FI111951B - (3aS)-5,5-diokso-2,3,3a,4-tetrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]bentsotiadiatsiini S-enantiomeerinsä muodossa, menetelmä sen valmistamiseksi ja sitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset - Google Patents

Description

111951 (3aS)-5,5-diokso-2,3,3a,4-tetrahydro-lH-pyrrolo[2,l-c] -[l,2,4]bentsotiadiatsiini S-enantiomeerinsä muodossa, menetelmä sen valmistamiseksi ja sitä sisältävät farmaseut-5 tiset koostumukset

Keksintö koskee uutta bentsotiadiatsiiniyhdistettä, nimittäin (3aS) -5,5-diokso-2,3, 3a,4-tetrahydro-lH-pyrro-lo[2,l-c][1,2,4]bentsotiadiatsiinia S-enantiomeerinsä 10 muodossa, menetelmää sen valmistamiseksi ja sitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia.

On tunnettua, että eksitatorisilla aminohapoilla, ja erityisesti glutamaatilla, on ratkaiseva merkitys hermosolun IS muovautuvuuden fysiologisissa prosesseissa ja oppimisen ja muistin taustalla olevissa mekanismeissa. Viime aikoina patofysiologiset tutkimukset ovat selvästi osoittaneet, että glutamaattiergisen neurotransmission vajavaisuus liittyy läheisesti Alzheimerin taudin kehitykseen 20 (Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, !£., 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 22, 517-545).

Lisäksi lukuisat tutkimukset ovat viime vuosina osoittaneet, että on olemassa eksitatoristen aminohappojen re-25 septoreiden alatyyppejä ja että nämä ovat toiminnallisessa vuorovaikutuksessa (Molecular Neuropharmacology, 1992, ·; 2, 15-31).

,Näistä reseptoreista AMPA-reseptori (a-amino-3-hydroksi-30 5-metyyli-4-isoksatsolipropionihappo) näyttää olevan se, joka eniten liittyy fysiologisiin hermojen ärtyvyyden ilmiöihin ja erityisesti muistiinpainamisprosesseihin liittyviin ilmiöihin. Esimerkiksi oppimisen on osoitettu liittyvän AMPA:n reseptoriinsa sitoutumisen lisääntymi-.*·: 35 seen aivotursossa, joka on yksi aivojen olennaisista alu eista memokognitiivisten prosessien kannalta. Samalla tavoin nootrooppisten aineiden, kuten anirasetaamin, on t t : aivan hiljattain kuvattu moduloivan positiivisesti her- 2 111951 mosolujen AMPA-reseptoreita (Journal of Neurochemistry, 1992, 55, 1199-Ϊ204).

Aivan hiljattain on esitetty, että bentsamidi-rakenteen 5 omaavilla yhdisteillä on sama vaikutusmekanismi ja että ne parantavat muistin toimintaa (Synapse, 1993, 15, 326-329). Näistä uusista farmakologisista aineista erityisesti yhdiste BA 74 on aktiivisin.

10 Tarkemmin sanottuna tämä keksintö koskee kaavan I mukaisen 5,5-diokso-2,3,3a,4-tetrahydro-lH-pyrrolo(2,1-c] - [1,2,4]bentsotiadiatsiinin S-isomeeria °1 1°

15 rrs^H

m sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon tai emäksen 20 kanssa muodostettuja additiosuoloja.

Raseemisessa muodossa tämä yhdiste on kuvattu kirjallisuudessa (M.T. Bernabei et ai., Il Farmaco, Ed. Se., 1976, 11, numero 7, 508-516).

i 25 ! V Lisäksi tämä yhdiste tunnetaan raseemisessa muodossa hy- *,· · potensiivistä ja bradykardiaalista aktiivisuuttta omaava- na, kuten ovat osoittaneet R. Cameroni et ai. (Il Farmaco, Ed. Se., 1978, voi. 33, numero 9, 713-720).

30 * »

Hakija on nyt keksinyt, että tämän yhdisteen S-isomeeri ei ole ainoastaan uusi vaan että sillä on yllättäen voi-

1 I I

makas tehostava aktiivisuus AMPA-virtauksen suhteen, mikä tekee siitä käyttökelpoisen hoidettaessa AMPA-reseptoriin '·. 35 liittyviä sairauksia. Tällaista yllättävä, AMPA-virtausta tehostavaa aktiivisuutta ei kuvata edellä mainituissa, raseemista muotoa koskevissa julkaisuissa.

