FI61688C - PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANALYSIS - Google Patents
PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANALYSIS Download PDFInfo
- Publication number
- FI61688C FI61688C FI662/74A FI66274A FI61688C FI 61688 C FI61688 C FI 61688C FI 662/74 A FI662/74 A FI 662/74A FI 66274 A FI66274 A FI 66274A FI 61688 C FI61688 C FI 61688C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mol
- give
- found
- title compound
- condensed
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
- C07C245/02—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides
- C07C245/06—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C245/08—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the two nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings, e.g. azobenzene
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
r1 KUULUTUSjULKAISU &Λ*θα jjgijft tBJ (11) UTLÄGGN I NGSSKRIFT OlOOö C(45) Patentti aySnetty 10 09 1932 Patent meddelat (51) •Cv.tk.V.cu3 0 O? C 103/34* 101/34, c O? D 213/75* 239/49, 241/20 SUOM l—FI N LAND (21) p“*ntt,h,k------——«·n» UU£/ (22) Hsktmtopllvl — AiMöknlngadsg 06.03.71* (23) AlkupiM — GIWjh*ud«* 06.03.7^ (41) Tullut JulklMktl — Bllvit effamllg 2U.09.74r1 ADVERTISEMENT & Λ * θα jjgijft tBJ (11) UTLÄGGN I NGSSKRIFT OlOOö C (45) Patent aySnetty 10 09 1932 Patent meddelat (51) • Cv.tk.V.cu3 0 O? C 103/34 * 101/34, c O? D 213/75 * 239/49, 241/20 SUOM l — FI N LAND (21) p “* ntt, h, k ------——« · n »UU £ / (22) Hsktmtopllvl - AiMöknlngadsg 06.03.71 * (23) AlkupiM - GIWjh * ud «* 06.03.7 ^ (41) Tullut JulklMktl - Bllvit effamllg 2U.09.74
Patentti- Ja rekisterihän Iti» /44) NthUvftkiipmon ja kuuLJullulwn pvm. — 31.05.82Patent and Registration Iti »/ 44) NthUvftkiipmon and moonLullullwn date. - 31.05.82
Patent- och registerstyrelien An tökin utltgd och uti.tkriftan publicond (32)(33)(31) Py/ditty «cuoikou'—HgM prtoritot 23.03.73 USA(US) 3UUU66 (71) American Home Products Corporation, 685 Third Avenue, New York, N.Y. 10017, USA(US) (72) John Hamilton Sellstedt, Pottstown, Pennsylvania, Charles John Guinosso,Patent and Registration Publications (32) (33) (31) Py / ditty «cuoikou' — HgM prtoritot 23.03.73 USA (US) 3UUU66 (71) American Home Products Corporation, 685 Third Avenue, New York, NY 10017, USA (72) John Hamilton Sellstedt, Pottstown, Pennsylvania, Charles John Guinosso,
King of Prussia, Pennsylvania, Albert John Begany, Perkiomenville,King of Prussia, Pennsylvania, Albert John Begany, Perkiomenville,
Pennsylvania, USA(US ) (7*0 Oy Kolster Ab (5M Menetelmä terapeuttisesti käytettävien oksamiinihappojohdannaisten valmis-tamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara oxamin-syraderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien oksamiinihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava: 0 0 Il tlThe present invention relates to a process for the preparation of therapeutically useful oxamic acid derivatives, which has the following: Pennsylvania, USA (US) (7 * 0 Oy Kolster Ab (5M Process for the preparation of therapeutically useful oxamic acid derivatives) The present invention relates to a process for the preparation of therapeutically useful oxamic acid derivatives:
ANHC-C-RANHC-C-R
jossa R on hydroksi , 1-1+ hiiliatomia sisältävä alkoksi, sykloheksyylioksi tai amino, A on 3-pyridyyli, 2-pyridyyli, kun R ei merkitse etoksia, l+-pyridyyli, 2-pyratsinyyli tai 2-pyrimidinyyli, 3-fluorifenyyli , li-fenyyliatsofenyyli , l+-karbamo-yylifenyyli, 2-nitro-l+-trifluorimetyylifenyyli, 2-syaani-3-metoksifenyyli , l+-nitro- 3-trifluorimetyylifenyyli, 5~kloori-2-sulfamoyylifenyyli tai ryhmä R2 C0NHo R^ 2 jossa R on vety, 1-1+ hiiliatomia sisältävä alkoksi, 2-fenoksietoksi tai kloori, • 3 . . 1ψ R on vety, metoksi, kloori tai nitro, ja R on vety tai metoksi, sillä edellytyk-... . 2 3-1+ sellä, että yksi ryhmistä R , R ja R on muu kuin vety.wherein R is hydroxy, alkoxy of 1-1 + carbon atoms, cyclohexyloxy or amino, A is 3-pyridyl, 2-pyridyl when R is not ethoxy, 1 + -pyridyl, 2-pyrazinyl or 2-pyrimidinyl, 3-fluorophenyl, l -phenylazophenyl, 1 + -carbamoylphenyl, 2-nitro-1 + -trifluoromethylphenyl, 2-cyano-3-methoxyphenyl, 1 + -nitro-3-trifluoromethylphenyl, 5-chloro-2-sulfamoylphenyl or the group R 2 CONHo R 2 where R is hydrogen, alkoxy of 1-1 + carbon atoms, 2-phenoxyethoxy or chlorine, • 3. . 1ψ R is hydrogen, methoxy, chlorine or nitro, and R is hydrogen or methoxy, provided that ... 2 3-1 + such that one of R, R and R is other than hydrogen.
61 688 261 688 2
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä käytetään lämminverisillä eläimillä esiintyvien allergisten oikeiden hoitoon.The compounds prepared by the method of the invention are used to treat allergic diseases in warm-blooded animals.
Atooppinen välitön herkkyys on pääasiallinen syy eläimillä esiintyvään astmaan, heinänuhaan, allergiseen nuhaan, nokkosrokkoon tms. Aineita, jotka tavallisimmin antavat kliinisiä oireita herkkyydestä, ovat kasvien siitepöly, eläinten höyhenet ja karvapöly, pöly, maito ja vehnä, sekä sisäänhengitettyinä että syötyinä.Atopic immediate sensitivity is the main cause of asthma, hay fever, allergic rhinitis, urticaria, etc. in animals. The substances that most commonly give clinical signs of sensitivity are plant pollen, animal feathers and hair dust, dust, milk and wheat.
Atooppista yliherkkyyttä esiintyy ihmisellä, koiralla ja muilla eläimillä.Atopic hypersensitivity occurs in humans, dogs, and other animals.
Sitä esiintyy harvoissa tapauksissa alemmilla eläimillä.It rarely occurs in lower animals.
Atooppisiin reaktioihin liittyvä vasta-aineiden läsnäolo isäntäeläimen seerumissa osoitetaan terveen vastaanottajan ihon passiivisella herkistymisellä injisoi-taessa herkistetystä isäntäeläimestä otettua seerumia ihoon ja injisoitaessa sen jälkeen antigeeniä samaan ihonkohtaan 2h tuntia myöhemmin, mistä aiheutuu paikallinen ihoreaktio. Tätä nimitetään yleisesti Prausnitz-Kuster-reaktioksi (P—K).The presence of antibodies in host serum associated with atopic reactions is demonstrated by passive sensitization of the skin of a healthy recipient by injecting serum from the sensitized host animal into the skin and then injecting the antigen into the same skin site 2 hours later, resulting in a local skin reaction. This is commonly referred to as the Prausnitz-Kuster reaction (P-K).
Atooppiseen yliherkkyyteen liittyvällä vasta-aineella on erityispiirteenä, että se ei kaikissa muodoissa saostu antigeeninsa kanssa, ei pysty menemään istukan lävitse äidistä sikiöön, sillä on erityistaipumus ihoon, siltä puuttuu usein spesifisyys yksilöllistä antigeeniä vastaan yksilöllä, joka on herkistetty useilla eri anti-geenitekijöillä, ja se on yleensä pysymätön noin 56°^:ssa 2 tunnin kiiluttua.An antibody associated with atopic hypersensitivity is characterized by the fact that it does not precipitate with its antigen in all forms, cannot pass through the placenta from mother to fetus, has a special tendency to the skin, often lacks specificity against a single antigen in an individual sensitized to several antigens. it is generally unstable at about 56 ° C after 2 hours of wedging.
