[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

FI104407B - Menetelmä ihonhoitokoostumusten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä ihonhoitokoostumusten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI104407B
FI104407B FI981664A FI981664A FI104407B FI 104407 B FI104407 B FI 104407B FI 981664 A FI981664 A FI 981664A FI 981664 A FI981664 A FI 981664A FI 104407 B FI104407 B FI 104407B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
oil
water
group
emulsion
process according
Prior art date
Application number
FI981664A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI981664A (fi
FI981664A0 (fi
Inventor
Charles E Clum
Jonas C T Wang
Original Assignee
Johnson & Johnson Consumer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24889399&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI104407(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Johnson & Johnson Consumer filed Critical Johnson & Johnson Consumer
Publication of FI981664A publication Critical patent/FI981664A/fi
Publication of FI981664A0 publication Critical patent/FI981664A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI104407B publication Critical patent/FI104407B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/11—Aldehydes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/06—Emulsions
    • A61K8/064—Water-in-oil emulsions, e.g. Water-in-silicone emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/51—Chelating agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers
    • A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

104407
Menetelmä ihonhoitokoostumusten valmistamiseksi Tämä hakemus on jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 930887.
. 5 Keksinnön ala Tämä keksintö koskee menetelmää ihonhoitokoostumusten valmistamiseksi, jotka sisältävät retinoideja, jotka [ parantavat yleensä ihon, erityisesti ihmisen kasvojen ihon, laatua. Erityisesti tämä keksintö koskee menetelmää 10 kemiallisesti stabiilien ihonhoitokoostumusten valmistamiseksi, jotka sisältävät vesi-öljyyn-emulsion ja tiettyjä retinoideja.
Keksinnön tausta
Retinoideja sisältävistä ihonhoitokoostumuksista on 15 tullut viime vuosina suuren mielenkiinnon kohde. Retinoi-dihappo, joka tunnetaan myös A-vitamiinihappona tai treti-noidina, tunnetaan hyvin ihosairauksien, kuten aknen, hoitamiseksi ja tuotteita, jotka sisältävät retinoidihappoa, on kaupallisesti saatavissa eri muodoissa yhtiön Ortho 20 Pharmaceutical Corporation Dermatological Division'ista.
Tällaisiin tuotteisiin sisältyvät esimerkiksi Retin A* -voiteet, retinoidihapon öljy-veteen-emulsio, joka sisältää __ öljyliukoisena hapettumisenestoaineena butyloidun hydrok-sitolueenin (BHT); Retin A* -neste, retinoidihapon liuos 25 polyetyleeniglykoli/etanoli-liuottimessa BHT:n ollessa ha pettumisenestoaineena; ja Retin A* -geeli, joka sisältää retinoidihapon geelikantaja-aineessa ja etyylialkoholin liuottimena, hydroksipropyyliselluloosan sakeuttamisainee-na tai geelinmuodostusaineena ja BHT-.n hapettumisenestoai-30 neena. Retinoidihappoa sisältävät tuotteet ovat osoittau-> tuneet stabiileiksi ja kykeneviksi tuottamaan aktiivisia aineosia pitkien varastointiaikojen jälkeen.
Kuitenkin äskettäin on ehdotettu retinoidien laajempaa käyttöä muiden ihosairauksien kuin aknen hoitami- li 35 seksi, kuten esimerkiksi ihon hoitamiseksi valon aiheut- 2 104407 tamaa vanhenemista ja auringon aiheuttamaa vaurioita vastaan. Monilla yksilöillä, jotka ovat joutuneet paljon auringolle alttiiksi lapsuudessa, ilmenee seuraavia, paljain silmin nähtäviä ihomuutoksia myöhemmässä aikuisiässä: ryp-5 pyjen muodostumista, nahkamaisuutta, kellastumista, veltostumista, karkeutta, kuivuutta, kirjavuutta (hyperpig-mentaatiota) ja erilaisia syöpää edeltäviä, ei vielä pali hanlaatuisia kasvannaisia (usein piileväoireisia). Nämä muutokset herättävät eniten huomiota vaaleaihoisilla hen-10 kilöillä, jotka palavat helposti ja ruskettuvat huonosti. Näitä auringonvalon kumulatiivisia vaikutuksia kutsutaan usein "valon aiheuttamaksi vanhenemiseksi". Vaikka ihon anatominen hajoaminen etenee nopeimmin myöhemmillä vuosikymmenillä, liiallisen auringonvalon tuhoavat vaikutukset 15 ovat ilmeisiä jo toiseen vuosikymmeneen mennessä. Orvas-keden ja verinahan vakavat mikroskooppiset muutokset ilmaantuvat vuosikymmeniä ennen kuin ne tulevat kliinisesti ~ näkyviksi. Rypistyminen, kellastuminen, nahkamaisuus ja kimmoisuuden häviäminen ovat hyvin myöhäisiä muutoksia.
20 Ihon ikääntymisen ongelmaan on kohdistettu US-pa- ... tentti 4 603 146, jossa hoitona ehdotetaan A-vitamiinia pehmittävässä kantaja-aineessa. Lisäksi US-patentissa 1 4 877 805 ehdotetaan, että muutamat retinoidit ovat käyt tökelpoisia auringon aiheuttaman ihmisihon vaurion paran-] 25 tamiseksi ja vaurion kehittymisen muuttamiseksi parempaan ! suuntaan.
i
Tarkasteltaessa retinoidien käyttöä ihonhoitotuotteissa uskotaan, että tietyt retinoidit, kuten esimerkiksi 7 retinoli (A-vitamiinialkoholi), retinaali (A-vitamiinial- l 30 dehydi) ja retinyyliesterit, kuten retinyyliasetaatti ja ; retinyylipalmitaatti ovat luultavasti parempia kuin reti- 1 noidihappo. Edullinen muoto on retinoli. Tämä johtuu sii- _ tä, että retinoli on sisäsyntyinen yhdiste, joka esiintyy » luonnostaan ihmiselimistössä ja on oleellinen hyvän kas- - 35 vun, epiteelikudosten erilaistumisen ja lisääntymisen kan-
M
m m 104407 3 naita. Retinoli on myös edullinen, koska sillä on paljon suurempi turvallisuusmarginaali kuin muilla retinoideilla, kuten retinoidihapolla. Lisäksi ylimääräinen retinoli varastoituu ihmiselimistössä suureksi osaksi inaktiivisessa 7 5 esterimuodossa, esimerkiksi retinyylipalmitaattina ja jos- 1 sakin määrin retinyyliasetaattina. Aldehydi, retinaali, joka on myös edullinen muoto, on retinolin aktiivinen ai- ! neenvaihduntatuote ja sitä tarvitaan näkötoimintaan. Siten huomio on kääntynyt ihonhoitokoostumusten formuloimiseksi, 10 jotka sisältävät näitä edullisia, luonnossa esiintyviä retinoideja.
Formuloitaessa tuotteita, jotka sisältävät tällaisia retinoideja, samat ominaisuudet, joita on tavoiteltu retinoidihappovalmisteiden osalta, ovat toivottavia myös 15 muiden retinoidia sisältävien koostumusten osalta. Erityisesti paljon huomiota on kohdistettu koostumuksen tuottamiseksi, joka on esteettisesti miellyttävä ja joka voi vapauttaa aktiivisia aineosia huomattavan pitkän varastoi- z misajan jälkeen. Ei ole yllättävää, että formuloitaessa 20 tällaisia retinoideja sisältäviä tuotteita alalla otetaan huomioon kokemus, joka on saatu jo olemassa olevista vai-misteista, jotka sisältävät retinoidihappoa. Tyypillisesti tällaiset valmisteet sisältävät öljy-veteen-emulsioita, joissa retinoidihappoa kannetaan öljyfaasissa ja se on 25 suojattu hapettumiselta käyttämällä öljyliukoista hapettu-misenestoainetta. Emulsion muotoa koskien öljy-veteen-emulsiot ovat olleet edullisia siinä mielessä, että ne ovat esimerkiksi vesi-öljyyn-emulsioihin verrattuna ei-tukkeavia, ei-rasvaisia, yhteensopivia muiden tällaisten 30 emulsiotuotteiden kanssa, helppoja poistaa iholta ja niitä * pidetään esteettisesti miellyttävämpinä sekä taloudelli sesti edullisempana valmistaa. Aktiivisen aineen kemial-- lista stabiilisuutta koskien on havaittu, että retinoidi- happö suojataan öljyfaasissa olennaisilta osin hyvin si- -104407 säilyttämällä tällaiseen öljyfaasiin öljyliukoinen hapet-tumisenestoaine.
Siten esimerkiksi edellä mainittu Retin A* -voide on öljy-veteen-emulsio, joka sisältää retinoidihapon ja 5 BHT:n, öljyliukoisen hapettumisenestoaineen. US-patentissa 3 906 108 julkaistaan retinoidihapon öljy-veteen-emulsio, joka voi sisältää öljyliukoisen hapettumisenestoaineen, ' kuten BHT:n tai dl-a-tokoferolin, ja kelaatinmuodostajan, esimerkiksi etyleenidiamiinitetraetikkahapon (EDTA:n).
10 US-patentissa 4 466 805 kuvataan rusketuskoostumus, joka voi sisältää muiden ainesten ohella A-vitamiinin öljy-ve-, teen-emulsiossa, joka sisältää E-vitamiinin ja sitruunaha pon. US-patentissa 4 247 547 julkaistaan vielä toinen re-1 tinoidihappoa sisältävän koostumuksen muoto, nimittäin 15 geeli, joka on suojattu hapettumisenestoaineella, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu butyloidusta hydroksito-lueenista, butyloidusta hydroksianisolista (BHA), askor-^ biinihaposta (C-vitamiini), propyyligallaatista ja a-toko- 1 ferolista (E-vitamiinista).
20 Edellä kuvatut, retinoidihappoa sisältävät koostu mukset ovat osoittautuneet olevan tai niiden sanotaan ole-] van kemiallisesti stabiileja. Sen vuoksi markkinoille on ~ ilmestynyt muutamia ihonhoitotuotteita, jotka sisältävät i§ muita retinoideja, mukaan luettuna esimerkiksi retinolia, 1 25 retinaalia ja retinyyliestereitä, kuten retinyyliasetaat- j tia ja retinyylipalmitaattia ja nämä jäljittelevät odote- | tusti kaupallisten retinoidihappokoostumusten reseptejä, 1 nimittäin ne ovat öljy-veteen-emulsioita, jotka on suojat- 4 tu öljyliukoisilla hapettumisenestoaineilla. Valitettavas- ! 30 ti ja odottamatta on havaittu, että syistä, joita vielä ei t : selvästi ymmärretä, tällaisissa koostumuksissa muut reti- „ i noidit menettävät nopeasti aktiivisuutensa ja joko hapet- ΐ tuvat tai isomeroituvat tehottomiksi kemiallisiksi muo- l doiksi sillä seurauksella, että retinoidin määrä, joka on 35 todella käytettävissä tuotteen hyödyllisten vaikutusten m m ;9 m ?f5 5 104407 tuottamiseksi, vähenee, luvattoman lyhyessä ajassa, tehottomaksi määräksi ja lopulta vain hyvin pieniksi määriksi.
Yleensä sitten retinoideja sisältävät tuotteet ovat rajoittuneet öljy-veteen-emulsioihin ja muiden kuin reti-5 noidihapon osalta ne ovat kärsineet kemiallisesta epästa-biilisuudesta. Muutamissa tapauksissa kuitenkin on valmistettu tuotteita ja/tai ehdotettu tuotteita, joissa reti- ' noidit, kuten retinoli, retinyyliasetaatti ja retinyyli-palmitaatti on formuloitu vesi-öljyyn-emulsioiksi.
10 Siten esimerkiksi US-patentissa 4 826 828 on ehdo- ' tettu, että stabiili koostumus, joka sisältää retinolia, retinyyliasetaattia ja retinyylipalmitaattia, voi koostua retinolista vesi-öljyyn-emulsiossa, jossa emulsio sisältää lisäksi kaksi öljyliukoista hapettumisenestoainetta, BHT:n 15 ja BHA:n. -
Lisäksi yhtiö Avon Products, Inc., US-patentin 4 826 828 oikeudenomistaja, myy kahta ihonhoitotuotetta, joita kutsutaan nimillä Bioadvance ja Bioadvance 2000.
Kumpikin näistä tuotteista toimitetaan kahdessa pullossa, 20 joista otetaan annokset, jotka sekoitetaan keskenään juuri ennen käyttöä. Ensimmäinen pullo sisältää niin kutsuttua "nestemäistä ihovoidetta", kun taas toinen pullo sisältää "vahvistajaa". "Nestemäinen ihovoide" on vesi-öljyyn-emul-sio, jossa on muutamia aineosia, joihin sisältyvät vesi, 25 emulgointiaineet, silikoni ja kasviöljyt, säilöntäaineet, pehmittimet ja butyloitu hydroksitolueeni (BHT). "Vahvistaja" on liuos, joka sisältää muutamia aineosia, joihin sisältyvät syklometikoni (silikoniöljy), denaturoitu etanoli, emulgointiaine (Polysorbate 20), retinoli, retinyy-30 liasetaatti, retinyylipalmitaatti, BHT ja BHA. Kun määrät-’ : ty annos "vahvistajaa" lisätään määrättyyn annokseen "nes temäistä ihovoidetta" ja sekoitetaan, tuloksena on vesi-öljyyn-emulsio, joka sisältää retinolia, retinyyliasetaattia, retinyylipalmitaattia, BHT:a ja BHA:a, jolloin jäl-35 kimmäiset ovat öljyliukoisia hapettumisenestoaineita.
104407 6
Ulommassa pakkauksessa, jossa Bioadvance toimitetaan, on i ilmoitus, jossa sanotaan, että "koska Bioadvance alkaa menettää tehoaan yhden kuukauden kuluttua, maksimaalisen , hyödyn vuoksi käytä tuoretta toimitusta joka kuukausi".
5 Tämän ilmoituksen perusteella näyttäisi, että retinoidien kemiallinen stabiilisuus "nestemäisen ihovoiteen" ja "vahvistajan" seoksessa on melko rajoitettu. Tosiasia, että sekä Bioadvance -tuotteessa että Bioadvance 2000 -tuotteessa "vahvistaja"-aineosa täytyy sekoittaa "nestemäinen 10 ihovoide"-aineosan kanssa juuri ennen käyttöä, osoittaa, että tulokseksi saatavalla vesi-öljyyn-emulsiolla, joka " levitetään iholle, on myös rajoitettu kemiallinen stabii lisuus yhden tai usemman mainitun aineen, eli retinolin, retinyyliasetaatin ja retinyylipalmitaatin osalta.
„ 15 Vielä lisäksi US-patentissa 4 720 353, Bell, jul kaistaan vesi-öljyyn-emulsion kantajat erilaisia lääkkeitä ja lääkeaineita varten, jotka on tarkoitettu levitettä-'7 väksi paikallisesti iholle. Vesiliukoisia, veteen sekoit tuvia tai veteen dispergoituvia lääkeaineita voidaan si-« 20 säilyttää emulsion vesipitoiseen faasiin. Öljyliukoisia, . öljyyn sekoittuvia tai öljyyn dispergoituvia lääkeaineita voidaan sisällyttää öljyfaasiin. Lääkeaineisiin, jotka voidaan sisällyttää emulsioon, sisältyvät retinoidihapon l johdannaiset. Aineksiin, joita voidaan mahdollisesti lisä- j 25 tä emulsioon, sisältyvät säilöntäaine, kuten metyylipara- beni, propyyliparabeni tai imidatsolidinyyliurea tai ha-pettumisenestoaine, kuten butyloitu hydroksianisoli, ja vesiliukoinen tai öljyliukoinen vitamiini, kuten C-vita-j miini, tokoferolilinoleaatti ja vastaavat.
