FI63032C - Foerfarande foer framstaellning av substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-(3,4-c)-tieno-(2,3-e)-1,4-diazepiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-(3,4-c)-tieno-(2,3-e)-1,4-diazepiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI63032C FI63032C FI761935A FI761935A FI63032C FI 63032 C FI63032 C FI 63032C FI 761935 A FI761935 A FI 761935A FI 761935 A FI761935 A FI 761935A FI 63032 C FI63032 C FI 63032C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- chlorine
- atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
- .^Τ"·Ί r-, .... KUULUTUSJULKAISU , __,Λ [Β] <11) UTLÄGGNI NGSSKRIFT 6 3 Ο 3 2 ^ ” ^ (S1) K».ik.3/lntCl.3 C 07 D 495/14 SUOMI —FIN LAND CM) Ρμ*·«ΙΙ*Λ·««ι» —^««mekiiln* 761935 • (22) Hakemlspilvl —Awöknlin«dig 02.07.76 (Fl) (23) ΑΗαφϋνΙ —Giklgtwtad«( 02.07-76 (41) Tullut JuIMmIuI — WMt effuMtlf 17.01.77
Patentti- ja rekisterihallitus /44) NlhUvUulptnwi |t kuuijuliulejn pvm. — _Ί . 0 Qo
Patent· och registerstyreiaen An*ekan utligd ech utUkrtften publlcsrad 31.12 .od (32)(33)(31) Pyydetty «uoiksui—Bujtrd priority 16.07-75 16.07-75» 30.07-75 Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2531679-b.
P 2531678.3, P 253392^.6 (71) C.H. Boehringer Sohn, D-6507 Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Karl-Heinz Weber, Gau-Algesheim, Adolf Bauer, Ingelheim/Rhein, Adolf Langbein, Ingelheim/Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(EE) (7¼) Leitzinger Oy (5¼) Menetelmä valmistaa substituoituja 6-fenyyli-i+H-s-triatsolo-/3,U-c7--tieno-/2,3~e7_l»^“diatsepiineja - Förfarande för franställning av substituerade 6-fenyl-l+H-s-triazolo-/3,1+-c7-tieno-/2,3~eJ-l .^-diaze-piner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa substituoituja 6-f^nyyli-4H-s-triatsolo-C3,4-c|tieno-|2,3-eJ-l,4-diatsepiineja, joiden yleiskaava on
TO
U ’ 2 63032 jossa R^ tarkoittaa vety- tai halogeeniatomia, alempaa alkyylirvhmää, jossa on 1-2 hiiliatomia, R2 on vety-, kloori- tai bromiatomi, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, 1-3-hiiliatominen -hydroksialkyyliryhmä, 3-6-hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, tetrahydrofuranyyli-, tetrahydropyranyyli-, N-metyylipiperidyyli-tai tienyyliryhmä, R3 tarkoittaa vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomia, ja niiden happoadd it iosuoloj a.
Tavanomainen tapa valmistaa tieno-triatsololi-diatsepiinia on käyttää lähtöaineena 2-halogeeniasetyyli-amino-3-bentsoyylitiofeenia. Tässä menetelmässä valmistetaan ensiksi vastaava amiini, tämän jälkeen rengas suljetaan diatsepiiniksi, karbonyylifunktio aktivoidaan ja yhdiste saatetaan reagoimaan hydratsiinijohdannaisen kanssa lopputuotteeksi (DAS 24 10 030). Vaikkakin tässä synteesissä on kaksi vaihetta vähemmän kuin edellä esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä saadaan kuitenkin Viimeksimainitulla menetelmällä lähes kaksi kertaa niin suuri saanto kuin tunnetuilla menetelmillä. Nyt on yllättäen havaittu että mikäli renkaan sulkeminen tapahtuu oksatsepiinimolekyylissä saadaan, ilmeisesti steerisistä syistä, reaktio etenemään spontaanisesti ja lähes kvantitatiivisesti, kun taas vastaava reaktio diatsepiinimolekvylissä vaatii pidemmän käsittelyn, useimmiten kuumentaen. Uudella menetelmällä saadaan näin lähes kaksi kertaa suurempi saanto kuin tunnetuilla menetelmillä.
Yleiskaavan VII mukaisen yhdisteen valmistaminen tapahtuu seuraavan reaktiokaavan mukaisesti: 63032
H . O
ri>/s\/N—C\ I_T /H2 ^CH-C> . / A" *ρ*ρ> “V νί.
-\<b •A.®- “9* C> V" Χ
Ri^s^vN==c^ I 1 /CH2
^ CH—O N
1 vc^ f|TR 3 ”ΐγ = γ»-ο^ M TT /CH2 ^CH-C> / fr'3 vT°cl1 ^ N ^ νΓ Tn ^
Rl\^ S N- C^ R2'f X N
I T /CH2 -C^" X“5 £S^ LjCc=n>2 ςτ· Λτ*.
VI ^
VII
4 63032
Lopputuotetta syntetisoitaessa käsitellään ensiksi yleiskaavan II mukaiset lähtöyhdisteet fosforipentasulfidillä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, diglymissä tai tetrahydrofuraanissa, parhaiten lisäämällä alkalikarbonaattia, pyridiiniä tai niiden seosta. Tällöin käytetyt lämpötilat voivat olla huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen refluksointilämpötilan välillä. Näin saadaan sellaisia yleiskaavan III mukaisia yhdisteitä R (III) u (jossa ryhmät Rj^ ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on SH-, alempi alkoksi- tai alkyvlimerkaptoryhmä tai halogeeniatomi), joissa X tarkoittaa SH-ryhmää.