Homosytotrooppinen vasta-aine, jota esiintyy rotalla tai joka aiheutetaan siinä, on toiminnassaan ja reaktioissaan sukua ihmisessä löytyvälle immunoglobuliini E:lie (reagiini tai IgE). Korrelaatio rotan homosytotrooppisen vasta-aineen ja ihmisen IgE:n välillä on osoitettu kemiallisista ja immunologisista reaktioista saaduilla yleisillä vaikutuksilla ja lääkkeillä aikaansaadulla vaikutuksella molempiin näiden vasta-aineiden isäntiin. Ihmisellä reagiini on vasta-aine, joka aiheuttaa atooppiset välittömät yliherkkyysreaktiot. Rotalla homosytotrooppinen vasta-aine on vastuussa atooppisista välittömistä yliherkkyysreaktioista.A homocytotropic antibody present in or induced in a rat is related in its function and reactions to immunoglobulin E (reagent or IgE) found in humans. The correlation between rat homocytotropic antibody and human IgE has been demonstrated by the general effects of chemical and immunological reactions and the effect of drugs on both hosts of these antibodies. In humans, a reagent is an antibody that causes atopic immediate hypersensitivity reactions. In rats, a homocytotropic antibody is responsible for atopic immediate hypersensitivity reactions.
Teoriassa reagiini vaikuttaa syöttösolun solumembraaniin pannen alulle reaktion tai reaktiot syöttösolussa, minkä lopputuloksena vapautuu välittäjää, kuten bradykiniinia, SRS-A:ta (hitaasti reagoiva aine A), histamiinia ja muita tuntemattomia aineita. Välittäjäaine saa aikaan muutoksen ympäröivän soluseinämän läpäisykyvyssä sallien nopean muutoksen välitysaineen tai -aineiden virtaamisessa tai tihkumises-sa solusta, mistä ovat seurauksena allergisen kohtauksen oireet. Allergisen kohtauksen lievittämiseen yleisesti käytettyjä erilaisia menetelmiä, joista mitään ei voida pitää täysin hyväksyttävänä, ovat 1) antigeenin vaikutuksen välttäminen, 2) vasta-aineen muodostuksen ehkäisy immunosuppressantilla, 3) välittäjäaineiden vaikutuksen ehkäiseminen soluun kohtauksen aikana antamalla antihistamiineja, anti-5-hydroksitryptamiinia (5-HT) tai anti-inflammatorisia • aineita tai 61 688 3 1+) solun stimulointi kohtauksen aikana välittäjäaineen vaikutuksen mitätöimiseksi sellaisten bronkodilaattorien avulla, kuten Isoprei®tai ksantiinit.In theory, the reagent acts on the cell membrane of the mast cell, initiating the reaction or reactions in the mast cell, resulting in the release of a mediator such as bradykinin, SRS-A (slow reactant A), histamine, and other unknowns. The mediator causes a change in the permeability of the surrounding cell wall, allowing a rapid change in the flow or seepage of the mediator or agents from the cell, resulting in symptoms of an allergic seizure. The various methods commonly used to alleviate an allergic seizure, none of which can be considered completely acceptable, are 1) avoidance of antigen action, 2) prevention of antibody formation by immunosuppressant, 3) prevention of neurotransmitters during cell seizure by administration of antihistamines, anti-5-hydroxytryptamine (5 -HT) or anti-inflammatory agents or 61 688 3 1+) cell stimulation during a seizure to nullify the effect of a neurotransmitter with bronchodilators such as Isoprei® or xanthines.
Ainoa nykyisin tunnettu yhdiste, joka toimii antiallergina syöttösolujen salpausreäktion tai -reaktioiden kautta, ja siten estämään välitysaineiden tuottamiseen ja vapautumisen, on dinatriumkromoglikaatti (intai^ ).The only currently known compound that acts as an antiallergic through mast cell blockade reaction or reactions, and thus to inhibit the production and release of mediators, is disodium cromoglycate (intai ^).
Oksamiinihappojen johdannaisia on aikaisemmin käytetty välituotteina polymeerien muodostuksessa ja reagensseina kemiallisessa tutkimuksessa.Oxamic acid derivatives have previously been used as intermediates in the formation of polymers and as reagents in chemical research.
Kaikkien keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden on havaittu helpottavan allergisia oireita, kun sitä on annettu intraperitoneaalisti herkistetyille rotille. Useiden yhdisteiden havaittiin kokeiltaessa olevan tehokkaita antiallergisia aineita, kun niitä annettiin oraalisti herkistetyille eläimille.All of the compounds of the invention have been found to alleviate allergic symptoms when administered intraperitoneally to sensitized rats. Several compounds were found to be effective antiallergic agents in experiments when administered orally to sensitized animals.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden antiallergisen aktiviteetin osoittamiseen käytetty tekniikka on esitetty lehdessä Immunology, voi.The technique used to demonstrate the antiallergic activity of the compounds of the invention is described in Immunology, Vol.
16, sivut 7^9-760 (1969), ja siinä käytetään k urospuolisen Charles River rotan (200-250 g kehon paino) ryhmiä vertailukohteina, standardi-antiallergisen yhdisteen (dinatriumkromoglikaatti) saajina ja koeyhdisteen saajina. Rottien niskaan ruiskutettiin intrakutaanisesti seerumia rotista, jotka oli immunisoitu munaalbumiinilla ja hinkuyskärokotteella. 2k tuntia ensimmäisten injektioiden jälkeen annettiin koeyhdisteitä intraperitoneaalisti tai oraalisti annostasolla 200 mg/kg kehon paino. 5 minuuttia myöhemmin annettiin injektiona intravenöösisti 1 ml 0,5-¾ Evans-blue-väriaineliuosta ja 8 mg albumiinia. 1+0 minuutin kuluttua eläin tapetaan ja rakkulan koko sen selässä mitataan. Keskimääräinen rakkulan koko eläimillä, joille on annettu koeyhdistettä, lasketaan ja ehkäisy-# määrätään vertaamalla vertailueläimeen. Edustavalla määrällä yhdisteitä tehtiin kokeita annoksella 200 mg/kg lääkkeensaajan kehonpaino yhdisteiden aktiviteetin määräämiseksi.16, pages 7-9-760 (1969), and uses groups of a male Charles River rat (200-250 g body weight) as controls, recipients of a standard antiallergic compound (disodium cromoglycate), and recipients of a test compound. Serum from rats immunized with egg albumin and pertussis vaccine was injected intracutaneously into the neck of rats. 2k hours after the first injections, test compounds were administered intraperitoneally or orally at a dose level of 200 mg / kg body weight. 5 minutes later, 1 ml of 0.5-¾ Evans-blue dye solution and 8 mg of albumin were injected intravenously. After 1 + 0 minutes, the animal is killed and the size of the blister on its back is measured. The mean bladder size in animals given the test compound is calculated and the # of prevention is determined by comparison with a control animal. A representative amount of the compounds were tested at a dose of 200 mg / kg of the recipient's body weight to determine the activity of the compounds.
Tutkimukset on esitetty seuraavassa taulukossa.The studies are presented in the following table.
TaulukkoTable
Yhdisteiden antiallerginen aktiviteetti.Antiallergic activity of the compounds.
Yhdiste Ehkäisy % Ehkäisy % i.p. 200 mg/kg p.o. 200 mg/kgCompound Contraception% Contraception% i.p. 200 mg / kg p.o. 200 mg / kg
Dinatriumkromoglikaatti 86Disodium cromoglycate 86
Esimerkki 1 82 " 2 100 " 3 96 81+ " 1+ 100 83 " 5 77 100 " 6 58 77 . " 7 100 100 " 8 100 ____________jatkuu. . .Example 1 82 "2 100" 3 96 81+ "1+ 100 83" 5 77 100 "6 58 77." 7 100 100 "8 100 ____________ continued.
k 616 8 8k 616 8 8
Taulukko .jatkuuTable .continued
Yhdiste Ehkäisy % Ehkäisy %Compound Contraception% Contraception%
Esimerkki i.p. 200 mg/kg p.o. 200 mg/kg 9 53 10 100 11 78 12 55 13 iti lU 100 91 15 80 71 17 75 18 9 6 19 96 20 57 21 U8 23 58 2 it 59 26 91 27 70 28 100 73 29 91 30 98 31 100 70 32 8θ 33 52 3 it 60 35 75Example i.p. 200 mg / kg p.o. 200 mg / kg 9 53 10 100 11 78 12 55 13 iti lU 100 91 15 80 71 17 75 18 9 6 19 96 20 57 21 U8 23 58 2 it 59 26 91 27 70 28 100 73 29 91 30 98 31 100 70 32 8θ 33 52 3 it 60 35 75
Uudet yhdisteet ovat siis tehokkaita antiallergisia aineita myös oraalisesti annettuina. Erikoisen arvokkaita yhdisteitä ovat alempi-alkyylipyridyylioksamaatit (metyyli-, etyyli- ja propyyli-2-pyridyylioksamaatit, etyyli-k-pyridyylioksamaatti, etyyli-3-pyridyylioksamaatti) , alempi-alkyylipyratsinyylioksamaatit (etyyli-2-pyrat-sinyylioksamaatti ), etyyli -2' -karbamoyyli-3' -metoksioksanilaatti ja etyyli-it '-nitro-3'-(trifluorimetyyli)oksanilaatti.Thus, the new compounds are effective antiallergic agents even when administered orally. Particularly valuable compounds are lower alkylpyridyloxamates (methyl, ethyl and propyl 2-pyridyloxamates, ethyl-k-pyridyloxamate, ethyl 3-pyridyloxamate), lower alkylpyrazinyloxamates (ethyl-2-pyrazinyloxamate), -carbamoyl 3'-methoxyoxanilate and ethyl 1'-nitro-3 '- (trifluoromethyl) oxanilate.
