FI104895B

FI104895B - Kemiallinen menetelmä

Info

Publication number: FI104895B
Application number: FI930773A
Authority: FI
Inventors: Istvan Hermecz; Tibor Szabo; Gyula Dalmadi; Resul Bahram; Jozsefne Ivanics; Jozsefy Ivanics; Gaborne Kovacs
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet; Pharmacia & Upjohn Ab
Priority date: 1991-06-24
Filing date: 1993-02-22
Publication date: 2000-04-28
Also published as: IL102280A; BG61261B1; DK0544899T3; CN1072408A; EP0544899B1; HUT62561A; TW310321B; IE922026A1; HU912092D0; ES2078055T3; US5466833A; CZ27193A3; FI930773A7; WO1993000329A1; CZ287168B6; UA39864C2; RO117323B1; GR3017874T3; IE71645B1; CN1035764C

Description

, 104895

Kemiallinen menetelmä Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä 13,14-dihydro-15 (R) -17-fenyyli-18,19,20-trinor-PGF2e-estereiden • 5 valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) qh

C00R

10 \ / /—V (I) J W ·.,·: Ö ÖH · 15 jossa R on tyydyttynyt tai tyydyttymätön haarautunut, haa-rautumaton tai syklinen C1.7-alkyyli tai fenyyli- tai bent-syyliryhmä.

On tunnettua, että monet prostaglandiinijohdannaiset pystyvät vähentämään silmän sisäistä painetta käytet-20 tynä paikallisesti, ts. ne ovat hyödyllisiä glaukoman hoidossa {julkaistut EP-patenttihakemukset nro 0 170 258 ja 0 253 094). Prostaglandiinijohdannaisia, joilla on erityisen edullinen vaikutus, on kuvattu julkaistussa PCT WO-pa-tenttihakemuksessa nro 90/02 553 = FI-902 258. Näistä kaa-25 van (I) yhdiste osoittautui erityisen edulliseksi. Me- • · netelmä kaavan (I) yhdisteen valmistamiseksi on kuvattu edellä viitatussa PCT hakemuksessa.

Tämän keksinnön kohteena on parannettu menetelmä valmistusmenetelmälle, joka on hyödyllinen kaavan (I) yh-30 disteen valmistamiseksi hyvällä saannolla, suurina määrinä . ·; ja halutulla puhtaudella.

On havaittu, että kaavan (I) yhdiste on saatu hyvin puhtaana ja korkeana saantona pelkistämällä oksoryhmä sivuketjussa yhdisteessä, jolla on kaava (VII) 2 104895 o χί X \/ (VII) OPPB T '—’ 0 10 muutetaan saatu 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4-[51-fe-nyyli-3'(R)-hydroksipent-l'-eniili]— 5 —(4'-fenyylibentso-yylioksi)-2H-syklopenta[b]furaani, Jolla on kaava (VI) 0 o—f 15 / ^ 20 OPPB I v-'

OH

hydraamalla3,3a# 4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4-[5'-fenyyli-3'(R)-hydroksi-l'-pentyyli]-5-(4'-fenyylibentsoyylioksi)-2H-syklopenta[b]furaaniksi, jolla on kaava (V) 25 0 rj 30 }-<V' OPPB I ' '

OH

pelkistetään kaavan (V) yhdiste 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-35 2-hydroksi-4-[5’-fenyyli-3’ (R)-hydroksi-11-pentyyli]-5- 3 104895 (4' -fenyylibentsoyylioksi)-2H-syklopenta[b]furaaniksi, jolla on kaava (IV)

OH

5 0—Τ'

Xj \ / (IV> 10 0) OPPB I N—'

OH

poistetaan suojaryhmä yhdisteestä, jolla on kaava (IV), antamaan 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2,5-dihydroksi-4-[5'-15 fenyyli-3' (R)-hydroksi-l'-pentyyli]-2H-syklopenta[b] f uraa ni, jolla on kaava (III)

OH

0—c' 20 C \ i-Cyv# 25 HO r '-'

OH

muutetaan sitten kaavan (III) yhdiste antamaan 13,14-di-hydro-15(R)-17-fenyyli-18,19,20-trinor-PGFZa, jolla on kaava (II)

30 OH

35 HO 1

OH

4 104895 käyttäen 4-karboksibutyyli-trifenyylifosfoniumhalidia ja lopuksi, transformoidaan kaavan (II) yhdiste yhdisteellä, jolla on yleinen kaava R-X, jossa R:llä on sama merkitys kuin edellä esitetty, X on halogeeni, sulfaatti, mesyyli, 5 tosyyli tai mikä tahansa muu sopiva ryhmä, 13,14-dihydro-15(R)-17-fenyyli-18,19,20-trinor-PGF2a-esteriksi, jolla on yleinen kaava (I).

Kaavan (VII) yhdiste valmistetaan fenyylifosfonium-suoloista ja 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4-(5'-fenyy-10 li-3-oksopent-l'-enyyli)-5-(4'-fenyylibentsoyylioksi)-2H-syklopenta[b]furaanista, joka on tunnettu prostaglandiini välituote ja se voidaan saada esim. US-patenttijulkaisun nro 3 778 450 mukaisesti. Muut käytetyt lähtöaineet ovat kaupallisesti saatavia.

15 Kaavan (VII) yhdisteen pelkistäminen kaavan (VI) yhdisteeksi toteutetaan käyttäen mitä tahansa lähtöainetta, jonka tiedetään sopivan enonien pelkistämiseen, erityisesti prostaglandiineihin liittyvästä kemian kirjallisuudesta, esim. käyttäen litiumtri(sek-butyyli)boorihydri-20 diä tai natriumboorihydridiä [J. Am. Chem. Soc. 94, 8616 (1972); J. Am. Chem. Soc. 106, 6717 (1984)]. Kaavan (VI) yhdisteen muuttaminen kaavan (V) aineeksi voidaan toteuttaa katalyytin läsnä ollessa, jota tavallisesti käytetään hydrauksessa, esimerkiksi palladium/hiilen tai rodium/hii-: ' 25 Ien, mutta edullisesti palladium/hiilen läsnä ollessa, edullisesti emäksen tai natriumsuolojen, kuten natriumhyd-roksidin tai natriumnitriitin läsnäollessa.