Ne ovat tautomeerisessa tasapainossa vastaavien tienoyhdisteiden kanssa: P s .sh
-xXX tXX
\-o - ^ X-o
CjT3 U"R3 (Ula) (Illb) Nämä yhdisteet voidaan, sen jälkeen kun ne on metallointiaineen, kuten natriummetylaatin tai natriumamidin avulla saatettu reagoimaan liuottimessa vastaaviksi suoloiksi ilman edeltävää erottamista saattaa 5 63032 tavalliseen tapaan reagoimaan alkylointiaineiden, kuten esimerkiksi metyyli- tai alkyylijodidin kanssa sellaisiksi yleiskaavan III mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X tarkoittaa alempaa tioalkyyliryhmää.
Sellaiset yleiskaavan III mukaiset yhdisteet, joissa X tarkoittaa alempaa alkoksiryhmää, saadaan kaavan II mukaisista yhdisteistä saattamalla ne reagoimaan trialkyylioksoniumfluoriboraatin kanssa. Nämä yhdisteet, jotka saadaan H. Meerwein et ai, J.pr.Chem. (2), 147, 257 (1938) ja 154, (1939), kuvaamilla menetelmillä booritrifluoridiete-raatista ja epikloorihydriinistä, saatetaan reagoimaan in situ kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa. Liuottimiksi sopivat erityisesti eetteri tai halogeenihiilivedyt, esimerkiksi hiilitetrakloridi. Reaktiolämpö-tila on yleensä 0°C ja käytetyn liuottimen kiehusmispisteen välillä.
Kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa X tarkoittaa halogeenia, valmistetaan käsittelemällä kaavan II mukainen yhdiste epäorgaanisella happohalogenidilla, parhaiten fosforipentakloridilla, vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, kuten dioksaaneissa tai tetrahydro-furaanissa lämpötiloissa välillä -50 ja +50°C. (Saatu imidkloridi voidaan saattaa reagoimaan in situ kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa triatsolo-tieno-oksatsepiiniksi IV. Erityistapauksissa voidaan halogeeniyhdiste kuitenkin myös eristää) .
yleiskaavan III mukaiset yhdisteet saatetaan tämän jälkeen reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa R2 - CO - NH - NH2 (IV) jossa R2 on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, 1-3 hiiliatominen &>-hydroksialkyyliryhmä, 3-6 hiiliatominen sykloalkyyliryhmä tai 5- tai 6-jäseninen, happi-, rikki- tai typpiatomi sisältävää tyydytetty rengas, jolloin typpipitoinen rengas voi mahdollisesti olla substituoitu typpiatomissa alemmalla alkyyliryhmällä, jolloin saadaan yleiskaavan V mukainen yhdiste N.v. 63032 6 jossa ryhmät R^ - R3 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Tämä reaktio voidaan suorittaa lämpötiloissa välillä 100 ia 250°C sekä ilman liuotinta että liuottimessa, joita ovat esimerkiksi meta-noli, etanoli, dioksaani, kloroformi, tetrahydrofuraani, bentseeni, tolueeni, ksyleeni tai näiden liuotinten seokset, joko happamen katalyytin läsnäollessa tai ilman sitä (esimerkiksi suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, polyfosforihappo, etikkahappo, propionihappo, bent-seenisulfonihappo tai tolueenisulfonihappo); reaktiossa syntyvää välituotetta /NH - NH - COR-
XrX
-------- r o JT (IIIc) U*3 jossa ryhmät R^ - R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ei tällöin eristetä.
Sellaisten yleiskaavan V mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 tarkoittaa kloori- tai bromiatomia, bromataan tai kloorataan kaavan V mukainen yhdiste, jossa R2 tarkoittaa vetyatomia. Halogenoin-ti tapahtuu liuottimissa, kuten hiilitetrakloridissa, kloroformissa, metyleenikloridissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyyli-formamidissa tai sopivassa hiilivedyssä, mahdollisesti lisäämällä tertiääristä orgaanista emästä, kuten pyridiiniä tai halogeenisukkin-imidin avulla. Tässä reaktiossa on reaktiolämpötila käytetystä lähtöainesta ja käytetystä menetelmästä riippuen huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen refluksointilämpötilan välillä.
Lähtemällä yleiskaavan V mukaisista tieno-C2,3-3J-triatsolo-£3,4-cl- 4,1-oksatsepiiniesta saadaan seuraavan kaavion mukaisesti yleiskaavan VI mukaisia tieno-triatsolo-diatsepiineja: 63032 R,
2^f ''N -X S \ /N
\CH-c/
X
(V) R >>N\
---^ N
Rl^ Sv/N —( |[_jT ch2-oh V CH-Hal1 R2\j^NXn (va) ]| I XCH2-Hal2 \CH-Hal1 (vb) 1 // "‘Xc"i 0"·’ (VI) 63032 Tällöin aukaistaan ensin kaavan V mukaisen yhdisteen oksatsepiini-rengas happiatomissa käsittelemällä vahvalla suolahapolla tai bromi-vetyhapolla. Tähän riittää yleensä se, että kaavan V mukaisen yhdisteen annetaan seistä muutamasta minuutista muutamaan tuntiin vahvassa suola- tai bromivetyhappoisessa liuoksessa huoneen lämpötilassa. Reaktiossa muodostuva kaavan Va mukaisen yhdisteen hydrohalogenidi uutetaan kylmässä pois reaktioliuoksesta veteen sekoittumattoman liuottimen, parhaiten kloorihiilivedyn, kuten kloroformin tai mety-leenikloridin avulla ja - tarkoituksenmukaisesti uuteliuoksen haihduttamisen jälkeen - tähän lisätään fosfori- tai rikkihalogenidia, kuten tionyylikloridia tai fosforitribromidia. Reaktiolämpötila on tällöin 0 - 40°C, parhaiten noin 20°C.
