FI119353B - Hitaasti vapauttava täyteaine - Google Patents

Description

5 119353

Hitaasti vapauttava täyteaine Fyllnadsmedel som ger fördröjd frigöming

Keksinnön ala

Esillä oleva keksintö liittyy hitaasti vapauttaviin täyteaineformulointeihin, jotka 10 voidaan sekoittaa suuren joukon erilaisten terapeuttisesti aktiivisten lääkkeiden kanssa ja valmistaa hitaasti vapauttaviksi suun kautta annettaviksi kiinteiksi annosmuodoiksi.

Keksinnön tausta 15 US-patenteissamme nrot 4,994,276; 5,128,143; ja 5,135,757, joihin viitataan tässä, kerroimme, että säädetysti vapauttava täyteaine, joka koostuu synergistisistä hetero- dispersseistä polysakkarideista (esim. heteropolysakkaridi, kuten esimerkiksi ksan- taanikumi, yhdessä polysakkaridikumin kanssa, joka kykenee silloittumaan heteropo- lysakkaridin kanssa, joka esimerkiksi on karobikumiliima) voidaan käsitellä suun 20 kautta annettaviksi kiinteiksi annosmuodoiksi käyttämällä joko suoraa puristusta, ja *:*. sen jälkeen lisäämällä lääke ja voiteluainepulveri, suorittamalla tavanomainen .* · . märkärakeistus tai näiden kahden yhdistelmä. Lääkkeen vapautuminen formuloinneis- ··· *. : ta eteni nolla-asteen tai ensimmäisen asteen mekanismin kautta.

• · · • · * ··· : 25 Säädetysti vapauttavat täyteaineet, joita on esitetty US-patenteissa nrot 4,994,276, • · * · :T: 5,128,143 ja 5,135,757 on kaupallisesti saatavissa kauppanimellä TIMERx™ yhtiöstä

Edward Mendell Co., Inc., Patterson, N.Y., joka on esillä olevan keksinnön haltija.

• · • · · « t · ·«« · • · · V : Euroopan patentti nro 234670 B (Pankhania et ai.) kuvaa hitaasti vapauttavaa :*·.· 30 farmaseuttista formulointia, joka sisältää ksantaanikumia, jossa ksantaanikumi *:**: käsittää noin 7,5 - noin 28 paino-% formuloinnista paitsi formuloinnin, jossa hitaasti .·’ : vapauttava kantoaine käsittää seoksen, joka sisältää 15—50 paino-osaa dimetyy- • ·« ♦ · j lisiloksaania, 30—100 paino-osaa piihappoa, 30—100 paino-osaa mannaaneita tai • · 119353 2 galaktaaneita tai niiden seoksia, 50—150 paino-osaa ksantaaneja ja 5—75 paino-osaa mikronisoitua merilevää.

Keksinnön kohteet ja yhteenveto 5

Esillä olevan keksinnön kohteena on saada uusia hitaasti vapauttavia matriiseja, jotka kun ne sisällytetään lopulliseen tuotteeseen, voivat aiheuttaa terapeuttisesti aktiivisten lääkkeiden hitaamman vapautumisen, kun annosmuoto altistetaan nesteille käyttöympäristössä, esim. noin 12 - noin 25 tuntia tai enemmän.

10

Edellä mainitun kohteen mukaisesti ja muiden, jotka selviävät seuraavasta selityksestä, esillä oleva keksintö liittyy hitaasti vapauttavaan täyteaineeseen käytettäväksi suun kautta annettavissa annoshoitomuodoissa, jotka käsittävät noin 15 - noin 30 paino-% tai enemmän heteropolysakkaridikumia; tehokkaan määrän kationista ristisilloi-15 tusainetta, joka kykenee silloittamaan heteropolysakkaridin käyttöympäristössä; ja inerttisen farmaseuttisen täyteaineen. Useissa edullisissa suoritusmuodoissa katuminen ristisillonta-aine käsittää noin 1 - noin 20 paino-% hitaasti vapauttavaa matriisia. Ylimääräisissä edullisissa suoritusmuodoissa inertti farmaseuttinen täyteaine käsittää noin 60 - noin 85 paino-% hitaasti vapauttavasta matriisista.

*:1. 20 • · * ;2 ; Esillä olevan keksinnön hitaasti vapauttavat matriisit voidaan sekoittaa paljon • · 1 , 1 ·.: erilaisten terapeuttisten aktiivisten lääkkeiden kanssa ja sen jälkeen puristaa kiinteiksi annosmuodoiksi, kuten tableteiksi. Kiinteät annosmuodot vapauttavat siten hitaammin • · • # · · lääkettä noin 24 tunnin ajan, kun ne nautitaan ja altistetaan käyttöympäristölle, esim.

• · · V : 25 mahan nesteille. Vaihtelemalla täyteaineen määrää suhteessa lääkeaineeseen voidaan saavuttaa haluttu vapaa hidastettu vapautumisprofiili.

· • · · • · · • ·· · • · 1 ’.1 1 Edullisissa suoritusmuodoissa heteropolysakkaridi käsittää ksantaanikumia.

• · • · · • ·· • 1 *:": 30 Eräässä toisessa edullisessa suoritusmuodossa katuminen ristisilloitusaine on kalsium- .1. : sulfaatti.

• »i • · · • · · * · · 2 • · 3 119353

Esillä olevalla keksinnöllä saadaan myös 24 tuntia hitaasti vapauttava tabletti suun kautta tapahtuvaan annosteluun, joka käsittää (I) hydrofiilisen materiaalin, joka käsittää (a) heteropolysakkaridin; tai (b) heteropolysakkaridin ja kationisen ristisilloi-tusaineen, joka kykenee ristisilloittamaan mainitun heteropolysakkaridin; ja (II) 5 inertin farmaseuttisen täyteaineen, joka käsittää noin 60 - noin 85 paino-% hydrofii-listä materiaalia; ja (III) tehokkaan määrän terapeuttisesti aktiivista ainesosaa.

Lisäksi esillä oleva keksintö taijoaa menetelmän hitaasti vapauttavan matriisin valmistamiseksi hitaasti vapauttaviin annosmuotoihin, jotka sisältävät yhden tai 10 useamman terapeuttisesti aktiivisen lääkkeen, joka käsittää hitaasti vapauttavan matrisiin valmistamisen kuivasekoittamalla tarvittavat määrät heteropolysakkaridiku-mia, inerttiä farmaseuttista täyteainetta ja kationista silloitusainetta. Tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa hitaasti vapauttava täyteaine valmistetaan kuivasekoitta-malla tarvittavat määrät heteropolysakkaridikumia, inerttiä farmaseuttista täyteainetta 15 ja kationista silloitusainetta, märkärakeistamalla seos ja sitten kuivaamalla seos lopullisen hitaasti vapauttavan täyteaineen saamiseksi. Siten saatu hitaasti vapauttava täyteaine voidaan sitten suoraan sekoittaa aktiivisen ainesosan kanssa sekä mahdollisesti vielä muiden farmaseuttisesti tarvittavien inerttien täyteaineiden kanssa ja sitten formuloida lopulliseksi suun kautta annettavaksi kiinteäksi annosmuodoksi.