30 Vielä lisäksi EP-patentissa 343 444 A2, Siemer et ai., julkaistaan retinyylipalmitaattiin perustuvat kosmeettiset valmisteet. Esimerkissä 3 julkaistaan yövoide 7 vesi-öljyyn-tyyppisen emulsion muodossa, joka sisältää retinyylipalmitaattia ja butyloitua hydroksianisolia 35 (BHA). Esimerkissä 4 julkaistaan vesi-öljyyn-emulsio, joka g n Π 7 104407 sisältää retinyyliasetaattia ja α-toferolia (E-vitamii-nia).
: Vielä lisäksi EP-patentti 0 330 496 A2, Batt, on kohdistettu ihonhoitokoostumuksiin, jotka sisältävät pai-5 kalliseen käyttöön hyväksyttävän perusaineen ja tehokkaan määrän vähintään yhtä retinoliesteriä, jolloin mainitut koostumukset ovat käyttökelpoisia hoidettaessa valon van- 1 hentamaa ihoa. Esimerkissä 6 julkaistaan vesi-öljyyn-emul-sio, joka sisältää A-vitamiinipropionaatin ja BHT:n, öljy-10 liukoisen hapettumisenestoaineen.
Valitettavasti mikään näistä aikaisemmista yrityksistä retinoidihappoa sisältävien koostumusten stabiili-suuden jäljittelemiseksi ei ole ollut menestyksellinen ja Γ kaikissa tapauksissa tuloksena on tuotteissa käytettyjen 15 retinolin, retinaalin tai retinoidiestereiden huomattava ja ei-hyväksyttävä kemiallinen epästabiilisuus. Siten tarvitaan koostumusta, jossa tällaiset ei-retinoidihappore-tinoidit voidaan tuottaa kemiallisesti stabiilissa muodossa.
20 Yhteenveto keksinnöstä Tämän keksinnön mukaisesti nyt on yllättäen havait- r tu, että tietyt retinoidit voidaan stabiloida menestyksellisesti kemiallista hajoamista vastaan sisällyttämällä ne = vesi-öljyyn-emulsioihin, jotka sisältävät spesifisesti 25 määritellyn stabilointijärjestelmän. Syistä, joita ei sei- -
västi ymmärretä, kaupalliselle tuotteelle tyydyttävä sta- E
biilisuus on saavutettavissa tiettyjen spesifisten reti- f noidien osalta vain käyttämällä erityistä emulsiomuotoa, nimittäin vesi-öljyyn-muotoa, ja sitten käyttämällä vain f.
30 spesifistä stabilointijärjestelmää.
* ; Retinoidit, jotka voidaan stabiloida kemiallista E
hajoamista vastaan tämän keksinnön periaatteiden mukaisesti ovat retinoli (A-vitamiinialkoholi), retinaali (A-vita-miinialdehydi), retinyyliasetaatti, retinyylipalmitaatti 35 ja niiden seokset. ^ 104407 8 Tässä käytettynä retinoidin "kemiallinen stabiilisuus" tai "stabiilisuus" määritetään määrätyn retinoidin prosenttiosuutena, joka säilyy alkuperäisessä kemiallisessa muodossaan sen jälkeen, kun koostumusta on varastoitu 5 määrätty aika määrätyssä lämpötilassa. Siten jos kokonaan trans-muodossa olevan retinolin alkuperäinen konsentraatio absoluuttisessa etanoliliuoksessa olisi 0,20 paino-%, kahden (2) viikon varastoinnin jälkeen huoneenlämpötilassa (21 °C ± 1 °C) kokonaan trans-muodossa olevan retinolin 10 konsentraatio olisi 0,18 paino-%, niin kokonaan trans-muo-dossa olevan retinolin alkuperäinen liuos absoluuttisessa j etanolissa olisi tunnettu siitä, että sillä olisi 90 % re tinolin kemiallisesta stabiilisuudesta kahden viikon varastoinnin jälkeen huoneenlämpötilassa. Samalla tavalla 15 jos kokonaan trans-muodossa olevaa retinolia sisältävän - emulsion alkuperäinen konsentraatio olisi 0,30 paino-% ja 13 viikon varastoinnin jälkeen 40 °C:n lämpötilassa koko-3 naan trans-muodossa olevan retinolin konsentraatio olisi , 0,24 paino-%, niin alkuperäinen emulsio olisi tunnettu ui % 20 siitä, että sillä olisi 80 % retinolin kemiallisesta sta biilisuudesta 13 viikon varastoinnin jälkeen 40 °C:n lämpötilassa.
Ϊ Spesifisesti kaupallisesti käyttökelpoisella koos tumuksella aktiivis(t)en retinoidi(e)n stabiilisuuden pi-I 25 täisi olla vähintään noin 60 % 13 viikon varastoinnin jäl keen 40 °C:n lämpötilassa. Edullisesti tällaisilla koostumuksilla on lisäksi vähintään noin 80 %:n stabiilisuus 13 | viikon varastoinnin jälkeen huoneenlämpötilassa.
On keksitty, että tämän keksinnön kohteena olevien i 30 spesifisten retinoidien osalta vain spesifinen emulsiomuo- : to yhdistelmänä tässä kuvatuista stabiilisuusjärjestel- ί mistä valitun järjestelmän kanssa tuottaa tällaisia kau- „ pallisesti stabiileja koostumuksia.
| Siten tuotetaan tämän keksinnön opetusten mukaises- 35 ti ihonhoitokoostumus, joka sisältää vesi-öljyyn-emulsion i « a
H
-m 9 104407 ja retinoidin, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu re-tinolista, retinaalista, retinyyliasetaatista, retinyyli-palmitaatista ja niiden seoksista, jolloin mainittu koostumus sisältää lisäksi stabiloivan järjestelmän, joka on 5 valittu ryhmästä, joka koostuu: a) kelaatinmuodostajasta ja vähintään yhdestä öljy- liukoisesta hapettumisenestoaineesta; ^ b) kelaatinmuodostajasta ja vähintään yhdestä vesi- - liukoisesta hapettumisenestoaineesta; ja 10 c) hapettumisenestoaineesta, joka on läsnä mainitun emulsion sekä öljy- että vesifaasissa; mainitun koostumuksen säilyttäessä vähintään noin 60 % mainituista retinoideista 13 viikon varastoinnin jälkeen 40 °C:ssa.
15 Keksinnön edullisessa suoritusmuodossa ihonhoito-
koostumus sisältää yhden edellä mainituista retinoideista, kelaatinmuodostajan, vesiliukoisen hapettumisenestoaineen ja öljyliukoisen hapettumisenestoaineen. Lisäksi keksinnön I
edullisessa suoritusmuodossa koostumus säilyttää vähintään Γ 20 noin 90 % tällaisista retinoideista 13 viikon varastoinnin jälkeen 21 °C:n lämpötilassa.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus “
Kuten edellä on kuvattu, keksinnön koostumus on ^ erityisen emulsiotyypin muodossa, nimittäin vesi-öljyyn- 1 25 emulsion muodossa. Tässä käytettynä emulsion yleisesti hyväksytty käsite tarkoittaa kahden sekoittumattoman nes- = teen perinpohjaista seosta, joka pysyy erottumattomana hyväkstyn varastointiajän (on fysikaalisesti stabiili) _ huoneenlämpötilassa tai noin huoneenlämpötilassa. Yleensä 30 kun kahta sekoittumatonta nestettä sekoitetaan mekaanises-« ti, molemmat faasit pyrkivät aluksi muodostamaan pieniä = pisaroita. Sen jälkeen kun sekoittaminen lakkaa, pienet = pisarat liittyvät nopeasti yhteen ja kaksi nestettä pyrkii erottumaan. Toisaalta emulsio voidaan muodostaa ja stabi-35 loida fysikaalisesti ja lisätä pienten pisaroiden ikää 104407 10 perinpohjaisessa seoksessa olennaisesti, jos sekoittamattomiin nesteisiin lisätään yhdiste, jota kutsutaan emul-gointiaineeksi. Tavallisesti vain yksi faasi pysyy pienten pisaroiden muodossa pitkän aikaa ja tätä kutsutaan sisäi-5 seksi faasiksi, jota ympäröi ulkoinen faasi. Öljy-veteen-emulsio on emulsio, jossa ulkoinen faasi (jota kutsutaan myös yhtenäiseksi faasiksi) käsittää veden ja sisäinen . faasi (jota kutsutaan myös epäyhtenäiseksi faasiksi tai ^ disperssiksi faasiksi) käsittää öljyn. Vesi-öljyyn-emulsio 10 on emulsio, jossa ulkoinen faasi käsittää öljyn ja sisäinen faasi käsittää veden.
Useimmat kaupalliset ihonhoitokoostumukset, kuten j retinoidihappoa sisältävät koostumukset, ovat öljy-veteen- q emulsiojärjestelmiä. Tämän patentin opetuksen mukaisesti 15 on keksitty, että tällaisissa öljy-veteen-emulsiojärjes- i telmissä tietyt retinoidiyhdisteet, erityisesti retinoli, s retinaali ja retinyyliesterit pyrkivät olemaan kemiallisesti epästabiileja, so. ne hajoavat joko hapettumalla tai isomeroitumalla, eivätkä siten toimi halutulla tavalla, s, 20 Vaikka tätä ei selvästi ymmärretä, uskotaan, että tämä I hajoaminen on seurausta siitä, että happi diffundoituu - nopeasti ulkoisen vesifaasin läpi sisäiseen öljyfaasiin, ! joka sisältää retinoidin, ja sitten tapahtuu retinoidin hajoaminen. Koska hapen diffuusio on suurempi vesifaasissa 25 kuin öljyfaasissa, öljy-veteen-järjestelmä on alttiimpi tällaiselle hajoamiselle. Vielä ei tarkalleen ymmärretä, miksi tämä tapahtuu tietyille, valituille retinoideille, “ mutta ei toisille.
^ Tämä keksintö on voittanut nämä vaikeudet ja tuot- 30 taa vähintään yhden retinoidiyhdisteen sisältävän vesi-. öljyyn-emulsiokoostumuksen, jolloin emulsion fysikaalinen a stabiilisuus ja aktiivisten aineiden kemiallinen stabiili- 8 suus ovat erinomaiset.
n 1X .104407
Kuten edellä on kuvattu, tämän keksinnön koostumuksessa käytetään kemiallista stabilointijärjestelmää, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu a) kelaatinmuodostajasta ja vähintään yhdestä öljy- 5 liukoisesta hapettumisenestoaineesta;
b) kelaatinmuodostajasta ja vähintään yhdestä vesi- S
liukoisesta hapettumisenestoaineesta ja c) hapettumisenestoaineesta, joka on läsnä mainitun f emulsion sekä öljy- että vesifaasissa.
10 Tämän keksinnön koostumuksissa käyttökelpoisiin, vesiliukoisiin hapettumisenestoaineisiin sisältyvät askor-biinihappo, natriumsulfiitti, natriummetabisulfiitti, nat- 1 riumbisulfiitti, natriumtiosulfiitti, natriumformaldehy-disulfoksilaatti, isoaskorbiinihappo, tioglyseroli, tio-15 sorbitoli, tiourea, tioglykolihappo, kysteiinihydroklori- 1 di, 1,4-diatsobisyklo-(2,2,2)-oktaani ja niiden seokset sekä mikä tahansa muu tunnettu vesiliukoinen hapettumisen-estoaine, joka on yhteensopiva koostumuksen muiden aineosien kanssa.
20 Tämän keksinnön koostumuksissa käyttökelposiin öl- S
jyliukoisiin hapettumisenestoaineisiin sisältyvät buty- ^ loitu hydroksitolueeni (BHT), askorbyylipalmitaatti, buty-loitu hydroksianisoli (BHA), α-tokoferoli, fenyyli-a-naf- = tyyliamiini, hydrokinoni, prolyyligallaatti, nordihydro-25 guiaretiinihappo ja edellä mainittujen seokset sekä mikä tahansa muu tunnettu öljyliukoinen hapettumisenestoaine, - joka on yhteensopiva koostumuksen muiden aineosien kanssa.
Hapettumisenestoaineita pitäisi käyttää stabiloivassa, tehokkaassa määrin ja yleensä niiden määrä kokonai-30 suudessaan voi olla noin 0,001 - 5,0 % perustuen koostu-1 , muksen kokonaispainoon, edullisesti määrä on noin 0,01 - 1,0 %. Tämän keksinnön koostumuksissa käytettävien hapet-tumisenestoaineiden määrä on riippuvainen osaltaan valituista, erityisistä hapettumisenestoaineista, spesifises- i 12 104407 tä, suojattavasta retinoidista ja sen määrästä ja käsittelyolosuhteista.
Tämän keksinnön tietyissä näkökohdissa koostumukset sisältävät kelaatinmuodostajan. Tämän keksinnön retinoi-5 diyhdisteet ovat herkkiä metalli-ioneille ja erityisesti kaksi- ja kolmearvoisille kationeille ja tietyissä tapauksissa ne näyttävät hajoavan nopeasti niiden läsnäollessa. Kelaatinmuodostaja muodostaa kompleksin metalli-ionien I kanssa inaktivoiden ne siten ja estäen niitä vaikuttamasta 10 retinoidiyhdisteisiin. Tämän keksinnön koostumuksissa käyttökelpoisiin kelaatinmuodostajiin sisältyvät etyleeni- diamiinitetraetikkahappo (EDTA) ja sen johdannaiset ja suolat, dihydroksietyyliglysiini, sitruunahappo, viinihap-_ po ja edellä mainittujen seokset. Kelaatinmuodostajia pi- J 15 täisi käyttää stabiloivassa, tehokkaassa määrin ja niiden määrä voi olla noin 0,01 - 2,0 % perustuen koostumuksen 3 kokonaispainoon, edullisesti määrä on noin 0,05 - 1,0 %.
Tämän keksinnön koostumuksissa käyttökelpoiset re-tinoidiyhdisteet käsittävät A-vitamiinialkoholin (retino-20 Iin), A-vitamiinialdehydin (retinaalin) ja A-vitamiinies- i terit (retinyyliasetaatin ja retinyylipalmitaatin). Näitä retinoideja käytetään tämän keksinnön koostumuksissa hoi- I dollisesti tehokkaana määränä, joka voi olla noin 0,001 - j 5,0 % koostumusten kokonaspainon mukaan, edullisesti määrä ] 25 on noin 0,001 - 1,0 %.
Tämän keksinnön ihonhoitokoostumukset, jotka sisältävät vesi-öljyyn-emulsion, voivat olla voidevalmisteen ^ tai nestemäisen ihovoidevalmisteen muodossa, kuten haluas taan, vaihtelemalla emulsion öljy- ja vesifaasien suhteel- 30 lisiä määriä. Koostumusten pH-arvojen pitäisi olla noin 4-9, edullisesti noin 4-7.
t
Kivennäisöljyjä, eläinkunnan öljyjä, kasviöljyjä ja u „ silikoneja on kaikkia käytetty emulsiotyyppisissä kosmeet tisissa voiteissa ja nestemäisissä voiteissa. Tällaisten
II
35 öljyjen lisäksi emulsioihin on sisällytetty muita pehmen- il n im mi 104407 13 täviä aineita ja pinta-aktiivisia aineita, mukaan luettuna glyseryylitrioleaatti, asetyloitu sakkaroosidistearaatti, sorbitaanitriolaatti, polyoksietyleeni (1) -monostearaat-ti, glyserolimono-oleaatti, sakkaroosidistearaatti, po-5 lyetyleeniglykoli (50) -monostearaatti, oktyylifenoksipo- ly(etyleenioksi)etanoli,dekaglyseriinipentaisostearaatti, sorbitaanisesvioleaatti, hydroksiloitu lanoliini, lanolii-ni, triglyseryylidi-isostearaatti, polyoksietyleeni (2) -oleyylieetteri, kalsiumstearoyyli-2-laktylaatti, metyyli-10 glykosidiseksvistearaatti, sorbitaanimonopalmitaatti, me- toksipolyetyleeniglykoli-22/dodekyyliglykolisekapolymeeri (Elfacos E200), polyetyleeniglykoli-45/dodekyyliglykoli- ' sekapolymeeri (Elfacos ST9), polyetyleeniglykoli 400 -di-stearaatti ja lanoliinista johdetut steroliuutteet, glyko-15 listearaatti ja glyseryylistearaatti; alkoholit, kuten setyylialkoholi ja lanoliinialkoholi; myristaatit, kuten : isopropyylimyristaatti; setyylipalmitaatti; kolesteroli; “ steariinihappo; propyleeniglykoli; glyseriini, sorbitoli = ja vastaavat. Sakeuttamisaineet, kuten luonnon kumit ja 7 20 synteettiset polymeerit, sekä säilöntäaineet, kuten metyy- liparabeni, butyyliparabeni, propyyliparabeni ja fenok- 1 sietanoli, väriaineet ja tuoksuaineet sisältyvät myös 1
yleisesti tällaisiin koostumuksiin. Muita aktiivisia ai- I
neosia, kuten auringonsuoja-aineita ja antimikrobisia ai- I
• 25 neita voidaan käyttää tämän keksinnön koostumuksissa edel lyttäen, että ne ovat fysikaalisesti ja kemiallisesti yhteensopivia koostumuksen muiden aineosien kanssa.