Kaavan (III) yhdisteen transformaatio kaavan (II) yhdisteeksi voidaan toteuttaa käyttäen mitä tahansa olo- 30 suhteitten yhdistelmää (emäs, liuotin ja vastaava), jota ·: tavallisesti käytetään Wittig reaktiossa. Edullisesti « natriumamidia, kaliumtert.butylaattia, natriumhydridiä tai butyylilitiumia voidaan käyttää emäksenä ja diglyymiä, DMS0:ta, DMF tai tetrahydrofuraania liuottimena. Transfor-35 maatio kaavan (V) yhdisteestä kaavan (IV) yhdisteeksi ja 5 104895 tämän jälkeen transformaatio kaavan (IV) yhdisteestä kaavan (III) yhdisteeksi voidaan toteuttaa eristämättä kaavan (IV) yhdistettä sopivasti valituissa olosuhteissa. Alaan perehtyneelle on selvää, että kaavojen (II - VII) ja ylei-5 sen kaavan (I) yhdisteet voivat sisältää lisäsubstituent-teja ja vaadittu menetelmä tapahtuu kuitenkin. Tällaiset reaktiot kuuluvat täten tämän patenttihakemuksen piiriin.

Yhteenvetona menetelmästämme esitetään seuraava kaavio I.

10 o rj __ 15 P (VII) n

0 (VI) .OH

20 r\ 1V) '·" 25 0-<

T ) OH

^ OH

( "I ) ( Il ) 30 QH ' f^\" 'V^=^^/^'COOR ( I ) 6 104895

Keksinnön menetelmää kuvataan yksityiskohtaisesti seuraavissa ei-rajoittavissa esimerkeissä.

Esimerkki 1 3,33,4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4-(5'-fenyyli-3-5 okso-pent-1*-enyyli)-5-(4'-fenyylibentsoyylioksi)- 2H-syklopenta[b]furaanin [kaavan (VII) yhdiste] valmistus

Liuos, jossa oli 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4-hydroksimetyyli-5-(4'-fenyylibentsoyylioksi)-2H-syklopen-10 ta[b]furaania (18 g, 51 mmoolia) kuivassa tolueenissa (110 ml), jäähdytettiin 18 °C:seen, sitten lisättiin liuos, jossa oli disykloheksyylikarbodi-imidiä (18 g, 83 mmoolia) ja 1 M fosforihappoliuosta (8 ml, 8 mmoolia) kuivassa dimetyylisulfoksidissa. Reaktioseosta pidettiin 15 alle 25 °C:ssa jatkuvasti jäähdyttäen. 30 minuutin kuluttua lisättiin seuraavat reagenssit reaktioseokseen 30 minuutin välein: 1 M fosforihappoliuosta (4 ml) dimetyylisulfoksidissa; disykloheksyylikarbodi-imidiä (9 g, 41 mmoolia) ja 20 IM fosforihappoliuosta (5 ml) dimetyylisulfoksidissa.

Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 20 22 °C:ssa kaksi tuntia. Samanaikaisesti trifenyyli-(4-fe-nyyli-3-oksobutyyliJfosfoniumjodidia (27,3 g, 50 mmoolia) ja 5 M kalsiumhydroksidiliuosta (10 ml) tolueenissa : 25 (250 ml) sekoitettiin 45 °C:ssa 90 minuuttia; sitten saatu liuos pestiin kolme kertaa 100 ml:11a vettä, jokainen 45 -50 °C:n lämpötilassa, neutraaliksi ja sitten tolueeni (45 ml) poistettiin liuoksesta alennetussa paineessa. Jäännösliuos lisättiin toiseen reaktioseokseen sellaisella 30 nopeudella, että lämpötila ei ylittänyt 30 °C. Kahden tun-!, nin kuluttua liuos kuumennettiin 35 °C:seen, yhden lisä- tunnin kuluttua väkevää vetykloridihappoa (4 ml) liuotettuna veteen (30 ml) lisättiin ja sekoitettiin sitten yksi lisätunti. Sakka poistettiin suodattamalla, suodos pestiin 35 tolueenilla ja yhdistämisen jälkeen tolueeniliuos pestiin 7 104895 vedellä (150 ml), neljä kertaa suolaliuoksella (30 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten 350 ml:ksi.

Edeltävä liuos siirrettiin pylvääseen, joka sisälsi 5 silikageeliä (135 g) ja tolueenia ja eluoitiin käyttäen tolueenin ja etyyliasetaatin 5 : 1 seosta. Liuoksen haihduttamisen jälkeen saatiin tummanruskea kiinteä aine (21 g), joka liuotettiin kiehuvaan metanoliin (840 ml). Liuoksen jäähdyttämisen jälkeen 0 °C:seen sakka suodatet-10 tiin ja pestiin kylmällä metanolilla (30 ml) ja tuote kuivattiin huoneenlämpötilassa antamaan otsikkoyhdiste, jolla on kaava (VII), valkoisena aineena 12,0 g:n saantona (48,7 %), sp: 129 - 130 °C [a]D = -145 9 (c = 1, etyyliasetaatti ).

