ES2975418T3

ES2975418T3 - Compositions for the treatment of pathogenic infections

Info

Publication number: ES2975418T3
Application number: ES18723791T
Authority: ES
Inventors: Walter Schaub
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2017-05-04
Filing date: 2018-05-04
Publication date: 2024-07-05
Anticipated expiration: 2038-05-04
Also published as: RS65512B1; SMT202400184T1; HRP20240473T1

Abstract

La invención se refiere a diversas composiciones, incluidas composiciones farmacéuticas que comprenden un agente oxidante seleccionado entre hipoclorito, clorito o clorato de sodio, potasio, magnesio o calcio, una composición de artemisinina o un derivado o combinación de los mismos como agente oxidante activo primario. El agente oxidante activo primario se proporciona en una forma solvente o soluble en agua o dispersable en agua para permitir respectivamente la liberación o generación dentro del medio solvente de un ion hipoclorito o ácido hipocloroso, un ion clorito o ácido cloroso, un ion clorato o ácido clorico. , dióxido de cloro neutro o iónico u otro derivado del mismo a partir del respectivo hipoclorito, clorito o clorato. Se describen formas de dosificación oral u otras cavidades corporales de la composición, que pueden emplearse o administrarse a un sujeto mamífero de sangre caliente a ser tratado para combatir infecciones o invasiones patógenas, más particularmente representadas por invasión patógena sistémica del sujeto. En general, la composición se mezclaría con una cantidad adecuada de uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables u otros agentes activos suficientes para proporcionar un producto mezclado que tenga una concentración de agente activo mezclado que sea suficientemente baja como para hacer que dicho medio acuoso sea farmacéuticamente aceptable. a un paciente que necesita tratamiento. Se describen formas de dosificación unitarias, que pueden incluir un ácido carboxílico para estimular la generación de dióxido de cloro o ácido hipocloroso. De manera similar, la composición puede comprender una proporción significativa de un carbonato o bicarbonato y una cantidad menor de un cloruro. El uso de formas de dosificación de la composición está indicado para incluir el tratamiento de pacientes que sufren los efectos de diversas infecciones o invasiones parasitarias o virales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)The invention relates to various compositions, including pharmaceutical compositions comprising an oxidizing agent selected from sodium, potassium, magnesium or calcium hypochlorite, chlorite or chlorate, an artemisinin composition or a derivative or combination thereof as the primary active oxidizing agent. The primary active oxidizing agent is provided in a solvent or water-soluble or water-dispersible form to respectively allow the release or generation within the solvent medium of a hypochlorite or hypochlorous acid ion, a chlorite or chlorous acid ion, a chlorate or chloric acid ion, neutral or ionic chlorine dioxide or other derivative thereof from the respective hypochlorite, chlorite or chlorate. Oral or other body cavity dosage forms of the composition are described, which can be employed or administered to a warm-blooded mammalian subject to be treated to combat infections or pathogenic invasions, more particularly represented by systemic pathogenic invasion of the subject. In general, the composition would be mixed with a suitable amount of one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers or other active agents sufficient to provide a mixed product having a concentration of mixed active agent that is sufficiently low to render said aqueous medium pharmaceutically acceptable to a patient in need of treatment. Unit dosage forms are described, which may include a carboxylic acid to stimulate the generation of chlorine dioxide or hypochlorous acid. Similarly, the composition may comprise a significant proportion of a carbonate or bicarbonate and a minor amount of a chloride. Use of dosage forms of the composition is indicated to include the treatment of patients suffering from the effects of various parasitic or viral infections or invasions. (Automatic translation with Google Translate, no legal value)

Description

DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

Composiciones para el tratamiento de infecciones patógenas Compositions for the treatment of pathogenic infections

1. Esta invención se refiere a composiciones y a procedimientos de tratamiento para el tratamiento de infecciones patógenas. 1. This invention relates to compositions and methods of treatment for the treatment of pathogenic infections.

2. Antecedentes de la invención y estado de la técnica2. Background of the invention and state of the art

3. Existe una enorme cantidad de información y bibliografía publicadas relacionadas con los temas anteriores. La presente invención se refiere a composiciones y a procedimientos de tratamiento, que implican o incluyen un oxidante como agente activo. 3. There is a vast amount of published information and literature relating to the above subjects. The present invention relates to compositions and treatment methods, which involve or include an oxidant as an active agent.

4. Por consiguiente, a continuación sólo se resume información de ejemplo publicada antes de la fecha de entrada en vigor de la presente invención, que se refiere a composiciones que comprenden un oxidante como agente activo. 4. Accordingly, only example information published prior to the effective date of the present invention, which relates to compositions comprising an oxidant as an active agent, is summarized below.

5. El término "oxidante", como se emplea en el presente documento, debe entenderse como un compuesto químico, ion o átomo (normalmente oxígeno), que atrae y/o se combina con electrones disponibles de otra composición de materia, más particularmente, determinada materia orgánica que es o que comprende uno o más patógenos. 5. The term "oxidant" as used herein shall be understood as a chemical compound, ion or atom (usually oxygen), which attracts and/or combines with available electrons from another composition of matter, more particularly, certain organic matter that is or comprises one or more pathogens.

6. En términos generales, los patógenos, como se emplean en el presente documento, pueden ser una o más entidades de enfermedades infecciosas tales como un virus, bacteria, prión, hongo, viroide o parásito. Las entidades individuales particulares, tales como un virus, bacteria o parásito particular, pueden identificarse individualmente y denominarse como tales en el presente documento. 6. Generally speaking, pathogens, as used herein, may be one or more infectious disease entities such as a virus, bacteria, prion, fungus, viroid, or parasite. Particular individual entities, such as a particular virus, bacteria, or parasite, may be individually identified and referred to as such herein.

7. Oxidantes bien conocidos empleados como desinfectantes y en agua, alimentos y procedimientos innatos de tratamiento de superficies, incluyen clorito de sodio o calcio (NaClO2 o Ca(ClO2)2), hipoclorito de sodio o calcio (NaClO o Ca(ClO)2), dióxido de cloro (ClO2 gaseoso o solutos de ClO2- iónicos), un componente de cloro en forma de ácido hipocloroso (HOCl/OCl-) y ozono (O3). Es igualmente bien conocido el uso del ozono como desinfectante para el tratamiento tópico de heridas y para el tratamiento del agua y la esterilización de instrumentos quirúrgicos. Sin embargo, el ozono también se ha propuesto para su introducción en el cuerpo humano y como terapias polémicas para casos de cáncer, SIDA y otras enfermedades patógenas en sujetos mamíferos. 7. Well-known oxidants used as disinfectants and in water, foods, and inorganic surface treatment procedures include sodium or calcium chlorite (NaClO2 or Ca(ClO2)2), sodium or calcium hypochlorite (NaClO or Ca(ClO)2), chlorine dioxide (gaseous ClO2 or ionic ClO2- solutes), a chlorine component in the form of hypochlorous acid (HOCl/OCl-), and ozone (O3). Equally well known is the use of ozone as a disinfectant for topical wound treatment and for water treatment and sterilization of surgical instruments. However, ozone has also been proposed for introduction into the human body and as controversial therapies for cancer, AIDS, and other pathogenic diseases in mammalian subjects.

8. Las composiciones divulgadas en la bibliografía, que comprenden un oxidante como agente activo en el sentido empleado en el presente documento, generalmente se limitan a determinadas aplicaciones tópicas en especies de mamíferos, incluyendo seres humanos y especies de animales. Como se ha indicado anteriormente, sin embargo, ya existen indicios de introducción de ozono en el cuerpo humano, por ejemplo, mediante una solución líquida de ozono intravenosa para el tratamiento de diversas enfermedades. De manera general, aunque la llamada "ozonoterapia" puede tener ciertos méritos indicados, las opiniones actuales son que es poco probable que la ozonoterapia sea práctica. Esto se debe a que la FDA de EE.u U., por ejemplo, ha sugerido que la ozonoterapia no ha demostrado tener una aplicación médica segura y, además, que para que el ozono sea un germicida eficaz, tendría que estar presente en una concentración mayor de la que se puede tolerar por el hombre u otros animales. Esta sugerencia, al menos en términos de la capacidad oxidativa del ozono representada por una afinidad por los electrones de las estructuras orgánicas, se considera respaldada por estudios comparativos relacionados con la oxidación química de la materia orgánica disuelta mediante dióxido de cloro (CO2), cloro como (HOCl/OCl-) y ozono (O3) realizados en Suiza (Environ. Sci. Technol., 2013, 47 (19), págs. 11147-11156). Estos estudios comparativos reflejan que el tratamiento con CO2 y HOCl dio como resultado disminuciones prominentes en la capacidad de donación de electrones, mientras que el tratamiento con Os dio como resultado solo pequeñas disminuciones en la capacidad de donación de electrones. 8. Compositions disclosed in the literature, which comprise an oxidant as an active agent in the sense used herein, are generally limited to certain topical applications in mammalian species, including humans and animal species. As indicated above, however, there is already evidence of introducing ozone into the human body, for example, by means of an intravenous liquid ozone solution for the treatment of various diseases. Generally speaking, although so-called "ozone therapy" may have certain stated merits, current views are that ozone therapy is unlikely to be practical. This is because the US FDA, for example, has suggested that ozone therapy has not been shown to have a safe medical application and, further, that for ozone to be an effective germicide, it would have to be present in a concentration greater than can be tolerated by man or other animals. This suggestion, at least in terms of the oxidative capacity of ozone represented by an affinity for electrons of organic structures, is considered to be supported by comparative studies concerning the chemical oxidation of dissolved organic matter by chlorine dioxide (CO2), chlorine as (HOCl/OCl-) and ozone (O3) conducted in Switzerland (Environ. Sci. Technol., 2013, 47 (19), pp. 11147-11156). These comparative studies reflect that treatment with CO2 and HOCl resulted in prominent decreases in the electron donation capacity, whereas treatment with Os resulted in only small decreases in the electron donation capacity.

9. Los cloritos, generalmente clorito de sodio, y los hipocloritos, generalmente hipoclorito de sodio o calcio, y los cloratos son bien conocidos para su uso en el campo del tratamiento germicida del agua y los procedimientos generales de desinfección. Además, en la bibliografía o en Patentes o Solicitudes de Patentes se describen enjuagues bucales, pastas dentales y otras composiciones para el cuidado bucal que comprenden bajas concentraciones de clorito de sodio. Sin embargo, ni los cloritos ni los hipocloritos se han considerado amplia o seriamente para su uso en composiciones farmacéuticas que se han hecho adecuadas para la ingestión o el tratamiento de sujetos mamíferos de sangre caliente. 9. Chlorites, generally sodium chlorite, and hypochlorites, generally sodium or calcium hypochlorite, and chlorates are well known for use in the field of germicidal water treatment and general disinfection procedures. In addition, mouthwashes, toothpastes, and other oral care compositions comprising low concentrations of sodium chlorite are described in the literature or in Patents or Patent Applications. However, neither chlorites nor hypochlorites have been widely or seriously considered for use in pharmaceutical compositions that have been made suitable for ingestion or treatment of warm-blooded mammalian subjects.

10. Un ejemplo del estado de la técnica mencionado anteriormente es el uso convencional en la industria alimentaria del clorito de sodio como antimicrobiano y la esterilización de superficies inanimadas tales como habitaciones de hospital y equipos quirúrgicos. En la Publicación Internacional número WO 89/03179, publicada el 20 de abril de 1989 (WO 89), se hace referencia a una forma farmacéutica seca que podría comprender 1) polvos o cristales de clorito de sodio; y 2) un material inerte mezclado con el clorito de sodio. La mezcla de clorito de sodio y material inerte está indicada para generar dióxido de cloro (CO2) en una solución acuosa ácida. La solución acuosa ácida puede volverse ácida mediante la adición por separado a un clorito de un agente acidificante, o puede hacerse ácida mediante la incorporación de un agente acidificante seco soluble en agua en una composición de forma farmacéutica de clorito. Se describe una forma farmacéutica oral típica para su uso en la destrucción de patógenos del tubo gastrointestinal, que incluye: 10. An example of the above-mentioned prior art is the conventional use in the food industry of sodium chlorite as an antimicrobial and the sterilization of inanimate surfaces such as hospital rooms and surgical equipment. In International Publication No. WO 89/03179, published April 20, 1989 (WO 89), reference is made to a dry dosage form which could comprise 1) sodium chlorite powders or crystals; and 2) an inert material mixed with the sodium chlorite. The mixture of sodium chlorite and inert material is indicated for generating chlorine dioxide (CO2) in an acidic aqueous solution. The acidic aqueous solution may be made acidic by the separate addition to a chlorite of an acidifying agent, or it may be made acidic by the incorporation of a water-soluble dry acidifying agent into a chlorite dosage form composition. A typical oral dosage form for use in the destruction of pathogens of the gastrointestinal tract is described, including:

7,199 mg de NaClO2 7.199 mg of NaClO2

75,2 mg de azúcar de leche (en polvo) 75.2 mg of milk sugar (powdered)

21,9 mg de almidón 21.9 mg of starch

20 mg de talco 20 mg of talc

0,701 mg de ácido esteárico (en polvo). 0.701 mg of stearic acid (powder).

Cada uno de dichos comprimidos tendría un peso de 125 mg. Se indica que podrían incluirse agentes acidificantes típicos que, cuando se disuelven en una solución acuosa, serían lo suficientemente fuertes como para reaccionar con el NaCO2 para formar CO2, por ejemplo, ácido cítrico en polvo. Each such tablet would weigh 125 mg. It is stated that typical acidifying agents which, when dissolved in an aqueous solution, would be strong enough to react with NaCO2 to form CO2, for example, citric acid powder, could be included.

11. De manera importante, la publicación WO 89 anterior sugiere que el modo de administración a un paciente con el propósito de destruir patógenos en el tubo gastrointestinal, y de hecho otras cavidades corporales descritas, implica invariablemente la disolución preliminar de los comprimidos descritos en agua (que puede acidificarse o depender de la acidificación por el ácido del estómago). Por ejemplo, se requieren 500 ml de agua para la preparación de una solución acuosa para generar CO2 con un solo comprimido de 125 mg como se ha descrito anteriormente. 11. Importantly, the above WO 89 publication suggests that the mode of administration to a patient for the purpose of killing pathogens in the gastrointestinal tract, and indeed other body cavities described, invariably involves preliminary dissolution of the described tablets in water (which may be acidified or dependent on acidification by stomach acid). For example, 500 ml of water is required for the preparation of an aqueous solution to generate CO2 from a single 125 mg tablet as described above.

12. La publicación WO 99/43290, publicada el 2 de septiembre de 1999 (WO 99), se refiere básicamente sólo a composiciones tópicas para el cuidado bucal que comprenden un clorito. Las composiciones de ejemplo denominadas "dentífrico de doble fase" comprenden cantidades de clorito de sodio junto con compuestos de acción alcalina tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio, sin duda con el fin de asegurar el requisito indicado de medios con un valor de pH más alto. 12. WO 99/43290, published on 2 September 1999 (WO 99), relates essentially only to topical oral care compositions comprising a chlorite. The exemplary compositions referred to as "dual phase dentifrice" comprise quantities of sodium chlorite together with alkaline-acting compounds such as sodium bicarbonate, sodium carbonate and sodium hydroxide, no doubt in order to ensure the stated requirement for media with a higher pH value.

