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ES2969344T3 - Composiciones de profármaco de alta penetración y composición farmacéutica del mismo para el tratamiento de afecciones pulmonares - Google Patents

Composiciones de profármaco de alta penetración y composición farmacéutica del mismo para el tratamiento de afecciones pulmonares Download PDF

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ES2969344T3
ES2969344T3 ES13791142T ES13791142T ES2969344T3 ES 2969344 T3 ES2969344 T3 ES 2969344T3 ES 13791142 T ES13791142 T ES 13791142T ES 13791142 T ES13791142 T ES 13791142T ES 2969344 T3 ES2969344 T3 ES 2969344T3
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ethanol
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drugs
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Chongxi Yu
Lina Xu
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Techfields Pharma Co Ltd
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Abstract

La invención proporciona composiciones de nuevas composiciones de alta penetración (HPC) o profármacos de alta penetración (HPP) para el tratamiento de afecciones pulmonares (por ejemplo, asma). Las HPC/HPP son capaces de convertirse en fármacos activos originales o metabolitos de fármacos después de cruzar la barrera biológica y, por tanto, pueden ofrecer tratamientos para las afecciones que los fármacos o metabolitos originales pueden ofrecer. Además, los HPP son capaces de llegar a áreas a las que los medicamentos originales tal vez no puedan acceder o de brindar una concentración suficiente en las áreas objetivo y, por lo tanto, brindar tratamientos novedosos. Las HPC/HPP pueden administrarse a un sujeto a través de diversas vías de administración, por ejemplo, administrarse localmente en un sitio de acción de una afección con una alta concentración o administrarse sistemáticamente a un sujeto biológico y entrar en la circulación general con una velocidad más rápida. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones de profármaco de alta penetración y composición farmacéutica del mismo para el tratamiento de afecciones pulmonares
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud de patente china n.° 20121015155.7, presentada el 16 de mayo de 2012.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al campo de las composiciones farmacéuticas capaces de penetrar una o más barreras biológicas y a métodos de uso de las composiciones farmacéuticas para prevenir y/o tratar afecciones pulmonares (por ejemplo, asma, infecciones del tracto respiratorio inferior y superior) en seres humanos y animales.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las afecciones pulmonares pueden estar causadas por alergias, inflamaciones, infecciones bacterianas o una combinación de las mismas. Por ejemplo, el asma es una afección inflamatoria crónica de las vías respiratorias caracterizada por obstrucción del flujo de aire y broncoespasmo. El asma puede clasificarse como una obstrucción variable y parcialmente reversible del flujo de aire en la que intervienen una glándula mucosa excesivamente desarrollada, el engrosamiento de las vías respiratorias debido a cicatrización e inflamación, y la broncoconstricción. La broncoconstricción está provocada por edema e hinchazón, las cuales pueden ser desencadenadas por una respuesta inmunitaria a alérgenos. Las infecciones bacterianas de las vías respiratorias superiores también pueden empeorar los síntomas asmáticos.
Las vías respiratorias de un asmático o de un sujeto que sufre una afección pulmonar crónica (por ejemplo, enfisema y bronquitis crónica) pueden estar engrosadas debido a cicatrización e inflamación. Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica de nuevas composiciones que sean capaces de administrarse de forma eficiente y eficaz en el lugar de acción de una afección pulmonar (por ejemplo, asma, infecciones de las vías respiratorias inferiores y superiores) de un sujeto para prevenir, reducir o tratar las afecciones, así como minimizar los efectos secundarios adversos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
I. Estructuras del profármaco de alta penetración (PAP) o de la composición de alta penetración (CAP)
Se divulga un profármaco de alta penetración (PAP) o una composición de alta penetración (CAP). Las expresiones "profármaco de alta penetración", "PAP", "composición de alta penetración" y "CAP", tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a una composición que comprende una unidad funcional unida covalentemente a una unidad de transporte a través de un conector.
Unidad funcional
Una unidad funcional de una PAP o CAP que comprende una fracción de un fármaco parental tiene las propiedades siguientes: 1) administración deseada del fármaco parental o de la PAP/CAP en un sujeto biológico y/o transporte del fárma
En determinadas realizaciones, una unidad funcional puede ser hidrofílica, lipofílica o anfifílica (hidrofílica y lipofílica). La fracción lipofílica de la unidad funcional puede ser inherente a ella o producirse mediante conversión de una o más fracciones hidrofílicas de la unidad funcional en fracciones lipofílicas. Por ejemplo, una fracción lipofílica de una unidad funcional se produce mediante conversión de uno o más grupos hidrofílicos de la unidad funcional en grupos lipofílicos mediante síntesis orgánica. Algunos ejemplos de grupos hidrófilos son los grupos carboxílicos, hidroxilos, tioles, aminas, fosfatos/fosfonatos, guanidinas y carbonilos. Entre las moléculas lipofílicas producidas mediante la modificación de estos grupos hidrofílicos se incluyen éteres, tioéteres, ésteres, tioésteres, carbonatos, carbamatos, amidas, fosfatos y oximas. En determinadas realizaciones, una unidad funcional se convierte en una fracción más lipofílica mediante acetilación o acilación (alcanoilación). En determinadas realizaciones, una unidad funcional se convierte en una fracción más lipofílica mediante esterificación.
En determinadas realizaciones, un fármaco parental de una PAP o CAP es un fármaco que puede usarse por sí mismo o en combinación con otro fármaco o fármacos para el tratamiento de afecciones pulmonares (por ejemplo, asma, infecciones de las vías respiratorias inferiores y superiores, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, fibrosis quística, neumonía, sarcoidosis y fibrosis pulmonar) o un compuesto relacionado con los mismos.
La fracción de un fármaco parental o de un compuesto relacionado puede convertirse en una fracción lipofílica tal como se ha indicado anteriormente en el presente documento. Entre las principales clases de fármacos que pueden utilizarse para tratar afecciones pulmonares (p. ej. asma, infecciones de las vías respiratorias inferiores y superiores, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, fibrosis quística, neumonía, sarcoidosis y fibrosis pulmonar) se incluyen, por ejemplo, antihistamínicos, agonistas de los receptores p2-adrenérgicos, inhibidores de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP, por sus siglas en inglés), inhibidores de la 5-lipoxigenasa, antagonistas de los receptores de leucotrienos, antiinflamatorios, antitusígenos, descongestionantes y antibióticos.
Entre los ejemplos de inhibidores de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) se incluyen MK-886 [ácido 3-(1-(4-clorobencil)-3-t-butiltio-5-isopropilindol-2-il)-2,2-dimetilpropanoico], MK-0591 [ácido 3-(1-(4-clorobencil-3-(tbutiltio)-5-(quinolin-2-ilmetoxi)indol-2-il))-2,2-dimetilpropanoico], ácido 2-ciclopentil-2-[4-(quinolín-2-ilmetoxi)fenil]acético y ácido 3-[[1-(4-clorobencil)-4-metil-6-(5-fenilpiridín-2-il)metoxi]-4,5-dihidro-1H-tiopirano[2,3,4-c,d]indol-2-il]-2,2-dimetilpropanoico.
Entre los ejemplos de inhibidores de 5-lipoxigenasa se incluyen zileuton [(RS)-N-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-N-hidroxiurea], teofilina [1,3-dimetil-7H-purín-2,6-diona], 2,6-dimetil-4-[2-(4-fluorofenil)etenil]fenol, 2,6-dimetil-4-[2-(3-piridil)etenil]fenol y 2,6-d i metil-4-[2-(2-tien i l )ete n il]fe nol.
Entre los ejemplos de antagonistas del receptor de leucotrienos se incluyen montelukast {R-(E)-1-[[[-1-[3-[2-(7-cloro2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil] tio]metil]ácido ciclopropanoacético}, ácido 7-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-hidroxipropoxi]-4-oxo-8-propil-4H-1-benzopirán-2-carboxílico, sal sódica del ácido (E)-3-[[[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil][[3-dimetilamino]-3-oxopropil]tio]metil]tio]propanoico, ácido 2(S)-hidroxil-3(R)-carboxietiltio)-3-[2-(8-fenilloctil) fenil]propanoico, ácido 4-[4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil]fenil]-4-oxo-butanoico, y ácido 3-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)((3-dimetilamino-3-oxopropil)tio)metil)tiopropanoico.
Entre los ejemplos de antihistamínicos se incluyen la fexofenadina ((RS)-2-[4-[ácido 1-hidroxi-4-[4-(hidroxi-difenilmetil)-1-piperidil]butil]fenil]-2-metil-propanoico), clemastina ((2R)-2-{2-[(1R)-1-(4-clorofenil)-1-feniletoxi]etil}-1-metilpirrolidina), difenhidramina (2-(difenilmetoxi)-N,N-dimetiletanamina), doxilamina[(RS)-N,N-dimetil-2-(1-feniM-piridina-2-il-etoxi)-etanamina], desloratadina [8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperdinilidén)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina], bromfeniramina(3-(4-bromofenil)-N,N-dimetil-3-piridín-2-il-propán-1-amina),clorofenamina [3-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-3-piridín-2-il-propán-1-amina, feniramina, fluorfeniramina, dexclorfeniramina (Polaramine), desclorfeniramina, difeniramina, yodofeniramina, ácido cromoglícico (5,5'-(2-hidroxipropano-1,3-diil)bis(oxi)bis(4-oxo-4H-ácido cromén-2-carboxílico), loratadina [4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridín-11-ilidina)-1-piperidinocarboxilato de etilo, acrivastina [ácido (E)-3-{6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidín-1-il-prop-1-enil]piridín-2-il} prop-2-enoico], ebastina [4-(4-benhidriloxi-1-piperidil)-1-(4-terc-butilfenil)bután-1-ona], carebastina, prometazina [(RS)-N,N-dimetil-1-(10H-fenotiazin-10-il)propán-2-amina], y olopatadina [ácido {(11Z)-11-[3-(dimetilamino)-propilidén]-6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepín-2-il}acético],
Entre los ejemplos de agonistas del receptor p2-adrenérgico se incluyen, aunque sin limitación, albuterol [(RS)-4-[2-(terc-butilamino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol], levosalbuterol [4-[(lR)-2-(terc-butilamino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol], terbutalina [(RS)-5-[2-(terc-butilamino)-1-hidroxietil]benceno-1,3-diol], pirbuterol [(RS)-6-[2-(tercbutilamino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)piridín-3-ol], procaterol [(±)-(1R,2S)-rel-8-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-(isopropilamino)butil]-quinolín-2(1H)-ona], metaproterenol [(RS)-5-[1-hidroxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1,3-diol], fenoterol [(RR,SS)-5-(1-hidroxi-2-{[2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}etil)benceno-1,3-diol], mesilato de bitolterol [(RS)-[4-(1-hidroxi-2-terc-butilamino-etil)-2-(4-metilbenzoil)oxi-fenil] 4-metilbenzoato], ritodrina [4-((1R,2S)-1-hidroxi-2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]amino}propil)fenol], salmeterol [(RS)-2-(hidroximetil)-4-{1-hidroxi-2-[6-(4-fenilbutoxi) hexilamino]etil}fenol], formoterol [(RS,SR)-N-[2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[1-(4-metoxifenil)propán-2-ilamino]etil]fenil]formamida], bambuterol [(RS)-5-[2-(terc-butilamino)-1-hidroxietil]benceno-1,3-diil bis(dimetilcarbamato)], clenbuterol [(RS)-1-(4-amino-3,5-diclorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol], e indacaterol [(R)-5-[2-[(5,6-dietil-2,3-dihidro-1H-indén-2-il)amino]-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolín-2(1H)-ona].