T: 20 :** : Kun on sekoitettu terapeuttisesti aktiivisten lääkeiaineiden kanssa hitaasti vapauttava ·· * **.: täyteaine/lääkeseos voidaan sitten valmistaa lopulliseksi annosmuodoksi esim.

suoraan puristamalla seos tableteiksi.

# · • · ♦ ♦ · · • ♦ · ♦ ♦ ·· V : 25 Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus • · m m · M : Esillä olevan keksinnön täyteaineet on esioptimoitu järjestämällä hitaasti vapauttava ··· • * · ’·* * täyteainetuote, joka sitten voidaan sekoittaa paljon erilaisten lääkkeiden kanssa ja • « V’i tebdä suun kautta annettaviksi kiinteiksi annosmuodoiksi, jotka kykenevät vapautta- 9 * · ’ *: 30 maan aktiivisen lääkkeen käyttöympäristössä noin 12—24 tunnin ajan, ilman tavallis- 9 ten farmaseuttisten kuivien ja märkien sideaineiden, täyteaineiden, hajotusaineiden, • · liukuaineiden jne. apua, joita pitää lisätä monessa tekniikan tason koostumuksessa • · 119353 4 hyväksyttävän kiinteän annosmuodon saamiseksi. Siten esillä olevan keksinnön täyteaineiden yhteydessä ei tarvitse lisäkokeita, joita yleensä tarvitaan vapautusomi-naisuuksien ja tablettien ominaisuuksien optimoimiseksi tiettyä terapeuttisesti aktiivista lääkettä varten.

5

Toisin sanoen, säädetysti vapauttava täyteaine, jota käytetään esillä olevassa keksinnössä, antaa tuotteen, joka sisältää ainesosien yhdistelmän ennalta valituissa suhteissa toisiinsa, jotka antavat halutun säädetyn vapautusprofiilin 12 - ainakin 24 tunnin ajan hyvin erilaisille lääkkeille. Siten kun täyteainetuote kerran on sekoitettu aktiiviseen 10 lääkeaineeseen (ja edullisesti voiteluaineeseen) suhteessa hitaasti vapautuvan täyteaineen kanssa esillä olevan keksinnön mukaisesti, tuloksena saatu seos voidaan tehdä suun kautta annettaviksi kiinteiksi annosmuodoiksi, jotka kykenevät vapauttamaan aktiivisen lääkkeen pidemmän ajan.

15 Ksantaanikumi, edullinen heteropolysakkaridi, tuotetaan mikro-organismeilla, esimerkiksi fermentoimalla orgaanismilla xanthomonas compestris. Edullisin on ksantaanikumi, joka on korkea molekyylipainoinen (> 106) heteropolysakkaridi.

Ksantaanikumi sisältää D-glukoosia, D-mannoosia, D-glukuronaattia moolisuhteessa 2,8:2,0:20 ja on osittain asetyloitu noin 4.7 %:11a asetyyliä. Ksantaanikumiin kuuluu '·*· 20 myös noin 3 % puryvaattia, joka liitetään yhteen ainoaan D-glukopyromosyylisivu- :** : ketjun yksikköön metallina. Se liukenee kuumaan tai kylmään veteen ja liuoksen pH- »»· *·.: muutokset vaikuttavat ainoastaan hieman ksantaanikumin vesiliuosten viskositeettiin : välillä 1—11.

e · « · · ψ φ * 9ΦΦ m ·* *.! : 25 Termiä "heteropolysakkaridi" käytetään esillä olevassa keksinnössä määrittelemään veteen liukeneva polysakkaridi, joka käsittää kahta tai useampaa sokeriyksikkölaatua, • · i.: : jolloin heteropolysakkaridilla on haarautunut tai kierukkamainen konfiguraatio ja sillä

• M

• · · *·* * on erinomaiset vedenimeytymisominaisuudet ja loistavat paksuntamisominaisuudet.

:/.· Kun se sekoitetaan sopivaan kationiseen silloitusaineeseen, joka kykenee ristisilloittu- « 30 maan heteropolysakkaridin kanssa esillä olevan keksinnön mukaisesti ja kun se * ;*·,· altistetaan vesiliuokselle, mahanesteelle jne., kumi pakkautuu tiiviisti ja monia • · molekyylin välisiä liittymiä muodostuu, jotka tekevät rakenteen vahvaksi ja muodos- 119353 5 tuu hydrofiilinen kumimatriisi, jolla on hyvä geelilujuus. Kationinen silloitusaine on siksi aine, joka kykenee silloittamaan heteropolysakkaridin, siten vaikuttaen aktiivisen lääkkeen vapautumisnopeuteen.

5 Kationinen silloitusaine voi olla yksiarvoinen tai moniarvoinen metallikationi. Edullisia suoloja ovat epäorgaaniset suolat, joihin kuuluu erilaiset alkalimetalli- ja/tai maa-alkalimetallisulfaatit, -kloridit, -boraatit, -bromidit, -sitraatit, -asetaatit ja -laktaatit jne. Erityisiä esimerkkejä.sopivista kationisista silloitusaineista ovat kalsiumsulfaatti, natriumkloridi, kaliumsulfaatti, natriumkarbonaatti, litiumkloridi, 10 trikaliumfosfaatti, natriumboraatti, kaliumbromidi, kaliumfluoridi, natriumbikarbonaatti, kalsiumkloridi, magnesiumkloridi, natriumsitraatti, natriumasetaatti, kalsiumlaktaatti, magnesiumsulfaatti ja natriumfluoridi tai niiden seokset. Moniarvoisia metallikationeita voidaan myös käyttää. Edulliset kationiset silloitusaineet ovat kuitenkin kaksiarvoisia. Erityisen edullisia suoloja ovat kalsiumsulfaatti ja natrium-15 kloridi. Esillä olevan keksinnön kationiset silloitusaineet lisätään määrässä, jolla saadaan haluttu parempi geelilujuus geeliytymisaineen silloittamisen takia (esim. heteropolysakkaridi- ja homopolysakkaridikumit).

Kaksi vaihetta, joita yleisesti vaaditaan geeliytymiseen, ovat makromolekyylien *;*♦ 20 nopea hydraatio, jotka makromolekyylit käsittävät hydrofiilisen materiaalin ja sen *** ; jälkeen molekyylien liittyminen geelien muodostamiseksi. Siten kaksi hydrofiilisen ··· *·.: geelimatriisin ominaisuutta, joita tarvitaan hitaasti vapauttavan jäijestelmän saamisek- : si, ovat järjestelmän nopea hydraatio ja matriisi, jolla on hyvä geelilujuus. Kuten • · J4· · edellä huomattiin, kationinen silloitusaine voi vaikuttaa heteropolysakkaridin hydraa- • «t : 25 tioprosessiin. Nämä kaksi tärkeätä ominaisuutta, joita tarvitaan hitaasti vapauttavassa järjestelmässä, ovat järjestelmän nopean hydraatio ja matriisi, jolla on hyvä geelilu- • · ; juus. Nämä kaksi ominaisuutta, jotka ovat välttämättömiä hitaasti vapauttavan • · · • · * '·] * hydrofiilisen matriisin saamiseksi, maksimoidaan esillä olevassa keksinnössä tietyllä :,*·· materiaalien yhdistelmällä. Varsinkin heteropolysakkarideillä, kuten ksantaanikumil- 30 la, on erinomaiset vedenimeytysmisominaisuudet, jonka ansiosta saadaan nopea ;*·.· hydraatio. Toisaalta ksantaanikumin ja kationisten silloittavien ja vastaavien muiden • · aineiden, jotka kykenevät silloittamaan lujan spiraalimaisen ksantaamikumirakenteen, 6 119353 yhdistelmä voi muuttaa geeliytymisprosessia ja siten vaikuttaa aktiivisen lääkkeen vapautumisnopeuteen.

