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ES2929368T3 - Composición acuosa que contiene atropina - Google Patents

Composición acuosa que contiene atropina Download PDF

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ES2929368T3
ES2929368T3 ES17802848T ES17802848T ES2929368T3 ES 2929368 T3 ES2929368 T3 ES 2929368T3 ES 17802848 T ES17802848 T ES 17802848T ES 17802848 T ES17802848 T ES 17802848T ES 2929368 T3 ES2929368 T3 ES 2929368T3
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ES
Spain
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aqueous composition
buffer
atropine
present
eye
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Active
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ES17802848T
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English (en)
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Donald Tan
Roger Beuerman
Hiroyuki Asada
Kyohei Takahashi
Koji Sakanaka
Takashi Morimoto
Toyomi Fujisawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Nanyang Technological University
Singapore Health Services Pte Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Nanyang Technological University
Singapore Health Services Pte Ltd
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Publication date
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Abstract

En el presente documento se describe una composición acuosa que comprende 0,001 - 0,1 % (p/v) de atropina o una de sus sales, un polímero soluble en agua y un tampón (I), que tiene un rango de pH de 6 o inferior, en el que el tampón (I) es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un tampón de fosfato, un tampón de aminocarboxilato, un tampón de carbonato, un tampón de acetato, un tampón de tartrato, un tampón de borato y trometamol. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición acuosa que contiene atropina
La presente invención se refiere a una composición acuosa que comprende atropina o una sal de la misma (en lo sucesivo en el presente documento también denominada simplemente "atropina").
La miopía, un tipo de error de refracción, es una afección ocular donde la luz que ingresa en el ojo desde una distancia no se enfoca en la retina, sino antes de ella, lo que torna borrosas las imágenes de los objetos. Se sabe que la miopía está provocada por una longitud axial del ojo (la distancia entre la córnea y la retina) mayor que la normal (miopía axial) o por una potencia de refracción excesivamente alta en la córnea o el cristalino (miopía de refracción).
Se sabe que la atropina tiene la propiedad de prevenir el incremento de la longitud axial del ojo. Por ejemplo, la Bibliografía de Patente 1 desvela una composición que comprende menos del 0,025 % de atropina inhibe o previene el progreso de la miopía.
Por otra parte, puede usarse una solución oftálmica de atropina como midriático y también reduce el acomodamiento. Cuando se coloca una solución oftálmica con atropina en el ojo, se relaja el músculo del esfínter pupilar del iris y, por lo tanto, se induce una midriasis que provoca deslumbramiento, que persiste mientras se mantiene la acción de la solución oftálmica con atropina, y también se disminuye el acomodamiento del cristalino, con lo que se obtiene una agudeza visual cercana pobre. Esto puede ser un obstáculo para las actividades diarias. Por consiguiente, resultaría muy deseable un medicamento para inhibir o prevenir el progreso de la miopía que indujera un grado menor de midriasis y una pérdida menor de acomodamiento para mejorar la calidad de vida (QOL, por sus siglas en inglés).
[Bibliografía de patente 1]: Los documentos WO 2012/161655 A1, US 2016/009705 A1 y el documento WO 2015/200361 A1 describen formulaciones oftálmicas acuosas que comprenden Atropina (0,01-0,5 0,001-0,5 (% en peso)), un agente tampón, el conservante cloruro de benzalconio, un agente potenciador de la viscosidad (por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa) y muestran un pH = 4,2-7,9. Los diluyentes utilizados incluyen, pero no se limitan a una solución salina tamponada con fosfato.
Un propósito de la presente invención fue hallar una composición acuosa que comprendiera atropina y que tuviera una acción potente para inhibir el incremento de la longitud axial del ojo y mejorar los errores de refracción. El objetivo más importante fue hallar una composición acuosa que contuviera atropina y que indujera un grado menor de midriasis y una pérdida menor de acomodamiento. Y otro propósito de la presente invención fue hallar una composición acuosa que comprendiera atropina, cuya viscosidad no disminuyera con el tiempo y en donde la atropina o la sal de la misma fueran estables.
Los presentes inventores estudiaron intensamente para resolver el problema descrito con anterioridad, y como consecuencia, descubrieron que una composición acuosa que comprende 0,001 - 0,1 % (p/v) de atropina o una sal de la misma, un polímero soluble en agua y el tampón (I), cuyo pH está en el intervalo de 6 o menos, en donde el tampón (I) es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un tampón fosfato y un tampón aminocarboxilato y en donde el polímero soluble en agua es un derivado de celulosa y en donde el derivado de celulosa es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en hidroxietil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa sorprendentemente tiene una acción potente para inhibir el incremento de la longitud axial del ojo y mejorar los errores de refracción, sin exacerbar la acción midriática de la atropina. Además, los presentes inventores determinaron que cuando la composición acuosa descrita comprende una cantidad escasa o nula de cloruro de benzalconio, tiene una acción midriática menor. Adicionalmente, los presentes inventores también determinaron que, en una composición acuosa que comprende atropina o una sal de la misma y un polímero soluble en agua, cuyo pH está en el intervalo de 6 o menos, la adición de un agente osmótico no iónico posibilita la inhibición de la disminución progresiva de la viscosidad debida al polímero soluble en agua y el mantenimiento de la estabilidad de la atropina o la sal de la misma. Se espera que la composición acuosa de la presente invención inhiba o prevenga el progreso de la miopía e induzca una midriasis menor y una pérdida menor de acomodamiento, de manera tal de optimizar la calidad de vida.