Tämän keksinnön olennainen ydin ei ole voidevalmis-teen tai nestemäisen voidevalmisteen spesifisessä koostu-30 muksessa sinänsä ja voidaan käyttää mitä tahansa voidetyy- , pin tai nestemäisen voidetyypin monista valmisteista tai koostumuksista, joita tällä hetkellä käytetään ihonhoito- = valmisteissa, edellyttäen, että se on vesi-öljyyn-emulsio ja kemiallisesti stabiili retinoidiyhdisteiden kanssa. = 35 Emulsion öljyfaasin ja vesifaasin välinen suhde voi olla / : - 14 104407 noin 5 : 95-99 : 1. Kahden faasin todellinen suhde riippuu halutusta lopputuotteesta.
Tämän keksinnön koostumuksia voidaan valmistaa hyvin tunnettujen sekoitus- ja yhdistämismeneteImien avulla.
5 Emulsion kumpikin faasi valmistetaan edullisesti erikseen kaikkien aineosien kanssa, jotka sisältyvät asianmukaiseen faasiin paitsi, että tavallisesti on edullista, että reti-noidiyhdiste jätetään pois. Sitten muodostetaan emulsio normaalisti lisäämällä vesifaasi öljyfaasiin sekoittaen ja 10 usein emulsio jäähdytetään, kun retinoidiyhdiste lisätään.
{ On edullista, että annokset valmistetaan hapesta tyhjenne tyssä ilmakehässä, kuten typpi- tai argonkaasuvaipan alla. Kaupallisesti on muodostunut kuva, että tällainen hapesta tyhjennetty ilmakehä voidaan saada toimimalla tyhjöolosuh-15 teissä ja että tuote varastoidaan ennen käyttöä umpipäi-sissä säiliöissä, edullisesti alumiiniputkiloissa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat tämän keksinnön etuja - ja tämän keksinnönmukaisesti valmistettuja ihonhoitokoos- tumusten erityisiä suoritusmuotoja. On ymmärrettävää kui-20 tenkin, että keksintöä ei ole rajoitettu yksittäisissä esimerkeissä esitettyihin erityisiin rajoituksiin, vaan pikemminkin liitteenä olevien patenttivaatimusten piiriin.
Esimerkki 1 (vertaileva) :: Valmistettiin retinolin (A-vitamiinialkoholin) öl- ' 25 jy-veteen-emulsiot, joiden koostumukset prosentteina pai non mukaan (paino/paino) esitetään taulukossa 1. Nämä emulsiot valmistettiin seuraavan menetelmän mukaisesti. Ainekset, jotka esitetään otsikon "Vesipitoisen faasin .i ainekset" alla, lisättiin lasisäiliöön, joka oli varustet- 30 tu ruostumattomasta teräksestä valmistetulla sekoittimel-la, ja kuumennettiin sekoittaen 75 - 85 °C:n lämpötilaan j argonkaasuvaipan alla. Otsikon "Öljyfaasin ainekset" alla esitetyt ainekset lisättiin toiseen lasisäiliöön, joka oli varustettu ruostumattomasta teräksestä valmistetulla se-35 koittimella, ja kuumennettiin sekoittaen noin 85 - 90 °C:n 104407 15 lämpötilaan argonkaasuvaipan alla. Otsikon "Retinoidiseos" alla esitetyt ainekset lisättiin kolmanteen lasisäiliöön, joka oli varustettu ruostumattomasta teräksestä valmistetulla sekoittimella, ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 argonkaasuvaipan alla. Sekoittamista jatkettiin kaikissa tapauksissa, kunnes yhdenmukaisuus oli saavutettu. Sitten vesipitoisen faasin ainekset lisättiin 75 - 85 eC:n lämpötilassa öljyfaasin aineksiin. Tämän lisäysvaiheen aikana ’ öljyfaasin aineksia pidettiin 85 - 90 eC:n lämpötilassa 10 sekoittaen argonkaasuvaipan alla. Vesipitoisen faasin aineksia ja öljyfaasin aineksia sekoitettiin 85 - 90 eC:n lämpötilassa argonkaasuvaipan alla, kunnes saatiin yhtenäinen öljy-veteen-emulsio. Tulokseksi saatu emulsio jäähdytettiin noin 50 - 53 °C:n lämpötilaan, minkä jälkeen i 15 retinoidiseos lisättiin sekoittaen. Emulsiota pidettiin argonkaasuvaipan alla ja lämpötilaa pidettiin noin 50 - ~ 53 °C:ssa retinoidiseoksen lisäämisen aikana. Kun retinoi-diseoksen lisääminen oli saatu päätökseen, emulsio jäähdytettiin vähitellen sekoittaen ja argonkaasuvaipan alla 20 huoneenlämpötilaan (noin 21 °C). Lopullinen emulsio siirrettiin sitten argonkaasuvaipassa umpipäisiin alumiiniput-kiloihin (koko 56,7 g), jotka heti rypytettiin ja suljettiin tiiviisti korkilla. Suljetut putkilot pantiin sitten syrjään retinolin stabiilisuuden määrittämiseksi varas-’’’ 25 toinnin jälkeen vaihdellen varastointiaikaa ja varastoin- tilämpötilaa. Retinoli hajoaa UV-valon vaikutuksesta. Siten emulsion valmistusprosessin kaikissa vaiheissa täytyy huolehtia siitä, että retinoli suojataan joutumasta UV-valolle alttiiksi. Tämä voidaan toteuttaa sammuttamalla va-30 lot prosessin alueelta tai toteuttamalla erilaiset käsit-* . tely- ja prosessivaiheet keltaisessa valossa.
- 104407
Taulukko 1 Näytteen nimitys χ__ 5 Vesipitoisen faasin ainekset’ "* 1—
Vesi, q.s: 100 % - *'— - .. ^
Propyleeniglykoli 4f00 —---- ~
Carbomer 934 n * 2---00 “ —--<£SJ. 0,50
Oljyfaasin ainekset
Seos A 8,75 ^''T8'^8888*!!' - ' " "" kJ 7 5 o »»e , Polysorbaatti 61 ^ 2q --- t '5 (Tween 61)_ 7 *»20 if25 g ........
Dimetikoni 100 , ^— - 1 * <i£0 n nn = io \ Sorbitaanistearaatti λ «n ----* f -------υ/Βυ 0 »- 5 -°***4ϋϋ o,so
Retinoidiseos ...... .....
s Askorbiinihappo q qq ^ ----t--—-2» Oo n 1 EDTA__0,00 --^ii2_ I Bentsjylialkoholi 0,30 n]T---- —«^^30 Q ·ν« _ 50-%:inen NaOH, q.s.pH 4,7 «. -ZL^_ 1 -;-- — — ----- — ~·
Metyy.liparabeni - K ’ ------- ~ --rl15___0,1.
0.15
Propyyliparabeni_ 0,10 λ ----— 0 Λ « & ος Butyyliparabeni n. 05 / --- • Ζ3 ----J.___0 - oe
ΒΗΤ 0,02 ^2L
-----2^02 o o.
Tuoksuaine 0 )c ---- - ------zj.tr_____0,25
Retinoli (kaikki trans-), - __ """ ----0,25 USP _L_ ,8€ 0,86 30 Emulsiotyyppi kljy/vesi --------- — ·~..... - - 1-. 14/Vesij öljy/vesj m
Edellä olevassa taulukossa 1 öljyfaasin aineksissa n aineosa, josta käytetään nimitystä seos A, koostui 35 1,50 g:sta myristyylimyristaattia, 1,25 g:sta öljyhappoa m '-m 17 104407 (Emersol 228), 1,25 g:sta glyseryylistearaattia (Emerest 2400), 1,25 g:sta steariinihappoa (Emersol 132), 1,00 g:sta isopropyylipalmitaattia, 1,00 g:sta stearoksi-trimetyylisilaania (Dow Corning 580 Wax), 0,50 g:sta syn-5 teettistä mehiläisvahaa, 0,50 g:sta stearyylialkoholia ja 0,50 g:sta setyylialkoholia. Seos A valmistettiin yhdistämällä esitetyt ainekset lasisäiliössä, sekoittamalla lämmittäen, kunnes kaikki ainekset olivat muuttuneet nestemäisiksi ja sekoittuneet tasaisesti, kaatamalla nestey-10 tynyt seos mataliin säiliöihin ja antamlla seoksen jäähtyä ympäröivään lämpötilaan.
Kokonaan trans-muodossa olevan retinolin konsen-traatiot öljy-veteen-näytteissä A, B ja C taulukossa 1 määritettiin sen jälkeen, kun näytteitä oli varastoitu eri 15 pituisia aikoja eri lämpötiloissa. Retinolin ja muiden retinoidien, kuten retinaalin (A-vitamiinialdehydin), re-tinyyliasetaatin ja retinyylipalmitaatin konsentraatiot voidaan määrittää minkä tahansa sopivan analyyttisen menetelmän avulla. Tässä raportoimamme retinoidikonsentraatiot 20 määritimme käyttäen suuren erotuskyvyn nestekromatografia-menetelmää (HPLC-menetelmää), jossa kromatografi oli varustettu käänteisfaasin 5 mikronin C-8-pylväällä (pituus 25 cm x halkaisija 4,6 mm) ja UV-detektorilla, aallonpituuden ollessa 340 nm. Anlysoitava näyte laimennettiin 25 liuoksella, jossa oli 50 paino-% metanolia ja 50 paino-% etyyliasetaattia, konsentraatioon 18 pg/ml ja retinoidi havaittiin aallonpituudella 340 nm. Gradientin liikkuva faasi koostui orgaanisesta osuudesta, jossa oli 5 % tetra-hydrofuraania asetonitriilissä, ja vesipitoisesta osuudes-30 ta, jossa oli 0,05 N ammoniumasetattia. Liuotinohjelmalla - . oli alkukoostumus, joka sisälsi 70 % orgaanista liuotin- ta/30 % vesipitoista liuotinta, lisäten suhdetta lineaari-• sesti siten, että 13 minuutin kuluttua suhde oli 80 % or gaanista liuotinta/20 % vesipitoista liuotinta, sitten 35 jälleen suhdetta lisättiin lineaarisesti siten, että 15 18 104407 minuutin kuluttua se oli 100 % orgaanista liuotinta, ja tämä säilyi 19 minuuttiin saakka. Ruiskutettiin 15 μΐ näy-teliuosta kromatografiin, minkä jälkeen analyysi toteutettiin virtausnopeuden ollessa 2 ml/min ja termostaatin 5 avulla säädetyn lämpötilan ollessa 40 °C. Retinolin (A-vi-tamiinialkoholin) viipymisaika on noin 6,4 min. Retinaalin (A-vitamiinialdehydin) viipymisaika on noin 7,5 min, reti-nyyliasetaatin noin 10,1 min ja retinyylipalmitaatin noin 18,7 min. HPLC-tulosten havaittiin olevan toistettavissa, 10 jolloin keskihajonnan vaihtelualue on parempi kuin 3 %. ä Tulokset olivat seuraavat: Näyte A: 26 viikkoa kestäneen vanhentamisen jälkeen huoneenlämpötilassa (21 °C ± 1 °C), vain 39 % kokonaan trans-muodossa olevan retinolin alkuperäisestä määrästä 15 havaittiin emulsiosta. 26 viikkoa kestäneen vanhentamisen jälkeen 40 °C:n lämpötilassa vain 3 % kokonaan trans-muodossa olevan retinolin alkuperäisestä määrästä havaittiin emulsiosta. Tehdään johtopäätös, että öljy-veteen-emul-siolla, joka sisältää retinolia ja butyloitua hydroksito-20 lueenia (BHT:a), öljyliukoista hapettumisenestoainetta, ei ole hyväksyttävää retinolin kemiallista stabiilisuutta.
Näyte B: 13 viikkoa kestäneen vanhentamisen jälkeen ' huoneenlämpötilassa 87 % kokonaan trans-muodossa olevan retinolin alkuperäisestä määrästä havaittiin emulsiosta. 25 13 viikkoa kestäneen vanhentamisen jälkeen 40 °C:n lämpö tilassa, vain 4 % kokonaan trans-muodossa olevan retinolin . alkuperäisestä määrästä havaittiin emulsiosta. 13 viikkoa kestäneen vanhentamisen jälkeen 50 °C:n lämpötilassa, ko-konaan trans-muodossa olevaa retinoiilihappoa ei havaittu 30 lainkaan näytteestä B. 26 viikkoa kestäneen vanhentamisen ^ . jälkeen huoneenlämpötilassa 57 % kokonaan trans-muodossa olevan retinolin alkuperäisestä määrästä havaittiin emulsiosta. Vedetään johtopäätös, että kokonaan trans-muodossa olevalla retinolilla öljy-veteen-emulsiossa, joka sisältää 35 kokonaan trans-muodossa olevan retinolin, BHT:n ja dinat- is 104407 rium-EDTA:n (kelaatinmuodostajan), ei ole hyväksyttävää kemiallista stabiilisuutta.
Näyte C: 13 viikkoa kestäneen vanhentamisen jälkeen huoneenlämpötilassa 60 % kokonaan trans-muodossa olevan 5 retinolin alkuperäisestä määrästä havaittiin emulsiosta, kun taas 13 viikkoa kestäneen vanhentamisen jälkeen 40 eC:n lämpötilassa havaittiin 23 % kokonaan trans-muodossa olevasta retinolista. Kun näytettä C oli varastoitu 13 viikkoa 50 eC:n lämpötilassa, kokonaan trans-muodossa 10 olevaa retinolia ei havaittu lainkaan.
26 viikkoa kestäneen vanhentamisen jälkeen huoneenlämpötilassa 42 % kokonaan trans-muodossa olevan retinolin alkuperäisestä määrästä havaittiin näytteestä C; 52 viikkoa kestäneen vanhentamisen jälkeen huoneenlämpötilassa 15 31 % kokonaan trans-muodossa olevan retinolin alkuperäi sestä konsentraatiosta säilyi näytteessä C.
Edellä esitettyjen vanhentamiskokeiden tuloksista vedetään johtopäätös, että kokonaan trans-muodossa oelvan retinolin kemiallinen stabiilisuus öljy-veteen emulsiossa, 20 joka sisältää kokonaan trans-muodossa olevan retinolin, öljyliukoisen hapettumisenestoaineen (BHT:n), vesiliukoisen hapettumisenestoaineen (askorbiinihapon) ja kelaatin-muodostajan (etyleenidiamiinitetraetikkahapon), on kaupallisesti epätyydyttyvä.