13. Las formas de reivindicación de la publicación WO 99 anterior se refieren únicamente a composiciones para el cuidado bucal que comprenden hasta aproximadamente 12 mg de ion clorito y menos de como máximo 50 partes por millón (ppm) de dióxido de cloro o ácido cloroso en el medio acuoso final. Las formas de enfermedades de la cavidad oral mencionadas incluyen placa, gingivitis, enfermedad periodontal, mal aliento y blanqueamiento dental, en seres humanos o animales, mediante la aplicación tópica a la cavidad oral de una cantidad segura y eficaz de ion clorito. 13. The claim forms of the above WO 99 publication relate only to oral care compositions comprising up to about 12 mg of chlorite ion and less than at most 50 parts per million (ppm) of chlorine dioxide or chlorous acid in the final aqueous medium. The forms of oral cavity diseases mentioned include plaque, gingivitis, periodontal disease, bad breath and tooth whitening, in humans or animals, by topical application to the oral cavity of a safe and effective amount of chlorite ion.

14. El uso más común del clorito de sodio es como generador de dióxido de cloro para el blanqueo de pulpa de papel y también para el tratamiento de agua y procedimientos de desinfección. Aunque también encuentra aplicación en formas diluidas en enjuagues bucales y como conservante en soluciones de limpieza para lentes de contacto, el clorito de sodio o potasio no son compuestos que se hayan considerado amplia o seriamente para su uso en composiciones farmacéuticas adecuadas para cualquier forma de ingestión o exposición sistémica a sujetos mamíferos de sangre caliente. Esto es particularmente cierto porque, en forma sólida, el clorito de sodio es inestable y además se considera que las soluciones del mismo son tóxicas y causan síntomas similares a los sugeridos para el clorato de sodio, es decir, la ingestión incluso de pequeñas cantidades puede causar vómitos y náuseas. 14. The most common use of sodium chlorite is as a chlorine dioxide generator for bleaching paper pulp and also for water treatment and disinfection procedures. Although it also finds application in dilute forms in mouthwashes and as a preservative in contact lens cleaning solutions, sodium or potassium chlorite are not compounds that have been widely or seriously considered for use in pharmaceutical compositions suitable for any form of ingestion or systemic exposure to warm-blooded mammalian subjects. This is particularly true because, in solid form, sodium chlorite is unstable and solutions of it are also considered to be toxic and cause symptoms similar to those suggested for sodium chlorate, i.e., ingestion of even small amounts may cause vomiting and nausea.

15. En vista de la inestabilidad mencionada anteriormente del clorito de sodio en forma sólida, está indicado que este compuesto se proporcione en forma mezclada estabilizada junto con cloruro de sodio, que puede actuar como diluyente y como estabilizante. En algunos países se encuentran disponibles en el mercado comprimidos que comprenden clorito de sodio, excipientes y otros componentes, que posiblemente incluyan una cantidad de un estabilizante de cloruro de sodio y un ácido orgánico, que generan dióxido de cloro cuando están en una solución acuosa. Estos comprimidos están indicados para disolverse en menores cantidades de agua y mayores concentraciones de clorito, útiles para la aplicación tópica en carne en canal y otros alimentos con fines de desinfección. 15. In view of the above-mentioned instability of sodium chlorite in solid form, it is indicated that this compound be provided in a stabilized mixed form together with sodium chloride, which can act as a diluent and as a stabilizer. Tablets comprising sodium chlorite, excipients and other components, possibly including an amount of a sodium chloride stabilizer and an organic acid, are commercially available in some countries, which generate chlorine dioxide when in aqueous solution. These tablets are intended to dissolve in smaller amounts of water and higher concentrations of chlorite, useful for topical application to carcass meat and other foods for disinfection purposes.

16. También está disponible los denominados "Electrolitos estabilizados de oxígeno (S.E.O)", que son una solución acuosa que comprende una baja concentración (3 % p/v) de clorito de sodio. Esta solución se ha sugerido o indicado para proporcionar propiedades de oxigenación de los glóbulos rojos cuando se ingiere una cantidad suficiente. Sin embargo, muchas autoridades sanitarias, incluida la FDA de EE.UU., han considerado que dicho uso es inaceptable o lo han prohibido. 16. Also available are so-called "Stabilized Oxygen Electrolytes (S.E.O.)", which are an aqueous solution comprising a low concentration (3% w/v) of sodium chlorite. This solution has been suggested or indicated to provide red blood cell oxygenation properties when sufficient amounts are ingested. However, many health authorities, including the US FDA, have deemed such use unacceptable or have banned it.

17. Los experimentos informaron de usos que implican la administración oral de determinadas formas farmacéuticas diluidas de soluciones acuosas que tienen una concentración relativamente alta (aproximadamente el 22,4 % p/v) de clorito de sodio, conocida coloquialmente como "Solución mineral milagrosa" o "MMS". Poco antes de la administración se añade por separado un ácido (generalmente una solución acuosa al 50 % de ácido cítrico) a la solución acuosa de clorito. Esta solución acidificada se diluye aún más con agua antes de la ingestión oral para establecer niveles de clorito de baja concentración. Se ha informado que la administración oral de tales soluciones diluidas proporciona resultados eficaces en el tratamiento de una diversidad de afecciones de pacientes, tales como pacientes que albergan parásitos de la malaria, hepatitis, VIH y virus de la gripe. 17. Experiments have reported uses involving oral administration of certain dilute dosage forms of aqueous solutions having a relatively high concentration (approximately 22.4% w/v) of sodium chlorite, colloquially known as "Miracle Mineral Solution" or "MMS". Shortly before administration an acid (usually a 50% aqueous solution of citric acid) is separately added to the aqueous chlorite solution. This acidified solution is further diluted with water prior to oral ingestion to establish low concentration chlorite levels. Oral administration of such dilute solutions has been reported to provide effective results in the treatment of a variety of patient conditions, such as patients harboring malaria parasites, hepatitis, HIV, and influenza viruses.

18. Algunos de los informes anteriores se basan en el uso de un concentrado acuoso (solución al 28 % p/v, en realidad al 24 % p/v) de clorito de sodio, que implica la adición de una cantidad prescrita de un ácido, tal como 1 cucharada de ácido cítrico en 9 partes de agua, por el paciente o un asistente médico, a una cantidad prescrita (2 a 4 x 15 gotas) de la solución concentrada de clorito, diluida adicionalmente en agua o zumo de fruta. Se indica que el componente ácido acidifica el clorito básico y que un ambiente ácido acuoso conduce a la liberación de dióxido de cloro después de aproximadamente 3 minutos. Después de la dilución de la solución acidificada, se recomienda que la concentración de ClO2 descienda a aproximadamente 1 ppm. Lo que se sugiere es que la liberación de CO2 continúa posteriormente, pero a un ritmo mucho más lento. 18. Some of the earlier reports are based on the use of an aqueous concentrate (28% w/v solution, actually 24% w/v) of sodium chlorite, which involves the addition of a prescribed amount of an acid, such as 1 tablespoon of citric acid in 9 parts water, by the patient or a medical attendant, to a prescribed amount (2 to 4 x 15 drops) of the concentrated chlorite solution, further diluted in water or fruit juice. It is stated that the acid component acidifies the basic chlorite and that an aqueous acidic environment leads to the release of chlorine dioxide after about 3 minutes. After dilution of the acidified solution, it is recommended that the ClO2 concentration falls to about 1 ppm. What is suggested is that CO2 release continues thereafter, but at a much slower rate.

19. En términos de los informes anteriores, se requiere que la adición del ácido tenga lugar muy poco antes (de 3 a 4 minutos) de la administración. La dilución con medio vaso de agua o zumo de fruta, de nuevo por parte del paciente o de un asistente médico, precede a la siguiente ingestión (trago de la solución diluida) por parte del paciente. 19. In terms of the above reports, the addition of the acid is required to take place very shortly before (3 to 4 minutes) administration. Dilution with half a glass of water or fruit juice, again by the patient or a medical attendant, precedes the subsequent ingestion (swallowing of the diluted solution) by the patient.

20. Informes más recientes se refieren a la administración oral de un hipoclorito, más particularmente hipoclorito de calcio de calidad para tratamiento de agua o piscina. Se indica que el producto particular descrito incluye una cantidad de productos químicos de sodio no tóxicos tales como carbonato de sodio y bicarbonato de sodio. Se sugiere que la característica importante es que el hipoclorito forma ácido hipocloroso (HOCl) en una solución acuosa, tal como dentro del estómago de un sujeto. Los usos indicados son para el tratamiento de todo tipo de cánceres, en dosis que varían de 1 a 5 cápsulas de gelatina tamaño "0" rellenas con la composición de hipoclorito de calcio/día. Se informan efectos positivos en pacientes con cáncer. También hay informes de advertencia sobre si las cápsulas deben tomarse antes o después de las comidas. Una conclusión informada es que las cápsulas deben pasar por el estómago lo más rápido posible antes de disolverse, ya que el ácido hipocloroso reacciona inmediatamente con el ácido clorhídrico (en el estómago) para formar cloro gaseoso tóxico. Por consiguiente, la conclusión informada es tomar una gran cantidad de agua con el estómago vacío para que la cápsula pueda pasar al duodeno y disolverse en él (y así aparentemente aliviar o evitar la formación de cloro gaseoso). 20. More recent reports concern oral administration of a hypochlorite, more particularly calcium hypochlorite of water or pool treatment grade. The particular product described is stated to include a number of nontoxic sodium chemicals such as sodium carbonate and sodium bicarbonate. The important feature is suggested to be that the hypochlorite forms hypochlorous acid (HOCl) in an aqueous solution, such as within a subject's stomach. The stated uses are for the treatment of all types of cancers, in doses ranging from 1 to 5 size "0" gelatin capsules filled with the calcium hypochlorite composition/day. Positive effects are reported in cancer patients. There are also reports of caution as to whether the capsules should be taken before or after meals. One reported conclusion is that the capsules should pass through the stomach as quickly as possible before dissolving, as hypochlorous acid immediately reacts with hydrochloric acid (in the stomach) to form toxic chlorine gas. The informed conclusion is therefore to drink a large amount of water on an empty stomach so that the capsule can pass into the duodenum and dissolve therein (and thus apparently alleviate or prevent the formation of chlorine gas).

21. La bibliografía analiza la destrucción de estadios eritrocíticos asexuales de parásitosPlasmodium falciparum.Además, los estudios bioquímicos sugieren que el efecto antipalúdico del dióxido de cloro implica el atrapamiento lisosomal del compuesto en el parásito intraeritrocítico, seguido de la unión a la hemina tóxica (el componente ferroso de la hemoglobina) producida durante el consumo de hemoglobina por el parásito. Se indica que tal unión evita la polimerización de la hemina en un pigmento de malaria no tóxico. Se dice que el dióxido de cloro atraviesa la barrera hematoencefálica y se acumula en los eritrocitos. El mecanismo de acción parece ser diferente al de otros fármacos antipalúdicos, pero puede estar relacionado con la liberación de radicales libres, similar a lo que se cree que tiene lugar cuando el puente de peróxido de la artemisinina se escinde por iones de hierro. Se indica que esta escisión se produce en altas concentraciones de hemina encontradas por un agente activo de artemisinina. 21. The literature discusses the killing of asexual erythrocytic stages of Plasmodium falciparum parasites. Furthermore, biochemical studies suggest that the antimalarial effect of chlorine dioxide involves lysosomal entrapment of the compound in the intraerythrocytic parasite, followed by binding to toxic hemin (the ferrous component of hemoglobin) produced during consumption of hemoglobin by the parasite. Such binding is suggested to prevent polymerization of hemin into a nontoxic malaria pigment. Chlorine dioxide is said to cross the blood-brain barrier and accumulate in erythrocytes. The mechanism of action appears to be different from that of other antimalarial drugs, but may be related to the release of free radicals, similar to what is thought to take place when the peroxide bridge of artemisinin is cleaved by iron ions. This cleavage is suggested to occur at high concentrations of hemin encountered by an artemisinin active agent.

22. Una revisión completa de la artemisinina, derivados de la misma y combinaciones con otros agentes activos, terapias combinadas a base de artemisinina (ACT), que representan los mejores productos o más eficaces y ampliamente empleados para el tratamiento de los parásitos de la malaria. Sin embargo, observaciones más recientes han informado de la evolución de la resistencia delPlasmodium falciparuma los productos de artemisinina. Estos eventos, no informados aquí, han fomentado desarrollos adicionales en términos de la presente invención. 22. A comprehensive review of artemisinin, artemisinin derivatives and combinations with other active agents, artemisinin-based combination therapies (ACTs), which represent the best or most effective and widely used products for the treatment of malaria parasites. However, more recent observations have reported the evolution of resistance of Plasmodium falciparuma to artemisinin products. These events, not reported here, have encouraged further developments in terms of the present invention.

23. Las consideraciones ampliadas que se han asociado con la presente invención han incluido referencias y apreciación potencial de procesos naturales complejos de enzimas, más particularmente la enzima peroxidasa mieloperoxidasa (MPO) expresada en granulocitos de neutrófilos de glóbulos blancos. Por ejemplo, se entiende que es generalmente bien aceptado que la oxidación de MPO en presencia de iones clorito produce ácido hipocloroso y hemo como cofactor. De manera similar, la oxidación de tirosina para formar un radical tirosilo parece ser igualmente bien aceptada. Los neutrófilos de los glóbulos blancos emplean tanto el radical tirosilo como el ácido hipocloroso para inhibir el crecimiento o destruir patógenos albergados por un sujeto infectado. 23. The expanded considerations that have been associated with the present invention have included references to and potential appreciation of complex natural enzyme processes, most particularly the myeloperoxidase (MPO) enzyme expressed in white blood cell neutrophil granulocytes. For example, it is understood to be generally well accepted that the oxidation of MPO in the presence of chlorite ions produces hypochlorous acid and heme as a cofactor. Similarly, the oxidation of tyrosine to form a tyrosyl radical appears to be equally well accepted. White blood cell neutrophils employ both the tyrosyl radical and hypochlorous acid to inhibit growth or destroy pathogens harbored by an infected subject.

24. El papel de los fagocitos está disponible en la bibliografía, pero no se incluye aquí, aunque esto puede contribuir a una comprensión del funcionamiento de los oxidantes, cuya adición puede contribuir o apoyar las reacciones inmunitarias de los sujetos mamíferos de sangre caliente. 24. The role of phagocytes is available in the literature but is not included here, although this may contribute to an understanding of the functioning of oxidants, the addition of which may contribute to or support immune reactions in warm-blooded mammalian subjects.

25. Es de notable interés que la bibliografía anterior haga referencia expresa a un proceso enzimático natural que crea hipoclorito y que dicho hipoclorito es extremadamente tóxico para las bacterias. 25. It is of notable interest that the previous bibliography makes express reference to a natural enzymatic process that creates hypochlorite and that said hypochlorite is extremely toxic to bacteria.