Esto es, la presente invención se refiere a una composición acuosa como se caracteriza en las reivindicaciones. Como es evidente a partir de los resultados de prueba que se describirán más adelante, se ha demostrado que una composición acuosa que comprende 0,001 - 0,1 % (p/v) de atropina o una sal de la misma, un polímero soluble en agua y un tampón (I), cuyo pH está en el intervalo de 6 o menos, en donde el tampón (I) es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un tampón fosfato y un tampón aminocarboxilato, en donde el polímero soluble en agua es un derivado de celulosa y en donde el derivado de celulosa es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en hidroxie1til celulosa e hidroxipropil metilcelulosa, tiene una acción potente para inhibir el incremento de la longitud axial del ojo y mejorar los errores de refracción, sin exacerbar la acción midriática de la atropina. Además, se ha demostrado que cuando la composición acuosa anterior comprende una cantidad escasa o nula de cloruro de benzalconio, tiene una acción midriática menor. Además, se ha demostrado también que, en una composición acuosa que comprende atropina o una sal de la misma y un polímero soluble en agua, cuyo pH está en el intervalo de 6 o menos, la adición de un agente osmótico no iónico posibilita la inhibición de la disminución progresiva de la viscosidad debida al polímero soluble en agua y el mantenimiento de la estabilidad de la atropina o una sal de la misma. Por lo tanto, se espera que la composición acuosa de la presente invención inhiba o prevenga el progreso de la miopía e induzca una midriasis menor y una pérdida menor de acomodamiento, de manera tal de optimizar la calidad de vida. Otra ventaja asociada a las composiciones de la presente invención, tales como las composiciones que también comprenden un agente de tonicidad, es que pueden retener su viscosidad inicial (o una proporción sustancial de la misma) durante un periodo de tiempo prolongado.
La Figura 1 muestra los resultados de la determinación de la viscosidad en la Prueba 5.
La Figura 2 muestra los resultados de la prueba de estabilidad en la Prueba 5.
La Figura 3 muestra los resultados de los Ejemplos 23 a 25 en la determinación de la viscosidad en la Prueba 6. La Figura 4 muestra los resultados de los Ejemplos 26 a 28 en la determinación de la viscosidad en la Prueba 6. La presente composición acuosa comprende "atropina o una sal de la misma", que sirve como un principio activo. En la presente invención, la expresión "atropina o una sal de la misma" también incluye (i) un hidrato de atropina o una sal de la misma, (ii) un solvato orgánico de atropina o una sal de la misma y (iii) una combinación de un hidrato y el solvato orgánico.
La sal de atropina abarca sulfato de atropina o un hidrato del mismo, y preferentemente es un hidrato de sulfato de atropina.
Un hidrato de sulfato de atropina es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000003_0001
Cuando la atropina o la sal de la misma abarcan una forma polimórfica cristalina y un grupo de formas polimórficas cristalinas (un sistema de formas polimórficas cristalinas), la forma polimórfica cristalina y el grupo de formas polimórficas cristalinas (el sistema de formas polimórficas cristalinas) también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. En este caso, el grupo de formas polimórficas cristalinas (sistema de formas polimórficas cristalinas) no solamente abarca las formas cristalinas individuales obtenidas en las fases respectivas donde los cristales se transforman en diversas formas dependiendo de las condiciones y los estados durante la fabricación, la cristalización, el almacenamiento y similares de los cristales, sino también las mezclas de formas cristalinas obtenidas en dos o más fases.
La atropina o la sal de la misma pueden fabricarse de acuerdo con un método de uso habitual en el campo de la química orgánica sintética, o como alternativa, pueden ser productos disponibles en el mercado. Por ejemplo, el hidrato de sulfato de atropina puede ser un producto disponible en el mercado de Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. (código de producto: A0550).
En la presente invención, la concentración de la atropina o la sal de la misma es del 0,001 al 0,1 % (p/v), preferentemente del 0,001 al 0,05 % (p/v), más preferentemente del 0,001 al 0,025 % (p/v) y en particular preferentemente del 0,001 al 0,01 % (p/v). Más específicamente, la concentración preferentemente es del 0,0010 % (p/v), 0,0015 % (p/v), 0,0020 % (p/v), 0,0025 % (p/v), 0,0030 % (p/v), 0,0035 % (p/v), 0,0050 % (p/v), 0,0045 % (p/v), 0,0045% (p/v), 0,0050% (p/v), 0,0060% (p/v), 0,0065% (p/v), 0,0070% (p/v), 0,0075% (p/v), 0,0080% (p/v), 0,0085 % (p/v), 0,0090 % (p/v), 0,0095 % (p/v), o 0,010 % (p/v).
En la presente invención, la expresión "composición acuosa" significa una composición que contiene agua que sirve como disolvente.
En la presente invención, el "polímero soluble en agua" incluye hidroxietil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa. La composición acuosa de la invención puede comprender uno o más tipos de polímeros solubles en agua.
En la presente invención, la concentración del polímero soluble en agua en la composición acuosa se establece en un valor ajustando el contenido de un polímero soluble en agua en la medida apropiada para reflejar la influencia del polímero soluble en agua sobre una sustancia medicinal (principio activo), otro u otros aditivos, el pH, la presión osmótica y/o la viscosidad. Sin embargo, la concentración del polímero soluble en agua en la composición acuosa preferentemente es del 0,01 al 5 % (p/v), más preferentemente del 0,1 al 2 % (p/v), aún más preferentemente del 0,1 al 1 % (p/v), en particular preferentemente del 0,1 al 0,6 %.
En la presente invención, cuando el polímero soluble en agua es hidroxietil celulosa, la concentración de la hidroxietil celulosa preferentemente es del 0,1 al 1,0 % (p/v) y más preferentemente del 0,1 al 0,6 % (p/v).
En la presente invención, cuando el polímero soluble en agua es hidroxipropil metilcelulosa, la concentración de la hidroxietil celulosa preferentemente es del 0,1 al 1,0 % (p/v) y más preferentemente del 0,1 al 0,6 % (p/v).
En la presente invención, generalmente, el término "tampón" siempre que sean los farmacéuticamente aceptables, que incluye, un tampón fosfato y un tampón aminocarboxilato. El tampón aminocarboxilato incluye, por ejemplo, un tampón aspartato, un tampón glutamato y ácido épsilon-aminocaproico. Estos tampones pueden usarse como un ingrediente individual o como una combinación de cualesquiera dos o más ingredientes.
En la presente invención, la concentración del tampón en la presente composición acuosa se establece en un valor determinado ajustando el contenido del tampón en la medida apropiada para reflejar la influencia del tampón sobre una sustancia medicinal (principio activo), otro u otros aditivos, el pH, la presión osmótica y/o la viscosidad. Sin embargo, la concentración del tampón en la presente composición acuosa preferentemente es del 0,001 al 10% (p/v), más preferentemente del 0,01 al 5 % (p/v), aún más preferentemente del 0,01 al 3 % (p/v), incluso más preferentemente del 0,01 al 1 % (p/v), en especial preferentemente del 0,01 al 0,5 % (p/v), y en particular preferentemente del 0,01 al 0,1 % (p/v), en donde el peso del tampón es el de un agente tampón en su forma material.