Ylimääräisen halogenidin ja mahdollisesti vielä jäljellä olevan liuottimen tislaamisen jälkeen jäännös, joka muodostuu kaavan Vb mukaisesta dihalogenidista, saatetaan reagoimaan ammoniakin tai ammoniakkia vapauttavien aineiden, kuten urotropiinin kanssa. Reaktiossa ammoniakin kanssa voidaan liuottimena käyttää alempia alkoholeja, esimerkiksi metanolia tai etanolia, etyyliasetaattia, dioksaania, tetra-hydrofuraania tai inerttejä hiilivetyjä, kuten bentseeniä ja sen homologeja; reaktiossa voidaan kuitenkin käyttää myös nestemäistä ammoniakkia. Reaktion lämpötila on 0°C ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä; reaktio suoritetaan kuitenkin parhaiten autoklaavissa. Kaavan VI mukaisten yhdisteiden saannot ovat erinomaisia.
Kaavan Va mukaisen yhdisteen asemesta voidaan reaktio fosfori- tai rikkihalogenidin kanssa suorittaa käyttämällä vastaava kaavan Vc mukaista dihydroksiyhdistettä
R2YN
V N—^ I| CH2-OH (VO)
^CH-OH
0"' 9 63032 Tämä yhdiste saadaan kuumentamalla kaavan V mukaisen yhdisteen vahvasti hapanta liuosta. Sen voidaan uuttaa reaktioliuoksesta samalla tavoin kuin kaavan Va mukaiset yhdisteet.
Yleiskaavan VI mukaisten yhdisteiden dehydraus kaavan VII mukaisiksi lopputuotteiksi tapahtuu käyttämällä sopivia dehyrausaineita, kuten esimerkiksi halogeeneja tai kromin tai mangaanin yhdisteitä, joilla on korkea hapetusaste, esimerkiksi kromaattia, bikromaattia tai permanga-naattia. Reaktiossa halogeenin kanssa voidaan sopivana liuottimena maininta kloorihiilivedyt, kuten kloroformia tai metyleenikloridi; näissä reaktioissa lisätään tarkoituksenmukaisesti tertiääristä orgaanista emästä, esimerkiksi pyridiiniä, syntyvän halogeenivety-hapon sitomiseksi.
Hapettaminen mainituilla bromin tai mangaanin yhdisteillä suoritetaan liuottimissa, kuten asetonissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa. Hapettimesta riippuen on reaktion lämpötila yleensä 0°C ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötilan välillä.
Jos yleiskaavan VI mukaisessa yhdisteessä R2 tarkoittaa vetyatomia, niin reaktiossa kloorin tai bromin kanssa voidaan kaavan VII mukaisen lopputuotteen, jossa R2 tarkoittaa vetyatomia, lisäksi saada - kun käytetään ylimäärä kyseessä olevaa halogeenia - kaavan VII mukaista lopputuotetta, jossa R2 on kloori tai bromi.
Yleiskaavan VII mukaiset lopputuotteet voidaan tavalliseen tapaan muuntaa fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Suolan muodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi halogeenivetyhapot, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, sykloheksyylisulfamiinihappo, sitruunahappo, viinihappo, askorbiinihappo, maleiinihappo, muurahaishappo, salisyylihappo, metaani- tai tolueenisulfonihappo ja vastaavat.
Keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on hyvä rauhoittava vaikutus, joka kuitenkaan ei täysin vastaa "DiazepanT-tuotteen vaikutusta. Sitävastoin on havaittu, että keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä annosalueilla 0,7 - 1,6 mg/kg, on hyvin vähän rauhoittaville aineille ominaisia sivuvaikutuksia.
10 63032
Yhdisteiden liikehäiriöitä vaimentava vaikutus mitattiin apinoilla. Koe-eläimiä käsiteltiin jonkin aikaa haloperidolilla, ja jonkun ajan kuluttua esiintyi jokaisen haloperidoli-ruiskeen jälkeen selviä lii-kuntahäiriöitä.
Tällaisien oireiden poistamiseksi on jo kauan käytetty keskushermostoon vaikuttavia antikolinergisiä aineita. Vasta aivan viime aikoina on huomattu, että myöskin rauhoittavilla aineilla saadaan vastaavanlainen vaikutus. Edellä kuvatulla "Diazepam"-tuotteella saadaan jo annosalueella 0,3 - 1,0 mg/kg toivottu vaimeneminen aikaan. Tällä annosalueella diazepamilla on kuitenkin jo erittäin voimakas rauhoittava vaikutus kun taas keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä, jotka siis ovat heikommin keskushermostoon vaikuttavia, ei asianlaita ole näin* Koska kuitenkin keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden liikehäiriöitä poistava vaikutus vastaa diazepamin, ovat nämä yhdisteet erittäin käyttökelpoisia käytännössä.
Yleiskaavan il mukaiset lähtöaineet voidaan saada saksalaisessa patenttihakemuksessa P 25 31 677 kuvatulla menetelmällä pelkistämällä yleiskaavan I mukainen yhdiste, jonka kaava on
H
R1 .. N - CO - CH2 - X
Ύ T <*> -\ c = o ir jossa ryhmät ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on halo-geeniatomi, aminoryhmä tai asyylioksiryhmä, vastaavaksi kaavan Ia mukaiseksi karbinoliksi
H
R-, S N - CO - CH- - X
ΊΓ T
CH - OH (Ia) & 11 63032 (ryhmät Rl - R3 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä) mahdollisesti muuntamalla aminoryhmä halogeeniatomiksi tai lohkaisemalla asyyliryhmä pois ja sen jälkeen sulkemalla rengas.