26. Sumario de la invención y comentarios26. Summary of the invention and comments

27. En resumen, la presente invención se refiere a proporcionar composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones patógenas. Las infecciones patógenas pueden estar comprendidas junto con agua u otros líquidos, alimentos, superficies innatas, invertebrados y sujetos mamíferos de sangre caliente. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una composición sólida sin disolventes, que comprende uno o más componentes oxidantes seleccionados de hipoclorito, clorito o clorato de sodio, potasio, magnesio o calcio, un componente oxidante de artemisinina, que comprende un ácido anhidro seleccionado de ácido cítrico anhidro, ácido glucónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido esteárico o una mezcla de dos o más de dichos ácidos, en donde dicho uno o más componentes oxidantes son dispersables o solubles en un líquido acuoso medio, y en donde la dispersión o disolución de dicho uno o más componentes oxidantes en un medio líquido acuoso que comprende el ácido anhidro comprendido en la composición sólida sin disolventes, da como resultado la liberación o generación de un ion hipoclorito o ácido hipocloroso, un ion clorito o ácido cloroso, un ion clorato o ácido clórico, dióxido de cloro molecular o iónico dentro del medio líquido acuoso, en donde dicha composición comprende una cantidad del componente oxidante que no excede aproximadamente el 5 % p/p del peso total de la composición, para la absorción a través de la boca o cavidad oral de un sujeto mamífero de sangre caliente, en donde dicho uno o más componentes oxidantes están íntimamente mezclados con el ácido anhidro, y caracterizado por que dicha composición farmacéutica se proporciona como forma farmacéutica oral en forma de pastilla soluble para su retención en la boca o cavidad oral por un sujeto mamífero de sangre caliente, para la liberación de dicho uno o más componentes oxidantes en el medio líquido acuoso que comprende el ácido anhidro, mediante la liberación simultánea de dicho ácido anhidro en el contenido salival de la cavidad oral y de ese modo permite la absorción sistémica directa del componente oxidante a través de la boca o la cavidad oral de un sujeto mamífero de sangre caliente, en el que la composición comprende una proporción de bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio o una combinación de los mismos, que excede aproximadamente el 30 % p/p del peso total de la composición. 27. In summary, the present invention relates to providing pharmaceutical compositions for the treatment of pathogenic infections. Pathogenic infections may be comprised of water or other liquids, foods, innate surfaces, invertebrates and warm-blooded mammalian subjects. The pharmaceutical compositions of the present invention comprise a solvent-free solid composition, comprising one or more oxidizing components selected from sodium, potassium, magnesium or calcium hypochlorite, chlorite or chlorate, an artemisinin oxidizing component, comprising an anhydrous acid selected from anhydrous citric acid, gluconic acid, lactic acid, oxalic acid, tartaric acid, malic acid, ascorbic acid, stearic acid or a mixture of two or more of said acids, wherein said one or more oxidizing components are dispersible or soluble in an aqueous liquid medium, and wherein the dispersion or dissolution of said one or more oxidizing components in an aqueous liquid medium comprising the anhydrous acid comprised in the solvent-free solid composition, results in the release or generation of a hypochlorite or hypochlorous acid ion, a chlorite or chlorous acid ion, a chlorate or chloric acid ion, molecular or ionic chlorine dioxide within the aqueous liquid medium, wherein said composition comprises an amount of the oxidizing component that does not exceed about 5% w/w of the total weight of the composition, for absorption through the mouth or oral cavity of a warm-blooded mammalian subject, wherein said one or more oxidizing components are intimately mixed with the anhydrous acid, and characterized in that said pharmaceutical composition is provided as an oral pharmaceutical form in the form of a soluble tablet for retention in the mouth or oral cavity by a warm-blooded mammalian subject, for the release of said one or more oxidizing components into the aqueous liquid medium comprising the anhydrous acid, by simultaneous release of said anhydrous acid into the salivary contents of the oral cavity and thereby allowing direct systemic absorption of the oxidizing component through the mouth or oral cavity of a warm-blooded mammalian subject, wherein the composition comprises a proportion of sodium bicarbonate or potassium bicarbonate or a combination thereof, which exceeds about 30% w/w of the total weight of the composition.

28. Los componentes de las composiciones comprenden básicamente un compuesto químico oxidante que puede ser ionizable y generalmente incluye uno o más átomos de oxígeno, que atraen y/o se combinan con electrones disponibles de otra fuente de materia. Se considera más particularmente que dicha fuente de materia incluye determinada materia orgánica que es o que comprende uno o más patógenos. El compuesto químico oxidante esencial comprendido en las composiciones de la invención puede generarse mediante interacción entre dos o más componentes comprendidos en la composición. Sin embargo, el compuesto químico oxidante puede ser generado por las composiciones después de la exposición de la composición a una sustancia de interacción externa, tal como la que puede presentar el entorno o la superficie a la que se aplica, se aplicará o se podrá aplicar la composición. 28. The components of the compositions essentially comprise an oxidizing chemical which may be ionizable and generally includes one or more oxygen atoms, which attract and/or combine with available electrons from another source of matter. More particularly, such source of matter is considered to include certain organic matter which is or comprises one or more pathogens. The essential oxidizing chemical comprised in the compositions of the invention may be generated by interaction between two or more components comprised in the composition. However, the oxidizing chemical may be generated by the compositions after exposure of the composition to an external interacting substance, such as that which may be presented by the environment or the surface to which the composition is, will or may be applied.

29. Las composiciones de la invención pueden comprender un medio acuoso u otro disolvente que proporcione la disolución de todos o al menos algunos componentes de la composición, permitiendo así, por ejemplo, la disponibilidad iónica de compuestos químicos oxidantes ionizables comprendidos en las composiciones. Por ejemplo, una sal de metal alcalino de un oxidante tal como clorito, hipoclorito, clorato, carbonato, bicarbonato u óxido puede proporcionar su ionización en un medio disolvente acuoso y permitir así la reacción con otros componentes de la composición, tales como un componente ácido de la misma. 29. The compositions of the invention may comprise an aqueous or other solvent medium that provides for dissolution of all or at least some components of the composition, thereby allowing, for example, ionic availability of ionizable oxidizing chemicals comprised in the compositions. For example, an alkali metal salt of an oxidant such as chlorite, hypochlorite, chlorate, carbonate, bicarbonate or oxide may provide its ionization in an aqueous solvent medium and thus allow reaction with other components of the composition, such as an acidic component thereof.

30. 30.

31. Se considera que las concentraciones de oxidantes activos y las dosis de las composiciones de la invención que pueden emplearse para usos y tratamientos de sujetos mamíferos de sangre caliente infectados de forma patógena, tales como sujetos humanos, dependen en gran medida de la naturaleza de la infección por patógenos, la gravedad de la infección y el modo de administración. 31. It is believed that the concentrations of active oxidants and the doses of the compositions of the invention which can be employed for uses and treatments of pathogenically infected warm-blooded mammalian subjects, such as human subjects, depend largely on the nature of the pathogen infection, the severity of the infection and the mode of administration.

32. 32.

33. En términos de la invención, se cree y se considera, basándose en ensayos clínicos compasivos confidenciales en diversos países africanos, que pueden emplearse con éxito concentraciones relativamente altas de oxidante en el tratamiento de pacientes que padecen infecciones patógenas, más particularmente infecciones por parásitos de la malaria, infecciones hepáticas y otras infecciones víricas. Se considera que es probable que otros tratamientos de infecciones patógenas tengan éxito, basándose en las limitadas experiencias de ensayos clínicos exitosos actualmente. 33. In terms of the invention, it is believed and considered, based on confidential compassionate clinical trials in various African countries, that relatively high concentrations of oxidant can be successfully employed in the treatment of patients suffering from pathogenic infections, more particularly malaria parasite infections, liver infections and other viral infections. Other treatments of pathogenic infections are considered likely to be successful, based on the limited experiences of successful clinical trials at present.

34. Un modo de administración en términos de la presente invención es asegurar que se evite la exposición de oxidantes al contenido del TGI, más particularmente, en el caso de tratar pacientes que padezcan infecciones parasitarias por malaria y otras infecciones patógenas, incluyendo infecciones víricas u otras infecciones bacterianas. El procedimiento, en términos de la invención, implica proporcionar las composiciones que comprenden o liberan un oxidante que puede absorberse sistémicamente sin exposición a efectos dañinos de al menos los componentes digestivos del TGI, según lo representado particularmente por el contenido del estómago de los sujetos. Esta consideración es particularmente aplicable en relación con patógenos ubicados en el sistema circulatorio sanguíneo o plasmático de los pacientes, como en los casos de malaria, dengue, Zika, fiebre amarilla y similares, incluyendo potencialmente determinadas formas de cáncer, como se informó en determinados casos del estado de la técnica. 34. One mode of administration in terms of the present invention is to ensure that exposure of oxidants to the contents of the GIT is avoided, more particularly, in the case of treating patients suffering from malaria parasitic infections and other pathogenic infections, including viral infections or other bacterial infections. The method, in terms of the invention, involves providing the compositions comprising or releasing an oxidant that can be absorbed systemically without exposure to harmful effects from at least the digestive components of the GIT, as represented particularly by the stomach contents of the subjects. This consideration is particularly applicable in relation to pathogens located in the blood or plasma circulatory system of patients, as in the cases of malaria, dengue, Zika, yellow fever and the like, potentially including certain forms of cancer, as reported in certain cases of the prior art.

35. Los ensayos clínicos que emplean la absorción sistémica directa de oxidantes han proporcionado resultados exitosos en la lucha contra las infecciones víricas de la hepatitis B. Las composiciones para tratar infecciones por hepatitis, más particularmente hepatitis B, han comprendido productos naturales, incluyendo curcumina y/o propóleo que se sabe que son activos para tratar la hepatitis. Han aparecido tratamientos exitosos con tales composiciones después de algunos días de tratamiento con dosis más altas de oxidantes, como los que comprenden la administración repetida de hasta 60 mg/l de oxidante directamente absorbible sistémicamente que se puede absorber por la cavidad oral de los sujetos tratados. Los efectos secundarios temporales observados durante los tratamientos se limitaron a efectos menores sobre las recesiones de las encías entre los dientes de algunos sujetos propensos a masticar formas de comprimidos de las composiciones, a pesar de que los comprimidos se disolvieron rápidamente con la saliva en la cavidad oral en unos pocos minutos. 35. Clinical trials employing direct systemic absorption of oxidants have provided successful results in combating hepatitis B viral infections. Compositions for treating hepatitis infections, more particularly hepatitis B, have comprised natural products, including curcumin and/or propolis which are known to be active in treating hepatitis. Successful treatments with such compositions have appeared after a few days of treatment with higher doses of oxidants, such as those comprising repeated administration of up to 60 mg/l of directly systemically absorbable oxidant which can be absorbed by the oral cavity of the treated subjects. Temporary side effects observed during the treatments were limited to minor effects on gum recessions between the teeth of some subjects prone to chewing tablet forms of the compositions, although the tablets dissolved rapidly with saliva in the oral cavity within a few minutes.

36. Breve descripción de las figuras36. Brief description of the figures

Lafigura 1muestra el recuento medio dePlasmodium falciparumpositivo al inicio del estudio y 4 y 6 días después del tratamiento. Se muestra el recuento medio dePlasmodium falciparumpor mm3 de sangre. Figure 1 shows the mean Plasmodium falciparum-positive count at baseline and 4 and 6 days after treatment. The mean Plasmodium falciparum count per mm3 of blood is shown.

Lafigura 2muestra el número de trofozoítos al inicio del estudio y 2, 4 y 6 días después del tratamiento. Se muestra el recuento medio de trofozoítos por mm3 de sangre. Figure 2 shows the number of trophozoites at baseline and 2, 4 and 6 days after treatment. The mean trophozoite count per mm3 of blood is shown.

37. Descripción detallada de composiciones y tratamientos37. Detailed description of compositions and treatments

38. Al mismo tiempo que las sugerencias anteriores de indicaciones positivas de usos clínicos exitosos tanto de cloritos como de hipocloritos, existe un amplio espectro de escepticismo en la profesión médica (y prohibición por parte de las autoridades sanitarias) relacionado con cualquier forma de administración de clorito o hipoclorito a un paciente, independientemente de la afección a tratar. En este sentido, se considera o se cree que gran parte del escepticismo surge de los casos notificados de reacciones de náuseas, vómitos y otras reacciones que tienen lugar tras la ingestión de dichos agentes activos. Por ejemplo, en el caso de la administración de un hipoclorito tal como hipoclorito de calcio, el hipoclorito puede generar cloro gaseoso en el ambiente de ácido clorhídrico del estómago, como se ha analizado anteriormente. Las razones de reacciones similares en el caso de la administración de cloritos no están claras, pero es probable que estén relacionadas con reacciones con el ácido clorhídrico y otros componentes ácidos, incluidas las enzimas digestivas y la flora del estómago del paciente. En cualquier caso, resulta evidente que gran parte de la formación deseada sugerida de dióxido de cloro disponible para absorción no sería controlable y variaría ampliamente de un paciente a otro y además dependería de las condiciones del paciente y del tratamiento previsto. 38. In parallel with the above suggestions of positive indications of successful clinical uses of both chlorites and hypochlorites, there is a wide spectrum of scepticism in the medical profession (and prohibition by health authorities) regarding any form of administration of chlorite or hypochlorite to a patient, regardless of the condition being treated. In this regard, much of the scepticism is considered or believed to arise from reported cases of nausea, vomiting and other reactions occurring after ingestion of such active agents. For example, in the case of administration of a hypochlorite such as calcium hypochlorite, the hypochlorite may generate chlorine gas in the hydrochloric acid environment of the stomach, as discussed above. The reasons for similar reactions in the case of administration of chlorites are unclear, but are likely to be related to reactions with hydrochloric acid and other acidic components, including digestive enzymes and the flora of the patient's stomach. In any event, it is clear that much of the suggested desired formation of chlorine dioxide available for absorption would not be controllable and would vary widely from patient to patient and would also depend on the patient's condition and the intended treatment.

39. Esta invención se refiere a composiciones que comprenden un oxianión clorito, hipoclorito, clorato u otro oxidante, como se divulga en la reivindicación. La invención se refiere a novedosas composiciones y formas farmacéuticas orales específicas de oxidantes farmacéuticos de clorito, hipoclorito o clorato y posiblemente otros oxidantes, que pueden emplearse en determinadas afecciones y formas farmacéuticas especificadas para la administración a sujetos mamíferos de sangre caliente que padecen la presencia de una infección patógena. 39. This invention relates to compositions comprising a chlorite, hypochlorite, chlorate or other oxidant oxyanion as disclosed in the claim. The invention relates to novel compositions and specific oral dosage forms of pharmaceutical oxidants of chlorite, hypochlorite or chlorate and possibly other oxidants, which can be used in certain conditions and specified dosage forms for administration to warm-blooded mammalian subjects suffering from the presence of a pathogenic infection.

40. Basándose en los resultados clínicos positivos informados y observados obtenidos con tratamientos que implican la ingestión de soluciones acuosas de clorito de sodio de baja concentración y la liberación de dióxido de cloro activo y también una forma encapsulada de hipoclorito de calcio sólido que forma ácido hipocloroso, se han realizado estudios adicionales para determinar si se pueden desarrollar medios para controlar los efectos secundarios no deseados en pacientes después de la administración de soluciones acuosas de clorito, cápsulas de hipoclorito u otras formas farmacéuticas orales. Estos estudios adicionales también se han realizado en vista del desarrollo de tolerancia o resistencia de los parásitos, tales como los parásitos de la malaria, a los medicamentos disponibles actualmente, incluyendo las preparaciones de artemisinina. También se tiene en cuenta el hecho de que las enfermedades infecciosas prevalecen en zonas urbanas y remotas afectadas por la pobreza, lo que significa que lo más recomendable es que el producto sea estable, fácilmente accesible y económico. 40. Based on the reported and observed positive clinical results obtained with treatments involving the ingestion of low-concentration aqueous solutions of sodium chlorite and the release of active chlorine dioxide and also an encapsulated form of solid calcium hypochlorite which forms hypochlorous acid, additional studies have been conducted to determine whether means can be developed to control unwanted side effects in patients following administration of aqueous chlorite solutions, hypochlorite capsules or other oral dosage forms. These additional studies have also been conducted in view of the development of tolerance or resistance of parasites, such as malaria parasites, to currently available drugs, including artemisinin preparations. Also taken into account is the fact that infectious diseases are prevalent in urban and remote poverty-stricken areas, meaning that it is most desirable that the product be stable, easily accessible and inexpensive.

