ES2909071T3 - Posología para ponesimod, un agonista selectivo del receptor de S1P1 - Google Patents
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Abstract
(R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzo[Z]iden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona (Compuesto 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con un sistema inmunitario activado, seleccionado del grupo que consiste en: rechazo de órganos trasplantados tales como riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea y piel; enfermedad de injerto contra hospedador; síndromes autoinmunitarios que incluyen artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis tal como tiroiditis de Hashimoto y uveorretinitis; enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntiv itis y dermatitis; asma; diabetes de tipo I; enfermedades autoinmunitarias posteriores a la infección, incluyendo fiebre reumática y postglomerulonefritis; cánceres sólidos; y metástasis tumoral; en donde durante el inicio del tratamiento, o tras el reinicio del tratamiento después de la interrupción del fármaco, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo debe administrarse a un sujeto humano por vía oral una vez al día como sigue: 2 mg del Compuesto 1 en los días 1 y 2; 3 mg del Compuesto 1 en los días 3 y 4; 4 mg del Compuesto 1 en los días 5 y 6; 5 mg del Compuesto 1 en el día 7; 6 mg de Compuesto 1 en el día 8; 7 mg de Compuesto 1 en el día 9; 8 mg del Compuesto 1 en el día 10; y 9 mg del Compuesto 1 en el día 11; seguido de (a) la dosis de mantenimiento de 10 mg del Compuesto 1 para administrarse por vía oral una vez al día desde el Día 12 en adelante; o (b) 10 mg del Compuesto 1 para administrarse por vía oral una vez al día durante 2, 3 o 4 días, seguido de la dosis de mantenimiento de 20 mg del Compuesto 1 para administrarse por vía oral una vez al día.
Description
DESCRIPCIÓN
Posología para ponesimod, un agonista selectivo del receptor de S1Pi
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una posología para (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzo [Z]iden]-2-([Z]-propiimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona (en lo sucesivo también denominada “ Compuesto 1” ), en donde el Compuesto 1 es para usar en el tratamiento de ciertas enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmunitario activado.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona una posología para el Compuesto 1, mediante la cual se minimizan los efectos adversos en sujetos/pacientes durante el inicio del tratamiento, o al reiniciar el tratamiento después de la interrupción del fármaco, en donde el Compuesto 1 es para usar en el tratamiento de ciertas enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmunitario activado.
El compuesto 1 es un agonista selectivo del receptor de S1P1 y la administración oral del mismo da como resultado una reducción consistente, sostenida y dependiente de la dosis en el número de linfocitos de la sangre periférica. Se ha descrito que el Compuesto 1 es útil para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmunitario activado (véanse, por ejemplo, los documentos WO 2005/054215 y WO 2009/115954). En particular, el Compuesto 1 (INN: ponesimod) ha mostrado beneficio clínico en los ensayos de fase II en pacientes con psoriasis en placas crónica de moderada a grave y en pacientes con esclerosis múltiple remitenterecurrente (Olsson T. y col., Oral ponesimod in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised phase II trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014; 85 (11): 1198-1208; y Vaclavkova A. y col., Oral ponesimod in patients with chronic plaque psoriasis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet. 2014; 384 (9959): 2036-2045). El compuesto 1 puede prepararse según cualquier procedimiento descrito en los documentos WO 2005/054215, WO 2008/062376 y WO 2014/027330.
El documento WO 2010/046835 describe diferentes formas cristalinas del Compuesto 1; Debe entenderse que la presente invención abarca el Compuesto 1 en cualquier forma incluidas las formas tanto amorfas como cristalinas del Compuesto 1. Además, debe entenderse que las formas cristalinas del Compuesto 1 abarcan todos los tipos de formas cristalinas del Compuesto 1, incluidos los polimorfos de la molécula pura, solvatos e hidratos, sales moleculares y cocristales (cuando la misma molécula se puede cocristalizar con diferentes formadores de cocristales) siempre que sean adecuados para la administración farmacéutica. En una realización preferida, el Compuesto 1 está en forma cristalina A o C como se describe en el documento WO 2010/046835. En una realización más preferida, el Compuesto 1 está en la forma cristalina C.
Brossard y col. (2014) Multiple-dose tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of ponesimod, an S1P1 receptor modulator: favourable impact of dose up-titration, Journal of clinical Pharmacology, vol. 54, n.° 2, páginas 179-188, XP002754016, describe un estudio de múltiples dosis crecientes de Compuesto 1.
Rey Markus y col. (2013) Desensitization by progressive up-titration prevents first-dose effects on the heart: guinea pig study with ponesimod, a selective S1P1 receptor modulator, PLOS ONE, vol. 8, n.° 9, XP002754017, describe un estudio del Compuesto 1 en cobayas.