25 Esimerkki II
Valmistettiin viisi retinolin (A-vitamiinialkoho-lin) vesi-öljyyn (v/ö) emulsiota, joiden koostumukset painoprosentteina (paino/paino) esitetään taulukossa 2. Nämä emulsiot valmistettiin seuraavan menetelmän mukaisesti.
30 Otsikon "Öljyfaasin ainekset" alla esitetyt ainekset li- • . sättiin argonkaasuvaipassa sopivan kokoiseen dekantteri- _ lasiin, joka oli varustettu ruostumattomasta teräksestä valmistetulla sekoittimella, ja niitä kuumennettiin sekoittaen 80 °C:n lämpötilassa, kunnes ainekset olivat se-35 koittuneet tasaisesti. Otsikon "Vesipitoisen faasin ainek- ..
20 . 104407 set" alla esitetyt ainekset lisättiin argonkaasuvaipassa erilliseen lasisäiliöön, joka oli varustettu ruostumattomasta teräksestä valmistetulla sekoittimella, ja niitä kuumennettiin sekoittaen 80 eC:n lämpötilassa, kunnes ai-5 nekset olivat sekoittuneet tasaisesti. Vesipitoisen faasin aineksien pH säädettiin arvoon 4,7 käyttäen 50-%:ista NaOH:a. Vesipitoisen faasin ainekset 80 öC:n lämpötilassa lisättiin öljyfaasin aineksiin, myös 80 °C:n lämpötilassa, sekoittaen vesi-öljyyn-emulsion muodostamiseksi, jolloin = 10 tämä lisäysvaihe suoritettiin myös argonkaasuvaipassa. Ar- j gonkaasuvaipan käyttöä jatkettiin koko kuvatun valmistus menetelmän ajan. Vesi-öljyyn-emulsio homogenoitiin ja jäähdytettiin noin 50 °C:n lämpötilaan sekoittaen. Sitten emulsioon lisättiin fenoksietanoli ja tuoksuaine. Sitten 15 emulsioon lisättiin retinoli, jota jäähdytettiin vähitellen, kunnes lämpötila oli alle 40 °C. Vesi-öljyyn-emulsio siirrettiin argonkaasuvaipassa pieniin, umpipäisiin alu-- miiniputkiloihin, jotka rypytettiin välittömästi ja sul- * jettiin tiiviisti korkilla. Emulsion valmistusprosessin 20 kaikissa vaiheissa huolehdittiin siitä, että retinoli suo-' jättiin joutumasta alttiiksi ultraviolettivalolle (UV-va- lolle). Kuten tässä aikaisemmin on mainittu, tämä voidaan ; toteuttaa sammuttamalla valot prosessialueelta tai toteut- j tamalla erilaiset käsittely- ja prosessivaiheet keltaises- 25 sa valossa. 1 n
IS
21 104407
Tauluko 2 Näyte nro 1· 2 3· 41 51 5 Vesipitoisen faasin ainekset________
Deionisoitu vesi, q.s. _ _ _ - _ 100 %______
Sorbitoli (70 %)__5,00 5,00 5,00 5,00 5,00
Metyyllparabeni__0,30 0,30 0,30 0,30 0,30 10 Askorbiinihappo__0,00 0,10 0,00 0,00 0,10 ΕΡΤΛ 0,10 0,00 0,00 0,00 0,00 öljyfaasin ainekset__
Kevyt kivennäisöljy__25,00 25,00 25,00 25,00 25,00
Propyyliparabeni o. 20 0,20 0,20 0,20 0,20 15--1--------1-
Elfacoi C-26__6,00 6,00 6,00 6,00 6,00
Elfacoa E-200__5,00 5,00 5,00 5,00 5,00
Elfaco· ST-9__3,00 3,00 3,00 3,00 3,00
Stearoksitrimetyyli- 1/00 lf00 lf00 i;oo lf0Q
silaani (Dow Corning 20 _5S0_Wax)------
Dimetikoni, 50 Cstk__1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 BHT 0,00 0,05 0,00 0,05 0,00 ä
-j | ί, ; 1-..5.% zL
Fenoksietanoli
(säilöntäaine)_ »-»O ^00 ^00 l»°® ‘-»O
, . 25 Tuoksuaine_ 0,2S 0,25 0,25 0,25 0,2sJ
Retinoli (kokonaan 0,345 o,345 0,345 0.345 0,345 1 trans-) , USP___ 50-%:inen NaOH, q.s. pH =4,7 ” ” ~
IFmul<?iotvvDDi I vesi/ vesi/ vesi”/ Ivesi/ I vesi/ I
Emulsiotyyppi - öliv löljy {öljy löljy löljy | I 1 Vertailevat esimerkit »
Taulukon 2 vesi-öljyyn-emulsioita varastoitiin 50 eC:n lämpötilassa yhden (1) viikon tai kahden (2) vii- _ 35 kon ajan ja sitten ne analysoitiin aikaisemmin kuvatun « 104407 22 HPLC-tekniikan avulla näytteissä jäljellä olevan retinolin määrän määrittämiseksi. Analyysin tulokset olivat seuraa-vat: 5
JlljellA olevan retinolin nilrl % alkuperäisestä »Urasta - . 1 viikon 2 viikkoa rtSKOr- kestäneen kestäneen
Taulukko 2 Bt]T blini vanhentamisen vanhentaminen BHT EDTA happo jälkeen jilkeen Näyte nro paino-% paino-% paino-% 50 00,811_50 00,88 10 _1__0,00__0,10__0,00__90__¢5 _2__0,05__0,00__0,10__99__90 _3__0,00__0,00__0,00__75__85 , _4__0,05__0,00__0,00__95__85 _5 0,00 0,00 0,10 93,5 70 15 a
Edellä esitetyn kokeen tuloksista voidaan vetää ^ seuraavat johtopäätökset: f - Retinolin öljy-veteen emulsio, joka ei sisältänyt 20 öljyliukoista hapettumisenestoainetta, vesiliukoista ha- f j pettumisenestoainetta eikä kelaatinmuodostajaa (taulukko 2, vertaileva näyte 3), säilytti vain 75 % retinolin alku-| peräisestä määrästä yhden viikon vanhentamisen jälkeen 50 eC:n lämpötilassa. Analyysitulokset osoittivat, että 25 kahden viikon vanhentamisen jälkeen 50 °C:n lämpötilassa 85 % retinolin alkuperäisestä määrästä oli jäljellä vertailevassa näytteessä 3. Tämän luvun, 85 %, ajateltiin olevan virheellinen ottaen huomioon tosiasia, että vain 75 % retinolin alkuperäisestä määrästä oli jäljellä yhden 30 viikon kestäneen vanhentamisen jälkeen. Joka tapauksessa - ’ retinolin kemiallinen stabiilisuus on huono ja tätä emul- jj siota ei voida katsoa pohjaksi kaupalliselle tuotteelle, 1 jolla on hyväksyttävä, pitkäaikainen retinolin kemiallinen stabiilisuus.
· m re 23 104407
Retinolin vesi-öljyyn-emulsion, joka sisälsi vesiliukoisen hapettumisenestoaineen (askorbiinihapon), mutta ei sisältänyt öljyliukoista hapettumisenestoainetta eikä kelaatinmuodostajaa (taulukko 2, vertaileva näyte 5), ha-5 valttiin säilyttävän 93,5 % sen retinolin alkuperäisestä konsentraatiosta yhden viikon kestäneen vanhentamisen jälkeen 50 °C:n lämpötilassa. Tämä edustaa jonkinlaista parannusta retinolin kemiallisessa stabiilisuudessa verrattuna taulukon 2 vertailevaan näytteeseen 3 samoissa varas-10 tointiolosuhteissa. Kuitenkin kahden viikon varastoinnin jälkeen 50 °C:n lämpötilassa vain 70 % retinolin alkuperäisestä määrästä oli jäljellä vertailevassa esimerkissä I
5, taulukko 2. Ottaen huomioon stabiilisuuden nopea vähe- 1 neminen ja matalat arvot taulukon 2 vertaileva näyte 5 ei 15 voi olla pohjana kaupalliselle tuotteelle, jolla on hyväksyttävä, pitkäaikainen retinolin kemiallinen stabiilisuus.
Retinolin vesi-Öljyyn-emulsion, joka sisälsi öljy-liukoisen hapettumisenestoaineen (BHT:n), mutta ei sisältänyt kelaatinmuodostajaa eikä vesiliukoista hapettumisen-20 estoainetta (taulukko 2, vertaileva näyte 4), havaittiin säilyttävän 95 % sen retinolin alkuperäisestä konsentraatiosta yhden viikon kestäneen vanhentamisen jälkeen 50 °C:n lämpötilassa, ja arvo putoaa nopeasti 85 %:n matalaan arvoon kaksi viikkoa kestäneen vanhentamisen jälkeen ' 25 samassa lämpötilassa. Tämä edustaa jonkinlaista parannusta retinolin kemiallisessa stabiilisuudessa verrattuna taulukon 2 vertailevaan näytteeseen 3 ja vertailevaan näytteeseen 5. Ottaen huomioon retinolin konsentraatioiden nopea väheneminen kahden viikon jälkeen ja suhteellisen pienenä 30 määränä säilynyt retinoli tuona aikana, taulukon 2 vertai-' . leva näyte 4 ei voi olla pohjana kaupalliselle tuotteelle, jolla on hyväksyttävä, pitkäaikainen retinolin kemiallinen stabiilisuus.
Retinolin vesi-öljyyn-emulsion, joka sisälsi kelaa-35 tinmuodostajan (so. etyleenidiamiinitetraetikkahappo, « 24 104407 EDTA), mutta ei sisältänyt vesiliukoista hapettumisenes-toainetta eikä öljyliukoista hapettumisenestoainetta (taulukko 2, näyte 1), havaittiin säilyttävän 90 % sen retino-lin alkuperäisestä konsentraatiosta yhden viikon kestäneen 5 vanhentamisen jälkeen 50 °C:n lämpötilassa ja 65 % kaksi viikkoa kestäneen vanhentamisen jälkeen samassa lämpötilassa. Tämä tarkoittaa huonoa kemiallista stabiilisuutta ja taulukon 2 näytteen 1 emulsio ei voi muodostaa pohjaa . kaupalliselle tuotteelle, jolla on hyväksyttävä, pitkäai- 10 kainen retinolin kemiallinen stabiilisuus.
Retinolin vesi-öljyyn emulsion, joka sisälsi öljy-liukoisen hapettumisenestoaineen (BHT:n) ja vesiliukoisen hapettumisenestoaineen (askorbiinihapon), mutta ei sisältänyt kelaatinmuodostajaa (taulukko 2, näyte 2), havait- - 15 tiin säilyttävän 99 % sen retinolin alkuperäisestä konsen- 3 traatiosta yhden viikon kestäneen vanhentamisen jälkeen s 50 °C:n lämpötilassa ja 90 % kaksi viikkoa kestäneen van hentamisen jälkeen samassa lämpötilassa. Tämä tarkoittaa hyvää kemiallista stabiilisuutta ja siten taulukon 2 emul- 20 sionäyte 2 voisi muodostaa pohjan kaupalliselle tuotteel-~ le, jolla on hyväksyttävä, pitkäaikainen retinolin kemial- ^ linen stabiilisuus.
yhteenvetona retinolia sisältävien vesi-öljyyn-emulsioiden havaittiin olevan sopimattomia, kun kemiallis-25 ta stabilointijärjestelmää ei käytetty (vertaileva näyte 3), kun käytettiin vain kelaatinmuodostajaa (vertaileva näyte 1), kun vain öljyliukoista hapettumisenestoainetta käytettiin (vertaileva näyte 4) tai kun vain vesiliukoista hapettumisenestoainetta käytettiin (vertaileva näyte 5). .Ϊ 30 Yllättäen ja täysin meille tuntemattomista syistä tällöin ^ .· käytettäessä sekä vesiliukoista että öljyliukoista hapet- tumisenestoainetta (näyte 2) tulokseksi saatu koostumus ^ osoitti kemiallista stabiilisuutta.
- Esimerkki III
Π 35 Valmistettiin retinolia sisältävät vesi-öljyyn-
emulsiot, joilla oli taulukossa 3 annetut koostumukset. H
Π #f n 104407 25 ! Nämä emulsiot valmistettiin käyttäen samaan yleistä menetelmää, jota käytettiin taulukossa 2 annettujen vesi-öl-jyyn-emulsioiden valmistamiseksi. Sen jälkeen kun vesifaa-sin ainekset oli lisätty öljyfaasin aineksiin, kuten edel- j 5 lä on kuvattu, jäljelle jääneet ainekset lisättiin tulokseksi saatuun vesi-öljyyn-emulsioon taulukossa 3 annetussa järjestyksessä retinolin ollessa viimeinen lisätty ai- : neosa. Kuten aikaisemmin on esitetty, emulsiot valmistet- \ tiin argonkaasuvaipassa (voitaisiin käyttää muitakin 10 inerttejä kaasuja, esimerkiksi typpeä tai hiilidioksidia, jos halutaan), jotta minimoitiin mahdollisuus, että happea olisi sekoittunut mukaan erilaisten sekoitusvaiheiden aikana. Suoritettiin toimenpiteet (kuten edellä on kuvattu), jotta minimoitiin retinolin joutuminen UV-valon vaikutuk-15 sen alaiseksi.
« ~ 26 . 10 4 4 0 7
Taulukko 3 Näyte nro 12 3 5 Vesipitoisen faasin ainekset
Deionisoitu vesi, q.s. - _ _ 100 %_;____
Sorbitoli (70 %) liuos 5rpp__5/qq__s,00
Metyyliparabeni_ p, 30 0,*3tr* ’· 0,30 10 Propyy liparabeni__0,20 0,00 0,00 EDTA_ 0,00 0,10 0,10 i Askorbiinihappo 0,00 0.10 0.10 Öljyfaasin ainekset ----1-----
Elfaco· E-200_ 5,00 5,00 5,00 15 Elfaco· ST-9__3,00 3,00 3,00
Elfacoa C-26__5,00__6,00__6,00
Mineraaliöljy__25,00 25,00 25,00 « BHT__0,QS 0,00 0,05
Stearoksitrimetyyli- 1,00 1,00 1,00 Ξ 20 silaani (Dow Corning 580 Wax)____ ” Dimetikoni, 50 Cstk__1,00 1,00 1,00
Propyyliparabeni__0,00 0,20 0,20
Dowicil 200 o, 10 0,ιρ 0,10 I
ri (säilöntäaine) I
. 25 ' ---------'Γί EDTA, dinatriumsuola 0,10 0,00 0,00 |
I I Tuoksuaine 0,25 0,25 0,25 I
Retinoli (A-vitamiini- 0,86 0,345 0,345
^ alkoholi), USP
1 on 50-%:inen NaOH, q.s. | ! nH-n ... 1
;· . Emulsiotyyppi | | I 6?^ I
27 104407
Taulukon 3 vesi-öljyyn-emulsioita varastoitiin eri pituisia aikoja eri lämpötiloissa ja sitten ne analysoitiin edellä kuvatun HPLC-tekniikan avulla emulsioissa jäljellä olevan retinolin määrän määrittämiseksi. Näiden ko-5 keiden tulokset olivat seuraavat:
Taulukko A?kor- 13 viikon vanhentamisen t J BHT EDTA blini - -,, » Näyte happo jälkeinen %-maara alku- nro paino-% _ lpaino-% paino-» peräisestä retinolimäärästä
21*C 40*C 50*C
10 -- 1 __0,05 0> 10 0,00__97__89__83 2 __0,00 0,10 0,10__93__89__» 3 0,05 0,10 0,10 100__96 94 * Tulosta ei ole saatavilla 15 Edellä esitetyistä koetuloksista voidaan nähdä, että vesi-öljyyn-emulsiot, jotka sisältävät retinolin, kelaatinmuodostajan ja joko vesiliukoisen hapettumisenes-toaineen tai öljyliukoisen hapettumisenestoaineen, säilyttävät enemmän kuin 90 % retinolin alkuperäisestä konsen-20 traatiosta 13 viikkoa kestäneen vanhentamisen jälkeen huoneenlämpötilassa (21 %). Nämä samat emulsiot säilyttävät 1 vähintään noin 89 % retinolin alkuperäisestä konsentraa-tiosta 13 viikkoa kestäneen vanhentamisen jälkeen 40 eC:n ^ lämpötilassa.