Entre los ejemplos de fármacos antiinflamatorios se incluyen, aunque sin limitación, agentes antiinflamatorios no esteroideos ("AINE", por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, diflunisal y diclofenaco).
Entre los ejemplos de antitusígenos se incluyen, aunque sin limitación, dextrometorfano ((+)-3-metoxi-17-metil-(9a,13a,14a)-morfinano), tipepidina (3-(di-2-tienilmetilén)-1-metilpiperidina), cloperastina (1-[2-[(4-clorofenil)-fenilmetoxi]etil]piperidina), benproperina (1-[2-(2-bencilfenoxi)-1-metiletil]piperidina), dioxoprometazina (9,9-dioxoprometazina), promolato (2-morfolinoetil-2-fenoxi-2-metilpropionato), fominobén (N-2-cloro-6-benzoilaminobenzil-metilaminoacetil-morfolina) y pentoxiverina (1-fenilciclopentanocarboxilato de 2-[2-(dietilamino)etoxi]etilo).
Entre los ejemplos de descongestionantes se incluyen, aunque sin limitación, efedrina [(R, S)-2-(metilamino)-1-fenilpropán-1-ol], levometanfetamina[(R)-N-metil-1-fenil-propán-2-amina],fenilefrina [(R)-3-[-1-hidroxi-2(metilamino)etil]fenol], propilhexedrina [(RS)-W,a-d¡met¡l-c¡clohex¡let¡lam¡na], pseudoefedrina [(R*,R*)-2-met¡lam¡no-1-fenilpropán-1-ol], s¡nefr¡na [4-[1-h¡drox¡-2-(met¡lam¡no)et¡l]fenol] y tetrah¡drozol¡na [(RS)-2-(1,2,3,4-tetrah¡dronaftalén-1-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazol].
Entre los ejemplos de ant¡b¡ót¡cos se ¡ncluyen, aunque s¡n l¡m¡tac¡ón, ant¡b¡ót¡cos beta-lactám¡cos, sulfonam¡das y qu¡nolonas. Algunos ejemplos de ant¡b¡ót¡cos betalactám¡cos son, entre otros, los der¡vados de la pen¡c¡l¡na, las cefalospor¡nas, los penems, los monobactám¡cos, los carbapenems, los ¡nh¡b¡dores de la beta-lactamasa y sus comb¡nac¡ones. Algunos ejemplos de der¡vados de la pen¡c¡l¡na son, entre otros, las am¡nopen¡c¡l¡nas (por ejemplo, amox¡c¡l¡na, amp¡c¡l¡na y ep¡c¡l¡na), las carbox¡pen¡c¡l¡nas (por ejemplo, carben¡c¡l¡na, t¡carc¡l¡na y temoc¡l¡na), las ure¡dopen¡c¡l¡nas (por ejemplo, azloc¡l¡na, p¡perac¡l¡na y mezloc¡l¡na), las ure¡dopen¡c¡l¡nas (por ejemplo, azloc¡l¡na, p¡perac¡l¡na y mezloc¡l¡na) y los der¡vados de la pen¡c¡l¡na (por ejemplo, am¡nopen¡c¡l¡na, amp¡c¡l¡na y ep¡c¡l¡na). azloc¡l¡na, p¡perac¡l¡na y mezloc¡l¡na); mec¡ll¡nam, sulben¡c¡l¡na, pen¡c¡l¡na benzat¡na, pen¡c¡l¡na G (benc¡lpen¡c¡l¡na), pen¡c¡l¡na V (fenox¡met¡ipen¡c¡l¡na), pen¡c¡l¡na O (al¡lmercaptomet¡lpen¡c¡l¡na), pen¡c¡l¡na procaína, oxac¡l¡na, met¡c¡l¡na, nafc¡l¡na, cloxac¡l¡na, d¡cloxac¡l¡na, flucloxac¡l¡na, p¡vamp¡c¡l¡na, hetac¡l¡na, becamp¡c¡l¡na, metamp¡c¡l¡na, talamp¡c¡l¡na, co-amox¡clav (amox¡c¡l¡na más ác¡do clavulán¡co) y p¡perac¡l¡na. Entre los ejemplos de cefalospor¡nas se ¡ncluyen, aunque s¡n l¡m¡tac¡ón, cefalex¡na, cefalot¡na, cefazol¡na, cefaclor, cefurox¡ma, cefamandol, cefotetán, cefox¡t¡na, ceforan¡da, ceftr¡axona, cefotax¡ma, cefpodox¡ma proxet¡lo, ceftaz¡d¡ma, cefep¡ma, cefoperazona, ceft¡zox¡ma, cef¡x¡ma y cefp¡roma. Entre los ejemplos de penems se ¡ncluyen, aunque s¡n l¡m¡tac¡ón, faropenem. Entre los ejemplos de monobactám¡cos se ¡ncluyen, aunque s¡n l¡m¡tac¡ón, aztreonam y t¡gemonam. Entre los ejemplos de carbapenems se ¡ncluyen, aunque s¡n l¡m¡tac¡ón, b¡apenem, dor¡penem, ertapenem, ¡m¡penem, meropenem y pan¡penem. Entre los ejemplos de ¡nh¡b¡dores de beta-lactamasa se ¡ncluyen, aunque s¡n l¡m¡tac¡ón, tazobactam (4,4-sal sód¡ca de d¡óx¡do de ác¡do [2S-(2alfa,3beta,5alfa)]-3-met¡l-7-oxo-3-(1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡lmet¡l)-4-t¡a-1-azab¡c¡clo[3.2.0]heptán-2-carboxíl¡co), sulbactam (4,4-d¡óx¡do sód¡co de ác¡do (2S,5R)-3,3-d¡met¡l-7-oxo-4-t¡a-1-azab¡c¡clo[3.2.0]heptán-2-carboxíl¡co), y ác¡do clavulán¡co (ác¡do (2R,5R,Z)-3-(2-h¡drox¡et¡l¡deno)-7-oxo-4-oxa-1-aza-b¡c¡clo[3.2.0]heptán-2-carboxíl¡co). Entre otros ejemplos de ant¡b¡ót¡cos se ¡ncluyen, aunque s¡n l¡m¡tac¡ón, [sal mono-(4-n¡trofen¡l)éster sód¡ca de ác¡do [(N-benc¡lox¡carbon¡lam¡no)met¡l]fosfón¡co, [sal mono-(3-p¡r¡d¡n¡l)éster sód¡ca de ác¡do [(N-benc¡lox¡carbon¡lam¡no)met¡l]fosfón¡co, sulfan¡lam¡da (4-am¡nobencenosulfonam¡da), sulfasalaz¡na (ác¡do 6-oxo-3-(2-[4-(W-p¡r¡dm-2-¡lsulfamo¡l)fen¡l]h¡drazono)c¡clohexa-1,4-d¡enocarboxíl¡co), ác¡do 1-c¡cloprop¡l-6-fluoro-4-oxo-7-p¡perazín-1-¡l-qu¡nolín-3-carboxíl¡co y ác¡do nal¡díx¡co (ác¡do 1-et¡l-7-met¡l-4-oxo-[1,8]naft¡r¡dín-3-carboxíl¡co).
Entre los ejemplos de sulfonam¡das se ¡ncluyen, aunque s¡n l¡m¡tac¡ón, sulfa¡sod¡m¡d¡na, sulfan¡lam¡da, sulfad¡az¡na, sulf¡soxazol, sulfametoxazol, sulfad¡metox¡na, sulfametox¡p¡r¡daz¡na, sulfacetam¡da, sulfadox¡na, acetazolam¡da, bumetan¡da, clortal¡dona, clopam¡da, furosem¡da, h¡droclorot¡az¡da, ¡ndapam¡da, mefrus¡da, metolazona, x¡pam¡da, d¡clorfenam¡da, dorzolam¡da, acetazolam¡da, etoxzolam¡da, sult¡ame, zon¡sam¡da, mafen¡da, celecox¡b, darunav¡r, probenec¡d, sulfasalaz¡na y sumatr¡ptán.
Entre los ejemplos de qu¡nolonas se ¡ncluyen, aunque s¡n l¡m¡tac¡ón s¡n l¡m¡tac¡ón, c¡noxac¡na, flumequ¡na, ác¡do nal¡díx¡co, ác¡do oxolín¡co, ác¡do p¡romíd¡co, ác¡do p¡pemíd¡co, rosoxac¡na, c¡profloxac¡na, enoxac¡na, fleroxac¡na, lomefloxac¡na, nad¡floxac¡na, norfloxac¡na, ofloxac¡na, pefloxac¡na, rufloxac¡na, balofloxac¡no, gat¡floxac¡no, grepafloxac¡no, levofloxac¡no, mox¡floxac¡no, pazufloxac¡no, sparfloxac¡no, temafloxac¡no, tosufloxac¡no, cl¡nafloxac¡no, gem¡floxac¡no, s¡tafloxac¡no, trovafloxac¡no, prul¡floxac¡no, garenoxac¡no, ec¡nofloxac¡no, delafloxac¡no y ác¡do nal¡díx¡co.