La dosificación oral diaria repetida de 5 mg o más del Compuesto 1 a seres humanos da como resultado una reducción consistente, sostenida y dependiente de la dosis del número de linfocitos de sangre periférica. Sin embargo, se ha descubierto sorprendentemente que el Compuesto 1, agonista selectivo del receptor de S1P1 reduce transitoriamente la frecuencia cardíaca en seres humanos, donde los efectos máximos se producen 1 -3 horas después de la administración. En algunos individuos, esto se acompaña de aumentos transitorios similares en el intervalo PR del electrocardiograma (ECG) y un ritmo cardíaco irregular asociado (denominado ritmo Wenckebach). También se produce fatiga ocasional o mareos en el período posterior a la dosis. Todos estos efectos se desvanecen con la repetición de las dosis. Los efectos agudos sobre, p. ej., la frecuencia cardíaca, la conducción auriculoventricular o la fatiga y el mareo son indeseables, y los métodos para minimizar estos efectos serían valiosos para maximizar la tolerabilidad y la seguridad del Compuesto 1 y minimizar los requisitos de monitorización asociados en la fase temprana del inicio de la dosificación, o, después de una interrupción del fármaco, al reiniciar la terapia farmacológica.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención proporciona una posología para el Compuesto 1 que minimiza la incidencia o gravedad de los efectos adversos durante el inicio del tratamiento o tras reiniciar el tratamiento después de la interrupción del fármaco. El documento WO 2009/115954 describe una posología para agonistas selectivos del receptor de S1P1 tales como, por ejemplo, el Compuesto 1. En estudios de fase clínica II, el Compuesto 1 se administró según una posología del presente documento después también denominada posología B que consistió en una administración diaria oral del Compuesto 1 a una dosis de 10 mg durante 7 días seguido de 20 mg el Día 8 (Olsson T. y col., Oral ponesimod in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised phase II trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014; 85 (11): 1198-1208;
y Vaclavkova A. y col., Oral ponesimod in patients with chronic plaque psoriasis: a randomised, double-blind, placebocontrolled phase 2 trial. Lancet. 2014; 384 (9959): 2036-2045). Sin embargo, la posología de la presente invención presenta ventajas en comparación con la posología B (véase la Parte Experimental, más adelante). Usando la novedosa posología de aumento de la dosis según la presente invención, la cardiodinámica posterior a la primera dosis y los efectos posteriores, y la seguridad y tolerabilidad del Compuesto 1 se mitigan en comparación con la posología de aumento de la dosis.
i) En particular, la presente invención se refiere al Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con un sistema inmunitario activado, seleccionado del grupo que consiste en rechazo de órganos trasplantados tales como riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea y piel; enfermedad de injerto contra hospedador; síndromes autoinmunitarios que incluyen artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis tal como tiroiditis de Hashimoto y uveorretinitis; enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntivitis y dermatitis; asma; diabetes de tipo I; enfermedades autoinmunitarias posteriores a la infección, incluyendo fiebre reumática y postglomerulonefritis; cánceres sólidos;
y metástasis tumoral; en donde durante el inicio del tratamiento, o tras el reinicio del tratamiento después de la interrupción del fármaco, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo debe administrarse a un sujeto humano por vía oral una vez al día como sigue: 2 mg del Compuesto 1 en los días 1 y 2; 3 mg del Compuesto 1 en los días 3 y 4; 4 mg del Compuesto 1 en los días 5 y 6; 5 mg del Compuesto 1 en el día 7; 6 mg de Compuesto 1 en el día 8; 7 mg de Compuesto 1 en el día 9; 8 mg del Compuesto 1 en el día 10; y 9 mg del Compuesto 1 en el día 11; seguido de
(a) la dosis de mantenimiento de 10 mg del Compuesto 1 para administrarse por vía oral una vez al día desde el Día 12 en adelante; o
(b) 10 mg del Compuesto 1 para administrarse por vía oral una vez al día durante 2, 3 o 4 días (es decir, los días 12 y 13; días 12, 13 y 14; o los días 12, 13, 14 y 15), especialmente durante 3 días (es decir, los días
12, 13 y 14), seguido de la dosis de mantenimiento de 20 mg del Compuesto 1 para administrarse por vía oral una vez al día (es decir, desde el día después del día de la última administración de la dosis de 10 mg en adelante).
Por razones de mayor claridad, se observa que las dosis orales una vez al día citadas en la anterior realización i) se refieren a la cantidad de Compuesto 1 en su forma libre. Si, por ejemplo, se usa una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1, las cantidades dadas anteriormente deberán adaptarse en consecuencia. En una realización preferida de la presente invención, el Compuesto 1 se administra en su forma libre.
La subrealización anterior i) (b), es decir, el escalado de dosis del Compuesto 1 hasta la dosis de mantenimiento de 20 mg por vía oral una vez al día, se prefiere, especialmente en el caso de que el Compuesto
1 se administre en monoterapia y especialmente en el caso de monoterapia para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Sin embargo, debe entenderse que la posología según la subrealización i) (b) no excluye que la dosis de mantenimiento de 20 mg por vía oral una vez al día se reduzca posteriormente, por ejemplo, 10 mg por vía oral una vez al día, por ejemplo, debido a razones de seguridad si, por ejemplo, el número de linfocitos de sangre periférica cae por debajo de un límite crítico.