. - 25 Lisäksi voidaan nähdä, että vesi-öljyyn-emulsion, joka sisälsi retinolin, kelaatinmuodostajan, vesiliukoisen hapettumisenestoaineen ja öljyliukoisen hapettumisenestoaineen (taulukko 3, näyte 3), havaittiin säilyttävän 100 % retinolin alkuperäisestä konsentraatiosta 13 viikkoa 30 kestäneen vanhentamisen jälkeen huoneenlämpötilassa, 96 % retinolin alkuperäisestä määrästä 13 viikkoa kestäneen vanhentamisen jälkeen 40 eC:n lämpötilassa ja 94 % retinolin alkuperäisestä määrästä 13 viikkoa kestäneen vanhentamisen jälkeen 50 ®C:n lämpötilassa. Saman emulsion havait-35 tiin säilyttävän 97 % retinolin alkuperäisestä määrästä 26 • 104407 28 viikkoa kestäneen varastoinnin jälkeen 21 °C:n lämpötilassa, 92 % retinolin alkuperäisestä määrästä 26 viikkoa kestäneen varastoinnin jälkeen 40 °C:n lämpötilassa ja 95,3 % retinolin alkuperäisestä määrästä 52 viikkoa kestäneen 5 varastoinnin jälkeen huoneenlämpötilassa.
Esimerkki IV
Valmistettiin kaksi vesi-öljyyn-emulsiota, joista toinen sisälsi retinyyliasetaattia ja toinen sisälsi re-tinyylipalmitaattia ja joiden koostumukset painoprosent- 4 10 teinä (paino/paino) esitetään taulukossa 4, näytteet 3 ja 4 vastaavassa järjestyksessä. Nämä kaksi vesi-öljyyn-emul- siota valmistettiin käyttäen samaa yleistä menetelmää, jota käytettiin taulukoissa 2 ja 3 esitettyjen vesi-öl-~ jyyn-emulsioiden valmistamiseksi.
* 15 Vertailutarkoituksia varten valmistettiin kaksi öljy-veteen-emulsiota, joista toinen sisälsi retinyyliase- :| I taattia ja toinen sisälsi retinyylipalmitaattia ja joiden = koostumukset painoprosentteina (paino/paino) esitetään 3 taulukossa 4, vertailevat näytteet 1 ja 2, vastaavassa ] 20 järjestyksessä. Nämä kaksi öljy-veteen-emulsiota valmis- : tettiin käyttäen samaa yleistä menetelmää, jota käytettiin taulukossa 1 esitettyjen öljy-veteen-emulsioiden valmista- * miseksi.
!:1 -m 9 am m ' f-'ΐ ' f** il (a v!
Tl 13 29 104407
Taulukko 4 Näyte nro
Vesipitoisen faasin ainekset*·* 2* 3 4 t- Deionisoitu vesi, q.s. - - - - 100 %_____
Sorbitoli (70 %) liuos__0,00 0,00 5.00 5,00
Metyyliparabepi__0.15 0.1S 0.30 0,30 KOTA, Na,__0.10 0.10 0.10 0.10
Askorbiinihappo (AA) 0.10 0.10 0.10 0.10 10 ‘
Carbopol 934__0.50 0.50 0.00 0.00
Propyleeniglykoli_ 4.00 4.00 0.00 0.00 ( Öljyfaasin ainekset
Elfacoa E-200__0.00 0.00 5.00 5.00
Elfacoa ST-9__0.00 0.00 3.00 3.00 15 Elfacoa C-26__0.00 0.00 6.00 6.00
Mineraaliöljy__0,00 0.00 25.00 25.00 BHT__0.02 0.02 0.05 0.05
Stearoksitrimetyyli- 0.00 0.00 1.00 1.00 silaani /Dow Corning 20 -----
Dimetikoni, 50 Cstk__1.00__1.00 1.00__1.00
Propyyliparabeni___0.10 0.10 0.20 0.20
Butyyliparabeni__0.05__0.05 0.00__0.00
Seos A__β.75 B.75 0.00 0.00
Arlacel €0 Ο.βΟ 0.Θ0 0.00 0.00 25----- * Tween 51 1.20 1.20 0.00 0.00 -----J-—------- --=--.:-1 -zi ' - =," .. -----
Dowlcil 200__0.00 0.00 0.10 0.10
Bentsyylialkoholi__0.30 0,30__0.00 0.00 I Tuoksuaine__0.25 0.25 0.25__0.2S | 30 I ]
Retinyylipalmitaatti__0.00 0.64 0.00__0.76 c ' . Retinyyliasetaatti_ 0.397 0.00 0.45 0.00 50-%:inen NaOH, q.s. |
aa.^.4.7 ______ ___I__I__I__I—__I
Emulsiotyyppi ^ | °^ g# | 35 * Vertaileva 30 1 0 4 4 0 7
Edellä esitetyssä taulukossa 4 seos A koostui 1,50 g:sta myristyylimyristaattia, 1,25 g:sta öljyhappoa (Emersol 228), 1,25 g:sta glyseryylistearaattia (Emerest 2400), 1,25 g:sta steariinihappoa (Emersol 132), 5 1,00 g:sta isopropyylipalmitaattia, 1,00 g:sta stearoksi- trimetyylisilaania (Dow Corning 580 Wax), 0,50 g:sta synteettistä mehiläisvahaa, 0,50 g:sta stearyylalkoholia ja 0,50 g:sta setyylialkoholia. Seos A valmistettiin yhdistämällä mainitut ainekset lasisäiliössä, sekoittamalla kuu- ·1 10 mentaen, kunnes kaikki ainekset olivat tulleet nestemäisiksi ja sekoittuneet tasaisesti, kaatamalla nestemäinen ^ seos mataliin säiliöihin ja antamalla seoksen jäähtyä ym päröivään lämpötilaan.
Nämä neljä emulsiota pakattiin suljettuihin, - 15 56,7 g:n alumiiniputkiloihin, minkä jälkeen niitä varas toitiin eri pituisia aikoja eri lämpötiloissa. Emulsiot s analysoitiin käyttäen aikaisemmin mainittua analyyttistä HPLC-menetelmää läsnä olevan retinyyliesterin määrän määrittämiseksi erilaisten varastointiaikojen jälkeen. Kokei- - 20 den tulokset olivat seuraavat: 3 Koetulokset q
Taulukko 4 Emulsio- BHT- EDTA- Askor- Jäljellä oleva retinyyli- Näyte nro tyyppi paino-1 paino-1 biini- esterin määrä 1 alkuperäisestä 25 happo määrästä
AA
paino-1 • ’ - . . - — — ___ 30 1 öljy/vesi 0,02 0,10 0,10 1 1 6 päivän kuluttua 50 'C:ssa 2 öljy/vesi 0,02 0,10 0,10 27 1 6 päivän kuluttua 50 1C:ssa 3 vesi/öljy 0,05 0,10 0.10 91 1 13 viikon kuluttua 21 1C:ssa 35 58 1 13 viikon kuluttua 40 "C:ssa 16 1 13 viikon kuluttua 50 'c:ssa 4 vesi/öljy 0.05 0,10 0.10 100 1 13 viikon kuluttua 21 'c:ssa 96 1 13 viikon kuluttua 40 1C:ssa Γ · 40 85 1 13 viikon kuluttua 50 'C:ssa ·' 97.3 1 26 viikon kuluttua 21 'C:ssa " ' 90 1 26 viikon kuluttua 40 1C:ssa - 94 1 52 viikon kuluttua 21 1C:ssa a ” 45 Kuten edellä esitetyistä koetuloksista voidaan näh dä, öljy-veteen-emulsiot, jotka sisälsivät retinyyliase-a >i nm 3i 104407 taatin, ΒΗΤ:n, askorbiinihapon ja EDTA:n (taulukko 4, vertaileva näyte 1), säilyttivät vain yhden (1) prosentin retinyyliasetaatin alkuperäisestä määrästä 6 päivää kestäneen vanhentamisen jälkeen 50 eC:n lämpötilassa. Siten . 5 nähdään, että retinyyliasetaatin kemiallinen stabiilisuus öljy-veteen-emulsiossa on hyvin huono. Toisaalta retinyyliasetaatin kemiallisen stabiilisuuden havaittiin olevan erittäin hyvä vesi-öljyyn-emulsioissa, jotka sisälsivät retinyyliasetaatin, BHT:n, askorbiinihapon ja EDTA:n (tau-10 lukko 4, näyte 3). Koetulokset osoittavat, että kun reti-nyyliasetaatti on formuloitu mainittuun vesi-öljyyn-emul-sioon, 91 % retinyyliasetaatin alkuperäisestä määrästä säilyy 13 viikkoa kestävän varastoinnin jälkeen huoneenlämpötilassa (21 eC), 58 % retinyyliasetaatin alkuperäi-15 sestä määrästä säilyy 13 viikkoa kestävän varastoinnin jälkeen 40 eC:n lämpötilassa ja 16 % retinyyliasetaatin alkuperäisestä määrästä säilyy 13 viikkoa kestävän varastoinnin jälkeen 50 °C:n lämpötilassa.
Koetuloksista voidaan myös nähdä, että öljy-veteen 20 emulsio, joka sisälsi retinyylipalmitaatin, BHT:n, askorbiinihapon ja EDTA:n (taulukko 2, vertaileva näyte 2), säilytti vain 27 % retinyylipalmitaatin alkuperäisestä ~
määrästä 6 päivän vanhentamisen jälkeen 50 °C:n lämpötilassa. Siten nähdään, että retinyylipalmitaatin kemial-: 25 linen stabiilisuus öljy-veteen-emulsiossa ei ole tyydyttävä. Sitä vastoin retinyylipalmitaatin kemiallisen stabii- I
lisuuden havaittiin olevan erinomainen vesi-öljyyn-emul-siossa, joka sisälsi retinyylipalmitaatin, BHT:n, askor- Γ biinihapon ja EDTA:n (taulukko 4, näyte 4). Kuten voidaan 30 nähdä koetuloksista, kun retinyylipalmitaatti oli formu- 1 , ; loitu mainittuun vesi-öljyyn-emulsioon, 100 %, 96 % ja • z— 85 % retinyylipalmitaatin alkuperäisestä määrästä säilyi = , 13 viikkoa kestävän vanhentamisen jälkeen huoneenlämpötilassa (21 °C), 40 °C:n ja 50 °C:n lämpötilassa, vastaavas- = 35 sa järjestyksessä. Retinyylipalmitaatin alkuperäisestä 1 32 1 0 4 4 0 7 määrästä havaittiin säilyvän 97,3 % 26 viikon vanhentamisen jälkeen huoneenlämpötilassa (21 °C) ja 90 % 40 °C:n lämpötilassa. Retinyylipalmitaatin alkuperäisestä määrästä havaittiin säilyvän 94 % 52 viikon vanhentamisen jälkeen 5 huoneenlämpötilassa (21 eC).
Esimerkki V
Valmistettiin vesi-öljyyn-voidekoostumus seuraavan menetelmän mukaisesti. Sopivan kokoisessa dekantterilasis-sa, jota pidettiin argonkaasuvaipassa ja joka oli varus-10 tettu ruostumattomasta teräksestä valmistetulla sekoitti- mella, 250 g kivennäisöljyä, 2 g propyyliparabenia, 60 g Elfacos C-26:tta, 50 g Elfacos E200:aa, 30 g Elfacos ST-9:ää, 10 g stearoksitrimetyylisilaania, 10 g dimetiko-nia (50 cstk) ja 0,5 g butyloitua hydroksitolueenia (BHT) 15 kuumennettiin 80 °C:n lämpötilaan ja sekoitettiin. Erilli sessä lasisäiliössä, jota myös pidettiin argonkaasuvaipassa ja joka oli varustettu ruostumattomasta teräksestä val-= mistetulla sekoittimella, sekoitettiin noin 520 g deioni- soitua vettä, 50 g sorbitoliliuosta, 70-%:ista, 3 g metyy-20 liparabenia, 1 g dinatriumedetaattia ja 1 g askorbiinihap-_ poa, seoksen pH säädettiin arvoon 4,7 laimean natriumhyd- roksidin avulla, se kuumennettiin 80 °C:n lämpötilaan ja sitten se lisättiin ensimmäiseen seokseen sekoittaen ja argonkaasuvaipassa vesi-öljyyn-emulsion muodostamiseksi, j : 25 Emulsio homogenoitiin ja jäähdytettiin noin 50 °C:n lämpö- J tilaan sekoittaen ja pitäen argonkaasuvaipassa. Lisättiin : 1 g Dowicil 200 -säilöntäainetta ja 2,5 g tuoksuainetta ja I sitten 3,45 g retinolia. Lisättiin deionisoitua vettä, j jotta erän painoksi saatiin 1 000 g, ja erää sekoitettiin 30 argonkaasuvaipassa, kunnes se saatiin yhtenäiseksi, lämpö- ' « tilan ollessa alle 40 °C. Valmiilla erällä täytettiin um-pipäiset alumiiniputkilot argonkaasuvaipassa ja erän koostumus oli seuraava: 1 iin n 33 104407
Aineosa Paino-%
KivennäisÖljy 25,000
Hydroksioktakosanyylihydroksistearaatti 6,000 (Elfacos C26) 5
Sorbitoliliuos, 70-%:inen 5,000
Metoksi PEG-22/dodekyyliglykolisekapoly- 5,000 meeri (Elfacos E200) PEG-45/dodekyyliglykolisekapolymeeri (El- 3,000 facos ST9)
Stearoksitrimetyylisilaani 1,000
Dimetikoni (50 cstk) 1,000 15 A-vitamiinialkoholi (retinoli)1 0,345
Metyyliparabeni 0,300
Tuoksuaine 0,250
Propyyliparabeni 0,200 20
Quaternium 15 (Dowicil 200) 0,100
Dinatriumedetaatti 0,100
Askorbiinihappo 0,100 25 Butyloitu hydroksitolueeni 0,050 50-%:ista NaOH:n vesiliuosta q.s. pH-ar- - voon 4,7 =
Deionisoitua vettä q.s. 100,000:n saakka _ * kaikki trans-muodossa (USP) 30 , ’· Tulokseksi saadun vesi-öljyyn-emulsion havaittiin _ säilyttävän 100 % retinolin alkuperäisestä määrästä 4 3 viikkoa kestävän vanhentamisen jälkeen huoneenlämpötilassa =
(21 °C). Retinolin alkuperäisestä määrästä säilyi 97,8 % 4 T
35 viikkoa kestävän vanhentamisen jälkeen 40 “C:n lämpötilas- ~ 2 t 2 34 . 104407 sa ja 96,6 % alkuperäisestä määrästä säilyi 4 viikon vanhentamisen jälkeen 50 eC:n lämpötilassa. Emulsio säilytti 13 viikon vanhentamisen jälkeen seuraavat prosenttiosuudet retinolin alkuperäisestä määrästä: 99,1 % huoneenlämpöti-5 lassa, 96,2 % 40 "C:n lämpötilassa ja 94 % 50 eC:n lämpötilassa. Emulsio säilytti 26 viikon vanhentamisen jälkeen seuraavat prosenttiosuudet retinolin alkuperäisestä määrästä: 97 % huoneenlämpötilassa ja 92 % 40 °C:n lämpöti-: lassa. Tämä edustaa retinolin erinomaista kemiallista sta- 10 biilisuutta.