15 Esimerkki 2 3,3a, 4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4-(5'-fenyyli-3-okso-pent-1'-enyyli)-5-(4'-fenyylibentsoyylioksi)-2H-syklopenta[b]furaanin [kaavan (VII) yhdiste] valmistus 20 a) Liuokseen, jossa oli 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2- okso-4-hydroksimetyyli-5-(4'-fenyylibentsoyylioksi)-2H-syklopenta[a]furaania (27 kg) tolueenissa (165 1), jäähdytettynä 17 °C:seen, lisättiin disykloheksyylikarbodi-imi-diä (DCC) (27 kg), fosforihappoa dimetyylisulfoksidissa 25 (DMS0) 1 M (12 1). Reaktioseoksen lämpötila pidettiin alle • · · 25 °C 60 minuutin kuluttua. Seuraavat aineet seuraavassa järjestyksessä lisättiin reaktioseokseen 60 minuutin välein; fosforihappoa DMS0:ssa 1 M (6 1), DCC (13,5 kg), fosforihappoa DMS0:ssa 1 M (6 1). Reaktioseosta sekoitet-30 tiin 20 - 25 °C:ssa 7 lisätuntia (TLC-seuranta).

;· TLC Rf = 0,32 (silikageeli, AcOEt : tolueeni) (silikageeli, tolueeni-AcOEt-AcOH: 30 : 15 : 2) b)Trifenyyli-2-okso-4-fenyylibutyylifosfoniumjodi-dia (38,4 kg), kaliumhydroksidia (5 kg) vedessä (105 1), 35 tolueenissa (210 1) ja dikloorimetaanissa (90 1), sekoi- s 104895 tettiin voimakkaasti kolme tuntia, mitä seurasi natrium-kloridin (5 kg) lisääminen. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin suolaliuoksella (3 x 113 1), kuivattiin nat-riumsulfaatilla, väkevöitiin tyhjössä 70 l:ksi, tämä liuos 5 lisättiin liuokseen, joka oli valmistettu tämän esimerkin osassa a) kuvatulla menetelmällä, sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila ei ylittänyt 25 °C. Seitsemän tunnin kuluttua liuos jäähdytettiin 18 °C:seen (TLC seuranta). Liuos, jossa oli väkevää HC1 (6 1) vedessä 10 (45 1), lisättiin ja seosta sekoitettiin yksi tunti. Sakka poistettiin suodattamalla, pestiin tolueenilla (2 x 45 1 + 2 x 23 1). Orgaaninen kerros pestiin vedellä (225 1) ja suolaliuoksella (4 x 45 1), vesiliuos uutettiin tolueenilla (2 x 23 + 1 x 30 1), orgaaniset kerrokset kerättiin ja 15 kuivattiin natriumsulfaatilla (15 kg), suodatettiin, pestiin tolueenilla (2 x 15 1) ja haihdutettiin tyhjössä 85 l:ksi ja lisättiin metanolia (240 1), jäähdytettiin 0 °C:seen, suodatettiin, pestiin metanoli:tolueenilla 9 : 1 (49 1) ja metanolilla (98 + 60 1) antamaan valkoinen 20 kiteinen tuote, sp: 129 - 130 °C, (saanto 19,4 kg, 52,7 %), [a]020 = -116° (c = 1,26, CH3CN).

Esimerkki 3 3,3a, 4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4-[5’-fenyyli-3'(R)-hydroksipent-1'-enyyli]-5-(4'-fenyylibentso-: 25 yylioksi)-2H-syklopenta[b]furaanin [kaavan (VI) yhdiste] valmistus

Seos, jossa oli 1,04 M litium-tri(sek-butyyli)boo-rihydridiä (418 ml, 0,434 moolia) tetrahydrofuraaniliuok-sessa ja kuivassa dietyylieetterissä (420 ml), jäähdytet-30 tiin -130 °C:seen. Kaavan (VII) yhdiste (200 g) liuotet- I tiin tetrahydrofuraaniin (1 000 ml) ja dietyylieetteriin (900 ml), jäähdytettiin 130 °C:seen ja lisättiin edeltävään boorihydridiliuokseen yhden minuutin aikana. Viiden minuutin kuluttua reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa 35 oli vettä (5,5 1), 2 M natriumsulfaattiliuosta (250 ml) ja 104895 9 suolaliuosta (500 ml) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 minuuttia. Liuos pestiin peräkkäisesti vedellä (2 1), etyyliasetaatilla (1 1) ja kahdesti suolaliuoksella (200 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja 5 haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatu nestemäinen jäännös siirrettiin pylvääseen, joka sisälsi silikageeliä (5 kg). Eluoinnin 7 : 1 seoksella, jossa oli metyleeniklo-ridia ja etyyliasetaattia ja tuotteen, joka oli saatu seoksesta, jossa oli etyyliasetaattia (80 ml), di-isopropyy-10 lieetteriä (160 ml) ja heksaania (80 ml), uudelleenkiteyt-tämisen jälkeen saatiin valkoinen kiteinen kaavan (VI) otsikkoyhdiste (69,7 g), sp: 129 - 130 °C [a]D = -108 ° (c = 1, etyyliasetaatti).

Esimerkki 4 15 3,3a, 4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4 - [5 ' -fenyyli- 3'(R)-hydroksipent-1'-enyyli]-5-(4'-fenyylibentso-yylioksi)-2H-syklopenta[b]furaanin [kaavan (VI) yhdiste] valmistus

Sekoituksenalaiseen suspensioon, jossa oli kaavan 20 (VII) enonia (19,3 kg) metanolissa (4,5 1) ja kloroformissa (200 1), jäähdytettynä -3-5 °C:seen, lisättiin nat-riumboorihydridiä (2,38 kg) (TLC seuranta). Reaktioseos kaadettiin veteen (20 1), mitä seurasi väkevän HCl:n (12,6 1) lisääminen. Seos kuivattiin silikageelillä 25 (30 kg), suodatettiin, pestiin kloroformilla (60 + 30 1).