La producción de composiciones farmacéuticas orales del Compuesto 1 se puede efectuar de una manera que será familiar para cualquier persona experta en la técnica (véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición (2005), Parte 5, “ Manufacturing” [publicada por Lippincott Williams & Wilkins]) poniendo el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una administración galénica, junto con materiales portadores sólidos o líquidos no tóxicos adecuados farmacéuticamente aceptables y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos habituales.
ii) Una realización adicional de la invención se refiere al Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar según la realización i), en donde el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se va a administrar a un sujeto humano por vía oral una vez al día como sigue: 2 mg del Compuesto 1 en los días 1 y 2; 3 mg del Compuesto 1 en los días 3 y 4; 4 mg del Compuesto 1 en los días 5 y 6; 5 mg del Compuesto 1 en el día 7; 6 mg de Compuesto 1 en el día 8; 7 mg de Compuesto 1 en el día 9; 8 mg del Compuesto 1 en el día 10; y 9 mg del Compuesto 1 en el día 11; seguido de 10 mg del Compuesto 1 para administrarse por vía oral una vez al día durante 2, 3 o 4 días, especialmente durante 3 días; seguido de la dosis de mantenimiento de 20 mg del Compuesto 1 para administrarse por vía oral una vez al día.
iii) Una realización adicional de la invención se refiere al Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar según la realización i), en donde el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se va a administrar a un sujeto humano por vía oral una vez al día como sigue: 2 mg del Compuesto 1 en los días 1 y 2; 3 mg del Compuesto 1 en los días 3 y 4; 4 mg del Compuesto 1 en los días 5 y 6; 5 mg del Compuesto 1 en el día 7; 6 mg de Compuesto 1 en el día 8; 7 mg
de Compuesto 1 en el día 9; 8 mg del Compuesto 1 en el día 10; y 9 mg del Compuesto 1 en el día 11; seguido de 10 mg del Compuesto 1 para administrarse por vía oral una vez al día en los días 12, 13 y 14; seguido de la dosis de mantenimiento de 20 mg del Compuesto 1 para administrarse por vía oral una vez al día desde el Día 15 en adelante.
iv) Una realización adicional de la invención se refiere al Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar según la realización i), en donde el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se va a administrar a un sujeto humano por vía oral una vez al día como sigue: 2 mg del Compuesto 1 en los días 1 y 2; 3 mg del Compuesto 1 en los días 3 y 4; 4 mg del Compuesto 1 en los días 5 y 6; 5 mg del Compuesto 1 en el día 7; 6 mg de Compuesto 1 en el día 8; 7 mg de Compuesto 1 en el día 9; 8 mg del Compuesto 1 en el día 10; y 9 mg del Compuesto 1 en el día 11; seguido de la dosis de mantenimiento de 10 mg del Compuesto 1 para administrarse por vía oral una vez al día desde el Día 12 en adelante.
v) De acuerdo con la invención reivindicada, la enfermedad o trastorno a tratar se selecciona del grupo que consiste en rechazo de órganos trasplantados tales como riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea y piel; enfermedad de injerto contra hospedador; síndromes autoinmunitarios que incluyen artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis tal como tiroiditis de Hashimoto y uveorretinitis; enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntivitis y dermatitis; asma; diabetes de tipo I; enfermedades autoinmunitarias posteriores a la infección, incluyendo fiebre reumática y postglomerulonefritis; cánceres sólidos; y metástasis tumoral.
vi) Una realización adicional de la invención se refiere al Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar según una cualquiera de las realizaciones i) a iv), en donde la enfermedad o trastorno a tratar se selecciona del grupo que consiste en rechazo de órganos trasplantados seleccionados de riñón, hígado, corazón y pulmón; enfermedad de injerto contra hospedador; síndromes autoinmunitarios seleccionados de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y tiroiditis de Hashimo; y dermatitis atópica.
vii) Una realización adicional de la invención se refiere al Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar según una cualquiera de las realizaciones i) a iv), en donde la enfermedad o trastorno a tratar es la enfermedad de injerto contra hospedador.
viii) Una realización adicional de la invención se refiere al Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar según una cualquiera de las realizaciones i) a iv), en donde la enfermedad o trastorno a tratar es la enfermedad crónica de injerto contra hospedador.
ix) Una realización adicional de la invención se refiere al Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar según una cualquiera de las realizaciones i) a iv), en donde la enfermedad o trastorno a tratar es esclerosis múltiple.
x) Una realización adicional de la invención se refiere al Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar según una cualquiera de las realizaciones i) a iv), en donde la enfermedad o trastorno a tratar es esclerosis múltiple recidivante.
xi) Una realización adicional de la invención se refiere al Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar según una cualquiera de las realizaciones i) a iv), en donde la enfermedad o trastorno a tratar es esclerosis múltiple remitente-recurrente.
Basándose en las dependencias de las diferentes realizaciones, como se ha descritos anteriormente, las siguientes realizaciones por tanto posibles y están previstas y de forma adjunta se describen específicamente de forma individualizada: i), ii)+i), iii)+i), iv)+i), vi)+i), vi)+ii)+i), vi)+iii)+i), vi)+iv)+i), vii)+i), vii)+ii)+i), vii)+iii)+i), vii)+iv)+i), viii)+i), viii)+ii)+i), viii)+iii)+i), viii)+iv)+i), ix)+i), ix)+ii)+i), ix)+iii)+i), ix)+iv)+i), x)+i), x)+ii)+i), x)+iii)+i), x)+iv)+i), xi)+i), xi)+ii)+i), xi)+iii)+i), y xi)+iv)+i).
En la lista anterior, los números se refieren a las realizaciones según su numeración proporcionada anteriormente en el presente documento, mientras que “ ” indica la dependencia de otra realización. Las diferentes realizaciones individualizadas se separan por comas. En otras palabras, “viii)+iii)+i)” por ejemplo, se refiere a la realización viii) dependiendo de la realización iii) dependiendo de la realización i), es decir, la realización, “viii)+iii)+i)” corresponde al posología de la realización i) limitada adicionalmente por las características de las realizaciones iii) y viii).