Esimerkki VI
Valmistettiin esimerkin V menetelmän mukaisesti vesi-öljyyn-voidekoostumus, jossa retinolin määrä nostettiin 1,25 paino-%:iln ja joka koostui seuraavista ainek-15 sista:
Aineosa Paino-%
Kivennäisöljy 25,000
Hydroksioktakosanyylihydroksistearaatti 5,000 20 Ϊ (Elfacos C26)
Sorbitoliliuos, 70-%:inen 5,000 4 Metoksi PEG-22/dodekyyliglykolisekapoly- 5,000 . meeri (Elfacos E200) J 25 ΐ · PEG-45/dodekyyliglykolisekapolymeeri (El- 3,000 facos ST9)
Stearoksitrimetyylisilaani 1,000
Dimetikoni (50 cstk) 1,000 ; 30 A-vitamiinialkoholi (retinoli)* 1,250
Metyyliparabeni 0,300
Tuoksuaine 0,250
M
35 Propyyliparabeni 0,200 35 104407
Quaternium 15 (Dowlcil 200) 0,100
Dinatriumedetaatti 0,100
Askorbiinihappo 0,100 5 Butyloitu hydroksitolueeni 0,100 50-%:ista NaOH:n vesiliuosta q.s. pH-ar-voon 4,7
Deionisoitua vettä q.s. 100,000:n saakka * kaikki trans-muodossa (USP)
Tulokseksi saatu vesi-öljyyn-emulsio säilytti 93 % retinolin alkuperäisestä määrästä 13 viikon vanhentamisen jälkeen huoneenlämpötilassa (21 °C).
Esimerkki VII
15 Valmistettiin esimerkin V mukaisesti vesi-öljyyn- voidekoostumus, jossa butyloitu hydroksitolueeni korvat- 1
tiin 0,5 g:lla propyyligallaattia ja askorbiinihappo jä- I
tettiin pois. Koostumus sisälsi seuraavat ainekset: 1 20 Aineosa Paino-%
Kivennäisöljy 25,000
Hydroksioktakosanyylihydroksistearaatti 5,000 ϋ (Elfacos C26) 25 Sorbitoliliuos, 70-%:inen 5,000
Metoksi PEG-22/dodekyyliglykolisekapoly- 5,000 meeri (Elfacos E200) PEG-45/dodekyyliglykolisekapolymeeri (El- 3,000 30 facos ST9) - ·' Stearoksitrimetyylisilaani 1,000
Dimetikoni (50 cstk) 1,000 _.= A-vitamiinialkoholi (retinoli) 0,345
Metyyliparabeni 0,300 35 36 104407
Tuoksuaine 0,250
Propyyliparabeni 0,200
Quaternium 15 (Dowicil 200) 0,100 5 Dinatriumedetaatti 0,100
Propyyligallaatti 0,050
Butyloitu hydroksitolueeni 0,000
Askorbiinihappo 0,000 10 50-%:inen NaOH:n vesiliuos q.s. pH-arvoon 4,7
Tislattua vettä q.s. 100,000:n saakka 15 Tulokseksi saatu vesi-öljyyn-emulsiokoostumus oli kellertävä vesi-öljyyn-voide, jonka havaittiin säilyttävän * 91 % alkuperäisestä retinolin konsentraatiosta 2 viikon vanhentamisen jälkeen huoneenlämpötilassa (21 eC), 84,8 % 2 viikon vanhentamisen jälkeen 40 °C:n lämpötilassa ja 20 86,8 % 2 viikon vanhentamisen jälkeen 50 eC:n lämpötilas- ^ sa. Emulsion havaittiin säilyttävän 79 % retinolin alkupe räisestä määrästä 8 viikon vanhentamisen jälkeen huoneen- i lämpötilassa (21 eC), 58 % 8 viikon vanhentamisen jälkeen 40 "C:n lämpötilassa ja 65 % 8 viikon vanhentamisen jäl-25 keen 50 °C:n lämpötilassa. Emulsion havaittiin säilyttävän * 77 % retinolin alkuperäisestä määrästä 13 viikon vanhenta-j misen jälkeen huoneenlämpötilassa, 78 % 13 viikon vanhen tamisen jälkeen 40 °C:n lämpötilassa ja 59 % 13 viikon : vanhentamisen jälkeen 50 eC:n lämpötilassa.
I 30 Esimerkki VIII
ä Valmistettiin esimerkin V menetelmän mukaisesti „ vesi-Öljyyn-voidekoostumus, jossa butyloitu hydroksito-
II
lueeni korvattiin 0,5 g: 11a nordihydroguiaretiinihapolla " ja askorbiinihappo jätettiin pois. Koostumus sisälsi seu- 35 raavat ainekset: -ra ta rä ra 37 104407
Aineosa Paino-%
Kivennäisöljy 25,000
Hydroksioktakosanyylihydroksistearaatti 5,000 5 (Elfacos C26)
Sorbitoliliuos, 70-%:inen 5,000
Metoksi PEG-22/dodekyyliglykolisekapoly- 5,000 meeri (Elfacos E200) PEG-45/dodekyyliglykolisekapolymeeri (El- 3,000 facos ST9)
Stearoksitrimetyylisilaani 1,000
Dimetikoni (50 cstk) 1,000 15 A-vitamiinialkoholi (retinoli)* 0,345
Metyyliparabeni 0,300 ^
Tuoksuaine 0,250
Propyyliparabeni 0,200
Quaternium 15 (Dowicil 200) 0,100
Dinatriumedetaatti 0,100 _
Nordihydroguiaretiinihappo 0,050 L
25 Butyloitu hydroksitolueeni 0,000 __
Askorbiinihappo 0,000 50-%:ista NaOH:n vesiliuosta q.s. pH-ar-voon 4,7 30 Deionisoitua vettä q.s. 100,000:n saakka ' : * kaikki trans-muodossa (USP) , Tulokseksi saadun vesi-öljyyn-emulsiokoostumuksen z
havaittiin säilyttävän 96,8 % retinolin alkuperäisestä [I
35 määrästä 2 viikon vanhentamisen jälkeen huoneenlämpötilas- 104407 38 sa (21 *C), 87,6 % 2 viikon vanhentamisen jälkeen 40 °C:n lämpötilassa ja 91,2 % 2 viikon vanhentamisen jälkeen 50 eC:n lämpötilassa. Koostumuksen havaittiin säilyttävän 91,2 % retinolin alkuperäisestä määrästä 8 viikon vanhen-5 tamisen jälkeen huoneenlämpötilassa, 72,6 % 8 viikon vanhentamisen jälkeen 40 "C:n lämpötilassa ja 50,8 % 8 viikon vanhentamisen jälkeen 50 eC:n lämpötilassa. Koostumuksen havaittiin säilyttävän 91,6 % retinolin alkuperäisestä määrästä 13 viikon vanhentamisen jälkeen huoneenlämpöti-10 lassa, 69,0 % 13 viikon vanhentamisen jälkeen 40 eC:n lämpötilassa ja 59,3 % 13 viikon vanhentamisen jälkeen 50 “C:n lämpötilassa.
Esimerkki IX
Valmistettiin esimerkin V mukaisesti vesi-öljyyn-15 voidekoostumus, jossa askorbiinihappo korvattiin 0,5 g:lla monotioglyserolia ja butyloitu hydroksitolueeni jätettiin pois. Koostumus sisälsi seuraavat ainekset:
Aineosa Paino-% 20
Kivennäisöljy 25,000
Hydroksioktakosanyylihydroksistearaatti 5,000 ? (Elfacos C26) ^ Sorbitoliliuos, 70-%:inen 5,000 25
Metoksi PEG-22/dodekyyliglykolisekapoly- 5,000 meeri (Elfacos E200) ] PEG-45/dodekyyliglykolisekapolymeeri (El- 3,000 facos ST9) ] e Stearoksitrimetyylisilaani 1,000 !
Dimetikoni (50 cstk) 1,000 A-vitamiinialkoholi (retinoli)* 0,345
Metyyliparabeni 0,300 3 5 '= s 104407 39
Tuoksuaine 0,250
Propyyliparabeni 0,200
Quaternium 15 (Dowicil 200) 0,100
Dinatriumedetaatti 0,100 . 5
Monotioglyseroli 0,050 |
Butyloitu hydroksitolueeni 0,000
Askorbiinihappo 0,000 10 50-%:ista NaOHrn vesiliuosta q.s. pH-ar- voon 4,7
Deionisoitua vettä q.s. 100,000:n saakka * kaikki trans-muodossa (USP) 15 Tulokseksi saadun vesi-öljyyn-emulsiokoostumuksen havaittiin säilyttävän 92,8 % retinolin alkuperäisestä määrästä 4 viikon vanhentamisen jälkeen huoneenlämpötilas- ! sa (21 eC), 92,8 % 4 viikon vanhentamisen jälkeen 40 eC:n lämpötilassa ja 90,4 % 4 viikon vanhentamisen jälkeen " 20 50 °C:n lämpötilassa. Koostumuksen havaittiin säilyttävän 90,8 % retinolin alkuperäisestä määrästä 8 viikon vanhentamisen jälkeen huoneenlämpötilassa, 82,4 % 8 viikon van- ~ hentamisen jälkeen 40 ®C:n lämpötilassa ja 65,3 % 8 viikon vanhentamisen jälkeen 50 ®C:n lämpötilassa. Koostumuksen " 25 havaittiin säilyttävän 80 % retinolin alkuperäisestä määrästä 13 viikon vanhentamisen jälkeen huoneenlämpötilassa, " 62,3 % 13 viikon vanhentamisen jälkeen 40 eC:n lämpötilassa ja 65,7 % 13 viikon vanhentamisen jälkeen 50 “C:n läm- : pötilassa.
30 Esimerkki X
. : Valmistettiin esimerkin V mukaisesti vesi-öljyyn- = voidekoostumus, jossa askorbiinihappo korvattiin 1,0 g: 11a , natriummetabisulfiittia ja joka sisälsi seuraavat ainek set : 35 40 104407
Aineosa Paino-%
Kivennäisöljy 25,000
Hydroksioktakosanyylihydroksistearaatti 5,000 5 (Elfacos C26)
Sorbitoliliuos, 70-%:inen 5,000
Metoksi PEG-22/dodekyyliglykolisekapoly- 5,000 meeri (Elfacos E200) 1 PEG-45/dodekyyliglykolisekapolymeeri (El- 3,000 facos ST9)
Stearoksitrimetyylisilaani 1,000
Dimetikoni (50 cstk) 1,000 15 A-vitamiinialkoholi (retinoli)* 1,250 * Metyyliparabeni 0,300
Tuoksuaine 0,250 I 20 Propyyliparabeni 0,200
Quaterniuni 15 (Dowicil 200) 0,100
Dinatriumedetaatti 0,100
Natriummetabisulfiitti 0,100 ’ . ^ Butyloitu hydroksitolueeni 0,100
Askorbiinihappo 0,000 50-%:ista NaOH:n vesiliuosta q.s. pH-ar-! voon 4,7 30 Deionisoitua vettä q.s. 100,000:n saakka * kaikki trans-muodossa (USP)
Koostumuksen havaittiin säilyttävän 96 % retinolin 35 alkuperäisestä määrästä 13 viikon vanhentamisen jälkeen.
H
4i 104407
Esimerkki XI
Valmistettiin esimerkin V mukaisesti vesi-öljyyn-voidekoostumus, jossa askorbiinihappo korvattiin 0,5 g:11a natriumformaldehydisulfoksilaattia ja butyloitu hydroksi-. 5 tolueeni jätettiin pois. Koostumus sisälsi seuraavat ai nekset.
S
Aineosa Paino-%
Kivennäisöljy 25,000 10
Hydroksioktakosanyylihydroksistearaatti 5,000 (Elfacos C26)
Sorbitoliliuos, 70-%:inen 5,000
Metoksi PEG-22/dodekyyliglykolisekapoly- 5,000 meeri (Elfacos E200) PEG-45/dodekyyliglykolisekapolymeeri (El- 3,000 facos ST9)
Stearoksitrimetyylisilaani 1,000 20
Dimetikoni (50 cstk) 1,000 A-vitamiinialkoholi (retinoli)* 0,375
Metyyliparabeni 0,300 25 Tuoksuaine 0,250
Propyyliparabeni 0,200
Quaternium 15 (Dowicil 200) 0,100
Dinatriumedetaatti 0,100
Natriumformaldehydisulfoksilaatti 0,050 Λ ....... ‘
Butyloitu hydroksitolueeni 0,000 > Askorbiinihappo 0,000 25 50-%:ista Na0H:n vesiliuosta q.S“. pH-ar- voon 4,7 2 42 104407
Deionisoitua vettä q.s. 100,000:n saakka * kaikki trans-muodossa (USP)
Tulokseksi saadun vesi-öljyyn-emulsiokoostumuksen 5 havaittiin säilyttävän 92,4 % retinolin alkuperäisestä määrästä 4 viikon vanhentamisen jälkeen huoneenlämpötilassa (21 °C), 98 % 4 viikon vanhentamisen jälkeen 40 °C:n lämpötilassa ja 92 % 4 viikon vanhentamisen jälkeen 50 eC:n lämpötilassa. Koostumuksen havaittiin säilyttävän 10 84,4 % retinolin alkuperäisestä määrästä 8 viikon vanhen tamisen jälkeen huoneenlämpötilassa, 84,4 % 8 viikon vanhentamisen jälkeen 40 °C:n lämpötilassa ja 75,7 % 8 viikon vanhentamisen jälkeen 50 eC:n lämpötilassa. Koostumuksen havaittiin säilyttävän 80 % retinolin alkuperäisestä mää-15 rästä 13 viikon vanhentamisen jälkeen huoneenlämpötilassa, 72,5 % 13 viikon vanhentamisen jälkeen 40 eC:n lämpötilassa ja 72,1 % 13 viikon vanhentamisen jälkeen 50 °C:n läm- * pötilassa.
Esimerkki XII
20 Valmistettiin esimerkin V mukaisesti vesi-öljyyn- j voidekoostumus, jossa askorbiinihappo korvattiin 0,5 g:lla 1,4-diatsobisyklo-(2,2,2)-oktaania ja butyloitu hydroksi-tolueeni jätettiin pois. Koostumus sisälsi seuraavat ainekset : : 25
Aineosa Paino-%
Kivennäisöljy 25,000
Hydroksioktakosanyylihydroksistearaatti 5,000 30 (Elfacos C26) : Sorbitoliliuos, 70-%:inen 5,000
Metoksi PEG-22/dodekyyliglykolisekapoly- 5,000 meeri (Elfacos E200) f 35 PEG-45/dodekyyliglykolisekapolymeeri (El- 3,000 ^ facos ST9) 9 - n
M
( 43 104407
Stearoksitrimetyylisilaani 1,000
Dimetlkoni (50 cstk) 1,000 A-vitamiinialkoholi (retinoli)* 0,375 - ^ Metyyliparabeni 0,300
Tuoksuaine 0,250
Propyyliparabeni 0,200
Quaternium 15 (Dowicil 200) 0,100
Dinatriumedetaatti 0,100 l,4-diatsobisyklo-(2,2,2)-oktaani 0,050
Butyloitu hydroksitolueeni 0,000 15 Askorbiinihappo 0,000 50-%lista NaOH:n vesiliuosta q.s. pH-ar-voon 4,7
Deionisoitua vettä q.s. 100,000:n saakka 20 * kaikki trans-muodossa (USP)
Tulokseksi saatu vesi-öljyyn-emulsiokoostumus oli I
kellertävä voide ja sen havaittiin säilyttävän 91,8 % re- r tinolin alkuperäisestä määrästä 13 viikkoa kestäneen van- f 25 hentamisen jälkeen huoneenlämpötilassa (21 eC).
Seuraavat esimerkit kuvaavat vielä lisäksi tämän I
keksinnön suoritusmuotoja.
