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ES2975442T3 - Forma farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad - Google Patents

Forma farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad Download PDF

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ES2975442T3
ES2975442T3 ES20774964T ES20774964T ES2975442T3 ES 2975442 T3 ES2975442 T3 ES 2975442T3 ES 20774964 T ES20774964 T ES 20774964T ES 20774964 T ES20774964 T ES 20774964T ES 2975442 T3 ES2975442 T3 ES 2975442T3
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ES
Spain
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biologically active
coating layer
disease
core
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Active
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ES20774964T
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English (en)
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Priyanka Haksar
Shraddha Joshi
Umesh Kapale
Nilam Bharambe
Ashish Guha
Vinay Jain
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Evonik Operations GmbH
Original Assignee
Evonik Operations GmbH
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Publication date
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Abstract

La invención se refiere a una forma de dosificación, que comprende un ingrediente biológicamente activo, para usar en el tratamiento o prevención de una enfermedad en el cuerpo animal o humano, cuyo tratamiento o prevención requiere la liberación del 50 % o más del ingrediente biológicamente activo en el intestino delgado dentro del rango de pH de 3 a 5,5, en el que la forma de dosificación comprende: a) un núcleo, que comprende el ingrediente biológicamente activo, b) una capa de recubrimiento intermedia (IMC) sobre o encima del núcleo, que comprende un agente alcalino y c) una capa de recubrimiento entérico (ECL) sobre o encima de la capa de recubrimiento intermedia, que comprende un polímero entérico, en donde la relación del agente alcalino con respecto al polímero entérico en la forma de dosificación es del 5 al 95 % cuando se calcula mediante la fórmula: Fórmula (I) donde se excluyen los ingredientes biológicamente activos que son inhibidores de la bomba de protones que pertenecen a la clase de compuestos de bencimidazol sustituidos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Forma farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad
Campo de la invención
La invención está en el campo de la farmacia y los nutracéuticos, especialmente en el campo de las formas farmacéuticas, que comprenden un principio biológicamente activo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad en el cuerpo animal o humano.
Antecedentes
El documento de patente US 4.786.505 describe un preparado farmacéutico oral que comprende (a) una región de núcleo que comprende una cantidad eficaz de un material seleccionado del grupo del omeprazol más una compuesto reactivo alcalino, una sal alcalina de omeprazol más un compuesto alcalino y una sal alcalina de omeprazol sola, (b) un subrrecubrimiento inerte que es soluble o rápidamente disgregante en agua dispuesto sobre dicho núcleo, comprendiendo dicho subrrecubrimiento una o más capas de materiales seleccionados de excipientes de comprimidos y compuestos poliméricos formadores de película; y (c) una capa externa dispuesta sobre dicho subrrecubrimiento que comprende un recubrimiento entérico. La capa de subrrecubrimiento también sirve de zona de tamponamiento del pH. Las propiedades de tamponamiento del pH de la capa de subrrecubrimiento pueden reforzarse aún más introduciendo sustancias elegidas de un grupo de compuestos usados normalmente en formulaciones antiácido, tales como, por ejemplo, óxido, hidróxido o carbonato de magnesio, hidróxido, carbonato o silicato de aluminio o calcio; material compuesto de compuestos de aluminio/magnesio, tales como, por ejemplo, [AbO3.6MgO.CO2.12H2O o MgO.AlO3.2SiO2.n-H2O], en donde n no es un número entero e inferior a 2. El objeto del documento de patente US 4.786.505 es proporcionar una forma farmacéutica recubierta entérica de omeprazol, que es resistente a la disolución en medios ácidos y que se disuelve rápidamente en medios de neutros a alcalinos y que tiene una buena estabilidad durante el almacenamiento a largo plazo. En los ejemplos 1 y 6 del documento de patente US 4.786.505, el porcentaje de sustancia alcalina (óxido de magnesio o hidróxido de aluminio/carbonato de magnesio) en la capa de subrrecubrimiento, calculado en peso de agente alcalino y el polímero entérico (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa) en la capa de recubrimiento entérico, es aproximadamente del 4,1 o 6,6 % en peso, respectivamente.
El documento de patente US2005/0214371A1 describe una composición estable de un fármaco lábil en ácido, que comprende a) un núcleo interno con el fármaco lábil en ácido; b) un primer recubrimiento intermedio que carece de un agente estabilizante alcalino y el fármaco lábil en ácido; c) un segundo recubrimiento intermedio que comprende un agente estabilizante alcalino; y d) una capa entérica externa, en donde el fármaco lábil en ácido puede degradarse a pH 3. El término "fármaco lábil en ácido" se refiere a cualquier fármaco o medicamento o componente farmacéutico activo (API) que se degradará a un pH de 3. Los ejemplos de "fármaco lábil en ácido" incluyen compuestos sustituidos farmacéuticamente activos de bencimidazol, estatinas (por ejemplo, pravastatina, fluvastatina y atorvastatina), antibióticos (por ejemplo, penicilina G, ampicilina, estreptomicina, claritromicina y azitromicina), didesoxicitosina (ddC), digoxina, pancreatina, bupropión y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tales como HCl de bupropión. El término "compuesto sustituido farmacéuticamente activo de bencimidazol" se refiere a cualquier compuesto sustituido farmacéuticamente activo de 2-(2-piridilmetil)-sulfinil-1 H-bencimidazol (por ejemplo, lansoprazol, omeprazol, hidroxiomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol, preprazol, pariprazol, rabeprazol y tenatoprazol) y compuesto sustituido farmacéuticamente activo de 2-(fenilmetil)-sulfinil-1H-bencimidazol (por ejemplo, leminoprazol). El documento de patente US2005/0214371A1 no menciona ni sugiere una liberación inesperada del fármaco lábil en ácidos a bajos valores de pH.
El documento de patente US2005/0214371A1 también proporciona un método de tratamiento de una enfermedad seleccionada de úlcera gástrica o duodenal, esofagitis erosiva grave, síndrome de Zolinger-Elison, reflujo gastroesofágico e infección porH. pylori,que comprende una cantidad eficaz de una composición farmacéutica estable de la invención a un sujeto aquejado de la enfermedad, preferentemente un sujeto en necesidad de tratamiento, en donde el fármaco lábil en ácido en la composición farmacéutica estable se selecciona de lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, hidroxiomeprazol, esomeprazol, pariprazol, preprazol, tenatoprazol, leminoprazol y sales aceptables de los mismos.
El documento de patente IPCOM000009757D (número de IP.com IPCOM000009757D de IP.com Prior Art Database Technical Disclosure, publicación electrónica de fecha 17 de septiembre de 2002, autores et al.: divulgado anónimamente) describe "Stabilized Pharmaceutical Formulation of an Acid labile Benzimidazole Compound and its Preparation". La divulgación general IPCOM000009757D es muy similar a la del documento de patente US2005/0214371A1 con la excepción de que no se menciona "b) un primer recubrimiento intermedio que carece de un agente estabilizante alcalino y el fármaco lábil en ácido". IPCOM000009757D no dice nada sobre una liberación temprana inesperada del componente farmacéutico activo incluido.
El documento de patente US 7.932.258 B2 describe el uso de un copolímero de (met)acrilato parcialmente neutralizado como recubrimiento para la producción de una forma farmacéutica de medicamento que libera la sustancia activa a valores de pH reducidos.
El documento de patente WO 2008/135090A1 describe formas farmacéuticas que comprenden dos recubrimientos individuales que pueden comprender un recubrimiento interno que comprende un copolímero de (met)acrilato aniónico parcialmente neutralizado o un polímero neutro soluble en agua en combinación con un ácido carboxílico C2-C16 y un recubrimiento externo que comprende un copolímero de (met)acrilato aniónico, que está menos neutralizado que el material del recubrimiento interno o no está neutralizado en absoluto. El efecto previsto es que la forma farmacéutica sólidain vivolibera su sustancia activa "antes", concretamente ya en la entrada del intestino. El término "antes" significa aquí que la forma farmacéutica sólida según la invención empieza a liberar la sustancia activa ya a un menor valor de pH en comparación con el pH normal del intestino, concretamente cuando la forma farmacéutica sólida se transfiere del estómago que tiene un bajo pH a la entrada del intestino (por ejemplo, pH 5,6) que tiene un mayor pH en comparación con el estómago, pero no tan alto como es el caso en secciones más distales del intestino. En comparación con un recubrimiento habitual de EUDRAGIT® L100-55, que casi no muestra liberación de principio activo a pH 5,6, el sistema de recubrimiento doble libera aproximadamente el 30 % del principio activo al mismo pH en 45 min.
Sumario de la invención
Los documentos de patente US 4.786.505, US2005/0214371A1 e IPCOM000009757D proporcionan composiciones farmacéuticas estables para sustancias lábiles en ácido, tales como compuestos sustituidos de bencimidazol, especialmente la familia de sustancias del omeprazol o pantoprazol. Para proporcionar estabilidad al pH durante las condiciones de almacenamiento se incluye una sustancia alcalina de tamponamiento en una capa de recubrimiento intermedio. Una capa de recubrimiento entérico externa debe proteger las sustancias del contacto con el ácido gástrico. No están disponibles datos en los documentos de patente US 4.786.505, US2005/0214371A1 e IPCOM000009757D sobre la liberación de principios biológicamente activos a valores de pH que están presentes después del tránsito del estómago. Esto puede estar motivado por la enseñanza que se refiere al carácter lábil en ácido de las sustancias elegidas, para las que no tendría mucho sentido intentar liberar a valores de pH ya entre 3 y 5,5.