También se describe en el presente documento un método para reducir el número de linfocitos de sangre periférica en un sujeto humano que lo necesita, en donde durante el inicio del tratamiento, o tras el inicio del tratamiento después de la interrupción del fármaco, el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra al sujeto humano por vía oral una vez al día como se describe en una cualquiera de las realizaciones anteriores i) a iv).
Los términos y expresiones generales utilizados anteriormente y/o de aquí en adelante tienen preferiblemente, dentro de esta descripción, los siguientes significados:
La expresión “ sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales que retienen la actividad biológica deseada del compuesto de la invención y presentan efectos toxicológicos no deseados mínimos. Dichas sales incluyen sales de adición de ácido y/o bases inorgánicas u orgánicas dependiendo de la presencia de grupos básicos y/o ácidos en el compuesto de la invención. Para referencia véase, por ejemplo 'Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.', P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 y 'Pharmaceutical Salts and Co-crystals', Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.
La expresión “ tras reiniciar el tratamiento después de la interrupción del fármaco ” significa una interrupción de la administración del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de al menos uno, al menos dos o preferentemente al menos 3 días antes de que se vuelva a iniciar el tratamiento.
El término “ por vía oral” significa administración oral.
En aras de la claridad, la esclerosis múltiple recidivante significa formas remitentes de la esclerosis múltiple que incluyen formas de esclerosis múltiple con recaídas. Los ejemplos de esclerosis múltiple recidivante son esclerosis múltiple remitente-recurrente, esclerosis múltiple progresiva secundaria con recaídas y esclerosis múltiple recidivante progresiva.
Parte experimental
En un estudio cruzado de dos grupos en un solo centro con doble enmascaramiento y controlado por placebo, 32 sujetos sanos (15 varones) recibieron placebo el Día 1 seguido por una administración de varias dosis bien de ponesimod o de placebo (relación 3:1). Se administró ponesimod alternativamente usando la posología A (aumento de dosis creciente de 2 a 20 mg) o B (10 mg durante 7 días seguido de una administración de dosis única de 20 mg). Se evaluaron las variables de cardiología (Holter y ECG 12 derivaciones), farmacocinética, farmacodinámica (recuento de linfocitos totales) y de seguridad.
Sujetos
En este ensayo, se incluyeron 32 sujetos sanos, varones y mujeres (15 y 17, respectivamente; la media ± desviación estándar [SD] del peso corporal fue de 73,4 ± 11,5 kg) con edades entre 18 y 57 años (34 ± 12,7 años) que recibieron ponesimod o su placebo coincidente (relación 3:1 sustancia activa:placebo). La salud de los sujetos se evaluó en la visita de selección, que incluyó la grabación del historial médico, los medicamentos tomados durante los 3 meses anteriores a la visita de selección, una exploración física, la medición del peso corporal y la altura, análisis clínicos, registro de signos vitales y ECG estándar. Durante la selección y antes de la primera dosificación, los sujetos debían tener un intervalo PR < 200 ms, frecuencia cardíaca (FC) > 50 latidos por minuto (lpm), presión arterial sistólica (SBP) y diastólica (DBP) 90-145 y 50-90 mmHg, respectivamente, ECG Holter 24 h sin anomalías clínicamente relevantes, volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y capacidad vital forzada (FVC) > 80 % del valor previsto y FEV1/FVC > 70 %, y un recuento de linfocitos totales normal (> 1000 recuento de linfocitos totales/pl). Las mujeres en edad fértil tuvieron que usar dos métodos de anticoncepción fiables y no deben estar embarazadas ni en periodo de lactancia.
Diseño del estudio
Los sujetos inscritos acudieron al centro del estudio para cada periodo de tratamiento en el Día -2 y participaron en una serie (todos los procedimientos de estudio realizados sin la administración del fármaco del estudio) el Día -1. El Día 1, los sujetos se asignaron al azar a una de las dos secuencias posibles de las dos posologías de escalado de dosis, A y B (relación 1:1). En Día 1, todos los sujetos recibieron placebo; la primera administración del fármaco del estudio (o su placebo coincidente) se produjo en el Día 2. La posología A consistió en la nueva posología de aumento de la dosis: ponesimod se administró una vez al día (o.d.) por vía oral a una dosis de 2 mg el Día 2 y el Día 3, 3 mg el Día 4 y el Día 5, 4 mg el Día 6 y el Día 7, 5 mg el Día 8, 6 mg el Día 9, 7 mg el Día 10, 8 mg el Día 11, 9 mg el Día 12, 10 mg el Día 13 y el Día 14, y 20 mg el Día 15. La posología de referencia (posología B) estaba basada en estudios previos (Olsson T. y col., Oral ponesimod in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised phase II trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014; 85 (11): 1198-1208; y Vaclavkova A. y col., Oral ponesimod in patients with chronic plaque psoriasis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet. 2014; 384 (9959): 2036 2045) y consistía en una administración oral o.d. de ponesimod a una dosis de 10 mg durante 7 días (es decir, del Día 2 al Día 8) y 20 mg el Día 9. Desde el Día 10 hasta el Día 15, los sujetos recibieron el placebo coincidente o.d. En el grupo de placebo (relación por sexos 1:1), los sujetos recibieron placebo del Día 1 al Día 15. Todos los tratamientos se administraron a la misma hora por la mañana (en ayunas) con aproximadamente 240 ml de agua.