Esillä olevassa keksinnössä on huomattu, että tablettien säädettävät vapautusominai-5 suudet ovat optimaalisia, kun ksantaanikumin ja kationisen silloitusaineen välinen suhde (esim. kalsiumsulfaatti jne.) on noin 1:1 - noin 3,5:1 ja eudllisimmin noin 1,5:1 - noin 3:1, vaikkakin ksantaanikumia on määrässää noin 15 - noin 30 paino-% tai enemmän hitaasti vapauttavasta täyteaineesta, jolla saadaan hyväksyttävä hitaasti vapauttava tuote.

10

Eräässä edullisesssa suoritusmuodossa kationinen ristisilloitusaine käsittää kalsiumsulfaattia ja on läsnä hitaasti vapautuvassa täyteaineessa määrässä noin 10 paino-% täyteaineesta. Heteropolysakkaridin ja kationisen ristisilloitusaineen välinen suhde on edullisesti noin 1,5:1 - noin 3:1.

15

Mitä vain yleisesti hyväksyttyä liukenevaa tai liukenematonta inerttistä farmaseuttista täyteainetta (laimenninta) voidaan käyttää. Edullisesti inerttinen farmaseuttinen täyteaine käsittää monosakkaridin, disakkaridin, polyhydrisen alkoholin, selluloosan (kuten esimerkiksi mikrokiteisen selluloosan) ja/tai niiden seoksia. Esimerkkejä *·*: 20 sopivista inerteistä farmaseuttisista täyteaineista ovat sakkaroosi, dekstroosi, : laktoosi, mikrokiteinen selluloosa, ksylitoli, fruktoosi, sorbitoli, tärkkelykset, ·«· *·.: niiden seokset ja vastaavat. On kuitenkin edullista, että liukoista farmaseuttista ; täyteainetta, kuten dekstroosia, sakkaroosia tai niiden seoksia käytetään.

• · t * * Φ i · • t· ·

Mt *.·* · 25 Keksinnön tietyissä edullisissa suoritusmuodoissa hitaasti vapauttava matriisi käsittää lisäksi hydrofobisen materiaalin määrässä, joka vaikuttaa hidastavasti kumin hydraa- t : tioon katkaisematta heteropolysakkaridin muodostamaa hydrofiilista matriisia, kun • · * • · * V * formulointi altistetaan nesteille käyttöympäristössä. Tämä voidaan saavuttaa rakeista- iV: maila hitaasti vapauttava matriisi hydrofobisen materiaalin liuoksella tai dispersiolla » ’·**' 30 ennen lääkkeen sisällyttämistä. Hydrofobinen materiaali voidaan valita etyylisellu- ·*·.· loosasta, akryyli- ja/tai metakryylihapon polymeereistä tai kopolymeereistä, hydra- • · tuista kasviöljyistä, tseiinistä, kuten myös muista farmaseuttisesti hyväksyttävistä t · 7 119353 hydrofobisista materiaaleista, jotka ovat tuttuja alan ammattihenkilöille. Muita hydrofobisia selluloosamateriaaleja, kuten esimerkiksi muita alkyyliselluloosia, voidaan myös käyttää. Hydrofobisen materiaalin määrä, joka sisällytetään hitaasti vapauttavaan matriisiin, on sellainen, joka kykenee hidastamaan kumien hydraation 5 katkaisematta hydrofiilista matriisia, joka muodostuu, kun se altistetaan ympäristön nestille. Tietyissä edullisissa esillä olevan keksinnön suoritusmuodoissa hydrofobinen materiaali voidaan sisällyttää hitaasti vapauttavaan matriisin määrässä, joka on noin 1 - noin 20 paino- %. Edullisemmin hydrofobinen materiaali voidaan sisällyttää hitaasti vapauttavaan matriisiin määrässä noin 3 - noin 12 %, edullisimmin noin 5 -10 noin 10 % lopullisesta formuloinnista. Hydrofobinen materiaali voidaan liuottaa orgaaniseen liuottimeen tai dispergoida vesiliuokseen sisällytettäväksi formulointiin.

Hydrofiilisen materiaalin (joka esim. on ksantaanikumi) ja kationisen silloitusaineen sekä inertin laimentunen yhdistelmä antaa käyttövalmiin hitaasti vapauttavan täyteai-15 neen, jossa formulaattorin ainoastaan tarvitsee sekoittaa haluttu aktiivinen lääkeaine ja valinnainen voiteluaine täyteaineeseen ja sitten tehdä suun kautta annettava kiinteä annosmuoto. Hitaasti vapauttava täyteaine voi siten käsittää heteropolysakkaridin ja kationisen silloitusaineen tai liukenevan täyteaineen, kuten esimerkiksi sakkaroosin, laktoosin tai dekstroosin välisen fysikaalisen sekoituksen.

·;·. 20 • · *** · Eräs suorapuristuksen rajoituksista tabletin valmistusmenetelmänä on tabletin koko.

*·,· Esimerkiksi kun annosmuoto on suun kautta annettava hitaasti vapauttava tabletti ja ti*: terapeuttisesti aktiivisen aineen annos, joka on tarkoitus sisällyttää tablettiin, on ί : : suhteellisen suuri, farmaseuttinen formulaattori voi valita lääkkeen märkärakeistuksen ··« * t,! ί 25 muiden täyteaineiden kanssa halutun tablettikoon saamiseksi, jolla on oikea tiiviyslu- juus (esim. kovuus). Tavallisesti täyteaineen/sideaineen tai täytteiden määrä, joka • · i tarvitaan märkärakeistuksessa, on pienempi kuin suorapuristuksessa, koska märkära- ♦ * · V ' keistusmenetelmä myötävaikuttaa jossain määrin tabletin haluttuja fysikaalisia ominaisuuksia. Siksi hitaasti vapauttavalla farmaseuttisella täyteaineella, joka " i 30 valmistetaan esillä olevan keksinnön mukaisesti, voidaan tehdä märkärakeistus ennen .'.t| kuin lääke lisätään. Tässä tekniikassa heteropolysakkaridin, kationisen silloitusaineen > · ja inertin täyteaineen halutut määrät sekoitetaan yhteen ja sen jälkeen kosteutusaine, • 9 119353 8 kuten esimerkiksi vesi, propyleeniglykoli, glyseroli, alkoholi tai vastaava, lisätään kosteutetun massan valmistamiseksi. Seuraavaksi kosteutettu massa kuivataan. Kuivattu massa jauhetaan sitten tavanomaisella varustuksella rakeiksi. Siksi hitaasti vapauttava täyteainetuote on käyttövalmis. Näin saadulla granulaatilla on tiettyjä 5 etuja, joihin sisältyy se tosiasia, että se on vapaasti virtaava, sillä on hyvät koheesio-ominaisuudet ja se voidaan sekoittaa aktiivisen aineen kanssa (esim. lääkkeen) ja voidaan suoraan puristaa tableteiksi. Toisaalta granulaatti voidaan muodostaa kapseliksi, jota käytetään granulaattimuodossa, ekstrudoida ja/tai sfäronisoida aktiivisella lääkeaineella pellettien muodostamiseksi, jne.