Seuraavat esimerkit selventävät lähemmin keksintöä:
Esimerkki 1 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-l-metyyli-4H-s-triatsolo-£3,4-cl-tieno-C2,3-e|-l,4-diatsepiini_ a) 0,1 moolia = 27,9 g 5-(o-kloorifenyyli)-tieno-£2,3-eJ-4,l-oksatse-pinonia-(l), sp. 175 - 176°C liuotetaan seokseen, jossa on 300 ml kloroformia ja 8,5 ml pyridiiniä. Huoneen lämpötilassa lisätään 10 - 15 minuutin aikana liuos, jossa on 5,5 ml bromia 50 ml:ssa kloroformia. Väri häviää heti. Otsikkoyhdiste saostuu ja se erotetaan imulla ja pestään eetterillä.
7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-tieno-£2,3-e|-4,1-oksatsepinonin saanto on 30 g (83 % teoreettisesta), so. 178 - 180°C (hajoaa) b) 0,1 moolia - 35,8 g 7-bromi-5-(o-kloroformifenyyli)-tieno-£2,3-e|- 4,1-oksatsepinonia, 350 ml diglyymiä, 24 g P2S5 3a 19 9 NaHC03 kuumennetaan yhdessä 30 minuuttia 60°C:ssa. Sen jälkeen seos kaadetaan noin 1 litraan jäävettä, jolloin muodostuu kiteinen sakka, joka erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 37 g eli 99 % teoreettisesta 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-tieno-£2,3-e|-4,1-oksatsepin- 2-tionia, sp. 200°C:sta lähtien (hajoaa).
c) 0,1 moolia = 37,5 g 7-bromi-(o-kloorifenyyli)-tieno-(2,3-eJ-4,l-oksatsepin-2-tionia liuotetaan 370 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisätään 10 ml hydratsiinihydraattia. Reaktio lakkaa 5 minuutin kuluttua huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutetaan, jäännös otetaan mety-leenikloridiin, pestään useita kertoja vedellä, kuivataan erotettu metyleenikloridifaasi ja haihdutetaan. Jäännös otetaan 20 ml:aan etanolia ja lisätään 50 ml o-etikkahappotrietyyliesteriä. Keitetään 30 minuuttia refluksoiden, haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös kiteytetään eetteristä.
12 63032 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-l-metyyli-tieno-£2,3-eJ-triatsolo-£3,4-cJ- 4,1-oksatsepiinin saanto: 34,5 g = 87 % teoreettisesta, sp. 146 - 148°C.
d) 0,1 moolia » 39,6 8-bromi--6-(o-kloorifenyyli)-l-metyyli-tieno-|2,3-eJ-triatsolo-£3,4-cJ-4,l-oksatsepiinia, sp. 146 - 148°C, suspen-doidaan 250 ml:aan väkevää bromivetyhappoa. Heti, kun on saatu kirkas liuos (15 - 20 minuutin kuluttua) laimennetaan 300 ml:11a jäävettä ja ravistellaan metyleenikloridin kanssa. Metyleenikloridifaasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään eetterillä. Saadaan 52 g 3-metyyli-4-|3-(o-kloorifenyyli-bromimetyyli)-5-bromi-tienyyli-(2)J- 5- hydroksimetyyli-l,2,4-triatsoli-hydrobromidia (94 % teoreettisesta), sp. 200°C (hajoaa).
e) 0,05 moolia = 27,9 g hydrobromidia sekoitetaan yhdessä 100 ml:n kanssa tionyylikloridia 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen ylimääräine tionyylikloridi tislataan pois tyhjiössä, jäännös otetaan metyleenikloridiin ja pestään jäävedellä ja laimealla ammoniakilla. Kuivattu metyleeniklordifaasi haihdutetaan ja jäännös hierretään eetterin kanssa. Saanto: 24,2 g 3-metyyli-4-£3-(o-kloori-fenyyli-bromimetyyli)-5-bromi-tienyyli-(2)j5-kloorimetyyli-l,2,4-triatsolia, sp. 167 - 169°C.
f) 12,4 g tätä yhdistettä liuotetaan 270 ml:aan metanolia ja lisätään 100 ml nestemäistä ammoniakkia. Sen jälkeen kuumennetaan 30 minuuttia 100°C:ssa autoklaavissa. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös otetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä, metyleenikloridifaasi kuivataan, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen metanolista. 8-bromi- 6- (o-kloorifenyyli)-1-metyyli-tieno-£2,3-e]-triätsolo-£3,4-cJ-5,6-dihydro-l,4-diatsepiinin saanto: 9,0 g = 91 % teoreettisesta, sp. 160 - 162°C.
g) 39,5 g = 0,1 moolia 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-l-metyyli-4H-s-triatsolo-£3,4-cJ-tieno-£2,3-eJ-5,6-dihydro-l,4-diatsepiinia, sp. 162°C, liuotetaan seokseen, jossa on 500 ml metyleenikloridia ja 15 ml pyridiiniä, ja liuokseen lisätään 10 minuutin kuluessa samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 10 ml bromia 50 ml:ssa i ': 13 63032 metyleenikloridia. Liuosta, josta väri häviää heti, sekoitetaan 30 minuuttia, sen jälkeen ravistellaan useita kertoja veden kanssa, kuivataan, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. 8-bromi-6-(o-klooirifenyyli)-l-metyyli-4H-s-triätsolo-£3,4-cJ-tieno-£2,3-eJ-l,4-diatsepiinin saanto: 36,9 g 94 % teoreettisesta, sp. 208 - 210°C.
Esimerkki 2 8-bromi-6-(o-kloor i fenyyli)-1-ftetrahydropyranyyli-(4)J-4H-S-triatsolo- £3,4-c1 -tieno-|2,3-el-l,4-oksatsepiini_ 0,01 moolia » 3,74 g esimerkin 1 b) mukaisesti saatua 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-tieno-t2,3-e|-4,l-oksatsepiini-2-tionia, 100 ml dioksaania ja 1,5 g tetrahydropyraani-4-karboksyylihappohydratsidia keitetään 30 minuuttia refluksoiden. Sen jälkeen jatkokäsitellään esimerkin 1 c) mukasesti.