41. Por consiguiente, un objetivo de esta invención es proporcionar formas farmacéuticas orales preparadas previamente, estables y especialmente adaptadas que comprenden un clorito, hipoclorito o clorato o posiblemente también o, como alternativa, un oxidante disuelto de dióxido de cloro, ácido hipocloroso o ácido clorhídrico, junto con componentes convencionales adicionales opcionales o necesarios de componentes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes estabilizantes, componentes de ajuste del pH, generalmente un ácido tal como ácido cítrico para reducir el pH de oxidantes de alto pH, un compuesto diluyente de pH más bajo (inferior al del oxidante) tal como bicarbonato de sodio, un agente reductor tal como cloruro de sodio o potasio, agentes aglutinantes, excipientes, edulcorantes y otros excipientes inertes. 41. Accordingly, it is an object of this invention to provide specially adapted, stable, pre-prepared oral dosage forms comprising a chlorite, hypochlorite or chlorate or possibly also or alternatively a dissolved oxidant of chlorine dioxide, hypochlorous acid or hydrochloric acid, together with optional or necessary additional conventional components of pharmaceutically acceptable components such as stabilizing agents, pH adjusting components, generally an acid such as citric acid to reduce the pH of high pH oxidants, a lower pH diluent compound (lower than that of the oxidant) such as sodium bicarbonate, a reducing agent such as sodium or potassium chloride, binding agents, excipients, sweeteners and other inert excipients.

42. De acuerdo con estudios confidenciales relacionados con la invención, se ha desarrollado y empleado en ensayos clínicos de forma confidencial y compasiva una forma farmacéutica oral unitaria sólida de ejemplo de una composición farmacéutica en varios países donde prevalecen la malaria y otras infecciones patógenas. Esta forma farmacéutica oral unitaria sólida de ejemplo, dentro del alcance de la presente invención, comprende de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg de clorito de sodio, íntimamente mezclado con una cantidad de un ácido carboxílico anhidro seco sólido suficiente para ajustar el pH a niveles fisiológicos cuando está en una solución de medio acuoso, y de manera similar permitir que al menos una proporción del oxidante de oxicloro forme o libere una cantidad equivalente correspondiente de dióxido de cloro, dióxido de cloro iónico (CO2-) o ácido cloroso (HCO2) cuando la forma farmacéutica oral unitaria se expone a o está comprendida en de un ambiente de medio acuoso ácido establecido. 42. In accordance with confidential studies related to the invention, an exemplary solid oral unit dosage form of a pharmaceutical composition has been confidentially and compassionately developed and employed in clinical trials in several countries where malaria and other pathogenic infections are prevalent. This exemplary solid oral unit dosage form, within the scope of the present invention, comprises from about 5 mg to about 30 mg of sodium chlorite, intimately mixed with an amount of a solid dry anhydrous carboxylic acid sufficient to adjust the pH to physiological levels when in an aqueous medium solution, and similarly allow at least a proportion of the oxychlorine oxidant to form or release a corresponding equivalent amount of chlorine dioxide, ionic chlorine dioxide (CO2-) or chlorous acid (HCO2) when the oral unit dosage form is exposed to or comprised in an established acidic aqueous medium environment.

43. Se sabe que el clorito de sodio es un potente oxidante disponible en forma de trihidrato o anhidrita. La anhidrita en la forma farmacéutica unitaria de ejemplo anterior es una forma preferida para su uso en composiciones farmacéuticas de la invención, más particularmente debido a las condiciones secas requeridas para la preparación y estabilidad de las composiciones. La anhidrita es higroscópica, pero no se aglomera y, por lo tanto, es particularmente adecuada para mezclar con otros componentes de composiciones de formas farmacéuticas orales secas. 43. Sodium chlorite is known to be a potent oxidant available as trihydrate or anhydrite. Anhydrite in the above exemplary unit dosage form is a preferred form for use in pharmaceutical compositions of the invention, more particularly because of the dry conditions required for the preparation and stability of the compositions. Anhydrite is hygroscopic, but does not agglomerate and is therefore particularly suitable for mixing with other components of dry oral dosage form compositions.

44. El ácido carboxílico sólido comprendido en una forma farmacéutica oral unitaria seca de la invención puede ser uno cualquiera de ácido cítrico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido esteárico o una mezcla de dos o más de dichos ácidos. Se prefiere, en vista de la disponibilidad inmediata y los factores de coste, ácido cítrico y la cantidad del mismo comprendida en una forma farmacéutica unitaria puede estar entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 130 mg (opcionalmente junto con una cantidad de cloruro de sodio (estado de oxidación -1) de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg), lo que contribuye a la estabilidad de la composición. 44. The solid carboxylic acid comprised in a dry unit oral dosage form of the invention may be any one of citric acid, glycolic acid, gluconic acid, lactic acid, oxalic acid, tartaric acid, malic acid, ascorbic acid, stearic acid or a mixture of two or more of said acids. It is preferred, in view of ready availability and cost factors, citric acid and the amount thereof comprised in a unit dosage form may be between about 20 mg and about 130 mg (optionally together with an amount of sodium chloride (oxidation state -1) of about 5 mg to about 30 mg), which contributes to the stability of the composition.

45. Un ejemplo de generación de dióxido de cloro es la siguiente reacción química entre el ácido cítrico carboxílico y el clorito de sodio en un medio acuoso: 45. An example of chlorine dioxide generation is the following chemical reaction between citric carboxylic acid and sodium chlorite in an aqueous medium:

CaH8Oy 3NaClO2 --- > 3HClO2 CaHsNaaOy CaH8Oy 3NaClO2 --- > 3HClO2 CaHsNaaOy

HCO2 H2O --- > CO2- H3O+ HCO2 H2O --- > CO2- H3O+

Se produce una reacción similar con el hipoclorito de sodio o potasio para generar un ion hipoclorito (ClO-) A similar reaction occurs with sodium or potassium hypochlorite to generate a hypochlorite ion (ClO-).

46. Una forma farmacéutica unitaria de la invención puede comprender componentes de un agente efervescente; un componente del mismo puede ser una cantidad del ácido carboxílico comprendido en la composición (en exceso de la cantidad requerida para generar ácido cloroso y dióxido de cloro iónico o molecular) y un componente adicional del mismo puede ser bicarbonato de sodio o potasio que proporcione la dilución de la concentración de clorito en una forma farmacéutica unitaria oral sólida y, además, permita la generación de dióxido de carbono, o reacciones de efervescencia después de la reacción de un bicarbonato con un ácido, si esto fuera deseable. 46. A unit dosage form of the invention may comprise effervescent agent components; one component thereof may be an amount of the carboxylic acid comprised in the composition (in excess of the amount required to generate chlorous acid and ionic or molecular chlorine dioxide) and an additional component thereof may be sodium or potassium bicarbonate which provides for dilution of the chlorite concentration in a solid oral unit dosage form and, in addition, allows for the generation of carbon dioxide, or effervescence reactions following the reaction of a bicarbonate with an acid, if this is desirable.

47. La cantidad de bicarbonato de sodio comprendida en una forma farmacéutica unitaria puede ser de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 90 mg dependiendo de la cantidad de clorito y ácido carboxílico comprendida en la forma farmacéutica unitaria. Por lo tanto, dado que el bicarbonato de sodio de acción alcalina puede consumir una proporción del ácido carboxílico para producir un efecto efervescente creado por la generación de dióxido de carbono gaseoso, la cantidad de ácido carboxílico, que puede ser el ácido cítrico carboxílico, debe exceder la cantidad equivalente del bicarbonato de sodio en al menos la cantidad requerida para generar una cantidad o concentración deseada de ácido cloroso o dióxido de cloro iónico a partir del clorito. Sin embargo, se prefiere que la cantidad de bicarbonato comprendida en una forma farmacéutica unitaria se mezcle íntimamente con un agente acidificante dedicado para permitir que se genere dióxido de carbono. Un agente acidificante preferido para este fin particular es el pirofosfato de disodio, empleado convencionalmente en determinadas composiciones de bicarbonato en polvo para hornear. 47. The amount of sodium bicarbonate comprised in a unit dosage form may be from about 15 mg to about 90 mg depending on the amount of chlorite and carboxylic acid comprised in the unit dosage form. Therefore, since the alkaline-acting sodium bicarbonate can consume a proportion of the carboxylic acid to produce an effervescent effect created by the generation of carbon dioxide gas, the amount of carboxylic acid, which may be the citric carboxylic acid, should exceed the equivalent amount of the sodium bicarbonate by at least the amount required to generate a desired amount or concentration of chlorous acid or ionic chlorine dioxide from the chlorite. However, it is preferred that the amount of bicarbonate comprised in a unit dosage form be intimately mixed with a dedicated acidifying agent to allow carbon dioxide to be generated. A preferred acidifying agent for this particular purpose is disodium pyrophosphate, conventionally employed in certain baking powder compositions.

48. La estabilidad del clorito de sodio sólido se ve reforzada por la presencia de un cloruro en las composiciones de la invención y, una vez más, depende de la cantidad de clorito de sodio presente. Dado que un cloruro no es un componente esencial de las composiciones de la invención, la cantidad de cloruro en la forma farmacéutica unitaria anterior puede ser, por ejemplo, de cero a aproximadamente 28 mg (de cloruro de sodio). 48. The stability of solid sodium chlorite is enhanced by the presence of a chloride in the compositions of the invention and, again, is dependent on the amount of sodium chlorite present. Since a chloride is not an essential component of the compositions of the invention, the amount of chloride in the above unit dosage form may be, for example, from zero to about 28 mg (of sodium chloride).

49. Se puede incluir un aglutinante de goma arábiga en las composiciones de la invención en cantidades adecuadas, tales como entre cero y 88 mg en una forma farmacéutica unitaria. De manera similar, pueden estar comprendidos excipientes tales como polivinilpirrolidona, un edulcorante tal como Acesulfamo K, un medio portador de excipiente de xilitol y talco/estearato de magnesio, en las cantidades requeridas o preferidas en formas farmacéuticas unitarias. 49. A gum arabic binder may be included in the compositions of the invention in suitable amounts, such as between zero and 88 mg in a unit dosage form. Similarly, excipients such as polyvinylpyrrolidone, a sweetener such as Acesulfame K, a xylitol excipient carrier medium and talc/magnesium stearate may be comprised in the required or preferred amounts in unit dosage forms.

50. Una característica importante de las formas farmacéuticas orales preferidas de la invención está relacionada con el objetivo de evitar, en la medida de lo posible, que el oxidante no quede expuesto al ambiente ácido de los jugos gástricos dentro del estómago de un sujeto, lo que puede provocar efectos tóxicos. Por consiguiente, hasta ahora se ha indicado que el modo de administración preferido es retener una forma farmacéutica unitaria por vía sublingual en la boca y permitir que los componentes activos de la misma se disuelvan y reaccionen en el medio acuoso de la saliva del paciente. 50. An important feature of the preferred oral dosage forms of the invention relates to the objective of avoiding, as far as possible, that the oxidant is not exposed to the acidic environment of the gastric juices within the stomach of a subject, which may cause toxic effects. Accordingly, it has heretofore been indicated that the preferred mode of administration is to retain a unitary dosage form sublingually in the mouth and allow the active components thereof to dissolve and react in the aqueous medium of the patient's saliva.

51. El pH de la saliva en la cavidad oral de un sujeto humano es normalmente de neutro a ligeramente alcalino, similar al del intestino delgado. Además, la membrana mucosa que define las cavidades oral y nasal del sujeto proporciona sitios de absorción que permiten la absorción directa de los agentes oxidantes activos deseados en el torrente sanguíneo sistémico del paciente sin exposición al ambiente de ácido clorhídrico de bajo pH en el estómago del sujeto. Además, dado que el contenido del estómago también comprende la enzima pepsina digestiva ácida, es probable que se pierdan cantidades de clorito, ácido cloroso o dióxido de cloro disponibles en el estómago del sujeto mediante la administración enteral de una composición de la invención y, por lo tanto, se evita que se permita la absorción. 51. The pH of saliva in the oral cavity of a human subject is normally neutral to slightly alkaline, similar to that of the small intestine. In addition, the mucous membrane defining the oral and nasal cavities of the subject provides absorption sites that allow for direct absorption of the desired active oxidizing agents into the patient's systemic bloodstream without exposure to the low pH hydrochloric acid environment in the subject's stomach. Furthermore, since the stomach contents also comprise the acidic digestive enzyme pepsin, available amounts of chlorite, chlorous acid, or chlorine dioxide in the subject's stomach are likely to be lost by enteral administration of a composition of the invention and are thus prevented from allowing absorption.

52. Durante los ensayos clínicos, se ha alentado a los sujetos tratados con las composiciones de la invención como anteriormente a evitar o limitar la deglución de la forma farmacéutica oral sólida en sí, precisamente para evitar reacciones del agente activo en el estómago de los pacientes. Durante la disolución sublingual en la saliva acuosa de la boca, el ácido, el oxidante y el agua interactúan para formar clorito iónico, ácido hipocloroso y un soluto de dióxido de cloro iónico o neutro altamente soluble en agua. Se ha determinado que estos componentes o solutos, generados dentro de la cavidad oral, se absorben fácilmente en el plasma del torrente sanguíneo sistémico de los sujetos directamente a través del revestimiento de la membrana mucosa de las cavidades oral y quizás nasal. 52. During clinical trials, subjects treated with the compositions of the invention as above have been encouraged to avoid or limit swallowing of the solid oral dosage form itself, precisely to avoid reactions of the active agent in the patients' stomach. During sublingual dissolution in the aqueous saliva of the mouth, the acid, oxidant and water interact to form ionic chlorite, hypochlorous acid and a highly water-soluble ionic or neutral chlorine dioxide solute. It has been determined that these components or solutes, generated within the oral cavity, are readily absorbed into the systemic bloodstream plasma of the subjects directly through the mucous membrane lining of the oral and perhaps nasal cavities.

53. Como se ha analizado parcialmente previamente, en la medida en que pueda tener lugar la generación de dióxido de cloro gaseoso fácilmente soluble mediante la forma farmacéutica unitaria, las formas farmacéuticas de la invención comprenden además y mucho más preferentemente una cantidad de un bicarbonato tal como bicarbonato de potasio o sodio. El bicarbonato en forma seca sirve para proporcionar la dilución sólida de los componentes sólidos de clorito, hipoclorito o clorato de oxidación alcalina y puede servir simultáneamente para generar dióxido de carbono gaseoso o formar ácido carbónico en medio acuoso. El contenido de bicarbonato, generalmente junto con portadores y aglutinantes inertes, reduce ventajosamente la concentración de los solutos oxidantes y la consiguiente formación en un medio acuoso de dióxido de cloro o ácido cloroso. En el caso de un soluto de hipoclorito, el dióxido de carbono (CO2) contribuye ventajosamente por medio de la disponibilidad del mismo a la formación de ácido hipocloroso (véase "Algunas reacciones posibles que implican un hipoclorito" a continuación). 53. As discussed in part previously, to the extent that generation of readily soluble chlorine dioxide gas can occur by the unit dosage form, the dosage forms of the invention further and most preferably comprise an amount of a bicarbonate such as potassium or sodium bicarbonate. The bicarbonate in dry form serves to provide solid dilution of the solid chlorite, hypochlorite or chlorate components of alkaline oxidation and may simultaneously serve to generate carbon dioxide gas or form carbonic acid in aqueous media. The bicarbonate content, generally together with inert carriers and binders, advantageously reduces the concentration of the oxidizing solutes and the consequent formation in an aqueous medium of chlorine dioxide or chlorous acid. In the case of a hypochlorite solute, carbon dioxide (CO2) advantageously contributes through its availability to the formation of hypochlorous acid (see "Some Possible Reactions Involving a Hypochlorite" below).