Vaikka mekanismi, jolla tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet toimivat, ei ole täysin tunnettu, on nyt havaittu, että yhdisteet salpaa-vat välittäjän tuotantoon johtavan reaktion tai reaktiot syöttösolussa tavalla, jonka oletetaan olevan sama kuin dinatriumkromoglikaalin toimintatapa. Dinatriumkromogli-kaatti ei kuitenkaan ole oraallisesti aktiivinen.Although the mechanism by which the compounds prepared by the method of this invention work is not fully known, it has now been found that the compounds block the reaction or reactions leading to the production of the mediator in the feeder cell in a manner presumed to be the same as the disodium cromoglyc. However, disodium cromoglycate is not orally active.
5 61688 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet sallivat ei-tuottavan antigeeni-vasta-ainevuorovaikutuksen esiintymisen. Ne salpaavat tehokkaasti IgE-tyyppisen reaction ja niillä on vähän vaikutusta tai ei lainkaan vaikutusta muihin immunoglobuliineihin, kuten IgG, IgM, IgA ja IgD.5,61688 The compounds prepared by the method of this invention allow for the occurrence of a non-producing antigen-antibody interaction. They effectively block the IgE-type reaction and have little or no effect on other immunoglobulins such as IgG, IgM, IgA and IgD.
Näillä yhdisteillä ei ole mitään tunnettujen antiallergien farmakologista vaikutusmallia: niillä ei ole antihypertensiivistä aktiviteettia (ei sydän-veri-suonivaikutusta jne.), niillä ei ole analgeettista aktiviteettia, niillä ei ole keskushermostoon vaikuttavaa aktiviteettia, niillä ei ole aktiviteettia histamiinia, serotoniinia, bradykiniinia jne. vastaan eikä niillä ole endokrinologista aktiviteettia.These compounds do not have any pharmacological mode of action of known antiallergics: they do not have antihypertensive activity (no cardiovascular effect, etc.), they do not have analgesic activity, they do not have central nervous system activity, they do not have the activity of histamine, serotonin, serotonin. and have no endocrinological activity.
Yhteenvetona tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet salpaavat antigeeni-vasta-ainereaktiosta tavallisesti tuloksena olevan välittäjän vapautumisen, mistä reaktiosta on esimerkkinä rotan homosytotrooppista vasta-ainetta - tunnettu ihmisen reagiini-vasta-aineen korrelaatti - käyttävä passiivinen ihoana-fyiaksiakoe (PCA).In summary, the compounds of the present invention block the release of a mediator that usually results from an antigen-antibody reaction, exemplified by a passive skin anaphylaxis (PCA) assay using a rat homocytotropic antibody, a known human reagent-antibody correlate.
Lämminverisiin eläimiin, joiden allergisia oireita keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä voidaan lievittää, kuuluvat kotieläimet, kuten hiiri, rotta, hamsteri, hyppyrotta, koira, kissa, lammas, vuohi, hevonen, lehmä tms. Tällöin käytetään terapeuttisesti aktiivista määrää yhtä tai useampaa esillä olevaa yhdistettä oraalisti , paikallisesti, intraperitoneaalisti, intramukulaaristi tai intravenöösisti. Koska yhdisteillä ei ole samankaltaista tai vastakkaista farmakologista reaktiomallia kuin tavallisilla antiallergeilla, niitä voidaan antaa tunnettujen yhdisteiden yhteydessä, joilla on antihistamiini-, antihypertensiivistä, analgeettista, keskushermostoa vaimentavaa, immunosuppressiivista, antiserotoniini-, antibra-dykiniini- tai endokrinologista vaikutusta. Lisäksi tämän keksinnön antiallergeihin voidaan liittää tunnettuja tavallisia apuaineita koostumusten ja liuosten aikaansaamiseksi lääkeantoon, vaikka pidetään toivottuna ja mahdollisena käyttää antiallerge-ja sekoittamattomina ja puhtaina yhdisteinä ilman muita lisäaineita, kuin sopivien farmaseuttisten liuosten tai nesteiden tai höyrysuspensioiden aikaansaamiseksi tarvittavia.Warm-blooded animals whose allergic symptoms can be alleviated by the compounds of the invention include domestic animals such as mouse, rat, hamster, jump rat, dog, cat, sheep, goat, horse, cow, etc. A therapeutically active amount of one or more of the present compounds is used. orally, topically, intraperitoneally, intramucularly or intravenously. Because the compounds do not have a similar or opposite pharmacological pattern to conventional antiallergics, they can be administered in conjunction with known compounds having antihistamine, antihypertensive, analgesic, CNS depressant, immunosuppressive, antiserotonin, antibraquinine or endocrine activity. In addition, known conventional excipients may be included in the antiallergics of this invention to provide compositions and solutions for drug delivery, although it is considered desirable and possible to use as antiallergic and immiscible and pure compounds without additives other than those necessary to provide suitable pharmaceutical solutions or liquids or vapor suspensions.
Tehokkaan annosalueen koe-eläimillä on osoitettu olevan annoksesta noin 1,5 mg/kg annokseen, joka aiheuttaa 100-? allergisen reaktion estymisen, ja joka on 5 mg lääkkeen saajan kehon kiloa kohti lääkettä annettaessa intraperitoneaalista. Oraalisti annosalue on annoksesta noin 1,5 mg/kg annokseen, joka 90 $:sesti estää allergisen reaktion, ja joka on 200 mg lääkkeensaajan kehon kiloa kohti. Inhalanttina annos on Intal^oin annosta vastaavasta annoksesta (noin 2 mg) 1/20:aan siitä annettuna tarpeen mukaan ennen kohtausta. Siten ihmisille harkittu yhdisteiden tehoon perustuva annos on noin 100 mgrsta lgraan, edullisesti noin 250-750 mg yksikköannosmuotona annettuna tarpeen mukaan ja siinä määrin kuin halutaan niiden tehoavan, yhtenä tai useampana annoksena lääkärin määräyksen mukaan.Experimental animals in the effective dose range have been shown to range from about 1.5 mg / kg to a dose that causes 100-? inhibition of an allergic reaction, and which is 5 mg per kilogram of body weight of the recipient when administered intraperitoneally. Orally, the dose range is from about 1.5 mg / kg to a dose of $ 90 to prevent an allergic reaction, which is 200 mg per kilogram of body weight. As an inhaler, the dose is 1 to 20/20 of the dose corresponding to the dose of Intal®, given as needed before the attack. Thus, a dosage based on the potency of the compounds for humans is from about 100 mg to 1 mg, preferably from about 250 to 750 mg in unit dosage form as needed and to the extent desired to be effective, in one or more doses as prescribed by a physician.
β 616 8 8 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ei ole havaittu olevan myrkyllisiä hiirille, jotka ovat tämän laatuisten myrkyllisyystutkimusten standardi -koe-eläimiä, annettaessa niille annoksia yli 2 g kehonpaino-kg kohti. Muilla standar-dikoe-eläimillä ei ole havaittu myrkyllisyystasoa. Näillä uusilla yhdisteillä ei näytä olevan muilla antiallergeilla yleisesti esiintyviä sivuvaikutuksia (kuten väsymys, huimaus ja depressio).β 616 8 8 The compounds of this invention have not been shown to be toxic to mice, which are standard experimental animals of this type of toxicity study, at doses greater than 2 g / kg body weight. No level of toxicity has been observed in other standard dikoe animals. These new compounds do not appear to have the side effects commonly found with other antiallergics (such as fatigue, dizziness, and depression).
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusoamaista, että kaavan ANH^ mukainen amiini liitetään reaktiokykyiseen yhdisteeseen CICOCO^X, joissa kaavoissa A merkitsee samaa kuin edellä ja X on alkyyli tai sykloheksyyli, ja että muodostunut esteri mahdollisesti saippuoidaan vastaavaksi suolaksi, joka haluttaessa hydrolysoidaan vastaavaksi hapoksi, tai se mahdollisesti saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, jotta saadaan vastaava amidi.The process according to the invention is characterized in that the amine of the formula ANH4 is coupled to the reactive compound CICOCO2, in which A is as defined above and X is alkyl or cyclohexyl, and that the ester formed is optionally saponified to the corresponding salt, if desired hydrolyzed to the corresponding acid; optionally reacted with ammonia to give the corresponding amide.