En la presente invención, el tampón fosfato puede derivar de cualquier agente tampón fosfato farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitantes de un agente tampón fosfato tal incluyen: ácido fosfórico, fosfatos tales como los fosfatos de metales alcalinos y los fosfatos de metales alcalinotérreos e hidratos de los mismos. Más específicamente, el agente tampón fosfato incluye hidrato de fosfato de sodio dibásico (denominado "fosfato de sodio dibásico" o "fosfato de sodio"), dihidrógeno fosfato de sodio (denominado "fosfato monosódico"), monohidrato de dihidrógeno fosfato de sodio (denominado "fosfato monosódico"), dihidrato de dihidrógeno fosfato de sodio (denominado "fosfato monosódico"), dihidrógeno fosfato de potasio (denominado "fosfato monopotásico"), heptahidrato de monohidrógeno fosfato de sodio, fosfato trisódico o fosfato dipotásico y similares.
En la presente invención, la concentración del tampón fosfato en la presente composición acuosa se establece en un valor determinado ajustando el contenido del tampón fosfato en la medida apropiada para reflejar la influencia del tampón fosfato sobre una sustancia medicinal (principio activo), otro u otros aditivos, el pH, la presión osmótica y/o la viscosidad. Sin embargo, la concentración del tampón fosfato en la composición acuosa preferentemente es del 0,01 al 1,0 % (p/v), más preferentemente del 0,05 al 1,0 % (p/v) y aún más preferentemente del 0,05 al 0,5 % (p/v), en donde el peso del tampón fosfato es el de un agente tampón fosfato en su forma material.
En la presente invención, el "tampón citrato" puede derivar de cualquier agente tampón citrato que no debe limitarse siempre que sean los farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, ácido cítrico; citratos tales como los citratos de metales alcalinos y los citratos de metales alcalinotérreos; e hidratos de los mismos. Más específicamente, el tampón citrato incluye hidrato de ácido cítrico, citrato de sodio, hidrato de citrato de sodio, citrato de potasio, citrato de calcio, dihidrógeno citrato de sodio o citrato disódico.
En la presente invención, la concentración del tampón citrato en la presente composición acuosa se establece en un valor determinado ajustando el contenido del tampón citrato en la medida apropiada para reflejar la influencia del tampón citrato sobre una sustancia medicinal (principio activo), otro u otros aditivos, el pH, la presión osmótica y/o la viscosidad. Sin embargo, la concentración del tampón citrato en la presente composición acuosa preferentemente es del 0,001 al 1,0 % (p/v), más preferentemente del 0,005 al 0,5 % (p/v), aún más preferentemente del 0,01 al 0,1 % (p/v), incluso más preferentemente del 0,01 al 0,05 % (p/v), y en especial preferentemente del 0,02 al 0,04 % (p/v), en donde el peso del tampón citrato es el de un agente tampón citrato en su forma material.
En la presente invención, el "tampón borato" puede derivar de un agente tampón borato que incluye, por ejemplo, ácido bórico o una sal del mismo y bórax. Más específicamente, el agente tampón borato incluye ácido bórico, borato de sodio, borato de potasio, tetraborato de potasio, metaborato de potasio, borato de amonio y bórax. El "tampón carbonato" puede derivar de un agente tampón carbonato que incluye, por ejemplo, ácido carbónico o una sal del mismo. Más específicamente, el agente tampón carbonato incluye ácido carbónico, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de amonio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, bicarbonato de potasio y carbonato de magnesio. El "tampón acetato" puede derivar de un agente tampón acetato que incluye, por ejemplo, ácido acético o una sal del mismo. Más específicamente, el tampón acetato incluye ácido acético, acetato de amonio, acetato de potasio, acetato de calcio y acetato de sodio. El "tampón tartrato" puede derivar de un agente tampón tartrato que incluye, por ejemplo, ácido tartárico o una sal del mismo. Más específicamente, el agente tampón tartrato incluye tartrato de sodio y tartrato de potasio. El "tampón aspartato" puede derivar de un agente tampón aspartato que incluye, por ejemplo, ácido aspártico o una sal del mismo. Más específicamente, el agente tampón aspartato incluye aspartato de sodio y aspartato de magnesio. El "tampón glutamato" puede derivar de un agente tampón glutamato que incluye, por ejemplo, ácido glutámico o una sal del mismo. Más específicamente, el agente tampón glutamato incluye glutamato de sodio y glutamato de potasio.
La composición acuosa de la presente invención puede comprender el tampón (I) como tampones solos, o el tampón (I) y el tampón (II) como tampones solos. Y, la composición acuosa de la presente invención puede comprender también diferentes tampones además del tampón (I) y el tampón (II).
En la presente invención, la expresión "tampón (I)" es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un tampón fosfato y un tampón aminocarboxilato. La definición de cada tampón y el intervalo preferido de cada concentración son como se explica en la sección anterior de "tampón".
En la presente invención, la expresión "tampón (II)" es un tampón citrato. La definición del tampón citrato y el intervalo preferido de la concentración son como se explica en la sección anterior de "tampón".
La viscosidad de la presente composición acuosa se ajusta para que caiga preferentemente en el intervalo de 3 a 500 mPa s y más preferentemente un intervalo de 6 a 70 mPas, cuando se mide con un viscosímetro tipo E (25 °C, velocidad de cizalla de 50 s-1).
La presente composición acuosa puede comprender además un agente de tonicidad. El agente de tonicidad usado en la presente invención puede ser cualquier agente de tonicidad farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitantes de agentes de tonicidad incluyen agentes de tonicidad no iónicos tales como glicerina, manitol, propilenglicol, polietilenglicol, glucosa, sorbitol, xilitol y trehalosa. En la presente invención, se prefiere un agente de tonicidad no iónico como agente de tonicidad. Preferentemente, el agente de tonicidad no iónico es glicerina, manitol, propilenglicol, polietilenglicol, glucosa, sorbitol, xilitol y trehalosa, más preferentemente es glicerina y manitol y en particular preferentemente es glicerina.