54. La selección cuantitativa de cantidades de bicarbonato, clorito o hipoclorito activo y componentes inertes, más particularmente un aglutinante soluble en agua que expande el volumen, proporciona la integridad y distribución de los componentes íntimamente mezclados de las formas farmacéuticas orales secas de la invención. De manera similar, la velocidad de disolución de los componentes de la forma farmacéutica en un medio acuoso seleccionado de un sujeto puede controlarse eficazmente por medio de sustancias portadoras o aglutinantes inertes, lo que se considera una consideración importante implicada en la presente invención. Esto es más particularmente así porque la concentración de componentes en el medio acuoso circundante de un sujeto puede limitarse de esta manera a niveles farmacéuticamente aceptables y, en consecuencia, la velocidad de absorción en el torrente sanguíneo del sujeto a través del revestimiento de la membrana mucosa que comprende el medio acuoso puede controlarse de manera similar y limitarse una vez más a niveles activos farmacéuticamente aceptables. 54. The quantitative selection of amounts of active bicarbonate, chlorite or hypochlorite and inert components, more particularly a water-soluble volume-expanding binder, provides for the integrity and distribution of the intimately mixed components of the dry oral dosage forms of the invention. Similarly, the rate of dissolution of the dosage form components in a selected aqueous medium of a subject can be effectively controlled by means of inert carrier or binder substances, which is considered an important consideration involved in the present invention. This is more particularly so because the concentration of components in the surrounding aqueous medium of a subject can thus be limited to pharmaceutically acceptable levels and, consequently, the rate of absorption into the subject's bloodstream through the mucous membrane lining comprising the aqueous medium can similarly be controlled and once again limited to pharmaceutically acceptable active levels.

55. En el caso de que el componente oxidante sea un compuesto de calcio o magnesio, incluso a niveles de concentración preferentemente bajos del mismo, la presencia de un carbonato o bicarbonato puede conducir a complicaciones de precipitación. Sin embargo, en vista de que la mayoría de los pacientes que requieren tratamiento se encuentran en una condición de acidosis metabólica y carecen de un nivel adecuado o normal de tampón de bicarbonato (menos de 20 mEquiv./l, normalmente según lo medido en sangre arterial), la absorción de bicarbonato podría proporcionar un apoyo beneficioso adicional a los sujetos que requieren tratamiento. 55. In the event that the oxidizing component is a calcium or magnesium compound, even at preferably low concentration levels thereof, the presence of a carbonate or bicarbonate may lead to precipitation complications. However, in view of the fact that the majority of patients requiring treatment are in a condition of metabolic acidosis and lack an adequate or normal level of bicarbonate buffer (less than 20 mEquiv./l, usually as measured in arterial blood), the absorption of bicarbonate could provide additional beneficial support to subjects requiring treatment.

56. Además, el contenido de bicarbonato ligeramente alcalino proporciona además una sensación y sabor en boca mejorados. Esta reducción de las concentraciones de cloritos o hipocloritos también reduce el potencial de irritación local de las membranas mucosas bucales y nasales, que puede ser causada por la exposición a agentes oxidantes fuertes y la posible generación de concentraciones excesivas de dióxido de cloro y posibles cantidades menores de clorato y cloro gaseoso. Sin embargo, una concentración adecuada de cloruro de sodio contribuye de manera similar a reducir el riesgo de daño a las mucosas u otros revestimientos del tubo gastrointestinal. 56. In addition, the slightly alkaline bicarbonate content also provides an improved mouthfeel and taste. This reduction in chlorite or hypochlorite concentrations also reduces the potential for local irritation of oral and nasal mucous membranes, which can be caused by exposure to strong oxidising agents and the possible generation of excessive concentrations of chlorine dioxide and possible lesser amounts of chlorate and chlorine gas. However, an adequate concentration of sodium chloride similarly contributes to reducing the risk of damage to the mucous membranes or other linings of the gastrointestinal tract.

61. Las dosis de los comprimidos para chupar dependen del peso corporal del paciente, del estado del paciente y de la naturaleza y gravedad del patógeno que alberga el paciente. En el ejemplo del patógeno que es un parásito de la malaria, se han empleado dosis relativamente altas para asegurar una liberación temporal adecuada de dióxido de cloro en la saliva del paciente y una absorción adecuada que permita inhibir el crecimiento del parásito de la malaria y finalmente destruirlo por completo del torrente sanguíneo del paciente. Por lo tanto, por ejemplo, en el caso de adultos y niños mayores de 12 años, inicialmente se prescriben como mucho de 5 a 6 comprimidos para chupar del tipo de los ejemplos anteriores para administrarse en la cavidad oral cada dos horas. Durante un período inicial de dos horas, los comprimidos para chupar se disuelven y se desintegran relativamente lentamente en la saliva del paciente. Los agentes activos liberan dióxido de cloro activo o solutos de ácido cloroso en la saliva, solutos que al mismo tiempo se absorben lentamente en el plasma sistémico o en el torrente sanguíneo directamente a través de la membrana mucosa de la cavidad oral y posiblemente nasal del sujeto. Generalmente, el dióxido de cloro gaseoso diluido por el dióxido de carbono gaseoso portador se forma en la saliva y el sujeto lo absorbe sistémicamente a partir de esta condición de soluto. 61. The dosages of lozenges depend on the patient's body weight, the patient's condition and the nature and severity of the pathogen harboured by the patient. In the example of the malaria parasite pathogen, relatively high doses have been employed to ensure adequate temporary release of chlorine dioxide into the patient's saliva and adequate absorption to enable the growth of the malaria parasite to be inhibited and ultimately completely destroyed from the patient's bloodstream. Thus, for example, in the case of adults and children over 12 years of age, at most 5 to 6 lozenges of the type in the above examples are initially prescribed to be administered into the oral cavity every two hours. Over an initial period of two hours, the lozenges dissolve and disintegrate relatively slowly in the patient's saliva. Active agents release active chlorine dioxide or chlorous acid solutes into the saliva, which solutes are then slowly absorbed into the systemic plasma or bloodstream directly through the mucous membrane of the oral and possibly nasal cavity of the subject. Generally, chlorine dioxide gas diluted by the carrier carbon dioxide gas is formed in the saliva and is absorbed systemically by the subject from this solute condition.

62. La pauta posológica anterior se prescribe basándose en una necesidad regular para inhibir rápidamente el patógeno parásito o el crecimiento vírico y también, lo más rápido posible, alcanzar y desactivar todas las invasiones víricas o patógenas parasitarias. El empleo de una pauta posológica relativamente agresiva, dependiente de factores de cumplimiento, debería llevar generalmente a que los sujetos tratados estén libres de infecciones parasitarias o víricas en unos pocos días, normalmente en dos días en el caso de infecciones por parásitos de la malaria. En algunos casos, cuando no se experimentan los efectos adecuados, las dosis sucesivas recomendadas de dos horas pueden aumentarse hasta 7 comprimidos para chupar. 62. The above dosage regimen is prescribed on the basis of a regular need to rapidly inhibit parasitic pathogen or viral growth and also, as rapidly as possible, to reach and inactivate all viral or parasitic pathogen invasions. The use of a relatively aggressive dosage regimen, dependent on compliance factors, should generally result in treated subjects being free of parasitic or viral infections within a few days, usually within two days in the case of malaria parasite infections. In some cases, when adequate effects are not experienced, the recommended two-hourly successive doses may be increased to up to 7 lozenges.

63. Los problemas de toxicidad y efectos secundarios, tales como náuseas, vómitos y similares, conocidos por la ingestión de composiciones de clorito, tal vez sorprendentemente, no se encuentran en pacientes que han recibido tratamiento con los productos en forma farmacéutica en pastilla para chupar de la presente invención. La falta de efectos toxicológicos se atribuye al menos parcialmente al mantenimiento de una absorción lenta del agente activo, seguida de concentraciones de absorción relativamente bajas del mismo ofrecidas por los sitios de absorción de los revestimientos dentro de la cavidad bucal. Otro factor que se considera importante es que el dióxido de cloro activo absorbido proporciona una actividad selectiva y ataca y, por ejemplo, en el caso de enfermedades víricas, sólo altera la membrana celular en infecciones celulares parasitarias y víricas. De mayor importancia es el hecho de que los potenciales efectos toxicológicos de los compuestos oxigenantes, como los representados por los requisitos de contenidos muy bajos de oxidantes en el agua potable, se eliminan precisamente por la reacción de los oxidantes con infecciones patógenas comprendidas en el sistema sistémico del sujeto, incluyendo tales infecciones localizadas en el hígado del sujeto. Por lo tanto, como también lo confirman los estudios confidenciales relacionados con la invención informados en el párrafo 66 a continuación, los estudios confidenciales relacionados con la invención proporcionan indicaciones de que el oxidante de oxicloro se convierte en agua y cloruro de sodio después de la reacción con patógenos localizados en las células que comprenden centros donadores de electrones. A 63. The problems of toxicity and side effects, such as nausea, vomiting and the like, known from the ingestion of chlorite compositions are, perhaps surprisingly, not encountered in patients who have been treated with the products in lozenge pharmaceutical form of the present invention. The lack of toxicological effects is attributed at least partly to the maintenance of a slow absorption of the active agent, followed by relatively low absorption concentrations thereof offered by the absorption sites of the coatings within the oral cavity. Another factor considered important is that the absorbed active chlorine dioxide provides a selective activity and attacks and, for example, in the case of viral diseases, only disrupts the cell membrane in parasitic and viral cellular infections. Of greater importance is the fact that potential toxicological effects of oxygenating compounds, such as those represented by the requirements for very low oxidant contents in drinking water, are eliminated precisely by the reaction of the oxidants with pathogenic infections comprised in the subject's systemic system, including such infections located in the subject's liver. Therefore, as also confirmed by the confidential studies related to the invention reported in paragraph 66 below, the confidential studies related to the invention provide indications that the oxychlorine oxidant is converted to water and sodium chloride after reaction with pathogens located in cells comprising electron donor centers.

64. Consideraciones como las anteriores, más particularmente la ubicación de liberación en el ambiente acuoso básicamente neutro de la cavidad bucal ha impulsado el inicio de desarrollos adicionales de formas farmacéuticas que permiten una velocidad de liberación aceptablemente baja en regiones inferiores del tubo gastrointestinal, tales como en el medio acuoso moderadamente ácido del duodeno o probablemente, preferentemente, en el intestino delgado moderadamente alcalino, donde está disponible la principal superficie de absorción. Por consiguiente, la presente invención también contempla tales composiciones. 64. Considerations such as the above, more particularly the location of release in the basically neutral aqueous environment of the oral cavity have prompted the initiation of further developments of dosage forms which allow for an acceptably low release rate into lower regions of the gastrointestinal tract, such as into the moderately acidic aqueous environment of the duodenum or probably, preferably, into the moderately alkaline small intestine, where the major absorptive surface is available. Accordingly, the present invention also contemplates such compositions.

65. Aunque se prefiere que las composiciones de pastillas para chupar tales como las anteriores se hayan empleado hasta ahora generalmente en ensayos clínicos de la manera descrita anteriormente, es decir, retenidas en la boca y permitiendo que se disuelvan y reaccionen en la saliva del sujeto, es probable que algunos de los ensayos clínicos realizados e informados a continuación hayan incluido la deglución involuntaria o incontrolada de una o más formas farmacéuticas unitarias o soluciones de las mismas. Sin embargo, no se observaron efectos nocivos o tóxicos en ninguno de los pacientes tratados. 65. Although it is preferred that lozenge compositions such as the above have heretofore generally been employed in clinical trials in the manner described above, i.e., retained in the mouth and allowed to dissolve and react in the saliva of the subject, it is likely that some of the clinical trials conducted and reported below have involved involuntary or uncontrolled swallowing of one or more unit dosage forms or solutions thereof. However, no harmful or toxic effects were observed in any of the patients treated.

66. A continuación se presenta un ejemplo de una serie de demostraciones de eficacia clínica en relación con el tratamiento compasivo de 50 pacientes de diversas edades. Todos los pacientes habían mostrado síntomas agudos de infección por malaria. Se determinó que los pacientes eran positivos paraPlasmodium falciparumsegún lo indicado por su recuento en sangre en su primera visita al médico local. Se recomendó a los pacientes, incluidos varios niños pequeños, que consumieran (por liberación en la boca) dosis diarias relativamente bajas (en comparación con dosis aceleradas durante un período corto de 2 días de 5 a 7 comprimidos de pastillas para chupar cada dos horas, como se ha mencionado anteriormente) lo que implicó la administración de un producto prototipo anterior llamado comprimidos VCR. Se prescribieron tres comprimidos al día, lo que dio como resultado una dosis total de 45 mg de clorito de sodio al día. Después de una segunda y tercera visita al médico, se cribó la sangre de cada paciente para detectarPlasmodium falciparumel día cuatro y el día seis, y se registraron los síntomas y efectos secundarios de la medicación. La edad y el sexo de los pacientes y los efectos secundarios informados se muestran en la siguiente tabla: 66. An example of a series of clinical efficacy demonstrations in relation to the compassionate treatment of 50 patients of various ages is presented below. All patients had shown acute symptoms of malaria infection. The patients were found to be positive for Plasmodium falciparum as indicated by their blood count at their first visit to the local physician. The patients, including several young children, were advised to consume (by oral delivery) relatively low daily doses (compared to accelerated dosing over a short 2-day period of 5 to 7 lozenge tablets every two hours as mentioned above) involving the administration of an earlier prototype product called VCR tablets. Three tablets per day were prescribed, resulting in a total dose of 45 mg sodium chlorite per day. After a second and third visit to the doctor, each patient's blood was screened for Plasmodium falciparum on day four and day six, and symptoms and medication side effects were recorded. The age and sex of the patients and reported side effects are shown in the table below:

EDAD (intervalo de años) 1-4 5-20 21-50 >50 AGE (range of years) 1-4 5-20 21-50 >50

GÉNERO (masculino/femenino) 2/0 8/10 10/14 2/4 GENDER (male/female) 2/0 8/10 10/14 2/4

N.° de pacientes 2 18 24 6 No. of patients 2 18 24 6

Efectos secundarios de la terapia ninguno ninguno ninguno Side effects of therapy none none none

Como se puede observar a partir de lafigura 1, el recuento medio dePlasmodium falciparumpositivo antes del inicio del estudio fue de 6084 (±1038 D.E./desviación estándar) trofozoítos/mm3. Después de la terapia, el número dePlasmodium falciparumse redujo a un recuento medio de 321 trofozoítos/mm3 (±63 D.E.) el día cuatro, y no se detectaron trofozoítos o ninguno en la sangre el día 6. As can be seen from Figure 1, the mean Plasmodium falciparum-positive count before the start of the study was 6084 (±1038 S.D./standard deviation) trophozoites/mm3. After therapy, the number of Plasmodium falciparum was reduced to a mean count of 321 trophozoites/mm3 (±63 S.D.) on day 4, and no or no trophozoites were detected in the blood on day 6.

Paralelamente a la espectacular disminución de microbios mencionada anteriormente, se pudo observar una rápida recuperación general en el bienestar de los pacientes y los pacientes no observaron ni informaron ninguno de los síntomas preexistentes. Además, ninguno de los pacientes abandonó el estudio por intolerancia. In parallel with the above-mentioned dramatic decrease in microbes, a rapid overall recovery in patient well-being could be observed and no pre-existing symptoms were observed or reported by the patients. Furthermore, none of the patients dropped out of the study due to intolerance.

67. Paralelamente a la espectacular disminución de microbios mencionada anteriormente, se pudo observar una rápida recuperación general y una sensación general de bienestar de los pacientes y los pacientes no observaron ni informaron ninguno de los síntomas preexistentes. Además, ninguno de los pacientes abandonó el estudio por intolerancia, tales como por razones de vómitos o náuseas informadas por la ingestión de otras composiciones anteriores de clorito, hipoclorito o dióxido de cloro. 67. In parallel with the above-mentioned dramatic decrease in microbes, a rapid overall recovery and general feeling of well-being could be observed in the patients and none of the pre-existing symptoms were observed or reported by the patients. Furthermore, none of the patients discontinued the study due to intolerance, such as for reasons of vomiting or nausea reported from ingestion of other previous chlorite, hypochlorite or chlorine dioxide compositions.

69. Se considera importante en relación con el procedimiento de tratamiento anterior relacionado con la presente invención la preparación farmacéutica de la invención, que comprende una concentración relativamente alta de aproximadamente el 2 % o 0,02 p/p de clorito de sodio, equivalente a 15 mg/l en 1 l de saliva lo que equivaldría a 15 ppm, evita la exposición de la preparación al contenido del estómago del tubo gastrointestinal y a su contenido variable de ácido clorhídrico y enzimas ácidas digestivas. En comparación con otras preparaciones que se consideran adecuadas para la ingestión con cantidades de agua para el tratamiento de infecciones gastrointestinales, las concentraciones de clorito para la reacción con un medio ácido con el fin de generar ácido hipocloroso o dióxido de cloro no excederán como máximo 15 ppm de una solución administrada por temor a dañar las células tisulares expuestas localmente. 69. It is considered important in connection with the above treatment method related to the present invention that the pharmaceutical preparation of the invention, which comprises a relatively high concentration of about 2% or 0.02 w/w of sodium chlorite, equivalent to 15 mg/l in 1 l of saliva which would be equivalent to 15 ppm, avoids exposure of the preparation to the stomach contents of the gastrointestinal tract and its variable content of hydrochloric acid and acidic digestive enzymes. In comparison with other preparations considered suitable for ingestion with quantities of water for the treatment of gastrointestinal infections, the concentrations of chlorite for reaction with an acidic medium to generate hypochlorous acid or chlorine dioxide will not exceed at most 15 ppm of an administered solution for fear of damaging the locally exposed tissue cells.

70. Siguiendo desarrollos adicionales de formas farmacéuticas orales de la invención que contienen clorito o hipoclorito, más recientemente se ha considerado aumentar sustancialmente el contenido de bicarbonato hasta 900 mg en una forma farmacéutica oral unitaria sólida de 1000 mg. Sin embargo, teniendo en cuenta el tamaño de tal forma farmacéutica oral, la cantidad total de todos los constituyentes no excederá convenientemente o preferentemente de aproximadamente 600 mg. 70. Following further developments of oral dosage forms of the invention containing chlorite or hypochlorite, it has more recently been considered to substantially increase the bicarbonate content up to 900 mg in a 1000 mg solid unit oral dosage form. However, taking into account the size of such an oral dosage form, the total amount of all the constituents will conveniently or preferably not exceed about 600 mg.

71. Aunque hasta el momento no se ha considerado en detalle la importancia o relevancia de las respuestas inmunitarias, en relación con la presente invención, la bibliografía independiente sugiere que las respuestas inmunitarias por sí solas no parecen ser adecuadas para proteger a un hospedador contra determinados patógenos invasores y que la administración de productos de la presente invención puede proporcionar un posible apoyo o acelerar las respuestas inmunitarias innatas. Por lo tanto, teniendo en cuenta que, cuando la respuesta de inmunidad innata falla, como es el caso, por ejemplo, cuando un patógeno invasor ha desarrollado resistencia a los tratamientos convencionales, podría existir la posibilidad, en determinados casos de invasión por patógenos, de que estos antígenos sean detectados y atacados por mecanismos de respuestas de inmunidad adaptativa. Sin embargo, a diferencia del sistema inmunitario innato constitutivamente presente, que generalmente debería reaccionar rápidamente a las infecciones, la respuesta inmunitaria adaptativa requiere tiempo (en general, algunos días) para desarrollarse. De hecho, parece que, en ciertos casos de invasión por patógenos, la inmunidad adaptativa puede simplemente llegar demasiado tarde para combatir eficazmente las infecciones que, durante este tiempo de desarrollo, se han propagado ampliamente en el hospedador infectado y han causado daños irreparables al hospedador, tal como a las células tisulares y a los órganos. 71. Although the importance or relevance of immune responses has not been considered in detail so far, in relation to the present invention, independent literature suggests that immune responses alone do not appear to be adequate to protect a host against certain invading pathogens and that administration of products of the present invention may provide possible support or acceleration of innate immune responses. Therefore, taking into account that, when the innate immune response fails, as is the case, for example, when an invading pathogen has developed resistance to conventional treatments, there could be the possibility, in certain cases of invasion by pathogens, that these antigens are detected and attacked by adaptive immune response mechanisms. However, unlike the constitutively present innate immune system, which should generally react rapidly to infections, the adaptive immune response requires time (generally, a few days) to develop. Indeed, it appears that in certain cases of pathogen invasion, adaptive immunity may simply arrive too late to effectively combat infections that, during this time of development, have spread widely in the infected host and caused irreparable damage to the host, as well as to tissue cells and organs.

72. Las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas funcionan cada una para proteger al hospedador contra organismos invasores, aunque sus funciones protectoras difieren. Sin embargo, lo que se considera importante en términos de la presente invención es que los mecanismos de la respuesta de inmunidad innata que están presentes en un sujeto en todo momento y generalmente proporcionan protección inmediata contra la mayoría de los patógenos invasores, una función adicional e importante de la respuesta inmunitaria innata sirven para activar mecanismos de la respuesta inmunitaria adaptativa. 72. The innate and adaptive immune responses each function to protect the host against invading organisms, although their protective functions differ. However, what is considered important in terms of the present invention is that while mechanisms of the innate immune response are present in a subject at all times and generally provide immediate protection against most invading pathogens, an additional and important function of the innate immune response is to activate mechanisms of the adaptive immune response.

73. La oxidación de la mieloperoxidasa (MPO) en presencia de iones clorito produce ácido hipocloroso y hemo como cofactor. De manera similar, la oxidación de la tirosina para formar un radical tirosilo, que junto con el ácido hipocloroso, se emplea por los neutrófilos de los glóbulos blancos para inhibir el crecimiento o destruir patógenos albergados por un sujeto infectado. Teniendo en cuenta el retraso en que tienen lugar las reacciones de inmunidad adaptativa, que se cree más particularmente que se debe a razones de activación retardada de tales reacciones de inmunidad adaptativa por reacciones de inmunidad innata, podría estar indicado un procedimiento para proporcionar clorito o ácido hipocloroso sistémicamente absorbible o reabsorbible directamente a un sujeto infectado. Por lo tanto, el clorito o hipoclorito que produce ácido hipocloroso o el dióxido de cloro más activo en medio ácido, queda en consecuencia disponible rápida o inmediatamente para contacto directo y reacción con el ubicuo y abundante cofactor hemo ferroso, como se indica que se produce mediante la oxidación de la mieloperoxidasa (MPO) en presencia de iones clorito. Se sugiere que la reactividad de las reacciones de inmunidad innata, más particularmente la activación de la respuesta inmunitaria adaptativa, podría acelerarse y, por consiguiente, reducir el tiempo para que las reacciones de inmunidad adaptativa surtan efecto. 73. The oxidation of myeloperoxidase (MPO) in the presence of chlorite ions produces hypochlorous acid and heme as a cofactor. Similarly, the oxidation of tyrosine to form a tyrosyl radical, which together with hypochlorous acid, is used by neutrophils of white blood cells to inhibit the growth or destroy pathogens harbored by an infected subject. Taking into account the delay in which adaptive immunity reactions take place, which is more particularly believed to be due to reasons of delayed activation of such adaptive immunity reactions by innate immunity reactions, a method of providing systemically absorbable or resorbable chlorite or hypochlorous acid directly to an infected subject might be indicated. Thus, chlorite or hypochlorite which produces hypochlorous acid or the more active chlorine dioxide in acidic medium, is consequently rapidly or immediately available for direct contact and reaction with the ubiquitous and abundant ferrous heme cofactor, as reported to be produced by myeloperoxidase (MPO) oxidation in the presence of chlorite ions. It is suggested that the reactivity of innate immunity reactions, more particularly the activation of the adaptive immune response, might be accelerated and consequently the time for adaptive immunity reactions to take effect might be reduced.

74. En este punto, para evitar confusiones habituales en la terminología química, la presencia de productos químicos en las composiciones farmacéuticas de la invención o aquellas que pueden generarse junto con otros se expone a continuación, junto con algunas de las reacciones que pueden tener lugar tras la exposición a un medio acuoso dentro de la cavidad bucal: 74. At this point, to avoid common confusion in chemical terminology, the presence of chemicals in the pharmaceutical compositions of the invention or those that can be generated together with others is set out below, together with some of the reactions that can occur after exposure to an aqueous medium within the oral cavity:

75. Cloruro de sodio o potasio; NaCl o KCl 75. Sodium or potassium chloride; NaCl or KCl

Clorito de sodio o potasio; NaClO2 o K C O Sodium or potassium chlorite; NaClO2 or K C O

ácido cloroso; HCO2 chlorous acid; HCO2

Ácido hipocloroso o ion hipoclorito; HOCl o ClO-Dióxido de cloro o dióxido de cloro iónico; CO2 o CO2-Hipoclorito de calcio o sodio; Ca(ClO)2 o NaClO Hypochlorous acid or hypochlorite ion; HOCl or ClO-Chlorine dioxide or ionic chlorine dioxide; CO2 or CO2-Calcium or sodium hypochlorite; Ca(ClO)2 or NaClO

76. Algunas reacciones posibles que implican un hipoclorito: 76. Some possible reactions involving a hypochlorite:

Ca(ClO)2+ CO2 — > CaCO3 ChO (monóxido de dicloro gaseoso) Ca(ClO)2+ CO2 — > CaCO3 ChO (gaseous dichloride monoxide)

Cl2O H2O — ► 2HOCl o 2H+ 2OCl-ClO- H2O --4 HOCl OH-Ca(ClO)2 4HCl —7 CaCh 2H2O Ch (cloro gaseoso) Cl2O H2O — ► 2HOCl or 2H+ 2OCl-ClO- H2O --4 HOCl OH-Ca(ClO)2 4HCl —7 CaCh 2H2O Ch (chlorine gas)

77. El principal uso comercial del clorato de sodio es para la preparación de dióxido de cloro (CO2). La mayor aplicación del CO2, que representa aproximadamente el 95 % del uso de clorato, es el blanqueo de pulpa. Las reacciones que conducen a la generación de ácido hipocloroso o iones hipoclorito, como en la segunda y tercera reacciones anteriores, se consideran favorables, mientras que una reacción que conduce a la generación de monóxido de dicloro (gaseoso) y cloro (gaseoso), como en la primera y cuarta reacciones, se consideran desfavorables. Sin embargo, cabe señalar que el óxido de didoro puede obtenerse mediante la reacción de hipoclorito de calcio con dióxido de carbono y que el ácido hipocloroso (un producto deseable en relación con la presente invención) se obtiene después de la reacción del monóxido de dicloro con agua. 77. The principal commercial use of sodium chlorate is for the preparation of chlorine dioxide (CO2). The largest application of CO2, accounting for about 95% of chlorate usage, is pulp bleaching. Reactions leading to the generation of hypochlorous acid or hypochlorite ions, as in the second and third reactions above, are considered favorable, while a reaction leading to the generation of dichlorine monoxide (gaseous) and chlorine (gaseous), as in the first and fourth reactions, are considered unfavorable. However, it should be noted that dichloride oxide can be obtained by the reaction of calcium hypochlorite with carbon dioxide and that hypochlorous acid (a desirable product in connection with the present invention) is obtained after the reaction of dichlorine monoxide with water.

78. Un químico investigador, bioquímico y toxicólogo experimentado que combinó esta experiencia con la de un nutricionista y terapeuta natural en ejercicio, ha comentado sobre el uso de cápsulas de hipoclorito de calcio para el tratamiento del cáncer de próstata y el virus VIH en los siguientes términos: 78. An experienced research chemist, biochemist and toxicologist who combined this experience with that of a practicing nutritionist and natural therapist, has commented on the use of calcium hypochlorite capsules for the treatment of prostate cancer and the HIV virus in the following terms:

"Cuando el hipoclorito de calcio se disuelve en agua, forma ácido hipocloroso. Este es un oxidante más fuerte y más bactericida que el cloro, y también se produce y se usa por el sistema inmunitario. El ácido hipocloroso reacciona inmediatamente con el ácido clorhídrico para formar cloro". Los comentarios continúan: "Por lo tanto, la idea es hacer que la cápsula pase por el estómago lo más rápido posible antes de que se disuelva. Cuando se toma una gran cantidad de agua con el estómago vacío, ésta pasa (por el estómago) sin mucha demora y la cápsula puede disolverse en el duodeno". "When calcium hypochlorite dissolves in water, it forms hypochlorous acid. This is a stronger oxidant and more bactericidal than chlorine, and is also produced and used by the immune system. Hypochlorous acid reacts immediately with hydrochloric acid to form chlorine." The comments continue: "Therefore, the idea is to get the capsule through the stomach as quickly as possible before it dissolves. When you take a large amount of water on an empty stomach, it passes through (the stomach) without much delay and the capsule can dissolve in the duodenum."

79. Aunque la absorción es principalmente una función del intestino delgado, se produce cierta absorción de determinadas moléculas pequeñas en el estómago a través de su revestimiento. Esto incluye: 79. Although absorption is primarily a function of the small intestine, some absorption of certain small molecules occurs in the stomach through its lining. This includes:

Agua, si el cuerpo está deshidratado Water, if the body is dehydrated

Medicamentos, como la aspirina Medications, such as aspirin

Aminoácidos Amino acids

10-20 % del etanol ingerido (por ejemplo, de bebidas alcohólicas) 10-20% of ingested ethanol (e.g. from alcoholic beverages)

Cafeína Caffeine

80. Teniendo en cuenta las posibles reacciones de un hipoclorito mencionadas anteriormente, junto con los comentarios proporcionados anteriormente, que se consideran justificados, un factor es desarrollar composiciones farmacéuticas con recubrimiento entérico de la invención, que permitan la liberación de los componentes de la misma en el duodeno o más bien en el intestino delgado ligeramente alcalino de un sujeto y evitando así la liberación en el estómago del sujeto. Sin embargo, dado que la absorción de determinados componentes generados deseados puede tener lugar desde el estómago del sujeto, el recubrimiento entérico puede no ser esencial en algunas formulaciones, como, por ejemplo, las descritas anteriormente. 80. Taking into account the possible reactions of a hypochlorite mentioned above, together with the comments provided above, which are considered justified, one factor is to develop enteric coated pharmaceutical compositions of the invention, which allow the release of the components thereof in the duodenum or rather in the slightly alkaline small intestine of a subject and thus avoiding the release in the stomach of the subject. However, since the absorption of certain desired generated components may take place from the stomach of the subject, the enteric coating may not be essential in some formulations, such as, for example, those described above.

81. El recubrimiento entérico de una composición de acción alcalina, particularmente resistente a la descomposición en un medio ácido tal como en el estómago de un sujeto, pero descomponible en un medio neutro a ligeramente alcalino en el intestino delgado de un sujeto, de hecho, no es una tarea sencilla. Por lo tanto, por ejemplo, en virtud de que el recubrimiento entérico es descomponible en un entorno neutro a alcalino, los componentes de acción alcalina, tales como los presentes en las composiciones de la invención, pueden descomponer el recubrimiento entérico desde el interior de una cápsula o comprimido con recubrimiento entérico o partículas granuladas con recubrimiento entérico. 81. Enteric coating of an alkaline-acting composition, particularly resistant to decomposition in an acidic medium such as in the stomach of a subject, but decomposable in a neutral to slightly alkaline medium in the small intestine of a subject, is in fact not a simple task. Thus, for example, by virtue of the enteric coating being decomposable in a neutral to alkaline environment, alkaline-acting components, such as those present in the compositions of the invention, can decompose the enteric coating from within an enteric-coated capsule or tablet or enteric-coated granulated particles.

82. Se considera probable que se experimente la dificultad potencial anterior con las composiciones en forma farmacéutica oral de la presente invención que comprenden un clorito, hipoclorito o clorato en vista de la alta alcalinidad de los mismos. Sin embargo, la composición real de las composiciones y la ubicación dentro del tubo gastrointestinal donde se liberará la composición farmacéutica es una consideración importante en términos de la presente invención. Por lo tanto, cuando la combinación de los componentes de la composición comprende componentes destinados a interactuar entre sí o con componentes dentro del medio acuoso, tales como enzimas digestivas o componentes ácidos, los componentes y las cantidades de los mismos se seleccionan para proporcionar concentraciones bajas de agente activo a sitios de absorción y, en consecuencia, concentraciones sistémicas bajas toxicológicamente aceptables en el plasma o el torrente sanguíneo de los sujetos tratados. 82. The above potential difficulty is considered likely to be experienced with oral dosage form compositions of the present invention comprising a chlorite, hypochlorite or chlorate in view of the high alkalinity thereof. However, the actual composition of the compositions and the location within the gastrointestinal tract where the pharmaceutical composition is to be delivered is an important consideration in terms of the present invention. Therefore, where the combination of components of the composition comprises components intended to interact with each other or with components within the aqueous medium, such as digestive enzymes or acidic components, the components and amounts thereof are selected to provide low concentrations of active agent at absorption sites and consequently low toxicologically acceptable systemic concentrations in the plasma or bloodstream of treated subjects.

83. Los componentes de los recubrimientos entéricos que pueden considerarse incluyen una selección de acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, acetato succinato de celulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ácido metacrílico/acrilato de etilo, acetato succinato de hipomelosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetato ftalato de polivinilo, o una combinación de los mismos. 83. Components of enteric coatings that may be considered include a selection of cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimellitate, cellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, methacrylic acid/ethyl acrylate, hypomellose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate and polyvinyl acetate phthalate, or a combination thereof.

84. En cuanto a cuestiones de toxicología, se toma nota del siguiente informe de Japón: 84. Concerning toxicology issues, note is taken of the following report from Japan:

"Los estudios de toxicología animal realizados en Japón en ratas informan lo siguiente: "La toxicidad subcrónica de la mezcla de CO2, CO2" y CO3" en agua en ratas se estudió mediante pruebas de alimentación durante 90 días. Se realizaron análisis estadísticos de la varianza del aumento de peso, la eficiencia de utilización de los alimentos, los índices de sangre y suero, las relaciones hígado/peso corporal y riñón/peso corporal, y el examen histopatológico del hígado y el riñón. Los resultados mostraron que la solución de CO2 y sus subproductos CO2" y CO3" a una concentración de 553 mg/l no era tóxica". "Animal toxicology studies conducted in Japan on rats report the following: "The subchronic toxicity of the mixture of CO2, CO2" and CO3" in water in rats was studied by feeding trials for 90 days. Statistical analyses of variance of weight gain, feed utilization efficiency, blood and serum indices, liver/body weight and kidney/body weight ratios, and histopathological examination of liver and kidney were performed. The results showed that the solution of CO2 and its byproducts CO2" and CO3" at a concentration of 553 mg/L was not toxic."

85. Los potenciales usos de las composiciones farmacéuticas de la invención se sugieren mediante aplicaciones o administraciones realizadas con soluciones oxidantes disponibles anteriormente, que prácticamente implican invariablemente la ingestión oral mediante soluciones acuosas bebibles diluidas en agua. En un caso, se hace referencia a una composición que comprende hipoclorito de calcio combinado con carbonato de sodio o bicarbonato de sodio comprendido en una cápsula de gelatina. Se llega a la conclusión de que el producto debe tomarse con grandes cantidades de agua para favorecer el paso del mismo al duodeno. Los usos informados de productos anteriores incluyen referencias a tratamientos de diversos tipos de cáncer, SIDA, enfermedades patógenas, parásitos de la malaria, hepatitis, VIH, gripe, cuidado bucal y similares. En la medida en que tales usos realmente parezcan justificables, las composiciones farmacéuticas de la invención deberían al menos ser paralelas a dichos usos informados, pero implican efectos terapéuticos mejorados en virtud de asegurar el control sobre las liberaciones del agente activo y los procedimientos de absorción de los mismos. 85. Potential uses of the pharmaceutical compositions of the invention are suggested by applications or administrations made with previously available oxidizing solutions, which practically invariably involve oral ingestion by means of aqueous drinkable solutions diluted in water. In one case, reference is made to a composition comprising calcium hypochlorite combined with sodium carbonate or sodium bicarbonate enclosed in a gelatin capsule. It is concluded that the product should be taken with large quantities of water to promote passage thereof into the duodenum. Reported uses of prior products include references to treatments of various types of cancer, AIDS, pathogenic diseases, malaria parasites, hepatitis, HIV, influenza, oral care and the like. To the extent that such uses actually appear justifiable, the pharmaceutical compositions of the invention should at least parallel such reported uses, but involve improved therapeutic effects by virtue of ensuring control over the releases of the active agent and the absorption processes thereof.

86. La consideración de los factores anteriores puede incluir otros virus tales como el virus del dengue transmitido por mosquitos y otros. Ensayos limitados en Brasil, por ejemplo, sugieren efectos terapéuticos positivos en pacientes infectados por el virus del dengue y, de hecho, también en pacientes infectados por Zika y fiebre amarilla. 86. Consideration of the above factors may include other viruses such as mosquito-borne dengue virus and others. Limited trials in Brazil, for example, suggest positive therapeutic effects in patients infected with dengue virus and, indeed, also in patients infected with Zika and yellow fever.

87. En este punto, se considera y se hace referencia actualmente confidencial a un análisis confidencial experto independiente, no publicado, realizado por un conocido profesor de medicina en una importante universidad de Alemania. En términos de este análisis exhaustivo, se explican los efectos de los oxidantes sobre las infecciones patógenas que albergan los sujetos, junto con las cuestiones que pueden rodear a los aspectos toxicológicos de la administración de oxidantes como se ha descrito de manera breve anteriormente. Básicamente, el análisis de expertos incluye información relacionada con las reacciones de los oxidantes con infecciones patógenas sistémicas de los sujetos. El análisis informa conversiones de inactivación de patógenos y, además, conduce a la conversión de oxidantes activos en compuestos inactivos tales como agua y cloruro de sodio. En relación con lo anterior, los análisis de expertos realizados con respecto al tratamiento de infecciones víricas concluyen que las estructuras celulares lipídicas ácidas que componen determinados virus (tales como el virus del Ébola) presentan puntos de ataque que pueden permitir la destrucción de la estructura celular por los detergentes que también se emplean contra las bacterias. Básicamente, la comprensión implica la atracción del oxidante dióxido de cloro por la estructura celular ácida, lo que conduce a la pérdida oxidativa de electrones y la consiguiente explosión de la célula y la destrucción del virus. Parece que tales actividades serían selectivas y no afectarían a las estructuras celulares no infectadas. Una explicación importante comprendida en una experiencia adicional relacionada con una evaluación clínica de una composición de comprimido de la invención es una referencia a la recaída tardía de la malaria observada durante la infección porP. vivaxyP. ovale,que se indica que existe en forma latente (hipnozoíto) en las células hepáticas humano. Esta explicación sugiere que puede ser ventajoso emplear una forma de administración en el tubo gastrointestinal (TGI) de los productos de la invención, más particularmente productos con recubrimiento entérico, que conduzcan al paso de primer paso de los agentes activos al hígado, en lugar de hacerlo directamente al sistema sistémico de sujetos que requieren tratamiento en al menos tales casos de infección. 87. At this point, a currently confidential, unpublished, independent confidential expert analysis conducted by a well-known professor of medicine at a leading university in Germany is considered and referred to. In terms of this comprehensive analysis, the effects of oxidants on pathogenic infections harboured by subjects are explained, together with the issues that may surround the toxicological aspects of oxidant administration as briefly described above. Essentially, the expert analysis includes information relating to the reactions of oxidants with systemic pathogenic infections of subjects. The analysis reports pathogen-inactivating conversions and, in addition, leads to the conversion of active oxidants into inactive compounds such as water and sodium chloride. In relation to the above, expert analyses conducted with respect to the treatment of viral infections conclude that the acidic lipid cell structures that make up certain viruses (such as the Ebola virus) present points of attack that may allow the destruction of the cell structure by detergents that are also used against bacteria. Basically, the understanding involves the attraction of the oxidant chlorine dioxide to the acidic cellular structure, leading to oxidative loss of electrons and subsequent cell explosion and virus destruction. It appears that such activities would be selective and would not affect uninfected cellular structures. An important explanation comprised in a further experience related to a clinical evaluation of a tablet composition of the invention is a reference to the late relapse of malaria observed during infection by P. vivax and P. ovale, which is stated to exist in a latent (hypnozoite) form in human liver cells. This explanation suggests that it may be advantageous to employ a gastrointestinal tract (GIT) delivery mode of the products of the invention, more particularly enteric coated products, leading to first-pass passage of the active agents to the liver, rather than directly to the systemic system of subjects requiring treatment in at least such cases of infection.

88. Se acepta generalmente que la malaria es una de las enfermedades infecciosas más extendidas que representa más de 2 millones de muertes por año en África Central y, aunque se realizan todos los esfuerzos médicos e higiénicos para reducir el número, los informes de la OMS informan de un aumento constante en el número de infecciones, así como en el desarrollo de tolerancia a fármacos convencionales tales como resocina (Chloroquine®), el antibiótico tetraciclina Doxycycline® o la combinación Malarone® (Atovaquon-Proguanil), que no sólo se caracterizan por el desarrollo de resistencia, sino también por efectos secundarios graves. Aunque la última generación de agentes empleados en el tratamiento de la malaria, tal como Lariam® (un derivado de la quinina), ha mostrado poco desarrollo de resistencia, se caracterizan, sin embargo, por efectos secundarios graves. Y si bien el tratamiento es fácilmente disponible en las grandes ciudades, donde los médicos y el personal médico de los hospitales pueden tratar los síntomas agudos de la malaria, los habitantes de las zonas suburbanas y rurales carecen de una atención tan avanzada. Esto se debe a que en zonas tan remotas, el médico general (Mg ) sólo es visitado por pacientes que presentan síntomas agudos de infección porPlasmodium falciparumque han alcanzado un estado crítico. Especialmente, el desarrollo de tolerancia a la medicación convencional presenta un problema en el tratamiento de una infección aguda cuando se utiliza la ACT (terapia adicional o combinada con artimisinina) que consiste en un enfoque de dos fármacos, uno de los cuales es siempre un derivado de la artemisinina. 88. It is generally accepted that malaria is one of the most widespread infectious diseases, accounting for more than 2 million deaths per year in Central Africa, and although every medical and hygienic effort is made to reduce the number, WHO reports indicate a constant increase in the number of infections, as well as in the development of tolerance to conventional drugs such as resocin (Chloroquine®), the tetracycline antibiotic Doxycycline® or the combination Malarone® (Atovaquon-Proguanil), which are not only characterised by the development of resistance, but also by serious side effects. Although the latest generation of agents used in the treatment of malaria, such as Lariam® (a quinine derivative), have shown little development of resistance, they are nevertheless characterised by serious side effects. And while treatment is readily available in large cities, where doctors and hospital medical staff can treat the acute symptoms of malaria, inhabitants of suburban and rural areas lack such advanced care. This is because in such remote areas, the general practitioner (GP) is only visited by patients who present with acute symptoms of Plasmodium falciparum infection that have reached a critical state. Especially, the development of tolerance to conventional medication presents a problem in the treatment of an acute infection when using ACT (artimisinin-based add-on or combination therapy) which consists of a two-drug approach, one of which is always an artemisinin derivative.

89. Los productos de ACT de ejemplo mencionados en la bibliografía incluyen el siguiente comentario: 89. Example ACT products mentioned in the bibliography include the following comment:

Actualmente se recomienda la terapia combinada a base de artemisinina (ACT) para el tratamiento de la malaria porP. falciparum.Los compuestos a base de artemisinina de acción rápida se combinan con un fármaco de una clase diferente. Los fármacos complementarios incluyen lumefantrina, mefloquina, amodiaquina, sulfadoxina/pirimetamina, piperaquina y clorproguanil/dapsona. Los derivados de la artemisinina incluyen dihidroartemisinina, artesunato y arteméter. Un fármaco coformulado es aquel en el que se combinan dos fármacos diferentes en un comprimido; esto es importante para garantizar que ambos fármacos se usen en los procedimientos de tratamiento. Artemisinin-based combination therapy (ACT) is currently recommended for the treatment of P. falciparum malaria. Rapid-acting artemisinin-based compounds are combined with a drug from a different class. Complementary drugs include lumefantrine, mefloquine, amodiaquine, sulfadoxine/pyrimethamine, piperaquine and chlorproguanil/dapsone. Artemisinin derivatives include dihydroartemisinin, artesunate and artemether. A co-formulated drug is one in which two different drugs are combined in one tablet; this is important to ensure that both drugs are used in the treatment procedures.

Los beneficios de las ACT son su alta eficacia, acción rápida y la probabilidad reducida de que se desarrolle resistencia. Para aprovecharlos al máximo, sobre todo porque no es probable que exista otra alternativa durante varios años, se ha vuelto fundamental abordar cuestiones de suministro, acceso y coste de los productos. The benefits of ACTs are their high efficacy, rapid action and reduced likelihood of resistance developing. To make the most of them, especially since no alternative is likely to become available for several years, it has become essential to address issues of product supply, access and cost.

La cloroquina sigue siendo el tratamiento de primera línea paraP. vivaxyP. ovale,mientras que la primaquina se puede usar para tratar parásitos en estadio hepático deP. vivax,en áreas de baja transmisión de malaria si se asegura el cumplimiento. Chloroquine remains the first-line treatment for P. vivax and P. ovale, while primaquine can be used to treat liver-stage parasites of P. vivax, in areas of low malaria transmission if compliance is ensured.

90. A pesar de las nuevas estrategias relacionadas con los productos de ACT empleados en el tratamiento de la malaria, existe una demanda continua de agentes terapéuticos alternativos que no presenten dificultades relacionadas con el desarrollo de la tolerancia, incluidos los efectos secundarios. Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es determinar los efectos de un comprimido efervescente recién formulado que sea fácilmente accesible para los pacientes en áreas urbanas. Se ha determinado que este tipo de producto demuestra una alta eficacia terapéutica, se administra fácilmente a los pacientes y no presenta los efectos secundarios habituales que se encuentran con los medicamentos convencionales. 90. Despite new strategies related to ACT products used in the treatment of malaria, there is a continuing demand for alternative therapeutic agents that do not present difficulties related to the development of tolerance, including side effects. Therefore, the objective of the present invention is to determine the effects of a newly formulated effervescent tablet that is easily accessible to patients in urban areas. It has been determined that this type of product demonstrates high therapeutic efficacy, is easily administered to patients, and does not present the usual side effects found with conventional drugs.

91. MATERIAL Y MÉTODOS91. MATERIAL AND METHODS

La intención general ha sido estudiar la eficacia de un medicamento y un procedimiento totalmente nuevos que hasta ahora básicamente solo se han empleado para disminuir la contaminación del agua potable, que ha estado en uso práctico durante los últimos 10 años o más. El compuesto clorito de sodio (NaClO2), cuando entra en contacto con un medio acuoso ácido, se convierte en dióxido de cloro (CO2), que en sí mismo actúa como un liberador de radicales de oxígeno muy potente. Cuando el dióxido de cloro se adhiere a la capa de un trofozoíto de malaria, esto provoca la desintegración y la ruptura de la cubierta exterior del protozoo, lo que conduce a la muerte inmediata del parásito. The overall intention has been to study the efficacy of a completely new drug and procedure that has so far basically only been used to abate drinking water contamination, and which has been in practical use for the past 10 years or more. The compound sodium chlorite (NaClO2), when brought into contact with an acidic aqueous medium, is converted into chlorine dioxide (CO2), which itself acts as a very potent oxygen radical liberator. When chlorine dioxide attaches to the coat of a malaria trophozoite, this causes disintegration and rupture of the outer shell of the protozoan, leading to immediate death of the parasite.

92. Mediante la adición de bicarbonato de sodio, se ha desarrollado una composición efervescente que, cuando se expone dentro de un medio acuoso ácido, produce la liberación de dióxido de carbono (CO2), proporcionando un efecto de dilución sobre el principio activo dióxido de cloro. El dióxido de cloro se absorbe fácilmente de la saliva a través de las membranas mucosas de la cavidad oral y, después de entrar en el ciclo sanguíneo, se adhiere rápidamente a prácticamente cualquier forma de trofozoítos preexistentes. Esta reacción termina en el intervalo de una hora después de que el dióxido de cloro haya ingresado al torrente sanguíneo, donde se convierte en dos productos finales de reacción inactivos y neutros, cloruro de sodio (NaCl) y agua, en términos de la siguiente reacción química simple en presencia de un ácido carbónico de ejemplo, mucho más convenientemente ácido acético: 92. By the addition of sodium bicarbonate, an effervescent composition has been developed which, when exposed within an acidic aqueous medium, causes the release of carbon dioxide (CO2), providing a dilution effect on the active ingredient chlorine dioxide. Chlorine dioxide is readily absorbed from saliva through the mucous membranes of the oral cavity and, after entering the blood cycle, rapidly attaches to virtually any pre-existing trophozoite form. This reaction is terminated within one hour after the chlorine dioxide has entered the blood stream, where it is converted into two inactive and neutral reaction end products, sodium chloride (NaCl) and water, in terms of the following simple chemical reaction in the presence of an example carbonic acid, most conveniently acetic acid:

5 NaClO2 C6H8O7 = 4 CO2 5 NaCl 2 H2O 5 NaClO2 C6H8O7 = 4 CO2 5 NaCl 2 H2O

93. Por lo tanto, el comprimido, además de contener el profármaco clorito de sodio (NaClO2) y el aditivo ácido cítrico (C6H8O7), que reacciona con el clorito para producir CO2, se ha mantenido en comprimidos sin disolventes disponibles anteriormente empleados anteriormente en diversos procedimientos de tratamiento, incluyendo el tratamiento de la malaria, a los que se ha añadido un extracto de artimisina. Tal adición, considerada un componente necesario de las preparaciones farmacéuticos antipalúdicas, es un agente conocido desde hace muchos años en la medicina tradicional china como un agente antipalúdico eficaz, pero también desde que la Organización Mundial de la Salud (OMS) exige actualmente que cualquier nueva composición farmacéutica que se introduzca al mercado para el tratamiento de infecciones por malaria, deba contener un componente de artimisina o su principio activo artemisinina. Sin embargo, todos los demás componentes, distintos de otro u otros oxidantes seleccionados empleados en las composiciones de la invención, junto con la adición requerida de artemisinina a las composiciones de la presente invención, son inertes. Estos otros componentes se emplean básicamente sólo con el propósito de aumentar la solubilización, estimular la reabsorción a través de las membranas mucosas o mejorar el sabor de la composición (véase la Tabla 1). 93. Thus, the tablet, in addition to containing the prodrug sodium chlorite (NaClO2) and the additive citric acid (C6H8O7), which reacts with chlorite to produce CO2, has been maintained in previously available solvent-free tablets previously employed in various treatment methods, including the treatment of malaria, to which an extract of artimisin has been added. Such addition, considered a necessary component of antimalarial pharmaceutical preparations, is an agent known for many years in traditional Chinese medicine as an effective antimalarial agent, but also since the World Health Organization (WHO) currently requires that any new pharmaceutical composition introduced to the market for the treatment of malaria infections, must contain an artimisin component or its active ingredient artemisinin. However, all other components, other than one or more other selected oxidants employed in the compositions of the invention, together with the required addition of artemisinin to the compositions of the present invention, are inert. These other components are basically used only for the purpose of increasing solubilization, stimulating reabsorption through mucous membranes or improving the taste of the composition (see Table 1).

94. Una diversidad de ensayos clínicos anteriores exitosos realizados durante varios años en varios países de África, tales como en Nigeria, Senegal, Camerún, Burkina Faso y Gambia con la ayuda de composiciones sólidas sin disolventes para inhibir o tratar infecciones patógenas o germicidas en términos de la presente invención, más particularmente específicamente para el tratamiento del parásito de la malariaPlasmodium falciparum.En el párrafo 65 anteriormente se da un ejemplo de ensayos clínicos que han tenido éxito. De particular interés a este respecto es que la composición de la invención empleada en estos ensayos anteriores empleaba sólo clorito de sodio como oxidante activo, junto con ácido acético y portadores inertes y además una cantidad de bicarbonato de sodio. 94. A variety of successful earlier clinical trials conducted over a number of years in various African countries such as in Nigeria, Senegal, Cameroon, Burkina Faso and Gambia with the aid of solvent-free solid compositions for inhibiting or treating pathogenic or germicidal infections in terms of the present invention, more particularly specifically for the treatment of the malaria parasite Plasmodium falciparum. An example of successful clinical trials is given in paragraph 65 above. Of particular interest in this regard is that the composition of the invention employed in these earlier trials employed only sodium chlorite as the active oxidant, together with acetic acid and inert carriers and in addition an amount of sodium bicarbonate.

95. Con el fin de introducir un producto farmacéutico de la presente invención en el mercado, se han realizado a modo de estudio piloto ensayos clínicos más extensos dirigidos al tratamiento de pacientes con malaria. Dichos ensayos, realizados recientemente en Camerún con la ayuda de un producto farmacéutico de la presente invención, comprenden el componente artimisina (véase la Tabla 1 de ejemplo a continuación). Se ha requerido que los resultados de dichos ensayos clínicos estén disponibles con fines de referencia para los médicos tratantes y personal paramédico que participa en los ensayos y también para las autoridades de los países donde se requieren o pueden requerirse aprobaciones para los registros. 95. In order to introduce a pharmaceutical product of the present invention into the market, more extensive clinical trials aimed at the treatment of malaria patients have been conducted on a pilot basis. Such trials, recently conducted in Cameroon with the aid of a pharmaceutical product of the present invention, comprise the component artimisin (see example Table 1 below). The results of such clinical trials have been required to be made available for reference purposes to treating physicians and paramedical personnel involved in the trials and also to the authorities in countries where approvals for registrations are or may be required.

96. El dióxido de cloro (ClO2) gaseoso es la molécula activa preferida, que se reabsorbe a través de las membranas mucosas y/o el revestimiento intestinal induciendo un nivel sérico suficientemente alto, más particularmente y preferentemente después de la absorción sistémica a través de las membranas mucosas. Debido a la carga negativa del dióxido de cloro, el dióxido de cloro es atraído por la carga positiva de prácticamente cualquier tipo de parásito y, por ejemplo, por su estrecha adhesión a la capa exterior delPlasmodium falciparum,se libera un radical de oxígeno muy agresivo (O2-). Este radical de oxígeno, en aras de la estabilidad, elimina electrones del revestimiento exterior del parásito, lo que provoca la desintegración y la ruptura de esta capa, a lo que le sigue la muerte inmediata del parásito 97. Tabla 1 Comprimido de la composición de ejemplo administrado a pacientes para el tratamiento de una infección parasitaria porPlasmodium falciparum.96. Gaseous chlorine dioxide (ClO2) is the preferred active molecule, which is reabsorbed through mucous membranes and/or the intestinal lining inducing a sufficiently high serum level, more particularly and preferably after systemic absorption through mucous membranes. Due to the negative charge of chlorine dioxide, chlorine dioxide is attracted to the positive charge of virtually any type of parasite and, for example, by its close adhesion to the outer layer of Plasmodium falciparum, a very aggressive oxygen radical (O2-) is released. This oxygen radical, for the sake of stability, removes electrons from the outer coating of the parasite, causing disintegration and rupture of this layer, followed by immediate death of the parasite. 97. Table 1 Tablet of the exemplary composition administered to patients for the treatment of a parasitic infection with Plasmodium falciparum.

N.° de Composición Contenido en Función en el tratamientoNo. Composition Content in Function in treatment

Serie mgMG series

1 Bicarbonato de sodio 44,0 Para obtener una formulación efervescente, siendo al mismo tiempo un potenciador de la penetración a través de las mucosas de la cavidad oral 1 Sodium bicarbonate 44.0 To obtain an effervescent formulation, while at the same time being an enhancer of penetration through the mucous membranes of the oral cavity

2 Clorito de sodio 15,0 El principio activo que se convierte a continuación en CO2 2 Sodium chlorite 15.0 The active ingredient which is then converted into CO2

3 Goma arábiga 197,9 Un agente importante para aumentar la solubilización y la absorción a través del revestimiento mucoso 3 Gum Arabic 197.9 An important agent for increasing solubilization and absorption through the mucosal lining

4 Povidona 25 7,0 Un vehículo de polímero sintético para dispersar y suspender fármacos y también un aglutinante para comprimidos 5 Xylitab 376,0 Un edulcorante natural para aumentar el sabor 4 Povidone 25 7.0 A synthetic polymer vehicle for dispersing and suspending drugs and also a binder for tablets 5 Xylitab 376.0 A natural sweetener to enhance flavor

6 Acesulfamo potásico 7,0 Un edulcorante artificial y también un agente potenciador de la absorción 6 Acesulfame potassium 7.0 An artificial sweetener and also an absorption enhancing agent

7 Prosol 30,0 Celulosa microcristalina silicificada, una combinación de celulosa microcristalina (MCC) y dióxido de silicio coloidal (CSD) para las propiedades aglutinantes del comprimido 8 Ácido cítrico (540 65,0 La llave de contacto para la formación de dióxido de cloro 110) 7 Prosol 30.0 Silicified microcrystalline cellulose, a combination of microcrystalline cellulose (MCC) and colloidal silicon dioxide (CSD) for tablet binding properties 8 Citric acid (540 65.0 The contact key for the formation of chlorine dioxide 110)

9 Estearato de magnesio 50,0 Un compuesto inerte para reducir la pegajosidad durante el al 40 % proceso de producción 9 Magnesium Stearate 50.0 An inert compound to reduce stickiness during the production process

10 Artemisina 1,9 Un extracto deArtemisia annuacon propiedades eliminadoras de radicales de oxígeno, un antiinflamatorio y un potenciador de la eficacia de los agentes antipalúdicos 10 Artemisinin 1.9 An extract of Artemisia annua with oxygen radical scavenging properties, an anti-inflammatory and an enhancer of the efficacy of antimalarial agents

98. Procedimiento de tratamiento 98. Treatment procedure

Se administró una dosis total de 75 mg de clorito de sodio comprendida en 5 comprimidos 3 veces al día a intervalos de 8 horas. Comenzando con los 5 comprimidos el primer día, a esto le siguen 3 comprimidos 2 veces (= 45 mg de clorito de sodio) a intervalos de 8 horas durante los siguientes 5 días. Se indica a los pacientes que se coloquen el comprimido debajo de la lengua (sublingual) y dejen que el comprimido se disuelva durante aproximadamente 10 15 minutos. No se permite a los pacientes chupar, masticar ni tragar el comprimido, ya que esto puede provocar una disminución de la concentración plasmática de dióxido de cloro. A total dose of 75 mg sodium chlorite was administered as 5 tablets 3 times daily at 8-hourly intervals. Starting with 5 tablets on the first day, this is followed by 3 tablets 2 times (= 45 mg sodium chlorite) at 8-hourly intervals for the next 5 days. Patients are instructed to place the tablet under the tongue (sublingual) and allow the tablet to dissolve for approximately 10-15 minutes. Patients are not permitted to suck, chew or swallow the tablet as this may result in a decrease in the plasma concentration of chlorine dioxide.

99. Los resultados de los tratamientos anteriores se muestran de manera similar en lafigura 2. 99. The results of the above treatments are similarly shown in Figure 2.

Como se puede observar mediante una comparación de lafigura 2, que se refiere a una segunda serie de tratamientos relacionados con una composición que compara una composición de artimisina con lafigura 1, que se refiere a los resultados obtenidos con tratamientos anteriores realizados con primeras formas de comprimidos anteriores de la invención (véanse los párrafos 66 y 67 anteriores), básicamente no hay diferencia entre los resultados de las dos series de tratamientos. Esta indicación parecería confirmar que la inclusión de un componente de artimisina en la composición empleada en la segunda serie de ensayos clínicos anterior no ha tenido ninguna influencia particular sobre la actividad o los efectos positivos y resultados obtenidos en la primera serie anterior de ensayos clínicos. As can be seen from a comparison of Figure 2, which relates to a second series of treatments involving a composition comparing an artimisin composition with Figure 1, which relates to the results obtained with earlier treatments performed with earlier first tablet forms of the invention (see paragraphs 66 and 67 above), there is essentially no difference between the results of the two series of treatments. This indication would seem to confirm that the inclusion of an artimisin component in the composition employed in the above second series of clinical trials has not had any particular influence on the activity or the positive effects and results obtained in the above first series of clinical trials.

Claims

1. A pharmaceutical composition comprising a solvent-free solid composition,

comprising one or more oxidizing components selected from sodium, potassium, magnesium or calcium hypochlorite, chlorite or chlorate, an artemisinin oxidizing component,

comprising an anhydrous acid selected from anhydrous citric acid, gluconic acid, lactic acid, oxalic acid, tartaric acid, malic acid, ascorbic acid, stearic acid or a mixture of two or more of said acids, wherein said one or more oxidizing components are dispersible or soluble in an aqueous liquid medium, and wherein the dispersion or dissolution of said one or more oxidizing components in an aqueous liquid medium comprising the anhydrous acid comprised in the solvent-free solid composition results in the release or generation of a hypochlorite ion or hypochlorous acid, a chlorite ion or chlorous acid, a chlorate ion or chloric acid, molecular or ionic chlorine dioxide within the aqueous liquid medium,

wherein said composition comprises an amount of the oxidizing component not exceeding about 5% w/w of the total weight of the composition, for absorption through the mouth or oral cavity of a warm-blooded mammalian subject,

wherein said one or more oxidizing components are intimately mixed with the anhydrous acid, and characterized in that said pharmaceutical composition is provided as an oral pharmaceutical form in the form of a soluble tablet for retention in the mouth or oral cavity by a warm-blooded mammalian subject, for the release of said one or more oxidizing components into the aqueous liquid medium comprising the anhydrous acid, by simultaneous release of said anhydrous acid into the salivary contents of the oral cavity and thereby allowing direct systemic absorption of the oxidizing component through the mouth or oral cavity of a warm-blooded mammalian subject,

wherein the composition comprises a proportion of sodium bicarbonate or potassium bicarbonate or a combination thereof, which exceeds approximately 30% w/w of the total weight of the composition.