El documento de patente WO 2008/135090A1 describe formas farmacéuticas que comprenden dos recubrimientos individuales que pueden comprender un recubrimiento interno que comprende un copolímero de (met)acrilato aniónico parcialmente neutralizado o un polímero neutro soluble en agua en combinación con un ácido carboxílico C2-C16 y un recubrimiento externo que comprende un copolímero de (met)acrilato aniónico, que se neutraliza menos que el material del recubrimiento interno o no se neutraliza en absoluto. El efecto previsto es que la forma farmacéutica sólidain vivolibera su sustancia activa "antes", concretamente ya en la entrada del intestino. El efecto parece estar limitado a valores de pH no inferiores a aproximadamente pH 5,6.
El documento de patente US 7.932.258 B2 describe el uso de un copolímero de (met)acrilato parcialmente neutralizado como un recubrimiento para la preparación de una forma farmacéutica de medicamento que libera la sustancia activa a valores de pH reducidos. Sin embargo, en la práctica, el efecto informado del sistema de recubrimiento individual parece aliviarse cuando las composiciones se prueban primero durante 2 horas en medio ácido a pH 1,2 y luego en medios con pH bajo entre 3 y 5,5.
El documento de patente WO 2016/097170 A1 desvela una composición de liberación modificada de orlistat y acarbosa para el tratamiento de obesidad y trastornos metabólicos relacionados.
Existe una necesidad de formas farmacéuticas para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad en el cuerpo animal o humano, tratamiento o prevención que requiere la liberación del 50 % o más del principio biológicamente activo en el intestino delgado dentro del intervalo de pH desde 3 hasta 5,5. Los objetos de la invención se resuelven como se reivindican.
Descripción detallada
Forma farmacéutica
La invención se refiere a una forma farmacéutica que comprende un principio biológicamente activo para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad en el cuerpo animal o humano, tratamiento o prevención que proporciona la liberación del 50 % o más del principio biológicamente activo en el intestino delgado dentro del intervalo de pH desde 3 hasta 5,5, en donde la forma farmacéutica comprende:
a) un núcleo, que comprende el principio biológicamente activo,
b) una capa de recubrimiento intermedio (CRI) sobre o encima del núcleo, que comprende un agente alcalino y
c) una capa de recubrimiento entérico (CRE) sobre o encima de la capa de recubrimiento intermedio, que comprende un polímero entérico,
en donde la relación entre el agente alcalino y el polímero entérico en la forma farmacéutica es del 5 al 95 % cuando se calcula por la fórmula:
cantidad de agente alcalino en gramos en la CRI
(cantidad de agente alcalino en gramos en la CRI cantidad de polímero entérico en gramos en la CRE)X 100
en donde se exceptúan los principios biológicamente activos que son inhibidores de la bomba de protones que pertenecen a la clase de los compuestos sustituidos de bencimidazol.
La forma farmacéutica puede tener normalmente la forma del núcleo, pero recubierto adicionalmente con la capa de recubrimiento intermedio y la capa de recubrimiento entérico como se desvela, por ejemplo, la forma de una pella (núcleo) (recubierta). Además, varias formas farmacéuticas únicas pueden estar contenidas en múltiplos como partes de una forma farmacéutica multiunitaria, por ejemplo, contenida en una cápsula o en un comprimido en el que está contenido un múltiplo de la forma farmacéutica inventiva, por ejemplo, en forma de pellas (núcleos) (recubiertas).
La forma farmacéutica puede tener la forma de, por ejemplo, un comprimido, un minicomprimido, una pella, una píldora, un gránulo, un sobre o una cápsula. La forma farmacéutica también puede estar contenida, preferentemente en multiunidades, por ejemplo, en un comprimido, en un sobre o en una cápsula.
Liberación del principio biológicamente activo
Preferentemente, la liberación del principio biológicamente activo es del 10 % o menos a pH 1,2 durante 120 min y del 50 % o más (50 - 100 %), preferentemente 60 al 100 %, a un pH desde 3 hasta 5,5, preferentemente a un pH desde 3,2 hasta 5,0, durante 45 min. El medio de prueba a pH 1,2 puede ser HCl 0,1 N según USP, por ejemplo USP 42, el medio de pH 3 a 5,5 puede ser medio tamponado según USP, por ejemplo USP 42 (2019).
Núcleo
El núcleo de la forma farmacéutica comprende un principio biológicamente activo.
El núcleo de la forma farmacéutica puede comprender el principio biológicamente activo distribuido en una estructura de matriz o unido en un aglutinante en un recubrimiento sobre una estructura de núcleo interno o encerrado en una cápsula.
El núcleo se puede preparar por métodos tales como granulación, extrusión, esferonización o extrusión del fundido en caliente.
El núcleo puede ser una pella, una píldora, un gránulo, un comprimido o una cápsula. El núcleo puede ser un comprimido que contiene principio activo, un comprimido por compresión que contiene una pella, un minicomprimido o una cápsula, que se pueden llenar con pellas o gránulos que contienen principio activo, con una disolución o dispersión de fármaco, con minicomprimidos o polvo o combinaciones de los mismos.
El núcleo puede comprender, por ejemplo, una pella sin recubrir, una pella de vehículo neutro, por ejemplo una esfera o perla de azúcar, encima de la cual se une el principio biológicamente activo en un aglutinante, tal como lactosa, polivinilpirrolidona o un derivado neutro de celulosa, tal como HPC o HPMC. La capa de recubrimiento de aglutinante con el principio biológicamente activo se considera en el presente documento parte del núcleo. La capa de recubrimiento de aglutinante del núcleo no tiene esencialmente influencia, a diferencia de la capa de recubrimiento intermedio y la capa de recubrimiento entérico, sobre la liberación controlada del principio biológicamente activo. El núcleo también puede comprender una pella sin recubrir que consiste en un principio biológicamente activo cristalizado.
El núcleo puede comprender del 1 al 100, 2 al 90, 5 al 85, 10 al 70, 15 al 50 % en peso del principio biológicamente activo. El núcleo puede comprender del 0 al 99, 10 al 98, 15 al 95, 30 al 90 o 50 al 85 % en peso de excipientes farmacéuticos o nutracéuticos aceptables. El principio biológicamente activo y los excipientes farmacéuticos o nutracéuticos aceptables pueden sumar el 100 %.
El principio biológicamente activo puede estar comprendido en el núcleo de la forma farmacéutica en una cantidad desde el 0,1 hasta el 100 % en peso del núcleo.
Principio(s) biológicamente activo(s)
El (Los) principio(s) biológicamente activo(s) puede(n) comprender componentes farmacéuticos biológicamente activos y componentes nutracéuticos biológicamente activos.
Los principios biológicamente activos que son inhibidores de la bomba de protones que pertenecen a la clase de los compuestos sustituidos de bencimidazol se exceptúan del alcance de la invención. El término inhibidor de la bomba de protones es bien conocido por un experto en el campo de la farmacia. La principal acción farmacéutica de los inhibidores de la bomba de protones es una marcada y duradera reducción de la producción de ácido estomacal. Por lo tanto, el término inhibidores de la bomba de protones que pertenecen a la clase de activos farmacéuticos significa compuestos sustituidos de bencimidazol con actividad farmacéutica de inhibidor de la bomba de protones. Especialmente, el término inhibidores de la bomba de protones que pertenecen a la clase de los compuestos sustituidos de bencimidazol farmacéuticamente activos se refiere a compuestos sustituidos de 2-(2-piridilmetil)-sulfinil-1H-bencimidazol farmacéuticamente activos (por ejemplo, lansoprazol, omeprazol, hidroxiomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol, preprazol, pariprazol, rabeprazol y tenatoprazol) y compuesto sustituido de 2-(fenilmetil)-sulfinil-1H-bencimidazol farmacéuticamente activo (por ejemplo, leminoprazol).
Enfermedad(es)
La(s) enfermedad(es) y la clase de principio(s) biológicamente activo(s) asociado(s) para tratar o prevenir la(s) enfermedad(es) se pueden seleccionar de lavado gastrointestinal y laxantes, enfermedades inflamatorias del intestino y corticosteroides, hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia y estatinas, CHF y glucósidos, arritmia y estereoisómeros de quinidina, cáncer y alcaloides de las plantas, infecciones bacterianas y antibióticos, VIH y nucleósidos, insuficiencia pancreática y lipasas, trastorno depresivo mayor (TDM) o trastorno afectivo estacional (TAE) o una ayuda para dejar de fumar e inhibidores de la receptación de norepinefrina/dopamina (NDRI), dolor e inflamación y AINE, artritis reumatoide, osteoartritis o espondilitis anquilosante y AINE, enfermedad de Parkinson y precursores de dopamina, malaria y antipalúdicos, hipertensión y beta-bloqueantes, diabetes y biguanidas, edema o insuficiencia renal crónica y benzoicosulfonamida-furanos, insuficiencia cardíaca de leve a grave, disfunción ventricular izquierda después de infarto de miocardio con fracción de expulsión ventricular <40 % de hipertensión y bloqueantes de adrenorreceptores beta, infecciones fúngicas sistémicas y antifúngicos, hiperlipoproteinemia o hipertrigliceridemia y antilipémicos de fibrato, insuficiencia cardíaca y hormonas mineralocorticoides, cáncer y antibióticos de antraciclina, profilaxis de hipertensión, angina o cefalea en brotes y bloqueantes de los canales de calcio, y fibrilación auricular y bloqueantes beta.