Amiinin liittäminen sopivasti substituoituun oksalyylikloridiin suoritetaan happoa sitovan aineen, kuten pyridiinin läsnäollessa huoneen lämpötilassa.Coupling of the amine to an appropriately substituted oxalyl chloride is performed in the presence of an acid scavenger such as pyridine at room temperature.
Reaktion kulku on seuraavan kaavion mukainen: 0 0The course of the reaction is as follows:
ANH2 + C1C-C-0X -6--—> ANHCOCOgXANH2 + C1C-C-0X -6 --—> ANHCOCOgX
Kunkin erikseen mainitun yhdisteen valmistuksessa käytetty menetelmä esitetään seuraavissa valmistusesimerkeissä joko yksityiskohtaisesti tai viitaten sopivaan kirjallisuuteen, mikä viimeksi mainittu liitetään viitteenä tähän keksintöön. Seuraavissa esimerkeissä on seuraavat viitteet: CA (Chemical Abstracts), Zh, Obshch. Khim. (The Journal of General Chemistry - Neuvostoliitto), Rec. Trav. Chim. (Recueil des Travaux Chimique des Pays-Bas - Alankomaat), Heilbron (Dictionary of Organic Compounds), Ber. Devrt. Chem. (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft), J.The process used in the preparation of each of the separately mentioned compounds is set forth in the following Preparation Examples, either in detail or with reference to the appropriate literature, the latter being incorporated by reference into the present invention. The following examples have the following references: CA (Chemical Abstracts), Zh, Obshch. Khim. (The Journal of General Chemistry - Soviet Union), Rec. Trav. Chim. (Recueil des Travaux Chimique des Pays-Bas - Netherlands), Heilbron (Dictionary of Organic Compounds), Ber. Devrt. Chem. (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft), J.
Org. Chem. (Journal of Organic Chem. (Journal of Organic Chemistry), J.A.C.S (Joui— nai of the American Chem. Society) ja Farmaco, Ed. Sei. (Il Farmaco Scientifica Edition - Italia).Org. Chem. (Journal of Organic Chem.), J.A.C.S (Jouinai of the American Chem. Society) and Farmaco, Ed. Sci. (Il Farmaco Scientifica Edition - Italy).
Esimerkki 1 (2-pyrimidyyli)oksamiinihappoetyyliesteri.Example 1 (2-Pyrimidyl) oxamic acid ethyl ester.
2-aminopyrimidiini (2,85 g, 0,03 moolia) kondensoidaan etyylioksalyyliklori-din (3,7 ml, 0,033 moolia) kanssa 100 ml:ssa dikloorimetaania sekoittaen 10°C:ssa pyridiinin (1+,83 ml, 0,06 moolia) läsnäollessa, jolloin saadaan 2,0o g otsikon yhdistettä, sp. 9β~99°0 etanolista kiteytettynä.2-Aminopyrimidine (2.85 g, 0.03 mol) is condensed with ethyl oxalyl chloride (3.7 ml, 0.033 mol) in 100 ml of dichloromethane with stirring at 10 ° C for pyridine (1 +, 83 ml, 0.06 mol). moles) to give 2.0 g of the title compound, m.p. 9β ~ 99 ° 0 crystallized from ethanol.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CgH^N^O^:Elemental analysis for C 9 H 8 N 2 O 2:
Laskettu: C *+9,23, H h ,65, N 21,53 Löydetty :C 1+9,05, H 1+,68, N 21,57.Calculated: C * + 9.23, H h, 65, N 21.53 Found: C 1 + 9.05, H 1 +, 68, N 21.57.
Esimerkki 2 (l+-pyridyyli )oksamiinihappoetyyliesteri .Example 2 (1 + -pyridyl) oxamic acid ethyl ester.
!+-aminopyridiini (2,82 g, 0,03 moolia) kondensoidaan etyylioksalyylikloridi (3,7 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 1,26 g otsikon yhdistettä, sp. 100-113°C dietyylieetteristä kiteytettynä.1 + - Aminopyridine (2.82 g, 0.03 mol) is condensed with ethyl oxalyl chloride (3.7 ml, 0.033 mol) in the same manner as in Example 1 to give 1.26 g of the title compound, m.p. 100-113 ° C crystallized from diethyl ether.
7 61 6887 61 688
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CgH^N^O^:Elemental analysis for C 9 H 8 N 2 O 2:
Laskettu: C 55,66, H 5,19, N 11+,1+3 Löydetty: C 55,88, H 5,15, N 11+,61+.Calculated: C 55.66, H 5.19, N 11 +, 1 + 3 Found: C 55.88, H 5.15, N 11 +, 61 +.
Esimerkki 3 (3-pyridyyli)oksamiinihappoetyyliesteri.Example 3 (3-Pyridyl) oxamic acid ethyl ester.
3-aminopyridiini (2,82 g, 0,03 moolia) kondensoidaan etyylioksalyylikloridin (3,7 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 2,36 g otsikon yhdistettä, sp. 98-100°C kiteytettynä dietyylieetteristu. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C.H.J 0 : y 1U d. 33-Aminopyridine (2.82 g, 0.03 mol) is condensed with ethyl oxalyl chloride (3.7 ml, 0.033 mol) in the same manner as in Example 1 to give 2.36 g of the title compound, m.p. 98-100 ° C crystallized from diethyl ether. Elemental analysis for C.H.J 0: y 1U d. 3
Laskettu: C 55,66, H 5,19, N 11+,1+3 Löydetty: C 55,1+0, H 5,13, N 11+,71.Calculated: C 55.66, H 5.19, N 11 +, 1 + 3 Found: C 55.1 + 0, H 5.13, N 11 +, 71.
Esimerkki 1+ (2-pyratsinyyli)oksamiinihappoetyyliesteri.Example 1+ (2-Pyrazinyl) oxamic acid ethyl ester.
Aminopyratsiini (2,88 g, 0,03 moolia) kondensoidaan etyylioksalyylikloridin (3,7 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 3,63 g otsikon yhdistettä, sp. 13*+~137°C kiteytettynä etanolista.Aminopyrazine (2.88 g, 0.03 mol) is condensed with ethyl oxalyl chloride (3.7 ml, 0.033 mol) in the same manner as in Example 1 to give 3.63 g of the title compound, m.p. 13 * + ~ 137 ° C crystallized from ethanol.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle: CgH^N^O^:Elemental analysis for the compound: C 9 H 2 N 2 O 2:
Laskettu: C 1+9,23, H i+,65, N 21,53 Löydetty: C 1*8,99, H 1+,58, N 21,56.Calculated: C 1 + 9.23, H 1 +, 65, N 21.53 Found: C 1 * 8.99, H 1 +, 58, N 21.56.
Esimerkki 5 (2-pyridyyli)oksamiinihappometyyliesteri.Example 5 (2-Pyridyl) oxamic acid methyl ester.
2-aminopyridiini (2,82 g, 0,03 moolia) kondensoidaan metyylioksalyyliklori-din (3,0l+ ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 3,18 g otsikon yhdistettä, sp. 102-106°C kiteyttämisen jälkeen dietyyli- eetteristä.2-Aminopyridine (2.82 g, 0.03 mol) is condensed with methyl oxalyl chloride (3.0 L + mL, 0.033 mol) in the same manner as in Example 1 to give 3.18 g of the title compound, m.p. 102-106 ° C after crystallization from diethyl ether.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CgHgN^O.^:Elemental analysis for C 9 H 9 N 2 O 2:
Laskettu: C 53,33, H 1+,1+8, N 15,55 Löydetty: C 53,51+, H 1+,1+7, N 15,76.Calculated: C 53.33, H 1 +, 1 + 8, N 15.55 Found: C 53.51+, H 1 +, 1 + 7, N 15.76.
Esimerkki 6 (2-pyridyyli)oksamiinihappo-n-propyyliesteri.Example 6 (2-Pyridyl) oxamic acid n-propyl ester.
2-aminopyridiini (2,82 g, 0,03 moolia) kondensoidaan n-propyylioksalyyli-kloridin (1+,26 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 2,2 g otsikon yhdistettä sp. 56-59° kiteytettynä dietyylieetteristä. Alkuaineanalyysi yhdisteelle c^q^12^2^3:2-Aminopyridine (2.82 g, 0.03 mol) is condensed with n-propyloxalyl chloride (1+, 26 ml, 0.033 mol) in the same manner as in Example 1 to give 2.2 g of the title compound m.p. 56-59 ° crystallized from diethyl ether. Elemental analysis for c ^ q ^ 12 ^ 2 ^ 3:
Laskettu: C 57,68, H 5,81, N 13,36 Löydetty: C 57,72, H 5,81+, N 13,1+8.Calculated: C 57.68, H 5.81, N 13.36 Found: C 57.72, H 5.81+, N 13.1 + 8.