Orgaaninen kerros väkevöitiin 60 l:ksi ja kromatografoltiin kahdella pylväällä. Molemmat pylväät oli täytetty silikageelillä (135 kg) ja tolueenilla (300 1). Tolueeni : AcOEt 666 1 : 133 1 + (250 1 : 150 1) ja AcOEt:tä 250 1, 30 käytettiin peräkkäisesti eluentteina, molemmille pylväil-y le. Jae V (410 1) väkevöitiin tyhjössä 35 l:ksi. Jäännök seen lisättiin di-isopropyylieetteriä (90 1) jäähdytettynä , 0 °C:seen/-5 °C:seen ja sekoitettiin yksi tunti. Valkoinen kiteinen tuote suodatettiin ja pestiin DIPE-AcOEt:llä 3 : 35 1 (16 1). Saanto 7,38 kg (38 %). TLC: Rf = 0,5 (silikagee- 10 104895 li; AcOEt) (0,36 (AcOEt : heksaani 1 : 1) [a] = -101,59 (c = 0,69 CH3CN).

Esimerkki 5 3,3a, 4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4-[5'-fenyyli-5 31(R)-hydroksi-1'-pentyyli]-5-(4'-fenyylibentsoyy- lioksi)-2H-syklopenta[b]furaanin [kaavan (V) yhdiste] valmistus

Liuokseen, jossa oli 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4-[5'-fenyyli-3'(R)-hydroksipent-l'-enyyli]-5-(4'-10 fenyylibentsoyylioksi)-2H-syklopenta[b]furaania (70 g, 144 mmoolia) etanolissa (2 1) 18 - 20 °C:ssa, lisättiin pal-ladium/hiili-katalyyttiä (7,0 g) ja natriumnitriittiä (3,5 g, 50 mmoolia) suspensiona vedessä (100 ml). Seosta sekoitettiin 5 baarin vetypaineessa 90 minuuttia, sitten 15 katalyytti suodatettiin pois, 1 M vetykloridihappoliuosta (100 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Liottimen poistamisen jälkeen alennetussa paineessa saatu öljymäinen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (700 ml). Vesipitoinen faasi uutettiin kah-20 desti etyyliasetaatilla (2 x 200 ml), ja yhdistetty etyy-liasetaattiliuos pestiin kahdesti suolaliuoksella (2 x 100 ml). Kuivaamisen jälkeen vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin kaavan (V) otsikkoyhdiste öljymäisenä jäännöksenä 95 %:n saanto-25 na, jonka Rf-arvo oli 0,23 (muodostavana aineena heksaani/ • · etyyliasetaatti 1:1), [a]D = -66 ° (c * 1, etyyliasetaatti). IR spektri (Zeiss Specord M-80 tyyppisellä spektrometrillä) (KBr, cm'1): 3500 (OH), 3080, 3020 (CH, aromaattinen), 2940, 2860 (CH, alifaattinen), 1770, 1710 (C=0), 30 1610, 1500 (aromaattinen rengasvärähtely), 1290, 1190, ·; 1100 (C-O-C), 850 (p-subst. aromaatti), 750, 700 (mono- subst. aromaatti).

il 104895

Esimerkki 6 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4-[5'-fenyyli-3'(R)-hydroksi-1’-pentyyli]-5-(4'-fenyylibentsoyy-lioksi)-2H-syklopenta[b]furaanin [kaavan (V) yhdis-5 te] valmistus

Liuokseen, jossa oli kaavan (VI) yhdistettä (7,2 kg) absoluuttisessa etanolissa (200 1) 15 20 °C:ssa, lisättiin suspensio, jossa oli 10-%:ista Pd/C (1,4 kg) ja natriumnitriittiä (0,72 kg) vedesä (36 1). 10 Liuosta sekoitettiin vedyn ilmakehän paineessa (1200 kbL) kolme tuntia (TLC seuranta). 2 M HC1 (105 1) lisättiin ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Katalyytti poistettiin suodattamalla, pestiin absoluuttisella etanolilla (20 1). Liuotinta poistettiin tyhjössä 50 l:ksi. 15 Saatu öljy liuotettiin tolueeniin (140 1), pestiin 15-%:isella suolaliuoksella (3 x 30 1). Vesifaasi pestiin tolueenilla (20 1). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla (10 kg) ja natriumvetykarbonaatil-la (0,5 kg), vastaavasti, ja suodatettiin. Sakka pestiin 20 tolueenilla (30 1). Liuotin poistettiin tyhjössä antamaan jäännös (90 1), jota käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa. Jäännös sisälsi kaavan (V) yhdistettä (7,0 kg, 96,7 %).

Esimerkki 7 25 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2-hydroksi-4-[5'-fenyyli- 3'(R)-hydroksi-1'-pentyyli]-5-(4'-fenyylibentsoyy-lioksi)-2H-syklopenta[b]furaanin [kaavan (IV) yhdiste] valmistus 3,3a, 4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4-[5’-fenyyli-30 3'(R)-hydroksi-1'-pentyyli]-5-(4'-fenyylibentsoyylioksi)- ·* 2H-syklopenta[b]furaanin (65,7 g, 135 mmoolia) liuottami sen jälkeen kuivaan tetrahydrofuraaniin (330 ml) lisättiin tipoittain di-isobutyylialumiinihydridiä (150 ml, 297 mmoolia) kuivassa heksaaniliuoksessa (150 ml) lämpötilassa 35 -65 °C - -75 °C. Reaktioseoksen 10 minuutin sekoittamisen 12 104895 jälkeen liuos kaadettiin seokseen, jossa oli vettä (1 1) ja 2 M natriumvetysulfaattiliuosta (500 ml) ja sekoitettiin 30 minuuttia. Liuos pestiin etyyliasetaatilla (1 1:11a ja sitten 2 x 500 ml:11a), sitten yhdistetty orgaa-5 ninen faasi pestiin kahdesti suolaliuoksella (2 x 200 ml). Orgaanisen faasin haihduttamisen jälkeen alennetussa paineessa kaavan (IV) otsikkoyhdiste saatiin värittömänä öljymäisenä jäännöksenä, jota käytettiin ilman jatkopuh-distusta seuraavassa vaiheessa, Rf = 0,25 (bentseeni/etyy-10 liasetaatti 1 : 1).