Como el agente de tonicidad usado en la presente invención, los agentes de tonicidad mencionados con anterioridad pueden usarse por sí solos o en combinaciones de dos o más.
En la presente invención, la concentración del agente de tonicidad en la presente composición acuosa se establece en un valor determinado ajustando el contenido de un agente de tonicidad en la medida apropiada para reflejar la influencia del agente de tonicidad sobre una sustancia medicinal (principio activo), otro u otros aditivos, el pH, la presión osmótica y/o la viscosidad. Sin embargo, la concentración del agente de tonicidad en la presente composición acuosa preferentemente es del 0,01 al 10 % (p/v), más preferentemente del 0,05 al 5 % (p/v), aún más preferentemente del 0,1 al 5% (p/v), incluso más preferentemente del 0,5 al 5% (p/v), y en particular preferentemente del 1 al 5 % (p/v).
En la presente invención, cuando el agente de tonicidad es glicerina, la concentración de glicerina preferentemente es del 0,1 al 5,0 % (p/v), más preferentemente del 0,1 al 3,0 % (p/v), aún más preferentemente del 0,5 al 3,0 % (p/v), y en especial preferentemente del 1,0 al 3,0 % (p/v).
La presente composición acuosa puede comprender un aditivo o aditivos farmacéuticamente aceptables, según sea necesario. El aditivo o aditivos pueden mezclarse con los otros ingredientes de la presente composición acuosa mediante una técnica ampliamente usada. El aditivo o aditivos pueden seleccionarse de, por ejemplo, tensioactivos tales como monooleato de polioxietilen sorbitán, estearato de polioxilo 40 y polioxietilen aceite de ricino hidrogenado; estabilizantes tales como edetato disódico; conservantes tales como cloruro de benzalconio y ácido bórico; agentes para ajustar el pH tales como ácido clorhídrico e hidróxido de sodio; y similares según se necesiten.
En general, se usa cloruro de benzalconio como conservante. En la presente invención, sugiere que una composición acuosa de atropina que no comprende cloruro de benzalconio tiene una acción midriática menor que otra composición acuosa de atropina que comprende cloruro de benzalconio, según se indicará más adelante. Por lo tanto, es preferible que la composición acuosa comprenda una cantidad limitada o nula de cloruro de benzalconio. La "cantidad limitada" usada en el presente documento significa una cantidad de cloruro de benzalconio usada en la presente composición acuosa de atropina que no exacerba la acción midriática. Específicamente, la concentración del cloruro de benzalconio preferentemente es inferior a 100 ppm, más preferentemente es inferior a 50 ppm y aún más preferentemente, la composición acuosa sustancialmente no comprende cloruro de benzalconio.
La expresión "recipiente de dosis unitarias" usada en el presente documento significa un recipiente para colirios en el que una tapa se fija estrechamente a la boca de la botella con fusión, que se abre rompiendo la parte fusionada entre la tapa y la boca de la botella cuando se usa. El recipiente para dosis individuales puede contener solo una dosis de la composición acuosa para un trago, o más dosis de la misma usadas varias veces en un día.
La expresión "recipiente para dosis múltiples" usada en el presente documento significa run recipiente para colirios equipado con un cuerpo de botella y una tapa que se fija al cuerpo de la botella, dicha tapa puede ser abierta y cerrada libremente. El recipiente para dosis múltiples generalmente contiene varias dosis de un colirio que han de aplicarse durante un período determinado.
La composición acuosa de la presente invención puede estar contenida en un recipiente para dosis unitarias o en un recipiente para dosis múltiples. A menos que la presente composición acuosa sustancialmente comprenda un conservante tal como cloruro de benzalconio, se prefiere un recipiente para dosis unitarias.
El pH de la presente composición acuosa no se limita a un valor específico, con la condición de que caiga en un intervalo medicinalmente aceptable de 6 o menos. Sin embargo, el pH de la presente composición acuosa preferentemente está en el intervalo de 4 a 6, más preferentemente en un intervalo de 4 a 5, y en particular preferentemente en la vecindad de 4 o 5. Más específicamente, por ejemplo, se prefiere un pH de 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 y 6,0 y se prefiere en mayor medida un pH de 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3 y 5,4. Además, la presión osmótica de la composición acuosa en la presente invención no está limitada a un valor específico, con la condición de que caiga en un intervalo aceptable para un organismo vivo. La presión osmótica de la composición acuosa en la presente invención es, por ejemplo, de 100 a 1000 mOsm, preferentemente de 200 a 500 mOsm y más preferentemente de 250 a 350 mOsm. En general, la presión osmótica de una composición acuosa está afectada en una medida apreciable por la cantidad de sustancias medicinales y aditivos en la composición acuosa. En la presente invención, la presión osmótica puede ajustarse para caer en los intervalos anteriormente descritos ajustando apropiadamente la cantidad de las sustancias que pueden afectar a la presión osmótica. Cabe observar que la presión osmótica de la composición acuosa de la presente invención puede medirse mediante un método común. Por ejemplo, la presión osmótica de la composición acuosa en la presente invención puede medirse de acuerdo con el método descrito en la sección "Osmometry (Osmolarity Determinaction)" de la Farmacopea Japonesa, 15a edición revisada.
Los ejemplos de una forma de dosificación de la presente composición acuosa incluyen un colirio o una solución acuosa oftálmica.
La dosificación y la administración de la composición acuosa administrada en la presente invención no están limitadas, con la condición de que sean apropiadas para obtener la eficacia deseada, que puede administrarse en colirios, preferentemente a una frecuencia de 1 - 5 veces al día en una cantidad de 1 - 3 gotas cada vez, más preferentemente a una frecuencia de 2 - 4 veces al día en una cantidad de 1 - 2 gotas cada vez y lo más preferentemente una vez al día, antes de acostarse, en una cantidad de 1 gota.
La presente composición acuosa preferentemente se usa para inhibir o prevenir el progreso de la miopía, para prevenir la miopía y/o para tratar la miopía, y más preferentemente se usa para inhibir o prevenir el progreso de la miopía durante la infancia.