8 616888 61688
Esimerkki 7 (2-pyridyyli)oksamiinihappoisopropyyliesteri.Example 7 (2-Pyridyl) oxamic acid isopropyl ester.
2-aminopyridiini kondensoidaan isopropyylioksalyylikloridin kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan otsikon yhdiste nesteenä. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^N^O :2-Aminopyridine is condensed with isopropyloxalyl chloride in the same manner as in Example 1 to give the title compound as a liquid. Elemental analysis for C ^ H ^ N ^ O:
Laskettu: C 57,68, H 5,81, N 13,U6 Löydetty: C 57,15, H 6,0*+, N 13,51.Calculated: C 57.68, H 5.81, N 13, U 6 Found: C 57.15, H 6.0 * +, N 13.51.
Esimerkki 8 (2-pyridyyli)oksamiinihappo-n-butyyliesteri.Example 8 (2-Pyridyl) oxamic acid n-butyl ester.
2-aminopyridiini kondensoidaan n-butyylioksalyylikloridin kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan otsikon yhdiste, sp. 33~37°C. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^N^O^:2-Aminopyridine is condensed with n-butyloxalyl chloride in the same manner as in Example 1 to give the title compound, m.p. 33 ~ 37 ° C. Elemental analysis for C ^ H ^ N ^ O ^:
Laskettu: C 59,*+5, H 6,35, N 12,60 Löydetty: C 59,16, H 6,72, N 12,1+5-Calculated: C 59, * + 5, H 6.35, N 12.60 Found: C 59.16, H 6.72, N 12.1 + 5-
Esimerkki 9 (2-pyridyyli)oksamiinihapposykloheksyyliesteri.Example 9 (2-Pyridyl) oxamic acid cyclohexyl ester.
2-aminopyridiini kondensoidaan sykloheksyylioksalyylikloridin kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan otsikon yhdiste, sp. 62-61+°C.2-Aminopyridine is condensed with cyclohexyloxalyl chloride in the same manner as in Example 1 to give the title compound, m.p. + 62-61 ° C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C, _H, ,·Ν„0_: 13 Ib 2 3Elemental analysis for C 11 H 14 N 2 O 3
Laskettu: C 62,89, H 6,50, N 11,28 Löydetty: C 63,22, H 7,00, N 11,08.Calculated: C 62.89, H 6.50, N 11.28 Found: C 63.22, H 7.00, N 11.08.
Esimerkki 10 (2-pyridyyli)oksamiinihappo-sek-butyyliesteri.Example 10 (2-Pyridyl) oxamic acid sec-butyl ester.
2-aminopyridiini kondensoidaan sekundaarisen butyylioksalyylikloridin kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan otsikon yhdiste nesteenä, kp. 112-1l6°C/0,05 mmHg.2-Aminopyridine is condensed with secondary butyloxalyl chloride in the same manner as in Example 1 to give the title compound as a liquid, b.p. 112-116 ° C / 0.05 mmHg.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle: C^H^NgO :Elemental analysis for the compound: CH 2 Cl 2:
Laskettu: C 59,^5, H 6,35, N 12,60 Löydetty: C 59,1+8, H 6,62, N 12,6θ.Calculated: C 59.5, H 6.35, N 12.60 Found: C 59.1 + 8, H 6.62, N 12.6θ.
Esimerkki 11 3'-fluorioksaniilihappoetyyliesteri.Example 11 3'-Fluorooxanilic acid ethyl ester.
m-fluorianiliini (5,55 g, 0,05 moolia) kondensoidaan etyylioksalyylikloridin (6,16 ml, 0,055 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 9,26 g otsikon yhdistettä, sp. 85-89°C kiteytettynä etanolista.m-Fluoroaniline (5.55 g, 0.05 mol) is condensed with ethyl oxalyl chloride (6.16 ml, 0.055 mol) in the same manner as in Example 1 to give 9.26 g of the title compound, m.p. 85-89 ° C crystallized from ethanol.
9 616889 61688
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^FNO^:Elemental analysis for C 1 H 2 FNO 2:
Laskettu: C 57,00, H 4,78, N 6,64 Löydetty: C 56,45, H 4,8?, N 6,61.Calculated: C 57.00, H 4.78, N 6.64 Found: C 56.45, H 4.8 ?, N 6.61.
Esimerkki 12 4'-karbamoyylioksaniilihappoetyyliesteri. .Example 12 4'-Carbamoyloxanilic acid ethyl ester. .
p-aminobentsamidi (4,08 g, 0,03 moolia) kondensoidaan etyylioksalyyliklo-ridin (3,7 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 2,85 g otsikon yhdistettä, sp. 259-264°C (hajoaa) kiteytettynä N,N-dime-tyyliformamidista.p-Aminobenzamide (4.08 g, 0.03 mol) is condensed with ethyl oxalyl chloride (3.7 ml, 0.033 mol) in the same manner as in Example 1 to give 2.85 g of the title compound, m.p. 259-264 ° C (decomposes) crystallized from N, N-dimethylformamide.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle c-| 1H12N2^4:Elemental analysis for c- 1H12N2 ^ 4
Laskettu: C 55,93, H 5,12, N 11 ,86 Löydetty: C 56,01, H 5,24, N 11,92.Calculated: C 55.93, H 5.12, N 11.86 Found: C 56.01, H 5.24, N 11.92.
Esimerkki 13 1* '-fenyyliatso-oksaniilihappoetyyliesteri.Example 13 1''-Phenylazo-oxanilic acid ethyl ester.
p-fenyyliatsoaniliini (5,92 g, 0,03 moolia) kondensoidaan etyylioksalyyli-kloridin (3,7 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 7,36 g otsikon yhdistettä, sp. 157“160°C kiteytettynä etanolista. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^N^O^:p-Phenylazoaniline (5.92 g, 0.03 mol) is condensed with ethyl oxalyl chloride (3.7 ml, 0.033 mol) in the same manner as in Example 1 to give 7.36 g of the title compound, m.p. 157-160 ° C crystallized from ethanol. Elemental analysis for C ^ H ^ N ^ O ^:
Laskettu: C 64,63, H 5,09, N 14,14 Löydetty: C 64,61, H 5,13, N 14,04.Calculated: C 64.63, H 5.09, N 14.14 Found: C 64.61, H 5.13, N 14.04.
Esimerkki 14 2'-karbamoyyli-3’-metoksioksaniilihappoetyyliesteri.Example 14 2'-Carbamoyl-3'-methoxy-oxanilic acid ethyl ester.
6-amino-o-anisamidi (8,75 g, 0,0527 moolia) kondensoidaan etyylioksalyyli-kloridin (6,2 ml, 0,0554 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 8,35 g otsikon yhdistettä, sp. 170-173°C kiteytettynä etanolista. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^NgO^:6-Amino-o-anisamide (8.75 g, 0.0527 mol) is condensed with ethyl oxalyl chloride (6.2 ml, 0.0554 mol) in the same manner as in Example 1 to give 8.35 g of the title compound, m.p. . 170-173 ° C crystallized from ethanol. Elemental analysis for C
Laskettu: C 54,13, H 5,30, N 10,52 Löydetty: C 54,36, H 5,20, N 10,66.Calculated: C 54.13, H 5.30, N 10.52 Found: C 54.36, H 5.20, N 10.66.
Esimerkki 15 2,-syaani-3'-metoksioksaniilihappoetyyliesteri.Example 15 2, -Cyano-3'-methoxy-oxanilic acid ethyl ester.
2-amino-6-metoksibentsonitriili (4,67 g, 0,0315 moolia) kondensoidaan etyyli-oksalyylikloridin (3,88 ml, 0,0346 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 5,0 g otsikon yhdistettä, sp. 142-145°C, kiteytettynä toluee- nista.2-Amino-6-methoxybenzonitrile (4.67 g, 0.0315 mol) is condensed with ethyl oxalyl chloride (3.88 ml, 0.0346 mol) in the same manner as in Example 1 to give 5.0 g of the title compound, m.p. . 142-145 ° C, crystallized from toluene.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^N^O^:Elemental analysis for C ^ H ^ N ^ O ^:
Laskettu: C 58,06, H 4,87, N 11,29 Löydetty: C 58,21, H 4,93, N 11,02.Calculated: C 58.06, H 4.87, N 11.29 Found: C 58.21, H 4.93, N 11.02.
10 61 68810 61 688
Esimerkki 16 2'-karbamoyyli-3^kloorioksaniilihappoetyyliesteri.Example 16 2'-Carbamoyl-3'-chloro-oxanilic acid ethyl ester.