Esimerkki XIII
Valmistettiin esimerkin V mukaisesti vesi-öljyyn- Ξ 30 voidekoostumus, joka sisälsi seuraavat ainekset: k «
Aineosa Paino-% Ϊ
Kivennäisöljy 25,000 > r =
Hydroksioktakosanyylihydroksistearaatti 5,000 35 (Elfacos C26) 44 . 104407
Sorbitoliliuos, 70-%:inen 5,000
Metoksi PEG-22/dodekyyliglykolisekapoly- 5,000 meeri (Elfacos E200) 5 PEG-45/dodekyyliglykolisekapolymeeri (El- 3,000 facos ST9)
Stearoksitrimetyylisilaani 1,000 I Dimetikoni (50 cstk) 1,000 A-vitamiinialkoholi (retinoli)* 0,125
Metyyliparabeni 0,300
Tuoksuaine 0,250
Propyyliparabeni 0,200
Quaternium 15 (Dowicil 200) 0,100
Dinatriumedetaatti 0,100
NatriumbisulfIitti 0,100 20
Butyloitu hydroksitolueeni 0,100 50-%:ista NaOH:n vesiliuosta q.s. pH-ar-voon 4,7
Deionisoitua vettä q.s. 100,000:n saakka 25 * kaikki trans-muodossa (USP)
Tulokseksi saatu vesi-öljyyn-emulsio oli kellertävä i 30 voide.
i .· Esimerkki XIV
j Valmistettiin esimerkin V mukaisesti vesi-öljyyn- voidekoostumus lisäten 20 g piidioksidia kivennäisöljyn sisältävään faasiin, jolloin koostumus sisälsi seuraavat 35 ainekset: « 104407
Aineosa Paino-%
Kivennäisöljy 25,000
Hydroksioktakosanyylihydroksistearaatti 6,000 ^ (Elfacos C26)
Sorbitoliliuos, 70-%:inen 5,000
Metoksi PEG-22/dodekyyliglykolisekapoly- 5,000 meeri (Elfacos E200) 10 PEG-45/dodekyyliglykolisekapolymeeri (El- 3,000 facos ST9)
Piidioksidi 2,000
Stearoksitrimetyylisilaani 1,000 15
Dimetikoni (50 cstk) 1,000 A-vitamiinialkoholi (retinoli)* 0,345
Metyyliparabeni 0,300 20 Tuoksuaine 0,250
Propyyliparabeni 0,200
Quaternium 15 (Dowicil 200) 0,100
Dinatriumedetaatti 0,100 25
Askorbiinihappo 0,100
Butyloitu hydroksitolueeni 0,050 50-%:ista NaOH:n vesiliuosta q.s. pH-ar- !: voon 4,7 30
Deionisoitua vettä q.s. 100,000:n saakka * kaikki trans-muodossa (USP)
Tulokseksi saatu vesi-öljyyn-emulsiokoostumus oli 35 kellertävä voide. ^ 46 10440'/
Esimerkki XV
Valmistettiin retinolivoidekoostumus seuraavan menetelmän mukaisesti. Sopivan kokoisessa dekantterilasissa, joka oli argonkaasuvaipassa ja varustettu ruostumattomasta 5 teräksestä valmistetulla sekoittimella, kuumennettiin 10 g PVP/eikoseenisekapolymeeria, 5 g fenoksietanolia, 2,45 g polysorbaatti 20:ntä, 1,54 g dimetikonia, 10 g Arlacel 481:tä, 25 g PEG-7 -hydrattua risiiniöljyä, 15 g C12-15 1 -alkoholien bentsoaattia, 85 g setearyylioktanoaattia, 10 20 g piidioksidia ja 0,25 BHT:a 80 °C:n lämpötilaan ja sekoitettiin. Erillisessä lasisäiliössä, joka oli myös argonkaasuvaipassa ja varustettu ruostumattomasta teräksestä valmistetulla sekoittimella, sekoitettiin noin 325 g puhdistettua vettä, USP, 0,5 g askorbiinihappoa, 0,5 g 15 dinatrium-EDTA:a ja 1,5 g ksantaanikumia, seoksen pH säädettiin arvoon 4,7 laimean natriumhydroksidin avulla (q.s.), seos kuumennettiin 80 eC:n lämpötilaan ja lisättiin ensimmäiseen seokseen sekoittaen vesi-öljyyn-emulsion muodostamiseksi. Emulsio homogenoitiin hiukkaskoon pienen-20 tämiseksi edelleen ja tuote jäähdytettiin noin 50 °C:n g lämpötilaan sekoittaen normaalisti. Lisättiin 0,25 g tuok- suainetta ja 0,9285 g retinolia ja puhdistettua vettä, jotta erän painoksi saatiin 500 g. Erää sekoitettiin, kunnes se saatiin yhtenäiseksi, lämpötilan ollessa noin 25 40 °C. Valmiilla erällä täytettiin umpipäiset alumiiniput- kilot argonkaasuvaipassa. Koostumus oli pehmeä, kellertävä I voide ja sillä oli seuraava koostumus: 1 Aineosa Paino-% 1 30 1 Puhdistettu vesi 100,00 C12-15 alkoholien bentsoaatti 3,00 (Finsolv TN) PEG-7 -hydrattu risiiniöljy 5,00 35 (Arlacel 989) 47 104407
Piidioksidi (Cab-O-Sil M5) 4,00
Setearyylioktanoaatti (Crodamol CAP) 17,00
Arlacel 481 2,00 5 PVP/eikoseenisekapolymeeri (Ganex V 220) 2,00
Fenoksietanoli (Emeressence 1160) 1,00
Polysorbaatti 20 (Tween 21) 0,49 10 Dimetikoni 50 cstk 0,308
Ksantaanikumi (Keltrol) 0,30
Retinol (kaikki trans-muodossa), USP 0,1857 15 -
Askorbiinihappo 0,10 EDTA-Naz 0,10
NaOH 0,05 20 BHT 0.05
Tuoksuaine
Alan ammattiiniehille ovat ilmeisiä tämän keksinnön muut piirteet ja suoritusmuodot, joita ei ole erikseen 25 lueteltu ja jotka kaikki voidaan saada aikaan poikkeamatta ί seuraavissa patenttivaatimuksissa määritellyn keksinnön hengestä ja piiristä.
I :- _ · --

Claims (38)

104407
1. Menetelmä ihonhoitokoostumuksen valmistamisek- j si, joka sisältää vesi-öljyyn-emulsion ja retinoidin, jo-5 ka on valittu ryhmästä, joka koostuu A-vitamiinialkoholista, A-vitamiinialdehydistä, retinyyli-asetaatista, retinyylipalmitaatista ja edellä mainittujen seoksista, ja mainittu koostumus sisältää lisäksi stabiloivan järjestelmän, joka on valittu ryhmästä, joka koos-? 10 tuu: a) kelaatinmuodostajasta ja vähintään yhdestä öl-' jyliukoisesta hapettumisenestoaineesta; « b) kelaatinmuodostajasta ja vähintään yhdestä ve siliukoisesta hapettumisenestoaineesta ja 15 c) hapettumisenestoaineesta, joka on läsnä maini tun emulsion sekä öljy- että vesifaasissa; jolloin mainittu koostumus säilyttää vähintään _ noin 60 % mainitusta retinoidista 13 viikkoa kestävän va rastoinnin jälkeen 40 °C:n lämpötilassa, tunnettu i 20 siitä, että aineosat, paitsi retinoidiyhdiste, lisätään öljy- tai vesifaasiin, minkä jälkeen vesifaasi sekoitetaan öljyfaasiin vesi-öljyyn-emulsion saamiseksi, johon sitten s lisätään retinoidiyhdiste.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että retinoidi on A- i ί vitamiinialkoholi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, S tunnettu siitä, että vesiliukoinen hapettumisenes- | toaine on valittu ryhmästä, joka koostuu askorbiinihapos- 30 ta, natriumsulfiitista, natriummetabisulfiitista, natrium- : bisulfiitista, natriumtiosulfiitista, natriumformaldehy- T i disulfoksilaatista, isoaskorbiinihaposta, tioglyserolista, l tiosorbitolista, tioureasta, tioglykolihaposta, kysteiini- hydrokloridista, 1,4-diatsobisyklo-(2,2,2)-oktaanista ja 35 edellä mainittujen seoksista. •m li 104407 ; 49 i
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesiliukoinen hapettumisenes- : toaine on valittu ryhmästä, joka koostuu askorbiinihapos- ta, natriumbisulfiitista, natriummetabisulfiitista, 5 tioglyserolista, natriumformaldehydisulfoksilaatista ja : 1,4-diatsobisyklo-(2,2,2)-oktaanista ja edellä mainittujen : seoksista.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesiliukoinen hapettumisenes- io toaine on askorbiinihappo.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että öljyliukoinen hapettumisenes- toaine on valittu ryhmästä, joka koostuu butyloidusta hyd-roksitolueenista (BHT), askorbyylipalmitaatista, buty- 15 loidusta hydroksianisolista, α-tokoferolista, fenyyli-a-naftyyliamiinista ja edellä mainittujen seoksista.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että öljyliukoinen hapettumisenes- toaine on butyloitu hydroksitolueeni.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että stabiloiva järjestelmä sisäl tää vähintään yhden hapettumisenestoaineen, joka on välit-tu ryhmästä, joka koostuu hydrokinonista, propyyligallaa-tista, nordihydroguiaretiinihaposta ja edellä mainittujen 25 seoksista.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, '1 tunnettu siitä, että kelaatinmuodosta ja on valittu ryhmästä, joka koostuu etyleenidiamiinitetraetikkahaposta (EDTA) ja sen johdannaisista ja suoloista, dihydroksietyy-, 30 liglysiinistä, sitruunahaposta, viinihaposta ja edellä L_ mainittujen seoksista.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kelaatinmuodostaja on valittu ryhmästä, joka koostuu etyleenidiamiinitetraetikkahaposta 35 ja sen johdannaisista ja suoloista. 104407
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu stabiloiva järjestelmä sisältää kelaatinmuodostajan ja hapettumisenestoai-neen, jotka ovat läsnä mainitun emulsion sekä öljy- että 5 vesifaaseissa.
12. Menetelmä ihonhoitokoostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää vesi-öljyyn-emulsion ja retinoidin, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu A-vitamiinialkoholista, ^ A-vitamiinialdehydistä, retinyyliasetaatista, retinyyli- 10 palmitaatista ja edellä mainittujen seoksista, ja mainittu koostumus sisältää lisäksi stabiloivan järjestelmän, joka sisältää kelaatinmuodostajan ja vähintään yhden öljyliu-koisen hapettumisenestoaineen, jolloin mainittu koostumus f säilyttää vähintään noin 60 % mainitusta retinoidista 13 15 viikkoa kestävän varastoinnin jälkeen 40 °C:n lämpötilas sa, tunnettu siitä, että aineosat, paitsi reti-^ noidiyhdiste, lisätään öljy- tai vesifaasiin, minkä jäl- I keen vesifaasi sekoitetaan öljyfaasiin vesi-öljyyn- - emulsion saamiseksi, johon sitten lisätään retinoidiyhdis- 20 te.
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että retinoidi on A-vitamiinialko-holi.
“ 14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, ' - 25 tunnettu siitä, että öljyliukoinen hapettumisenes- vtM ' toaine on valittu ryhmästä, joka koostuu butyloidusta hyd- "a “ roksitolueenista (BHT), askorbyylipalmitaatista, buty- 3 loidusta hydroksianisolista, α-tokoferolista, fenyyli-a- n naftyyliamiinista ja edellä mainittujen seoksista. 1 . 30
15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, « > tunnettu siitä, että öljyliukoinen hapettumisenes- iä toaine on butyloitu hydroksitolueeni.
16. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että stabiloiva järjestelmä sisälsi 35 tää vähintään yhden hapettumisenestoaineen, joka on valitse tu ryhmästä, joka koostuu hydrokinonista, propyyligallaa- TlI m m 104407 I
51 I tista, nordihydroguiaretiinihaposta ja edellä mainittujen seoksista.
17. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kelaatinmuodostaja on valittu - 5 ryhmästä, joka koostuu etyleenidiamiinitetraetikkahaposta (EDTA) ja sen johdannaisista ja suoloista, dihydroksietyy- " liglysiinistä, sitruunahaposta, viinihaposta ja edellä i mainittujen seoksista.
18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että kelaatinmuodostaja on valittu ryhmästä, joka koostuu etyleenidiamiinitetraetikkahaposta _ ja sen johdannaisista ja suoloista.
19. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu stabiloiva järjes- 15 telmä sisältää kelaatinmuodostajan ja hapettumisenestoai- neen, jotka ovat läsnä mainitun emulsion sekä öljy- että vesifaasissa.
20. Menetelmä ihonhoitokoostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää vesi-öljyyn-emulsion ja retinoidin, joka 20 on valittu ryhmästä, joka koostuu A-vitamiinialkoholista, A-vitamiinialdehydistä, retinyyliasetaatista, retinyyli-palmitaatista ja edellä mainittujen seoksista, ja mainittu koostumus sisältää lisäksi stabiloivan järjestelmän, joka sisältää kelaatinmuodostajan ja vähintään yhden vesiliu- ;i ' 25 koisen hapettumisenestoaineen, jolloin mainittu koostumus säilyttää vähintään noin 60 % mainitusta retinoidista 13 viikon varastoinnin jälkeen 40 °C:n lämpötilassa, tunnettu siitä, että aineosat, paitsi retinoidiyh-diste, lisätään öljy- tai vesifaasiin, minkä jälkeen vesi- 30 faasi sekoitetaan öljyfaasiin vesi-öljyyn-emulsion saami-• seksi, johon sitten lisätään retinoidiyhdiste.
21. Patenttivaatimuksen 20 mukainen menetelmä, ' tunnettu siitä, että retinoidi on A- ~~ vitamiinialkoholi.
22. Patenttivaatimuksen 20 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesiliukoinen hapettumisenes- ; - 104407 toaine on valittu ryhmästä, joka koostuu askorbiinihapos-ta, natriumsulflitistä, natriummetabisulfiitista, natrium-bisulfiitista, natriumtiosulfiitista, natriumformaldehydi-s sulfoksilaatista, isoaskorbiinihaposta, tioglyserolista, 5 tiosorbitolista, tioureasta, tioglykolihaposta, kysteiini-hydrokloridista, 1,4-diatsobisyklo-(2,2,2)-oktaanista ja ; edellä mainittujen seoksista.
23. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, ' tunnettu siitä, että vesiliukoinen hapettumisenes- - 10 toaine on valittu ryhmästä, joka koostuu askorbiinihapos- Ξ ta, natriumbisulfiitista, natriummetabisulfiitista, - tioglyserolista, natriumformaldehydisulfoksilaatista ja a 1,4-diatsobisyklo-(2,2,2)-oktaanista ja edellä mainittujen seoksista.
24. Patenttivaatimuksen 23 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesiliukoinen hapettumisenes- * toaine on askorbiinihappo.
25. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kelaatinmuodostaja on valittu I 20 ryhmästä, joka koostuu etyleenidiamiinitetraetikkahaposta ] (EDTA) ja sen johdannaisista ja suoloista, dihydroksietyy- - liglysiinistä, sitruunahaposta, viinihaposta ja edellä mainittujen seoksista.
26. Patenttivaatimuksen 25 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että kelaatinmuodostaja on valittu ryhmästä, joka koostuu etyleenidiamiinitetraetikkahaposta * ja sen johdannaisista ja suoloista.
27. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, Jfl S tunnettu siitä, että mainittu stabiloiva järjes- a r; 30 telmä sisältää kelaatinmuodostajan ja hapettumisenestoai- j : neen, jotka ovat läsnä mainitun emulsion sekä öljy- että n vesifaaseissa. jf
28. Menetelmä ihonhoitokoostumuksen valmistamiseksi si, joka sisältää vesi-öljyyn-emulsion ja retinoidin, joka ^ 35 on valittu ryhmästä, joka koostuu A-vitamiinialkoholista, A-vitamiinialdehydistä, retinyyliasetaatista, retinyyli- "‘H m 'm * 104407 palmitaatista ja edellä mainittujen seoksista, ja mainittu koostumus sisältää lisäksi stabiloivan järjestelmän, joka sisältää hapettumisenestoaineen, joka on läsnä mainitun emulsion sekä öljy- että vesifaasissa, jolloin mainittu 5 koostumus säilyttää vähintään noin 60 % mainitusta reti-noidista 13 viikon varastoinnin jälkeen 40 °C:n lämpötilassa, tunnettu siitä, että aineosat, paitsi re- s tinoidiyhdiste, lisätään öljy- tai vesifaasiin, minkä jälkeen vesifaasi sekoitetaan öljyfaasiin vesi-öljyyn-io emulsion saamiseksi, johon sitten lisätään retinoidiyhdis-te.