Unidad de transporte
Una un¡dad de transporte de una PAP comprende un grupo am¡na protonable que es capaz de fac¡l¡tar el transporte o cruce de la PAP a través de una o más barreras b¡ológ¡cas (por ejemplo, >20 veces, >50 veces, >100 veces, >300 veces, >500 veces, >1.000 veces o más ráp¡do que el fármaco parental). En determ¡nadas real¡zac¡ones, el grupo am¡na protonable está sustanc¡almente protonado a un pH f¡s¡ológ¡co. En determ¡nadas real¡zac¡ones, el grupo am¡na puede protonarse revers¡blemente. En determ¡nadas real¡zac¡ones, una un¡dad de transporte puede o no esc¡nd¡rse de la un¡dad func¡onal tras la penetrac¡ón de la PAP a través de una o más barreras b¡ológ¡cas.
En determ¡nadas real¡zac¡ones, una un¡dad func¡onal puede contener, además, una o más un¡dades de transporte, espec¡almente para fármacos parentales que t¡enen al menos un grupo am¡no l¡bre. En determ¡nadas real¡zac¡ones, cuando una un¡dad func¡onal cont¡ene una o más un¡dades de transporte, la un¡dad func¡onal se mod¡f¡ca de tal manera que sólo uno o dos grupos am¡na son protonables. En determ¡nadas real¡zac¡ones, una un¡dad func¡onal cont¡ene uno o dos grupos am¡na. Estas un¡dades func¡onales pueden mod¡f¡carse o ut¡l¡zarse como CAP s¡n más mod¡f¡cac¡ones. Algunos ejemplos de compuestos que t¡enen uno o dos grupos am¡na son fen¡ram¡na, fluorfen¡ram¡na, clorfen¡ram¡na, dexclorfen¡ram¡na (Polaram¡na), desclorfen¡ram¡na, d¡fen¡ram¡na, yodofen¡ram¡na, albuterol, levoalbuterol, p¡rbuterol, procaterol, mes¡lato de b¡tolterol, r¡todr¡na, salmeterol, formoterol, bambuterol, clenbuterol e ¡ndacaterol.
Conectores
En determ¡nadas real¡zac¡ones, un conector que une covalentemente una un¡dad func¡onal y una un¡dad de transporte de una PAP comprende un enlace que es capaz de esc¡nd¡rse después de que la PAP penetre a través de una o más barreras biológicas. El enlace escindible comprende, por ejemplo, un enlace covalente, o un enlace éter, tioéter, amida, éster, tioéster, carbonato, carbamato, fosfato u oxima.
Estructuras de PAP
Una PAP de un fármaco parental o un compuesto relacionado del fármaco parental tiene la siguiente estructura L-1:
Estructura L-1
incluyendo estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de la misma;
en donde F es una unidad funcional, por ejemplo, seleccionada del grupo que consiste en antihistamínicos, agonistas de los receptores p2-adrenérgicos, inhibidores de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP), inhibidores de la 5-lipoxigenasa, antagonistas de los receptores de leucotrienos, antiinflamatorios, antitusígenos, descongestionantes y antibióticos;
T es una unidad de transporte, por ejemplo, seleccionada del grupo que consiste en grupos amina protonables, grupos amina primarios sustituidos y no sustituidos farmacéuticamente aceptables, grupos amina secundarios sustituidos y no sustituidos farmacéuticamente aceptables y grupos amina terciarios sustituidos y no sustituidos farmacéuticamente aceptables, estructura W-1, estructura W-2, estructura W-3, estructura W-4, estructura W-5, estructura W-6, estructura W-7, estructura W-8, estructura W-9, estructura W-10, estructura W-11, estructura W-12, estructura W-13, estructura W-14, estructura W-15, estructura W-16, estructura W-17 y estructura W-18, tal como se han definido anteriormente en el presente documento;
Li, L<2>y L<4>se definen igual que anteriormente, en determinadas realizaciones, -L<1>-L<4>-L<2>- se selecciona del grupo que consiste en nada, -O-, -X-, -O-X-, -N-X-, -S-X-, -X<5>-, -O-X<5>-, -N-X<5>-, -S-X<5>-, -O-X<7>-, -O-C(=O)-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -C(=O)-N-, y C(=O)-X-;
X se selecciona del grupo formado por nada, C(=O), OC(=O), CH<2>, CH, S, NH, NR6 y O;
X<5>se selecciona del grupo que consiste en nada, C(=O), C(=S), OC(=O), CH<2>, CH, S, O y NR<5>; y X<7>se selecciona del grupo que consiste en nada, C(=O), C(=S), OC(=O), CH<2>, C<h>, S, O y NR<5>.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales de compuestos de la invención que son seguras para su aplicación en un sujeto. Entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen sales de grupos ácidos o básicos presentes en los compuestos de la invención. Entre las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables se incluyen, aunque sin limitación, las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, ptoluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,11-metilén-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Ciertos compuestos de la invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos. Entre las sales de base adecuadas se incluyen, entre otras, las sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y dietanolamina. Para una revisión de las sales farmacéuticamente aceptables, véase Berge et al., 66 J. Pharm. Sci. 1 - 19 (1977).
Tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, monovalente o multivalente, incluidos los grupos de alquilo, alquenilo y alquinilo saturados. Entre los ejemplos de alquilo se incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, etenilo, propenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodecenilo, etileno, propinilo, butileno, isobutileno, pentileno, hexinilo, heptileno, octileno, nonileno, decileno, undecinilo, dodecileno, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, t-butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, nonileno, decileno, undecileno y dodecileno. En determinadas realizaciones, el grupo hidrocarburo contiene de 1 a 30 carbonos. En determinadas realizaciones, el grupo hidrocarburo contiene de 1 a 20 carbonos. En determinadas realizaciones, el grupo hidrocarburo contiene de 1 a 12 carbonos.
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, el término "alquilamino" se refiere a un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, que contiene uno o más átomos de nitrógeno. Entre los ejemplos de alquilamino se incluyen, aunque sin limitación, -CH<2>-NH, -NCH<3>, - N(Re<1>)-Re<2>, -N-Re, -Re-NH<2>, -Re<1>-N-Re<2>y -Re-N(Re<1>)-Re<2>donde Re, Re<1>y Re<2>son el mismo o diferente alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, el término “alquilcarbonilo” se refiere a un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, que contiene uno o más grupos carbonilo. Entre los ejemplos de grupo alquilcarbonilo se incluyen, aunque sin limitación, grupo aldehido (-Re-C(O)-H), grupo cetona (-Re-C(O)-Re<1>), grupo ácido carboxílico (Re-C(=O)OH), grupo éster (-Re-C(=O)O-Re<1>), carboxamida, (-Re-C(=O)O-N(Re<1>)Re<2>), grupo enona (-Re-C(O)-C(Re1)=C(Re2)Re3), grupo haluro de acilo (-Re-C(O)-Xh) y grupo anhídrido ácido (-Re-C(O)-O-C(O)-Re<1>), en donde Re,Re<1>,Re<2>y Re3 son iguales o diferentes alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; y Xh es un halógeno.
Tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, el término "arilo" se refiere a una estructura química que comprende uno o más anillos aromáticos. En determinadas realizaciones, los átomos del anillo son todos de carbono. En determinadas realizaciones, uno o más átomos del anillo no son de carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno o azufre ("heteroarilo"). Entre los ejemplos de arilo se incluyen fenilo, bencilo, naftalenilo, antracenilo, piridilo, quinoilo, isoquinoilo, pirazinilo, quinoxalinilo, acridinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, piridazinilo, cinolinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, purinilo, indolilo, furanilo, benzofuranoilo, isobenzofuranoilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, tiofenilo, benzotiofenilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, benzoisoxazolilo, tiaxolilo, quanidino y benzotiazolilo.
II. Composiciones farmacéuticas que comprenden PAP
La invención se refiere a una composición farmacéutica transdérmica para su uso según la reivindicación 1.
Una composición farmacéutica puede comprender, además, fármacos que pueden penetrar barreras biológicas de manera eficiente (por ejemplo, penetrar en la piel a una tasa superior a 0,01 mg/cm2/h). Algunos ejemplos son el dextrometorfano, la pentoxiverina, la clemastina, la difenhidramina, la doxilamina, la desloratadina, la clorofenamina, la efedrina y la levometanfetamina
Una composición farmacéutica puede comprender, además, uno o más inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específicos de GMPc, sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo, acetildenafilo, avanafilo, lodenafilo, mirodenafilo, udenafilo y sales de los mismos.
Una composición farmacéutica puede comprender, además, agua.
Una composición farmacéutica puede comprender, además, un alcohol (por ejemplo, etanol, glicerol, isopropanol, octanol, etc.).
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende hidrocloruro de éster de 2-dietilaminoetilo de ácido 6-fenoxiacetamidopenicilánico (una PAP de penicilina V), hidrocloruro de acetilsalicilato de dietilaminoetilo (una PAP de aspirina), hidrocloruro de (RS)-W-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-W-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (una PAP de zileutón), hidrocloruro de diacetato de (RS)-5-[1-acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1,3-diol (una PAP de metaproterenol), e hidrocloruro de bencenoacetato de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a, adimetilo (una PAP de fexofenadina).