Los sujetos permanecieron en la clínica hasta al menos la mañana del Día 16 de cada período de tratamiento. Los sujetos se dieron de alta si la FC era > 45 lpm y > 70 % de la FC al inicio sin ninguna anomalía clínicamente relevante en el ECG. Hubo un período de reposo de 12 a 14 días entre la última administración del fármaco del estudio (es decir, el Día 15) en el primer período de tratamiento y la primera administración del fármaco del estudio en el segundo período
de tratamiento. Los sujetos regresaron a la clínica 5-7 días después de la última administración de fármaco de estudio al final de cada período de tratamiento para la visita final del primer período (EOPF) y la visita final del estudio (EOS).
Evaluaciones cardiodinámicas
Los criterios de valoración cardiodinámicos se evaluaron usando Holter y ECG 12 de doce derivaciones. Las grabaciones Holter 24 h se realizaron el Día -1, Día 1, Día 2, Día 9, Día 13 y Día 15. Las grabaciones Holter 12 h se realizaron los otros días. Además, se usaron datos Holter para estimar el área bajo la curva de efecto (ABCE) para FC. Los ECG de 12 derivaciones se realizaron desde el Día -1 al Día 16 a la dosis previa y 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 y 12 h después de la administración del fármaco del estudio. Se realizó una grabación de ECG de 12 derivaciones adicional en EOPF y EOS. Frecuencia cardíaca nadir, Emáx (disminución máxima de la FC media horaria respecto del valor de referencia, que se definió como la media de las evaluaciones coincidentes en el tiempo medidas el Día -1 y el Día 1), y la aparición de valores de interés (FC < 45 lpm, disminución de la FC por debajo del valor de referencia > 20 lpm e intervalo PR de un valor de referencia > 20 ms) y se obtuvieron los bloqueos AV (es decir, intervalo de PR > 210 ms) mediante el ECG de 12 derivaciones.
Seguridad y tolerabilidad
La seguridad y la tolerabilidad se evaluaron mediante la monitorización de eventos adversos (EA), mediciones de signos vitales (presión arterial supina), pruebas de función pulmonar (PFT; es decir, FEV1 y FVC), laboratorio clínico, exploraciones físicas y neurológicas. El registro de la presión sanguínea se realizó en los mismos puntos temporales que el ECG de 12 derivaciones.
Evaluaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas
Se recogieron muestras de sangre de aproximadamente 3 ml en tubos de etileno con ácido etilendiaminotetraacético antes de la dosis y 3 h después de la administración del fármaco del estudio, desde el Día 1 al Día 15 en cada período de tratamiento. Después de centrifugar, el plasma se transfirió a un tubo de polipropileno y se almacenó a -21 °C (± 5 °C) hasta su análisis. Las concentraciones plasmáticas de ponesimod se determinaron usando un ensayo validado de cromatografía líquida acoplada con espectrometría de masas en tándem con un límite inferior de cuantificación de 1 ng/ml (Bucesard P. y col., Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ponesimod, a selective S1 P1 receptor modulator, in the first-in-human study. British journal of clinical pharmacology. 2013; 76 (6): 888-896).
Las muestras más grandes se tomaron el Día -1, Día 3, Día 6, Día 9, Día 12 y Día 15 de cada período de tratamiento y en EOFP y EOS para evaluar el recuento de linfocitos totales por hemocitometría.
Análisis estadístico
Los datos cardiodinámicos y farmacodinámicos se expresan como media ±SD. Se usaron mediciones repetidas de ANOVA monolateral seguido de pruebas de comparaciones múltiples de Tukey para realizar comparaciones entre grupos (es decir, placebo frente a la posología A frente a la posología B). Se emplearon pruebas de la t de Student para realizar comparaciones intragrupo (valor de referencia frente a tratamiento). Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas a p < 0,05. Se utilizó SAS® versión 9.2 (SAS Institute, Cary, NC, EE. UU.) para el análisis estadístico y las estadísticas descriptivas de los datos clínicos.
Resultados:
Puntos finales cardiodinámicos
No hubo diferencia relevante en la media de FC horaria (Holter ECG) entre el Día -1 (serie inicial) y el Día 1 (todos los sujetos tratados con placebo). El Día 1, el efecto placebo sobre la media de FC horaria fue similar entre cada período de tratamiento. La primera dosis de ponesimod (Día 2) desencadenó una disminución en la media de FC horaria del valor de referencia. Este efecto fue limitado en sujetos tratados con placebo para los que se observó la disminución máxima media (±SD) 2 h después de la dosis (0 ± 5,2 lpm, p > 0,05 vs. valor de referencia [valor de referencia definido como la media de las evaluaciones antes de la dosis el Día -1 y el Día 1]). La reducción media de FC horaria fue más pronunciada después de la administración de ponesimod y el nadir se observó a las 2 h (-6 ± 7,4 lpm, p < 0,05 vs. valor de referencia) y 3 h (-12 ± 6,9 lpm, p < 0,05 vs. valor de referencia) después de la administración de ponesimod en la posología A y la posología B, respectivamente. La media de FC horaria volvió a los valores anteriores a la dosis 4-5 h después de la administración. Este efecto se observó nuevamente el Día 3 (2 h después de la dosis) con placebo (-2 ± 4,9 lpm, p > 0,05 vs. valor de referencia), posología A (-8 ± 5,3 lpm, p < 0,05 vs. valor de referencia), y posología B (-9 ± 5,7 lpm, p < 0,05 vs. valor de referencia). Desde el Día 4 hasta el último día del tratamiento no se observaron disminuciones significativas adicionales en la media de FC horaria después de la administración de ponesimod. Las evaluaciones del Día 2 y del Día 3 mostraron que el valor de la FC nadir fue menor después de la administración de ponesimod con la posología B que la posología A (p < 0,05) y placebo (p < 0,05).