La expresión "inhibir o prevenir el progreso de la miopía" usada en el presente documento puede significar ralentizar el progreso de la miopía o reducir el progreso de la miopía. La expresión "prevenir la miopía" como se usa en el presente documento puede significar prevenir la aparición de la miopía o retardar la aparición de la miopía.
Ejemplos
A continuación se dan los resultados de prueba y los ejemplos de preparación para facilitar la comprensión de la presente invención, pero el alcance de la presente invención no debe limitarse a los mismos.
Los significados de las abreviaturas son como sigue.
BAK: Cloruro de benzalconio
CVP: Polímero de carboxivinilo
HEC: Hidroxietil celulosa
HPMC: Hidroxipropil metilcelulosa
Prueba 1
Algunas composiciones acuosas se evaluaron en términos de su acción midriática.
(Método para preparar las muestras)
(Ejemplo 1)
Una composición acuosa del Ejemplo 1 se preparó de acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 1.
Específicamente, se disolvieron 0,01 g de hidrato de sulfato de atropina, 0,32 g de hidroxietil celulosa, 0,1 g de dihidrógeno fosfato de sodio y 2,4 g de glicerina concentrada en agua purificada. A la solución obtenida de esta manera se le añadieron ácido clorhídrico e hidróxido de sodio en la medida apropiada, de tal manera que la solución se ajustó a pH 5 y se llevó a un volumen total de 100 ml.
(Ejemplos 2 y 3 y Ejemplos Comparativos 1 a 3)
Las composiciones acuosas de los Ejemplos 2 y 3 y los Ejemplos Comparativos 1 a 3 se prepararon según el Ejemplo 1 de acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 1.
Figure imgf000007_0002
(Método de prueba)
Se instiló una dosis individual de cada composición acuosa (con un volumen de 50 jl) sobre un ojo de un conejo (cuatro ojos de cuatro conejos o seis ojos de seis conejos para cada composición acuosa). Se obtuvieron imágenes de las pupilas de los conejos antes de la instilación y 1 hora después de la instilación mediante una tomografía de coherencia óptica (OCT) y después se analizaron con un programa informático de análisis de imágenes para calcular el área de las pupilas y la intensidad de la midriasis. La intensidad de la midriasis se calculó con la siguiente ecuación:
Intensidad de la midriasis (%) = ((b-a)/a) * 100,
donde a es un valor medio (mm2) del área de la pupila antes de la instilación de cada uno de los Ejemplos Comparativos 1 a 3 o los Ejemplos 1 a 3, a es 16,8 (mm2) y b es el valor del área de la pupila 1 hora después de la instilación.
(Resultados de prueba)
Los resultados en los Ejemplos 1 a 3 y los Ejemplos Comparativos 1 a 3 se muestran en la Tabla 2. En la Tabla 2, cada valor es el valor medio de los datos de los cuatro o los seis casos.
La acción midriática de cada composición acuosa se evaluó con los siguientes criterios.
A: en el caso en que el área de la pupila es inferior a 30,0 mm2 una hora después de la instilación.
B: en el caso en que el área de la pupila es de 30,0 mm2 a menos de 35,0 mm2 una hora después de la instilación.
C: en el caso en que el área de la pupila es de 35,0 mm2 a menos de 40,0 mm2 una hora después de la instilación.
D: en el caso en que el área de la pupila es de 40,0 mm2 o más una hora después de la instilación.
Figure imgf000007_0001
(Análisis)
Como es evidente a partir de la Tabla 2, se ha demostrado que una composición acuosa (i) que comprende atropina o una sal de la misma, (ii) que tiene un pH en un intervalo de 6 o menos y (iii) que comprende además un tampón fosfato, induce un menor grado de midriasis que una composición que no comprende un tampón fosfato.
Prueba 2 Algunas composiciones acuosas de la presente invención se evaluaron en términos de su acción midriática.
(Método para preparar las muestras)
(Ejemplos 4 a 11) Las composiciones acuosas de los Ejemplos 4 a 11 se prepararon según el Ejemplo 1 de acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 3. Entre ellos, los Ejemplos 5, 9 y 11 no están de acuerdo con la presente invención.
(Método de prueba)
Se instiló una dosis individual de cada composición acuosa (con un volumen de 50 jl) sobre un ojo de un conejo (cuatro ojos de cuatro conejos o seis ojos de seis conejos para cada composición acuosa). Se obtuvieron imágenes de las pupilas de los conejos 1 hora después de la instilación mediante una tomografía de coherencia óptica (OCT) y después se analizaron con un programa informático de análisis de imágenes para calcular el área de las pupilas. (Resultados de prueba)
Los resultados obtenidos en los Ejemplos 4 a 11 se muestran en la Tabla 3. En la Tabla 3, cada valor es el valor medio de los cuatro o los seis casos.
La acción midriática de cada composición acuosa se evaluó con los siguientes criterios.
A: en el caso en que el área de la pupila es inferior a 30,0 mm2 una hora después de la instilación.
B: en el caso en que el área de la pupila es de 30,0 mm2 a menos de 35,0 mm2 una hora después de la instilación.
C: en el caso en que el área de la pupila es de 35,0 mm2 a menos de 40,0 mm2 una hora después de la instilación.
D: en el caso en que el área de la pupila es de 40,0 mm2 o más una hora después de la instilación.
Figure imgf000008_0001
(Análisis)
Cuando la composición acuosa comprendió un tampón fosfato como tampón (I), la acción midriática fue baja (Ejemplo 4). Además, cuando la composición acuosa comprendió un tampón citrato como tampón (II) además de un tampón fosfato, la acción midriática fue menor (Ejemplos 6 a 8).
Prueba 3
Algunas composiciones acuosas de la presente invención se evaluaron en términos de su acción midriática.
(Método para preparar las muestras)
(Ejemplos 12 a 14)
Las composiciones acuosas de los Ejemplos 12 a 14 se prepararon según el Ejemplo 1 de acuerdo con la formulación de la Tabla 4.
(Método de prueba)
Se instiló una dosis individual de cada composición acuosa (con un volumen de 50 jl) sobre un ojo de un conejo (cuatro ojos de cuatro conejos para cada composición acuosa). Se obtuvieron imágenes de las pupilas de los conejos 1 hora después de la instilación mediante una tomografía de coherencia óptica (OCT) y después se analizaron con un programa informático de análisis de imágenes para calcular el área de las pupilas.