Esimerkki 8 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2-hydroksi-4-[5’-fenyyli-3’(R)-hydroksi-1'-pentyyli]-5-(4'-fenyylibentsoyy-lioksi)-2H-syklopenta[b]furaanin [kaavan (IV) yh-15 diste] valmistus

Liuos, jossa oli di-isobutyylialumiinihydridiä (DIBAL) (9,1 kg) kuivassa tolueenissa (31 1), lisättiin sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli kaavan (V) yhdistettä (6,8 kg) tolueenissa (70 1) -72/-80 eC:ssa, yhden 20 tunnin kuluttua (TLC seuranta) etyyliasetaattia (5 1) lisättiin, mitä seurasi natriumvetysulfaatin 1 M (240 1) lisäys. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin nat-riumsulfaatilla (9 kg), suodatettiin, pestiin tolueeni: AcOEt:llä,(5 1 : 5 1). Vesikerros pestiin AcOEt:llä (3 x : 25 35 1). Orgaaniset kerrokset kerättiin ja kuivattiin nat- riumsulfaatilla (9 kg), suodatettiin, pestiin tolueeni: AcOEt:llä 1 : 1 (40 1). Orgaaniset kerrokset kerättiin ja tolueenia (100 1) ja trietyyliamiinia (0,5 1) lisättiin triolin stabiloimiseksi. Trioliliuos kromatografoitiin 30 silikageelillä (34 kg) tolueenissa (60 1), käyttäen tolu-.· eeni:AcOEt:tä (1:1) (400 1) ja AcOEt:tä (560 1), vastaa vasti, eluenttina, minkä jälkeen kerättiin seuraavat ja-keet seuraavassa järjestyksessä; jae I (50 1), jakeet II ja III (400 1) kumpaakin, jae IV (230 1). Jakeessa III oli 35 paljon haluttua tuotetta. Liuotin poistettiin tyhjössä.

13 104895 Jäännökseen (20 1) lisättiin di-isopropyylieetteriä (DIPE) (65 1), jäähdytettiin 0 °C:seen. Muodostui kiinteä aine, suodatettiin ja pestiin DIPE:AcOEt: llä 3 : 1 (2 x 10 1) antamaan valkoinen kiteinen tuotesaanto (2,8 kg, 63,1 %).

5 Käytettiin ylimäärää DIBAL:ia PPB:n poistamiseksi kun kaavan (V) yhdiste pelkistettiin kaavan (IV) yhdisteeksi.

Esimerkki 9 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2,5-dihydroksi-4- [5 ’ -fe- nyyli-3' (R) -hydroksi-1'-pentyyli]-2H-syklopenta[b]-10 furaanin valmistus [kaavan III yhdiste]

Seosta, jossa oli 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2-hyd-roksi-15-4-[5'-fenyyli-3'(R)-hydroksi-1'-pentyyli]-5-(4'-fenyylibentsoyylioksi)-2H-syklopenta[b]furaania (65,2 g, 133,4 mmoolia), kaliumkarbonaattia (19,0 g, 133,4 mmoolia) 15 ja metanolia (330 ml), sekoitettiin 40 - 45 °C:ssa viisi tuntia, jäähdytettiin sitten 0 eC:seen ja pH-arvo säädettiin arvoon 7-8 lisäämällä hitaasti 1 N fosforihappo-liuosta. Sakan poissuodattamisen jälkeen suodos pestiin kahdesti vedellä (2 x 70 ml) ja sitten kahdesti metanolin 20 (30 ml) j a veden 2 : 1 seoksella.

Suolaliuoksen lisäämisen ja uuttamisen jälkeen neljä kertaa etyyliasetaatilla (250 ml) yhdistetty orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatu kiinteä aine liuotettiin 25 etyyliasetaattiin (100 ml) 60 eC:ssa, di-isopropyylieetteriä (100 ml) lisättiin liuokseen, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja sitten lisättiin hitaasti heksaania (200 ml). Seoksen sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa kiteinen sakka suodatettiin, pestiin kahdesti di-isopropyylieette-30 rin (30 ml) ja etyyliasetaatin 2 : 1 seoksella ja kuivat-*: tiin antamaan kaavan (III) valkoinen kiteinen otsikkoyh- diste (35,93 g, 87,90 %), sp: 103 - 106 eC, [a]D = -47 ° (c = 1, etyyliasetaatti).

IR spektri (Zeiss Specord M-80 tyyppisellä spektrometri1-35 lä) (KBr, cm'1: 3380 (OH), 3030 (CH, aromaattinen), 2980, 14 104895 2960, 2920, 2860 (CH, alifaattinen), 1600, 1590, 1570, 1500 (aromaattinen rengasvärähtely), 1090 (C-O-C), 1000 [C-O-(H)], 750, 700 (monosubst. aromaatti).

^-NMR spektri (Bruker WP 80 laitteella, CDC13, TMS stan-5 dardi, δ ppm): 7,23 (s, 5H, aromaattinen H), 5,64, 5,51 (d, 1H, 3-H), 4,63 (m, 1H, 1-H), 3,90 (1H, 7-H), 3,60 (1H, 3'-H).

Tuote on ekso- ja endo-isomeerien 1 : 1 seos.