10

Vaihtoehtoisesti on mahdollista kuivasekoittaa hitaasti vapauttavan täyteaineen ainesosat käyttämällä märkärakeistusvaihetta. Tätä menetelmää voidaan käyttää esimerkiksi silloin, kun märkärakeistusvaihe suoritetaan, kun aktiivinen ainesosa lisätään suoraan hitaasti vapauttavan täyteaineen ainesosiin. Toisaalta tätä menetel- 15 mää voidaan myös käyttää silloin, kun mitään märkärakeistusvaihetta ei käytetä. Jos seos valmistetaan ilman märkärakeistusvaihetta, ja lopullinen seos tabletoidaan, on edullista, että kaikki tai osa inertistä laimentimesta käsittää esivalmistetun suoran puristuslaimentimen. Sellaiset suorat puristuslaimentimet on laajasti käytettyjä farmaseuttisilla aloilla ja voidaan saada erilaisista kaupallisista lähteistä. Esimerkkejä ... 20 sellaisista esivalmistetuista suorapuristustäyteaineista ovat Emcocel® (mikrokiteinen • · • · sellulossa N.F.), Emdex® (dekstraatit N.F.) ja Tab-Fine® (joukko suorapuristus- » · sokereita, joihin kuuluu sakkaroosi, fruktoosi ja dekstroosi), jotka kaikki ovat • · · , .·] kaupallisesti saatavissa yhtiöstä Edward Mendell Co., Inc., Patterson, New York.

* t · • · · ; .·. Muihin suorapuristuslaimentimiin kuuluu vedetön laktoosi (Lactose N.F., vedetön # · · .*:*. 25 suoratabletointi) yhtiöstä Sheffield Chemical, Union, N.J. 07093; Elcems® G-250 * (pulveroitu selluloosa N.F.) yhtiöstä Degussa, D-600 Frankfurt (Main) Saksa; Fast- * Flo Lactose® (laktoosi N.F., ruiskukuivattu) yhtiöstä Foremost Whey Products, • · · *

Banaboo, WI 53913; Maltrin® (agglomeroitu maltodekstriini) yhtiöstä Grain Proces- .·* ; sing Corp., Muscatine, IA 52761; Neosorb® (sorbitoli N.F., suorapuristus) yhtiöstä • · * 30 Roquette Corp., 645 5th Ave., New York, NY 10022; Nu-Tab® (puristettava sokeri • · .* . N.F.) yhtiöstä Ingredient Technology, Inc., Pennsauken, NJ 08110; Polyplasdone • · · • · * I XL® (Crospovidone N. F., ristisilloitettu poly vinyylipyrrolidoni) yhtiöstä G AF Corp., • ·· • ♦ 119353 9

New York, NY 10020; Primojel® (natriumtärkkelysglykolaatti N.F., karboksimetyy-litärkkelys) yhtiöstä Generichem Corp., Little Falls, NJ 07424; Solka Floe® (sellu-loosaflokki) yhtiöstä Edward Mendell Co., Carmel, NY 10512; ruiskukuivattu laktoosi® (laktoosi N.F., ruiskukuivattu) yhtiöistä Foremost Whey Products, Bara-5 boo, WI 53913 ja DMV Corp., Vehgel, Holland; ja Sta-Rx 1500® (tärkkelys 1500) (esigelatinisoitu tärkkelys N.F., puristettava) yhtiöstä Colorcon, Inc., West Point, PA 19486.

Yleisesti ottaen formulaattori voi valmistaa suoraan puristettavan laimentunen 10 märkärakeistamalla tai ruiskukuivaamalla laktoosia esimerkiksi. Esillä olevan keksinnön tarkoituksiin näihin erityisesti käsiteltyihin inerttimiin laimentumin voidaan viitata "suoraan puristettavina" inerttisinä laimentimina.

Esillä olevan keksinnön lisäsuoritusmuodoissa suoraan puristettava inertti laimennin, 15 jota käytetään hitaasti vapauttavan esillä olevan keksinnön farmaseuttisen täyteaineen yhteydessä, on laajennettu mikrokiteinen selluloosa, kuten on esitetty US-pat.hak. nro 08/370,576, joka on jätetty 9. tammikuuta 1995 ja jonka nimitys on "Pharmaceutical Excipient having Improved Compressibility", keksijät J. Staniforth, B. Sherwood ja E. Hunter.

... 20 • » • · !. Kun esillä olevan keksinnön mukainen hitaasti vapauttava täytaine on valmistettu, on • · ·**: mahdollista sekoittaa tämä aktiivisen lääkkeen kanssa, joka on metoprololi, esim. V- • · * . sekoittimessa. Seos voidaan sitten valmistaa haluttuun lopulliseen annosmuotoon.

• · ··· | .·. Haluttaessa seos voidaan suoraan puristaa tableteiksi tai sille voidaan tehdä muita • * · · ;'j*; 25 välikäsittelyvaiheita, kuten esimerkiksi märkärakeistus.

ϊ Esillä olevan keksinnön annosmuodot ovat edullisesti tabletteja. Ainesosat voidaan • ·· · :T: kuitenkin myös formuloida kapseliksi, ekstrudoida ja sfäronisoida aktiivisella . \ : lääkkeellä pellettien muodostamiseksi jne.

30 • · / . Esimerkiksi täydellisellä seoksella määrässä, joka riittää yhtenäisen tablettierän * *·· t·, muodostamiseksi, tehdään sitten tabletointi tavanomaisessa tuotantomittakaavaisessa t ·· • · ίο 119353 tabletointikoneessa normaalissa puristuspaineessa, s.o. noin 2000—1600 lbs/sq in. Seosta ei pitäisi kuitenkaan puristaa niin paljon, että sen jälkeinen hydraatio tulee vaikeaksi, kun se altistetaan mahanesteille. Tehokas määrä mitä vain yleisesti hyväksyttyä farmaseuttista voiteluainetta, johon kuuluu kalsium- tai magnesiumsaip-5 puat, voidaan lisätä täyteaineen edellä mainittuihin ainesosiin silloin, kun lääkettä lisätään ja joka tapauksessa ennen puristamisesta mainittuun annosmuotoon. Eräs edullinen voiteluaine on Pruv®, esim. määrässä noin 3 % kiinteästä annosmuodosta.