(Resultados de prueba)
Los resultados obtenidos con los Ejemplos 12 a 14 se muestran en la Tabla 4. En la Tabla 4, cada valor es el valor medio de los cuatro casos.
La acción midriática de cada composición acuosa se evaluó con los siguientes criterios.
A: en el caso en que el área de la pupila una hora después del goteo ocular es inferior a 30,0 mm2
B: en el caso en que el área de la pupila una hora después del goteo ocular es de 30,0 mm2 a menos de 35.0 mm2.
C: en el caso en que el área de la pupila una hora después del goteo ocular es de 35,0 mm2 a menos de 40.0 mm2.
D: en el caso en que el área de la pupila una hora después del goteo ocular es de 40,0 mm2 o más.
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(Análisis)
A pesar de que la composición acuosa comprendió 0,005 % (p/v) de atropina, la acción midriática fue baja cuando la composición acuosa comprendió un tampón fosfato como tampón (I) (Ejemplo 12). Además, cuando la composición acuosa comprendió además un tampón citrato como tampón (II) además de un tampón fosfato, la acción midriática fue menor (Ejemplos 13 y 14).
Prueba 4
Se estudió el efecto del cloruro de benzalconio que se usa generalmente como conservante sobre la acción midriática de la presente composición acuosa.
(Método para preparar las muestras)
(Ejemplos 15 a 17)
Las composiciones acuosas de los Ejemplos 15 a 17 se prepararon según el Ejemplo 1 de acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 5.
(Método de prueba)
Se instiló una dosis individual de cada composición acuosa (con un volumen de 50 pl) sobre un ojo de un conejo (cuatro ojos de cuatro conejos para cada composición acuosa). Se obtuvieron imágenes de las pupilas de los conejos 1 hora después de la instilación mediante una tomografía de coherencia óptica (OCT) y después se analizaron con un programa informático de análisis de imágenes para calcular el área de las pupilas.
(Resultados de prueba)
Los resultados obtenidos con los Ejemplos 15 a 17 se muestran en la Tabla 5. En la Tabla 5, cada valor es el valor medio de los cuatro casos.
La acción midriática de cada composición acuosa se evaluó con los siguientes criterios.
A: en el caso en que el área de la pupila es inferior a 30,0 mm2 una hora después de la instilación.
B: en el caso en que el área de la pupila es de 30,0 mm2 a menos de 35,0 mm2 una hora después de la instilación.
C: en el caso en que el área de la pupila es de 35,0 mm2 a menos de 40,0 mm2 una hora después de la instilación.
D: en el caso en que el área de la pupila es de 40,0 mm2 a menos de 45,0 mm2 una hora después de la instilación.
E: en el caso en que el área de la pupila es de 45,0 mm2 o más una hora después de la instilación.
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(Análisis)
Como está claro a partir de la Tabla 5, la composición acuosa que no comprendió cloruro de benzalconio (Ejemplo 15) presentó una acción midriática inferior a la de las composiciones acuosas que comprendieron cloruro de benzalconio (Ejemplos 16 y 17).
Prueba 5
Prueba para determinar la viscosidad 1 y evaluación de la estabilidad 1
Se estudiaron los efectos de un agente de tonicidad sobre la viscosidad de una composición acuosa que comprendía atropina y un polímero soluble en agua y sobre la estabilidad de la atropina.
(Método para preparar las muestras)
(Ejemplos 18 a 22)
Las composiciones acuosas de los Ejemplos 18 a 22 se prepararon según el Ejemplo 1 de acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 6. Se transfirió cada muestra preparada (5 ml) a un recipiente para colirios de polietileno, se colocó un tapón sobre la boca de la botella y el recipiente se selló con una tapa. Los recipientes se almacenaron en la oscuridad a 60 °C durante 4 semanas.
Figure imgf000010_0002
(Método de prueba)
(1) Prueba para determinar la viscosidad 1
De acuerdo con el "Método II, medición de la viscosidad con un viscosímetro rotativo" de la 16a edición de la Farmacopea Japonesa, cada viscosidad de las composiciones acuosas, tanto después de prepararlas como después de almacenarlas durante 1, 2 y 4 semanas después de las producciones se midió con un viscosímetro rotativo cónico plano tipo placa. Las condiciones de medición se muestran a continuación.
- Instrumento: Reómetro rotativo (Kinexus pro+)
- Velocidad de rotación (s-1): 50/s
- Medición de temperatura: 25 °C
(2) Prueba de estabilidad 1
En la descomposición de la atropina, puede formarse ácido trópico. Para evaluar la estabilidad de la atropina en la presente prueba, se determinó el contenido de ácido trópico en las composiciones acuosas, tanto después de prepararlas como después de almacenarlas durante 1, 2 y 4 semanas, mediante una cromatografía líquida de alto rendimiento.
(Resultados de la prueba)
Los resultados de la prueba para determinar la viscosidad 1 se muestran en la Figura 1. Los resultados de la prueba de estabilidad 1 se representan en la Figura 2.
(Análisis)
(1) Estudio para determinar la viscosidad 1
Como se muestra en la Figura 1, cada viscosidad de la composición acuosa que comprendió atropina e hidroxietil celulosa pero que careció de agentes de tonicidad (Ejemplo 18 que corresponde a "sin" en la Figura 1), de la composición acuosa que también comprendió cloruro de sodio como agente de tonicidad (Ejemplo 19 que corresponde a "NaCl" en la Figura 1) y de la composición acuosa que también comprendió ácido bórico como agente de tonicidad (Ejemplo 20 que corresponde a "ácido bórico" en la Figura 1) disminuyeron con el tiempo. Por otro lado, cada viscosidad de la composición acuosa que comprendió atropina e hidroxietil celulosa y que comprende además glicerina como agente de tonicidad (Ejemplo 21 que corresponde a "glicerina" en la Figura 1) y de la composición acuosa que también comprendió manitol como agente de tonicidad (Ejemplo 22 que corresponde a "manitol" en la Figura 1) se mantuvieron, es decir, se inhibió la disminución de la viscosidad con el tiempo.