3 111951

Farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoina voidaan mainita, näihin kuitenkaan rajoittumatta, suola-, bromivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, trifluorietikka-, maito-, palo-rypäle-, maloni-, meripihka-, glutaari-, fumaari-, vii-5 ni-, maleiini-, sitruuna-, askorbiini-, metaanisulfoni-, kamferi- ja oksaalihappo sekä muut vastaavat hapot.

Farmaseuttisesti hyväksyttävinä emäksinä voidaan mainita, näihin kuitenkaan rajoittumatta, natriumhydroksidi, ka-10 liumhydroksidi, natriumbikarbonaatti ja vastaavat.

Keksintö koskee myös menetelmää tämän isomeerin valmistamiseksi, jossa menetelmässä kaavan II mukainen yhdiste aSO,NH, - nh2 saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen happokloridin kanssa trietyyliamiinin läsnäollessa tetrahydrofuraanivä-20 liaineessa

Cl - (CH2)3 - COC1 (III) jolloin saadaan kaavan IV mukainen yhdiste : V 25 aSOjNHj av, NH-CCMCH^-Cl joka sitten syklisoidaan emäksisessä väliaineessa, jol-: 30 loin saadaan kaavan V mukainen yhdiste <\ ,Ο *

·'· : r Tr N

X (V) /··. 35 j ,·. joka kaavan V mukainen yhdiste 4 111951 - joko pelkistetään alkoholipitoisessa väliaineessa nat-riumboorihydridin läsnäollessa, jolloin saadaan raseemi-sessa muodossa kaavan VI mukainen yhdiste 5 0¾ (V1) jonka isomeerit erotetaan kiraalifaasinestekromatogra-10 fiällä, jolloin saadaan kaavan I enantiomeerisesti puhdas S-isomeeri, - tai pelkistetään stereospesifisesti vedyn läsnäollessa käyttäen ruteniumista, rodiumista, palladiumista, platinasta tai iridiumista, joka muodostaa kompleksin kiraa- 15 lisen ligandin, kuten 2,2'-bis(difenyylifosfino)-1,1'-binaftyylin tai BINAPin, kanssa, johdettua metallikata-lyyttia, tai boraanin läsnäollessa tai alumiinihydridin, joka on etukäteen saatettu reagoimaan kiraalisen ligandin, kuten 4-dimetyyliamino-l,2-difenyyli-3-metyyli-2-bu-20 tanolin, kanssa, läsnäollessa, jolloin saadaan suoraan kaavan I enantiomeerisesti puhdas S-isomeeri, joka kaavan I mukainen yhdiste puhdistetaan haluttaessa tavanomaisen puhdistustekniikan mukaisesti ja joka muute-25 taan, mikäli tarkoituksenmukaista, additiosuoloikseen farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon tai emäksen kanssa.

Kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa myös stereo-spesifisellä synteesillä, jossa käytetään kiraalista apu-,·, 30 ainetta, kuten α-metyylibentsyyliamiinia, joka saatetaan reagoimaan 2-aminobentseenisulfonyylikloridin kanssa.

T Muodostunut aminosulfoniamidi saatetaan reagoimaan 4- klooributanoyylikloridin kanssa, pelkistetään, syk-lisoidaan ja epimeroidaan käsittelemällä peräkkäin pel-35 kistysaineella, kuten natriumboorihydridillä, ja sitten emäksellä, kuten natriumhydroksidilla. Sitten muodostunut diastereoisomeeri mahdollisesti puhdistetaan ja kiraali- 5 111951 nen apuaine poistetaan hydrogenolyysillä metallikatalyy-tin läsnäollessa.

Keksinnön mukaisella yhdisteellä on edullisia farmakolo-5 gisia ominaisuuksia, koska se pystyy selektiivisesti tehostamaan AMPA:n indusoimia eksitatorisia sähköfysiologisia ilmiöitä, joko Xenopus -oosyyteissä, jotka ilmentävät glutamaattireseptoreja injektoitaessa rotan aivokuoren mRNA:ta, tai aivotursossa glutamaattiergisten neurotrans-10 mission väylien sähköisen stimuloinnin aikana. Keksinnön mukainen S-isomeeri on osoittautunut näissä tutkimuksissa jopa yli 3 kertaa aktiivisemmaksi kuin raseeminen seos ja lisäksi R-isomeerilla ei ole havaittu minkäänlaista vaikutusta .

15

Kuten Xenopus -oosyyteissä ilmennetyn tai aivotursossa luonnostaan esiintyvän AMPA:n indusoiman ärtyvyyden suhteen tehdyistä sähköfysiologisista tutkimuksista havaitaan, nämä vaikutukset ovat aina voimakkaampia kuin ver-20 tailuyhdisteiden vaikutukset, ja siten ne antavat keksinnön mukaiselle yhdisteelle farmakologisia ja terapeuttisia mahdollisuuksia glutamaattiergisen neurotransmission vajaatoiminnan 7)a erityisesti AMPA-reseptoriin liittyvien häiriöiden suhteen.

Γ'/ 25

Glutamaattiergisen neurotransmission on nyt yleisesti osoitettu olevan ratkaisevaa oppimisen ja muistin fysiologisille prosesseille, ja vielä yleisemmin tarkkaavaisuuden, keskittymisen ja valppauden kykyjen hallinnan 30 prosesseille. Erityisesti AMPA:ksi kutsuttu reseptoriala-tyyppi näyttää omaavan perustavaa laatua olevan roolin näissä prosesseissa. Keksinnön mukainen yhdiste on osoit-,·: tanut edullisia farmakologisia vaikutuksia, koska se pys tyy selektiivisesti edesauttamaan tämän AMPA-reseptorin 35 aktivoitumista. Yllättäen nämä vaikutukset ovat paljon * · 1 voimakkaampia kuin aiemmin kuvatuilla vertailuyhdisteillä (diatsoksidi ja anirasetaami) tai aivan hiljattain esi- 6 111951 tetyillä yhdisteillä (BA 74) tai varsinkin raseemisilla seoksilla havaitut vaikutukset.

Keksinnön mukainen yhdiste on siten käyttökelpoinen aine 5 glutamiinihapon,AMPA-reseptoreissa indusoiman aktivoitu misen helpottamiseksi ja siten terapeuttinen aine gluta-maattiergisen neurotransmission vajaatoimintaan liittyvien patologisten tilojen, kuten esimerkiksi - ikään ja masennus- tai ahdistuneisuusoireisiin liitty- 10 vien memokognitiivisten häiriöiden, - progressiivisten neurodegeneratiivisten sairauksien, kuten esimerkiksi Alzheimerin taudin, Pickin taudin, Hun-tingtonin korean ja skitsofrenian, muistivajavuuksien, - akuuttien neurodegeneratiivisten sairauksien, kuten 15 esimerkiksi aivohalvauksen ja epilepsian, jälkitilojen, ehkäisyssä ja hoidossa.

Keksintö koskee myös farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä yhdistelmänä yh-20 den tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän täyte-tai kantoaineen kanssa.

Keksinnön mukaisina farmaseuttisina koostumuksina voidaan mainita esimerkinomaisesti ja näihin rajoittumatta sel-25 laiset koostumukset, jotka soveltuvat oraaliseen, rektaa- liseen, nasaaliin tai parenteraaliseen antoon, ja erityi-sesti tabletit, päällystetyt tabletit, gelatiinikapselit, paketit, annosjauheet, rakeet, pillerit, suppositoriot, aerosolit, lakkakapselit ja injektoitavat tai juotavat 30 liuokset.

Annos vaihtelee yksilöstä toiseen, riippuen potilaan iäs-• tä, painosta ja sukupuolesta, valitusta annostustavasta ; i ja vaivan laadusta ja voimakkuudesta. Käytetyt annokset 35 ovat välillä 1-500 mg hoitokertaa kohti, joka voidaan jakaa 1-3 annokseen otettavaksi 24 h kuluessa.

7 111951

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä mutta eivät millään tavoin rajoita sitä.

Esimerkki l: (3aS)-5/5-diokso-2/3/3a,4-tetrahydro-lH-pyr-5 rolo[2,l-c][l,2,4]bentsotiadiatsiini

Vaihe A: 5,5-diokso-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,l-c][1,2,4]-bentsotiadiatsiini 10 5,8 mmol 2-aminobentseenisulfoniamidia liuotetaan tetra- hydrofuraaniin (THF) huoneenlämpötilassa. Tämä liuos jäähdytetään jäähauteella ja lisätään peräkkäin 6 mmol 4-klooributanoyylikloridia ja 6 mmol trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, 15 suodatetaan ja haihdutetaan. Saatu keltainen kiinteä aine otetaan 40 ml:aan 1 N natriumhydroksidia ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa. Kun liukeneminen on tapahtunut täydellisesti, ilmaantuu valkoinen sakka; se suodatetaan pois, jolloin saadaan haluttu tuote etanoli/vesi-seokses-20 ta (4/1) kiteyttämisen jälkeen.

Vaihe B: 5,5-diokso-2,3,3a,4-tetrahydro-lH-pyrrolo[2,l-; ; c][l,2,4]bentsotiadiatsiini : 25 Edellisessä vaiheessa saatu yhdiste liuotetaan 30 ml:aan etanolia. 26 mmol natriumboorihydridiä lisätään liuokseen, jota sekoitetaan 90 minuutin ajan ja haihdutetaan. Näin saatu jäännös otetaan talteen vedellä ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaniset faasit kuivataan ja haih-; 30 dutetaan, minkä jälkeen saadaan haluttu tuote, joka ki- 1 * t teytetään etyyliasetaatista.

Sulamispiste: 202 °C

t f

Alkuaineiden mikroanalyysi: ·:·: c% h % N % S% 35 laskettu 53,55 5,39 12,49 14,30 Τ’, saatu 53,98 5,40 12,38 14,23 t * · i i » · 8 111951

Vaihe C: (3aS)-5,5-diokso-2,3,3a,4-tetrahydro-lH-pyrro-lo [ 2,1-c][1,2,4]bentsotiadiatsiini

Edellisessä vaiheessa saadun yhdisteen enantiomeerit ero-5 tetaan preparatiivisella kiraalisella nestekromatogra-fiällä Chiralpak AS -pylväässä (50 x 2 cm). Eluoidaan nopeudella 1,5 inl/min käyttäen liuottimena heptaa-ni/etanoli-seosta (1/2). Erotus tehdään näytteillä, jotka sisältävät 80 mg raseemista seosta 2,5 ml:ssa asetonia.

10 Kutakin eluutiopiikkiä vastaavat fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan. R-isomeeri eluoituu ensin, aktiivinen S-isomeeri eluoituu toisena. Sitten kunkin isomeerin enan-tiomeerinen puhtaus tarkistetaan analyyttisellä kiraalisella HPLC-kromatografialla samoissa olosuhteissa kuin 15 mitä käytettiin preparatiiviseen erotukseen. Saadut enantiomeerit kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Aktiivisen (S) enantiomeerin absoluuttinen konfiguraatio määritettiin tuotteen monokiteestä röntgendiffraktiolla.

20 S-isomeeri:

Sulamispiste: 218 °C

Alkuaineiden mikroanalyysi: :’ C% H % N % s% V,: laskettu 53,55 5,40 12,49 14,30 ; 25 saatu 53,80 5,44 12,02 14,05 R-isomeeri:

Sulamispiste: 219 °C Alkuaineiden mikroanalyysi: . .30 C % H % N % S % laskettu 53,55 5,40 12,49 14,30 '•y* saatu 53,80 5,57 12,63 14,26 » » » » ! t • ·

Keksinnön mukaisen yhdisteen farmakologinen tutkimus 35 Ί11951 9

Esimerkki 2: AMPA:n indusoimien eksitatoristen virtojen tutkiminen Xenopus-oosyyteissä a) Menetelmä: 5 mRNA:t valmistetaan Wistar-urosrottien aivokuoresta gua-nidiinitiosyanaatti/fenoli/kloroformi-menetelmällä. Poly (A+) -mRNA:t eristetään kromatografisesti oligo-DT-sel-luloosalla ja injektoidaan määränä 50 ng oosyyttiä kohti. 10 Oosyytit jätetään inkuboitumaan 2-3 päiväksi 18 °C:seen reseptorien ekspressoitumiseksi ja varastoidaan sitten 8-10 °C:ssa.

Sähköfysiologinen seuranta tehdään pleksilasi®-kammiossa 15 20-24 °C:ssa OR2-alustassa (J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334) jännitelukitsin (,'voltage-clamp,,) -menetelmällä käyttäen 2 elektrodia, kolmannen elektrodin ollessa sijoitettu vertailuna toimivaan astiaan.

20 Kaikki yhdisteet annetaan inkubointiväliaineen kautta ja sähkövirta mitataan antojakson päätyttyä. AMPA:a käyte-tään pitoisuutena 30 mM. Kustakin tutkitusta yhdisteestä ’· . määritetään se konsentraatio, joka kaksinkertaistaa ! (EC2X) tai joka lisää viisinkertaiseksi (EC5X) pelkän » * · 25 AMPA:n indusoiman virran (50-100 nA) intensiteetin.

: b) Tulokset: • · ·

Keksinnön mukainen yhdiste tehostaa erittäin voimakkaasti 30 AMPA:n eksitatorisia vaikutuksia ja sen aktiivisuus on huomattavasti suurempi kuin vertailuyhdisteiden, raseemi-.* . sen seoksen tai R-isomeerin, kuten käy ilmi seuraavasta * · ; taulukosta: • » • · · * · 10 111951

Yhdiste EC2X (pM) EC5X (pM)

Esimerkki 1 (S-iso- 35 70 meeri)

Raseeminen seos 60 160 5 R-isomeeri 300 > 1000 BA 74 45 110

Diatsoksidi 400 1000

Anirasetaami 1300 5000 10 Lisäksi tämä keksinnön mukaisen yhdisteen tehostava aktiivisuus on selektiivinen AMPA-reseptoria kohtaan, koska virran vahvistumista ei havaita silloin kun glutamaat-tiergisenä agonistina käytetään NMDA:ta tai kainaattia (KA).

15 AMPA KA NMDA | EC2X (μΜ) 35 > 300 » 300 S-isomeeri 20

Esimerkki 3: Sähköisen stimulaation aivotursopalasessa ; : aikaansaamien synaptisten eksitatoristen potentiaalien ; ‘ : tutkimus , 25 a) Menetelmä:

» » I

. . Wistar-urosrotan aivoturson poikittaispalaset (500 mM) preparoidaan käyttäen "kudoshakkuria" ja inkuboidaan sit-·;·' ten 45 minuutin ajan kalsiumia sisältämättömässä alustas- : * i 30 sa, joka sisältää 10 mM Mg++. Sitten ne stabiloidaan ; : Krebsin liuoksessa, jonka pH:ksi on säädetty 7,35, ja ,1, hapetetaan 02/C02-seoksella (95%/5%) huoneenlämpötilassa.

* I

• Palaset upotetaan 35 °C:ssa ja eksitatoriset postsynap- 35 tiset potentiaalit (excitatory postsynaptic potentials, 11 111951 EPSP) rekisteröidään hammaslaitaisen aivopoimun granu-losyyttien hermosolun tuojahaarakealueella stimuloitaessa (50-100 mA, 50 millisekuntia) lävistysreittiä joka kolmaskymmenes sekunti bipolaarisella wolframielektrodilla.

5 EPSP:t saadaan ja analysoidaan A-D -muuntimen, TL-1 -liitännän ja "pCLAMP"-ohjelmiston avulla.

EPSP:ien amplitudi ja kesto arvioidaan negatiivisesta 10 aallosta suhteessa perusvirtaan.

Yhdisteitä annetaan 10-20 minuutin ajan superfuusiokyl-vyssä, joka sisältää MgS04 (1 mM), jotta estettäisiin NMDA-reseptoreiden aktivoituminen. Kullekin yhdisteelle 15 määritetään se pitoisuus, joka lisää EPSP:n amplitudia 50 %: ilia (A50).

b) Tulokset: 20 Keksinnön mukainen yhdiste lisää EPSP:n amplitudia alemmilla annoksilla kuin vertailuyhdisteet, raseeminen seos tai R-isomeeri, kuten seuraavasta taulukosta käy ilmi: •

» I

ti* tl* __ ______ I » 1^1^ U!··· . _J.± — |

Yhdiste A50 (mM) | ; ’,· 25 Esimerkki 1 (S-isomeeri) 90 : Raseeminen seos > 300 ' R-isomeeri » 1000 BA 74 > 300

Diatsoksidi 560 * , 30 Anirasetaami 3000 ,· |L=====_===::=:==========J==^====^=====;_========:

Claims (5)

111951

1. Kaavan I mukainen (3aS)-5,5-diokso-2,3,3a,4-tetrahyd-ro-lH-pyrrolo[2/l-c][l/2/4]bentsotiadiatsiini 5 °. P L JL (d N X

10 S-enantiomeerinsä muodossa sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon tai emäksen kanssa muodostetut addi-tiosuolat.