2-amino-6-klooribentsamidi (k,2b g, 0,025 moolia) kondensoidaan etyylioksa-lyylikloridin (3,1 ml, 0,0275 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 5,2Ö g otsikon yhdistettä, sp. 190-193°C kiteytettynä etanolista. Alkuaineanalyysi yhdisteelle ^^CIN^O^:2-Amino-6-chlorobenzamide (k, 2b g, 0.025 mol) is condensed with ethyl oxalyl chloride (3.1 ml, 0.0275 mol) in the same manner as in Example 1 to give 5.2 g of the title compound, m.p. 190-193 ° C crystallized from ethanol. Elemental analysis for ^ ^ CIN ^ O ^:
Laskettu: C U8,8, H it,10, N 10,35 Löydetty: C i+9,08, H it,05, N 10,72.Calculated: C i8.8, H it, 10, N 10.35 Found: C i + 9.08, H it .05, N 10.72.
Esimerkki 17 2"-karbamoyyli-3'-12-fenoksietoksi)-oksaniilihappoetyyliesteri 2-amino-6-(2-fenoksietoksi)bentsamidi (2,8 g, 0,0103 moolia) kondensoidaan etyylioksalyylikloridin (1 ,26 ml, 0,0113 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esi-merissä 1, jolloin saadaan 1,26 g otsikon yhdistettä, sp. 1U2—1U5°C, kiteytettynä etanolista.Example 17 2 "-Carbamoyl-3'-12-phenoxyethoxy) -oxanilic acid ethyl ester 2-Amino-6- (2-phenoxy-ethoxy) -benzamide (2.8 g, 0.0103 mol) is condensed with ethyl oxalyl chloride (1.26 mL, 0.0113 moles) in the same manner as in Precursor 1 to give 1.26 g of the title compound, mp 1U2-1U5 ° C, crystallized from ethanol.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ^9^20^2^61 Laskettu: C 61,28, H 5,^1, N 7,52 Löydetty: C 6l , 1U, H 5,57, N 7,50.Elemental analysis for C
Esimerkki 18 2'-karbamoyyli-3'-metoksioksaniilihappometyyliesteri.Example 18 2'-Carbamoyl-3'-methoxy-oxanilic acid methyl ester.
6-amino-o-anisamidi (ä,98 g, 0,03 moolia) kondensoidaan metyylioksalyyli-kloridin (3,0U ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan it,2it g otsikon yhdistettä, sp. 195-198°C kiteytettynä metanolista. Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ο^Η^Ν^Ο^:6-Amino-o-anisamide (?, 98 g, 0.03 mol) is condensed with methyl oxalyl chloride (3.0 U mL, 0.033 mol) in the same manner as in Example 1 to give it, 2 g of the title compound, m.p. 195-198 ° C crystallized from methanol. Elemental analysis for Ο ^ Η ^ Ν ^ Ο ^:
Laskettu: C 52,38, H 1+,8θ, N 11,11 Löydetty: C 52,30, H M2*, H 11,ko.Calculated: C 52.38, H 1 +, 8θ, N 11.11 Found: C 52.30, H M 2 *, H 11, found.
Esimerkki 19 2'-karbamoyyli-3'-metoksioksaniilihappo-n-propyyliesteri. . .Example 19 2'-Carbamoyl-3'-methoxyoxanilic acid n-propyl ester. . .
6-amino-o-anisamidi (U,98 g, 0,03 moolia) kondensoidaan n-propyylioksalyyli-kloridin (i+,25 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan U,31 g otsikon yhdistettä, sp. 158-161°C kiteytettynä asetonitriilistä. Alkuaineanalyysi yhdisteelle Laskettu: C 55,71, H 5,75, N 10,00 Löydetty: C 55,92, H 5,93, N 10,3U.6-Amino-o-anisamide (U, 98 g, 0.03 mol) is condensed with n-propyloxalyl chloride (i +, 25 ml, 0.033 mol) in the same manner as in Example 1 to give U, 31 g of the title compound, m.p. . 158-161 ° C crystallized from acetonitrile. Elemental analysis for the compound Calculated: C 55.71, H 5.75, N 10.00 Found: C 55.92, H 5.93, N 10.3U.
Esimerkki 20 2'-karbamoyyli-3’-metoksioksaniilihappoisopropyyliesteri.Example 20 2'-Carbamoyl-3'-methoxyoxanilic acid isopropyl ester.
6-amino-o-anisamidi (h,98 g, 0,03 moolia) kondensoidaan isopropyylioksa- " 61688 lyylikloridin (4,25 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 4,74 g otsikon yhdistettä, sp. 12Ö-132°C kiteytettynä bentseenista.6-Amino-o-anisamide (h, 98 g, 0.03 mol) is condensed with isopropyloxyl-61688 yl chloride (4.25 ml, 0.033 mol) in the same manner as in Example 1 to give 4.74 g of the title compound, m.p. 12-132 ° C crystallized from benzene.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C„_H,, N„0r:Elemental analysis for C
li Ib Oli Ib O
Laskettu: C 55,71, H 5,75, N 10,00 Löydetty: C 55,66, H 5,93, N 10,38.Calculated: C 55.71, H 5.75, N 10.00 Found: C 55.66, H 5.93, N 10.38.
Esimerkki 21 2'-karbamoyyli-3’-metoksioksaniilihappo.Example 21 2'-Carbamoyl-3'-methoxyoxanilic acid.
2'-karbamoyyli-3'-metoksioksaniilihappoetyyliesteri.ä (1,33 g, 0,005 moolia) sekoitetaan veden (50 ml) kanssa, lisätään hitaasti 5,0 ml 1-n Na0H:ta, jolloin saadaan liuos. 1/2 tunnin kuluttua liuos suodatetaan, suodos tehdään happameksi pH:2:een 1-n HCl:llä, jolloin saadaan 0,71 g otsikon yhdistettä, sp. 214-215°C kiteytettynä etanolista.2'-Carbamoyl-3'-methoxy-oxanilic acid ethyl ester (1.33 g, 0.005 mol) is mixed with water (50 ml), 5.0 ml of 1N NaOH are slowly added to give a solution. After 1/2 hour, the solution is filtered, the filtrate is acidified to pH 2 with 1N HCl to give 0.71 g of the title compound, m.p. 214-215 ° C crystallized from ethanol.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle c-|qH10^5N2:Elemental analysis for c- | qH10 ^ 5N2:
Laskettu: C 50,42, H 4,23, N 11,76 Löydetty: C 50,60, H 4,35, N 11,80.Calculated: C 50.42, H 4.23, N 11.76 Found: C 50.60, H 4.35, N 11.80.
Esimerkki 22 N-(2-karbamoyyli-3-metoksifenyyli)oksamidi.Example 22 N- (2-carbamoyl-3-methoxyphenyl) oxamide.
2'-karbamoyyli-3'-metoksioksaniilihappoetyyliesteriä (5,0 g, 0,0188 moolia) lisätään 50 ml:aan ammoniakilla kyllästettyä etanolia 0-5°C:ssa, ja seosta sekoitetaan jäähauteella 2 tuntia, sitten suodatetaan. Sakka pestään etanolilla, jolloin saadaan 1,41 g otsikon yhdistettä, sp. 252-255°C kiteytettynä vedestä. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^N^O^:2'-Carbamoyl-3'-methoxy-oxanilic acid ethyl ester (5.0 g, 0.0188 mol) is added to 50 ml of ammonia-saturated ethanol at 0-5 ° C, and the mixture is stirred in an ice bath for 2 hours, then filtered. The precipitate is washed with ethanol to give 1.41 g of the title compound, m.p. 252-255 ° C crystallized from water. Elemental analysis for C ^ H ^ N ^ O ^:
Laskettu: C 50,63, H 4,67, N 17,72 Löydetty: C 50,1+5, H 4,70, N 17,65-Esimerkki 23 2'-karbamoyyli-4’-kloorioksaniilihappoetyyliesteri.Calculated: C 50.63, H 4.67, N 17.72 Found: C 50.1 + 5, H 4.70, N 17.65-Example 23 2'-Carbamoyl-4'-chloro-oxanilic acid ethyl ester.
2-amino-5-klooribentsamidi (3,41 g, 0,02 moolia) kondensoidaan etyylioksa-lyylikloridin (2,46 ml, 0,022 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 4,57 g otsikon yhdistettä, sp. 204-210°C asetonitriilistä kiteytettynä.2-Amino-5-chlorobenzamide (3.41 g, 0.02 mol) is condensed with ethyl oxalyl chloride (2.46 ml, 0.022 mol) in the same manner as in Example 1 to give 4.57 g of the title compound, m.p. 204-210 ° C crystallized from acetonitrile.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^CIN^O^:Elemental analysis for C ^ H ^ CIN ^ O ^:
Laskettu: C 48,8, H 4,10, N 10,35, Cl 13,10 Löydetty: C 48,65, H 3,98, N 10,26, Cl 12,84.Calculated: C 48.8, H 4.10, N 10.35, Cl 13.10 Found: C 48.65, H 3.98, N 10.26, Cl 12.84.