Keskimääräinen tablettikoko pyöreille tableteille on edullisesti 500—750 mg ja 10 kapselimaisille tableteille noin 750—1000 mg.

Esillä olevan keksinnön mukaisen rakeistetun täyteaineen keskimääräinen hiukkasko- ko on alueella noin 50 mikronia - noin 400 mikronia ja edullisesti noin 185 mikronia - noin 265 mikronia. Rakeiden hiukkaskoko ei ole ahtaan kriittinen, vaan tärkeän 15 parametrin mukaisesti rakeiden keskimääräinen hiukkaskoon on oltava sellainen, että voidaan muodostaa suoraan puristettava täyteaine, joka muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä tabletteja. Esillä olevan keksinnön rakeiden halutut ravistus- ja irtotiheydet ovat normaalisti välillä noin 0,3 - noin 0,8 g/ml, jolloin keskimääräinen tiheys on noin 0,5 - noin 0,7 g/ml. Parhaat tulokset saadaan, kun tabletit, jotka on ... 20 muodostettu esillä olevan keksinnön rakeista, on noin 6 - noin 8 kg kovuudeltaan.

• ·

Rakeiden keskimääräinen virtaus esillä olevan keksinnön mukaisesti on noin 25 - • · "*: noin40g/sek.

• ·* · · • · · ··· l .·. Muuttujat, jotka voivat vaikuttaa esillä olevan keksinnön mukaisella täyteaineella * · · · 25 valmistettujen tablettien vapautusnopeuteen ja puristettavuuteen, ovat lääkkeen ja kumin välinen suhde; täyteaineen sisällyttämismenetelmä (rakeistusmenetelmä); • ;*: kumin ja kationisen silloitusaineen väliset suhteelliset määrät; ja aktiivisen lääkkeen M» · ja hitaasti vapauttavan täytaineen välinen suhde.

• · • « * • ·· • · ....: 30 Esillä olevan keksinnön mukaisia hitaasti vapauttavia täyteaineformulointeja voidaan .* . käyttää erilaisten 24 tunnin kiinteiden annosmuotojen valmistuksessa, joihin sisältyy S *11 ^ *. erilaisia veteen liukenevia tai veteen liukenemattomia lääkkeitä. Esimerkkejä • ·· • · 119353 11 tällaisista terapeuttisesti aktiivista aineista ovat antihistamiinit (esim. dimenhydrinate, diphenhydramine, chlorpheniramine ja dexchlorpheniramine maleate), analgeettiset aineet (esim. aspiriini, kodeiini, morfiini, dihydromordoni, oksikodoni jne.), tulehduksen vastaiset aineet (esim. naproxen, diclofenac, indomethacin, ibuprofen, 5 aspirin, sulindac), asetaminofeni, maha-suolilääkkeet ja oksetuslääkkeet (esim. metiklopramide), epilepsialääkkeet (esim. phenytoin, meprobamate ja nitrezepam), verisuomen laajentajat (esim. nifedipine, papaverine, diltiazem ja nicardipine), yskänlääkkeet ja ekspektorantit (= ysköksiä poistavat aineet) (esim. kodeniinifosfaat-ti), astmalääkkeet (esim. teophylline), kouristuslääkkeet (esim. atropine, scopolami-10 ne), hormonit (esim. insuliini, hepariini), diureetit (esim. ethacrynic acid, bendroflu-methiazide), verenpainelääkkeet (verenpainetta alentavat lääkkeet) (esim. propranolol, clonidine) keuhkoputken laajentajat (esim. albuterol), tulehduksenvastaiset steroidit (esimn. hydrokortisoni, triamcinolone, prednisone), antibiootit (esim. tetrasykliini), peräpukamalääkkeet, hypnoottiset lääkkeet, psyykelääkkeet, ripuli-15 lääkkeet, limaa irrottavat lääkkeet, rauhoittavat lääkkeet, turvotusta vähentävät lääkkeet, laksatiivit, happoa sitovat lääkkeet, vitamiinit, kiihokeet (virkistysaineet) (mukaanlukien ruoanhalua ehkäisevät, kuten esimerkiksi fenyylipropanoliamiini). Edellä olevan listan ei ole tarkoitettu olevan poissulkeva.

... ( 20 Suun kautta otettuna ja kontaktissa mahanesteen kanssa säädetysti vapautuvat tabletit, • · jotka on valmistettu esillä olevan keksinnön mukaisesti, paisuvat hydrofiilisen • · •. : geelimatriisin muodostamiseksi, josta lääke vapautuu. Matrisiin paisuminen aiheuttaa • · · . . ·, tabletin irtotiheyden vähenemisen ja antaa tarpeellisen kellumiskyvyn, jotta geelimas- ··* ; .*. sa voisi kellua vatsan sisällöissä hitaasti vapautuvan lääkkeen saamiseksi. Matriisi, ·*· · 25 jonka koko riippuu alkuperäisen tabletin koosta, voi paisua huomattavasti ja voi tukkia lähellä mahanportin aukkoa. Koska lääke dispergoidaan koko tablettiin (ja : siten koko geelimatriisin), vakiomäärä lääkettä voidaan vapauttaa per aikayksikkö in : : vivo dispergoinnilla tai eroosiolla matriisin ulko-osissa. Tähän ilmiöön viitataan * : tavallisesti nolla-asteen vapautumisprofiilina tai nolla-asteen kinetiikkana. Prosessi • · 30 jatkuu matriisin jäädessä kannattavaksi vatsaan, kunnes kaikki lääkeaine on vapautu-. nut. Useiden ainesosien kemia, joka käsittää esillä olevan keksinnön mukaiset ,·. · täyteaineet, kuten ksantaanikumin, on sellainen, että täyteaineiden oletetaan olevan t ·· • * 119353 12 itsepuskuroituvia aineita, jotka ovat olennaisen epäherkkiä lääkeaineen liukoisuuteen ja siten voimakkaille pH-muutoksille koko mahasuolialueella. Lisäksi niiden ainesosien kemian, jotka käsittävät esillä olevan keksinnön täyteaineet, uskotaan olevan samanlainen kuin monien muiden limakalvoon tarttuvien aineiden, kuten 5 esimerkiksi polykarbofiilin. Limakalvoon tarttuvat ominaisuudet ovat toivottavia suun vapautumisjärjestelmissä. Siten voi olla mahdollista, että geelijäijestelmä voisi mahdollisesti olla löysässä vuorovaikutuksessa limakalvon kanssa mahasuolialueella ja siten saada aikaiseksi toisen mallin, jolla lääkeaineen vapautuminen vakionopeudella saavutetaan. Edellä oleva hypoteesi on sisällytetty keskustelutarkoituk-10 siä varten vain eikä sen ole tarkoitettu rajoittavan esillä olevan keksinnön piiriä.

Nämä kaksi ilmiötä, s.o. geelimatriisin kelluvuus ja tarttumisominaisuudet limakalvoon, joista keskusteltiin edellä, ovat mahdollisia mekanismeja, jolla esillä olevan keksinnön mukainen geelimatriisi voisi vuorovaikuttaa limakalvon ja mahasuolialueen 15 nesteiden kanssa j a saada aikaiseksi lääkeaineen vapautumisen vakionopeudella. Muut mekanismit ovat mahdollisia ja siksi tämän hypoteesin ei ole tarkoitettu rajoittamaan esillä olevan keksinnön piiriä.