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende PAP de fármacos parentales o compuestos relacionados con los mismos, en donde los fármacos parentales son aspirina y zileutón.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende hidrocloruro de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, e hidrocloruro de (RS)-N-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-W-(2-dietilaminoacetiloxi)urea.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende PAP de fármacos parentales o compuestos relacionados con los mismos, en donde los fármacos parentales son cefoxitina, aspirina, montelukast y, metaproterenol y fexofenadina.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende clemastina y PAP de fármacos parentales o compuestos relacionados con los mismos, en donde los fármacos parentales son cefoxitina, aspirina, montelukast, metaproterenol y fexofenadina.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende PAP de fármacos parentales o compuestos relacionados con los mismos, en donde los fármacos parentales son acrivastina, cefoxitina, aspirina, montelukast y albuterol.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende hidrocloruro de éster de 2-dietilaminoetilo de ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico (PAP de cefoxitina), hidrocloruro de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo, hidrocloruro de diacetato de (Rs)-5-[2-(terc-butilamino)-1-hidroxietil]benceno-1,3-diol (PAP de terbutalina) y (E)-3-{6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidina-1 -il-prop-1 -enil]piridín-2-il}prop-2-enoato de isopropilo (PAP de acrivastina).
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende PAP de fármacos parentales o compuestos relacionados con los mismos, en donde los fármacos parentales son cefoxitina, ibuprofeno, montelukast, albuterol y acrivastina.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende PAP de fármacos parentales o compuestos relacionados con los mismos, en donde los fármacos parentales son acrivastina, cefoxitina, ibuprofeno, montelukast y albuterol.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabicido[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico, hidrocloruro de éster de 2-dietilaminoetilo, hidrocloruro de 2-(4-isobutilfenil)propionato de dietilaminoetilo, hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo, hidrocloruro de diacetato de (RS)-5-[2-(terc-butilamino)-1-acetiloxietil]benceno-1,3-diol, PAP de terbutalina], y (E)-3-{6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidín-1 -il-prop-1 -enil]piridín-2-il}prop-2-enoato de isopropilo.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende PAP de fármacos parentales o compuestos relacionados con los mismos, en donde los fármacos parentales son ibuprofeno, montelukast e hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo, hidrocloruro de diacetato de (RS)-5-[2-(terc-butilamino)-1-acetiloxietil]benceno-1,3-diol, PAP de terbutalina], y (E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidín-1 -il-prop-1 -enil]piridín-2-il}prop-2-enoato de isopropilo.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende PAP de fármacos parentales o compuestos relacionados con los mismos, en los que los fármacos parentales son acrivastina, cefoxitina, ibuprofeno y montelukast. En ciertos emboidmentos, la composición farmacéutica comprende udenafilo y PAP de acrivastina, cefoxitina, ibuprofeno y montelukast.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende hidrocloruro de 2-(4-isobutilfenil)propionato de dietilaminoetilo, hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo y (E)-3-{6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidín-1 -il-prop-1-enil]piridín-2-il}prop-2-enoato de isopropilo.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende PAP de fármacos parentales o compuestos relacionados con los mismos, en donde los fármacos parentales son diclofenaco, montelukast, pirbuterol y acrivastina.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende PAP de fármacos parentales o compuestos relacionados con los mismos, en donde los fármacos parentales son acrivastina, diclofenaco, montelukast y pirbuterol.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende hidrocloruro de dietilaminoetil-2[(2,6-diclorofenil)amino]acetato de benceno, [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo, hidrocloruro de (RS)-6-[2-(terc-butilamino)-1-acetiloxietil]-2-(acetiloximetil)-3-acetiloxipiridina y (E)-3-{6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidín-1-il-prop-1-enil]piridín-2-il}prop-2-enoato de isopropilo.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende PAP de fármacos parentales o compuestos relacionados con los mismos, en donde los fármacos parentales son diflunisal, zileutón, terbutalina y doxilamina.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende doxilamina y PAP de fármacos parentales o compuestos relacionados con los mismos, en donde los fármacos parentales son diflunisal, zileutón y terbutalina.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende hidrocloruro de 5-(2,4-d ifl u o rofeni l)sali cilato de dietilaminoetilo, hidrocloruro de ('RS)-W-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-W-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, hidrocloruro de acetato de alcohol (±)-a-[(terc-butilamino)metil]-3,5-diacetiloxibencílico y doxilamina.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende PAP de fármacos parentales o compuestos relacionados con los mismos, en donde los fármacos parentales son azlocilina, diflunisal, montelukast y efedrina.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende efedrina y PAP de fármacos parentales o compuestos relacionados con los mismos, en donde los fármacos parentales son azlocilina, diflunisal y montelukast.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende ácido (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-{[(2R)-2-{[(2-oxoimidazolidm-1-il)carbonil]amino}-2-fenilacetil]amino}-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptán-2-carboxílico, hidrocloruro de 5-(2,4-difluorofenil)salicilato de dietilaminoetilo, hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo y efedrina.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende PAP de fármacos parentales o compuestos relacionados con los mismos, en donde los fármacos parentales son piperacilina, aspirina, zileutón, metaproterenol y levometanfetamina.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende levometanfetamina y PAP de fármacos parentales o compuestos relacionados con los mismos, en donde los fármacos parentales son piperacilina, aspirina, zileutón y metaproterenol.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 6-D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinilcarbonilamino)-a-fenilacetamidopenicilínico, hidrocloruro de acetato de 2-dietilaminoetil-2[(2,6-dichlorofenil)amino]benceno, hidrocloruro de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, hidrocloruro de (RS)-N-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, hidrocloruro de diacetato de (RS)-5-[1-acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]bencén-1,3-diol y levometanfetamina.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende hidrocloruro de 2-dimetilaminoetil-éster de ácido 6-fenoxiacetamidopenicilánico, hidrocloruro de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, hidrocloruro de(RS)-N-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, citrato de sildenafilo (estructura PDE5-I-1) e hidrocloruro de (±)-4-[lhidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a, y a-dimetilbencenoacetato de isopropilo.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende hidrocloruro de 2-dimetilaminoetil-éster de ácido 6-fenoxiacetamidopenicilánico, hidrocloruro de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, hidrocloruro de (RS)-N-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, citrato de sildenafilo, e hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a, y a-dimetil-bencenoacetato de isopropilo.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende hidrocloruro de acetato de dietilaminoetil-2[(2,6-diclorofenil)amino]benceno, [R-(E)]-1-[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo, HCl de vardenafilo, hidrocloruro de diacetato de (R,S)a6-{[(1,1-dimetiletil)amino]metil}-3-acetiloxi-2,6-piridindimetanol y difenhidramina [2-(difenilmetoxi)-N,N-dimetiletanamina].
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico, hidrocloruro de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo, tadalafilo y clemastina [(2R)-2-{2-[(1 R)-1-(4-clorofenil)-1 -feniletoxi]etil}-1 -metilpirrolidina.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico, hidrocloruro de 2-(4-isobutilfenil)propionato de dietilaminoetilo, hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2- quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo, udenafilo y clemastina.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende hidrocloruro de 2-dimetilaminoetil-éster de ácido 6-fenoxiacetamidopenicilánico, hidrocloruro de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, hidrocloruro de (RS)-N-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, citrato de sildenafilo e hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a y a-dimetil-bencenoacetato de isopropilo. En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-ti-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico, hidrocloruro de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo, acetildenafilo y (E)-3-{6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidín-1 -il-prop-1 -enil]piridín-2-il}prop-2-enoato de isopropilo.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende hidrocloruro de 2-dimetilaminoetil-éster de ácido 6-fenoxiacetamidopenicilánico, hidrocloruro de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, hidrocloruro de (RS)-N-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, citrato de sildenafilo e hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a y a-dimetil bencenoacetato de isopropilo.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende levometanfetamina y PAP de fármacos parentales o compuestos relacionados con los mismos, en donde los fármacos parentales son piperacilina, diclofenaco, zileutón y metaproterenol.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende hidrocloruro de 2-dietilamonoetil-éster de ácido 6-D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinilcarbonilamino)-a-fenilacetamidopenicilínico, hidrocloruro de acetato de 2-dietilaminoetil-2[(2,6-dichlorofenil)amino]benceno, [hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3- [2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato, acetildenafilo y (E)-3-{6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidín-1 -il-prop-1 -enil]piridín-2-il}prop-2-enoato de isopropilo.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende hidrocloruro de 2-dimetilaminoetil-éster del ácido 6-fenoxiacetamidopenicilánico, hidrocloruro de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, hidrocloruro de (RS)-N-[1-(1benzotién-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, citrato de sildenafilo e hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a y a-dimetil-bencenoacetato de isopropilo.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica comprende levometanfetamina y PAP de fármacos parentales o compuestos relacionados con los mismos, en donde los fármacos parentales son piperacilina, diclofenaco, zileutón y metaproterenol. hidrocloruro de (RS)-N-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-W-(2-dietilaminoacetiloxi)urea e hidrocloruro de diacetato de ('RS)-5-[1-acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1,3-diol.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende los PAP de penicilina V, aspirina, zileutón, metaproterenol y fexofenadina.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende clemastina y los PAP de cefoxitina, aspirina, montelukast y terbutalina.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende clemastina y los PAP de cefoxitina, ibuprofeno, montelukast y terbutalina.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende difenhidramina y los PAP de diclofenaco, montelukast y pirbuterol
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende doxilamina y los PAP de diflunisal, zileutón y terbutalina.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende efedrina y los PAP de penicilina V, diflunisal y montelukast.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende levometanfetamina y los PAP de piperacilina, diclofenaco, zileutón y metaproterenol.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende los PAP de piperacilina, aspirina, zileutón, metaproterenol y acrivastina
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende sildenafilo, ácido cítrico y los PAP de penicilina V, aspirina, zileutón y fexofenadina.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende HCl de vardenafilo y los PAP de penicilina V, aspirina, zileutón y fexofenadina.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende hidrocloruro de tadalafilo y los PAP de cefoxitina, aspirina, montelukast y acrivastina.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende hidrocloruro de udenafilo y los PAP de cefoxitina, ibuprofeno, montelukast y acrivastina.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende citrato de sildenafilo y los PAP de penicilina V, ibuprofeno, zileutón y fexofenadina.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende hidrocloruro de vardenafilo y los PAP de penicilina V, ibuprofeno, zileutón y fexofenadina.