Esimerkki 10 10 13,14-dihydro-15(R)-17-fenyyli-18,19,20-trinor- PGF2a:n [kaavan (II) yhdiste] valmistus 4-karboksibutyyli-trifenyylifosfoniumbromidia (147,2 g, 3,32 mmoolia) ja kaliumtert-butoksidia (186 g, 1,66 mmoolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 3,3a,4,5,6, 15 6a-heksahydro-2, 5-dihydroksi-4-[5 '-fenyyli-3 ' (R)-hydroksi-1’-pentyyli]-2H-syklopenta[b]furaania (33,9 g, 110,7 mmoolia) [kaavan (III) yhdiste] tetrahydrofuraanissa (500 ml) ja liuos jäähdytettiin -25 °C:seen. Seosta sekoitettiin ensin -20 °C:ssa, sitten 0 °C:ssa yhteensä kuusi tuntia, 20 sitten pH säädettiin arvoon 8-9 lisäämällä 2 M vesipitoista natriumvetysulfaattiliuosta ja tetrahydrofuraani tislattiin pois alennetussa paineessa. Veden (200 ml) lisäämisen jälkeen jäännökseen, seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, sakka suodatettiin, pestiin kahdesti kylläs-25 tetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella (2 x 200 ml) ja sitten kahdesti vedellä (2 x 100 ml). Yhdistetty vesipitoinen faasi pestiin kahdesti metyleenikloridilla (2 x 150 ml), pH-arvo säädettiin arvoon 3,4 käyttäen natriumvetysulfaattiliuosta ja uutettiin sitten kahdesti etyyliase-30 taatilla (2 x 500 ml). Yhdistetty etyyliasetaattifaasi pestiin kahdesti suolaliuoksella (2 x 100 ml) ja haihdutettiin. Paksua nestemäistä suspensiota ravisteltiin asetonissa (100 ml) 10 minuuttia, sakka suodatettiin, pestiin kuusi kertaa 100 ml :11a 40 : 25 (tilavuus) di-isopropyyli-35 eetterin ja asetonin seosta ja suodos haihdutettiin alen- 15 104895 netussa paineessa antamaan kaavan (II) otsikkoyhdiste öl-jymäisenä jäännöksenä 85 %:n saantona, joka voidaan muuttaa kaavan (I) yhdisteeksi puhdistamatta.

Esimerkki 11 5 13,14-dihydro-17-fenyyli-18,19,20-trinor-l-PGF2a:n [kaavan (II) yhdiste] valmistus

Sekoituksenalaiseen suspensioon, jossa oli 4-kar-boksibutyylitrifenyylifosfoniumbromidia (5,32 kg) THF:ssä (40 1) typen paineessa 0-5 °C:ssa, lisättiin kaliumbu-10 toksidia (4,49 kg) ja sekoitettiin 20 minuuttia huoneenlämpötilassa. Saatuun oranssinpunaiseen ilydiliuokseen -15/-10 eC:ssa lisättiin kaavan (III) yhdistettä (1,23 kg) THFrssä (8 1) ja seosta sekoitettiin 4-7 tuntia (TLC seuranta). Reaktioseos laimennettiin vedellä (25 1), pes-15 tiin tolueenilla (25 1) ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesikerros pestiin kloroformilla (3 x 6 1), tehtiin happamaksi natriumvetysulfaatilla 2 M (15 1), uutettiin

AcOEtrllä (18 1 ja 22 x 6 1), peräkkäisesti. Orgaaninen kerros pestiin 15-%:isella natriumkloridiliuoksella (2 x 20 61), kuivattiin natriumsulfaatilla (0,4 kg) ja suodatettiin. Sakka pestiin kahdesti AcOEt:llä (4 1). Liuotin poistettiin tyhjössä, lietettä ravisteltiin DIPE:asetonissa 2 : 1 (18 1) trifenyylifosfoksidisivutuotteen kiteyttä-miseksi, joka poistettiin suodattamalla, pestiin DIPE:ase-25 tonilla 1 : 1 (4x31). Orgaaninen kerros väkevöitiin tyhjössä antamaan kaavan (II) yhdiste, jota käytettiin suoraan eristämättä seuraavassa vaiheessa.

Esimerkki 12 13,14-dihydro-15(R)-17-fenyyli-18,19,20-trinor-30 PGF2o-isopropyyliesterin [kaavan (I) yhdiste] val- *: mistus

Vedettömän kaliumkarbonaatin (22,95 g) ja isopro-pyylijodidin (37,55 g, 221,4 mmoolia) lisäämisen jälkeen liuokseen, jossa oli raakaa 13,14-dihydro-15(R)-17-fenyy-35 li-18,19,20-trinor-PGF2o 200 ml:ssa kuivaa dimetyyliform- 16 104895 amidia (50,64 g, 110,7 moolia), joka oli saatu esimerkistä 6, seosta sekoitettiin 50 °C:ssa viisi tuntia, sitten re-aktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli vettä (900 ml), 2 M natriumvetysulfaattiliuosta (120 ml) ja etyyliasetaat-5 tia (500 ml). Vesipitoinen faasi uutettiin lisämäärällä etyyliasetaattia (500 ml). Yhdistetty etyyliasetaattifaasi pestiin peräkkäisesti kahdella 2-%:isella litiumkloridi-liuoksella (2 x 500 ml), kyllästetyllä natriumvetykarbo-naattiliuoksella (100 ml) ja kahdesti suolaliuoksella (2 x 10 200 ml), kuivattiin ja etyyliasetaatti haihdutettiin alen netussa paineessa. Öljymäinen jäännös puhdistettiin kromatografisesta silikageelillä (1 kg), joka sisälsi silikoni-geeliä, käyttäen metyleenikloridin ja isopropanolin 20 : 1 seosta eluenttina, sitten silikageelillä (900 g) käyttäen 15 etyyliasetaatin ja heksaanin 1 : 1 seosta eluenttina antamaan haihduttamisen jälkeen väritön öljymäinen otsikkoyh-diste (16 g), jolla on kaava (I), Rf * 0,42 (di-isopropyy-lieetteri/asetoni/vesi 40 : 25 : 1), [a]D = +34° (c = 1, asetonitriili).