8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-l-£tetrahydropyranyyli-(4)J-tieno-£2,3-eJ-triatsolo-£3,4-cl-4,1-oksatsepiinin saanto: 2,7 g (58 % teoreettisesta, sp. 182 - 184°C.
Analogisesti esimerkeissä Id) - 1 g) kuvatuilla tavoilla saadaan 8-bromi-6-(o-kloorifeenyli)-l-ftetrahydropyrnyyli-(4)J-tieno-£3,2-eJ-triatsolo-£3,4-cl-5,6-dihydro-l,4-diatsepiinin, sp. 174 - 175°C kautta otsikkoyhdistettä 98 % saannolla teoreettisesta (sp. 257 -258°C).
Esimerkki 3 8-bromi-6-(o-kloori fenyyli)-l-sykloheksyyli-4H-s-triatsolo-£3,4-cJ-tieno-£2,3-e|-l,4-diatsepiini_ 4,65 g » 0,01 moolia 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-l-sykloheksyyli-4H-s-triatsolo-£3,4-cJ-tieno-£2,3-el-5,6-dihydro-l,5-diatsepiinia, sp. 192°C, joka on valmistettu 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-tieno-£2,3-e|-4,l-oksatsepin-2-tionista (esimerkki Ib), sp. 200°C) 8-bromi- \- . * 14 63032 6-(o-kloorifenyyli)-1-sykoheksyyli-tieno-|2,3-eJ-triatsolo- t3,4-c|- 6-(o-kloorifenyyli)-l-sykloheksyyli-tieno-f2,3-eJ-triatsolo- 13,4-cJ- 4.1- oksatsepiinin kautta (analogisesti esimerkin le) kanssa, sp.
172 - 174°C) esimerkeissä Id) - f) kuvatuilla tavoilla, liuotetaan 100 ml:aan asetonia, joka on tislattu kaliumpermanganaatin yli. Kiehumislämpötilassa lisätään samalla sekoittaen ensin 3 g natrium-bikromaattia 15 ml:ssa vettä ja sen jälkeen 2 ml 20 %:sta rikkihappoa ja annetaan kiehua edelleen 30 minuuttia. Liuostin tislataan pois, jäännös laimennetaan määrällä vettä, tehdään ammoniakkipitoi-seksi ja ravistellaan metyleenikloridin kanssa. Pesun, kuivaamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen jäljelle jää raakatuotetta, joka kiteytetään uudelleen etanolista.
Saanto: 4,1 g * 88 % teoreettisesta, sp. 190 - 192°C.
Dehydrauksessa voidaan käyttää natriumbikromaatin asemesta kaliumpermanganaattia. Tällöin menetellään seuraavasti: 4,65 g 0,01 moolia 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-l-sykloheksyyli-4H-s-triätsolo-t3,4-c|-tieno-£2,3-eJ-5,6-dihydro-l,4-diatsepiinia liuotetaan seokseen, jossa on 50 ml asetonia ja 50 ml metyleenikloridia. Lisätään 1,4 g hienoksi jauhettua kaliumpermanganaattia yhdellä kertaa ja sekoitetaan 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Ruskokivi eroaa. Suodatetaan piimään läpi, minkä jälkeen vaaleankeltainen suodos haihdutetaan ja jäännös hierretään eetterin kanssa.
Saadaan 4 g 86 & otsikkoyhdistettä, sp. 190 - 192°C.
Esimerkki 4 l,8-dibromi-6-(o-kloorifenyyli)-4H-s-triätsolo-|3,4-cJ-tieno-C2,3-el-l,4-diatsepiini_ 3,8 g = 0,01 moolia 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-4H-s-triatsolo-|3,4-cl-tieno-|2,3-el-5,6-dihydro-l,4-diatsepiinia, sp. 178°C, joka on valmistettu 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-tieno-C2,3-e|- 4.1- oksatsepin-2-tionista 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-tieno-|2,3-eJ-triatsolo-I3,4-cl-4,l-okstasepiinista (sp. 182°C) kautta esimerkin 1 d) - f) mukaisesti, liuotetaan seoksen, jossa on 50 ml 630 3 2 metyleenikloridia ja 1 ml pyridiiniä. 10 minuutin aikana lisätään 1.5 ml bromia 15 ml:ssa metyleenikloridia ja keitetään sen jälkeen 30 minuuttia refluksoiden.
Reaktioliuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Konsent-raatti viedään SiC^-pylvääseen ja eluoidaan metyleenikloridilla, johon on lisätty 2 % metanolia.
Ensimmäinen pääjae sisältää 4,2 g otsikkoyhdistettä, sp. 209 - 210°C = 92 % teoreettisesta.
Esimerkki 5 1.8- dibromi-6-(o-kloorifenyyliJ-4H-s-triatsololi-(3,4-c)-tieno- 1,4-diatsepiini_ 6 g (0,016 moolia) 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-tieno-(2,3-e)-triat-sololi-(3,4-c)-4,1-oksatsepiinia, sp. 182°C (kts. esimerkki 4) suspendoitiin 60 ml metyleenikloridia, jossa oli 1,9 g pyridiiniä ja seoksiin lisättiin 1,2 ml bromia ja 20 ml metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia lämpötilassa 40°C, laimennettiin 50 ml:11a metyleenikloridia ja ravsiteltiin useamman kerran vedellä. Metyleenikloridifdaasi erotettiin ja liuotin haidhutettiin. Jäännös kromatografoitiin SiC^-pylväässä (eluointiaine oli metyleenikloridia sekä 3 % metanolia). Uudelleenkiteytyksen jälkeen metanolista saatiin 1.8- dibromi-6-(o-kloorifenyyli)-tieno-(2,3-e)-tiratsololi-(3,4-c)- 4,1-oksatsepiinia, sp. 136 - 138°C.