La expresión "portador farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación, que interviene en llevar o transportar un PAP desde una ubicación, fluido corporal, tejido, órgano (interior o exterior) o parte del cuerpo, a otra ubicación, fluido corporal, tejido, órgano o parte del cuerpo.
Cada portador es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de que es compatible con los demás ingredientes, por ejemplo, un PAP, de la formulación y adecuado para su uso en contacto con el tejido u órgano de un sujeto biológico sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones, proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable.
Entre algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables se incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y fécula de patata; (3) celulosa, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol, tal como alcohol etílico y alcohol propano; (20) soluciones tampón de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas, tales como la acetona.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según se requiera para aproximarse a las condiciones fisiológicas, tales como agentes de ajuste del pH y amortiguadores, agentes de ajuste de la toxicidad y similares, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y similares.
En una realización, el portador farmacéuticamente aceptable es un portador acuoso, por ejemplo, solución salina tamponada y similares. En determinadas realizaciones, el portador farmacéuticamente aceptable es un disolvente polar, por ejemplo, acetona y alcohol.
La concentración de PAP en estas formulaciones puede variar ampliamente, y se seleccionará principalmente en función de los volúmenes de fluidos, viscosidades, peso corporal y similares, de acuerdo con el modo particular de administración seleccionado y las necesidades del sujeto biológico. Por ejemplo, la concentración puede ser del 0,0001 % al 100 %, del 0,001 % al 50 %, del 0,01 % al 30 %, del 0,1 % al 20 %, del 1 % al 10 % en peso.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en una variedad de formas de dosificación unitarias dependiendo del método de administración. Por ejemplo, entre las formas de dosificación unitarias adecuadas se incluyen, para la administración oral, polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas y pastillas, y para la administración transdérmica, solución, suspensión y gel.
De esta manera, una composición farmacéutica típica para administraciones transdérmicas, orales e intravenosas sería de 10-8 g a 100 g, 10-8 g a 10-5 g, 10-6 g a 1 g, 10-6 g a 100 g, 0,001 g a 100 g, 0,01 g a 10 g o 0,1 g a 1 g por sujeto y día. Pueden utilizarse dosis desde 0,001 mg, hasta 100 g, por sujeto y día. Los métodos reales para preparar composiciones administrables por vía parenteral serán conocidos o resultarán evidentes para los expertos en la materia y se describen con más detalle en publicaciones como Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21a ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
III. Aplicaciones de los PAP
i) Métodos para penetrar una barrera biológica.
Se divulga un método de utilización de una composición de la invención para penetrar una o más barreras biológicas en un sujeto biológico. El método comprende una etapa de administración en un sujeto biológico de un PAP o de una composición farmacéutica del mismo. En determinadas realizaciones, un PAP presenta una velocidad de penetración a través de una o más barreras biológicas superior en 20 veces o más, en 50 veces o más, en 100 veces o más, en más de 200 veces, en más de 300 veces, en más de 500 veces, en más de 1.000 veces o más a la de su fármaco parental.
La expresión "barrera biológica", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una capa biológica que separa un entorno en diferentes zonas espaciales o compartimentos, cuya separación es capaz de modular (por ejemplo, restringir, limitar, potenciar o no participar) el paso, la penetración o la translocación de sustancia o materia de un compartimento/zona a otro. Las diferentes zonas del espacio o compartimentos a los que se hace referencia en el presente documento pueden tener el mismo o diferente entorno químico o biológico. La capa biológica a la que se hace referencia en el presente documento incluye, entre otras, una membrana biológica, una capa celular, una estructura biológica, una superficie interna de sujetos, organismos, órganos o cavidades corporales, una superficie externa de sujetos, organismos, órganos o cavidades corporales, o cualquier combinación o pluralidad de las mismas.
Entre los ejemplos de una membrana biológica se incluyen una estructura de bicapa lipídica, una membrana de célula eucariota, una membrana de célula procariota y una membrana intracelular (por ejemplo, membrana de núcleo u orgánulo, tal como membrana o envoltura del aparato de Golgi, retículo endoplásmico (RE) rugoso y liso, ribosomas, vacuolas, vesículas, liposomas, mitocondrias, lisosoma, núcleo, cloroplastos, plastos, peroxisomas o microcuerpos).
La bicapa lipídica a la que se hace referencia en el presente documento es una doble capa de moléculas de clase lipídica, que incluye, aunque sin limitación, fosfolípidos y colesterol. En una realización particular, los lípidos de la bicapa son moléculas anfifílicas formadas por grupos de cabeza polares y colas de ácidos grasos no polares. La bicapa está compuesta por dos capas de lípidos dispuestas de forma que sus colas hidrocarbonadas se enfrentan entre sí para formar un núcleo aceitoso que se mantiene unido por el efecto hidrófobo, mientras que sus cabezas cargadas se mantienen enfrentadas a las soluciones acuosas en ambas caras de la membrana. En otra realización particular, la bicapa lipídica puede contener una o más proteínas y/o moléculas de azúcar.
Entre los ejemplos de una capa celular se incluyen un revestimiento de células eucariotas (por ejemplo, epitelio, lámina propia y músculo liso omuscularis mucosa(en el tracto gastrointestinal)), un revestimiento de células procariotas (por ejemplo, capa superficial o capa S, que se refiere a una capa monomolecular de estructura bidimensional compuesta de proteínas o glicoproteínas idénticas, en concreto, una capa S se refiere a una parte de una envoltura celular que se encuentra comúnmente en bacterias y arqueobacterias), una película biológica (una comunidad estructurada de microorganismos encapsulados dentro de una matriz polimérica autogenerada y adherida a una superficie viva o inerte), y una capa de células vegetales (por ejemplo, la epidermis). Las células pueden ser normales o patológicas (por ejemplo, células enfermas o cancerosas).
Entre los ejemplos de estructuras biológicas se incluyen estructuras selladas por uniones herméticas u oclusivas que proporcionan una barrera a la entrada de toxinas, bacterias y virus, por ejemplo, la barrera hematoláctea y la barrera hematoencefálica (BHE). En particular, la BHE está compuesta por una clase impermeable de endotelio, que presenta tanto una barrera física a través de uniones estrechas adyacentes a las células endoteliales vecinas como una barrera de transporte compuesta por transportadores de eflujo. La estructura biológica también puede incluir una mezcla de células, proteínas y azúcares (por ejemplo, coágulos de sangre).
Entre los ejemplos de superficie interna de sujetos, organismos, órganos o cavidades corporales se incluyen la mucosa bucal, la mucosa esofágica, la mucosa gástrica, la mucosa intestinal, la mucosa olfativa, la mucosa oral, la mucosa bronquial, la mucosa uterina y el endometrio (la mucosa del útero, la capa interna de la pared de un grano de polen o la capa interna de la pared de una espora), o una combinación o pluralidad de ellas.
Entre los ejemplos de superficie externa de sujetos, organismos, órganos o cavidades corporales se incluyen capilares (p. ej., capilares en el tejido del corazón), membranas mucosas que son continuas con la piel (p. ej., en las fosas nasales, los labios, las orejas, el área genital y el ano), la superficie externa de un órgano (p. ej., el hígado, pulmón, estómago, cerebro, riñón, corazón, oreja, ojo, boca, lengua, colon, páncreas, vesícula biliar, duodeno, recto, estómago, colon y recto, intestino, vena, sistema respiratorio, sistema vascular, anorrecto ypruritus ani),piel, cutícula (p. ej., capas muertas de células epidérmicas o queratinocitos, o capa superficial de células superpuestas que cubren el tallo piloso de un animal, una estructura de varias capas fuera de la epidermis de muchos invertebrados, cutículas vegetales o polímeros de cutina y/o cután), capa externa de la pared de un grano de polen o la capa externa de la pared de una espora), y una combinación o pluralidad de ellas.
Además, una barrera biológica incluye, además, una capa sacárida, una capa de proteínas o cualquier otra capa biológica, o una combinación o pluralidad de las mismas. Por ejemplo, la piel es una barrera biológica que presenta una pluralidad de capas biológicas. La piel consta de una capa epidérmica (superficie externa), una capa dérmica y una capa subcutánea. La capa de la epidermis contiene varias capas: una capa de células basales, una capa de células espinosas, una capa de células granulares y un estrato córneo. Las células de la epidermis se denominan queratinocitos. El estrato córneo ("capa córnea") es la capa más externa de la epidermis, en la que las células tienen forma plana y similar a una escama ("capa escamosa"). Estas células contienen mucha queratina y están dispuestas en capas superpuestas que confieren a la superficie de la piel un carácter resistente e impermeable a la grasa y al agua.
ii) Métodos de cribado de una sustancia para obtener un carácter deseado
Se describe un método de selección de un PAP para un carácter deseado.
En determinadas realizaciones, el método comprende:
1) unir covalentemente una unidad funcional de prueba a una unidad de transporte mediante un conector para formar una composición de ensayo (o unir covalentemente una unidad funcional a una unidad de transporte de prueba mediante un conector, o unir covalentemente una unidad funcional a una unidad de transporte mediante un conector de ensayo)
2) administrar la composición de ensayo en un sujeto biológico; y
3) determinar si la composición de ensayo tiene la naturaleza o el carácter deseados.
En una realización, una característica deseada puede incluir, por ejemplo, 1) la capacidad de una unidad funcional de ensayo para formar una composición de alta penetración o convertirse de nuevo en un fármaco parental, 2) la capacidad y/o velocidad de penetración de una composición de ensayo, 3) la eficiencia y/o eficacia de una composición de ensayo, 4) la capacidad de transporte de una unidad de transporte de ensayo, y 5) la capacidad de escisión de un conector de ensayo.
iii) Métodos para tratar una afección pulmonar en un sujeto biológico
Se divulga un método de uso de una composición de la invención, o una composición farmacéutica de la misma en el tratamiento de una afección en un sujeto biológico. El método comprende la administración de la composición farmacéutica en el sujeto biológico.
