitetaan voimakkaasti nopealla hämmennyksellä tai ravistelulla natriumhydroksidiliuoksen lisäyksen aikana. Kiteinen natriumkefa-mandolin metanolaatti muodostuu suspensiossa ja senjälkeen, kun emäksen lisäys on päättynyt, kiteet kerätään viipymättä talteen, jotta estettäisiin hajaantuminen emäksisessä emäliuoksessa.

Prosessissa käytetty natrium-O-formyylikefamandolin suspensio metyylialkoholissa sisältää noin yhden gramman natrium-0-formyyli-kefamandolia n. 2,5-3,5 ml:n tilavuudessa metyylialkoholia. Kuten yllä mainittiin n. 1,5-3 tilavuus-% vettä sisältyy suspensioon.

67223

Veden määrä on kriittinen, sillä prosessissa on välttämätöntä, että tuotettu natriumkefamandolimetanolaatti on oleellisesti liukenematon emäksiseen reaktioseokseen. Veden ylimäärä suspensiossa edistää hydrolyysituotteen liukoisuutta, jolloin emäksisessä väliaineessa tapahtuu hajaantumista siihen liittyvine saannon pienene-misineen.

Natriumhydroksidin väkevä liuos metyylialkoholissa lisätään hitaasti natrium-O-formyylikefamandolin suspensioon voimakkaasti sekoittaen. Riittävästi natriumhydroksidin väkevää liuosta lisätään suspension pH-arvon säätämiseksi välille n. 8-10. Suspension pH mitataan epäsuorasti poistamalla siitä jae ja määräämällä vedellä laimennetun jakeen pH pH-mittarilla. Suspension haluttu emäksisyys saavutetaan lisäämällä n. 1 ml natriumhydroksidin väkevää metanoli-liuosta grammaa kohti suspensiossa olevaa natrium-O-formyylikefa-mandolia. Natriumhydroksidin väkevä metanoliliuos sisältää sitä n. 12 mg/ml.

Lisätty natriumhydroksidin määrä on kriittinen prosessissa, sillä ylimäärä aiheuttaa hajaantumista, johon liittyy β -laktaamin lohkeaminen sekä muita hajaantumistapoja. Liian pienellä natriumhydroksidin väkevyydellä ei saavuteta emäksisyyttä, jossa formiaatti-esterin hydrolyysi etenee käytännöllisellä nopeudella.

Prosessi toteutetaan lämpötilassa n. 20 - 3C°C ja edullisesti n. 25°C:ssa.

Kuten yllä maintitiin prosessissa käytetty natrium-0-formyyli-kefamandoli on oleellisesti puhdasta. Oleellisesti puhdas tarkoittaa yli n. 95 %:n.puhtautta. O-formyylikefamandolin natriumsuola on niukkaliukoinen metyylialkoholiin, joka sisältää tässä prosessissa käytetyn pienen tilavuusprosentin vettä. Vaikka natrium-O-formyylikefamandolin eri kidemuotojen, esim. amerikkalaisessa patentissa US 4 006 138 kuvattujen <£-, /4- ja Y -muotojen liukoisuudet voivat vaihdella, ne ovat kaikki niukkaliukoisia metyylialkoholiin. Osoittautuu kuitenkin, että formfeattiesterin hydrolyysi tapahtuu sille pienelle määrälle esteriä, joka on liuoksessa eikä suspendoituneiden kiteiden pinnalla. Jälkimmäinen hydrolyysikohta ei kuitenkaan ole suljettu pois.

Kun tämän keksinnön prosessi toteutetaan, natrium-O-formyylikefamandolin kiteinen suspensio konvertoidaan natriumkefamandolin 5 67223 metanolaatin kiteiseksi suspensioksi ilman, että tapahtuu täydellistä liukenemista. Havaitaan kidesuspension muutos ilman havaittavaa muutosta suspendoituneiden kiteiden määrässä. Natriumhydroksidin väkevän metyylialkoholiliuoksen lisäyksen jälkeen suspensiota sekoitetaan voimakkaasti n. 15-30 minuuttia, jona aikana hydrolyysi menee loppuun ja natriumkefamandolimetanolaatin kiteet ovat muodostuneet. Kiteet otetaan välittömästi talteen, jotta vältettäisiin hajaantuminen emäksisessä väliaineessa. Kiteet voidaan ottaa talteen tavanomaisilla menetelmillä, kuten suodattamalla, sentrifugoi-malla jne. Kun kiteet on erotettu emäliuoksesta, ne pestään meta-nolilla ja eetterillä ja kuivataan. Yleensä prosessissa saadaan n. 65-70 %:n saaliit natriumkefamandolin metanolaattia.

Prosessissa saatu natriumkefamandolimetanolaatti voidaan konvertoida anhydraattikidemuotoon farmaseuttista käyttöä varten, kuten amerikkalaisessa patentissa us 4 054 738 kuvataan.

Seuraava esimerkki kuvaa tarkemmin tämän keksinnön prosessia.

Esimerkki

Suspensioon, jossa oli lOg puhdasta natrium-7-(D-<£-formyyli-oksi-oi'-fenyyliasetamido) -3- (l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiome-tyyli)r3-kefem-4-karboksylaattia 20 mltssa 98 %:sta metyylialkoholia, lisättiin hitaasti huoneenlämpötilassa liuos, jossa oli 120 mg natriumhydroksidia 10 ml:ssa metyylialkoholia. Suspensiota sekoitettiin voimakkaasti koko lisäyksen ajan ja noin 15 minuutin kuluttua sekoituksen jatkuessa natrium-7-(D-O^-hydroksi-o^-fenyyliasetamido)- 3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaatin metanolaatin kiteet, jotka muodostuivat suspensiosta, suodatettiin. Kidesakka pestiin metanolilla ja eetterillä ja kuivattiin ilmalla. Tuotteen saanto oli 65 % teoreettisesta. Kiteisen metanolaatin röntgensädejauhediffraktiokuvio, joka saatiin nikkelisuodatuksella 0,1541 nm:n (1,5405 A) kuparisäteilyllä, esitetään seuraavassa: 67223 6

Etäisyys Suhteellinen intensiteetti d I/I1 15,22 0,06 14,24 1,00 12,99 0,25 8.75 0,18 7.92 0,19 7.65 0,45 7,16 0,46 6.93 0,25 6,62 0,18 5.48 0,15 5,30 0,07 5.11 0,26 4,98 0,47 4.79 0,40 4,64 0,19 4,22 0,08 4,15 0,07 3.76 0,11 3.89 0,28 3,70 0,18 3,58 0,19 3.49 0,22 3,35 0,13 3.12 0,09 2.93 0,06 2.89 0,17 2.79 0,10 2.76 0,08 2.66 0,09 2,56 0,07