Esimerkin 1 d) vaiheiden a-c mukasiesti saatiin vastaava 1,8-dibromi- 6-(o-kloorifenyyli)-4H-s-triatsololi-(3,4-c)-tieno-(2,3-e) - 5,6-dihydro-l,4-diatsepiinia, sp. 175 - 177°C.
4.6 g (0-01 moolia) tätä yhdistettä sekoitettiin 600 mlsaan asetonia, joka sisälsi 4 g jauheista kalimpermangaattia ja sekoitusta jatkettiin 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Kun seokseen oli lisätty 500 ml metyleenikloridia ruskeakivi poistettiin ja suodos haihdutettiin.
Lisättiin eetteriä ja otsikkoyhdiste kiteytyi, sp. 209 - 210°C.
Saanto: 3,6 g = 78 % teoreettisesta.
16 63032
Esimerkki 6 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-l-tetrahydrofuranoli-(3)-4H-s-triatso-loli-(3,4-c)-tieno-(lf4-diatsepiini_ 4,5 g = 0,01 moolia 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-l-tetrahydrofura-nyyli-(3)-4H-s-triatsololi-(3,4-c)-tieno-(2,3-e)-dihydro-l,4-diatse-piinia, sp. 163 - 165°C, liuotettiin 50 ml pyridiiniä. Liuokseen lisättiin 15 minuutin aikana sekoittaen ja huoneen lämpötilassa 10 ml bronia ja 50 ml metyleenikloridia ja liuosta sekoitettiin 30 minuuttia. Tämän jälkeen ravisteltiin liuosta vedellä, kuivattiin, liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etanolissa. Saatiin 3,7 g = 82,2 % teoreettisesta otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 190 - 191°C.
63032 17 o
C P
dl C
•Π (O dP 1C O 'f CN CC CC e", I—I O Γ" 3 m o\ σ ai oo σ σ\ cc σ o σ oo ρ en u Φ e e e Φ to 0) ϋ P O IC IC O ΙΟ in (N OC O ΙΠΟ 4J p o o ·—i ««to ^ in h o n h
CD o N (N (S H N rH «N «N <N CN CN
Φ 3 Oi
P 4J CO | | | Il I I I I II
P 3
O p, H IO «f CO rj< CO O e~ CN CC *t O
3 Cu M O O O »to O' in rH o es o
4J o > es CN es rl N rH CN CN H CNCN
3 i-5 a a 0 >H e Φ •p ® (j n n cm cn es es in cc cc ie to +j o n- n cc es vc o f* in o en
0* 4J rHrHiH iHiH rH »H «H «H CN rH
m o · n 3 a i i i il i i i ι ii m p to 3 ·<η «HrHo oo o ie ie min Φ rH h C' en oc es ie o f» m e- o en
10 :(C^«HrHrH H H rH iH rH rH CN rH
r· e •*-4
•H
4J C
P <U
οι Φσ. ioi-h ac << h· o r- p p O cn es *t co t·- en to PO H ι—I rH ι-H rH ι—I «H «Hr— •H O · E 3*111 I I I I 1 -en rH p Qj (Ö «3 •Htor'^ro o ie es es o. es cc in .e > ,Η m es r~- *t i— co ie oo o en —-
ifC ι—I rH rH rH rH «H *H rH rH rH
•H >
P
10 Φ e (0 Φ •rl φ — 01 p · in o o o o o o o oo O p u -n es in — in oo oo co oo oo coco
rH OO fÖ CN ι—I · H H rH rH «H rH H H
ia 3 .e -n e p · —' ι ι ea ι ι ι ι ι ι il
«3 :0 & .C
ptoiccoinr—oooo co co co oo coco m s: r- rs *t *3· r-~ e- t— r— t" r- r*
tn :aJHrH«NiH H H rH H «H rH rl H
O) iJ H
e to se
· en PH rH rH rH rH rH rH rH
cm o3 mufe u u u u o u uu
Φ P H P Ji S
j* m u se
Φ K
•h Φ en en en en en f' 10Ό es K K W BBffi « li S7 « ™ £ φ *<h o; uuo o o j te «
CP · ' I
Φ P •n O 3 3
P P
P P m
φ-rl rHUrHH te H U M H H MP
e rH 03 CQUCQ es PQ « 05 05 05 05 03
C :m O
< > t 18 63032 R^ R2 R3 sp. °C sp. °C sp. °C sp. °C Saanto _II_V_VI_VII_%
Br Q Cl 178-80 170-73 - 187-88 94
Br -o Br 176 178 - 242 81 (hajoaa)
Br oH Br 176 165-67 -- 96 (hajoaa)
Br S^j Cl 178-80 173-74 - 231-33 92
Br CH3-N^ Cl 178-80 öljy - 241 90
Claims (1)
19 63032 Menetelmä valmistaa substituoituja 6-fenyyli-4H-s-triatsolo-l3,4-cl-tieno-|2,3-eJ-l,4-diatsepiineja, joiden yleiskaava on ^=. n (VII) cr jossa tarkoittaa vety- tai halogeeniatomia, alempaa alkyyliryhmää, jossa on 1-2 hiiliatomia, R2 on vety-, kloori- tai bromiatomi, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, 1-3-hiiliatominen -hydroksi-alkyyliryhmä, 3-6-hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, tetrahydrofura-nyyli-, tetrahydropyranyyli-, N-metyylipiperidyyli- tai tienyyliryhmä, R3 tarkoittaa vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomia, ja niiden hap-poadditiosuoloja, tunnettu siitä, että yhdisteen, jonka yleiskaavan on 'tV-* ^CH—CT (ll> jossa ryhmät Rj_ ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, karbonyylifunk-tio muunnetaan 20 63032 a) käsittelemällä fosforipentasulfidillä kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on SH-ryhmä, b) alkyloimalla vaiheessa a) saatu yhdiste kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on S-alkyyli, c) käsittelemällä trialkyylioksoniumfluoboriraatilla kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on alempi alkosiryhmä tai d) saattamalla reagoimaan epäorgaanisen happohalogenidin kanssa kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on halogeeni ja tällainen yhdiste, jonka kaava on 1 (III) ' Cj Rs jossa ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on SH-, metoksi- tai metyylimerkaptoryhmä tai halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R2 - CO - NH - NH2 (IV) jossa R2 on vetyatomi, kloori- tai bromiatomi, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa 1-3 hiiliatomia, tai 1-3 hiiliatominen <*»-hydroksialkyyli ryhmä, 3-6-hiiliatominen sykloalkyyliryhmä tetrahyd-rofuranyyli-, tetrahydropyranyyli-, N-metyylipiperidyyli- tai