El término "tratar", tal como se utiliza en el presente documento, significa curar, aliviar, inhibir o prevenir. El término "tratar" significa curar, aliviar, inhibir o prevenir. El término "tratamiento" tal como se utiliza en el presente documento significa curación, alivio, inhibición o prevención.
La expresión "sujeto biológico" o "sujeto", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un órgano, un grupo de órganos que funcionan conjuntamente para realizar una determinada tarea, un organismo o un grupo de organismos. El término "organismo", tal y como se utiliza en el presente documento se refiere a un conjunto de moléculas que funcionan como un todo más o menos estable y que tiene las propiedades de la vida, tal como un animal, una planta, un hongo o un microorganismo.
El término "animal", tal y como se utiliza en el presente documento se refiere a un organismo eucariota caracterizado porque es capaz de movimiento voluntario. Algunos ejemplos de animales son vertebrados (p. ej., seres humanos, mamíferos, aves, reptiles, anfibios, peces, marsipobranquios y leptocardios), tunicados (p. ej.,Thaliacea, Appendicularia, SorberaceayAscidioidea),artrópodos (p. ej., insectos, miriápodos, malacapodos, arácnidos, picnogónidos, merostomados, crustáceos y anélidos), gehirios(Anarthropoda)y helmintos (p. ej., rotíferos)).
El término "planta", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a organismos pertenecientes al géneroPlantae.Algunos ejemplos de plantas son las plantas con semilla, las briofitas, los helechos y afines a los helechos. Son ejemplos de plantas con semilla las cícadas, el ginkgo, las coníferas, las gnetófitas y las angiospermas. Son ejemplos de briofitas las hepáticas, los antóceros y los musgos. Algunos ejemplos de helechos son los ofioglosáceos (por ejemplo, las lenguas de víbora, las botritia y los helechos uva), lasMarattiaceaey los helechos leptosporangiados. Algunos ejemplos de afines a helechos son los licópsidos (por ejemplo, los musgos, los musgos de espiga y los equisetos), las psilotáceas (por ejemplo, los licopodiófitos y los helechos de escoba) y las equisetáceas (por ejemplo, las colas de caballo).
El término "hongo", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a un organismo eucariota que es miembro del reino Fungi. Algunos ejemplos de hongos son los quítridos, los blastocladiomicetos, los neocalimastigomicetos, los zigomicetos, los glomeromicetos, los ascomicetos y los basidiomicetos.
El término "microorganismo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un organismo que es microscópico (por ejemplo, de un tamaño en la escala de longitud de micrómetros). Son ejemplos de microorganismos las bacterias, los hongos, las arqueobacterias, los protistas y las plantas microscópicas (por ejemplo, las algas verdes) y los animales microscópicos (por ejemplo, el plancton, las planarias y las amebas).
Entre algunos de los ejemplos de afecciones que el método puede tratar se incluyen afecciones que pueden ser tratadas por el fármaco parental del PAP. Por ejemplo, asma, infecciones de las vías respiratorias inferiores y superiores, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, picor y secreción nasal.
v) Métodos de uso de PAP y composiciones farmacéuticas de los mismos en tratamientos de afecciones pulmonares.
Se divulga un método de uso de los PAP o composiciones farmacéuticas de los mismos en el tratamiento de una afección pulmonar en un sujeto o sujeto biológico mediante la administración de uno o más PAP o una composición farmacéutica de los mismos en el sujeto o sujeto biológico.
Entre dichas afecciones pulmonares se incluyen, entre otras, asma, infecciones de las vías respiratorias inferiores y superiores, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, fibrosis quística, neumonía, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, prurito y secreción nasal.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento comprende un primer grupo de PAP y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el fármaco o fármacos parentales del primer grupo de PAP es el primer grupo de fármacos parentales que comprende al menos un fármaco parental seleccionado del grupo que consiste en antihistamínicos, agonistas de los receptores adrenérgicos p2, inhibidores de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP, por sus siglas en inglés), inhibidores de la 5-lipoxigenasa, antagonistas de los receptores de leucotrienos, antiinflamatorios, antitusígenos y descongestionantes. El fármaco o fármacos parentales del primer grupo de fármacos parentales pueden ser iguales o diferentes, y pueden ser del mismo o de diferente tipo de fármaco parental. Dicha composición farmacéutica puede comprender, además, un segundo grupo de PAP, en donde el fármaco o fármacos parentales del segundo grupo de pAp es el segundo grupo de fármacos parentales, y al menos un fármaco parental del segundo grupo de fármacos parentales se selecciona del grupo que consiste en fármacos antibióticos y antiinflamatorios. El fármaco o fármacos parentales del segundo grupo de fármacos parentales pueden ser iguales o diferentes, y pueden ser del mismo o de diferente tipo de fármaco parental. Dicha composición farmacéutica puede comprender, además, un tercer grupo de fármacos seleccionados del grupo consistente en sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo, acetildenafilo, avanafilo, lodenafilo, mirodenafilo, metaproterenol, clemastina, udenafilo y sales de los mismos, así como cualquier combinación de los mismos.
En determinadas realizaciones, la primera composición farmacéutica comprende el primer grupo, el segundo grupo, y/o el tercer grupo de PAP y un portador farmacéuticamente aceptable y la primera composición farmacéutica se administra primero en el sujeto; seguidamente, después de que mejore la afección del sujeto, se administra en el sujeto una segunda composición farmacéutica que comprende el segundo grupo de PAP (por ejemplo, PAP de aspirina) y un portador farmacéuticamente aceptable para prevenir la recidiva de la afección pulmonar.
Uno o más PAP o una composición farmacéutica de los mismos pueden administrarse en un sujeto biológico por cualquier vía de administración conocida en la técnica, incluyendo, aunque sin limitación, la administración oral, enteral, bucal, nasal, tópica, rectal, vaginal, en aerosol, transmucosa, epidérmica, transdérmica, dérmica, oftálmica, pulmonar, subcutánea y/o parenteral. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en una variedad de formas farmacéuticas unitarias dependiendo del método de administración.
Una administración parenteral se refiere a una vía de administración que típicamente se relaciona con la inyección que incluye, aunque sin limitación, la inyección y/o infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal y/o intraesternal.
Uno o más PAP o una composición farmacéutica de los mismos pueden administrarse en un sujeto en forma de formulaciones o preparados adecuados para cada vía de administración. Entre las formulaciones útiles en los métodos de la invención se incluyen uno o más PAP, uno o más portadores farmacéuticamente aceptables para los mismos y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse por cualquier método bien conocido de la técnica farmacéutica. La cantidad de principio activo que puede combinarse con un material de soporte para producir una forma de dosis unitaria variará en función del sujeto tratado y del modo de administración concreto. La cantidad de PAP que puede combinarse con un material portador para producir una dosis farmacéuticamente eficaz será generalmente aquella cantidad de PAP que produzca un efecto terapéutico. Generalmente, en porcentaje, esta cantidad oscilará entre el 0,01 por ciento y el noventa y nueve por ciento del PAP, preferentemente entre el 0,1 por ciento y el 20 por ciento.
Los métodos de preparación de estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociación de un PAP con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan mediante la asociación uniforme e íntima de un PAP con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y a continuación, si es necesario, conformando el producto.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden presentarse en forma de cápsulas, obleas, píldoras, comprimidos, pastillas (utilizando una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite, o como elixir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o como colutorios y similares, en donde cada uno de ellos contiene una cantidad predeterminada de un PAP a modo de ingrediente activo. Un compuesto también puede administrarse en forma de bolo, electuario o pasta.
En las formas de dosis sólidas para administración oral (por ejemplo, cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), el PAP se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico, (5) agentes retardadores de la disolución, tales como parafina, (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonítica; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; y (10) colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponadores. Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden emplearse como relleno en cápsulas de gelatina blanda y dura utilizando excipientes como la lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Un comprimido puede fabricarse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse con aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, almidón glicolato sódico o carboximetilcelulosa sódica reticulada), tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse mediante moldeo en una máquina adecuada de una mezcla de los PAP en polvo o de las composiciones de PAP humectadas con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos y otras formas farmacéuticas sólidas, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, se pueden ranurar o prepararse opcionalmente con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos de la técnica de la formulación farmacéutica. También pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada de un PAP utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retenga bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que puedan disolverse en agua estéril, o en algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes pacificadores y pueden tener una composición tal que liberen el PAP o los PAP exclusivamente, o preferentemente, en una determinada porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente de forma retardada. Entre los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden utilizarse se incluyen sustancias poliméricas y ceras. El PAP también puede estar en forma microencapsulada, si procede, con uno o más de los excipientes indicados anteriormente.
Entre las formas de dosis líquida para administración oral, transdérmica o tópica se incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del PAP, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes de uso común en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulgentes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato bencílico, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofu rílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y sus mezclas. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
Las suspensiones, además del PAP, pueden contener agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, alcoholes isostearílicos etoxilados, sorbitol polioxietilenado y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones para la administración rectal o vaginal pueden presentarse en forma de supositorio, que puede prepararse mediante la mezcla de uno o más PAP con uno o más excipientes no irritantes adecuados o portadores que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y que, por lo tanto, se fundirá en el recto o la cavidad vaginal, liberando el agente activo. Entre las formulaciones que resultan adecuadas para la administración vaginal también se incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen portadores que es conocido en la técnica que resultan apropiados.
Entre las formulaciones para la administración tópica o transdérmica o epidérmica o dérmica de una composición de PAP se incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El componente activo puede mezclarse en condiciones estériles con un soporte farmacéuticamente aceptable y con los conservantes, tampones o propelentes que puedan ser necesarios. Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de la composición de PAP, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y aerosoles pueden contener, además de la composición de PAP, excipientes, tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los esprays pueden contener, además, propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano. Las mejores formulaciones para la administración tópica o transdérmica son el agua pura, la solución, la solución acuosa, la solución en etanol y agua, y la solución en isopropanol y agua.