El Día 1, cuando todos los sujetos recibieron placebo, se calcularon valores medios de ABCE similares desde 0 hasta 12 h después de la dosificación (ABCE0-12) en los diferentes grupos de tratamiento (placebo: -33,3 ± 32,7, posología A: -11,8 ± 34,4, y posología B: -26,4 ± 37,0 lpmh). El Día 2, la primera administración de ponesimod produjo una disminución de la FC que se reflejó en una ABCE0-12 media más baja tanto para la posología A (-70,7 ± 38,7 ppmh) como para la posología B (-128,6 ± 63,3 lpmh) que en el grupo de placebo (-5,3 ± 36,8 lpmh, p < 0,05 placebo frente a ponesimod). Después de la primera administración, la ABCe fue significativamente mayor (es decir, menor efecto) después de la posología de escalado de dosis A en comparación con la posología B (p < 0,05). El Día 3, la ABCE0-12 media siguió siendo mayor después de la posología A (-105,5 ± 49,0 lpmh) que después de ponesimod 10 mg (-146,6 ± 59,8 lpmh, p < 0,05).
Estos datos de Holter estaban respaldados por los datos del ECG de 12 derivaciones. El Día 1, las comparaciones múltiples revelaron que los perfiles de FC fueron similares durante el día: una ligera disminución durante las 2 primeras h después de la administración (~-2,7 lpm) seguido de un aumento (~12 lpm, 5 h después de la administración del placebo). El Día 2, después de ponesimod a una dosis de 2 mg (posología A) y 10 mg (posología B), se observó una disminución significativa 2 h después de la dosis y el cambio máximo medio desde el valor de referencia (valor de referencia definido como la media de las evaluaciones antes de la dosis el Día -1 y el Día 1) fue de -9 ± 5,3 lpm (p < 0,05) y -13 ± 6,2 lpm (p < 0,05), respectivamente. El efecto de primera dosis sobre la reducción de FC fue mayor después de la posología B en comparación con el placebo (-4 ± 7,6 lpm, 2 h después de la dosis, p < 0,05 vs. valor de referencia) o posología A (p < 0,05). La FC volvió a los valores de referencia dentro de las 3 y 4 h después de la dosis tras la posología A y la posología B, respectivamente. El Día 3 se observó una disminución en la FC 2 h después de la administración de la segunda dosis de ponesimod a una dosis de 2 mg (-9 ± 5,2 lpm frente al valor de referencia) o 10 mg (-10 ± 5,1 lpm frente al valor de referencia). Esta disminución fue más pronunciada en comparación con el placebo (nadir: -4 ± 4,7 lpm, p < 0,05 vs. valor de referencia). Estas diferencias fueron respaldadas por los valores de Emáx. Desde el Día 4 hasta el último día de la administración de ponesimod (es decir, el Día 15 para la posología A y el Día 9 para la posología B), los valores de la FC antes de la dosis fueron algo más bajos en los sujetos tratados con ponesimod (intervalo: 56-60 lpm) en comparación con los sujetos que recibieron placebo (intervalo 60-64 lpm) pero el perfil de la FC fue similar.
La aparición de FC < 45 lpm (en cualquier memento durante la pauta según el ECG de 12 derivaciones) fue más pronunciada en la posología B (58 acontecimientos en 4 sujetos) en comparación con la posología A (20 eventos en 3 sujetos). No hubo sujetos que experimentaron FC < 45 lpm en el grupo de placebo.
Durante el transcurso del estudio, la aparición de un intervalo de RP > 210 ms fue menor después del placebo (33 eventos en 4 sujetos) que la posología A (79 eventos en 6 sujetos) y posología B (143 eventos en 8 sujetos).
La aparición de FC < 45 lpm, la disminución de FC respecto del valor de referencia (valor de referencia definido como la media de las evaluaciones antes de la dosis el Día -1 y el Día 1) > 20 lpm, intervalo PR > 200 ms o aumento del intervalo PR desde el valor de referencia (valor de referencia definido como la media de las evaluaciones antes de la dosis el Día -1 y Día 1) > 20 ms durante las primeras 12 horas el Día 2 y el porcentaje de sujetos que experimentan al menos uno de estos eventos fue similar entre placebo (15 eventos en 5 sujetos, es decir, 31,3 % de los sujetos) y la posología A (14 eventos en 6 sujetos, es decir, 25 % de los sujetos). El número de eventos y sujetos que muestran al menos un evento fue mayor en la posología B (43 eventos en 12 sujetos, es decir, 50 % de los sujetos).