(2) Prueba de estabilidad 1
Como se muestra en la Figura 2, se produjo más ácido trópico a partir de la composición acuosa que comprendió atropina, hidroxietil celulosa y que comprende además manitol o ácido bórico como agente de tonicidad que a partir de las otras composiciones acuosas. El resultado sugirió que no es preferible añadir manitol o ácido bórico como agente de tonicidad a una composición acuosa que comprende atropina e hidroxietil celulosa desde el punto de vista de la estabilidad de la atropina.
Además, los resultados anteriores de la prueba para determinar la viscosidad 1 y la prueba de estabilidad 1 sugirieron que es preferible añadir glicerina como agente de tonicidad a una composición acuosa que comprende atropina e hidroxietil celulosa para inhibir la disminución de la viscosidad con el tiempo y mantener la estabilidad de la atropina.
Prueba 6
(Prueba para determinar la viscosidad 2)
Se estudió el efecto de un agente de tonicidad sobre la viscosidad de una composición acuosa que comprendía atropina y un polímero soluble en agua.
(Método para preparar las muestras)
(Ejemplos 23 a 28)
Las composiciones acuosas de los Ejemplos 23 a 28 se prepararon según el Ejemplo 1 de acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 7. Entre estos, los Ejemplos 26 a 28 no están de acuerdo con la presente invención. Se transfirió cada muestra preparada (5 ml) a un recipiente para colirios de polietileno, se colocó un tapón sobre la boca de la botella y el recipiente se selló con una tapa. Los recipientes se almacenaron en la oscuridad a 60 °C durante 4 semanas.
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continuación
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(Método de prueba)
(Prueba para determinar la viscosidad 2)
De acuerdo con el "Método II, medición de la viscosidad con un viscosímetro rotativo" de la 16a edición de la Farmacopea Japonesa, cada viscosidad de las composiciones acuosas, tanto después de prepararlas como después de almacenarlas durante 1, 2 y 4 semanas después de las producciones se midió con un viscosímetro rotativo cónico plano tipo placa. Las condiciones de medición se muestran a continuación.
- Instrumento: Reómetro rotativo (Kinexus pro+)
- Velocidad de rotación (s-1): 50/s
- Medición de temperatura: 25 °C
(Resultados de prueba)
Los resultados de los Ejemplos 23 a 25 en la prueba para determinar la viscosidad se muestran en la Figura 3. Los resultados de los Ejemplos 26 a 28 en la prueba para determinar la viscosidad se muestran en la Figura 4.
(Análisis)
(Prueba para determinar la viscosidad 2)
Como se muestra en la Figura 3 la viscosidad de la composición acuosa que comprendió atropina e hidroxipropil metilcelulosa pero que careció de agentes de tonicidad (Ejemplo 23 que corresponde a "sin" en la Figura 3) disminuyó con el tiempo. Por otro lado, la viscosidad de la composición acuosa que comprendió además glicerina o manitol como agente de tonicidad (Ejemplo 24 o 25, que corresponde a "glicerina" o "manitol" en la Figura 3) se mantuvo, es decir, se inhibió la disminución de la viscosidad con el tiempo.
Además, como se muestra en la Figura 4, la viscosidad de la composición acuosa que comprendió atropina y un polímero de carboxivinilo pero que careció de agentes de tonicidad (Ejemplo 26 que corresponde a "sin" en la Figura 4) disminuyó con el tiempo. Por otro lado, la viscosidad de la composición acuosa que comprendió además glicerina o manitol como agente de tonicidad (Ejemplo 27 o 28 que corresponde a "glicerina" o "manitol" en la Figura 4) se mantuvo, es decir, se inhibió la disminución de la viscosidad con el tiempo.
Prueba 7
Se estudiaron los efectos de un polímero soluble en agua a las acciones para la inhibición del incremento de la longitud axial del ojo y mejora de los errores de refracción en modelos de miopía en ratones.
(Método para preparar las muestras)
(Ejemplos A a D)
Las composiciones acuosas de los Ejemplos A a D se prepararon según el Ejemplo 1 de acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 8. Entre esos, los Ejemplos A a C no están de acuerdo con la presente invención.
Figure imgf000012_0002
(Método de prueba)
Modelo experimental de miopía en ratones; El modelo de miopía inducida por lente se estableció introduciendo una lente -10D en el ojo derecho de los ratones (C57BL/6J), que sirvió como el ojo experimental, el día 24 después del nacimiento. En resumen, se adhirió una lente -10D (una lente de PMMA con un tinte azul, un radio de curvatura exterior de 8,5 mm, un radio de curvatura interior de 8 mm y un espesor de 0,5 mm) a un anillo (con curva basal de 8 mm) de Velcro. La pieza resultante se unió a una porción de Velcro que había sido adherida al pelo alrededor del ojo experimental derecho usando cianoacrilato. Con esta configuración, se aseguró que hubiera un espacio de aire de 1,5 mm entre la parte posterior de la lente y la superficie anterior de la córnea.
Métodos de biometría ocular. Se analizaron parámetros biométricos como la longitud axial o los errores de refracción in vivo por medio de una interferometría óptica con una coherencia baja (OLCI-AcMaster) o con un fotorrefractor excéntrico automatizado, respectivamente. La longitud axial se evaluó los días 38 y 66 después del nacimiento, mientras que la refracción en los ojos de los animales se evaluó los días 52 y 66.
Tratamiento farmacológico. A los ratones en los que se indujo miopía con un lente se les administró sulfato de atropina (al 0,01 %), con hidroxietil celulosa o sin ella, una vez al día, entre los días 39 y 66 después del nacimiento. Se administraron 7 |jl de cada fármaco cada día por vía tópica en el ojo derecho, bajo una luz roja tenue.
(Resultados de prueba)
(1) Acción para inhibir el incremento de la longitud axial del ojo
Los resultados de los Ejemplos B a D se muestran en la Tabla 9.