Edullisten suoritusmuotojen yksityiskohtainen kuvaus 20 m · • · λ Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevan keksinnön erilaisia näkökantoja. Ne eivät • · ole tehty vaatimusten rajoittamiseksi millään tavalla.

• ·· • · · * * · : .·, ESIMERKIT 1—3 1 a · ··· · 1 2 3 4 5 6 • · · 2

Hitaasti vapauttava täyteaine valmistetaan kuivasekoittamalla ksantaanikumin, 3 • dekstroosin ja kalsiumsulfaatin tarvittavat määrät korkean nopeuden sekoittimessa *·· · :T: rakeistimessa 2 minuuttia. Kun hakkurit/juoksupyörät käyvät, vettä lisätään ja seosta 4 : rakeistetaan vielä 2 minuuttia. Rakeet kuivataan sitten fluidipetikuivaajassa kuivapai- 5 a · 6 non (LOD) menetykseen 4—7 %. Rakeet jauhetaan sitten käyttämällä 20 seulamitan .* . seuloja. Esimerkin 1 mukaiset hitaasti vapauttavan täyteaineen ainesosat on esitetty .· · seuraavassa taulukossa 1: a a a • aa • a 119353 13 TAULUKKO 1

HITAASTI VAPAUTTAVAN TÄYTEAINEEN VALMISTAMINEN

5 Komponentti %-esim.l %-esim.2 %-esim. 3 1. Ksantaanikumi 30 15 30 2. Dekstroosi 60 75 70 3. Kalsiumsulfaatti 10 10 0 4. Vettä 101 101 101 10 1 poistettu käsittelyn aikana

Seuraavaksi hitaasti vapauttava täyteaine, joka valmistettiin, kuten edellä on yksityiskohtaisesti selostettu, kuivasekoitetaan halutun määrän lääkkeen kanssa (seuraavissa esimerkeissä metoprolol, joka on tartraattisuolan muodossa) V-sekoittimessa 15 10 minuuttia. Sopiva määrä tabletointivoiteluainetta Pruv® (natriumstearyy lifumaraat- ti, NF, kaupallisesti saatavissa yhtiöstä Edward Mendell Co., Inc.) seuraavia esimerkkejä varten lisätään ja seosta sekoitetaan vielä 5 minuuttia. Tämä lopullinen seos puristetaan tableteiksi, jokaisen tabletin sisältäessä 100 mg metoprololia. Esimerkin 1 mukaiset tabletit painoivat 618,5 mg. Esimerkin 2 tabletit painoivat ... 20 618,5 mg. Esimerkin 3 tabletit painoivat 618,5 mg. Esimerkin 1 tablettien • · *. lääke:kumi-suhde oli 1:1,5. Esimerkin 2 tablettien lääke:kumi-suhde oli 1:0,75.

Esimerkin 3 tablettien lääke:kumi-suhde oli 1:1,5. Esimerkkien 1—3 tablettien ♦ ·· . .·. ainesosat on esitetty seuraavassa taulukossa 2: • « » *·· • · 1 · · I · « 25 TAULUKKO 2 * : :1; Komponentti % **♦ · :T: 1. Hitaasti vapauttava täyteaine 80,8% : 2. Metoprolol 16,2 % 30 3. Pruv® 3,0 % • 1 • · 1 • ·· • · 4 • · · • ·· • · 119353 14

Liukenemistestit suoritettiin sitten esimerkin 1—3 tableteilla. Liukenemisnopeudet on suoritettu automatisoidulla USP-liuotuslaitteella (Paddle Type II, pH 6,8 puskuri, 100 rpm). Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 3: 5 TAULUKKO 3

Yhden ainoan kumin koostumuksen vaikutus

Aika (tuntia) Esimerkki 1 Esimerkki 2 Esimerkki 3 10 0 0,0 0,0 0,0 2 25,3 29,0 20,7 4 37,9 42,7 32,3 8 56,3 63,6 50,2 12 70,6 77,9 64,1 15 16 81,3 88,2 74,3 20 89,0 94,9 81,3 24 97,6 98,8 -

Taulukon 3 tuloksista voidaan nähdä, että formuloinnit, jotka on tehty suuremmalla ... 20 kumikonsentraatiolla, tuottivat hitaampia lääkkeen vapautumisnopeuksia. On myös • · !. selvää, että kalsiumsulfaatin sisällyttäminen yhden ainoan kumin jäijestelmiin johtaa • · "1 · nopeampaan lääkeaineen vapautumisnopeuteen verrattuna formulointeihin ilman kai- ♦ · * . .·. siumsulfaattia. Siten tulokset osoittavat, että esimerkin 1 tabletit, ovat sopivia · · ··1 j .·. lääkkeiden vapauttamiseksi suun kautta annettavana kiinteänä annosmuotona • e· · j1:1. 25 24 tunnin ajalla.

: Edellä annetut esimerkit ei ole tarkoitettu olevan poissulkevia. Monet esillä olevan • 2 · keksinnön muunnelmat olisivat ilmeisiä alan ammattihenkilöille ja katsotaan olevan ,·1. : oheisten vaatimusten piirissä.

• ·« • 1 30 • · * • · t · · • · • · · • » · 2 • «i • ·

Claims (39)

119353 *

1. Hitaasti vapauttava farmaseuttinen täyteaine suun kautta annettaviin kiinteisiin annosmuotoihin, tunnettu siitä, että se käsittää: 5 heteropolysakkaridikumin, jolloin mainitun heteropolysakkaridikumin prosentuaalinen osuus on 10 - 40 % hitaasti vapauttavasta täyteaineesta, kationisen silloitusaineen, joka kykenee silloittamaan mainitun 10 heteropolysakkaridikumin vesiliuosten läsnä ollessa, jolloin mainitun heteropolysakkaridikumin ja mainitun kationisen silloitusaineen välinen suhde on 1:1 -3,5:1; inertin farmaseuttisen laimentimen, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu 15 monosakkaridi, disakkaridi, polyhydrinen alkoholi, selluloosa, tärkkelys ja niiden seokset, jolloin mainitun inertin laimentimen prosentuaalinen osuus on 60 - 85 paino- % hitaasti vapauttavasta täyteaineesta ja hitaasti vapauttava täyteaine on kuivan seoksen tai granulaatin muodossa, 20 jolloin hitaasti vapauttava täyteaine ei sisällä mitään homopolysakkaridikumia.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen hitaasti vapauttava täyteaine, tunnettu siitä, • · » *·] * että mainittu inerttinen farmaseuttinen laimennin on valittu ryhmästä, johon kuuluu *...* laktoosi, dekstroosi, sakkaroosi, fruktoosi, mikrokiteinen selluloosa, ksylitoli, • * !.’·· 25 sorbitoli ja niiden seokset. * • · · » · * ··»

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen hitaasti vapauttava täyteaine, tunnettu siitä, ·*·*· että mainitun inerttisen farmaseuttisen laimentimen ja mainitun heteropolysakkaridikumin välinen suhde on 6:1 - 2:1. • 30 i < t