El análisis de las anomalías en el ECG de 12 derivaciones reveló que la bradicardia sinusal se produjo con mayor frecuencia después de la posología B en comparación con la posología A (Tabla 1). Los eventos de bloqueo VA de primer grado, bloqueo VA de segundo grado y QT prolongado solo se notificaron después del placebo y la posología B (Tabla 1).
Tabla 1: Incidencia global de anomalías en el ECG de 12 derivaciones
Posología A Posología B Placebo (N=24)# (N=24)# (N=16t )# Ritmo auricular 4 (16,7) / 19 2 (8,3) / 12 5 (31,3)/7 Extrasístoles supraventriculares 3 (12,5) / 15 7 (29,2) / 29 2 (12,5) / 19 Bradicardia 3 (12,5) /3 3 (12,5) / 33 ----Extrasístoles ventriculares 1 (4,2)/ 1 3 (12,5) / 3 3 (18,8) / 21
PQ corto ---- 6 (25,0) / 147 1 (6,3)/1
QT prolongado ---- 6 (25,0) / 142 7 (43,8) / 21 Bloqueo AV de primer grado ---- 6 (25,0) / 130 4 (25,0) / 27 Bloqueo AV de segundo grado Mobitz I ---- 1 (4,2)/ 1 1 (6,3)/1 Arritmia sinusal ---- 12 (50,0) / 98 15 (93,8) / 266 Fibrilación auricular ---- 1 (4,2) / 1* ----Ta ---- ---- 2 (12,5) / 4 quicardia sinusal
Ritmo supraventricular ---- ---- 1 (6,3)/1
* Evento adverso grave
# Desde el Día 2 hasta la visita de EOPF o EOS
t Dos períodos de tratamiento agrupados
Los datos se presentan como número de sujetos (porcentaje)/número de eventos.
Seguridad y tolerabilidad
El número total de EA y la intensidad de estos EA fueron similares en los diferentes grupos de tratamiento. Todos los EA fueron de intensidad leve a moderada. Los EA más comúnmente informados para el ponesimod fueron cefalea, mareos y reacción en el sitio del procedimiento, y estos EA también se encuentran entre los más comúnmente informados por sujetos en el grupo de placebo. Los EA de especial interés relacionados con la función cardíaca como la bradicardia sinusal y las palpitaciones se informaron con mayor frecuencia para la posología B en comparación con la posología A. Un EA grave de fibrilación auricular se informó 6 h después de la administración de 20 mg de ponesimod (posología B). Este evento se resolvió sin secuelas dentro de las 24 h.
Signos vitales, pFT y evaluaciones del laboratorio clínico
No se observaron diferencias en la presión arterial (BP) entre el Día -1 y el Día 1 (placebo) para cualquier posología. Se observó una disminución en la SBP y DBP después de la primera administración de ponesimod con la posología A (SBP: -4 ± 4,4 y DBP: -7 ± 5,3 mmHg) y posología B (s Bp : -5 ± 7,7 y DBP: -10 ± 4,4 mmHg). Las disminuciones en SBP y DBP fueron similares a las del placebo (SBP: -7 ± 12,5 y DBP: -6 ± 5,7 mmHg). El Día 1 (placebo), Día 2 (primera administración de ponesimod) y a lo largo del estudio, un número similar de sujetos informaron al menos un evento de SBP < 90 mmHg. Una disminución del valor de referencia en SBP > 20 mmHg se produjo con menos frecuencia después de ponesimod administrado con la posología A en comparación con la posología B y placebo. Tanto el número de eventos como los sujetos que experimentaron DBP < 50 mmHg o disminución en DBP desde el valor de referencia > 15 mmHg fueron mucho más intensos en los grupos tratados con ponesimod en comparación con el placebo.
No se observó efecto del tratamiento sobre las variables de PFT y de hematología (hemoglobina, hematocrito, recuento de glóbulos rojos, basófilos, eosinófilos, neutrófilos, monocitos y recuento de plaquetas) aunque se informaron algunos valores fuera de intervalo para la mayoría de los sujetos, pero ninguno se consideró clínicamente significativo.
Criterios de valoración farmacocinéticos y farmacodinámicos
Con la posología de escalado A, durante y hasta 3 h después de la dosis, las concentraciones plasmáticas aumentaron uniformemente. Se alcanzaron concentraciones similares en la posología A 3 h después de la segunda dosis de 10 mg de ponesimod (es decir, el Día 14) y la 5a dosis de 10 mg de ponesimod en la posología B (Día 6). La inspección visual reveló que el Día 6 se alcanzaron condiciones de estado estacionario de 10 mg con la posología B. La concentración plasmática 3 h después de 20 mg de ponesimod fue similar en la posología A (Día 15: 144,0 ± 36,9 ng/ml) y posología B (Día 9: 144,0 ± 41,9 ng/ml).