Esimerkki 24 2'-karbamoyyli-4’-nitro-oksaniilihappoetyyliesteri.Example 24 2'-Carbamoyl-4'-nitro-oxanilic acid ethyl ester.
2-amino-5-nitrobentsamidi (5,43 g, 0,03 moolia) kondensoidaan etyylioksa- 12 61 688 lyylikloridin (3,7 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 6,5** g otsikon yhdistettä, sp. 206-209°C etanolista kiteytettynä.2-Amino-5-nitrobenzamide (5.43 g, 0.03 mol) is condensed with ethyl oxa-12 61 688 yl chloride (3.7 ml, 0.033 mol) in the same manner as in Example 1 to give 6.5 ** g of the title compound. compound, m.p. 206-209 ° C crystallized from ethanol.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C,,H,,N 0,-: 11 11 3 oElemental analysis for the compound C
Laskettu: C 1+6,98, H 3,1+9, N 11+ ,9UCalculated: C 1 + 6.98, H 3.1 + 9, N 11+, 9U
Löydetty: C 1+6,68, H 3,96, N 15,12.Found: C 1 + 6.68, H 3.96, N 15.12.
Esimerkki 25 2 '-nitro-l* '-(trifluorimetyyli;oksaniilihappoetyyliesteri.Example 25 2'-Nitro-1 '' - (trifluoromethyl; oxanilic acid ethyl ester.
l+-amino-+»-nitrobentsotrifluoridi (3,21 g, 0,03 moolia) kondensoidaan etyyli-oksalyylikloridin (3,7 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 7,01 g otsikon yhdistettä, sp, 12l+-126°C etanolista kiteytettynä.1 + -amino - + »- nitrobenzotrifluoride (3.21 g, 0.03 mol) is condensed with ethyl oxalyl chloride (3.7 ml, 0.033 mol) in the same manner as in Example 1 to give 7.01 g of the title compound, m.p. 12l + -126 ° C crystallized from ethanol.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^F^N^O^:Elemental analysis for C ^ H ^ F ^ N ^ O ^:
Laskettu: C 1+3,1, H 2,96, N 9,l6 Löydetty: C 1+2,97, H 3,02, N 9,28.Calculated: C 1 + 3.1, H 2.96, N 9.16 Found: C 1 + 2.97, H 3.02, N 9.28.
Esimerkki 26 2'-karbamoyyli-51-metoksioksaniilihappoetyyliesteri.Example 26 2'-Carbamoyl-51-methoxy-oxanilic acid ethyl ester.
2-amino-p-anisamidi (1+,99 g, 0,03 moolia) kondensoidaan etyylioksalyyliklo-ridin (3,68 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 3,81+ g otsikon yhdistettä, sp. 186-188°C kiteytettynä etanolista.2-Amino-p-anisamide (1+, 99 g, 0.03 mol) is condensed with ethyl oxalyl chloride (3.68 ml, 0.033 mol) in the same manner as in Example 1 to give 3.81+ g of the title compound, m.p. . 186-188 ° C crystallized from ethanol.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C.0H,ι N_0,_: 12 14 2 5Elemental analysis for C.0H, ι N_0, _: 12 14 2 5
Laskettu: C 5^,13, H 5,3l+, N 10,52 Löydetty: C 5*1,29, H 5,50, N 10,89.Calculated: C 5 H 13, H 5.3 L +, N 10.52 Found: C 5 * 1.29, H 5.50, N 10.89.
Esimerkki 27 5'-kloori-2'-sulfamoyylioksaniilihappoetyyliesteri.Example 27 5'-Chloro-2'-sulfamoyloxanilic acid ethyl ester.
2-amino-l+-klooribentseenisulfonamidi (1+,13 g, 0,02 moolia) kondensoidaan etyylioksalyylikloridin (2,1+6 ml, 0,022 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 3,0*+ g otsikon yhdistettä, sp. 183_187°C etanolista kiteytettynä.2-Amino-1 + -chlorobenzenesulfonamide (1 +, 13 g, 0.02 mol) is condensed with ethyl oxalyl chloride (2.1 + 6 ml, 0.022 mol) in the same manner as in Example 1 to give 3.0 * + g of the title compound, mp. 183-187 ° C crystallized from ethanol.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^gH^ClNgO^S:Elemental analysis for C 18 H 28 ClN 2 O 2 S:
Laskettu: C 39,2, H 3,65, N 9,1 U, S 10,1+5 Löydetty: C 38,95, H 3,65, N 9,1*+, S 10,86.Calculated: C 39.2, H 3.65, N 9.1 U, S 10.1 + 5 Found: C 38.95, H 3.65, N 9.1 * +, S 10.86.
Esimerkki 28 1+ '-nitro-3'-(trifluorimetyyli)oksaniilihappoetyyliesteri.Example 28 1+ '-Nitro-3' - (trifluoromethyl) oxanilic acid ethyl ester.
5-amino-2-nitrobentsotrifluoridi (6,18 g, 0,08 moolia) kondensoidaan etyylioksalyylikloridin (3,7 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 6,07 g otsikon yhdistettä, sp. 106-110°C etanolista kiteytettynä.5-Amino-2-nitrobenzotrifluoride (6.18 g, 0.08 mol) is condensed with ethyl oxalyl chloride (3.7 ml, 0.033 mol) in the same manner as in Example 1 to give 6.07 g of the title compound, m.p. 106-110 ° C crystallized from ethanol.
13 616 8 813 616 8 8
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H F^N^O :Elemental analysis for C ^ H F ^ N ^ O:
Laskettu: C 1+3,1, H 2,96, N 9,16 Löydetty: C 1+3,26, H 2,95, N 9,18.Calculated: C 1 + 3.1, H 2.96, N 9.16 Found: C 1 + 3.26, H 2.95, N 9.18.
Esimerkki 29 2'-karbamoyyli-3'-metoksioksaniilihapposykloheksyyliesteri.Example 29 2'-Carbamoyl-3'-methoxyoxanilic acid cyclohexyl ester.
6-amino-o-anisamidi kondensoidaan sykloheksyylioksalyylikloridin kanssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste, sp. 166-169°C.6-Amino-o-anisamide is condensed with cyclohexyloxalyl chloride to give the title compound, m.p. 166-169 ° C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^N^O^.:Elemental analysis for C ^ H ^ N ^ O ^:
Laskettu: C 59,99, H 6,29, N 8,75 Löydetty: C 60,17, H 6,33, N 8,69.Calculated: C 59.99, H 6.29, N 8.75 Found: C 60.17, H 6.33, N 8.69.
Esimerkki 30 21-karbamoyyli-S’-metoksioksaniilihappobutyyliesteri.Example 30 21-Carbamoyl-S'-methoxyoxanilic acid butyl ester.
6-amino-o-anisamidi kondensoidaan n-butyylioksalyylikloridin kanssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste, sp. 126-129°C.6-Amino-o-anisamide is condensed with n-butyloxalyl chloride to give the title compound, m.p. 126-129 ° C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^NgO :Elemental analysis for C
Laskettu: C 57,13, H 6,17, N 9,52 Löydetty: C 57,1+3, H 6,1+6, N 9,38.Calculated: C 57.13, H 6.17, N 9.52 Found: C 57.1 + 3, H 6.1 + 6, N 9.38.
Esimerkki 31 2'-karbamoyyli-3’-metoksioksaniilihappo-sek.-butyyliesteri, 6-amino-o-anisamidi kondensoidaan sekundaarisen butyylioksalyylikloridin kanssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste, sp. 119-122°C.Example 31 2'-Carbamoyl-3'-methoxyoxanilic acid sec-butyl ester, 6-amino-o-anisamide is condensed with secondary butyloxalyl chloride to give the title compound, m.p. 119-122 ° C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^gN^O^:Elemental analysis for C 18 H 19 N 2 O 2:
Laskettu: C 57,13, H 6,17, N 9,52 Löydetty: C 56,91+, H 6,1+1+, n 9,50.Calculated: C 57.13, H 6.17, N 9.52 Found: C 56.91+, H 6.1 + 1 +, n 9.50.
Esimerkki 32 2'-karbamoyyli-3'-etoksioksaniilihappoetyyliesteri.Example 32 2'-Carbamoyl-3'-ethoxy-oxanilic acid ethyl ester.
2-amino-6-etoksibentsoehappoamidi kondensoidaan etyylioksalyylikloridin kanssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste, sp. ll+2-ll+5°C.2-Amino-6-ethoxy-benzoic acid amide is condensed with ethyl oxalyl chloride to give the title compound, m.p. II + II-2 + 5 ° C.