Un PAP o una composición farmacéutica del mismo puede administrarse alternativamente en aerosol. Esto puede llevarse a cabo mediante la preparación de un aerosol acuoso, una preparación liposómica o partículas sólidas que contengan los PAP. Podría utilizarse una suspensión no acuosa (por ejemplo, propelente de fluorocarburo). También pueden utilizarse nebulizadores sónicos. Un aerosol acuoso se prepara mediante formulación de una solución o suspensión acuosa del agente junto con portadores y estabilizadores convencionales farmacéuticamente aceptables. Los portadores y estabilizadores varían en función de los requisitos del compuesto concreto, aunque habitualmente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics o polietilenglicol), proteínas inocuas, tales como la albúmina sérica, ésteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos, tales como la glicina, tampones, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles generalmente se preparan a partir de soluciones isotónicas.
Los parches transdérmicos también pueden usarse para administrar composiciones de PAP en un sitio objetivo. Tales formulaciones pueden prepararse mediante disolución o dispersión del agente en el medio adecuado. También pueden utilizarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo de las composiciones de PAP a través de la piel. La velocidad de dicho flujo puede controlarse mediante la provisión de una membrana de control de velocidad o mediante la dispersión de las composiciones de PAP en una matriz polimérica o gel.
Las formulaciones oftálmicas, pomadas para los ojos, polvos, soluciones y similares, también se encuentran contempladas dentro del alcance de la presente invención.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral comprenden un PAP en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles y farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que pueden reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.
Entre los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las formulaciones adecuadas para la administración parenteral se incluyen agua, etanol, polioles (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral también pueden contener adyuvantes, tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. El bloqueo de la acción de los microorganismos puede conseguirse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico y similares. También puede ser conveniente incluir en las composiciones agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro sódico y similares. Además, se puede prolongar la absorción de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como el monoestearato de aluminio y la gelatina.
Las formas de depósito inyectables se fabrican mediante la formación de matrices de microencapsulado de un PAP o en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido. Según la proporción entre PAP y polímero, y según la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del fármaco. Entre los ejemplos de otros polímeros biodegradables se incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se preparan formulaciones inyectables de depósito mediante atrapamiento del PAP en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
En determinadas realizaciones, se administra uno o más PAP, o una composición farmacéutica de los mismos, en un lugar de acción a una dosis terapéuticamente eficaz. Tal como es sabido de la técnica de la farmacología, la cantidad precisa de la dosis farmacéuticamente eficaz de un PAP que producirá los resultados más efectivos en términos de eficacia del tratamiento en un paciente dado dependerá, por ejemplo, de la actividad, la naturaleza particular, la farmacocinética, la farmacodinámica y la biodisponibilidad de un PAP concreto, la condición fisiológica del sujeto (incluyendo raza, edad, sexo, peso, dieta, tipo y estadio de la enfermedad, estado físico general, y capacidad de respuesta a una dosis y tipo de medicación dados), la naturaleza de los portadores farmacéuticamente aceptables en una formulación, la vía y frecuencia de administración utilizadas, y la gravedad o propensión de la enfermedad que se va a tratar. Sin embargo, las directrices anteriores pueden servir de base para afinar el tratamiento, por ejemplo, determinando la dosis óptima de administración, lo que no requerirá más que una experimentación rutinaria consistente en monitorizar al sujeto y ajustar la dosis. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20a edición, Williams & Wilkins PA, EE. UU.) (2000).
En determinadas realizaciones, se administra en el sujeto una combinación de uno o más PAP y/u otro fármaco o fármacos para el uso deseado (por ejemplo, tratamiento, detección, etc.).
Al administrar una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo, uno o más PAP y/u otro fármaco o fármacos en un sujeto, cada fármaco puede aplicarse por separado, o pueden aplicarse simultáneamente uno o más de los fármacos en forma de fármacos separados (por ejemplo, pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de la pulverización), o uno o más fármacos pueden mezclarse antes de administrarse en el sujeto, o cualquier combinación de los métodos de aplicación anteriormente indicados. Los fármacos pueden administrarse en cualquier orden posible.
IV. VENTAJAS
En determinadas realizaciones, dado que un PAP o CAP de la invención es capaz de atravesar una o más barreras biológicas, el PAP o CAP puede administrarse localmente (p. ej., por vía tópica o transdérmica) para alcanzar un lugar donde se produce una afección, sin necesidad de una administración sistemática (p. ej., administración oral o parenteral). La administración y penetración local de un PAP o CAP permite al PAP o CAP alcanzar el mismo nivel de concentración local de un agente o fármaco con una cantidad o dosis mucho menor de PAP o CAP en comparación con una administración sistemática de un agente o fárma
concentración local que no puede proporcionar la administración sistemática, o si resulta posible, que requeriría una dosis significativamente mayor de agente en la administración sistemática. La alta concentración local del PAP/CAP, o de su agente parental si se escinde, permite el tratamiento de una afección de forma más eficaz o mucho más rápida que un agente parental administrado sistemáticamente, además del tratamiento de nuevas afecciones que pueden no ser posibles o que no se han observado anteriormente. La administración local del PAP o CAP puede permitir a un sujeto biológico reducir el posible sufrimiento que podría derivarse de una administración sistémica, por ejemplo, reacciones adversas asociadas a la exposición sistemática al agente, efectos gastrointestinales/renales. Además, la administración local puede permitir que el PAP o CAP atraviesen una pluralidad de barreras biológicas y lleguen sistemáticamente a través de, por ejemplo, la circulación general, evitando así la necesidad de una administración sistemática (por ejemplo, la inyección) y obviando el dolor asociado a la inyección parenteral.
En determinadas realizaciones, un PAP/CAP o una composición farmacéutica según la invención puede administrarse sistemáticamente (por ejemplo, por vía oral, transdérmica o parenteral). El PAP/CAP o el agente activo (por ejemplo, fármaco o metabolito) del pAp /CAP puede entrar en la circulación general a una velocidad mayor que el agente original y acceder más rápidamente al lugar de acción de una afección. Además, el PAP/CAP puede atravesar una barrera biológica (por ejemplo, la barrera hematoencefálica y la barrera hematoláctea) que no ha sido penetrada si se administra un agente parental por sí solo, ofreciendo de esta manera un tratamiento novedoso de afecciones previamente no posible o no observado.
V. EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar mejor la invención reivindicada.
Ejemplo 1. Preparación de un PAP a partir de un fármaco parental.
En determinadas realizaciones, un compuesto parental que tiene la siguiente estructura F-C:
Estructura F-C
se convierte en un PAP que tiene la estructura L-1:
Estructura L-1
incluyendo estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:
F, L1, L2 y L4 se definen tal como anteriormente en el presente documento;
T es una unidad de transporte de un PAP. Por ejemplo, T se selecciona del grupo que consiste en W y R6 tal como se ha definido anteriormente.
En determinadas realizaciones de la invención, un PAP que tiene la estructura L-1 se prepara según la síntesis orgánica, haciendo reaccionar los compuestos parentales o derivados de los compuestos parentales que tienen la estructura D (por ejemplo, haluros de ácido, mezcla de anhídridos de los compuestos parentales, etc.):
Estructura D
con compuestos de estructura E (esquema 1):
T-L<2>-H Estructura E
en el que Wc se selecciona del grupo que consiste en OH, halógeno, alcoxicarbonilo y ariloxicarboniloxi sustituido; y
F, L<1>, L<2>, L<4>y T se definen como anteriormente en el presente documento.
En determinadas realizaciones, un PAP que tiene la estructura L-1 se prepara siguiendo el Esquema 1, tal como se ha descrito anteriormente, en donde L<4>es C=O.
En determinadas realizaciones, un compuesto parental que tiene la siguiente estructura F-N:
Estructura
reacciona con un compuesto que tiene la siguiente estructura G:
para obtener un PAP de estructura L-1:
incluyendo estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
F, L<1>, L<2>y L<4>se definen tal como anteriormente en el presente documento,
T es una unidad de transporte de un PAP. Por ejemplo, T se selecciona del grupo que consiste en W y R6 tal como se ha definido anteriormente, y
M se selecciona del grupo formado por Na, K u otro metal. W n se selecciona del grupo que consiste en OH, halógeno, alcoxicarbonilo y ariloxicarboniloxi sustituido (Esquema 2).
Esquema 2. Preparación de un PAP a partir de un compuesto parental (II).
En determinadas realizaciones, un PAP que tiene la estructura de Estructura L-1 se prepara mediante síntesis orgánica en la que los sitios reactivos no deseados tales como -C(=O)OH, -NH<2>, -OH, o -SH se protegen antes de enlazar una unidad de transporte con una unidad funcional según una de las rutas sintéticas descritas anteriormente. En determinadas realizaciones, el PAP protegido que se ha obtenido puede desprotegerse parcial o totalmente para obtener un PAP parcialmente protegido o un PAP desprotegido, respectivamente.
Ejemplo 2. Tratamiento del asma y/u otras afecciones pulmonares.
Se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 6-fenoxiacetamidopenicillanico, 50 mg de hidrocloruro de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, 30 mg de hidrocloruro de (PS)-W-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-W-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (un ejemplo de un PAP de zileutón), 3 mg de hidrocloruro de diacetato de (PS)-5-[1-acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1,3-diol (o hidrocloruro de triacetato de metaproterenol, un ejemplo de un PAP de metaproterenol), y 30 mg de hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a, a-dimetil bencenoacetato (un ejemplo de un PAP de fexofenadina) en 0,5 ml de agua sobre la piel del tórax de un sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) hasta el alivio de la afección. A continuación, se aplicaron 50 mg de hidrocloruro de acetilaminoetilsalicilato en 0,5 ml de agua sobre la piel del tórax del sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) para prevenir la reaparición de la afección.
Ejemplo 3. Tratamiento del asma y/u otras afecciones pulmonares.
Se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 6-fenoxiacetamidopenicilánico, 30 mg de hidrocloruro de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, 3 mg de hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]cidopropanoacetato de dietilaminoetilo (PAP de montelukast), 3 mg de hidrocloruro de diacetato de (RS)-5-[1-acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1,3-diol (o hidrocloruro de triacetato de metaproterenol, un ejemplo de PAP de metaproterenol) y 30 mg de hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a, a-dimetilbencenoacetato de isopropilo (un ejemplo de PAP de fexofenadina) en 0,5 ml de agua sobre la piel del tórax de un sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) hasta el alivio de la afección. A continuación, se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de acetilaminoetilsalicilato en 0,5 ml de agua sobre la piel del tórax del sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) para prevenir la reaparición de la afección.