20 IR spektri (Zeiss Specord M-80 tyyppisellä spektrometrillä käyttäen nestekalvo menetelmää NaCl kalvojen välissä) (cm'1 3400 (OH), 3060 (CH, aromaattinen), 2990, 2930, 2860 (CH, alifaattinen), 1730 (C=0), 1600, 150 (aromaattinen rengas-värähtely), 1110 (C-O-C), 750, 700 (monosubst. aromaatti). 25 1H-NMR spektri (Bruker AC 400 laitteella, CDC13, TMS sisäisenä standardina, δ ppm): 7,24 (s, 5H, aromaattinen H), 5,44 (dd, 1H, 6-H), 5,41 (dd, 1H, 5-H), 4,99 (m, 1H, -CH- isopropanoli), 4,17 (s, 1H, 9-H), 3,94 (s, 1H, 11-H), 3,66 (m, 1H, 15-H).

30 Esimerkki 13 v 13,14-dihydro-17-fenyyli-18,19,20-trinor PGF2e-iso- propyyliesterin [yleisen kaavan (I) yhdiste, jossa R on isopropyyliryhmä] valmistus

Kaavan (II) raakaan tuotteeseen liuotettuna DMF:ään 35 (61), lisättiin kaliumkarbonaattia (1,24 kg) ja isopro- 17 104895 pyylijodidia (1,15 1) ja seos lämmitettiin 45-50 eC:seen 5-7 tunniksi, jona aikana reaktio oli päättynyt (TLC seuranta). Seos laimennettiin vedellä (2,8 1), tehtiin happamaksi pH-arvoon 2-3 natriumvetysulfaatilla 1 M • 5 (131). Vesikerros uutettiin AcOEt : heksaanilla 3 : 2 (3 x 9 1), minkä jälkeen orgaaninen kerros pestiin vedellä (2 x 4 1) ja kuivattiin natriumsulfaatilla (1,5 kg) ja suodatettiin. Sakka pestiin AcOEt:llä (2 x 1,5 1) ja väke-vöitiin tyhjössä antamaan otsikkoyhdiste vaaleanruskeana 10 öljynä. Raaka öljy (2,7 kg) altistettiin kahdesti pylväs-kromatografialle silikageelillä.

Raaka öljy liuotettiin DIPE : asetoniin 3 : 1 (61) ja kromatografoitiin silikageelillä (70 kg) käyttäen DIPE:asetonia 3 : 1 (1200 1), eluenttina ja viisi jaetta 15 kerättiin seuraavassa järjestyksessä; I (280), II (50), III (10), IV (270) ja V (70 1), vastavasti. Jae 4 sisälsi suurimman määrän tuotetta (TLC seuranta), joka väkevöitiin tyhjössä. Saatu öljy liuotettiin dikloorimetaaniin (6 1) ja kromatografoitiin silikageelillä (20 kg) käyttäen elu-20 ointigradienttia dikloorimetaanilla (20 1) ja dikloorime-taani:isopropanolilla 40 : 1 (61,5 1), 30 : 1 (20,7 1) ja 5 : 1 (60 1), peräkkäisesti. Viisi jaetta kerättiin seuraavassa järjestyksessä; I (127 1), II (0,5 1), III

(0,5 1), IV (12 1) ja V (5 1), vastaavasti. Jakeiden puh-25 taus tutkittiin TLCillä ja HPLCrllä. Jae IV havaittiin puhtaaksi. Liuotin poistettiin tyhjössä, keltaista öljyä käsiteltiin aktiivihiilellä (0,11 kg) isopropanolissa (6,2 1), suodatettiin ja pestiin isopropanolilla (2 x 0,56 1). Liuotin poistettiin tyhjössä (0,2 baaria) 40 -30 50 °C:ssa antamaan otsikkoyhdiste puhtaana värittömänä *; kellertävänä öljysaantona (0,96 kg, 55,5 %).

18 104895

Esimerkki 14 3,3a, 4,5,6,6a-heksahydro-2,5-dihydroksi-4-[5 ' -fe-nyyli-3' -(R)-hydroksi-l1 -pentyyli) -2H-syklopenta- [b]furaanin (kaavan (III) yhdiste] valmistus 5 Liuos, jossa oli 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4- [5' -fenyyli-3' (R)-hydroksi-l' -pentyyli] -5-(4' -fenyylibent-soyylioksi-2H-syklopenta[b]furaania (6,8 g, 14 mmoolia) vedettömässä toluolissa (82 ml), jäähdytettiin -80 °C:seen ja di-isobutyylialumiinihydridiä (9,1 g, 64 mmoolia) liuo-10 tettuna vedettömään tolueeniin (31 ml) lisättiin tipoittaan jäähdyttäen. Reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa -70 °C - -80 °C kunnes reaktio oli täydellinen (n. yksi tunti). Sitten reaktioseos kaadettiin 1 M natriumvetysul-faattiliuokseen (204 ml), sekoitettiin 45 minuuttia ja 15 faasien erottamisen jälkeen vesipitoiseen faasiin jäänyt tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Yhdistämisen jälkeen orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatil-la ja siirrettiin pylvääseen, jossa oli silikageeliä (34 g) ja tolueenia (60 ml). Haluttu tuote eluoitiin seok-20 sella, jossa oli tolueenia ja etyyliasetaattia. Jae, joka sisälsi puhdasta tuotetta, haihdutettiin 20 - 25 ml:n tilavuudeksi ja tuote kiteytettiin käyttäen di-isopropyyli-eetteriä (65 ml). Saatu tuote pestiin seoksella, jossa oli di-isopropyylieetteriä ja etyyliasetaattia, antamaan ot-25 sikkoyhdiste (2,8 g), jolla oli kaava (III), sp: 103 - 106 °C.