29. Patenttivaatimuksen 28 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että retinoidi on A- vitamiinialkoholi.
30. Patenttivaatimuksen 28 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapettumisenestoaine, joka on läsnä mainitussa vesifaasissa, on valittu ryhmästä, joka koostuu askorbiinihaposta, natriumsulfiitista, natriumme- tabisulfiitista, natriumbisulfiitista, natriumtiosulfii- : 20 tista, natriumformaldehydisulfoksilaatista, isoaskorbiinih - aposta, tioglyserolista, tiosorbitolista, tioureasta, ^ tioglykolihaposta, kysteiinihydrokloridista, 1,4- I diatsobisyklo-(2,2,2)-oktaanista ja edellä mainittujen se- * oksista. ? V ~
31. Patenttivaatimuksen 30 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapettumisenestoaine, joka on ' läsnä mainitussa vesifaasissa, on valittu ryhmästä, joka koostuu askorbiinihaposta, natriumbisulfiitista, natrium- _ metabisulfiitista, tioglyserolista, natriumformaldehydi- _ 30 sulfoksilaatista ja 1,4-diatsobisyklo-(2,2,2)-oktaanista ja edellä mainittujen seoksista.
32. Patenttivaatimuksen 31 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapettumisenestoaine, joka on i läsnä vesifaasissa, on askorbiinihappo.
33. Patenttivaatimuksen 28 mukainen menetelmä, = tunnettu siitä, että hapettumisenestoaine, joka on 104407 läsnä öljyfaasissa, on valittu ryhmästä, joka koostuu bu-tyloidusta hydroksitolueenista (BHT), askorbyylipalmitaa-tista, butyloidusta hydroksianisolista, -tokoferolista, fenyyli- -naftyyliamiinista ja edellä mainittujen seoksis-5 ta.
34. Patenttivaatimuksen 33 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapettumisenestoaine, joka on läsnä öljyfaasissa, on butyloitu hydroksitolueeni.
35. Patenttivaatimuksen 28 mukainen menetelmä, : 10 tunnettu siitä, että stabiloiva järjestelmä sisäl tää vähintään yhden hapettumisenestoaineen, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu hydrokinonista, propyyligallaa-tista, nordihydroguiaretiinihaposta ja edellä mainittujen seoksista. . 15
36. Patenttivaatimuksen 28 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus lisäksi sisältää kelaatinmuodostajan, joka on valittu ryhmästä, joka koosti tuu etyleenidiamiinitetraetikkahaposta (EDTA) ja sen joh dannaisista ja suoloista, dihydroksietyyliglysiinistä, 20 sitruunahaposta, viinihaposta ja edellä mainittujen seok- ä sista.
37. Patenttivaatimuksen 36 mukainen menetelmä, * tunnettu siitä, että kelaatinmuodostaja on valittu 1 ryhmästä, joka koostuu etyleenidiamiinitetraetikkahaposta 1 · Ϊ , 25 ja sen johdannaisista ja suoloista.
38. Patenttivaatimuksen 28 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu stabiloiva järjestelmä sisältää lisäksi kelaatinmuodostajan. i , * a a - 104407
FI981664A 1991-06-27 1998-07-27 Menetelmä ihonhoitokoostumusten valmistamiseksi FI104407B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71926491A 1991-06-27 1991-06-27
US71926491 1991-06-27
PCT/US1991/004471 WO1993000085A1 (en) 1991-06-27 1991-06-28 Stabilized retinoid-containing skin care compositions
US9104471 1991-06-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI981664A FI981664A (fi) 1998-07-27
FI981664A0 FI981664A0 (fi) 1998-07-27
FI104407B true FI104407B (fi) 2000-01-31

Family

ID=24889399

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI930887A FI930887A (fi) 1991-06-27 1993-02-26 Hudvaordkompositioner
FI981664A FI104407B (fi) 1991-06-27 1998-07-27 Menetelmä ihonhoitokoostumusten valmistamiseksi

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI930887A FI930887A (fi) 1991-06-27 1993-02-26 Hudvaordkompositioner

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0549592B2 (fi)
JP (2) JP3435510B2 (fi)
KR (1) KR100250700B1 (fi)
AU (1) AU664973B2 (fi)
BR (1) BR9106891A (fi)
CA (1) CA2090104C (fi)
CO (1) CO4130180A1 (fi)
DE (1) DE69130020T2 (fi)
EG (1) EG19852A (fi)
ES (1) ES2120417T5 (fi)
FI (2) FI930887A (fi)
MA (1) MA22240A1 (fi)
MX (1) MX187577B (fi)
MY (2) MY132824A (fi)
NO (1) NO304405B1 (fi)
NZ (2) NZ239051A (fi)
PH (1) PH31832A (fi)
PT (1) PT98512B (fi)
SG (1) SG66224A1 (fi)
TW (1) TW203009B (fi)
WO (1) WO1993000085A1 (fi)
ZA (1) ZA915285B (fi)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5559149A (en) 1990-01-29 1996-09-24 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Skin care compositions containing retinoids
EP1714640A1 (en) * 1992-07-13 2006-10-25 Shiseido Company, Ltd. Stabilised external skin treatment composition comprising retinol.
JPH0632722A (ja) * 1992-07-13 1994-02-08 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
GR1002207B (en) * 1992-08-06 1996-03-27 Johnson & Johnson Consumer Skin care compositions containing imidazoles.
GB9223235D0 (en) * 1992-11-05 1992-12-16 Unilever Plc Cosmetic composition
FR2714595B1 (fr) * 1993-12-30 1996-02-02 Oreal Emulsion eau dans huile contenant du rétinol, son utilisation et son conditionnement.
FR2717686B1 (fr) * 1994-03-22 1996-06-28 Fabre Pierre Cosmetique Composition dermo-cosmétologique et procédé de préparation.
US6461622B2 (en) 1994-09-07 2002-10-08 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical compositions
US5976555A (en) * 1994-09-07 1999-11-02 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Topical oil-in-water emulsions containing retinoids
AU1128997A (en) * 1995-12-11 1997-07-03 Procter & Gamble Company, The Topical retinoid composition
US5851538A (en) * 1995-12-29 1998-12-22 Advanced Polymer Systems, Inc. Retinoid formulations in porous microspheres for reduced irritation and enhanced stability
AR006049A1 (es) 1996-03-01 1999-07-21 Johnson & Johnson Consumer Una emulsion de aceite en agua
US5744148A (en) * 1996-09-20 1998-04-28 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Stabilization of an unstable retinoid in oil-in-water emulsions for skin care compositions
USH2043H1 (en) 1997-05-23 2002-08-06 The Procter & Gamble Company Skin care compositions
DE19745506A1 (de) * 1997-10-15 1999-04-22 Basf Ag Verwendung von Ascorbyl-2-phosphorsäureestern zur Stabilisierung von Vitamin A und/oder Vitamin A-Derivaten in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitung
US6228894B1 (en) 1998-04-17 2001-05-08 Enhanced Derm Technologies, Inc. Softgel-compatible composition containing retinol
US5891470A (en) * 1998-04-17 1999-04-06 Advanced Polymer Systems, Inc. Softgel formulation containing retinol
US6207717B1 (en) 1999-01-12 2001-03-27 Dow Corning Corporation Entrapment of vitamins with an elastomeric silicone polyether
IN2000KO00299A (fi) * 1999-05-28 2005-11-18 Johnson & Johnson Consumer
KR100355892B1 (ko) * 2000-01-06 2002-10-12 주식회사 코리아나화장품 레티놀과 테트라디부틸 펜타에리스리틸히드록시히드로신나메이트를 함유하는 화장료 조성물
DE10048125A1 (de) * 2000-09-28 2002-04-18 Beiersdorf Ag Zubereitungen von Emulsionstyp W/O mit erhöhtem Wassergehalt, mit mittelpolaren und/oder unpolaren Lipiden und einem oder mehreren grenzflächenaktiven Polyethern vom Typ A-O-B-O-A
DE10048427A1 (de) * 2000-09-29 2002-04-11 Beiersdorf Ag Zubereitungen vom Emulsionstyp W/O mit erhöhtem Wassergehalt, mit mittelpolaren und/oder unpolaren Lipiden und einem oder mehreren grenzflächenaktiven Polyet hern vom Typ A-O-B-O-A sowie mindestens einer Substanz gewählt aus der Gruppe der anionischen und oder amphoteren Polymere
DE10048429A1 (de) * 2000-09-29 2002-04-11 Beiersdorf Ag Zubereitungen vom Emulsionstyp W/O mit erhöhtem Wassergehalt, mit mittelpolaren und/oder unpolaren Lipiden und einem oder mehreren grenzflächenaktiven Polyethern von Typ A-O-B-O-A sowie einer Substanz gewählt aus der Gruppe der nichtionischen Polymere
DE10048366A1 (de) * 2000-09-29 2002-04-11 Beiersdorf Ag Zubereitungen vom Emulsionstyp W/O mit erhöhtem Wassergehalt, mit mittelpolaren und/oder unpolaren Lipiden und einem oder mehreren grenzflächenaktiven Polyethern vom Typ A-O-B-O-A sowie mit mindestens einer Substanz, gewählt aus der Gruppe der kationischen Polymere
IL156411A0 (en) 2000-12-15 2004-01-04 Franke Patrick Hypoallergenic and non-irritant skin care formulations
DE10233740A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-05 Basf Ag Retinoid-haltige Zubereitungen
AU2003271152A1 (en) * 2002-10-11 2004-05-04 Kose Corporation Oily solid cosmetic and method for production thereof
JP4119296B2 (ja) * 2003-04-14 2008-07-16 株式会社コーセー 化粧料
DE102004003478A1 (de) * 2004-01-22 2005-08-18 Basf Ag Retinoid-haltige Zubereitungen
JP2006045080A (ja) * 2004-08-02 2006-02-16 Pola Chem Ind Inc 医薬部外品に好適な皮膚外用剤
FR2894465B1 (fr) * 2005-12-14 2010-09-10 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Utilisation de composes polyinsatures en tant qu'agents blanchissants
DE102006062568A1 (de) 2006-12-29 2008-07-03 Henkel Kgaa Verbesserte Farbstabilisierung wasserhaltiger kosmetischer und pharmazeutischer Mittel
JP6386713B2 (ja) * 2013-10-03 2018-09-05 国立大学法人千葉大学 脳循環障害の予防剤および／または治療剤
JP6995756B2 (ja) * 2015-12-23 2022-02-04 ノバルティス アーゲー レチノイン酸を含む水中油型エマルジョン
CN110062618B (zh) 2016-12-13 2022-09-13 宝洁公司 包含类视色素的稳定个人护理组合物
FR3104975B1 (fr) 2019-12-20 2021-12-17 Oreal Composition à base de rétinol
FR3104977B1 (fr) 2019-12-20 2023-05-05 Oreal Sérum à base de rétinol
FR3104976B1 (fr) 2019-12-20 2021-12-24 Oreal Composition à base de rétinol
FR3111074B1 (fr) 2020-06-08 2022-07-01 Oreal Composition à base de rétinol
FR3111075B1 (fr) 2020-06-08 2022-12-16 Oreal Composition à base de rétinol

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4214000A (en) * 1978-10-30 1980-07-22 Johnson & Johnson Zinc salt of all-trans-retinoic acid for the treatment of acne
US4603146A (en) * 1984-05-16 1986-07-29 Kligman Albert M Methods for retarding the effects of aging of the skin
US4877805A (en) * 1985-07-26 1989-10-31 Kligman Albert M Methods for treatment of sundamaged human skin with retinoids
EP0094771B1 (en) * 1982-05-15 1987-08-05 Beecham Group Plc Skin treatment compositions
DE3514724A1 (de) † 1985-04-24 1986-10-30 Albin F. Dr. 4200 Oberhausen Jereb Salbe zur verbeugung und behandlung von augen- und hauterkrankungen
US4720353A (en) * 1987-04-14 1988-01-19 Richardson-Vicks Inc. Stable pharmaceutical w/o emulsion composition
JPH06105042B2 (ja) * 1989-06-30 1994-12-21 マツダ株式会社 エンジンの吸気装置
JP3014780B2 (ja) † 1990-01-29 2000-02-28 ジヨンソン・アンド・ジヨンソン・コンシユーマー・プロダクツ・インコーポレーテツド スキンケア組成物

Also Published As

Publication number Publication date
NO930660L (no) 1993-04-15
NZ239051A (en) 1996-02-27
EP0549592B2 (en) 2008-10-22
PT98512B (pt) 1999-01-29
JP2003238389A (ja) 2003-08-27
PH31832A (fi) 1999-03-02
CO4130180A1 (es) 1995-02-13
EP0549592A4 (fi) 1995-03-29
ES2120417T3 (es) 1998-11-01
FI981664A (fi) 1998-07-27
AU664973B2 (en) 1995-12-14
MX187577B (es) 1998-01-07
WO1993000085A1 (en) 1993-01-07
ZA915285B (en) 1993-03-31
DE69130020T2 (de) 1999-03-04
CA2090104A1 (en) 1992-12-28
SG66224A1 (en) 1999-07-20
MX9100278A (es) 1993-01-01
JP3435510B2 (ja) 2003-08-11
MY131215A (en) 2007-07-31
EG19852A (en) 1996-03-31
NO930660D0 (no) 1993-02-24
KR100250700B1 (ko) 2000-07-01
MY132824A (en) 2007-10-31
NZ272557A (en) 1996-02-27
FI981664A0 (fi) 1998-07-27
NO304405B1 (no) 1998-12-14
BR9106891A (pt) 1994-06-14
ES2120417T5 (es) 2009-04-01
FI930887A0 (fi) 1993-02-26
EP0549592A1 (en) 1993-07-07
JPH06500079A (ja) 1994-01-06
TW203009B (fi) 1993-04-01
EP0549592B1 (en) 1998-08-19
MA22240A1 (fr) 1992-04-01
PT98512A (pt) 1992-06-30
FI930887A (fi) 1993-02-26
JP3927511B2 (ja) 2007-06-13
DE69130020D1 (de) 1998-09-24
CA2090104C (en) 2002-05-28
AU8299791A (en) 1993-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI104407B (fi) Menetelmä ihonhoitokoostumusten valmistamiseksi
US5559149A (en) Skin care compositions containing retinoids
KR100220338B1 (ko) 이미다졸을 함유하는 피부보호 조성물
JP3014780B2 (ja) スキンケア組成物
AP789A (en) Skin care compositions containing retinoids and liposomes.
CA2336799C (en) Improved stable topical ascorbic acid compositions
US6080393A (en) Skin care composition comprising a retinoid
WO1996031194A9 (en) Skin care compositions containing retinoids and liposomes
CZ271598A3 (cs) Topická kompozice obsahující emulzi typu olej ve vodě a retinoid
JPH07165567A (ja) レチノールを主成分とする化粧または薬理組成物
US5583136A (en) Retinoid containing skin care compositions containing imidazoles
JPH11189523A (ja) 化粧品及び医薬品調合物中のビタミンａ及び／又はビタミンａ−誘導体の安定化法
US6113928A (en) Skin cosmetic composition containing retinal
KR100416281B1 (ko) 산화안정성이 있는 신규한 유화조성물
JPH0899830A (ja) 皮膚外用剤