Esimerkki 33 2'-karbamoyyli-3’-propoksioksaniilihappoetyyliesteri.Example 33 2'-Carbamoyl-3'-propoxy-oxanilic acid ethyl ester.
2-amino-6-propoksibentsoehappoamidi kondensoidaan etyylioksalyylikloridin kanssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste, sp. 130-133°C.2-Amino-6-propoxy-benzoic acid amide is condensed with ethyl oxalyl chloride to give the title compound, m.p. 130-133 ° C.
Esimerkki 3l+ 2'-karbamoyyli-3’-isopropoksioksaniilihappoetyyliesteri.Example 31 + 2'-Carbamoyl-3'-isopropoxy-oxanilic acid ethyl ester.
2-amino-6-isopropoksibentsoehappoamidi kondensoidaan etyylioksalyylikloridin kanssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste, sp. 123~125°C.2-Amino-6-isopropoxy-benzoic acid amide is condensed with ethyl oxalyl chloride to give the title compound, m.p. 123 ~ 125 ° C.
Esimerkki 35 2'-karbaraoyyli-3'-n-butoksioksaniilihappoetyyliesteri.Example 35 2'-Carbaraoyl-3'-n-butoxy-oxanilic acid ethyl ester.
2-amino-6-n-butoksibentsoehappoamidi kondensoidaan etyylioksalyylikloridin kanssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste, sp. 120-123°C.2-Amino-6-n-butoxy-benzoic acid amide is condensed with ethyl oxalyl chloride to give the title compound, m.p. 120-123 ° C.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34446673A | 1973-03-23 | 1973-03-23 | |
| US34446673 | 1973-03-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI61688B FI61688B (en) | 1982-05-31 |
| FI61688C true FI61688C (en) | 1982-09-10 |
Family
ID=23350656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI662/74A FI61688C (en) | 1973-03-23 | 1974-03-06 | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANALYSIS |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5920664B2 (en) |
| AR (1) | AR207563A1 (en) |
| BE (1) | BE812743A (en) |
| CA (1) | CA1034118A (en) |
| CH (1) | CH612914A5 (en) |
| DE (1) | DE2413966A1 (en) |
| EG (1) | EG11281A (en) |
| ES (1) | ES424514A1 (en) |
| FI (1) | FI61688C (en) |
| FR (1) | FR2222097B1 (en) |
| NL (1) | NL7403843A (en) |
| PH (1) | PH14870A (en) |
| SE (1) | SE411898B (en) |
| ZA (1) | ZA74635B (en) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4011337A (en) * | 1975-07-07 | 1977-03-08 | The Upjohn Company | Oxamide-oxamic compounds, compositions and methods of use |
| US4172147A (en) * | 1976-11-17 | 1979-10-23 | The Upjohn Company | 3,5-Dinitro oxanilic acid ester compounds, compositions and methods |
| US4119783A (en) * | 1977-02-18 | 1978-10-10 | The Upjohn Company | 3'Lower alkylcarbonyl oxanilic acid esters |
| NL7810634A (en) * | 1977-10-28 | 1979-05-02 | May & Baker Ltd | TETRAZOLE DERIVATIVES. |
| DE3027528A1 (en) * | 1980-07-19 | 1982-02-18 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | BRIDGED THIAZOLYLOXAMID ACID DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THERAPEUTIC AGENTS CONTAINING THEM |
| DE3027527A1 (en) | 1980-07-19 | 1982-02-18 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | NEW OXAMID ACID DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THERAPEUTIC AGENTS CONTAINING THEM |
| DE3135250A1 (en) * | 1981-09-05 | 1983-03-17 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | TRICYCLIC THIAZOLYLOXAMATES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THERAPEUTIC AGENTS CONTAINING THEM |
| FR2546885B1 (en) * | 1983-06-06 | 1986-02-07 | Fabre Sa Pierre | FUNCTIONALIZED ANTHRANILATE OXAMATES USEFUL AS MEDICAMENTS IN THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DERMATOSIS |
| JPS6112268U (en) * | 1984-06-25 | 1986-01-24 | 松下電工株式会社 | printed wiring board |
| JPH072697B2 (en) * | 1985-05-24 | 1995-01-18 | 久光製薬株式会社 | Novel oxanilic acid derivative |
| AU2713699A (en) * | 1998-03-12 | 1999-09-27 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
| US6225329B1 (en) | 1998-03-12 | 2001-05-01 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases) |
| EP2033688B1 (en) | 2007-08-20 | 2012-10-17 | Symrise AG | Oxalic acid derivatives and their use as physiological cooling agents |
-
1974
- 1974-01-01 AR AR252822A patent/AR207563A1/en active
- 1974-01-30 ZA ZA00740635A patent/ZA74635B/en unknown
- 1974-03-04 PH PH15573A patent/PH14870A/en unknown
- 1974-03-06 FI FI662/74A patent/FI61688C/en active
- 1974-03-20 EG EG86/74A patent/EG11281A/en active
- 1974-03-21 NL NL7403843A patent/NL7403843A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-03-22 ES ES424514A patent/ES424514A1/en not_active Expired
- 1974-03-22 FR FR7409903A patent/FR2222097B1/fr not_active Expired
- 1974-03-22 CA CA195,729A patent/CA1034118A/en not_active Expired
- 1974-03-22 CH CH405374A patent/CH612914A5/en not_active IP Right Cessation
- 1974-03-22 SE SE7403941A patent/SE411898B/en unknown
- 1974-03-22 BE BE142383A patent/BE812743A/en not_active IP Right Cessation
- 1974-03-22 DE DE2413966A patent/DE2413966A1/en not_active Ceased
- 1974-03-23 JP JP49033104A patent/JPS5920664B2/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1034118A (en) | 1978-07-04 |
| FR2222097A1 (en) | 1974-10-18 |
| ZA74635B (en) | 1975-09-24 |
| EG11281A (en) | 1977-05-31 |
| NL7403843A (en) | 1974-09-25 |
| BE812743A (en) | 1974-09-23 |
| FR2222097B1 (en) | 1978-06-30 |
| ES424514A1 (en) | 1976-06-16 |
| PH14870A (en) | 1982-01-08 |
| CH612914A5 (en) | 1979-08-31 |
| JPS5920664B2 (en) | 1984-05-15 |
| DE2413966A1 (en) | 1974-09-26 |
| AR207563A1 (en) | 1976-10-15 |
| FI61688B (en) | 1982-05-31 |
| SE411898B (en) | 1980-02-11 |
| JPS49135929A (en) | 1974-12-27 |
| AU6575374A (en) | 1975-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3966965A (en) | Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions | |
| FI61688C (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANALYSIS | |
| US4069343A (en) | Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions | |
| US4057632A (en) | Method of treatment using tetrazole-5-carboxamide derivatives | |
| US4036837A (en) | 2 Alkoxyoxamoyl-pyrazines | |
| US4054666A (en) | Compositions and methods of treating immediate hypersensitivity reactions with thiazolyl oxamic acid derivatives | |
| US4110453A (en) | N-(2-pyrimidinyl)1h-(or 2h)tetrazole-5-carboxamide derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions | |
| JPS5946220B2 (en) | Manufacturing method of heterocyclic compounds | |
| US4044144A (en) | 1H-tetrazole-5-carboxamides | |
| US4082751A (en) | Therapeutic agents | |
| US4096153A (en) | Arylene-bis-tetrazole-5-carboxamides | |
| US4160100A (en) | Oxamic acid derivatives | |
| US4191840A (en) | Oxamic acid derivatives | |
| US3953461A (en) | Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| US4154961A (en) | Oxamic acid derivatives | |
| CA1071203A (en) | Aromatic amidines as antiviral agents in animals | |
| US4625028A (en) | 6-aryluracils and selected novel intermediates used in the preparation thereof | |
| US4110458A (en) | N-(pyridyl) oxamic acid derivatives | |
| US4171367A (en) | Pyrazolyl amino imidazolines | |
| US4054657A (en) | Pyrimidinyl oxamic acids and esters, and compositions and methods for the suppression of allergic manifestations | |
| EP0064385B1 (en) | 2,6-diaryl-pyridinecarboxylic acids and their therapeutic utility | |
| US4054661A (en) | Pyridyl oxamic acid derivatives and use in the prevention of allergic reactions | |
| US4087606A (en) | 2-Cyano-3- or 4-(substituted amino)oxanilic acid derivatives | |
| US3989835A (en) | Method of using 6-substituted amino phenyl-2,3,5,6-tetra-hydro[2,1-b]thiazoles for controlling gastrointestinal nematodes | |
| US4303661A (en) | Benzyl-tetrahydro-2,4-dihydroxy-1,6-naphthyridine-3 carboxylic acid type antiallergy agents |