tienyy-liryhmä jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 63032 21 R2 J 6" jossa R^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja tämä yhdiste lohkaistaan sen jälkeen oksatsepiinirenkaan happiatomissa vahvalla halogeeni vetyhapolla, saatu hydrohalogenidi R2—^ R1v^Y^SnN^ ^ch2-oh --^CK-Hal, 01 (Va) jossa ryhmät R^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hal^ tarkoittaa kloori- tai bromiatomia, uutetaan veden kanssa sekoittumatto-malla liuottimena, jäännökseen lisätään fosforia tai rikkihalogeni-dia, muodostunut dihalogeeniyhdiste, jonka yleiskaava on N. C. Il li 2-Hai2 \CH-Hal, (vb) 22 63032 jossa ryhmät R^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hal^ ja Hal2 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat kloori- tai bro-miatomia, saatetaan reagoimaan ammoniakin tai ammoniakkia vapauttavan aineen kanssa, ja sen jälkeen näin saatu yhdiste, jonka yleiskaava on *2_/s ilXO jossa ryhmät R^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, dehydrataan, käyttäen halogeenia, kromin tai mangaanin yhdisteitä, joilla on korkea hapetusaste, bikromaattia tai permanganaattia ja mahdollisesti sen jälkeen muunnetaan tavalliseen tapaan fysiologisesti vaarattomaksi happoadditiosuolaksi. » 23 63032 Förfarande för framställning av substituerade 6-fenyl-4H-s-triazolo-£3,4-cJ-tieno-t2,3-eJ-l,4-diazepiner med formeln '-Λ TO & där R^ är en väte- eller halogenatom, en alkylgrupp med 1-2 kolatomer, R2 är en väte-, klor- eller bromatom, en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp med 1-3 kolatomer, en -hydroxialkylgrupp med 1-3 kolatomer, en cykloalkylgrupp med 3-6 kolatomer, en tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl-, N-metylpiperidyl- eller tienylgrupp, R3 avser en väte-, fluor-, klor- eller bromatom och deras syra-additionssalter, kännetecknat därav, att karbonylfunktionen i en förening med den allmänna formeln N_C^° Τ_Γ )<*2 ^CH— 0 e τ'*3 il (II) 24 63032 där grupperna R^ och R3 avser det samma som ovan, omvandlas genom att a) behandla med fosforpentasulfid tili en förening med formeln III, där X är en SH-grupp, b) alkylera den i steget a) erhällna föreningen tili en förening med formeln III, där X är en S-alkyl, c) behandla med trialkyloxoniumfluorborat tili en förening med formeln III, där X är en lägre alkoxigrupp eller d) omsätta med en oorganiska syrahalogenid med formeln III, där X är halogen och en sädan förening, vars formel är ''ύΤ> u —fr (III) rY"3 där R^ och R3 avser det samma som ovan, och X är en SH-, metoxi-eller metylmerkaptogrupp eller en halogenatom, omsätts med en förening med formeln R2 - CO - NH - NH2 (IV) där R2 är en väteatom, en klor- eller bromatom, en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp med 1-3 kolatomer, eller en ω-hydroxialkyl-grupp med 1-3 kolatomer, en cykloalkylgrupp med 3-6 kolatomer, en tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl-, N-metylpiperidyl- eller tienylgrupp, varvid en förening erhälls, vars formel är r, 'Tiö- - 63032 i där R^, Rj och R-j avser det samma som ovan och den förening avspjälks därefter vid oxaxepinringens syreatom med en stark halogenvätesyra, den erhällna hydrohalogeniden N *2_n R, .S N-/ ^CH2-0H *-'^.CH-Hal^ jy* där grupperna R^, R2 och R3 avser det samma som ovan och Hal^ avser en klor- eller bromatom, extraheras med ett med vatten oblandbart lösningsmedel, till resten sätts fosfor- eller svavelhalogenid, den uppkomna dihalogeniden med £ormeln Nv N:K2-Kal2 (vb) xY'*' där grupperna Rj_, R2 och R3 avser det samma som ovan, och Hal^ och Hal2 är lika eller olika och avser en klor- eller bromatom, omsätts med. ammoniak eller ammoniak frigörande medel, och därefter dehydreras den sä erhällna föreningen med den allmänna formeln
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19752531679 DE2531679A1 (de) | 1975-07-16 | 1975-07-16 | Neue thieno- eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -triazolo- eckige klammer auf 3,4-c eckige klammer zu -4,1-oxazepine und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2531678A DE2531678C3 (de) | 1975-07-16 | 1975-07-16 | Thieno [2,3e] triazole [3,4c] 5,6-dihydro-l,4diazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE2531679 | 1975-07-16 | ||
DE2531678 | 1975-07-16 | ||
DE2533924 | 1975-07-30 | ||
DE2533924A DE2533924C3 (de) | 1975-07-30 | 1975-07-30 | Verfahren zur Herstellung von 6- Aryl-4H-striazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] 1,4-diazepinen |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI761935A FI761935A (fi) | 1977-01-17 |
FI63032B FI63032B (fi) | 1982-12-31 |
FI63032C true FI63032C (fi) | 1983-04-11 |
Family
ID=27186450
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI761935A FI63032C (fi) | 1975-07-16 | 1976-07-02 | Foerfarande foer framstaellning av substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-(3,4-c)-tieno-(2,3-e)-1,4-diazepiner |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT356654B (fi) |