La(s) enfermedad(es) y el (los) principio(s) biológicamente activo(s) asociado(s) para tratar o prevenir la(s) enfermedad(es) se pueden seleccionar de lavado gastrointestinal y bisacodilo, enfermedades inflamatorias del intestino y budesonida, hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia y fluvastatina, CHF y digoxina, arritmia y quinidina, cáncer y etopósido, úlcera y enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERE) y omeprazol, lansoprazol, pantoprazol o rabeprazol, infecciones bacterianas y eritromicina, penicilina G, ampicilina, estreptomicina, claritromicina o azitromicina, VIH y didesoxiinosina (ddl o didanosina), didesoxiadenosina (ddA) o didesoxicitosina (ddC), insuficiencia pancreática y lipasas, trastorno depresivo mayor (TDM) o trastorno afectivo estacional (TAE) o una ayuda para dejar de fumar y bupropión, dolor e inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis o espondilitis anquilosante y ácido acetilsalicílico (Aspirin®), diclofenaco o indometacina, enfermedad de Parkinson y levodopa, malaria y sulfato de hidroxicloroquina, hipertensión y atenolol, diabetes y clorhidrato de metformina, edema o insuficiencia renal crónica y benzoico-sulfonamida-furanos, insuficiencia cardíaca de leve a grave, disfunción ventricular izquierda después de infarto de miocardio con fracción de expulsión ventricular <40 % de hipertensión y furosemida, infecciones fúngicas sistémicas y ketoconazol, hiperlipoproteinemia o hipertrigliceridemia y fenofibrato, insuficiencia cardíaca y aldosterona, cáncer y doxorubicina, profilaxis de hipertensión, angina o cefalea en brotes y verapamilo, y fibrilación auricular y sotalol.
Preferentemente, la enfermedad puede ser fibrilación auricular y el principio biológicamente activo asociado para tratar o prevenir es el sotalol.
Los principios biológicamente activos adicionales según la presente solicitud pueden ser productos obtenidos por biotecnología o productos obtenidos microbiológicamente y se pueden seleccionar de, por ejemplo, enzimas, hormonas, extractos naturales líquidos o sólidos, oligonucleótidos, ADN, ARN, ARNm, ARNip, Protacs (quimera dirigida a la proteólisis), hormonas peptídicas, bacterias terapéuticas, prebióticos, probióticos, péptidos, proteínas, fármacos de urología, ácidos grasos omega-3, antocianidinas, por ejemplo, de mirtilos, arándanos azules o grosellas negras como antioxidantes, vitaminas y vacunas.
Capa de recubrimiento intermedio
La capa de recubrimiento intermedio (CRI) está sobre o encima del núcleo interno y comprende un agente alcalino. La capa de recubrimiento intermedio puede comprender del 5 al 75, preferentemente 10 al 50 % en peso del agente alcalino. La capa intermedia puede comprender del 25 al 95, preferentemente 90 al 50 % en peso de excipientes farmacéuticamente o nutracéuticamente aceptables adicionales, tales como, por ejemplo, un aglutinante polimérico, por ejemplo, una celulosa neutra soluble en agua, tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hidroxipropilcelulosa (HPC) o polivinilpirrolidona (PVP), o un plastificante o un agente antiadhesivo o combinación de los mismos. El aglutinante polimérico también puede ser un copolímero de (met)acrilato neutro o aniónico, el último puede estar opcionalmente parcialmente o completamente neutralizado. Preferentemente, la capa intermedia está sobre el núcleo sin otras capas de recubrimiento entremedias. La capa de recubrimiento intermedio puede estar presente en una cantidad del 5 al 100, preferentemente del 7,5 al 50 % en peso calculada en el peso del núcleo.
Agente alcalino
El agente alcalino puede ser una sal de metal alcalino o alcalinotérreo. El agente alcalino se puede seleccionar, por ejemplo, de óxido de calcio, carbonato cálcico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, carbonato sódico, bicarbonato sódico e hidróxido sódico o cualquier mezcla de los mismos. Los agentes alcalinos preferidos son óxido de magnesio o carbonato de magnesio. La relación entre el agente alcalino en la capa de recubrimiento intermedio (CRI) y el polímero entérico en la capa de recubrimiento entérico (CRE) es del 5 al 95, preferentemente 7 al 80 % cuando se calcula por la fórmula:
Plastificantes
Los plastificantes se pueden definir en el sentido en que logran mediante la interacción física con un polímero una reducción en la temperatura de transición vítrea y promueven la formación de película, dependiendo de la cantidad añadida. Las sustancias adecuadas tienen normalmente un peso molecular entre 100 y 20.000 y comprenden uno o más grupos hidrófilos en la molécula, por ejemplo, grupos hidroxi éster o amino.
La capa de recubrimiento intermedio o la capa de recubrimiento entérico puede comprender un plastificante, que se puede seleccionar de los grupos de citratos de alquilo, ésteres de glicerol, ftalatos de alquilo, sebacatos de alquilo, ésteres de sacarosa, ésteres de sorbitano y polietilenglicoles. La capa de recubrimiento intermedio puede comprender un plastificante, preferentemente aproximadamente del 2 al 50, preferentemente 5 al 25 % en peso, que se puede seleccionar, por ejemplo, de citrato de trietilo (TEC), citrato de acetiltrietilo (ATEC), sebacato de dietilo y sebacato de dibutilo (DBS), glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles 200 a 12.000 y aceite de ricino. Un plastificante preferido para la capa de recubrimiento intermedio puede ser glicerina o citrato de trietilo. Un plastificante preferido para la capa de recubrimiento entérico puede ser citrato de trietilo.
Capa de recubrimiento entérico
La capa de recubrimiento entérico está sobre o encima de la capa de recubrimiento intermedio que comprende un polímero entérico y opcionalmente excipientes farmacéuticamente o nutracéuticamente aceptables. La capa de recubrimiento entérico puede comprender 10 al 100, preferentemente 20 al 80 % en peso del polímero entérico. La capa de recubrimiento entérico puede comprender 90 al 0, preferentemente 80 al 20 % en peso de excipientes farmacéuticamente o nutracéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, un plastificante. Preferentemente, la capa de recubrimiento entérico está sobre la capa de recubrimiento intermedio sin otras capas de recubrimiento intermedias. La capa de recubrimiento entérico puede estar presente en una cantidad del 5 al 50 % en peso calculado basándose en el peso del núcleo y la capa intermedia.
Polímero entérico
El polímero entérico en la capa de recubrimiento adicional sobre o encima de la capa de recubrimiento intermedio se puede seleccionar de copolímeros de (met)acrilato aniónico, celulosas aniónicas, polisacáridos aniónicos y poli(acetatosftalatos de vinilo) o cualquier mezcla de los mismos. La capa de recubrimiento entérico puede estar presente en una cantidad del 10 al 50 % en peso calculado basándose en el peso del núcleo y la capa intermedia.
Copolímero(s) de (met)acrilato aniónico
La capa de recubrimiento entérico puede comprender un copolímero de (met)acrilato seleccionado de copolímeros que comprenden unidades polimerizadas de ácido metacrílico y acrilato de etilo, de ácido metacrílico y metacrilato de metilo, de acrilato de etilo y metacrilato de metilo o de ácido metacrílico, acrilato de metilo y metacrilato de metilo, a partir de una mezcla de un copolímero que comprende unidades polimerizadas de ácido metacrílico y acrilato de etilo con un copolímero que comprende unidades polimerizadas de metacrilato de metilo y acrilato de etilo y una mezcla de un copolímero que comprende unidades polimerizadas de ácido metacrílico, acrilato de metilo y metacrilato de metilo con un copolímero que comprende unidades polimerizadas de metacrilato de metilo y acrilato de etilo, o cualquier mezcla de los mismos.
La capa de recubrimiento puede comprender un copolímero de (met)acrilato que comprende unidades polimerizadas del<40 al>60<% en peso de ácido metacrílico y 60 al 40 % en peso de acrilato de etilo (tipo EUDRAGIT® L 100-55). Un segundo>polímero adecuado es EUDRAGIT® L 100-55 (Evonik Nutrition & Care GmbH, Darmstadt, Alemania), que es un copolímero que comprende unidades polimerizadas del 50 % en peso de ácido metacrílico y 50 % en peso de acrilato de etilo. EUDRAGIT® L 30D-55 es una dispersión acuosa al 30 % en peso de EUDRAGIT® L 100-55. La temperatura de transición vítreaTgmde EUDRAGIT® L 100-55 es aproximadamente 110 °C.
La capa de recubrimiento puede comprender un copolímero de (met)acrilato que comprende unidades polimerizadas del 5 al 15 % en peso de ácido metacrílico, 60 al 70 % en peso de acrilato de metilo y 20 al 30 % en peso de metacrilato de metilo (tipo EUDRAGIT® FS). Un copolímero adecuado es EUDRAGIT® FS que es un copolímero polimerizado del 25 % en peso de metacrilato de metilo, 65 % en peso de acrilato de metilo y 10 % en peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® FS 30 D es una dispersión que comprende 30 % en peso de EUDRAGIT® FS. La temperatura de transición vítreaTgmde EUDRAGIT® FS es aproximadamente 45 °C.
La capa de recubrimiento puede comprender un copolímero de (met)acrilato que comprende unidades polimerizadas del 40 al 60 % en peso de ácido metacrílico y 60 al 40 % en peso de metacrilato de metilo (tipo Eu DrAGIT® L 100). EUDRAGIT® L 100 es un copolímero polimerizado del 50 % en peso de metacrilato de metilo y 50 % en peso de ácido metacrílico. La temperatura de transición vítreaTgmde EUDRAGIT® L 100 es aproximadamente 150 °C o algo superior.
La capa de recubrimiento puede comprender un copolímero de (met)acrilato que comprende unidades polimerizadas del 20 al 40 % en peso de ácido metacrílico y 60 al 80 % en peso de metacrilato de metilo (tipo Eu DrAGIT® S 100). EUDRAGIT® S 100 es un copolímero polimerizado del 70 % en peso de metacrilato de metilo y 30 % en peso de ácido metacrílico. La temperatura de transición vítreaTgmde EUDRAGIT® S 100 es aproximadamente o algo superior a 160 °C.
La capa de recubrimiento también puede comprenden copolímero(s) aniónico(s) de (met)acrilato en forma de un polímero de núcleo-corteza de dos copolímeros de (met)acrilato. La capa de recubrimiento puede comprender un copolímero de (met)acrilato que es un polímero de núcleo-corteza, que comprende 50 al 90, preferentemente 70 al 80 % en peso de un núcleo, que comprende unidades polimerizadas del 60 al 80, preferentemente 65 al 75 % en peso de acrilato de etilo y 40 al 20, preferentemente 35 al 25 % en peso de metacrilato de metilo, y 50 al 10, preferentemente 30 al 20 % en peso de una corteza, que comprende unidades polimerizadas del 40 al 60, preferentemente 45 al 55 % en peso de acrilato de etilo y 60 al 40, preferentemente 55 al 45 % en peso de ácido metacrílico.
Un polímero de núcleo-corteza adecuado es EUDRAGIT® FL 30 D-55 (Evonik Nutrición & Care GmbH, Darmstadt, Alemania), que es una dispersión acuosa al 30 % en peso disponible comercialmente de un copolímero de un proceso de polimerización en emulsión de dos etapas, con un núcleo de aproximadamente 75 % en peso, que comprende unidades polimerizadas de aproximadamente 70 % en peso de acrilato de etilo y 30 % en peso de metacrilato de metilo, y una corteza de aproximadamente 25 % en peso, que comprende unidades polimerizadas de 50 % en peso de acrilato de etilo y 50 % en peso de ácido metacrílico. La temperatura de transición vítreaTgmdel polímero de EUDRAGIT® FL 30D-55 es aproximadamente 8 °C.
Celulosas aniónicas
Se pueden seleccionar celulosas aniónicas (celulosas modificadas químicamente) de carboximetiletilcelulosa y sus sales, acetato-ftalato de celulosa, acetato-succinato de celulosa, acetato-trimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, o cualquier mezcla de los mismos.
Polisacáridos aniónicos
Se pueden seleccionar polisacáridos aniónicos (no basados en celulosa) con propiedades entéricas de polímeros tales como Shellac, quitosano, ácido algínico y sales de ácido algínico, por ejemplo, alginato de sodio, potasio o amonio.
Excipientes farmacéuticamente o nutracéuticamente aceptables
El núcleo, en la capa intermedia o en la capa de recubrimiento entérico, puede comprender opcionalmente excipientes farmacéuticamente o nutracéuticamente aceptables. Dichos excipientes farmacéuticamente o nutracéuticamente aceptables se pueden seleccionar del grupo de antioxidantes, abrillantadores, aglutinantes, tales como lactosa, polivinilpirrolidona o celulosas neutras, aromatizantes, adyuvantes de flujo, deslizantes, agentes promotores de la penetración, pigmentos, plastificantes, polímeros adicionales, agentes formadores de poros y estabilizadores, o cualquier combinación de los mismos.
Puntos
La invención se puede caracterizar por los siguientes puntos:
1. Forma farmacéutica, que comprende un principio biológicamente activo para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad en el cuerpo animal o humano, tratamiento o prevención que requiere la liberación del 50 % o más del principio biológicamente activo en el intestino delgado dentro del intervalo de pH desde 3 hasta 5,5, en donde la forma farmacéutica comprende:
a) un núcleo, que comprende el principio biológicamente activo,
b) una capa de recubrimiento intermedio (CRI) sobre o encima del núcleo, que comprende un agente alcalino y
c) una capa de recubrimiento entérico (CRE) sobre o encima de la capa de recubrimiento intermedio, que comprende un polímero entérico,
en donde la relación entre el agente alcalino y el polímero entérico es del 5 al 95 % cuando se calcula por la fórmula:
cantidad de agente alcalino en gramos en la CRI
(cantidad de agente alcalino en gramos en la CRI cantidad de polímero entérico en gramos en la CRE)X 100
en donde se exceptúan los principios biológicamente activos que son inhibidores de la bomba de protones que pertenecen a la clase de los compuestos sustituidos de bencimidazol.
2. Forma farmacéutica según el punto 1, en donde la liberación del principio biológicamente activo es del 10 % o menos a pH 1,2 durante 120 min y del 50 % o más a un pH desde 3 hasta 5,5 durante 45 min.
3. Forma farmacéutica, según el punto 1 o 2, en donde la(s) enfermedad(es) y la clase de principios biológicamente activos para tratar o prevenir la(s) enfermedad(es) se seleccionan de lavado gastrointestinal y laxantes, enfermedades inflamatorias del intestino y corticosteroides, hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia y estatinas, CHF y glucósidos, arritmia y estereoisómeros de quinidina, cáncer y alcaloides de planta, infecciones bacterianas y antibióticos, VIH y nucleósidos, insuficiencia pancreática y lipasas, trastorno depresivo mayor (TDM) o trastorno afectivo estacional (TAE) o una ayuda para dejar de fumar e inhibidores de la recaptación de norepinefrina/dopamina (NDRI), dolor o inflamación y AINE, artritis reumatoide, osteoartritis o espondilitis anquilosante y AINE, enfermedad de Parkinson y precursores de dopamina, malaria y antipalúdicos, hipertensión y beta-bloqueantes, diabetes y biguanidas, edema o insuficiencia renal crónica y benzoico-sulfonamida-furanos, insuficiencia cardíaca de leve a grave, disfunción ventricular izquierda después de infarto de miocardio con fracción de expulsión ventricular <40 % de hipertensión y bloqueantes de adrenorreceptores beta, infecciones fúngicas sistémicas y antifúngicos, hiperlipoproteinemia o hipertrigliceridemia y antilipémicos de fibrato, insuficiencia cardíaca y hormonas mineralocorticoides, cáncer y antibióticos de antraciclina, profilaxis de hipertensión, angina o cefalea en brotes y bloqueantes de los canales de calcio, y fibrilación auricular y bloqueantes beta.
4. Forma farmacéutica, según cualquiera de los puntos 1 a 3, en donde la(s) enfermedad(es) y el principio biológicamente activo asociado para tratar o prevenir la(s) enfermedad(es) se seleccionan de lavado gastrointestinal y bisacodilo, enfermedades inflamatorias del intestino y budesonida, hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia y fluvastatina, CHF y digoxina, arritmia y quinidina, cáncer y etopósido, infecciones bacterianas y eritromicina, penicilina G, ampicilina, estreptomicina, claritromicina o azitromicina, VIH y didesoxiinosina (ddl o didanosina), didesoxiadenosina (ddA) o didesoxicitosina (ddC), insuficiencia pancreática y lipasas, trastorno depresivo mayor (TDM) o trastorno afectivo estacional (TAE) o una ayuda para dejar de fumar y bupropión, dolor e inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis o espondilitis anquilosante y ácido acetilsalicílico (Aspirin®), diclofenaco o indometacina, enfermedad de Parkinson y levodopa, malaria y sulfato de hidroxicloroquina, hipertensión y atenolol, diabetes y clorhidrato de metformina, edema o insuficiencia renal crónica y benzoico-sulfonamida-furanos, insuficiencia cardíaca de leve a grave, disfunción ventricular izquierda después de infarto de miocardio con fracción de expulsión ventricular <40 % de hipertensión y furosemida, infecciones fúngicas sistémicas y ketoconazol, hiperlipoproteinemia o hipertrigliceridemia y fenofibrato, insuficiencia cardíaca y aldosterona, cáncer y doxorubicina, profilaxis de hipertensión, angina o cefalea en brotes y verapamilo, y fibrilación auricular y sotalol.
5. Forma farmacéutica según cualquiera de los puntos 1 a 4, en donde la enfermedad es fibrilación auricular y el principio biológicamente activo para tratar o prevenir la enfermedad es sotalol.
6. Forma farmacéutica, según uno o más de los puntos 1 a 5, en donde el núcleo comprende el principio biológicamente activo distribuido en una estructura de matriz o unido en un aglutinante en un recubrimiento sobre un núcleo interno.
7. Forma farmacéutica, según uno o más de los puntos 1 a 6, en donde el agente alcalino es una sal de metal alcalino o alcalinotérreo.
8. Forma farmacéutica, según uno o más de los puntos 1 a 7, en donde el agente alcalino se selecciona de óxido de calcio, carbonato cálcico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, carbonato sódico, bicarbonato sódico e hidróxido sódico o cualquier combinación de los mismos.
9. Forma farmacéutica, según uno o más de los puntos 1 a 8, en donde el agente alcalino es carbonato de magnesio o óxido de magnesio.
10. Forma farmacéutica, según uno o más de los puntos 1 a 9, en donde la capa de recubrimiento intermedio comprende además un plastificante y/o un aglutinante polimérico.
11. Forma farmacéutica, según uno o más de los puntos 1 a 10, en donde el polímero entérico en la capa de recubrimiento entérico se selecciona de copolímeros aniónicos de (met)acrilato, celulosas aniónicas, polisacáridos aniónicos y poli(acetatos-ftalatos de vinilo) o cualquier mezcla de los mismos.
12. Forma farmacéutica, según uno o más de los puntos 1 a 11, en donde los copolímeros aniónicos de (met)acrilato se seleccionan de copolímeros que comprenden unidades polimerizadas de ácido metacrílico y acrilato de etilo, de ácido metacrílico y metacrilato de metilo y de ácido metacrílico, acrilato de metilo y metacrilato de metilo o cualquier mezcla de los mismos.
13. Forma farmacéutica, según uno o más de los puntos 1 a 12, en donde las celulosas aniónicas se seleccionan de carboximetiletilcelulosa y sus sales, acetato-ftalato de celulosa, acetato-succinato de celulosa, acetato-trimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, o cualquier mezcla de los mismos.
14. Forma farmacéutica, según uno o más de los puntos 1 a 13, en donde la relación entre el agente alcalino y el polímero entérico es del 7 al 80 %.
15. Forma farmacéutica según uno o más de los puntos precedentes, en donde la liberación del principio biológicamente activo es del 10 % o menos a pH 1,2 durante 120 min y del 60 al 100 % dentro del pH desde 3,2 hasta 5,0 durante 45 min.
16. Forma farmacéutica según uno o más de los puntos precedentes, en donde el núcleo comprende del 0,1 al 100, 1 al 100, 2 al 90, 5 al 85, 10 al 70 o 15 al 50 % en peso del principio biológicamente activo.
17. Forma farmacéutica según uno o más de los puntos precedentes, en donde el núcleo comprende del 0 al 99,9, 0 al 99, 10 al 98, 15 al 95, 30 al 90 o 50 al 85 % en peso de excipientes farmacéuticos o nutracéuticos aceptables.
18. Forma farmacéutica según uno o más de los puntos precedentes, en donde el principio biológicamente activo se selecciona de ácido acetilsalicílico, benazeprilo, bisacodilo, budesonida, carvediol, etopósido, quinidina, ketoconazol o sotalol, enzimas, hormonas, extractos naturales líquidos o sólidos, oligonucleótidos, ADN, ARN, ARNm, ARNip, Protacs (quimera dirigida a la proteólisis), hormonas peptídicas, bacterias terapéuticas, prebióticos, probióticos, péptidos, proteínas, fármacos de urología, ácidos grasos omega-3 y sus sales, antocianinas, por ejemplo, de mirtilos, arándanos azules o grosellas negras, vitaminas y vacunas.
19. Forma farmacéutica según uno o más de los puntos precedentes, en donde la capa de recubrimiento intermedio (CRI) está presente en una cantidad del 5 al 100 % en peso calculado basándose en el peso del núcleo.
20. Forma farmacéutica según uno o más de los puntos precedentes, en donde la capa de recubrimiento intermedio (CRI) está presente en una cantidad del 7,5 al 50 % en peso calculado basándose en el peso del núcleo. 21. Forma farmacéutica según uno o más de los puntos precedentes, en donde la capa de recubrimiento intermedio (CRI) comprende del 5 al 75 % en peso del agente alcalino.
22. Forma farmacéutica según uno o más de los puntos precedentes, en donde la capa de recubrimiento intermedio (CRI) comprende del 10 al 50 % en peso del agente alcalino.
23. Forma farmacéutica según uno o más de los puntos precedentes, en donde la capa de recubrimiento entérico (CRE) está presente en una cantidad del 10 al 50 % en peso calculado basándose en el peso del núcleo y la capa intermedia.
24. Forma farmacéutica según uno o más de los puntos precedentes, en donde la capa de recubrimiento entérico (CRE) comprende del 10 al 100 % en peso del polímero entérico.
25. Forma farmacéutica según uno o más de los puntos precedentes, en donde la capa de recubrimiento entérico (CRE) comprende del 20 al 80 % en peso del polímero entérico.
26. Forma farmacéutica según uno o más de los puntos precedentes, en donde el polímero entérico comprende un copolímero de (met)acrilato que comprende unidades polimerizadas del 40 al 60 % en peso de ácido metacrílico y 60 al 40 % en peso de acrilato de etilo.
Ejemplos:
A. Preparación de núcleos:
1. Comprimidos de benazeprilo (núcleo):
1.1 Composición de comprimidos de benazeprilo:
Tabla 3: Composición de comprimidos de benazeprilo:
1.2 Proceso para comprimidos de benazeprilo:
I. Se pesaron todos los componentes como se especifica en la fórmula.
II. Se mezclaron uniformemente clorhidrato de benazeprilo y lactosa monohidratada y se tamizaron a través de una malla n.° 40.
III. Se tamizó celulosa microcristalina PH101 y la mitad de la cantidad de HPMC 6 cps a través de una malla n.° 40 y se añadió a la etapa II.
IV. La mezcla en polvo de la etapa III se añadió a un granulador de mezcla rápida y se mezcló durante 5 min a velocidad lenta.
V. En un vaso de precipitados separado, se añadió lentamente la mitad de la cantidad restante de HPMC 6 cps en agua purificada con agitación continua para obtener una disolución clara de aglutinante.
VI. A continuación se usó la disolución de aglutinante de la etapa V para granular la mezcla seca de la etapa IV.
VII. Después de la granulación, tamizar el material húmedo a través de una malla n.° 10 (2,0 mm).
VIII. Los gránulos se secaron en un secador de bandeja a 50 °C hasta que se alcanzó LOD inferior al 5 % p/p.
IX. Los gránulos secados se pasaron a través de una malla n.° 30 (595 pm).
X. Se pesaron todos los materiales extragranulares con exactitud.
XI. Se mezclaron MCC PH102, croscarmelosa sódica y Aerosil 200 en una bolsa de plástico y se tamizaron a través de una malla n.° 40.
XII. Se mezclaron los gránulos de benazeprilo de la etapa IX y el material tamizado de la etapa XI en un mezclador de cono doble durante 15 min a 15 rpm.
XIII. Se añadió estearato de magnesio tamizado (n.° 60) a la etapa XII para la lubricación de la mezcla durante 3 min a 15 rpm en un mezclador de cono doble.
XIV. Se usó mezcla lubricada para la compresión de comprimidos.
Tabla 4: Parámetros de proceso generales para la preparación de comprimidos de benazeprilo:
.
2.1 Composición de comprimidos de sotalol:
Tabla 5: Composición de comprimidos de sotalol
*c.s. para lograr el punto final de la granulación
2.2 Proceso para comprimidos de sotalol:
I. Se pesaron todos los componentes como se especifica en la fórmula.
II. Se mezclaron uniformemente clorhidrato de sotalol, celulosa microcristalina y Ac-Di-Sol® y se tamizaron a través de una malla n.° 30.
III. La mezcla en polvo de la etapa II se añadió a un granulador de mezcla rápida y se mezcló durante 3 min a velocidad lenta.
IV. En un vaso de precipitados separado, se añadió lentamente HPMC 3 cps en agua purificada con agitación continua para obtener una disolución transparente.
V. Entonces se usó la disolución de la etapa IV para granular la mezcla seca de la etapa III
VI. Los gránulos se secaron en un secador de bandeja a 60 °C durante 2 h, luego se pasaron a través de un tamiz de malla n.° 30 y luego se secaron adicionalmente durante 4 h a 60 °C hasta que se alcanzó LOD inferior al 5 % p/p.
VII. Los gránulos secados se pasaron a través de una malla n.° 30 (595 pm).
VIII. Se pesaron todos los materiales extragranulares con exactitud.
IX. Se mezclaron celulosa microcristalina PH101, Ac-Di-Sol® y Aerosil 200 en una bolsa de plástico y luego se tamizaron a través de una malla n.° 30.
X. Se mezclaron los gránulos de sotalol de la etapa VII y el material tamizado de la etapa IX se mezcló en un mezclador de cono doble durante 15 min a 15 rpm.
XI. Se añadió estearato de magnesio (pasó el n.° 60) a la mezcla de la etapa X y se lubricó durante 5 min a 15 rpm en un mezclador de cono doble.
XII. Se usó mezcla lubricada para la compresión de comprimidos.
Tabla 6: Parámetros de proceso generales para la preparación de comprimidos de sotalol:
1. Composición de recubrimiento para experimentos inventivos:
Tabla 9: Composición de recubrimiento para el recubrimiento intermedio y entérico del experimento inventivo:
2. Proceso de recubrimiento para experimentos inventivos:
2.1 Recubrimiento intermedio:
2.1.1 Recubrimiento intermedio del Experimento I1 e I3:
I. Todos los componentes se pesaron en la cantidad requerida.
II. Se disolvió HPMC [3 cps] en agua que contenía glicerina usando un agitador superior, hasta que se obtuvo una disolución transparente.
III. Se añadió lentamente óxido de magnesio a la disolución anterior mientras se agitaba y entonces se dejó que la suspensión se mezclara durante 30 min.
IV. Se pasó la suspensión a través de un tamiz de n.° 100 y se usó para el recubrimiento intermedio.
2.1.2 Recubrimiento intermedio del Experimento I2:
I. Todos los componentes se pesaron en la cantidad requerida.
II. Se disolvió HPMC [3 cps] en agua que contenía glicerina usando un agitador superior, hasta que se obtuvo una disolución transparente.
III. Se añadió lentamente carbonato de magnesio a la disolución anterior mientras se agitaba y entonces se dejó que la suspensión se mezclara durante 30 min.
IV. La suspensión se pasó a través de un tamiz n.° 40 y se usó para el recubrimiento intermedio.
Tabla 10: Parámetros de proceso generales para el recubrimiento intermedio del Experimento inventivo I1 a I3:
2.2 Recubrimiento entérico:
2.2.1 Recubrimiento entérico del experimento I1-I3:
I. Todos los componentes se pesaron en la cantidad requerida.
II. Se homogeneizaron TEC y talco en agua durante 15 min, luego se añadieron lentamente a la dispersión de EUDRAGIT® L 30D-55 mientras se agitaba, la suspensión resultante se mezcló durante 30 min usando un agitador superior.
III. La suspensión se pasó a través de un tamiz n.° 40 y se usó para el recubrimiento entérico.
Tabla 11: Parámetros de proceso generales para el recubrimiento entérico del Experimento inventivo I1 a I3:
C. Análisis de pellas / comprimidos con recubrimiento entérico:
METODOLOGÍA ANALÍTICA
1. Comprimidos de benazeprilo
A) Condiciones de disolución
1) Parámetros de disolución
2
2) Medios de disolución
I. Medio para la etapa de ácido- HCl 0,1 N; medio para la etapa de tampón- tampón de pH 5,5
II. Medio para la etapa de ácido- HCl 0,1 N; medio para la etapa de tampón- tampón de pH 4,5
III. Medio para la etapa de ácido- HCl 0,1 N; medio para la etapa de tampón- tampón de pH 3,0
3) Composición de medios de disolución
1) Tampón pH 5,5-Se pesó 1 g de dihidrogenofosfato de potasio, 2 g de hidrogenofosfato de dipotasio y 8,5 g de cloruro sódico y se transfirieron a un vaso de precipitados de 1 litro. A este se añadieron 500 ml de agua, las sales se disolvieron y el volumen se enrasó a 1000 ml con agua. El pH se ajustó a 5,5 (± 0,05) usando ácido orto-fosfórico
2) Tampón pH 4,5-Se pesó 1 g de dihidrogenofosfato de potasio, 2 g de hidrogenofosfato de dipotasio y 8,5 g de cloruro sódico y se transfirieron a un vaso de precipitados de 1 litro. A este se añadieron 500 ml de agua, las sales se disolvieron y el volumen se enrasó a 1000 ml con agua. El pH se ajustó a 4,5 (± 0,05) usando ácido orto-fosfórico
3) Tampón pH 3,0-Se pesó 1 g de dihidrogenofosfato de potasio, 2 g de hidrogenofosfato de dipotasio y 8,5 g de cloruro sódico y se transfirieron a un vaso de precipitados de 1 litro. A este se añadieron 500 ml de agua, las sales se disolvieron y el volumen se enrasó a 1000 ml con agua. El pH se ajustó a 3,0 (± 0,05) usando ácido orto-fosfórico
4) Procedimiento de disolución:
Etapa de ácido: Se transfirieron los comprimidos de clorhidrato de benazeprilo en diferentes frascos de disolución y luego se realizó la prueba de disolución según los parámetros facilitados en el método anterior (etapa de ácido). Después de 2 horas se tomó una alícuota de 10 ml y se analizó como disolución de muestra de la etapa de ácido.
Etapa de tampón: Se transfirieron los comprimidos después de la etapa de ácido al medio para la etapa de tampón. La prueba de disolución continuó según los parámetros facilitados en el método anterior (etapa de tampón). Se filtraron alícuotas de cada intervalo a través de un filtro de jeringa de membrana de nailon de 0,45 pm desechando los primeros ml del filtrado y se analizaron como disolución de muestra de la etapa de tampón.
B) Condiciones cromatográficas
Preparación del tampón para la fase móvil:
Se pesaron con exactitud 2,25 g de bromuro de tetrabutilamonio transferidos en 500 ml de agua y se disolvieron. Se añadieron a él 0,55 ml de ácido acético glacial y el volumen se enrasó a 1000 ml con agua. El tampón se filtró a través de un filtro de membrana de nailon de 0,45 pm.
2. Comprimidos de sotalol
A) Condiciones de disolución
1) Parámetros de disolución
2) Medios de disolución
IV. Medio para la etapa de ácido- HCl 0,1 N; medio para la etapa de tampón- tampón de pH 5,5
V. Medio para la etapa de ácido- HCl 0,1 N; medio para la etapa de tampón- tampón de pH 4,5
VI. Medio para la etapa de ácido- HCl 0,1 N; medio para la etapa de tampón- tampón de pH 3,0
3) Composición de medios de disolución
1) Tampón pH 5,5-Se pesó 1 g de dihidrogenofosfato de potasio, 2 g de hidrogenofosfato de dipotasio y 8,5 g de cloruro sódico y se transfirieron a un vaso de precipitados de 1 litro. A este se añadieron 500 ml de agua, las sales se disolvieron y el volumen se enrasó a 1000 ml con agua. El pH se ajustó a 5,5 (± 0,05) usando ácido orto-fosfórico
2) Tampón pH 4,5-Se pesó 1 g de dihidrogenofosfato de potasio, 2 g de hidrogenofosfato de dipotasio y 8,5 g de cloruro sódico y se transfirieron a un vaso de precipitados de 1 litro. A este se añadieron 500 ml de agua, las sales se disolvieron y el volumen se enrasó a 1000 ml con agua. El pH se ajustó a 4,5 (± 0,05) usando ácido orto-fosfórico
3) Tampón pH 3,0-Se pesó 1 g de dihidrogenofosfato de potasio, 2 g de hidrogenofosfato de dipotasio y 8,5 g de cloruro sódico y se transfirieron a un vaso de precipitados de 1 litro. A este se añadieron 500 ml de agua, las sales se disolvieron y el volumen se enrasó a 1000 ml con agua. El pH se ajustó a 3,0 (± 0,05) usando ácido orto-fosfórico
4) Procedimiento de disolución:
Etapa de ácido: Se transfirieron los comprimidos de sotalol en diferentes frascos de disolución y luego se realizó la prueba de disolución según los parámetros facilitados en el método anterior (etapa de ácido). Después de 2 horas se tomó una alícuota de 10 ml y se analizó como disolución de muestra de la etapa de ácido. Etapa de tampón: Se transfirieron los comprimidos después de la etapa de ácido al medio para la etapa de tampón. La prueba de disolución continuó según los parámetros facilitados en el método anterior (etapa de tampón). Se filtraron alícuotas de cada intervalo a través de un filtro de jeringa de membrana de nailon de 0,45 pm desechando los primeros ml del filtrado y se analizaron como disolución de muestra de la etapa de tampón.
B) Condiciones cromatográficas
Preparación del tampón para la fase móvil:
Se disolvieron en 1000 ml de agua 6,8 g de dihidrogeno-orto-fosfato de potasio pesado con exactitud. El tampón se filtró a través de un filtro de membrana de nailon de 0,45 pm.
. esumen:
Tabla 12: Rendimiento de experimentos inventivos:
E. Preparación de núcleos:
1. Comprimidos de sotalol:
Composición y proceso para los comprimidos de sotalol para el Experimento C1 y C2:Véase la preparación de núcleos del Experimento I3
2. Pellas de pantoprazol:
2.1 Composición de pellas de pantoprazol (método de formación de capas de fármaco):
Tabla 13: Composición de pellas de pantoprazol:
2.2 Proceso para pellas de pantoprazol:
I. Todos los componentes se pesaron en la cantidad requerida.
II. Se disolvió HPMC [6 cps] en agua usando un agitador superior, hasta que se obtuvo una disolución transparente. III. Se tamizó pantoprazol sódico sesquihidratado a través de un tamiz n.° 40 (400 pm) y se añadió a la disolución de la etapa II durante agitación continua. Agitación continua hasta que se obtiene disolución transparente.
IV. Se tamizó la disolución de fármaco de la etapa III a través del tamiz n.° 40 y se usó para la formación de capas de fármaco sobre NPS n.° 20/25.
Tabla 14: Parámetros de proceso generales para la formación de capas de fármaco de pellas de pantoprazol:
3. Pellas de benazeprilo:
3.1 Composición de pellas de benazeprilo (núcleo):
Tabla 15: Composición de pellas de benazeprilo para el Experimento C4 y C5:
3.2 Proceso para la preparación de pellas de benazeprilo para el Experimento C4 y C5:
I. Todos los componentes se pesaron con exactitud.
II. Se disolvieron clorhidrato de benazeprilo y lactosa monohidratada en una cantidad suficiente de agua purificada con agitación continua.
III. En un vaso de precipitados separador, se disolvió HPMC 3 cps en agua purificada con agitación.
IV. Se homogeneizó Aerosil® 200 en agua purificada durante 15 minutos.
V. Se añadió disolución de la etapa II a la etapa III con agitación.
VI. Entonces se añadió la dispersión de la etapa IV a la etapa V con agitación.
VII. Entonces se filtró la suspensión de la etapa VI a través de una malla n.° 60 y se usó para la formación de capas de fármaco sobre NPS.
Tabla 16: Parámetros de proceso generales para la preparación de pellas de benazeprilo (núcleo) de los Experimentos comparativos C4 y C5:
F. Recubrimiento:
1. Composición de recubrimiento para recubrimiento de sellado, intermedio y entérico de experimentos comparativos:
Tabla 17 Composición de recubrimiento para recubrimiento de sellado, recubrimiento Intermedio y recubrimiento entérico para el experimento C1 a C5:
# para 30%de neutralización; @ Usado en forma de disolución 1 N de NaOH
2. Proceso de recubrimiento de sellado, intermedio y entérico:
2.1 Recubrimiento de sellado:
2.1.1 Proceso de recubrimiento de sellado del Experimento C3:
. Todos los componentes se pesaron en la cantidad requerida.
I. Se disolvió HPMC [6 cps] en agua usando un agitador superior, hasta que se obtuvo una disolución transparente. II. Se añadió lentamente talco a la disolución de la etapa II mientras se agitaba y se dejó que la suspensión resultante se mezclada durante 30 min.
V. Se pasó la suspensión a través de un tamiz n.° 40 y se usó para el recubrimiento de sellado.
Tabla 18: Parámetros de proceso generales para el recubrimiento de sellado del experimento comparativo C3:
Parámetros de proceso generales en GPCG 1.1, pulverización inferior para el Experimento C3 recubrimiento de sellado
2.2 Recubrimiento intermedio:
2.2.1 Proceso de recubrimiento intermedio del Experimento C2:
I. Se pesaron todos los componentes con exactitud.
II. Se dispersó la cantidad de talco pesada en agua purificada con homogeneizador durante 30 min.
III. Se añadió la disolución de ácido cítrico preparada por separado en la etapa II.
IV. Se preparó la disolución de NaOH 1 N requerida para la neutralización de EUDRAGIT® L30D-55.
V. En un vaso de precipitados de vidrio separado, se añadieron TEC y Tween 80 en agua purificada calentada hasta que se formó una disolución transparente.
VI. La disolución de la etapa V se añadió entonces a la dispersión de la etapa II con agitador superior durante 10 a 15 min.
VII. La cantidad requerida de EUDRAGIT® L30D-55 se añadió a la dispersión de la etapa II y se mezcló.
VIII. La dispersión de la etapa VII se neutralizó con la disolución de la etapa IV con agitación continua para formar una dispersión clara con pH requerido.
IX. La suspensión se pasó a través de un tamiz n.° 40 y se usó para el recubrimiento intermedio.
Tabla 19: Parámetros de proceso generales para el recubrimiento intermedio del Experimento comparativo C2:
2.2.2 Proceso de recubrimiento intermedio del Experimento C3:
I. Todos los componentes se pesaron en la cantidad requerida.
II. Se disolvió Pharmacoat 606 en agua purificada usando un agitador superior.
III. Se añadió lentamente carbonato de magnesio a la disolución anterior mientras se agitaba y entonces se dejó que la suspensión resultante se mezclara durante 30 min.
IV. La suspensión se pasó a través de un tamiz n.° 40 y se usó para el recubrimiento intermedio.
Tabla 20: Parámetros de proceso generales para el recubrimiento intermedio del experimento comparativo C3:
2.2.3 Proceso para el recubrimiento intermedio del Experimento C5:
I. Todos los componentes se pesaron en la cantidad requerida.
II. Se disolvió glicerina en agua purificada.
III. Se disolvió HPMC (3 cps) en la etapa II usando el agitador superior, hasta que se obtuvo una disolución transparente.
IV. Se añadió óxido de magnesio lentamente a la disolución anterior mientras se agitaba y la suspensión resultante se dejó mezclar durante 30 min.
V. La suspensión se pasó a través de un tamiz n.° 40 y se usó para el recubrimiento intermedio sobre pellas formadas en capas de fármaco.
2.3 Recubrimiento entérico:
2.3.1 Proceso de recubrimiento entérico del Experimento C1 y C2:
I. Pesar todos los componentes como se especifica en la fórmula.
II. Se dispersó la cantidad de talco pesada en agua purificada con homogeneizador durante 30 min.
III. En un vaso de precipitados de vidrio separado, se añadió TEC en agua purificada caliente hasta que formó una disolución transparente.
IV. La disolución de la etapa III se añadió a la dispersión de la etapa II con agitador superior durante 15 min. V. Se añadió la cantidad pesada de dispersión de EUDRAGIT® L30D-55 a la dispersión de la etapa IV y se mezcló.
V. La dispersión preparada se pasó a través de un tamiz n.° 40 y se usó para el recubrimiento entérico.
2.3.2 Proceso de recubrimiento entérico del Experimento C3:
I. Todos los componentes se pesaron en la cantidad requerida.
II. Se homogeneizaron TEC y talco en agua durante 15 min, luego se añadieron lentamente a la dispersión de EUDRAGIT® L 30D-55 mientras se agitaba, la suspensión resultante se mezcló durante 30 min usando un agitador superior.
III. La suspensión se pasó a través de un tamiz n.° 40 y se usó para el recubrimiento entérico.
2.3.3 Proceso de recubrimiento entérico del Experimento C4:
I. Todos los componentes se pesaron en la cantidad requerida.
II. Añadir EUDRAGIT L30D-55 en 60 % de cantidad de agua con agitación.
III. Preparar una disolución 1 N de hidróxido sódico usando parte de la cantidad restante de agua.
IV. Añadir lentamente la etapa III a la etapa II con agitación.
V. Añadir TEC y talco en la cantidad restante de agua y homogeneizarla durante 30 minutos
VI. Añadir la etapa V a la etapa IV con agitación y continuar la agitación durante 20 minutos.
VII. La suspensión se pasó a través de un tamiz n.° 40 y se usó para el recubrimiento entérico sobre pellas con recubrimiento intermedio.
2.3.4 Proceso de recubrimiento entérico del Experimento C5:
I. Todos los componentes se pesaron en la cantidad requerida.
II. Se homogeneizaron TEC y talco en agua durante 15 min, luego se añadieron lentamente a la dispersión de EUDRAGIT® L 30D-55 mientras se agitaba, la suspensión resultante se mezcló durante 30 min usando un agitador superior.
III. La suspensión se pasó a través de un tamiz n.° 40 y se usó para el recubrimiento entérico sobre pellas con recubrimiento intermedio.
Tabla 21 (a): Parámetros de proceso generales para el recubrimiento entérico del experimento comparativo C1 y C2:
Tabla 21 (b): Parámetros de proceso generales para el recubrimiento entérico del experimento comparativo C3 y C4:
G. Análisis de comprimidos / pellas con recubrimiento entérico:
METODOLOGÍA ANALÍTICA
1. Comprimidos de sotalol:Véase la metodología analítica de la etapa D(2).
2. Pellas de pantoprazol:
A) Condiciones de disolución
1) Parámetros de disolución
disolución de hidróxido sódico 0,5 N
2) Medios de disolución
I. Medio para la etapa de ácido- HCl 0,1 N; medio para la etapa de tampón- tampón de pH 5,5
II. Medio para la etapa de ácido- HCl 0,1 N; medio para la etapa de tampón- tampón de pH 4,5
3) Composición de medios de disolución
1) Tampón pH 5,5-Se pesó 1 g de dihidrogenofosfato de potasio, 2 g de hidrogenofosfato de dipotasio y 8,5 g de cloruro sódico y se transfirieron a un vaso de precipitados de 1 litro. A este se añadieron 500 ml de agua, las sales se disolvieron y el volumen se enrasó a 1000 ml con agua. El pH se ajustó a 5,5 (± 0,05) usando ácido orto-fosfórico.
2) Tampón pH 4,5-Pesar y transferir con exactitud 2,99 g de acetato sódico trihidratado a un vaso de precipitados de 1 litro. A este, añadir y disolver y enrasar a 1000 ml. Ajustar el pH a 4,5 (±0,05) usando ácido acético glacial.
3) Tampón pH 3,0-Pesar y transferir con exactitud 8,98 gramos de ácido cítrico anhidro y 2,13 gramos de citrato de trisodio dihidratado en 1000 ml de agua. Sonicar para disolver. Ajustarlo a pH 3,5 (±0,05) usando NaOH diluido.
4) Procedimiento de disolución:
Etapa de ácido: Se transfirieron con exactitud pellas de pantoprazol pesadas en diferentes frascos de disolución y luego se realizó la prueba de disolución según los parámetros facilitados en el método anterior (etapa de ácido). Después de 2 horas se tomó una alícuota de 10 ml, se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana de PVDF de 0,45 pm. Se diluyó inmediatamente 1 ml con 1 ml de disolución de hidróxido sódico 0,5 N y se analizó como disolución de muestra de la etapa de ácido. Etapa de tampón: Se transfirieron las pellas después de la etapa de ácido al medio de la etapa de tampón. La prueba de disolución continuó según los parámetros facilitados en el método anterior (etapa de tampón). Se filtraron alícuotas de cada intervalo a través de un filtro de jeringa de membrana de PVDF de 0,45 pm desechando los primeros ml del filtrado. Se diluyó inmediatamente 1 ml con 1 ml de disolución 0,5 N de hidróxido sódico y se analizó como disolución de muestra de la etapa de tampón.
B) Condiciones cromatográficas
Condiciones cromatográficas
3. Pellas de benazeprilo:
A) Condiciones de disolución
1) Parámetros de disolución
2) Medios de disolución
I. Medio para la etapa de ácido - HCl 0,1 N; medio para la etapa de tampón- tampón de pH 5,5
II. Medio para la etapa de ácido - HCl 0,1 N; medio para la etapa de tampón- tampón de pH 4,5
III. Medio para la etapa de ácido - HCl 0,1 N; medio para la etapa de tampón- tampón de pH 3,0
3) Composición de medios de disolución
1) Tampón pH 5,5-Se pesó 1 g de dihidrogenofosfato de potasio, 2 g de hidrogenofosfato de dipotasio y 8,5 g de cloruro sódico y se transfirieron a un vaso de precipitados de 1 litro. A este se añadieron 500 ml de agua, las sales se disolvieron y el volumen se enrasó a 1000 ml con agua. El pH se ajustó a 5,5 (± 0,05) usando ácido orto-fosfórico
2) Tampón pH 4,5-Se pesó 1 g de dihidrogenofosfato de potasio, 2 g de hidrogenofosfato de dipotasio y 8,5 g de cloruro sódico y se transfirieron a un vaso de precipitados de 1 litro. A este se añadieron 500 ml de agua, las sales se disolvieron y el volumen se enrasó a 1000 ml con agua. El pH se ajustó a 4,5 (± 0,05) usando ácido orto-fosfórico
3) Tampón pH 3,0-Se pesó 1 g de dihidrogenofosfato de potasio, 2 g de hidrogenofosfato de dipotasio y 8,5 g de cloruro sódico y se transfirieron a un vaso de precipitados de 1 litro. A este se añadieron 500 ml de agua, las sales se disolvieron y el volumen se enrasó a 1000 ml con agua. El pH se ajustó a 3,0 (± 0,05) usando ácido orto-fosfórico
4) Procedimiento de disolución:
Etapa de ácido: Se transfirieron con exactitud pellas de clorhidrato de benazeprilo en diferentes frascos de disolución y luego se realizó la prueba de disolución según los parámetros facilitados en el método anterior (etapa de ácido). Después de 2 horas se tomó una alícuota de 10 ml y se analizó como disolución de muestra de etapa de ácido.
Etapa de tampón: Se transfirieron las pellas después de la etapa de ácido al medio de la etapa de tampón. La prueba de disolución continuó según los parámetros facilitados en el método anterior (etapa de tampón). Se filtraron alícuotas de cada intervalo a través de un filtro de jeringa de membrana de nailon de 0,45 pm desechando los primeros ml del filtrado y se analizaron como disolución de muestra de la etapa de tampón.
B) Condiciones cromatográficas
Preparación del tampón para la fase móvil:
Se pesaron con exactitud 2,25 g de bromuro de tetrabutilamonio transferidos en 500 ml de agua y se disolvieron. Se añadieron a él 0,55 ml de ácido acético glacial y el volumen se enrasó a 1000 ml con agua. El tampón se filtró a través de un filtro de membrana de nailon de 0,45 pm.
.
Tabla 22(a): Rendimiento del experimento comparativo C1-C3:
Tabla 22(b): Rendimiento del Experimento comparativo C4 y C5:

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Forma farmacéutica, que comprende un principio biológicamente activo para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad en el cuerpo animal o humano, tratamiento o prevención que requiere la liberación del 50 % o más del principio biológicamente activo en el intestino delgado dentro del intervalo de pH desde 3 hasta 5,5, en donde la forma farmacéutica comprende:
a) un núcleo, que comprende el principio biológicamente activo,
b) una capa de recubrimiento intermedio (CRI) sobre o encima del núcleo, que comprende un agente alcalino y c) una capa de recubrimiento entérico (CRE) sobre o encima de la capa de recubrimiento intermedio, que comprende un polímero entérico,
en donde la relación entre el agente alcalino y el polímero entérico es del 5 al 95 % cuando se calcula por la fórmula:
cantidad de agente alcalino en gramos en la CRI
(cantidad de agente alcalino en gramos en la CRI cantidad de polímero entérico en gramos en la CRE)<X>100
en donde se exceptúan los principios biológicamente activos que son inhibidores de la bomba de protones que pertenecen a la clase de los compuestos sustituidos de bencimidazol.
2. Forma farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la liberación del principio biológicamente activo es del 10 % o menos a pH 1,2 durante 120 min y del 50 % o más a un pH desde 3 hasta 5,5 durante 45 min.
3. Forma farmacéutica, según la reivindicación 1 o 2, en donde la(s) enfermedad(es) y la clase de principios biológicamente activos para tratar o prevenir la(s) enfermedad(es) se seleccionan de lavado gastrointestinal y laxantes, enfermedades inflamatorias del intestino y corticosteroides, hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia y estatinas, CHF y glucósidos, arritmia y estereoisómeros de quinidina, cáncer y alcaloides de planta, infecciones bacterianas y antibióticos, VIH y nucleósidos, insuficiencia pancreática y lipasas, trastorno depresivo mayor (TDM) o trastorno afectivo estacional (TAE) o una ayuda para dejar de fumar e inhibidores de la recaptación de norepinefrina/dopamina (NDRI), dolor o inflamación y AlNE, artritis reumatoide, osteoartritis o espondilitis anquilosante y AINE, enfermedad de Parkinson y precursores de dopamina, malaria y antipalúdicos, hipertensión y beta-bloqueantes, diabetes y biguanidas, edema o insuficiencia renal crónica y benzoico-sulfonamida-furanos, insuficiencia cardíaca de leve a grave, disfunción ventricular izquierda después de infarto de miocardio con fracción de expulsión ventricular <40 % de hipertensión y bloqueantes de adrenorreceptores beta, infecciones fúngicas sistémicas y antifúngicos, hiperlipoproteinemia o hipertrigliceridemia y antilipémicos de fibrato, insuficiencia cardíaca y hormonas mineralocorticoides, cáncer y antibióticos de antraciclina, profilaxis de hipertensión, angina o cefalea en brotes y bloqueantes de los canales de calcio, y fibrilación auricular y bloqueantes beta.
4. Forma farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la(s) enfermedad(es) y el principio biológicamente activo asociado para tratar o prevenir la(s) enfermedad(es) se seleccionan de lavado gastrointestinal y bisacodilo, enfermedades inflamatorias del intestino y budesonida, hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia y fluvastatina, CHF y digoxina, arritmia y quinidina, cáncer y etopósido, infecciones bacterianas y eritromicina, penicilina G, ampicilina, estreptomicina, claritromicina o azitromicina, VIH y didesoxiinosina (ddl o didanosina), didesoxiadenosina (ddA) o didesoxicitosina (ddC), insuficiencia pancreática y lipasas, trastorno depresivo mayor (TDM) o trastorno afectivo estacional (TAE) o una ayuda para dejar de fumar y bupropión, dolor e inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis o espondilitis anquilosante y ácido acetilsalicílico (Aspirin®), diclofenaco o indometacina, enfermedad de Parkinson y levodopa, malaria y sulfato de hidroxicloroquina, hipertensión y atenolol, diabetes y clorhidrato de metformina, edema o insuficiencia renal crónica y benzoico-sulfonamida-furanos, insuficiencia cardíaca de leve a grave, disfunción ventricular izquierda después de infarto de miocardio con fracción de expulsión ventricular <40 % de hipertensión y furosemida, infecciones fúngicas sistémicas y ketoconazol, hiperlipoproteinemia o hipertrigliceridemia y fenofibrato, insuficiencia cardíaca y aldosterona, cáncer y doxorubicina, profilaxis de hipertensión, angina o cefalea en brotes y verapamilo, y fibrilación auricular y sotalol.
5. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la enfermedad es fibrilación auricular y el principio biológicamente activo para tratar o prevenir la enfermedad es sotalol.
6. Forma farmacéutica, según uno o más de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el núcleo comprende el principio biológicamente activo distribuido en una estructura de matriz o unido en un aglutinante en un recubrimiento sobre un núcleo interno.
7. Forma farmacéutica, según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el agente alcalino es una sal de metal alcalino o alcalinotérreo.
8. Forma farmacéutica, según uno o más de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el agente alcalino se selecciona de óxido de calcio, carbonato cálcico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, carbonato sódico, bicarbonato sódico e hidróxido sódico o cualquier combinación de los mismos.
9. Forma farmacéutica, según uno o más de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el agente alcalino es carbonato de magnesio u óxido de magnesio.
10. Forma farmacéutica, según uno o más de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la capa de recubrimiento intermedio comprende además un plastificante y/o un aglutinante polimérico.
11. Forma farmacéutica, según uno o más de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el polímero entérico en la capa de recubrimiento entérico se selecciona de copolímeros aniónicos de (met)acrilato, celulosas aniónicas, polisacáridos aniónicos y poli(acetatos-ftalatos de vinilo) o cualquier mezcla de los mismos.
12. Forma farmacéutica, según uno o más de las reivindicaciones 1 a 11, en donde los copolímeros aniónicos de (met)acrilato se seleccionan de copolímeros que comprenden unidades polimerizadas de ácido metacrílico y acrilato de etilo, de ácido metacrílico y metacrilato de metilo y de ácido metacrílico, acrilato de metilo y metacrilato de metilo o cualquier mezcla de los mismos.
13. Forma farmacéutica, según uno o más de las reivindicaciones 1 a 12, en donde las celulosas aniónicas se seleccionan de carboximetiletilcelulosa y sus sales, acetato-ftalato de celulosa, acetato-succinato de celulosa, acetato-trimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa o cualquier mezcla de los mismos.
14. Forma farmacéutica, según uno o más de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la capa de recubrimiento intermedio está presente en una cantidad del 5 al 100, preferentemente 7,5 al 50 % en peso calculado basándose en el peso del núcleo.
15. Forma farmacéutica, según uno o más de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la capa de recubrimiento entérico está presente en una cantidad del 5 al 50 % en peso calculado basándose en el peso del núcleo y la capa intermedia.
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