2. Förfarande för framställning av föreningen med formeln I enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att en fö-rening med formeln II 20 f^\r/s02NH2 QJC ™ NHj * * * t < S * » ! » * · ! omsättes med en syraklorid med formeln III i närvaro av 25 trietylamin i ett tetrahydrofuranmedium : : ci - (CH2)3 - coci (m) 1 » > varvid man erhäller en förening med formeln IV 30 > · aSOjNHj (rv, NH-CCMCH^J-Cl * * » < » : 35 som sedan cykliseras i ett basiskt medium, varvid man erhäller en förening med formeln V 0¾ » 111951 vilken förening med formeIn V reduceras i ett alkoholhal-tigt medium i närvaro av natriumborhydrid, varvid man erhäller en förening med formeln VI i racemisk form ,o 1° L Ji I (vi) n \ vars isomerer separeras med kiralfasvätskekromatografi, 15 varvid man erhäller en enantiomeriskt ren S-isomer med formeln I, vilken förening med formeln I rengörs, om sä önskas, en-ligt sedvanlig rengöringsteknik och vilken omvandlas, om 20 ändamälsenligt, till sinä additionssalter med en farma-ceutiskt godtagbar syra eller bas.

2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen kaavan I yh-1S disteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste K (n)

20 NH* .saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen happokloridin kanssa trietyyliamiinin läsnäollessa tetrahydrofuraanivä-liaineessa 25 » · ; Cl - (CH2)3 - C0C1 (III) v * jolloin saadaan kaavan IV mukainen yhdiste so2nh2 •;t;: 30 r Y (iv) ': ’ ’ NH-CCMCH^-Cl ; joka sitten syklisoidaan emäksisessä väliaineessa, jol loin saadaan kaavan V mukainen yhdiste 6 35 owo * 0¾ ™ 111951 joka kaavan V mukainen yhdiste pelkistetään alkoholipitoisessa väliaineessa natriumboorihydridin läsnäollessa, jolloin saadaan raseemisessa muodossa kaavan VI mukainen 5 yhdiste 0¾ » jonka isomeerit erotetaan kiraalifaasinestekromatogra-fiällä, jolloin saadaan kaavan I enantiomeerisesti puhdas S-isomeeri, 15 joka kaavan I mukainen yhdiste puhdistetaan haluttaessa tavanomaisen puhdistustekniikan mukaisesti ja joka muutetaan, mikäli tarkoituksenmukaista, additiosuoloikseen farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon tai emäksen kanssa.

3. Farmaceutisk sammansättning, kännetecknad därav, att . 1 den innehäller en förening med formeln I enligt patent- 25 kravet 1 med ett eller flera farmaceutiskt godtagbara > · fyllmedel eller bärmedel. i > » · < * I v : 4. Användning av föreningen med formeln I enligt pa- tentkravet 1 för framställning av en farmaceutisk sam-' 30 mansättning för profylax och behandling av patologiska tillständ i anslutning tili dysfunktion av glutamatergisk neurotransmission.

3. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se si sältää patenttivaatimuksen 1 mukaisen kaavan I yhdistettä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän täyte- t ·' aineen tai kantoaineen kanssa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen kaavan I yhdisteen ; käyttö farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka < ♦ ·' : on tarkoitettu patologisien tilojen, jotka liittyvät glu- · · tamaattiergisen neurotransmission vajaatoimintaan, eh käisyyn ja hoitoon. 30

5. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen kaavan I yhdisteen / . käyttö farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka • ; on tarkoitettu ikään, masennus- tai ahdistuneisuusoirei- siin, progressiivisiin neurodegeneratiivisiin sairauk-35 siin, Alzheimerin tautiin, Pickin tautiin, Huntingtonin ;'· · koreaan, skitsofreniaan, akuuttien neurodegeneratiivisten • » sairauksien jälkitiloihin, aivohalvauksen jälkitiloihin 111951 ja epilepsian jälkitiloihin liittyvien memokognitiivisten häiriöiden ehkäisyyn ja hoitoon. 5 1. (3aS)-5,5-dioxo-2,3,3a,4-tetrahydro-lH-pyrrolo[2,Ιο] [l,2,4]bensotiadiazin med formeIn I °V° r^VS-N'H

10 Il Ls) m N X i form av sin S-enantiomer samt dess additionssalter med en farmaceutiskt godtagbar syra eller bas. 15

5. Användning av en förening med formeln I enligt pa-35 tentkravet 1 för framställning av en farmaceutisk sammansättning för profylax och behandling av memokognitiva störningar i anslutning tili älder, depressions- eller 111951 ängestsymptom, progressiva neurodegenerativa sjukdomar, Alzheimers sjukdom, Picks sjukdom, Huntingtons chorea, schizofreni, följdstillständ av akuta neurodegenerativa sjukdomar, följdstillständ av ischemi och följdstillst&nd 5 av epilepsi. * · • t » ( t ► » * I » ! t » ·