DK (1) | DK157554C (fi) |
FI (1) | FI63032C (fi) |
GB (1) | GB1550679A (fi) |
NL (1) | NL185778C (fi) |
NO (1) | NO143461C (fi) |
NZ (1) | NZ181474A (fi) |
SE (1) | SE425787B (fi) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4200610A1 (de) * | 1992-01-13 | 1993-07-15 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von paf-antagonisten zur behandlung der dysmenorrhea |
-
1976
- 1976-06-24 AT AT460376A patent/AT356654B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-02 FI FI761935A patent/FI63032C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-07-15 NL NLAANVRAGE7607872,A patent/NL185778C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-15 SE SE7608113A patent/SE425787B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-15 NZ NZ181474A patent/NZ181474A/xx unknown
- 1976-07-15 DK DK321476A patent/DK157554C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-07-15 GB GB29554/76A patent/GB1550679A/en not_active Expired
- 1976-07-15 NO NO762474A patent/NO143461C/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI63032B (fi) | 1982-12-31 |
NO762474L (fi) | 1977-01-18 |
DK321476A (da) | 1977-01-17 |
NO143461B (no) | 1980-11-10 |
NL7607872A (nl) | 1977-01-18 |
GB1550679A (en) | 1979-08-15 |
NL185778C (nl) | 1990-07-16 |
NZ181474A (en) | 1978-09-25 |
SE7608113L (sv) | 1977-01-17 |
FI761935A (fi) | 1977-01-17 |
DK157554B (da) | 1990-01-22 |
AT356654B (de) | 1980-05-12 |
SE425787B (sv) | 1982-11-08 |
NL185778B (nl) | 1990-02-16 |
NO143461C (no) | 1981-02-18 |
DK157554C (da) | 1990-06-11 |
ATA460376A (de) | 1979-10-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Bottino et al. | Reaction of tosylamide monosodium salt with bis (halomethyl) compounds: an easy entry to symmetrical N-tosyl aza macrocycles | |
Holla et al. | Studies on some N-bridged heterocycles derived from bis-[4-amino-5-mercapto-1, 2, 4-triazol-3-yl] alkanes | |
Kyba et al. | A general synthesis of substituted fluorenones and azafluorenones | |
FI59099B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-diazepiner | |
Koutentis et al. | Reaction of tetracyanoethylene with SCl 2; new molecular rearrangements | |
Antonova et al. | Regioselective synthesis of 1, 5-diaryl-2-(hydroxyalkyl)-8-methylglycolurils | |
FI93119C (fi) | Uusien tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä | |
Muratov et al. | Synthesis of 1, 2-Diazepines by the Bischler–Napieralski Reaction | |
FI63032C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-(3,4-c)-tieno-(2,3-e)-1,4-diazepiner | |
Al-Mousawi et al. | Optimizing scale up yield to pyridazines and fused pyridazines | |
Marcelis et al. | Cycloaddition reactions of cyclic ketene‐N, S‐acetals with 1, 2, 4, 5‐tetrazines | |
FI95037C (fi) | Tieno-triatsolo-diatsepiinien sulfonyylijohdosten valmistusmenetelmä | |
Hino et al. | Agents Acting on the Central Nervous System.: Synthesis of 3-Phenyl-2-piperazinyl-1-benzazocines, 3-Substituted-2-piperazinyl-1-benzazepines and Related Compounds | |
Attaby | Reactions with cyanothioacetamide derivatives: Synthesis of several new pyridine and annelated pyridine derivatives | |
El-Zohry et al. | Novel syntheses of some new 3, 4-dihydrospiro {benzimidazo [1, 2-a] pyridine-3, 3′-indolin}-2′-one derivatives | |
FI89357C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara benso- och cyklohepta/1,2-c;3,4-c'/dipyrazolderivat | |
Feng et al. | First synthesis of 5, 6‐dihydro‐4H‐furo [3, 2‐f] pyrrolo‐[1, 2‐a][1, 4] diazepines | |
KR840002269B1 (ko) | 이미다조 벤조디아제핀 유도체의 제조방법 | |
Conés et al. | Heterocyclic variants of the 1, 5‐benzodiazepine system. V. Derivatives of 2‐(ortho‐R1‐anilino)‐4‐(p‐R2‐phenyl)‐3H‐1, 5‐benzodiazepines | |
Tsubouchi et al. | Reaction of 1, 3, 4, 6-tetrakis (alkylthio)-2λ4δ2-thieno [3, 4-c] thiophenes with trifluoroacetic acid and with Vilsmeier reagent, and synthesis of new 2λ4δ2-thieno [3, 4-c] thiophene derivatives | |
PL112386B1 (en) | Process for preparing substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4-c)-thien-(2,3-e)-1,4-diazepines | |
Janciene et al. | Researches on thiazolobenzodiazepines: Behavior of tetrahydro‐1, 5‐benzodiazepinethiones with aromatic α‐haloketones | |
Wang et al. | Annulated 1, 2, 4-triazoles. A convenient synthesis of thieno [2, 3-f][1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] azepines: A novel triheterocyclic ring system | |
KAKEHI et al. | Preparation of New Nitrogen-Bridged Heterocycles. XXXIII. A New Preparative Method for Thieno [3, 2-α] indolizines | |
Nsira et al. | Chemoselectivity of the 1, 3-dipolar cycloaddition of some diazoalkanes with 1, 5-benzodiazepine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired | ||
MA | Patent expired |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |