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ES2973283T3 - Moduladores de receptores de NMDA espirolactámicos y usos de los mismos - Google Patents

Moduladores de receptores de NMDA espirolactámicos y usos de los mismos Download PDF

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ES2973283T3
ES2973283T3 ES17751913T ES17751913T ES2973283T3 ES 2973283 T3 ES2973283 T3 ES 2973283T3 ES 17751913 T ES17751913 T ES 17751913T ES 17751913 T ES17751913 T ES 17751913T ES 2973283 T3 ES2973283 T3 ES 2973283T3
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alkyl
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compounds
phenyl
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M Khan
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Tenacia Biotechnology Hong Kong Co Ltd
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Tenacia Biotechnology Hong Kong Co Ltd
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Abstract

Se describen compuestos que tienen potencia en la modulación de la actividad del receptor NMDA. Dichos compuestos se pueden usar en el tratamiento de afecciones tales como depresión y trastornos relacionados. También se describen formulaciones administradas por vía oral y otras formas de administración farmacéuticamente aceptables de los compuestos, incluidas formulaciones intravenosas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores de receptores de NMDA espirolactámicos y usos de los mismos
Solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica prioridad a y el beneficio de la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 62/369.456, presentada el 1 de agosto de 2016.
Antecedentes
Un receptor N-metil-d-aspartato ("NMDA") es un receptor postsináptico ionotrópico que es sensible a, entre otros, los aminoácidos excitatorios glutamato y glicina y el compuesto sintético NMDA. El receptor de NMDA controla el flujo de iones divalentes y monovalentes en la célula neural postsináptica a través de un canal de receptores asociados (Foster et al., Nature 1987, 329:395-396; Mayer et al., Trends in Pharmacol. Sci. 1990, 11:254-260). El receptor de NMDA participa durante el desarrollo en la especificación de la arquitectura neuronal y la conectividad sináptica, y puede estar implicado en modificaciones sinápticas dependientes de la experiencia. Además, los receptores de NMDA también se cree que están implicados en la potenciación a largo plazo y en trastornos del sistema nervioso central.
El receptor de NMDA desempeña una función importante en la plasticidad sináptica que subyace a muchas funciones cognitivas superiores, tales como la adquisición de memoria, la retención y el aprendizaje, así como en ciertas vías cognitivas y en la percepción de dolor (Collingridge et al., The NMDA receptor, Oxford University Press, 1994). Además, ciertas propiedades de los receptores de NMDA indican que pueden estar implicadas en el procesamiento de información en el cerebro que subyace a la propia la conciencia.
El receptor de NMDA ha suscitado un interés particular puesto que parece estar implicado en un amplio espectro de trastornos del SNC. Por ejemplo, durante la isquemia cerebral provocada por un accidente cerebrovascular o una lesión traumática, se liberan cantidades excesivas del aminoácido excitador glutamato de neuronas dañadas o privadas de oxígeno. Este exceso de glutamato se une a los receptores de NMDA que abre sus canales de iones controlados por iones; a su vez la entrada de calcio produce un alto nivel de calcio intracelular que activa una cascada bioquímica dando como resultado la degradación de proteínas y la muerte celular. Este fenómeno, conocido como excitotoxicidad, también se cree que es responsable del daño neurológico asociado a otros trastornos que varía desde hipoglucemia y paro cardíaco hasta epilepsia. Además, existen informes preliminares que indican una participación similar en la neurodegeneración crónica de afecciones de Huntington, Parkinson y relacionadas con Parkinson, tales como discinesia y discinesia inducida por L-dopa y enfermedades de Alzheimer. La activación del receptor de NMDA se ha mostrado responsable de convulsiones posteriores al accidente cerebrovascular, y, en ciertos modelos de epilepsia, la activación del receptor de NMDA se ha mostrado necesaria para la generación de convulsiones. También se ha reconocido la participación neuropsiquiátrica del receptor de NMDa puesto que el bloqueo del canal Ca++ del receptor de NMDA por el anestésico animal PCP (fenciclidina) produce un estado psicótico en seres humanos similar a la esquizofrenia (revisado en Johnson, K. y Jones, S., 1990). Además, los receptores de NMDA también participan en ciertos tipos de aprendizaje espacial.
Se cree que el receptor de NMDA consiste en varias cadenas de proteína incrustadas en la membrana postsináptica. Los dos primeros tipos de subunidades descubiertos hasta la fecha forman una gran región extracelular, que probablemente contiene la mayoría de los sitios alostéricos de unión, varias regiones transmembranarias en bucle y plegadas para formar un poro o canal, que es permeable al Ca++, y una región carboxiterminal. La apertura y el cierre del canal está regulado por la unión de diversos ligandos a dominios (sitios alostéricos) de la proteína que residen en la superficie extracelular. Se cree que la unión de los ligandos afecta a un cambio conformacional en la estructura global de la proteína que es por último lugar reflejado en la apertura del canal, abriéndose parcialmente, cerrándose parcialmente, o cerrándose.
Sigue existiendo una necesidad en la técnica de compuestos novedosos y más específicos y/o potentes que sean capaces de modular los receptores de NMDA, y proporcionar beneficios farmacéuticos. Además, sigue existiendo una necesidad en las técnicas medicas de formas administrables por vía oral de dichos compuestos.
Documentos citados
Los documentos de patente WO 2014/120800 y WO 2014/120783 describen moduladores de receptores de NMDA espirolactámicos y usos de los mismos.
Sumario
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
La presente divulgación incluye compuestos que pueden ser modulares de NMDA. Más específicamente, la presente divulgación proporciona un compuesto que tiene la fórmula:
o una sal y/o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es O o NR2;
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo Ci-C6, fenilo, -C(O)-alquilo Ci-C6 y -C(O)-O-alquilo Ci-C6; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, fenilo, -C(O)-alquilo C1-C6 y -C(O)-O-alquilo C1-C6; p es 1 o 2;
R5 se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, -S (O V alquilo C1-C3, -NRaRb, alcoxi C1-C3, ciano y halógeno;
w es 0, 1 o 2
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, fenilo, -C(O)R31 y -C(O)OR32;
R31 y R32 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C6 y fenilo;
R7 es, para cada aparición, H;
Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente para cada aparición del grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y fenilo, o Ra y Rb tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros;
en donde cualquier alquilo C1-C6 mencionado anteriormente, independientemente para cada aparición, se puede sustituir opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de -C(O)NRaRb, -NRaRb, hidroxilo, S(O)w-alquilo C1-C3, SH, fenilo y halógeno, y en donde cualquier fenilo mencionado anteriormente, independientemente para cada aparición, se puede sustituir opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halógeno, -C(O)-O-alquilo C1-C3, -C(O)-alquilo C1-C3, metilo y CF3.
En el presente documento también se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden un compuesto desvelado, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones pueden ser adecuados para administración a un paciente por vía oral, por vía parenteral, por vía tópica, por vía intravaginal, por vía intrarrectal, por vía sublingual, por vía ocular, por vía transdérmica o por vía nasal.
En algunos aspectos, los compuestos descritos en el presente documento pueden unirse a receptores de NMDA que expresan ciertos subtipos de NR2. En algunos aspectos, los compuestos descritos en el presente documento pueden unirse a un subtipo de NR2 y no a otro. Se debe apreciar que los compuestos desvelados pueden modular otras dianas de proteína y/o subtipo de receptor de NMDA específico.
En otro aspecto, los compuestos, o sales, estereoisómeros, N-óxidos, o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se proporcionan para su uso en un método de tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en autismo, ansiedad, depresión, trastorno bipolar, trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TD<a>H), esquizofrenia, un trastorno psicótico, un síntoma psicótico, retraimiento social, trastorno obsesivo-compulsivo, fobia, síndrome de estrés postraumático, un trastorno del comportamiento, un trastorno del control de impulsos, un trastorno del abuso de sustancias, un trastorno de la memoria, un trastorno del sueño, un trastorno del aprendizaje, incontinencia urinaria, atrofia multisistémica, parálisis supranuclear progresiva, ataxia de Friedrich, síndrome de Down, síndrome del cromosoma X frágil, esclerosis tuberosa, atrofia olivopontocerebelosa, síndrome de Rett, parálisis cerebral, neuritis óptica inducida por fármacos, retinopatía isquémica, retinopatía diabética, glaucoma, demencia, demencia por sida, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, espasticidad, mioclonía, espasmo muscular, síndrome de Tourette, epilepsia, espasmos infantiles, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, un tumor cerebral, lesión cerebral traumática, paro cardíaco, mielopatía, lesión de la médula espinal, neuropatía periférica, fibromialgia, dolor neuropático agudo y dolor neuropático crónico, en un paciente en necesidad del mismo. Dichos usos pueden comprender administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto desvelado o sales, estereoisómeros, N-óxidos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo. En algunas realizaciones, un método de la presente divulgación incluye tratar dolor neuropático, en donde el dolor neuropático se selecciona del grupo que consiste en herpes, VIH, lesión nerviosa traumática, accidente cerebrovascular, posterior a isquemia, dolor crónico de espalda, neuralgia posherpética, fibromialgia, distrofia simpática refleja, síndrome de dolor regional complejo, lesión de la médula espinal, ciática, dolor de miembro fantasma, neuropatía diabética y dolor neuropático inducido por quimioterapéuticos para el cáncer.
En algunas realizaciones, el uso de la presente divulgación incluye tratar depresión. Por ejemplo, la depresión puede incluir uno o más de trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, depresión psicótica, depresión posparto, trastorno afectivo estacional, trastorno bipolar, trastorno del estado de ánimo, o depresión provocada por una afección médica crónica. En algunas realizaciones, un método desvelado puede tratar esquizofrenia. Dicha esquizofrenia puede ser, por ejemplo, esquizofrenia de tipo paranoide, esquizofrenia de tipo desorganizado, esquizofrenia de tipo catatónico, esquizofrenia de tipo indiferenciado, esquizofrenia de tipo residual, depresión posesquizofrénica, o esquizofrenia simple.
Descripción detallada
La presente divulgación se refiere, en general, a compuestos que son capaces de modular los receptores de NMDA, por ejemplo, antagonistas, agonistas o agonistas parciales de receptores de NMDA, y a composiciones y/o métodos de uso de los compuestos desvelados. Se debe apreciar que los compuestos desvelados pueden modular otras dianas de proteína y/o subtipo de receptores de NMDA específicos.
La información técnica expuesta a continuación puede, en algunos aspectos, ir más allá del alcance de la invención reivindicada actualmente, que se define por las reivindicaciones adjuntas. Se proporciona información técnica adicional para situar la invención real en un contexto técnico más amplio y para ilustrar posibles desarrollos técnicos relacionados. Dicha información técnica adicional que no entra en el ámbito de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención actualmente reivindicada.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, tal como a un grupo de cadena lineal o ramificada de 1-6, 1-4, o 1-3 átomos de carbono, denominado en el presente documento alquilo C1-C6, alquilo C1-C4 y alquilo C1-C3, respectivamente. Por ejemplo, "alquilo C1-C6" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-6 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo y neopentilo. En otro ejemplo, "alquilo C1-C4" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-4 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo C1-C4 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y ferc-butilo. Un modo de ejemplo grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-1-butilo, 3-metil-2-butilo, 2,2-dimetil-1 -propilo, 2-metil-1 -pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1 -butilo, 3,3-dimetil-1 -butilo, 2-etil-1-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido a un átomo de oxígeno (alquil-O-). Los grupos alcoxi pueden tener 1-6 o 2-6 átomos de carbono y se denominan en el presente documento alcoxi C1-C6 y alcoxi C2-C6, respectivamente. Los grupos alcoxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propiloxi, isopropoxi y ferc-butoxi.
El término "carbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere al radical -C(O)- o C=O.
El término "ciano", como se usa en el presente documento, se refiere al radical -CN.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo monocíclico saturado o parcialmente insaturado (carbocíclico), por ejemplo, donde cada anillo está o completamente saturado o contiene una o más unidades de insaturación, pero donde ningún anillo es aromático. Un cicloalquilo puede tener 3-6 o 4-6 átomos de carbono en su sistema de anillos, denominado en el presente documento cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilo C4-C6, respectivamente. Los grupos cicloalquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclobutilo y ciclopropilo.
Los términos "halo" y "halógeno", como se usan en el presente documento, se refieren a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y/o yodo (I).
El término "heteroátomo", como se usa en el presente documento, se refiere a un átomo de cualquier elemento distinto de carbono o hidrógeno e incluye, por ejemplo, nitrógeno (N), oxígeno (O), silicio (Si), azufre (S), fósforo (P) y selenio (Se).
El término "anillo heterocíclico" o "heterocicloalquilo", como se usa en el presente documento, es reconocido en la técnica y se refieren a estructuras de anillos de 3 a 8 miembros saturados o parcialmente insaturados, cuyo sistema de anillos incluyen uno, dos o tres heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Un anillo heterocíclico se puede fusionar a uno o más anillos de fenilo, parcialmente insaturados, o saturados. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo.
Los términos "hidroxi" e "hidroxilo", como se usan en el presente documento, se refieren al radical -OH.
El término "oxo", como se usa en el presente documento, se refiere al radical =O (oxígeno con doble enlace).
El término "aminoácido", como se usa en el presente documento, incluye uno cualquiera de los siguientes alfaaminoácidos: isoleucina, alanina, leucina, asparagina, lisina, aspartato, metionina, cisteína, fenilalanina, glutamato, treonina, glutamina, triptófano, glicina, valina, prolina, arginina, serina, histidina y tirosina. Un aminoácido también puede incluir otros aminoácidos reconocidos en la técnica, tales como beta-aminoácidos.
El término "compuesto", como se usa en el presente documento, se refiere al propio compuesto y a sus sales, hidratos, ésteres y N-óxidos farmacéuticamente aceptables que incluyen sus diversos estereoisómeros y sus formas isotópicamente marcadas, a menos que se entienda de otro modo del contexto de la descripción o se limite explícitamente a una forma particular del compuesto, es decir, al propio compuesto, a un estereoisómero y/o compuesto isotópicamente marcado específico, o a una sal, un hidrato, un éster o un N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. Se debe entender que un compuesto puede referirse a una sal farmacéuticamente aceptable, o a un hidrato, un éster o un N-óxido de un estereoisómero del compuesto y/o un compuesto isotópicamente marcado.
Los compuestos de la divulgación pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros geométricos, y enantiómeros o diaestereómeros. El término "estereoisómeros", cuando se usa en el presente documento, consiste en todos los isómeros geométricos, enantiómeros y/o diaestereómeros del compuesto. Por ejemplo, cuando un compuesto se muestra con centro(s) quiral(es) específico(s), el compuesto representado sin dicha quiralidad en ese y otros centros quirales del compuesto están dentro del alcance de la presente divulgación, es decir, el compuesto representado en dos dimensiones con enlaces "planos" o "rectos" en vez de en tres dimensiones, por ejemplo, con enlaces en cuña sólida o rayada. Los compuestos estereoespecíficos se pueden designar por los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico. La presente divulgación engloba todos los diversos estereoisómeros de estos compuestos y mezclas de los mismos. Mezclas de enantiómeros o diaestereómeros se pueden designar "(±)" en la nomenclatura, pero un experto reconocerá que una estructura puede indicar un centro quiral implícitamente. Se entiende que las representaciones gráficas de estructuras químicas, por ejemplo, estructuras químicas genéricas, engloban todas las formas estereoisoméricas de los compuestos especificados, a menos que se indique lo contrario.
Los enantiómeros y diaestereómeros individuales de los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contienen centros asimétricos o estereogénicos, o por preparación de mezclas racémicas, seguido por métodos de resolución bien conocidos por los expertos habituales en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican por (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diaestereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, (2) formación de sal empleando un agente de resolución ópticamente activo, (3) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas de cromatografía líquida quiral, o (4) resolución cinética usando reactivos químicos o enzimáticos estereoselectivos. También se pueden resolver mezclas racémicas en sus enantiómeros componentes por métodos bien conocidos, tales como cromatografía de gases en fase quiral o cristalización del compuesto en un disolvente quiral. Se conocen bien en la técnica las síntesis estereoselectivas, una reacción química o enzimática en la que un único reactante forma una mezcla desigual de estereoisómeros durante la creación de nuevo estereocentro o durante la transformación de uno preexistente. Las síntesis estereoselectivas engloban transformaciones tanto enantio- como diastereoselectivas. Véase, por ejemplo, Carreira y Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009.
Los isómeros geométricos, resultantes de la disposición de sustituyentes alrededor de un doble enlace carbonocarbono o disposición de sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterocicloalquilo, también pueden existir en los compuestos de la presente divulgación. El símbolo ............ indica un enlace que puede ser un enlace sencillo, doble o triple, como se describe en el presente documento. Se designa que los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono están en la configuración "Z' o "P , donde los términos "Z' y "P se usan según las normas de la IUPAC. A menos que se especifique lo contrario, las estructuras que representan dobles enlaces engloban tanto los isómeros "E' como "Z'.
Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono se pueden denominar alternativamente "cis" o "trans," donde "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del doble enlace y "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del doble enlace. La disposición de sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico también se puede designar "cis" o "trans". El término "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del plano del anillo y el término "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del plano del anillo. Las mezclas de compuestos en donde los sustituyentes están dispuestos tanto en el mismo lado como en lados opuestos del plano del anillo se designan "cis/trans".
La divulgación también engloba compuestos marcados isotópicamente que son idénticos a aquellos compuestos citados en el presente documento, excepto que uno o más átomos están sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos descritos en el presente documento incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H ("D"), 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento puede tener uno o más H átomos sustituidos con deuterio.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) pueden ser útiles en ensayos de distribución en tejido de compuesto y/o sustrato. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono-14 (es decir, 14C) pueden ser particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio (es decir, 2H), puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, elevada semividain vivoo requisitos de administración reducidos) y, por tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente se pueden preparar, en general, por los siguientes procedimientos análogos a los desvelados en el presente documento, por ejemplo, en la sección de Ejemplos, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente.
Las expresiones "farmacéuticamente aceptable" y "farmacológicamente aceptable", como se usan en el presente documento, se refieren a compuestos, entidades moleculares, composiciones, materiales y/o formas farmacéuticas que no producen una reacción adversa, alérgica u otra indeseable cuando se administran a un animal, o a un humano, según convenga. Para administración humana, los preparados deben cumplir normas de esterilidad, pirogenicidad, seguridad general y pureza según como se requiere por las normas de la Oficina de Productos Biológicos de la FDA.
Las expresiones "vehículo farmacéuticamente aceptable" y "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usan en el presente documento, se refieren a todos y cada uno de disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes isotónicos y de retraso de la absorción, y similares, que son compatibles con la administración farmacéutica. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden incluir solución salina tamponada con disolución de fosfato, agua, emulsiones (por ejemplo, tales como emulsiones de aceite/agua o agua/aceite), y diversos tipos de agentes humectantes. Las composiciones también pueden incluir estabilizadores y conservantes.
La expresión "composición farmacéutica", como se usa en el presente documento, se refiere a una composición que comprende al menos un compuesto como se desvela en el presente documento formulado junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas también pueden contener otros compuestos activos que proporcionan funciones terapéuticas suplementarias, adicionales o potenciadas.
Los términos "individuo", "paciente" y "sujeto", como se usan en el presente documento, se usan indistintamente e incluyen cualquier animal, que incluye mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates, y más preferentemente, seres humanos. Los compuestos descritos en la divulgación se pueden administrar a un mamífero, tal como a un humano, pero también se pueden administrar a otros mamíferos, tales como a un animal en necesidad de tratamiento veterinario, por ejemplo, animales domésticos (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares). El mamífero tratado en los métodos descritos en la divulgación es preferentemente un mamífero en el que se desea el tratamiento, por ejemplo, del dolor o la depresión.
El término "tratar", como se usa en el presente documento, incluye cualquier efecto, por ejemplo, disminución, reducción, modulación, mejora o eliminación, que da como resultado la mejoría de la afección, enfermedad, trastorno, y similares, que incluyen uno o más síntomas del mismo. Tratar pueden ser curar, mejorar, o al menos mejorar parcialmente el trastorno.
El término "trastorno" se refiere a y se usa indistintamente con los términos "enfermedad", "afección" o "padecimiento", a menos que se indique lo contrario.
El término "modulación", como se usa en el presente documento, se refiere a e incluye antagonismo (por ejemplo, inhibición), agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de un compuesto (por ejemplo, un compuesto desvelado) que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que está siendo buscada por el investigador, veterinario, médico u otro profesional clínico. Los compuestos descritos en la divulgación se pueden administrar en cantidades terapéuticamente eficaces para tratar una enfermedad. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto puede ser la cantidad requerida para lograr un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado, tal como una cantidad que da como resultado una reducción de un síntoma de una enfermedad, tal como la depresión.
Como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal de un grupo ácido o básico que puede estar presente en un compuesto de la presente divulgación, sal que es compatible con la administración farmacéutica. Como se conoce por los expertos en la técnica, las "sales" de los compuestos de la presente divulgación pueden derivar de ácidos y bases inorgánicos u orgánicos.
Ejemplos de sales incluyen, pero no se limitan a: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, flucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, undecanoato y similares. Otros ejemplos de sales incluyen aniones de los compuestos de la presente divulgación combinados con un catión adecuado, tal como Na+, NH4+ y NW4+ (donde W puede ser un grupo alquilo C1-4), y similares. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la presente divulgación pueden ser farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, sales de ácidos y bases que son no farmacéuticamente aceptables también puede encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos incluidas en las presentes composiciones que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son los que no forman sales de adición de ácido tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, que incluyen, pero no se limitan a, sales de malato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, ácido fosfato, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales de base con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de metal alcalino o de metales alcalinotérreos y, particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, cinc, potasio y hierro.
Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que incluyen un resto básico o ácido también pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos. Los compuestos de la divulgación pueden contener tanto grupos ácidos como básicos; por ejemplo, un grupo amino y un ácido carboxílico. En dicho caso, el compuesto puede existir como una sal de adición de ácido, un ion bipolar o una sal de base.
Los compuestos desvelados en el presente documento pueden existir en una forma solvatada, así como una forma no solvatada con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que la divulgación englobe tanto formas solvatadas como no solvatadas. En algunas realizaciones, el compuesto es amorfo. En ciertas realizaciones, el compuesto es un polimorfo individual. En diversas realizaciones, el compuesto es una mezcla de polimorfos. En realizaciones particulares, el compuesto está en una forma cristalina.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente es entendido por un experto habitual en la técnica a la que se refiere la presente divulgación.
En toda la descripción, donde se describe que las composiciones y kits tienen, incluyen o que comprenden componentes específicos, o donde se describe que los procesos y métodos tienen, incluyen o comprenden etapas específicas, se contempla que, además, existen composiciones y kits de la presente divulgación que consisten esencialmente en, o consisten en, los componentes citados, y que existen procesos y métodos según la presente divulgación que consisten esencialmente en, o consisten en, las etapas de procesamiento citadas.
En la solicitud, donde un elemento o componente se dice que está incluido en y/o se selecciona de una lista de elementos o componentes citados, se debe entender que el elemento o componente puede ser uno cualquiera de los elementos citados o componentes, o el elemento o componente se pueden seleccionar de un grupo que consiste en dos o más de los elementos o componentes citados.
Además, se debe entender que los elementos y/o características de una composición o un método descrito en el presente documento se pueden combinar en una variedad de formas. Por ejemplo, donde se hace referencia a un compuesto particular, ese compuesto se puede usar en diversas realizaciones de composiciones de la presente divulgación y/o en métodos de la presente divulgación, a menos que se entienda de otro modo del contexto. En otras palabras, dentro de la presente solicitud, se han descrito y representado realizaciones de forma que se permita escribir una clara y concisa solicitud.
Por ejemplo, se apreciará que todas las características descritas y representadas en el presente documento se pueden aplicar a todos los aspectos de la(s) divulgación (divulgaciones) descritas y representadas en el presente documento.
Los artículos "un" y "una" se usan en la presente divulgación para referirse a uno o más de uno (es decir, a al menos uno) del objeto gramatical del artículo, a menos que el contexto sea inapropiado. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.
El término "y/o" se usa en la presente divulgación para significar cualquiera de "y" o "o", a menos que se indique lo contrario.
Se debe entender que la expresión "al menos uno de" incluye individualmente cada uno de los objetos citados después de la expresión y las diversas combinaciones de dos o más de los objetos citados, a menos que se entienda de otro modo del contexto y uso. La expresión "y/o", a propósito de tres o más objetos citados, se debe entender que tiene el mismo significado, a menos que se entienda de otro modo del contexto.
El uso del término "incluyen", "incluye", "que incluye", "tienen", "tiene", "que tiene", "contienen", "contiene" o "que contiene", que incluye equivalentes gramaticales de los mismos, se debe entender, en general, como extremos abiertos y no limitantes, por ejemplo, que no excluyen elementos o etapas no citados adicionales, a menos que se establezca específicamente de otro modo o se entienda del contexto.
Si el uso del término "aproximadamente" es antes de un valor cuantitativo, la presente divulgación también incluye el valor cuantitativo específico en sí, a menos que se establezca específicamente lo contrario. Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" se refiere a una variación ±10 % del valor nominal, a menos que se indique o infiera lo contrario.
Si se proporciona un porcentaje con respecto a una cantidad de un componente o material en una composición, se debe entender que el porcentaje es un porcentaje basado en peso, a menos que se establezca lo contrario o se entienda del contexto.
Si se proporciona un peso molecular y no es un valor absoluto, por ejemplo, de un polímero, entonces se debe entender que el peso molecular es un peso molecular promedio, a menos que se establezca o entienda lo contrario del contexto.
Se debe entender que el orden de etapas u orden de realización de ciertas acciones es inmaterial, mientras que la presente divulgación sigue siendo utilizable. Además, se pueden realizar simultáneamente dos o más etapas o acciones.
En diversos lugares en la presente memoria descriptiva, se desvelan sustituyentes en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la descripción incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de dichos grupos e intervalos. Por ejemplo, el término "alquilo C W está previsto específicamente para desvelar individualmente alquilo Ci, C2, C3, C4, C5, C6, Ci-C6, C1-C5, Ci-C4, C1-C3, Ci-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 y C5-C6. A modo de otros ejemplos, un número entero en el intervalo de 0 a 40 pretende desvelar específicamente individualmente 0, i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, i i , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 y 40, y un número entero en el intervalo de 1 a 20 pretende desvelar específicamente individualmente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20. Los ejemplos adicionales incluyen que la expresión "opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes" pretende desvelar específicamente individualmente un grupo químico que puede incluir 0, 1,2, 3, 4, 5, 0-5, 0-4, 0-3, 0-2, 0-1, 1 5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-5, 2-4, 2-3, 3-5, 3-4 y 4-5 sustituyentes.
Además, si una variable no va acompañada por una definición, entonces la variable se define como se encuentra en otra parte de la divulgación, a menos que se entienda que es diferente del contexto. Además, la definición de cada variable y/o sustituyente, por ejemplo, alquilo C1-C6, R2, Rb, w y similares, cuando ocurre más de una vez en cualquier estructura o compuesto, puede ser independiente de su definición en cualquier parte en la misma estructura o compuesto.
Las definiciones de las variables y/o sustituyentes en fórmulas y/o compuestos en el presente documento engloban múltiples grupos químicos. La presente divulgación incluye realizaciones donde, por ejemplo, i) la definición de una variable y/o sustituyente es un único grupo químico seleccionado de los grupos químicos expuestos en el presente documento, ii) la definición es un conjunto de dos o más de los grupos químicos seleccionados de los expuestos en el presente documento, y iii) el compuesto se define por una combinación de variables y/o sustituyentes en los que las variables y/o sustituyentes se definen por (i) o (ii).
Diversos aspectos de la divulgación se exponen en el presente documento en los encabezados y/o en secciones por claridad.
Compuestos
Los compuestos desvelados incluyen un compuesto que tiene la fórmula:
o una sal y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
X es O oNR2;
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, fenilo, -C(O)-alquilo C1-C6 y -C(O)-O-alquilo C1-C6; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, fenilo, -C(O)-alquilo C1-C6 y -C(O)-O-alquilo C1-C6; p es 1 o 2;
R5 se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, -S(O)walquilo C1-C3, -NRaRb, alcoxi C1-C3, ciano y halógeno;
w es 0, 1 o 2
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, fenilo, alquilo C1-C6, -C(O)R31 y -C(O)OR32;
R31 y R32 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C6 y fenilo;
R7 se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en H, halógeno, fenilo y alquilo C1-C6; y
Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente para cada aparición del grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y fenilo, o Ra y Rb tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros;
en donde cualquier alquilo C1-C6 mencionado anteriormente, independientemente para cada aparición, se puede sustituir opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de -C(O)NRaRb, -NRaRb, hidroxilo, S(O)w-alquilo C1-C3, SH, fenilo y halógeno, y en donde cualquier fenilo mencionado anteriormente, independientemente para cada aparición, se puede sustituir opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxilo, halógeno, -C(O)-O-alquilo C1-C3, -C(O)-alquilo C1-C3, metilo y CF3.
En ciertas realizaciones, R1 puede ser -C(O)-O-alquilo C1-C6. Por ejemplo, R1 pueden ser ferc-butiloxicarbonilo. En ciertas realizaciones, R1 puede ser alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con bencilo o uno, dos o tres flúor. Por ejemplo, R1 puede ser metilo; mientras que, en algunas realizaciones, R1 puede ser
En algunas realizaciones, R1 puede ser H.
En ciertas realizaciones, R1 puede ser -C(O)-alquilo C1-C6, donde -C(O)-alquilo C1-C6se pueden representar por:
en donde Ra y Rb se pueden seleccionar independientemente para cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno y -alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 puede ser bencilo.
En ciertas realizaciones, X puede ser O; mientras que en ciertas realizaciones, X puede ser NR2
En ciertas realizaciones, R2 puede ser H.
En ciertas realizaciones, R2 puede ser alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con bencilo o uno, dos o tres flúor, -C(O)-alquilo C1-C6, o -C(O)-O-alquilo C1-C6. Por ejemplo, R2 puede ser metilo o
En algunas realizaciones, R2 puede ser bencilo.
En ciertas realizaciones, R2 puede ser -C(O)-alquilo C1-C6, donde -C(O)-alquilo C1-C6 se puede representar por:
en donde Ra y Rb se pueden seleccionar cada uno independientemente para cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno y -alquilo Ci-C6.
En algunas realizaciones, R2 puede ser -C(O)-O-alquilo C1-C6, por ejemplo, ferc-butiloxicarbonilo.
En ciertas realizaciones, p es 1; mientras que, en ciertas realizaciones, p es 2.
En algunas realizaciones, R3 puede ser H.
En ciertas realizaciones, R3 se puede seleccionar del grupo que consiste en:
en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente para cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno y -alquilo C1-C6.
En ciertas realizaciones, R1, R2y/o R3 pueden ser independientemente un aminoácido o un derivado de un aminoácido, por ejemplo, una alfa "amino amida" representada por H2N-CH(cadena lateral de aminoácido)-C(O)NH2. En ciertas realizaciones, el átomo de nitrógeno del grupo amino del aminoácido o el derivado de aminoácido es un nitrógeno del anillo en una fórmula química descrita en el presente documento. En dichas realizaciones, el ácido carboxílico del aminoácido o el grupo amida de una amino amida (derivado de aminoácido) no está dentro de la estructura de anillo, es decir, no es un átomo de anillo. En ciertas realizaciones, el grupo ácido carboxílico del aminoácido o el derivado de aminoácido forma un enlace amida con un nitrógeno del anillo en una fórmula química desvelada en el presente documento, proporcionándose así una amino amida, donde el grupo amino de la amino amida no está dentro de la estructura de anillo, es decir, no es un anillo átomo. En ciertas realizaciones, R1, R2 y/o R3 pueden ser independientemente un alfa aminoácido, un derivado de alfa aminoácido y/o otro aminoácido o derivado de aminoácido, tal como un beta aminoácido o un derivado de beta aminoácido, por ejemplo, una beta amino amida. En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de los compuestos delineados en los ejemplos, e incluye sales y/o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo. En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado incluye uno que tiene la fórmula:
Los compuestos de la presente divulgación y formulaciones de los mismos pueden tener una pluralidad de centros quirales. Cada centro quiral puede ser independientementeR, S,o cualquier mezcla deRy S. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un centro quiral puede tener una relaciónR:Sde entre aproximadamente 100:0 y aproximadamente 50:50 ("racemato"), entre aproximadamente 100:0 y aproximadamente 75:25, entre aproximadamente 100:0 y aproximadamente 85:15, entre aproximadamente 100:0 y aproximadamente 90:10, entre aproximadamente 100:0 y aproximadamente 95:5, entre aproximadamente 100:0 y aproximadamente 98:2, entre aproximadamente 100:0 y aproximadamente 99:1, entre aproximadamente 0:100 y 50:50, entre aproximadamente 0:100 y aproximadamente 25:75, entre aproximadamente 0:100 y aproximadamente 15:85, entre aproximadamente 0:100 y aproximadamente 10:90, entre aproximadamente 0:100 y aproximadamente 5:95, entre aproximadamente 0:100 y aproximadamente 2:98, entre aproximadamente 0:100 y aproximadamente 1:99, entre aproximadamente 75:25 y 25:75, y aproximadamente 50:50. Las formulaciones de los compuestos desvelados que comprenden una mayor relación de uno o más isómeros (es decir,Ry/o S) puede poseer una característica terapéutica potenciada con respecto a las formulaciones racémicas de un compuesto desvelado o mezcla de compuestos. En algunos casos, las fórmulas químicas contienen el descriptor "-(R)-" o "-(S)-" que es se une además a una cuña sólida o rayada. Este descriptor pretende mostrar un carbono del metino (CH) que está unido a otros tres sustituyentes y tiene la configuración R o S indicada.
Los compuestos desvelados pueden proporcionar la eficiente apertura de canales de cationes en el receptor de NMDA, por ejemplo, pueden unirse o asociarse con el sitio del glutamato o sitio de glicina u otro sitio modulador del receptor de NMDA para ayudar en la apertura del canal de cationes. Los compuestos desvelados se pueden usar para regular (activar o desactivar) el receptor de NMDA mediante la acción como agonista o antagonista.
Los compuestos descritos en el presente documento, en algunas realizaciones, pueden unirse a un subtipo de receptor de NMDA específico. Por ejemplo, un compuesto desvelado puede unirse a un subtipo de NMDA y no a otro. En algunas realizaciones, un compuesto desvelado puede unirse a uno, o más de un subtipo de NMDA, y/o puede tener sustancialmente menos actividad de unión (o sustancialmente ninguna) a ciertos otros subtipos de n MdA.
Los compuestos que se describen en el presente documento pueden unirse a receptores de NMDA. Un compuesto desvelado puede unirse al receptor de NMDA dando como resultado actividad similar a agonista (facilitación) con respecto a un cierto intervalo de dosis y/o puede unirse al receptor de NMDA dando como resultado actividad similar a antagonista (inhibición) con respecto a un cierto intervalo de dosis. En algunas realizaciones, un compuesto desvelado puede poseer una potencia que es 10 veces o superior a la actividad de modulares de receptores de NMDA existentes.
Los compuestos desvelados pueden presentar un alto índice terapéutico. El índice terapéutico, como se usa en el presente documento, se refiere a la relación de la dosis que produce una toxicidad en el 50 % de la población (es decir, DT50) a la mínima dosis eficaz para el 50 % de la población (es decir, DE50). Por lo tanto, el índice terapéutico = (DT50):(DE50). En algunas realizaciones, un compuesto desvelado puede tener un índice terapéutico de al menos aproximadamente 10:1, al menos aproximadamente 50:1, al menos aproximadamente 100:1, al menos aproximadamente 200:1, al menos aproximadamente 500:1, o al menos aproximadamente 1000:1.
Composiciones
En otros aspectos de la divulgación, se proporciona una formulación farmacéutica o una composición farmacéutica que incluye un compuesto desvelado y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica comprende una mezcla racémica de uno o más de los compuestos desvelados.
Una formulación se puede preparar en cualquiera de una variedad de formas para su uso, tal como para administrar un agente activo a un paciente, que puede estar en necesidad del mismo, como se conoce en las técnicas farmacéuticas. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se pueden formular para administración en forma sólida o líquida, que incluye las adaptadas para lo siguiente: (1) administración por vía oral, por ejemplo, rociados (disoluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos (por ejemplo, los dirigidos para absorción yugal, sublingual y/o sistémica), bolos, polvos, gránulos y pastas para aplicación a la lengua; (2) administración parenteral por, por ejemplo, inyección subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o epidural como, por ejemplo, una disolución o suspensión estéril, o formulación de liberación sostenida; (3) administración tópica, por ejemplo, como una crema, pomada, o un parche o spray de liberación controlada aplicados a la piel; (4) administración intravaginal o intrarrectal, por ejemplo, como un pesario, crema o espuma; (5) administración sublingual; (6) administración ocular; (7) administración transdérmica; o (8) administración nasal.
Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la divulgación pueden ser adecuadas para administración al ojo, es decir, por vía ocular. Los métodos relacionados pueden incluir administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto desvelado o una composición farmacéutica que incluye un compuesto desvelado a un paciente en necesidad del mismo, por ejemplo, a un ojo del paciente, donde la administración puede ser por vía tópica, por vía subconjuntiva, por vía subtenoniana, por vía intravítrea, por vía retrobulbar, por vía peribulbar, por vía intracorneal y/o por vía sistémica.
Las cantidades de un compuesto desvelado como se describe en el presente documento en una formulación pueden variar según factores tales como el estado de enfermedad, la edad, el sexo y el peso del individuo. Las pautas posológicas se pueden ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se pueden administrar un bolo único, se pueden administrar varias dosis divididas con el tiempo o la dosis puede ser reducida o aumentada proporcionalmente como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. Es especialmente ventajoso formular composiciones parentales en forma unitaria de administración para facilitar la administración y uniformidad de la dosis. Forma unitaria de administración como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente discretas aptas como dosis unitarias para los sujetos mamíferos que se van a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido.
La especificación para las formas unitarias de administración viene impuesta por y es directamente dependiente de (a) las características únicas del compuesto seleccionado y el efecto terapéutico particular a lograr, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de incorporación mediante mezclado de dicho compuesto activo para el tratamiento de sensibilidad en individuos.
Las composiciones terapéuticas deben ser normalmente estériles y estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento. La composición se puede formular como una disolución, microemulsión, liposoma, u otra estructura ordenada adecuada para alta concentración de fármaco. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, usando un recubrimiento, tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersión y usando tensioactivos. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes, tales como manitol, sorbitol o cloruro sódico en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede causar incluyendo en la composición un agente que retrasa la absorción, por ejemplo, sales de monoestearato y gelatina.
Los compuestos se pueden administrar en una formulación de liberación con el tiempo, por ejemplo, en una composición que incluye un polímero de liberación lenta. Los compuestos se pueden preparar con vehículos que protegerán el compuesto de la rápida liberación, tales como una formulación de liberación controlada, que incluye implantes y sistemas de administración microencapsulada. Se pueden usar polímeros biocompatibles biodegradables, tales como etileno-acetato de vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, ácido poliláctico y copolímeros polilácticos y poliglicólicos (PLG). Muchos métodos para la preparación de dichas formulaciones son conocidas, en general, por los expertos en la técnica.
Se pueden preparar disoluciones inyectables estériles incorporando el compuesto en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinación de los ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. En general, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son secado a vacío y liofilización que da un polvo del principio activo más cualquier ingrediente deseado adicional de una disolución previamente filtrada de forma estéril de la misma.
En algunas realizaciones, un compuesto se puede formular con uno o más compuestos adicionales que potencian la solubilidad del compuesto.
Se proporcionan compuestos, o composiciones que incluyen dichos compuestos, para su uso en los métodos de tratamiento de una afección en un paciente en necesidad de los mismos, en donde el método incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito en el presente documento o una composición que incluye dicho compuesto. En algunas realizaciones, la afección puede ser una afección mental. Por ejemplo, se puede tratar una enfermedad mental. En otro aspecto, se puede tratar una afección del sistema nervioso. Por ejemplo, se puede tratar una afección que afecta el sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico y/o el ojo. En algunas realizaciones, se pueden tratar enfermedades neurodegenerativas.
En algunas realizaciones, el compuesto es para su uso para el tratamiento de pacientes que padecen autismo, ansiedad, depresión, trastorno bipolar, trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), esquizofrenia, un trastorno psicótico, un síntoma psicótico, retraimiento social, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), fobia, síndrome de estrés postraumático, un trastorno del comportamiento, un trastorno del control de impulsos, un trastorno del abuso de sustancias (por ejemplo, un síntoma de abstinencia, adicción a opiáceos, adicción a la nicotina y adicción del etanol), un trastorno de la memoria, un trastorno del sueño (por ejemplo, un déficit, pérdida o capacidad reducida para crear nuevos recuerdos), un trastorno del aprendizaje, incontinencia urinaria, atrofia multisistémica, parálisis supranuclear progresiva, ataxia de Friedrich, síndrome de Down, síndrome del cromosoma X frágil, esclerosis tuberosa, atrofia olivopontocerebelosa, parálisis cerebral, neuritis óptica inducida por fármacos, retinopatía isquémica, retinopatía diabética, glaucoma, demencia, demencia por sida, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, espasticidad, mioclonía, espasmo muscular, espasmo infantil, síndrome de Tourette, epilepsia, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, un tumor cerebral, lesión cerebral traumática, paro cardíaco, mielopatía, lesión de la médula espinal, neuropatía periférica, dolor neuropático agudo y dolor neuropático crónico.
En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos para su uso en los métodos de tratamiento de un trastorno de la memoria asociado al envejecimiento, esquizofrenia, trastornos del aprendizaje especiales, convulsiones, convulsiones posteriores al accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, hipoglucemia, paro cardíaco, epilepsia, demencia con cuerpos de Lewy, migraña, demencia por sida, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer en fase precoz y enfermedad de Alzheimer.
En ciertas realizaciones, se proporcionan compuestos y composiciones para su uso en métodos de tratamiento de esquizofrenia. Por ejemplo, se pueden tratar esquizofrenia de tipo paranoide, esquizofrenia de tipo desorganizado (es decir, esquizofrenia hebefrénica), esquizofrenia de tipo catatónico, esquizofrenia de tipo indiferenciado, esquizofrenia de tipo residual, depresión posesquizofrénica y esquizofrenia simple usando los compuestos y composiciones desvelados en el presente documento. También se pueden tratar trastornos psicóticos, tales como trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos y trastornos psicóticos con trastornos del pensamiento o alucinaciones usando las composiciones desveladas en el presente documento.
La esquizofrenia paranoide puede caracterizarse por la presencia de trastornos del pensamiento o alucinaciones auditivas, pero no son trastorno del pensamiento, comportamiento desorganizado o aplanamiento afectivo. Los trastornos del pensamiento pueden ser persecutorios y/o grandiosos, pero además de estos, también pueden estar presentes otros temas como los celos, la religiosidad o la somatización. La esquizofrenia de tipo desorganizado puede caracterizarse por la presencia conjunta de trastorno del pensamiento e indiferencia afectiva. La esquizofrenia de tipo catatónico puede caracterizarse por que el paciente puede estar casi inmóvil o mostrar movimientos agitados y sin propósito. Los síntomas pueden incluir estupor catatónico y flexibilidad cérea. La esquizofrenia de tipo indiferenciado puede caracterizarse por la presencia de síntomas psicóticos, pero sin cumplir los criterios de los tipos paranoide, desorganizado o catatónico. La esquizofrenia de tipo residual puede caracterizarse por la presencia de síntomas positivos de baja intensidad únicamente. La depresión posesquizofrénica puede caracterizarse por un episodio depresivo que surge como secuela de una enfermedad esquizofrénica en la que todavía pueden estar presentes algunos síntomas esquizofrénicos de baja intensidad. La esquizofrenia simple puede caracterizarse por el desarrollo insidioso y progresivo de síntomas negativos prominentes sin antecedentes de episodios psicóticos.
En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos para su uso en los métodos de tratamiento de síntomas psicóticos que pueden estar presentes en otros trastornos mentales, que incluye, pero no se limitan a, trastorno bipolar, trastorno fronterizo de la personalidad, intoxicación por fármacos y psicosis inducida por fármacos. En ciertas realizaciones, se proporcionan compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos del pensamiento (por ejemplo, "no atípicos") que pueden estar presentes en, por ejemplo, trastorno delirante.
En diversas realizaciones, se proporcionan compuestos para su uso en métodos de tratamiento de retraimiento social en afecciones que incluyen, pero no se limitan a, social trastorno de ansiedad, trastorno de la personalidad por evitación y trastorno de la personalidad esquizotípico.
En algunas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos, o composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos, para su uso en métodos de tratamiento de un trastorno neuroconductual relacionado con la disfunción sináptica en un paciente en necesidad del mismo, donde los métodos incluyen, en general, administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto desvelado, o una composición farmacéutica que incluye el compuesto desvelado. En ciertas realizaciones, el trastorno neuroconductual relacionado con la disfunción sináptica puede ser el síndrome de Rett, también conocido como hiperamonemia cerebroatrófica, síndrome de duplicación de MECP2 (por ejemplo, un trastorno de MECP2), síndrome de CDKL5, síndrome del cromosoma X frágil (por ejemplo, un trastorno de FMR1), esclerosis tuberosa (por ejemplo, un trastorno de TSC1 y/o un trastorno de TSC2), neurofibromatosis (por ejemplo, un trastorno de NF1), síndrome Angelman (por ejemplo, un trastorno de UBE3A), el síndrome del tumor hamartoma PTEN, síndrome de Phelan-McDermid (por ejemplo, un trastorno de SHANK3), o espasmos infantiles. En realizaciones particulares, el trastorno neuroconductual se puede provocar por mutaciones en la neuroligina (por ejemplo, un trastorno de NLGN3 y/o un trastorno de NLGN2) y/o la neurexina (por ejemplo, un trastorno de NRXN1).
En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos para su uso en los métodos de tratamiento de dolor neuropático. El dolor neuropático puede ser agudo o crónico. En algunos casos, el dolor neuropático se puede asociar a una afección, tal como herpes, VIH, lesión nerviosa traumática, accidente cerebrovascular, posterior a isquemia, dorsalgia crónica, neuralgia posherpética, fibromialgia, distrofia simpática refleja, síndrome de dolor regional complejo, lesión de la médula espinal, ciática, dolor de miembro fantasma, neuropatía diabética, tal como neuropatía periférica diabética ("NPD") y dolor neuropático inducido por quimioterapéuticos para el cáncer. También se proporcionan compuestos para su uso en los métodos para potenciar el alivio de dolor y para proporcionar analgesia a un paciente.
Se proporcionan compuestos para su uso en un método de tratamiento de autismo y/o un trastorno del espectro autista en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto al paciente. En ciertas realizaciones, se proporcionan compuestos para su uso en un método para reducir los síntomas del autismo en un paciente en necesidad del mismo, en donde el método comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto desvelado al paciente. Por ejemplo, tras la administración, el compuesto puede disminuir la incidencia de uno o más síntomas del autismo, tales como evitación del contacto visual, falta de socialización, déficit de atención, mal humor, hiperactividad, sensibilidad sonora anormal, habla inadecuada, sueño interrumpido y perseveración. Dicha disminución de la incidencia puede medirse en relación con la incidencia en el individuo no tratado o en individuo(s) no tratado(s).
En el presente documento también se proporcionan compuestos para su uso en un método de modulación de la expresión del gen diana del autismo en una célula, comprendiendo el método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz del compuesto descrito en el presente documento. La expresión del gen del autismo se puede seleccionar, por ejemplo, de ABAT, APOE, CHRNA4, GABRA5, GFAP, GRIN2A, PDYN y PENK. En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos para su uso en un método de modulación de la plasticidad sináptica en un paciente que padece un trastorno relacionado con la plasticidad sináptica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad eficaz del compuesto.
En ciertas realizaciones, se proporcionan compuestos para su uso en un método de tratamiento de enfermedad de Alzheimer, o, por ejemplo, tratamiento de pérdida de memoria que, por ejemplo, va acompañada de enfermedad de Alzheimer en fase precoz, en un paciente en necesidad del mismo. Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden ser para su uso en un método de modulación de una proteína amiloidea del Alzheimer (por ejemplo, péptido beta amiloide, por ejemplo, la isoforma Api-42),in vitrooin vivo(por ejemplo, en una célula), comprendiendo el método poner en contacto la proteína con una cantidad eficaz del compuesto. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un compuesto puede bloquear la capacidad de dicha proteína amiloidea para inhibir la potenciación a largo plazo en secciones hipocámpicas, así como muerte apoptósica de células neuronales. En algunas realizaciones, un compuesto desvelado puede proporcionar propiedades neuroprotectoras a un paciente con Alzheimer en necesidad del mismo, por ejemplo, puede proporcionar un efecto terapéutico en la muerte de células neuronales asociada al Alzheimer en etapa posterior.
En ciertas realizaciones, los métodos usados desvelados incluyen tratar una psicosis o una inestabilidad afectiva ("PBA") que se induce por otra afección, tal como un accidente cerebrovascular, esclerosis lateral amiotrófica (ELA o enfermedad de Lou Gehrig), esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática, enfermedad de Alzheimer, demencia y/o enfermedad de Parkinson. Dichos métodos, al igual que con otros métodos de la divulgación, incluyen la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto desvelado a un paciente en necesidad del mismo.
En ciertas realizaciones, se proporcionan compuestos para su uso en un método de tratamiento de depresión, en donde el método incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, el tratamiento puede aliviar la depresión o un síntoma de la depresión sin afectar el comportamiento o la coordinación motora y sin inducir o promover una actividad de convulsión. Las afecciones de depresión a modo de ejemplo que se espera sean tratadas según este aspecto incluyen, pero no se limitan a, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, depresión psicótica, depresión posparto, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, trastorno afectivo estacional (TAE), trastorno bipolar (o trastorno depresivo maníaco), trastorno del estado de ánimo y depresiones provocadas por afecciones médicas crónicas, tales como cáncer o dolor crónico, quimioterapia, estrés crónico y trastornos de estrés postraumático. Además, los pacientes que padecen cualquier forma de depresión experimentan frecuentemente ansiedad. Los diversos síntomas asociados a la ansiedad incluyen miedo, pánico, palpitaciones del corazón, disnea, cansancio, náuseas y cefaleas, entre otros. La ansiedad o cualquiera de los síntomas de la misma se pueden tratar administrando un compuesto como se describe en el presente documento.
En el presente documento también se proporcionan compuestos para su uso en métodos de tratamiento de una afección en pacientes resistentes al tratamiento, por ejemplo, pacientes que padecen una afección mental o del sistema nervioso central que no respondieron, y/o no han respondido, a tratamientos adecuados de al menos uno, o al menos dos, otros compuestos o terapéuticos. Por ejemplo, en el presente documento se proporcionan compuestos para su uso en un método de tratamiento de depresión en un paciente resistente al tratamiento, que comprenden a) identificar opcionalmente el paciente como resistente al tratamiento y b) administrar una dosis eficaz de un compuesto a dicho paciente.
En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento puede ser para su uso para el cuidado agudo de un paciente. Por ejemplo, un compuesto se puede administrar a un paciente para tratar un episodio particular (por ejemplo, un episodio grave) de una afección desvelada en el presente documento.
En el presente documento también se proporcionan terapias de combinación que comprenden un compuesto de la divulgación en combinación con uno o varios de otros agentes activos. Por ejemplo, se puede combinar un compuesto con uno o más antidepresivos, tales como antidepresivos tricíclicos, MAO-I, SSRl e inhibidores de la captación dobles y triples y/o fármacos ansiolíticos. Los fármacos a modo de ejemplo que se pueden usar en combinación con un compuesto incluyen Anafranil, Adapin, Aventyl, Elavil, Norpramin, Pamelor, Pertofrane, Sinequan, Surmontil, Tofranil, Vivactil, Parnate, Nardil, Marplan, Celexa, Lexapro, Luvox, Paxil, Prozac, Zoloft, Wellbutrin, Effexor, Remeron, Cymbalta, Desyrel (trazodona) y Ludiomill. En otro ejemplo, un compuesto se puede combinar con una medicación antipsicótica. Los ejemplos no limitantes de antipsicóticos incluyen butirofenonas, fenotiazinas, tioxantenos, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, amisulprida, asenapina, paliperidona, iloperidona, zotepina, sertindol, lurasidona y aripiprazol. Se debe entender que las combinaciones de un compuesto y uno o más de los terapéuticos anteriores se pueden usar para el tratamiento de cualquier afección adecuada y no se limitan al uso como antidepresivos o antipsicóticos.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se proporcionan para fines ilustrativos.
Las siguientes abreviaturas se pueden usar en el presente documento y tienen las definiciones indicadas: Ac es acetilo (-C(O)CHa), sida es síndrome de la inmunodeficiencia adquirida, Boc y BOC son ferc-butoxicarbonilo, Boc2O es dicarbonato de di-ferc-butilo, Bn es bencilo, Cbz es carboxibencilo, DCM es diclorometano, DIPEA es N,N-diisopropiletilamina, DMF es N,N-dimetilformamida, DMSO es sulfóxido de dimetilo, ESI es ionización por electropulverización, EtOAc es acetato de etilo, h es hora, HATU es hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, VIH es virus de la inmunodeficiencia humana, HPLC es cromatografía de líquidos de alta resolución, CL/EM es cromatografía de líquidos/espectrometría de masas, LiHMDS es hexametildisilazano de litio, NMDAR es receptor de N-metil-d-apartato, RMN es resonancia magnética nuclear, Pd/C es paladio sobre carbono, TA es temperatura ambiente (por ejemplo, desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 25 °C), TEA es trietilamina, TLC es cromatografía en capa fina, t Fa es ácido trifluoroacético, THF es tetrahidrofurano y TMS es trimetilsililo.
EJEMPLO 1:Síntesis de compuestos a modo de ejemplo
A una disolución con agitación de diclorhidrato de ácido piperazin-2-carboxílico(SM1)(5 g, 24,6 mmoles) en 1,4-dioxano (40 ml) se añadieron disolución 5 N de NaOH (3,5 g, 88,6 mmoles) y Boc-anhídrido (12,9 ml, 56,6 mmoles) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. Después del consumo del material de partida (por TLC), los volátiles se evaporaron a presión reducida. El producto en bruto obtenido se disolvió en agua (50 ml) y se extrajo con Et2O (2 x 100 ml). La fase orgánica se acidificó con disolución 1 N de HCl y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionando el compuesto en bruto que se trituró con n-pentano para obtener el compuesto1(6 g, 74 %) como un sólido blanco.
RMN 1H:(400 MHz, DMSO-cfe): 812,91 (s a, 1H), 4,42 (d,J =24,8 Hz, 1H), 4,35-4,27 (dd,J= 20,4, 13,6 Hz, 1H),3,82 (s, 1H), 3,66 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 2,99-2,79 (m, 2H), 2,79 (s a, 1H), 1,37 (s, 18H).
CL-EM (m/z):329,3 [M+-1]
Síntesis de 2-metil piperazin-1,2,4-tricarboxilato de 1,4-di-ferc-butilo (2):
A una disolución con agitación del compuesto1(6 g, 18,2 mimóles) en DMF (30 ml) se añadieron K2CO3 (3 g, 21,8 mmoles) y Mel (1,7 ml, 27,2 mmoles) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. Después del consumo del material de partida (por TLC), la reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con ácido cítrico (50 ml), salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 10 % de EtOAc/ hexanos para obtener el compuesto2(5 g, 82 %) como un sólido blanco.
RMN 1H:(400 MHz, DMSO-da): 84,56 (d,J= 28,8 Hz, 1H), 4,32-4,22 (dd,J= 24,8, 14,0 Hz, 1H), 3,82 (s a, 1H), 3,82 3,66 (m, 4H), 3,14-2,82 (m, 3H), 1,37 (s, 18H).
CL-EM (ESI): m/z 145,0 [(M++1)-2Boc].
Síntesis de 1-oxo-2,5,8-triazaespiro[3.5]nonano-5,8-dicarboxilato de di-ferc-butilo (EE-1 y EE-2):
A una disolución con agitación del compuesto2(1 g, 2,91 mmoles) en THF seco (20 ml) se añadieron LiHMDS (1,0 M en THF) (10,2 ml, 10,2 mmoles), paraformaldehído (69 mg, 2,32 mmoles) a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se llevó a Ta y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material de partida (por TLC), la reacción se inactivó con agua con hielo (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con disolución de salmuera (2 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 30 % de EtOAc/ hexanos proporcionandoEEracémico (320 mg, 32 %) como un sólido blanco. El racémico se separó por purificación por HPLC quiral dando 75 mg de cada uno deEE-1yEE-2.
EE-1:
RMN 1H:(400 MHz, DMSO-d6): 87,98 (s, 1H), 3,78 (d,J =12,8 Hz, 1H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,51 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,41-3,30 (m, 4H), 3,07 (s a, 1H), 1,39 (s, 18H).
CL-EM (ESI):m/z340,1 [M+-1];
UPLC: 99,74 %
EE-2:
RMN 1H:(400 MHz, DMSO-d6): 87,99 (s, 1H), 3,78 (d,J= 12,8 Hz, 1H), 3,65-3,61 (m, 1H), 3,51 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,40-3,30 (m, 4H), 3,07 (s a, 1H), 1,39 (s, 18H).
CL-EM (ESI):m/z340,1 [M+-1];
UPLC: 99,04 %
EJEMPLO 2:Síntesis de compuestos a modo de ejemplo
A una suspensión con agitación de ácido piperazin-2-carboxílico(SM)(5 g, 24,6 mmoles) en 1, 4-dioxano: agua (1:1, 100 ml) se añadió NaHCO3 (3,1 g, 36,9 mmoles) seguido por Boc-anhídrido (5,6 ml, 24,6 mmoles) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material de partida (por TLC), la reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con Et2O (2 x 100 ml). La fase acuosa se acidificó con disolución 2 N de HCl y se extrajo con n-BuOH. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto1(5 g, 88 %) como un sólido blanco.
RMN 1H:(500 MHz, DMSO-da): 510,18 (s a, 1H), 4,08 (s a, 1H), 3,81-3,71 (m, 2H), 3,63 (t,J =6,5 Hz, 1H), 3,17-3,15 (m, 2H), 2,91-2,86 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,31-1,26 (m, 0,5H), 0,87-0,84 (m, 0,5H).
CL-EM (ESI): m/z 229,0 [(M+-1)].
Síntesis de ácido 1-((benciloxi)carboml)-4-(ferc-butoxicarboml)piperazm-2-carboxnico (2):
A una disolución con agitación del compuesto1(5 g, 21,7 mmoles) en EtOAc (70 ml) se añadieron disolución saturada de NaHCO3 (70 ml) seguido por la adición gota a gota de Cbz-Cl (3,7 ml, 26,1 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se llevó a TA y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material de partida (por TLC), la reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La fase acuosa se acidificó con disolución 2 N de HCl y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre anhidro Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el material en bruto que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 50 % de EtOAc: nhexano proporcionando el compuesto2(4 g, 50 %) como un jarabe denso.
RMN 1H:(500 MHz, DMSO-de): 513,06 (s a, 1H), 7,37-7,30 (m, 5H), 5,12-5,05 (m, 2H), 4,57-4,53 (m, 1H), 4,38-4,32 (m, 1H), 3,86-3,76 (m, 2H), 3,18-3,08 (m, 2H), 2,83 (s a, 1H), 1,37 (s, 9H).
CL-EM (ESI):m/z363,1 [M+-1]
Síntesis de 2-metil piperazin-1,2,4-tricarboxilato de 1-bencil 4-(ferc-butilo) (3):
A una disolución con agitación del compuesto 2 (4 g, 10,9 mmoles) en DMF (40 ml) se añadieron K2CO3(1,82g, 13,2 mmoles) y Mel (1 ml, 16,5 mmoles) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se llevó a TA y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material de partida (por TLC), la reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con Et2O (2 * 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 10 % de EtOAc/ hexanos proporcionando el compuesto 3 (3,2 g, 77 %) como un jarabe denso.
RMN 1H:(400 MHz, CDCh): 57,36-7,31 (m, 5H), 5,21-5,11 (m, 2H), 4,78 (s, 0,5H), 4,66-4,50 (m, 1,5H), 4,02-3,88 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,24 (s a, 1H), 3,08 (dd,J= 13,6, 3,2 Hz, 1H), 2,83 (s a, 1H), 1,44 (s, 9H).
CL-EM (ESI): m/z 279,3 [(M++1)-Boc]
Síntesis de 1-oxo-2,5,8-triazaespiro[3.5]nonano-5,8-dicarboxilato de 5-bencil 8-(terc-butilo) (4):
A una disolución con agitación del compuesto3(3,2 g, 8,46 mmoles) en THF (30 ml) se añadió paraformaldehído (203 mg, 6,77 mmoles) a TA bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta -78 °C y se añadió LiHMDS (1M en THF) (33,8 ml, 23,2 mmoles) y se dejó con agitación a TA durante 12 h. Después del consumo del material de partida (por TLC), la reacción se inactivó con agua con hielo (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 * 15 ml) seguido por disolución de salmuera (2 * 10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener material en bruto que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 40 % de EtOAc / hexanos proporcionando el compuesto4(640 mg, 20 %) como un jarabe denso.
RMN 1H:(500 MHz, DMSO-d6): 58,04 (s, 1H), 7,37-7,31 (m, 5H), 5,14-5,07 (m, 2H), 4,07-4,01 (m, 1H), 3,83-3,73 (m, 2H), 3,72-3,41 (m, 4H),3,09 (s a, 1H), 1,40 (s, 9H).
CL-EM (ESI):m/z376,5 [(M++1)]
Síntesis de 1-oxo-2,5,8-triazaespiro[3.5]nonano-8-carboxilato de ferc-butilo (EB-1 y EB-2):
A una disolución con agitación del compuesto4(600 mg, 1,6 mmoles) en EtOAc (10 ml) se añadió 10 % de Pd/C (180 mg) a TA bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h bajo atmósfera de H2. Después del consumo del material de partida (por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró obteniéndose material en bruto que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 4 % de MeOH/DCM proporcionandoEB(320 mg, en bruto) como un sólido blanco. El racémico se separó por purificación por HPLC quiral y se obtuvieron 80 mg de cada uno deEB-1yEB-2.
EB-1:
RMN 1H:(400 MHz, DMSO-de):57,89 (s, 1H), 3,53 (d,J= 12,8 Hz, 1H), 3,39-3,35 (m, 1H), 3,21 (s, 1H), 3,17-3,11 (m, 1H), 3,06 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 2,98 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 2,92-2,87 (m, 1H), 2,59-2,53 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).
CL-EM (ESI):m/z240,1 [(M+-1)]
HPLC: 98,30 %
EB-2:
RMN 1H:(400 MHz, DMSO-de):87,89 (s, 1H), 3,53 (d,J = 12,8 Hz,1H), 3,39-3,35 (m, 1H), 3,21 (s, 1H), 3,17-3,11 (m, 1H), 3,06 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 2,98 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 2,92-2,87 (m, 1H), 2,59-2,53 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).
CL-EM (ESI): m/z 240,1 [(M+-1)]
HPLC: 99,94 %
Síntesis de 5-(O-bencil-N-((benciloxi)carbonil)-L-treonil)-1-oxo-2,5,8-triazaespiro[3.5]nonano-8-carboxilato de íerc-butilo (5)
A una disolución con agitación de Int-A (1,7 g, 4,98 mmoles) en DCM (50 ml) se añadieron N-metilmorfolina (2,51 g, 24,89 mmoles), disolución de anhídrido 1-propanofosfónico (50 % en peso en acetato de etilo) (7,9 g, 24,89 mmoles) y d1-oxo-2,5,8-triazaespiro[3.5]nonano-8-carboxilato de íerc-butilo racémico(EB-racémico)(1 g, 4,15 mmoles) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se llevó a TA y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material de partida (por TLC), la reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (3 * 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró obteniéndose material en bruto que se purificó por cromatografía en columna eluyendo 10 % de MeOH/ DCM proporcionando el compuesto racémico5(700 mg, 30 %) como un sólido blanquecino. El racémico se separó por purificación por HPLC quiral y se obtuvieron 80 mg de cada uno del compuesto5-F1y compuesto5-F2.
Compuesto 5-F1:
RMN 1H:(400 MHz, DMSO-de):87,99 (s, 1H), 7,42-7,24 (m, 11H), 5,04 (t,J= 14,0 Hz, 2H), 4,55-4,48 (m, 3H), 3,80 3,71 (m, 4H), 3,43 (d,J=14,0 Hz, 1H), 3,43 (d,J=4,0 Hz, 1H), 3,32-3,30 (m, 2H), 3,00 (s a, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,12 (d,J=6,4 Hz, 3H).
Compuesto 5-F2:
RMN 1H:(400 MHz, DMSO-de):8 7,96 (s, 1H), 7,35-7,25 (m, 11H), 5,08-5,01 (dd,J= 16,8, 12,8 Hz, 2H), 4,69-466 (dd,J= 8,8, 5,6 Hz, 1H), 3,54 ( d,J= 12,0 Hz, 1H), 3,44 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 3,86-3,74 (m, 4H), 3,43 (m, 1H), 3,39 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 3,29-3,27 (m, 2H), 2,94 (s a, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,12 (d,J= 6,4 Hz, 3H).
Síntesis de 5-(L-treonil)-1-oxo-2,5,8-triazaespiro[3.5]nonano-8-carboxilato de íerc-butilo (EC-1):
A una disolución con agitación del compuesto5-F1 (140 mg, 0,25 mmoles) en metanol (10 ml) se añadió 10 % de Pd/C (45 mg) a TA bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 48 h bajo atmósfera de H2. Después del consumo del material de partida (por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró obteniéndose material en bruto que se purificó por HPLC preparativa proporcionandoEC-1(12 mg) como un sólido blanco.
EC-1:
RMN 1H:(400 MHz, D2O):84,51 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 4,40-4,28 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,42 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,22 (d,J= 14,0 Hz, 2H), 3,13-3,05 (m, 1H), 2,92 (s a, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,33 (d,J= 6,8 Hz, 3H).
CL-EM (ESI):m/z343,1 [(M++1)]
HPLC: 95,90 %
HPLC quiral: 99,00 %
Síntesis de 5-(L-treonil)-1-oxo-2,5,8-triazaespiro[3.5]nonano-8-carboxilato de íerc-butilo (EC-2):
A una disolución con agitación del compuesto5-F2 (70 mg, 0,12 mmoles) en metanol (3 ml) se añadió 10 % de Pd/C (23 mg) a TA bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 h bajo atmósfera de H2. Después del consumo del material de partida (por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró obteniéndose material en bruto, se trituró con pentano/ éter proporcionandoEC-2(23 mg, 59 %) como un sólido blanquecino.
EC-2:
RMN 1H:(400 MHz, D2O):84,52-4,49 (m, 1H), 4,38-4,30 (m, 2H), 4,22-4,16 (s, 2H), 3,22 (d,J= 14,4 Hz, 2H), 3,12 3,01 (m, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,31 (d,J= 6,8 Hz, 3H).
CL-EM (ESI):m/z343,1 [(M++1)]
HPLC: 91,00%
HPLC quiral: 98,20 %
EJEMPLO 3:Síntesis de compuestos a modo de ejemplo
A una disolución de Int-A (20 g, 83,2 mmoles) y trietilamina (23,0 ml, 166,4 mmoles) en tolueno (300 ml) se añadió 2,3-dibromopropanoato de etilo (SM) (12,1 ml, 83,2 mmoles) lentamente a 40 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 4 h. Después del consumo del material de partida (por TLC), la mezcla de reacción se llevó a TA y los volátiles se evaporaron a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo 5 %-30 % de EtOAc/ hexanos proporcionando el compuesto 1 (21,2 g, 75 %) como un jarabe verde claro.
RMN 1H:(500 MHz, CDCla): 87,33-7,7,22 (m, 10H), 4,17-4,15 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,90 (d,J= 13,5 Hz, 1H), 3,59-3,54 (m, 2H), 3,42 (d,J= 13,5 Hz, 1H), 3,31-3,29 (m, 1H), 2,76-2,62 (m, 2H), 2,48-2,38 (m, 4H), 1,25 (t,J= 7,0 Hz, 3H).
CL-EM (m/z):339 [M++1]
Síntesis de 5,8-dibencil-2,5,8-triazaespiro[3.5]nonan-1-ona (EA-1 y EA-2):
A una disolución del compuesto1(1,5 g, 4,43 mmoles) en THF (15 ml) se añadió paraformaldehído (133 mg, 4,43 mmoles) y LiHMDS (1 M en THF) (13,3 ml, 13,3 mmoles) a -10 °C. La mezcla de reacción se llevó a TAy se agitó durante 16 h. Después del consumo del material de partida (por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida obteniéndose el compuesto racémico2(800 mg, 56 %) como un sólido blanco. El racémico se separó por purificación por HPLC quiral y se obtuvieron 350 mg deEA-1y 350 mg deEA-2.
EA-1:
RMN 1H:(400 MHz, DMSO-de): 88,01 (s, 1H), 7,34-7,20 (m, 10H), 3,74 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,55-3,52 (m, 2H), 3,45 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,39 (d,J=13,2 Hz, 1H), 2,96 (d,J=6,0 Hz, 1H), 2,74-2,72 (m, 1H), 2,59 (d,J= 10,8 Hz, 1H), 2.49 (s, 1H), 2,35 (d,J= 10,8 Hz, 1H), 2,26-2,20 (td,J= 14,8, 2,8 Hz, 1H), 2,11-2,05 (td,J= 14,8, 2,8 Hz, 1H). CL-EM (ESI):m/z321 [(M+]
HPLC: 98,68 %
EA-2:
RMN 1H:(400 MHz, DMSO-de):8 8,01 (s, 1H), 7,34-7,21 (m, 10H), 3,74 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,55-3,52 (m, 2H), 3,45 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,39 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 2,96 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 2,74-2,72 (m, 1H), 2,59 (d,J= 10,8 Hz, 1H), 2.49 (s, 1H), 2,35 (d,J= 10,8 Hz, 1H), 2,26-2,20 (td,J= 14,8, 2,8 Hz, 1H), 2,11-2,05 (td,J= 14,8, 2,8 Hz, 1H). CL-EM (ESI):m/z321 [(M+]
HPLC: 99,03 %
Síntesis de 5-bencil-2,5,8-triazaespiro[3.5]nonan-1-ona (ED-1):
A una disolución deEA-1(270 mg, 0,84 mimóles) en 1,2-dicloroetano (3 ml) se añadió l-cloroetilcloroformiato (132 mg, 0,92 mmoles) en 1,2-dicloroetano (2 ml) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se llevó a TAy los volátiles se evaporaron a presión reducida. El material en bruto se disolvió en metanol (5 ml) y se calentó a reflujo otra vez durante 1 h. La mezcla de reacción se llevó a TA y se diluyó con agua con hielo (5 ml) y se extrajo con DCM (2 * 50 ml). La fase acuosa se basificó con disolución de NaHCO3, se extrajo con 10 % de MeOH/ DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se trituró con éter y pentano proporcionandoED-1(140 mg, 72 %) como un sólido blanquecino.
ED-1:
RMN 1H:(400 MHz, DMSO-de):87,98 (s, 1H), 7,31-7,20 (m, 5H), 3,71 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,49 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 3.36 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,07 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 2,96 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 2,91-2,84 (m, 2H), 2,69-2,66 (m, 1H), 2,57 2,53 (m, 1H), 2,40-2,36 (td,J= 11,2, 3,2 Hz, 1H), 2,09-2,03 (td,J= 11,2, 3,2 Hz, 1H).
CL-EM (ESI): m/z 231 [(M+]
HPLC: 99,18%
HPLC quiral: 99,41 %
Síntesis de 5-bencil-2,5,8-triazaespiro[3.5]nonan-1-ona (ED-2):
A una disolución deEA-2(270 mg, 0,84 mmoles) en 1,2-dicloroetano (4 ml) se añadió 1-cloroetilcloroformiato (132 mg, 0,92 mmoles) en 1,2-dicloroetano (2 ml) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se llevó a TAy los volátiles se evaporaron a presión reducida. El material en bruto se disolvió en metanol (5 ml) y se calentó a reflujo otra vez durante 1 h. La mezcla de reacción se llevó a TA y se diluyó con agua con hielo (5 ml) y se extrajo con DCM (2 * 50 ml). La fase acuosa se basificó con disolución de NaHCO3, se extrajo con 10 % de MeOH/ DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se trituró con éter y pentano proporcionandoED-2(110 mg, 56 %) como un sólido blanquecino.
ED-2:
RMN 1H:(400 MHz, DMSO-de):87,99 (s, 1H), 7,31-7,20 (m, 5H), 3,71 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,49 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 3.36 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,07 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 2,96 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 2,91-2,84 (m, 2H), 2,69-2,66 (m, 1H), 2,57 2,53 (m, 1H), 2,40-2,36 (td,J= 11,2, 3,2 Hz, 1H), 2,09-2,03 (td,J= 11,2, 3,2 Hz, 1H).
CL-EM (ESI): m/z 231 [(M+]
HPLC: 99,50 %
HPLC quiral: 99,18 %
Síntesis de 5-bencil-8-metil-2,5,8-triazaespiro[3.5]nonan-1-ona (EG-1):
A una disolución con agitación de ED racémico (1,6 g, 6,92 mmoles, racémico) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se añadió paraformaladehído (415 mg, 13,8 mmoles), cianoborohidruro de sodio (872 mg, 13,8 mmoles) y ácido acético (0,8 ml, 13,8 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. Después del consumo del material de partida (por TLC), la mezcla de reacción se disolvió en 10 % de MeOH/ DCM y se lavó con disolución de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando EG racémico (550 mg, 33 %) como un sólido blanquecino. El racémico se separó por purificación por HPLC quiral y se obtuvieron 170 mg de cada uno de EG-1 y EG-2.
EG-1:
RMN 1H:(400 MHz, DMSO-de): 88,04 (s, 1H), 7,31-7,22 (m, 5H), 3,74 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,52 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 3.38 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,03 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 2,76 (d,J= 10,8 Hz, 1H), 2,47-2,42 (m, 1H), 2,30 (d,J= 10,8 Hz, 1H), 2,23 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 2,22- (d,J= 3,2 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,98-1,92 (td,J =10,8, 2,8 Hz, 1H).
CL-EM (ESI):m/z246,0 [(M++1]
HPLC: 99,12%
EG-2:
RMN 1H:(400 MHz, DMSO-de): 88,04 (s, 1H), 7,31-7,22 (m, 5H), 3,74 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,52 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 3.38 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,03 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 2,76 (d,J= 10,8 Hz, 1H), 2,47-2,43 (m, 1H), 2,30 (d,J= 10,8 Hz, 1H), 2,23 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 2,22- (d,J= 3,2 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,98-1,92 (td,J =10,8, 2,8 Hz, 1H).
CL-EM (ESI):m/z246,0 [(M++1]
HPLC: 98,20 %
Síntesis de 8-metil-2,5,8-triazaespiro[3.5]nonan-1-ona (EH-1):
A una disolución con agitación deEG-1(70 mg, 0,28 mmoles) en metanol (3 ml) se añadió 10 % de Pd/C (23 mg) a TA bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h bajo atmósfera de H2. Después del consumo del material de partida (por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se trituró con pentano proporcionandoEH-1(35 mg, 79 %) como un sólido blanco.
EH-1:
RMN 1H:(400 MHz, DMSO-de):8 7,81 (s, 1H), 3,10 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 2,99 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 2,82-2,79 (m, 2H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,56-2,50 (m, 1H), 2,41-2,39 (m, 1H), 2,18 (d,J= 10,4 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,02-1,97 (m, 1H). CL-EM (ESI):m/z156,1 [(M++1)]
HPLC: 93,30 %
HPLC quiral: 99,00 %
Síntesis de 8-metil-2,5,8-triazaespiro[3.5]nonan-1-ona (EH-2):
A una disolución con agitación deEG-2(70 mg, 0,28 mmoles) en metanol (3 ml) se añadió 10 % de Pd/C (23 mg) a TA bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h bajo atmósfera de H2. Después del consumo del material de partida (por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se trituró con pentano proporcionandoEH-2(30 mg, 68 %) como un sólido blanco.
EH-2:
RMN 1H:(400 MHz, DMSO-de):8 7,81 (s, 1H), 3,10 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 2,99 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 2,82-2,79 (m, 2H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,56-2,50 (m, 1H), 2,41-2,39 (m, 1H), 2,18 (d,J= 10,4 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,02-1,97 (m, 1H). CL-EM (ESI):m/z156,1 [(M++1)]
HPLC: 95,20 %
HPLC quiral: 92,30 %
Síntesis de ((2S,3R)-3-(benciloxi)-1-(8-metil-1-oxo-2,5,8-triazaespiro[3.5]nonan-5-il)-1-oxobutan-2-il)carbamato de bencilo (6)
A una disolución con agitación de Int-B(2,21 g, 6,44 mmoles) en DCM (30 ml) se añadieron N-metilmorfolina (2,6 g, 25,81 mmoles), disolución de anhídrido 1-propanofosfónico (50 % en peso en acetato de etilo) (8,2 g, 25,81 mmoles) y 1-oxo-2,5,8-triazaespiro[3.5]nonano-8-carboxilato de ferc-butilo racémico(EH)(1 g, 6,45 mmoles) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se llevó a TAy se agitó durante 16 h. Después del consumo del material de partida (por TLC), la reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con 10 % de MeOH/ DCM (3 * 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró obteniéndose material en bruto que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 10% de MeOH/DCM proporcionando el compuesto racémico 6 (350 mg, 12 %) como un sólido blanquecino. El racémico se separó por purificación por HPLC quiral y se obtuvieron 130 mg del compuesto6-F1y 60 mg del compuesto6-F2.
Compuesto 6-F1:
RMN 1H:(400 MHz, DMSO-de): 87,87 (s, 1H), 7,35-7,24 (m, 11H), 5,08-5,00 (m, 2H), 4,56-4,46 (m, 3H), 3,91 (d,J =12,4 Hz, 1H), 3,73-3,71 (m, 1H), 3,22 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 3,17 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 3,04-2,99 (m ,1H), 2,77 (d,J= 11,6 Hz, 1H), 2,64 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 2,18-2,13 (m, 4H), 1,88-1,83 (m, 1H), 1,11 (d,J= 6,4 Hz, 3H).
Compuesto 6-F2:
RMN 1H:(400 MHz, DMSO-de): 87,88 (s, 1H), 7,42 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,35-7,25 (m, 10H), 5,08-5,01 (m, 2H), 4,63 4,44 (m, 3H), 3,97 (d,J= 12,8 Hz, 1H), 3,85-3,82 (m, 1H), 3,23 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 3,07 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 3,05-3,02 (m ,1H), 2,77 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 2,69 (d,J= 11,6 Hz, 1H), 2,120-2,13 (m, 4H), 1,98 -1,91 (m, 1H), 1,12 (d,J= 6,4 Hz, 3H).
Síntesis de 5-(L-treonil)-8-metil-2,5,8-triazaespiro[3.5]nonan-1-ona (EJ-1):
A una disolución con agitación del compuesto6-F1 (130 mg, 0,27 mimóles) en metanol (5 ml) se añadió 10%de Pd/C (43 mg) a TA bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 48 h bajo una atmósfera de H2 (presión de globo). Después del consumo del material de partida (por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. El material en bruto obtenido se trituró con éter y pentano proporcionandoEJ-1(35 mg, 51 %) como un sólido blanquecino.
EJ-1:
RMN 1H:(400 MHz, D2O):84,51-4,47 (m, 1H), 4,40-4,34 (m, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,55 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,15 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 3,12-3,05 (m, 2H), 2,93 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 2,32 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,12-2,05 (td,J= 12,0, 3,6 Hz, 1H), 1,32 (d,J= 6,8 Hz, 3H).
CL-EM (ESI): m/z 257,1 [(M++1)]
HPLC: 97,70 %
HPLC quiral: 83,80 %
Síntesis de 5-(L-treonil)-8-metil-2,5,8-triazaespiro[3.5]nonan-1-ona (EJ-2):
A una disolución con agitación del compuesto 6-F2 (60 mg, 0,12 mmoles) en metanol (5 ml) se añadió 10 % de Pd/C (20 mg) a TA bajo una atmósfera de nitrógeno (presión de globo). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 48 h bajo atmósfera de H2. Después del consumo del material de partida (por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. El material en bruto obtenido se trituró con éter y pentano proporcionandoEJ-2(20 mg, 62 %) como un sólido blanquecino.
EJ-2:
RMN 1H:(400 MHz, D2O):84,56-4,52 (m, 1H), 4,38-4,33 (m, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,44 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 3,22 (d,J= 10,8 Hz, 1H), 3,13 (d,J= 14,0 Hz, 1H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,96-2,93 (m, 1H), 2,36 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,19-2,12 (td,J= 12,0, 3,6 Hz, 1H), 1,32 (d,J= 6,8 Hz, 3H).
CL-EM (ESI):m/z257,1 [(M++1)]
HPLC: 92,09 %
HPLC quiral: 79,20 %
EJEMPLO 4:Síntesis de compuestos a modo de ejemplo
A una disolución de Int-A (20 g, 83,2 mmoles) y trietilamina (23,0 ml, 166,4 mmoles) en tolueno (300 ml) se añadió 2,3-dibromopropanoato de etilo (SM) (12,1 ml, 83,2 mmoles) lentamente a 40 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 4 h. Después del consumo del material de partida (por TLC), la mezcla de reacción se llevó a TA y los volátiles se evaporaron a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 5-30 % de EtOAc/hexano proporcionando el compuesto 1 (21,2 g, 75 %) como un jarabe verde claro.
RMN 1H:(500 MHz,CDCh): 87,33-7,7,22 (m, 10H), 4,17-4,15 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,90 (d,J= 13,5 Hz, 1H), 3,59-3,54 (m, 2H), 3,42 (d,J= 13,5 Hz, 1H), 3,31-3,29 (m, 1H), 2,76-2,62 (m, 2H), 2,48-2,38 (m, 4H), 1,25 (t,J= 7,0 Hz, 3H).
CL-EM (m/z):337 [M+-1]
Síntesis de 5,8-dibencil-2,5,8-triazaespiro[3.5]nonan-1-ona (2):
A una disolución del compuesto1(25 g, 73,9 mimóles) en THF (200 ml) se añadió paraformaladehído (2,21 g, 73,9 mmoles) y LiHMDS (1M en THF) (295 ml, 295,8 mmoles) a -10 °C. La mezcla de reacción se llevó a TAy se agitó durante 16 h. Después del consumo del material de partida (por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida obteniéndose el compuesto racémico2(19 g, 80 %) como un sólido blanco.
RMN 1H:(400 MHz, DMSO-cfe):88,01 (s, 1H), 7,34-7,20 (m, 10H), 3,74 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,55-3,52 (m, 2H), 3,45 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 3,39 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 2,96 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 2,74-2,72 (m, 1H), 2,59 (d,J= 10,8 Hz, 1H), 2,49 (s, 1H), 2,35 (d,J= 10,8 Hz, 1H), 2,26-2,20 (td,J =14,8, 2,8 Hz, 1H), 2,11-2,05 (td,J= 14,8, 2,8 Hz, 1H).
CL-EM (ESI): m/z 321 [(M+]
HPLC: 98,68 %
Síntesis de 5-bencil-2,5,8-triazaespiro[3.5]nonan-1-ona (3):
A una disolución del compuesto 2 (19 g, 59,19 mmoles) en 1,2-dicloroetano (100 ml) se añadió 1-cloroetilcloroformiato (9,31 g, 65,11 mmoles) en 1,2-dicloroetano (100 ml) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se llevó a TA y los volátiles se evaporaron a presión reducida. El material en bruto se disolvió en metanol (100 ml) y se calentó a reflujo otra vez durante 1 h. La mezcla de reacción se llevó a TA y se diluyó con agua con hielo (100 ml) y se extrajo con DCM (2 * 50 ml). La fase acuosa se basificó con disolución de NaHCO3, se extrajo con 10 % MeOH/ DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se trituró con éter y n-pentano proporcionando 3 racémico (7,5 g, 55 %) como un sólido de color rojo teja claro.
RMN 1H:(400 MHz, DMSO-de): 87,99 (s, 1H), 7,31-7,20 (m, 5H), 3,71 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,49 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 3,36 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 3,07 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 2,96 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 2,91-2,84 (m, 2H), 2,69-2,66 (m, 1H), 2,57 2,53 (m, 1H), 2,40-2,36 (td,J= 11,2, 3,2 Hz, 1H), 2,09-2,03 (td,J= 11,2, 3,2 Hz, 1H).
CL-EM (ESI):m/z 231[(M+]
HPLC: 99,50 %
Síntesis de ((2S,3R)-1-(5-bencil-1-oxo-2,5,8-triazaespiro[3.5]nonan-8-il)-3-hidroxi-1-oxobutan-2-il)carbamato de tere-butilo (4):
A una disolución con agitación de 3 racémico (1,5 g, 6,5 mmoles) en DMF (20 ml) se añadieron Int-B(1,42 g, 6,5 mmoles) y HATU (2,96 g, 7,8 mmoles) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitarse durante 10 min, se añadió gota a gota DIPEA (2,26 ml, 13 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se llevó a TA y se agitó durante 3 h. Después del consumo del material de partida (por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (3 * 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 3 % de MeOH/ DCM obteniéndose el compuesto racémico4(1,8 g, 64 %) como un sólido blanquecino.
Síntesis de 8-(L-treonil)-5-bencil-2,5,8-triazaespiro[3.5]nonan-1-ona (EL-1 y EL-2):
A una disolución con agitación del compuesto racémico4(1,8 g, 4,17 mmoles) en DCM (30 ml) se añadió TFA (3,3 ml, 41,7 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se llevó a TA y se agitó durante 2 h. Después del consumo del material de partida (por TLC), los volátiles se concentraron a presión reducida. El material en bruto se lavó con Et2O (2 * 50 ml) y se obtuvo como sal de TFA. Esta sal se suspendió en DCM (30 ml) seguido por neutralización con TEA (1 eq.). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida obteniéndoseEL(1 g, racémico en bruto) como un jarabe amarillo. El racémico se separó por purificación por HPLC quiral y se obtuvieron 300 mg deEL-1y 3000 mg deEL-2.
EL-1:
RMN 1H:(400 MHz, DMSO-de):88,19 (s, 1H), 7,34-7,24 (m, 5H), 4,63-4,58 (m, 1H), 4,41-3,90 (td, 2H), 3,75 (d,J=13,6 Hz, 1H), 3,57-3,42 (m, 4H), 3,13-3,00 (m, 2H), 2,86-2,84 (m, 1H), 2,51-2,48 (m, 1H), 2,21-2,08 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 2H), 0,97 (d,J=6,0 Hz, 3H).
CL-EM (ESI):m/z333,3 [M++1]
HPLC: 97,22 %
HPLC quiral: 99,60 %
EL-2:
RMN 1H:(400 MHz, DMSO-d6):5 8,17 (s, 1H), 7,34-7,24 (m, 5H), 4,64-4,52 (m, 1H), 4,27-4,08 (m, 1H), 3,81 (d,J =12,8 Hz, 1H), 3,70 (d,J= 12,8 Hz, 2H), 3,52-3,44 (m, 4H), 3,19 (d,J= 12,8 Hz, 2H), 2,93 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 2,32 2,20 (m, 1H), 1,86-1,81 (m, 2H), 0,99 (d,J= 6,4 Hz, 3H).
CL-EM (ESI): m/z 333,3 [M++1]
HPLC: 98,70%
HPLC quiral: 99,60%
Síntesis de 8-(L-treonil)-2,5,8-triazaespiro[3.5]nonan-1-ona (EK-1):
A una disolución con agitación de EL-1 (300 mg, 0,91 mmoles) en metanol (10 ml) se añadió 50 % de 10 % de Pd/C húmedo (120 mg) a TA bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 48 h bajo atmósfera de H2. Después del consumo del material de partida (por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con MeOH (150 ml). El filtrado obtenido se concentró a presión reducida proporcionando 300 mg de material en bruto, que se purificó por HPLC preparativa proporcionando EK-1 (108 mg, 49 %) como sólido higroscópico blanco.
EK-1:
RMN 1H:(400 MHz, D2O):54,03-3,97 (m, 3H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,49-3,33 (m, 2H), 3,27-3,15 (m, 1H), 3,01-2,95 (m, 1H), 1,26-1,23 (m, 3H).
CL-EM (ESI):m/z243,2 [M++1]
HPLC: 95,62 %
Síntesis de 8-(L-treonil)-2,5,8-triazaespiro[3.5]nonan-1-ona (EK-2):
A una disolución con agitación de EL-2 (300 mg, 0,91 mmoles) en metanol (10 ml) se añadió 50 % de 10 % de Pd/C húmedo (120 mg) a TA bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 48 h bajo atmósfera de H2. Después del consumo del material de partida (por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con MeOH (150 ml). El filtrado obtenido se concentró a presión reducida proporcionando 300 mg de material en bruto, que se purificó por HPLC preparativa proporcionando EK-2 (106 mg, 49 %) como sólido higroscópico blanco.
EK-2:
RMN 1H:(400 MHz, D2O):54,06-4,03 (m, 3H), 3,90-3,81 (m, 2H), 3,73-3,67 (m, 1H), 3,49-3,46 (m, 1H), 3,36-3,32 (m, 1H), 3,27-3,25 (m, 1H), 3,05-3,00 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 3H).
CL-EM (ESI):m/z243,2 [M++1]
HPLC: 97,39%
EJEMPLO 5:Siguiendo los procedimientos anteriores, los siguientes compuestos fueron preparados o se preparan. Se debe apreciar que el compuesto en la primera columna es un estereoisómero diferente, por ejemplo, un enantiómero diferente y/o diaestereómero diferente, del compuesto en la segunda columna.
EJEMPLO 6: Síntesis de compuestos a modo de ejemplo
A una suspensión con agitación de ácido piperazin-2-carboxílico (SM) (20 g, 153,7 mimóles) en 1,4-dioxano: agua (1:1, 400 ml) se añadió NaHCO3 (19,37 g, 230,5 mimóles) seguido por Boc-anhídrido (42,3 ml, 184,47 mimóles) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se llevó a TA y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material de partida (por TLC), los volátiles se redujeron (200 ml) a vacío. El material en bruto obtenido del compuesto 1 (200 ml, ~35 g) se llevó a la siguiente etapa sin más purificación.
RMN 1H:(500 MHz, DMSO-de): 610,18 (s a, 1H), 4,08 (s a, 1H), 3,81-3,71 (m, 2H), 3,63 (t,J= 6,5 Hz, 1H), 3,17-3,15 (m, 2H), 2,91-2,86 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,31-1,26 (m, 0,5H), 0,87-0,84 (m, 0,5H).
CL-EM (ESI): m/z 229,0 [(M+-1)]
Síntesis de ácido 1-((benciloxi)carboml)-4-(ferc-butoxicarboml)piperazm-2-carboxnico (2):
A una disolución con agitación del compuesto1(35 g, 0,152 moles) en 1,4-dioxano:agua (1:1, 500 ml) se añadió NaHCO3 (25,56 g, 0,304 moles) seguido por la adición gota a gota de Cbz-Cl (50 % en tolueno) (62 ml, 0,182 moles) a 0 °C. La mezcla de reacción se llevó a TAy se agitó durante 16 h. Después del consumo del material de partida (por TLC), la reacción se diluyó con agua (100 ml) y se lavó con EtOAc (100 ml). La fase acuosa se acidificó con disolución 1 N de HCl y se extrajo con EtOAc (3 * 100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con disolución de salmuera (100 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto2(46 g, 83 %) como un jarabe denso.
RMN 1H:(500 MHz, DMSO-de): 613,06 (s a, 1H), 7,37-7,30 (m, 5H), 5,12-5,05 (m, 2H), 4,57-4,53 (m, 1H), 4,38-4,32 (m, 1H), 3,86-3,76 (m, 2H), 3,18-3,08 (m, 2H), 2,83 (s a, 1H), 1,37 (s, 9H).
CL-EM (ESI):m/z363,1 [M+-1]
Síntesis de 2-metil piperazin-1,2,4-tricarboxilato de 1-bencil 4-(terc-butilo) (3):
A una disolución con agitación del compuesto 2 (46 g, 0,126 moles) en DMF (460 ml) se añadieron K2CO3 (21 g, 0,151 moles) y Mel (12 ml, 0,189 moles) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se llevó a TA y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material de partida (por TLC), la reacción se diluyó con agua (1 l) y se extrajo con Et2O (2 * 300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (100 ml) y disolución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo 10 % de EtOAc/hexano proporcionando el compuesto 3 (25 g, 52 %) como un sólido blanco.
RMN 1H(400 MHz, CDCla): 67,36-7,31 (m, 5H), 5,21-5,11 (m, 2H), 4,78 (s, 0,5H), 4,66-4,50 (m, 1,5H), 4,02-3,88 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,24 (s a, 1H), 3,08 (dd,J= 13,6, 3,2 Hz, 1H), 2,83 (s a, 1H), 1,44 (s, 9H).
CL-EM (ESI):m/z279,3 [(M++1)-Boc]
Síntesis de 2-metil 2-(cianometil)piperazin-1,2,4-tricarboxilato de 1-bencil 4-(ferc-butilo) (4):
A una disolución con agitación del compuesto3(5 g, 13,22 mmoles) en THF (50 ml) se añadió LiHMDS (1 M en THF) (20 ml, 19,84 mmoles) a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta -20 °C y se agitó durante 1 h. Nuevamente se enfrió la mezcla de reacción hasta -78 °C, se añadió bromoacetonitrilo (1,4 ml, 19,84 mmoles) y se dejó que se calentara hasta TA y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con disolución de NH4O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución de salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron obteniéndose material en bruto que se purificó por cromatografía CombiFlash eluyendo con 20 % de EtOAc/n-hexano proporcionando el compuesto4(1,5 g, 27 %) como un jarabe denso.
RMN 1H(400MHz, DMSO-d6): 67,42-7,28 (m, 5H), 5,13 (s a, 2H), 4,00 (d a,J= 14,3 Hz, 2H), 3,85 (s a, 1H), 3,73 3,53 (m, 3H), 3,40 (s a, 3H), 3,22 (s, 1H), 3,17 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H).
CL-EM (ESI):m/z418,5 [(M++1)]
Síntesis de 1-oxo-2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-9-carboxilato de terc-butilo (EM, EN):
A una disolución con agitación del compuesto4(1,5 g, 3,59 mmoles) en MeOH (20 ml) se añadió Ra-Ni a TA bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h bajo atmósfera de H2. Después del consumo del material de partida (por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró a vacío. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 5 % de MeOH/DCM proporcionandoEM y ENracémicos (600 mg) como un sólido blanco. La mezcla racémica se separó por purificación por HPLC quiral proporcionando 210 mg deEMy 220 mg deEN.
EM:
RMN 1H(400MHz, DMSO-da): 5 7,77 (s a, 1H), 3,68-3,49 (m, 2H), 3,26-3,16 (m, 1H), 3,14-3,04 (m, 1H), 2,87 (da,J =13.0 Hz, 3H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,14 (s a, 1H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
CL-EM (ESI): m/z 254,3 [(M+-1)]
EN:
RMN 1H(400MHz, DMSO-d6): 5 7,77 (s a, 1H), 3,68-3,49 (m, 2H), 3,26-3,16 (m, 1H), 3,14-3,04 (m, 1H), 2,87 (da,J= 13.0 Hz, 3H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,14 (s a, 1H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
CL-EM (ESI):m/z254,3 [(M+-1)]
Síntesis de 6-bencil-1-oxo-2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-9-carboxilato de íerc-butilo (MO, MP):
A una disolución con agitación de EM y EN racémicos (200 mg, 0,784 mmoles) en CH3CN (2 ml) se añadieron K2CO3 (162 mg, 2,35 mmoles) y BnBr (0,1 ml, 0,86 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después del consumo del material de partida (por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado obtenido se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 40 % de EtOAc/hexano proporcionando 100 mg de MO y MP como una mezcla. El compuesto racémico se separó por purificación por HPLC quiral y se obtuvieron MO y MP.
MO:
RMN 1H(500MHz, DMSO-d6): 57,90 (s, 1H), 7,38 (d,J= 7,5 Hz, 2H), 7,28 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 7,23-7,18 (m, 1H), 3,69 (br d,J= 8,1 Hz, 2H), 3,44 (d,J= 13,3 Hz, 1H), 3,26 (br d,J= 4,6 Hz, 1H), 3,19-3,13 (m, 2H), 3,00-2,72 (m, 2H), 2,44 (br d,J= 11,6 Hz, 1H), 2,16-2,05 (m, 2H), 1,87 (dd,J= 7,2, 12,5 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H).
CL-EM (ESI):m/z346,3 [(M++1)]
MP:
RMN 1H(500MHz, DMSO-d6): 57,90 (s, 1H), 7,38 (d,J= 7,5 Hz, 2H), 7,28 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 7,23-7,18 (m, 1H), 3,69 (br d,J= 8,1 Hz, 2H), 3,44 (d,J= 13,3 Hz, 1H), 3,26 (br d,J= 4,6 Hz, 1H), 3,19-3,13 (m, 2H), 3,00-2,72 (m, 2H), 2,44 (br d,J= 11,6 Hz, 1H), 2,16-2,05 (m, 2H), 1,87 (dd,J= 7,2, 12,5 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H).
CL-EM (ESI):m/z346,3 [(M++1)]
EJEMPLO 7:Siguiendo los procedimientos anteriores, los siguientes compuestos fueron preparados o se preparan. Se debe apreciar que el compuesto en la primera columna es un estereoisómero diferente, por ejemplo, un enantiómero diferente y/o diaestereómero diferente, del compuesto en la segunda columna.
EJEMPLO 8
Este ejemplo muestra la prueba de aprendizaje emocional positivo (PEL). Los experimentos se realizaron como se describe en Burgdorf et al., "The effect of selective breeding for differential rates of 50-kHz ultrasonic vocalizations on emotional behavior in rats", Devel. Psychobiol., 51:34-46 (2009). La vocalización ultrasónica de 50 kHz de la rata (USV hedónicas) es un modelo validado para el estudio del estado afectivo positivo y se provoca mejor mediante juego activos y bruscos. Se ha mostrado previamente que las vocalizaciones ultrasónicas de 50 kHz se correlacionan positivamente con el comportamiento social de recompensa y de apetencia en ratas, y que reflejan un estado afectivo positivo.
El ensayo PEL mide la adquisición de vocalizaciones ultrasónicas (USV) de 50 kHz positivas (hedónicas) a un estímulo social, la estimulación con juego activo y brusco heteroespecífico. Se aplicó estimulación con juego activo y brusco heteroespecífico por la mano derecha del investigador. Una hora después de la administración del compuesto de prueba o control de vehículo negativo (0,5 % de carboximetilcelulosa de sodio en 0,9 % de vehículo de solución salina estéril), los animales recibieron 3 min de juego activo y brusco heteroespecífico que consistió en alternar bloques de 15 s de juego heteroespecífico y 15 s de no estimulación. Se registraron vocalizaciones ultrasónicas (USV) de alta frecuencia y se analizaron por sonograma con Avasoft SASlab Pro (Alemania) como se describe previamente por Burgdorf et al., "Positive emotional learning is regulated in the medial prefrontal cortex by GluN2B-containing NMDA receptors", Neuroscience, 192:515-523 (2011). Las USV de 50 kHz de frecuencia modulada que ocurrieron durante cada uno de los periodos de no estimulación se cuantificaron para medir PEL. Los animales no se habituaron a la estimulación con juego antes de la prueba. Se midió el aprendizaje emocional positivo durante los ensayos de estímulo acondicionado (CS) que precedieron a los ensayos de estímulo no acondicionado (UCS) de cosquilleo. Cada uno de los animales recibió ensayos de 15 segundos que consistieron en 6 ensayos CS y 6 UCS (3 min en total).
La tabla a continuación resume los resultados. Como cada experimento incluye su propio grupo de vehículo, se muestra una puntuación de vehículo de ejemplo (típico). El máximo efecto (número medio USV de 50 kHz por cada 15 segundos) se informa como A: <6,0; *: 6,0-7,6; **: 7,7-10; ***: 10,1-20.
EJEMPLO 9
Se realizaron ensayos como se describe por Moskal et al., "GLYX-13: a monoclonal antibody-derived peptide that acts as an N-methyl-D-aspartate receptor modulator", Neuropharmacology, 49, 1077-87, 2005. Estos estudios se diseñaron para determinar si los compuestos de prueba actuaban facilitando la activación de NMDAR en membranas de células HEK que expresan NMDAR2A, NMDAR2B, NMDAR2C o NMDAR2D como se mide por aumentos en la unión de [3H]MK-801.
En el ensayo, se preincubaron 300 |jg de proteína de extracto de membrana de células HEK que expresan NMDAR durante 15 minutos a 25 °C en presencia de concentraciones saturantes de glutamato (50 jM ) y concentraciones variables de compuesto de prueba (1*10'15 M - 1*10‘7 M), o glicina 1 mM. Tras la adición de 0,3 jC i de [3H]MK-801 (22,5 Ci/mmol), las reacciones se incubaron nuevamente durante 15 minutos a 25 °C (condiciones no de equilibrio). Se separaron [3H]MK-801 unido y libre por filtración rápida usando un aparato de Brandel.
En el análisis de datos, se midió DPM (disgregaciones por minuto) de [3H]MK-801 que quedaba en el filtro para cada concentración de compuesto de prueba o para glicina 1 mM. Se promediaron los valores de DPM para cada concentración de un ligando (N=2). El valor basal se determinó para la curva de mejor ajuste a partir de valores de DPM modelados usando el programa GraphPad y luego se restó el algoritmo de log(agonista) frente a la respuesta (tres parámetros) para todos los puntos en el conjunto de datos. Entonces se calculó el % máximo de unión de [3H]MK-801 con respecto a la de glicina 1 mM: todos los valores de DPM restados del nivel basal se dividieron por el valor promedio para glicina 1 mM. La CE50 y el % de actividad máxima se obtuvieron entonces a partir de la curva de mejor ajuste del % de datos de unión máxima a [3H]MK-801 modelado usando el programa GraphPad y el algoritmo de log(agonista) frente a la respuesta (tres parámetros).
Las tablas a continuación resumen los resultados para los agonistas de NMDAR naturales NMDAR2A, NMDAR2B, NMDAR2C y NMDAR2D, y si el compuesto no es un agonista (-), es un agonista (+), o es un fuerte agonista (++), donde la columna A se basa en el % de unión máxima a [3H]MK-801 con respecto a glicina 1 mM (- = 0; < 100 % = ; y > 100 % = +); y la columna B se basa en los valores de log CE50 (0 = -; > 1x10‘9 M (por ejemplo, -8) = ; y < 1*10' 9 M (por ejemplo, -10) = +).
EJEMPLO 10
Se administró a ratas Sprague Dawley por vía intravenosa usando una formulación de solución salina normal que contenía 2 mg/kg de los compuestos identificados en la siguiente tabla (excepto los compuestos marcados con un asterisco que se administraron en 1 % de NMP y 99 % de formulación de solución salina normal). La tabla a continuación resume los resultados de la farmacocinética IV.
En otro experimento, se administró a ratas Sprague Dawley por vía oral usando una formulación de solución salina normal que contenía 10mg/kg de los compuestos identificados en la tabla que sigue (excepto los compuestos marcados con un asterisco que se administraron en 1 % de NMP y 99 % de formulación de solución salina normal). Se analizaron muestras de plasma, cerebro y LCR en diversos momentos de tiempo durante un periodo de 24 horas. La tabla a continuación resume los resultados de la farmacocinética oral.
EJEMPLO 11
Se realizó un estudio no clínico de farmacologíain vivo(ensayo de Porsolt) para medir los efectos similares a antidepresivos. Se muestran un control negativo (0,5% de carboximetilcelulosa de sodio en 0,9% de vehículo de solución salina estéril) y un control positivo (fluoxetina) para comparación con el compuesto de prueba. El estudio permitió la evaluación de los efectos de cada compuesto en la prueba de natación forzada de Porsolt como se evaluó por la respuesta de las ratas (reducción del tiempo de flotación) durante una prueba de natación de 5 minutos.
Se usaron ratas Sprague Dawley macho de 2-3 meses (Harían, Indianápolis, IN). Las ratas se alojaron enjaulas Lucite con lecho de virutas de álamo, se mantuvieron en un ciclo de 12:12 de luz-oscuridad (las luces se encendieron a las 5 AM), y se le dio a voluntad pienso de laboratorio de Purina (EE. UU.) y agua de grifo durante todo el estudio.
La prueba de natación forzada de Porsolt adaptada para su uso en ratas se realizó como se describe por Burgdorf et al., (The long-lasting antidepressant effects of rapastinel (GLYX-13) are associated with a metaplasticity process in the medial prefrontal cortex and hippocampus. Neuroscience 308:202-211, 2015). Los animales se dispusieron en un tubo de vidrio claro de 46 cm de alto * 20 cm de diámetro que se llenó hasta 30 cm con agua de grifo (23 ± 1 °C) durante 15 min el primer día (habituación) y 5 min en el día de prueba posterior. La fluoxetina de control positivo se administró 3 veces (24 h, 5 h y 1 h) antes de la prueba. Los animales se probaron 1 h después de la administración con los compuestos de prueba o vehículo. Los animales recibieron una sesión de habituación de 15 min 1 día antes de la prueba de 5 min. Un subconjunto de compuestos probados 1 h después de la administración se volvió a probar 1 semana después de la administración en los mismos conjuntos de animales. Se cambió el agua después de cada animal. Los animales se grabaron en vídeo y se puntuó fuera de línea el tiempo de flotación definido como la cantidad mínima de esfuerzo requerida para mantener la cabeza de los animales por encima del agua por un investigador cegado con alta fiabilidad entre evaluadores (r de Pearson > 0,9).
Los resultados para los compuestos de prueba se muestran en la tabla que sigue. Cada compuesto se probó al nivel de dosis mostrado. Se marca la significancia frente al grupo de vehículo para cada experimento. Se descubrió que el compuesto marcado "Sí' era estadísticamente significativo (p <= 0,05) del vehículo al nivel de dosis mostrado. Un compuesto marcado "No" no fue estadísticamente significativo del vehículo. Se promediaron los datos para el compuesto de prueba y los grupos de vehículo (N aproximadamente 8 por grupo) y se muestra el porcentaje de reducción en la flotación para el grupo tratado con el compuesto de prueba con respecto al grupo tratado con el vehículo.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por:
  2. o una sal y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es O oNR2; R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo Ci-C6, fenilo, -C(O)-alquilo Ci-C6 y -C(O)-O-alquilo Ci-C6; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, fenilo, -C(O)-alquilo C1-C6 y -C(O)-O-alquilo C1-C6; p es 1 o 2 ; R5 se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, -S(O)walquilo C1-C3, -NRaRb, alcoxi C1-C3, ciano y halógeno; w es 0, 1 o 2 ; R3 *se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, fenilo, -C(O)R31 y -C(O)OR32; R31 y R32 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C6 y fenilo; R7 es, para cada aparición, H; y Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente para cada aparición del grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y fenilo, o Ra y Rb tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros; en donde cualquier alquilo C1-C6 mencionado anteriormente, independientemente para cada aparición, se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de -C(O)NRaRb, -NRaRb, hidroxilo, -S(O)w-alquilo C1-C3, SH, fenilo y halógeno, y cualquier fenilo mencionado anteriormente, independientemente para cada aparición, se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxilo, halógeno, -C(O)-O-alquilo C1-C3, -C(O)-alquilo C1-C3, metilo y CF3. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es -C(O)-O-alquilo C1-C6, -C(O)-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con fenilo o uno, dos o tres flúor, o H. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde: a) R1 se selecciona del grupo que consiste en:
  3. en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y -alquilo C1-C3; o b) R1 es ferc-butiloxicarbonilo, bencilo, metilo, o
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde X es O.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde X es NR2.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R2 es H, alquilo Ci-C6, opcionalmente sustituido con fenilo o uno, dos o tres flúor, -C(O)-alquilo C1-C6 o -C(O)-O-alquilo C1-C6.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde: a) R2 es ferc-butiloxicarbonilo, metilo, bencilo, o
    o b) R2 se selecciona del grupo que consiste en:
    en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente para cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno y -alquilo C1-C3.
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde p es 1.
  9. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde p es 2.
  10. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R3 es H o se selecciona del grupo que consiste en:
    en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente para cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno y -alquilo C1-C6.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    o una sal y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de:
    ��
    ��
    ��
    ��
    ��
    o una sal y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde el compuesto en la primera columna es un estereoisómero diferente del compuesto en la segunda columna.
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, y un excipiente farmacéuticamente aceptable; opcionalmente en donde la composición farmacéutica es adecuada para administración por vía oral, administración parenteral, administración tópica, administración intravaginal, administración intrarrectal, administración sublingual, administración ocular, administración transdérmica o administración nasal.
  14. 14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica de la reivindicación 13 para su uso en un método de tratamiento de depresión, enfermedad de Alzheimer, trastorno por déficit de atención, esquizofrenia, ansiedad, dolor neuropático agudo o crónico, o un trastorno neuroconductual relacionado con la disfunción sináptica.
  15. 15. El compuesto o composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 14, en donde el dolor neuropático se selecciona del grupo que consiste en herpes, VIH, lesión nerviosa traumática, accidente cerebrovascular, posterior a isquemia, dorsalgia crónica, neuralgia posherpética, fibromialgia, distrofia simpática refleja, síndrome de dolor regional complejo, lesión de la médula espinal, ciática, dolor de miembro fantasma, neuropatía diabética y dolor neuropático inducido por quimioterapéuticos para el cáncer.
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