Como se esperaba por su modo de acción, se observó una disminución del recuento de linfocitos totales circulantes después del inicio de ponesimod. En la posología A, la disminución fue más gradual en comparación con la posología B. El Día 3, el cambio porcentual medio desde el valor de referencia (± SD) fue mayor con la posología B (-28,9 ± 12,2 %) que con la posología A (-11,6 ± 10,2 %, p < 0,05) y el placebo (-0,3 ± 22,2 %, p < 0,05). El Día 6, la disminución respecto del valor de referencia en el recuento de linfocitos totales fue más pronunciada con la posología A (-15,0 ± 14,4 %) o posología
B (-46,5 ± 12,3 %) que con placebo (-0,2 ± 11,3 %). Después de la última dosis de 10 mg de ponesimod se observó una disminución similar en el recuento de linfocitos totales con la posología A (Día 15 [antes de la administración de la dosis de 20 mg], -50,8 ± 12,1 %) y posología B (Día 9 [antes de la administración de la dosis de 20 mg], -52,3 ± 11,0 %). Cada recuento de linfocitos totales individuales volvió al dentro del intervalo normal (es decir, 80 % del valor de referencia) en EOPF y EOS.
Claims (10)
1. (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benzo[Z]iden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona (Compuesto 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con un sistema inmunitario activado, seleccionado del grupo que consiste en: rechazo de órganos trasplantados tales como riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea y piel; enfermedad de injerto contra hospedador; síndromes autoinmunitarios que incluyen artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis tal como tiroiditis de Hashimoto y uveorretinitis; enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntivitis y dermatitis; asma; diabetes de tipo I; enfermedades autoinmunitarias posteriores a la infección, incluyendo fiebre reumática y postglomerulonefritis; cánceres sólidos; y metástasis tumoral; en donde durante el inicio del tratamiento, o tras el reinicio del tratamiento después de la interrupción del fármaco, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo debe administrarse a un sujeto humano por vía oral una vez al día como sigue: 2 mg del Compuesto 1 en los días 1 y 2; 3 mg del Compuesto 1 en los días 3 y 4; 4 mg del Compuesto 1 en los días 5 y 6; 5 mg del Compuesto 1 en el día 7; 6 mg de Compuesto 1 en el día 8; 7 mg de Compuesto 1 en el día 9; 8 mg del Compuesto 1 en el día 10; y 9 mg del Compuesto 1 en el día 11; seguido de (a) la dosis de mantenimiento de 10 mg del Compuesto 1 para administrarse por vía oral una vez al día desde el Día 12 en adelante; o (b) 10 mg del Compuesto 1 para administrarse por vía oral una vez al día durante 2, 3 o 4 días, seguido de la dosis de mantenimiento de 20 mg del Compuesto 1 para administrarse por vía oral una vez al día.
2. El Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar según la reivindicación 1, en donde el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se va a administrar a un sujeto humano por vía oral una vez al día como sigue: 2 mg del Compuesto 1 en los días 1 y 2; 3 mg del Compuesto 1 en los días 3 y 4; 4 mg del Compuesto 1 en los días 5 y 6; 5 mg del Compuesto 1 en el día 7; 6 mg de Compuesto 1 en el día 8; 7 mg de Compuesto 1 en el día 9; 8 mg del Compuesto 1 en el día 10; y 9 mg del Compuesto 1 en el día 11; seguido de 10 mg del Compuesto 1 para administrarse por vía oral una vez al día durante 2, 3 o 4 días; seguido de la dosis de mantenimiento de 20 mg del Compuesto 1 para administrarse por vía oral una vez al día.
3. El Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar según la reivindicación 1, en donde el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se va a administrar a un sujeto humano por vía oral una vez al día como sigue: 2 mg del Compuesto 1 en los días 1 y 2; 3 mg del Compuesto 1 en los días 3 y 4; 4 mg del Compuesto 1 en los días 5 y 6; 5 mg del Compuesto 1 en el día 7; 6 mg de Compuesto 1 en el día 8; 7 mg de Compuesto 1 en el día 9; 8 mg del Compuesto 1 en el día 10; y 9 mg del Compuesto 1 en el día 11; seguido de 10 mg del Compuesto 1 para administrarse por vía oral una vez al día en los días 12, 13 y 14; seguido de la dosis de mantenimiento de 20 mg del Compuesto 1 para administrarse por vía oral una vez al día desde el Día 15 en adelante.
4. El Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar según la reivindicación 1, en donde el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se va a administrar a un sujeto humano por vía oral una vez al día como sigue: 2 mg del Compuesto 1 en los días 1 y 2; 3 mg del Compuesto 1 en los días 3 y 4; 4 mg del Compuesto 1 en los días 5 y 6; 5 mg del Compuesto 1 en el día 7; 6 mg de Compuesto 1 en el día 8; 7 mg de Compuesto 1 en el día 9; 8 mg del Compuesto 1 en el día 10; y 9 mg del Compuesto 1 en el día 11; seguido de la dosis de mantenimiento de 10 mg del Compuesto 1 para administrarse por vía oral una vez al día desde el Día 12 en adelante.
5. El Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la enfermedad o trastorno a tratar se selecciona del grupo que consiste en: rechazo de órganos trasplantados seleccionados de riñón, hígado, corazón y pulmón; enfermedad de injerto contra hospedador; síndromes autoinmunitarios seleccionados de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y tiroiditis de Hashimo; y dermatitis atópica.
6. El Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la enfermedad o trastorno a tratar es la enfermedad de injerto contra hospedador.
7. El Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la enfermedad o trastorno a tratar es la enfermedad crónica de injerto contra hospedador.
8. El Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la enfermedad o trastorno a tratar es esclerosis múltiple.
9. El Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la enfermedad o trastorno a tratar es esclerosis múltiple recidivante.
10. El Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la enfermedad o trastorno a tratar es esclerosis múltiple remitente-recurrente.
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