Claims

19 104895

1. Menetelmä 13,14-dihydro-15(R)-17-fenyyli-18,19,20-trinor-PGF2B-estereiden valmistamiseksi, joilla 5 on yleinen kaava (I), jossa R on tyydyttynyt tai tyydytty-mätön haarautunut, haarautumaton tai syklinen C,_7-alkyyli-tai fenyyli- tai bentsyyliryhmä OH 10 \ C00R ho § 15 ÖH tunnettu siitä, että pelkistetään oksoryhmä sivu-ketjussa yhdisteessä, jolla on kaava (VII) 20 o M \ 1 (VII) OPPB O transformoidaan saatu 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4-.. 30 [5 1-fenyyli-3 1 (R)-hydroksipent-1 ’-eniili ]-5-( 4 1-fenyyli- * bentsoyylioksi)-2H-syklopenta[b]furaani, jolla on kaava (VI) 20 104895 o χι /V />' (VI) OPPB OH 10 hydraamalla3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4-[5'-fenyyli- 3'(R)-hydroksi-l'-pentyyli]-5-(4’-fenyylibentsoyylioksi)-2H-syklopenta[b]furaaniksi, jolla on kaava (V)

20 OPPB = OH pelkistetään kaavan (V) yhdiste 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2-hydroksi-4-(5'-fenyyli-3'(R)-hydroksi-1'-pentyyli]-5-(4'-fenyylibentsoyylioksi)-2H-syklopenta[b]furaaniksi, 25 jolla on kaava (IV) OH XT 30. y' / <iv> OPPB 1 OH 21 104895 poistetaan suojaryhmä kaavan (IV) yhdisteestä antamaan 3,38,4,5,6,6a-heksahydro-2,5-dihydroksi-4-[5'-fenyyli-3'(R)-hydroksi-l,-pentyyli]-2H-syklopenta[b]furaani,jolla on kaava (III)

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-35 n e t t u siitä, että pelkistetään kaavan (VII) yhdiste 22 104895 käyttäen litiumtri(sek-butyyli)boorihydridiä tai natrium-boorihydridiä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrataan kaavan (VI) yhdiste pal- 5 ladium/hiilikatalyytin läsnäollessa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrataan kaavan (VI) yhdiste nat-riumsuolojen läsnäollessa.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 10. e t t u siitä, että pelkistetään kaavan (V) enoniyhdis- te enoliyhdisteeksi, jolla on kaava (IV), käyttäen di-iso-butyylialumiinihydridiä.

5 OH jq> 10 \ / /FF\ (III) HO § N—/ OH 15 sitten transformoidaan kaavan (III) yhdiste antamaan 13,14-dihydro-15(R)-17-fenyyli-18,19,20-trinor-PGF2a, jolla on kaava (II) OH 2° ; ζ cooh Hvvö ,H’ HO I 'Crl/ ’· 25 OH käyttäen 4-karboksibutyyli-trifenyylifosfoniumhalidia ja lopuksi, transformoidaan kaavan (II) yhdiste yhdisteellä, jolla on yleinen kaava R-X, jossa R:llä on sama merkitys 30 kuin edellä on esitetty, X on halogeeni, sulfaatti, mesyy-li, tosyyli tai mikä tahansa muu sopiva ryhmä, 13,14-di-hydro-15(R)-17-fenyyli-18,19,20-trinor-PGF2a-estereiksi, joilla on yleinen kaava (I).

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että poistetaan 4 - fenyylibentsoyylioksi- 15 suojaryhmä kaavan (IV) yhdisteestä käyttäen kaliumkarbo naatin ja metanolin seosta.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saatetaan kaavan (III) yhdiste reagoimaan 4-karboksibutyylitrifenyylifosfoniumbromidin kans- 20 sa kaliumtert-butoksidin läsnäollessa eetterityyppisessä liuottimessa.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkyloidaan kaavan (II) PGF2e-joh-dannainen isopropyylijodidilla kaliumkarbonaatin läsnäol- 25 lessa orgaanisessa liuottimessa. * · ·

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että eristetään (erotetaan) kaavojen (VI) , (V) ja (III) yhdisteet valmistusmenetelmän edetessä, lähtien kaavan (VII) yhdisteestä ja, haluttaessa, puhdis- 30 tetaan ne uudelleenkiteyttämällä.

;· 10. Patentivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- n e t t u siitä, että pelkistetään kaavan (V) yhdiste ja poistetaan 4-fenyylibentsoyylioksisuojaryhmä saadusta kaavan (IV) enoliyhdisteestä käyttäen di-isobutyylialumiini- 35 hydridiä tolueenissa. 23 104895 11. 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2,5-dihydroksi-4- [5'-fenyyli-3'(R)-hydroksi-1'-pentyyli]-2H-syklopenta[b]furaa-ni, jolla on kaava (III). 12. 3,3af4,5,6,6a-heksahydro-2-hydroksi-4- [5'-fe-5 nyyli-3' (R)-hydroksi-1'-pentyyli]-5-(4'-fenyylibentsoyyli- oksi)-2H-syklopenta[b]furaani, jolla on kaava (IV). 13. 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4-[5'-fenyyli-3'(R)-hydroksi-l'-pentyyli]-5-(4'-fenyylibentsoyylioksi)-2H-syklopenta[b]furaani, jolla on kaava (V). » · · o · t t 24 104895