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen hitaasti vapauttava täyteaine, tunnettu siitä, • · *** että mainittu kationinen silloitusaine käsittää 1 - 20 paino- % hitaasti vapauttavasta ··· V * täyteaineesta. ·*· * · • · ·«·

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen hitaasti vapauttava täyteaine, tunnettu siitä, • · *. että mainittu kationinen silloitusaine on valittu ryhmästä, johon kuuluu kalsiumsulfaatti, natriumkloridi, kaliumsulfaatti, natriumkarbonaatti, litiumkloridi, 119353 trikaliumfosfaatti, natriumboraatti, kaliumbromidi, kalium fluoridi, natriumbikarbonaatti, kalsiumkloridi, magnesiumkloridi, natriumsitraatti, natriumasetaatti, kalsiumlaktaatti, magnesiumsulfaatti, natriumiluoridi ja niiden seokset. 5

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen hitaasti vapauttava täyteaine, tunnettu siitä, että mainittu kationinen silloitusaine on kalsiumsulfaatti.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen hitaasti vapauttava täyteaine, tunnettu siitä, 10 että mainittu heteropolysakkaridikumi on ksantaanikumi.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen hitaasti vapauttava täyteaine, tunnettu siitä, että mainittu täyteaine on rakeiden muodossa.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen hitaasti vapauttava täyteaine, tunnettu siitä, että mainittu inertti farmaseuttinen laimennin on suoraan puristettavassa muodossa.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen hitaasti vapauttava täyteaine, tunnettu siitä, että mainittu heteropolysakkaridikumi, mainittu inerttinen farmaseuttinen laimennin 20 ja mainittu kationinen silloitusaine on rakeistettu hydrofobisella materiaalilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliselluloosa, akryyli- ja ... metakryylihappoestereiden kopolymeeri, vahat, sellakka, tseiini, hydratut kasviöljyt ja minkä vain edellä olevan seokset, jolloin mainittu hydrofobinen materiaali on • · sisällytetty määrässä, joka hidastaa mainitun geeliytymisaineen hydraatiota, kun se • t · *· " 25 altistetaan ympäristön nesteelle. • · · • · * ··» • · Ϊ.Ϊ · 11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen hitaasti vapauttava täyteaine, tunnettu siitä, !*s ϊ että mainittu hydrofobinen materiaali on etyyliselluloosa. • ·*· 30 12. Granulaatti, joka on käyttökelpoinen hitaasti vapauttavana farmaseuttisena «*· .··*. täyteaineena ja tarkoitettu suun kautta annattaviin kiinteisiin annosmuotoihin, " tunnettu siitä, että se käsittää: ··· * * · · • · · ·· heteropolysakkaridikumin, jolloin mainitun heteropolysakkaridikumin 35 prosentuaalinen osuus on 10 - 40 % hitaasti vapauttavasta täyteaineesta, • · + • ♦ 119353 kationisen silloitusaineen, joka kykenee silloittamaan mainitun heteropolysakkaridikumin vesiliuosten läsnä ollessa, jolloin mainitun heteropolysakkaridikumin ja mainitun kationisen silloitusaineen välinen suhde on 1:1 -3,5:1; 5 inertin farmaseuttisen laimentimen, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu monosakkaridi, disakkaridi, polyhydrinen alkoholi, selluloosa, tärkkelys ja niiden seokset, jolloin mainitun inertin laimentimen prosentuaalinen osuus on 60 - 85 paino- % hitaasti vapauttavasta täyteaineesta; 10 jolloin mainittu heteropolysakkaridikumi, kationinen silloitusaine ja mainittu inerttinen farmaseuttinen laimennin on agglomeroitu rakeisiksi hiukkasiksi märkärakeistumenetelmällä, 15 jolloin hitaasti vapauttava täyteaine ei sisällä mitään homopolysakkaridikumia.

13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen granulaatti, tunnettu siitä, että mainittu inerttinen farmaseuttinen laimennin on valittu ryhmästä, johon kuuluu laktoosi, dekstroosi, sakkaroosi, fruktoosi, mikrokiteinen selluloosa, ksylitoli, sorbitoli ja 20 niiden seokset. Mt 14. Patenttivaatimuksen 12 mukainen granulaatti, tunnettu siitä, että mainitun • · » *·[ * inerttisen farmaseuttisen laimentimen ja mainitun heteropolysakkaridikumin välinen suhde on 6:1 -2:1. V-l 25

15. Patenttivaatimuksen 12 mukainen granulaatti, tunnettu siitä, että mainittu j :‘| kationinen silloitusaine käsittää 1-20 paino- % hitaasti vapauttavasta täyteaineesta. f·· • · · • · ·

16. Patenttivaatimuksen 12 mukainen granulaatti, tunnettu siitä, että mainittu , 30 kationinen silloitusaine on valittu ryhmästä, johon kuuluu kalsiumsulfaatti, • I · (!*t' natriumkloridi, kaliumsulfaatti, natriumkarbonaatti, litiumkloridi, trikaliumfosfaatti, • * 7 natriumboraatti, kaliumbromidi, kaliumfluoridi, natriumbikarbonaatti, *·· V · kalsiumkloridi, magnesiumkloridi, natriumsitraatti, natriumasetaatti, kalsiumlaktaatti, magnesiumsulfaatti, natriumfluoridi j a niiden seokset. 35 • · · • · * 17. Patenttivaatimuksen 12 mukainen granulaatti, tunnettu siitä, että mainittu kationinen silloitusaine on kalsiumsulfaatti. 119353

18. Patenttivaatimuksen 12 mukainen granulaatti, tunnettu siitä, että mainittu heteropolysakkaridikumi on ksantaanikumi.

19. Menetelmä jonkin patenttivaatimuksen 1-11 mukaisen hitaasti vapauttavan täyteaineen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää sen, että: märkärakeistetaan heteropolysakkaridikumi, kationinen silloitusaine, joka kykenee ristisilloittamaan mainitun heteropolysakkaridikumin vesiliuoksen läsnäollessa, ja 10 inertti farmaseuttinen laimennin, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu monosakkaridi, disakkaridi, polyhydrinen alkoholi, selluloosa, tärkkelys ja niiden seokset, ja kuivataan seos täyteainehiukkasten saamiseksi, 15 jolloin hitaasti vapauttava täyteaine ei sisällä mitään homopolysakkaridikumia.