La proporción de inhibición del incremento de la longitud axial del ojo obtenida con cada Ejemplo se calculó con la siguiente ecuación:
Diferencia entre las longitudes axiales del ojo (mm) = [longitud axial del ojo el día 66] -[longitud axial del ojo el día
38]
La proporción (%) para la inhibición del incremento de la longitud axial del ojo con el Ejemplo B =
[Diferencia entre las longitudes axiales del ojo en el grupo de administración del Ejemplo Bj
x 100
Figure imgf000013_0001
[Diferencia entre las longitudes axiales del ojo en el grupo de administración del Ejemplo A]
La proporción (%) para la inhibición del incremento de la longitud axial del ojo con el Ejemplo C =
[Diferencia entre las longitudes axiales del ojo en el grupo de administración del Ejemplo c] \
x 100
[Diferencia entre las longitudes axiales del ojo en el grupo de administración del Ejemplo A ]/
La proporción (%) para la inhibición del incremento de la longitud axial del ojo con el Ejemplo D =
[Diferencia entre las longitudes axiales del ojo en el grupo de administración del Ejemplo d] >
x 100
Figure imgf000013_0002
[Diferencia entre las longitudes axiales del ojo en el grupo de administración del Ejemplo A]>
Figure imgf000013_0003
(2) Acción para mejorar el error de refracción
Los resultados en los Ejemplos A a D se muestran en la Tabla 10.
Cambio en el error de refracción (dioptrías) = [grado de refracción (dioptrías) el día 66] -[grado de refracción (dioptrías) el día 52]
Figure imgf000013_0004
continuación
Figure imgf000014_0001
(Análisis)
La composición acuosa que comprendió el polímero soluble en agua pero careció de atropina (Ejemplo B) no tuvo acción para inhibir el incremento de la longitud axial del ojo. Por otro lado, se ha descubierto que la composición acuosa que comprendió la atropina y un polímero soluble en agua (Ejemplo D) tiene una acción más potente para inhibir el incremento de la longitud axial del ojo que la composición acuosa que comprendió atropina pero careció del polímero soluble en agua (Ejemplo C).
Además, al igual que para la inhibición del incremento de la longitud axial del ojo, se descubrió que la composición acuosa que comprendió atropina y además un polímero soluble en agua (Ejemplo D) tiene una acción más potente para mejorar el error de refracción que la composición acuosa que comprendió atropina pero careció del polímero soluble en agua (Ejemplo C).
Como es evidente a partir de los resultados de los Ejemplos 1 y 3 en las Tablas 1 y 2, se muestra que la adición de un polímero soluble en agua no puede crear un impacto adverso sobre la acción midriática de la atropina. Por lo tanto, se espera que una composición acuosa que comprenda atropina y un polímero soluble en agua se convierta en un agente para inhibir el progreso de la miopía que tenga una acción midriática menor.
Ejemplos de preparación
Los medicamentos de la presente invención se describirán más específicamente con los siguientes ejemplos de preparación; sin embargo, cabe destacar que el alcance de la presente invención no está limitado solo a estos ejemplos de preparación.
Ejemplo de formulación 1: Colirio (0,01 % (p/v))
Figure imgf000014_0003
Se combinó agua purificada estéril con hidrato de sulfato de atropina y los otros ingredientes mencionados anteriormente. Estos ingredientes se mezclaron bien para preparar el colirio descrito anteriormente.
Ejemplo de formulación 2: Colirio (0,004 % (p/v))
Figure imgf000014_0002
A agua purificada estéril se añaden hidrato de sulfato de atropina y los otros ingredientes mencionados anteriormente. Estos ingredientes se mezclan bien para preparar el colirio descrito anteriormente.
Se ha demostrado que una composición acuosa que comprende el 0,001 - 0,1 % (p/v) de atropina o una sal de la misma, un polímero soluble en agua y el tampón (I), que está en el intervalo de pH de 6 o menos, en donde el tampón (I) es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un tampón fosfato y un tampón aminocarboxilato, en donde el polímero soluble en agua es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en hidroxietil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa, tiene una acción potente para inhibir el alargamiento de la longitud axial del ojo y mejorar los errores de refracción sin exacerbar la acción midriática de la atropina. Adicionalmente, se ha demostrado también que la composición acuosa descrita que comprende una cantidad escasa o nula de cloruro de benzalconio, tiene una acción midriática menor. También se ha demostrado que, en una composición acuosa que comprende atropina o una sal de la misma y un polímero soluble en agua, que está en un intervalo de pH de 6 o menos, la adición de un agente de tonicidad no iónico posibilita la inhibición de la disminución progresiva de la viscosidad debida al polímero soluble en agua y el mantenimiento de la estabilidad de la atropina o la sal de la misma. Se espera que la presente composición acuosa sea útil para inhibir o prevenir el progreso de la miopía e induzca una midriasis menor y una pérdida menor de acomodamiento, para ser óptima en términos de calidad de vida.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una composición acuosa que comprende el 0,001 - 0,1 % (p/v) de atropina o una sal de la misma, un polímero soluble en agua y el tampón (I), que está en un intervalo de pH de 6 o menos, en donde el tampón (I) es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un tampón fosfato y un tampón aminocarboxilato, en donde el polímero soluble en agua es un derivado de celulosa y en donde el derivado de celulosa es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en hidroxietil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa.
2. La composición acuosa de la reivindicación 1, en donde el tampón (I) es un tampón fosfato.
3. La composición acuosa de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende además un tampón citrato como tampón (II).
4. La composición acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende menos de 50 ppm de cloruro de benzalconio.
5. La composición acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además un agente de tonicidad no iónico, en donde el agente de tonicidad no iónico es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en glicerina, manitol, propilenglicol, polietilenglicol, glucosa, sorbitol, xilitol y trehalosa.
6. La composición acuosa de la reivindicación 5, en donde el agente de tonicidad no iónico es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en glicerina y manitol.
7. La composición acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la concentración del tampón es del 0,001 -10 % (p/v).
8. La composición acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en donde la concentración del tampón citrato es del 0,001 -1,0 % (p/v), preferentemente del 0,01 - 0,05 % (p/v).
9. La composición acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la concentración del polímero soluble en agua es del 0,01 - 5 % (p/v).
10. La composición acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en donde la concentración del agente de tonicidad no iónico es del 0,01 al 10 % (p/v).
11. a composición acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la concentración de la atropina o una sal de la misma es del 0,001 al 0,025 % (p/v), preferentemente del 0,001 al 0,01 % (p/v).
12. La composición acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la atropina o una sal de la misma es sulfato de atropina o un hidrato del mismo.
13. La composición acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso para inhibir y/o prevenir el progreso de la miopía.
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