20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitun heteropolysakkaridikumin prosentuaalinen osuus on 10 - 40 % granulaatista, 20 mainitun inertin laimentimen prosentuaalinen osuus on 60 - 85 paino- % rakeista ja mainitun heteropolysakkaridikumin ja mainitun silloitusaineen välinen suhde on 1:1 ... -3,5:1. • · · • · · ··* « · *···* 21. Patenttivaatimuksen 19 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu • · 77 • · * *· " 25 heteropolysakkaridikumi on ksantaanikumi ja mainittu kationien ristisilloitusaine on M.* kalsiumsulfaatti. • · • * • · · «·· · S,: : 22. Hitaasti vapauttava suun kautta annettava kiinteä annosmuoto, joka sisältää terapeuttisesti aktiivisen aineen ja hitaasti vapauttavan täyteaineen, tunnettu siitä, . 30 että täyteaine käsittää: ··· • · •( ksantaanikumia sisältävän kumikomponentin, jolloin mainitun kumin • · · *·* * prosentuaalinen osuus on 10 - 40 % hitaasti vapauttavasta täyteaineesta, ··· • · • · »·· JV. 35 kationisen silloitusaineen, joka kykenee silloittamaan mainitun kumin vesiliuosten • · läsnä ollessa, jolloin mainitun kumin ja mainitun kationisen silloitusaineen välinen suhde on 1:1 - 3,5:1; ja • · 119353 ft inertin farmaseuttisen laimentimen, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu monosakkaridi, disakkaridi, polyhydrinen alkoholi, selluloosa, tärkkelys ja niiden seokset, jolloin mainitun inertin laimentimen prosentuaalinen osuus on 60 - 85 5 paino- % hitaasti vapauttavasta täyteaineesta.

23. Patenttivaatimuksen 22 mukainen suun kautta annettava annosmuoto, tunnettu siitä, että mainittu inerttinen farmaseuttinen laimennin on valittu ryhmästä, johon kuuluu laktoosi, dekstroosi, sakkaroosi, fruktoosi, mikrokiteinen selluloosa, ksylitoli, 10 sorbitoli ja niiden seokset.

24. Patenttivaatimuksen 22 mukainen suun kautta annettava annosmuoto, tunnettu siitä, että mainitun inerttisen farmaseuttisen laimentimen ja mainitun kumin välinen suhde on 6:1-2:1. 15

25. Patenttivaatimuksen 22 mukainen suun kautta annettava annosmuoto, tunnettu siitä, että mainittu kationinen silloitusaine käsittää 1 - 20 paino- % hitaasti vapauttavasta täyteaineesta.

26. Patenttivaatimuksen 22 mukainen suun kautta annettava annosmuoto, tunnettu siitä, että mainittu kationinen silloitusaine on valittu ryhmästä, johon kuuluu ... kalsiumsulfaatti, natriumkloridi, kaliumsulfaatti, natriumkarbonaatti, litiumkloridi, • · * *·* trikaliumfosfaatti, natriumboraatti, kaliumbromidi, kaliumfluoridi, ··· 7 7 7 7 • « *··*! natriumbikarbonaatti, kalsiumkloridi, magnesiumkloridi, natriumsitraatti, V*: 25 natriumasetaatti, kalsiumlaktaatti, magnesiumsulfaatti, natriumfluoridi ja niiden m seokset. • · • · · » · ·** » :T: 27. Patenttivaatimuksen 22 mukainen suun kautta annettava annosmuoto, tunnettu siitä, että mainittu kationinen silloitusaine on kalsiumsulfaatti. . 30 *·· * , · · ·. 28. Patenttivaatimuksen 22 mukainen suun kautta annettava annosmuoto, tunnettu • · T siitä, että mainittu täyteaine on rakeiden muodossa. ··· • · t • · · • * · ·,,,· 29. Patenttivaatimuksen 22 mukainen suun kautta annettava annosmuoto, tunnettu ;v, 35 siitä, että mainittu inertti farmaseuttinen laimennin on suoraan puristettavassa • muodossa. • · 119353 *

30. Patenttivaatimuksen 22 mukainen suun kautta annettava annosmuoto, tunnettu siitä, että mainittu kumi, mainittu inerttinen farmaseuttinen laimennin ja mainittu kationinen silloitusaine on rakeistettu hydrofobisella materiaalilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliselluloosa, akryyli- ja metakryylihappoestereiden 5 kopolymeeri, vahat, sellakka, tseiini, hydratut kasviöljyt ja minkä vain edellä olevan seokset, jolloin mainittu hydrofobinen materiaali on sisällytetty määrässä, joka hidastaa mainitun geeliytymisaineen hydraatiota, kun se altistetaan ympäristön nesteelle.

31. Patenttivaatimuksen 30 mukainen suun kautta annettava annosmuoto, tunnettu siitä, että mainittua hydrofobista materiaalia on 1 - 20 paino- % mainitusta hitaasti vapauttavasta täyteaineesta.

32. Patenttivaatimuksen 30 mukainen suun kautta annettava annosmuoto, tunnettu 15 siitä, että hydrofobinen materiaali on etyyliselluloosa.

33. Patenttivaatimuksien 22-32 mukainen suun kautta annettava annosmuoto, tunnettu siitä, että hitaasti vapauttavan täyteaineen sisältämä kumi, kationinen silloitusaine ja inerttinen farmaseuttinen laimennin on agglomeroitu rakeisiksi 20 hiukkasiksi märkärakeistumenetelmällä. ... 34. Patenttivaatimuksen 22 mukainen suun kautta annettava annosmuoto, tunnettu • · · ',, siitä, että annosmuoto on tabletti. • » • · ··# • t • · · _ _ *· 25 35. Patenttivaatimuksen 22 mukainen suun kautta annettava annosmuoto, tunnettu Σ.ί.: siitä, että annosmuoto on kapseli. • · • · · • · · ··· · :*!*: 36. Menetelmä patenttivaatimuksien 22-35 mukaisen kiinteän suun kautta annettavan annosmuodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää sen, että: . 30 • · i ,···. valmistetaan hitaasti vapauttava täyteaine sekoittamalla kumi, kationinen • · ·* silloitusaine ja inerttinen farmaseuttinen laimennin; • · · • · · ··· jonka jälkeen lisätään aktiivinen aine; ja muotoillaan seoksesta kiinteä suun kautta :·!·. 35 annettava annosmuoto. • · • · • · m . 119353

37. Patenttivaatimuksen 36 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää sen, että: märkärakeistetaan kumi, kationinen silloitusaine ja inertti farmaseuttinen laimennin; 5 kuivataan seos täyteainetta sisältävien granulaattien saamiseksi; sekoitetaan aktiivinen aine granulaattien kanssa; ja muotoillaan seoksesta kiinteitä annosmuotoja. 10

38. Patenttivaatimuksen 36 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kationinen silloitusaine on kalsiumsulfaatti.

39. Patenttivaatimuksen 36 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kumi, 15 mainittu inerttinen farmaseuttinen laimennin ja mainittu kationinen silloitusaine on rakeistettu hydrofobisella materiaalilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliselluloosa, akryyli- ja metakryylihappoestereiden kopolymeeri, vahat, sellakka, tseiini, hydratut kasviöljyt ja minkä vain edellä olevan seokset, jolloin mainittu hydrofobinen materiaali on sisällytetty määrässä, joka hidastaa mainitun 20 geeliytymisaineen hydraatiota, kun se altistetaan ympäristön nesteelle. ··· • · · • « · «·« • 1 ··· • · • · · • ♦· • 1 • • I · • · Λ ··· • · • ♦ · • · · ··· · ··· • · · • · · • · · • · · ··· • M • · * 1 »·· ··· • · · • · · ··1 • · • · ··· ·# · * · · • · • · · 119353