Ejemplo 4. Tratamientodelasma y/u otras afecciones pulmonares.
Se aplicó hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 6-fenoxiacetamidopenicilánico, 30 mg de hidrocloruro de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, 3 mg de hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo (un ejemplo de un PAP de montelukast), 3 mg de hidrocloruro de diacetato de (Rs)-5-[1-acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1,3-diol (o hidrocloruro de triacetato de metaproterenol, un ejemplo de PAP de metaproterenol) y 30 mg de hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a, a-dimetilbencenoacetato de isopropilo (un ejemplo de PAP de fexofenadina) en 0,5 ml de agua sobre la piel del tórax de un sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) hasta el alivio de la afección. A continuación, se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de acetilsalicilato de dietilaminoetilo y 3 mg de clemastina [(2R)-2-{2-[(1 R)-1 -(4-clorofenil)-1 -feniletoxi]etil}-1 -metilpirrolidina] en 0,5 ml de agua sobre la piel del tórax del sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) para prevenir la reaparición de la afección.
Ejemplo 5. Tratamientodelasma y/u otras afecciones pulmonares.
Se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-ti-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico (PAP de cefoxitina), 15 mg de hidrocloruro de 2-(4-isobutilfenil)propionato de dietilaminoetilo, 3 mg de hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo (un ejemplo de PAP de montelukast), 2 mg de hidrocloruro de diacetato de (RS)-5-[2-(terc-butilamino)-1-acetiloxietil]benceno-1,3-diol, PAP de terbutalina] y 5 mg de (E)-3-{6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidín-1-il-prop-1-enil]piridín-2-il}prop-2-enoato de isopropilo en 0,5 ml de agua sobre la piel del tórax de un sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) hasta el alivio de la afección. A continuación, se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de acetilsalicilato de dietilaminoetilo y 3 mg de hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxM-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo en 0,5 ml de agua sobre la piel del tórax del sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) para prevenir la reaparición de la afección.
Ejemplo 6. Tratamiento de la rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica, el picor y la rinorrea.
Se aplicaron 10 mg de hidrocloruro de acetato de dietilaminoetil-2[(2,6-diclorofenil)amino]benceno), 3 mg de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletií)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo, 0,5 mg de hidrocloruro de (RS)-6-[2-(terc-butilamino)-1-acetiloxietil]-2-(acetiloximetil)-3-acetiloxipiridina (o hidrocloruro de triacetato de pirbuterol, una PAP de pirbuterol) y 10 mg de difenhidramina [2-(difenilmetoxi)-N,N-dimetiletanamina] en 0,5 ml de agua sobre la piel del tórax de un sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) hasta el alivio de la afección. A continuación, se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de acetilsalicilato de dietilaminoetilo y 3 mg de hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo en 0,5 ml de agua sobre la piel del tórax del sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) para prevenir la reaparición de la afección.
Ejemplo7.Tratamiento de la rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica, el picor y la rinorrea.
Se aplicaron 20 mg de hidrocloruro de 5-(2,4-difluorofenil)salicilato de dietilaminoetilo, 3 mg de hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo, y 5 mg de (E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidín-1 -il-prop-1 -enil]piridín-2-il}prop-2-enoato de isopropilo en 0,5 ml de agua sobre la piel del tórax de un sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) hasta el alivio de la afección. A continuación, se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de acetilaminoetilsalicilato en 0,5 ml de agua sobre la piel del tórax del sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) para prevenir la reaparición de la afección.
Ejemplo 8. Tratamiento de la infección de las vías respiratorias inferiores.
Se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de éster 2-pirrolidinemílico de ácido D-a-[(imidazolidín-2-on-1-il)carbonilamino]bencilpenicilínico (PAP de azlocilina), 30 mg de hidrocloruro de 5-(2,4-difluorofenil)salicilato de dietilaminoetilo, 3 mg de hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo, y 5 mg de (E)-3-{6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidín-1 -il-prop-1 -enil]piridín-2-il}prop-2-enoato de isopropilo en 0,5 ml de agua sobre la piel del tórax de un sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) durante 2 semanas o hasta el alivio de la afección. A continuación, se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de acetilaminoetilsalicilato en 0,5 ml de agua sobre la piel del tórax del sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) para prevenir la reaparición de la afección.
Ejemplo 9. Tratamiento de la infección de las vías respiratorias superiores.
Se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de éster de 2-dietilaminoetilo de ácido 6-D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinilcarbonilamino)-a-fenilacetamidopenicilínico (PAP de piperacilina), 10 mg de hidrocloruro de acetato de 2[(2,6-diclorofenil)amino]benceno de 2-dietilaminoetilo, 30 mg de hidrocloruro de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, 30 mg de hidrocloruro de (RS)-N-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, 3 mg de hidroacetato de (RS)-5-[1-acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1,3-diol diacetato y 5 mg de (E)-3-{6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidín-1-ilprop-1-enil]piridín-2-il}prop-2-enoato de isopropilo en 0,5 ml de etanol al 25 % sobre la piel del tórax de un sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) durante 2 semanas o hasta el alivio de la afección. A continuación, se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de acetilaminoetilsalicilato en 0,5 ml de agua sobre la piel del tórax del sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) para prevenir la reaparición de la afección.
Ejemplo 10. Tratamientodelasma y/u otras afecciones pulmonares.
Se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de 2-dimetilaminoetil-éster de ácido 6-fenoxiacetamidopenicilánico, 30 mg de hidrocloruro de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, 30 mg de hidrocloruro de (RS)-N-[1-(1-benzotieno-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (un ejemplo de una PAP de zileutón), 15 mg de citrato de sildenafilo (ejemplo de compuesto con estructura PDE5-I-1, en el que HA es ácido cítrico) y 30 mg de hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a, a-dimetilbencenoacetato de isopropilo (ejemplo de PAP de fexofenadina) en 0,5 ml de etanol al 25 % sobre la piel del tórax de un sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) hasta el alivio de la afección. A continuación, se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de acetilaminoetilsalicilato en 0,5 ml de agua sobre la piel del tórax del sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) para prevenir la reaparición de la afección.
Ejemplo 11. Tratamiento del asma y/u otras afecciones pulmonares.
Se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 6-fenoxiacetamidopenicilánico, 30 mg de hidrocloruro de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, 30 mg de hidrocloruro de (RS)-N-[1-(1-benzotieno-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, 5 mg de vardenafilo^HCl (un ejemplo de compuesto con estructura PDE5-I-2, en el que HA es HCl) y 30 mg de hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a, a-dimetil bencenoacetato de isopropilo en 0,5 ml de etanol al 25 % sobre la piel del tórax de un sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) hasta el alivio de la afección. A continuación, se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de acetilaminoetilsalicilato en 0,5 ml de agua sobre la piel del tórax del sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) para prevenir la reaparición de la afección.
Ejemplo 12. Tratamiento del asma y/u otras afecciones pulmonares.
Se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico, 30 mg de hidrocloruro de acetilsalicilato de dietilaminoetilo, 3 mg de hidrocloruro de [R-(E)]-1 -[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo (un ejemplo de una PAP de montelukast), 5 mg de HCl de tadalafilo (un ejemplo de un compuesto con estructura PDE5-I-3, en el que HA es HCl) y 5 mg de (E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidín-1 -il-prop-1 -enil]piridín-2-il}prop-2-enoato de isopropilo en 0,5 ml de etanol al 25 % sobre la piel del tórax de un sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) hasta el alivio de la afección. A continuación, se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de acetilaminoetilsalicilato en 0,5 ml de agua sobre la piel del tórax del sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) para prevenir la reaparición de la afección.
Ejemplo 13. Tratamiento del asma y/u otras afecciones pulmonares.
Se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-ti-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico, 15 mg de hidrocloruro de 2-(4-isobutilfenil) propionato de dietilaminoetilo, 3 mg de hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo, 10 mg de hidrocloruro de udenafilo (un ejemplo de un compuesto con estructura PDE5-I-8, en el que HA es HCl) y 3 mg de clemastina en 1 ml de agua se aplicaron sobre la piel del tórax de un sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) durante 1-2 meses; a continuación, se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de 2-(4-isobutilfenil)propionato de dietilaminoetilo, 3 mg de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-doro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]cidopropanoacetato de dietilaminoetilo, y 5 mg de (E)-3-{6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidín-1 -il-prop-1 -enil]piridín-2-il}prop-2-enoato de isopropilo en 0,5 ml de etanol al 25 % sobre la piel del tórax de un sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) hasta el alivio de la afección. A continuación, se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de acetilaminoetilsalicilato en 0,5 ml de agua sobre la piel del tórax del sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) para prevenir la reaparición de la afección.
Ejemplo 14. Tratamiento del asma y/u otras afecciones pulmonares.
Se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de 2-dimetilaminoetil-éster de ácido 6-fenoxiacetamidopenicilánico, 15 mg de hidrocloruro de 2-(4-isobutilfenil)propionato de dietilaminoetilo, 30 mg de hidrocloruro de (RS)-N-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (un ejemplo de una PAP de zileutón), 10 mg de citrato de sildenafilo (ejemplo de compuesto con estructura PDE5-I-1, en el que HA es ácido cítrico) y 30 mg de hidrocloruro de (t)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a, a-dimetilbencenoacetato de isopropilo (ejemplo de PAP de fexofenadina) en 0,5 ml de etanol al 25 % sobre la piel del tórax de un sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) hasta el alivio de la afección. A continuación, se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de acetilaminoetilsalicilato en 0,5 ml de agua sobre la piel del tórax del sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) para prevenir la reaparición de la afección.
Ejemplo 15. Tratamiento del asma y/u otras afecciones pulmonares.
Se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 6-fenoxiacetamidopenicilánico, 15 mg de hidrocloruro de propionato de 2-(4-isobutilfenil)dietilaminoetilo, 30 mg de hidrocloruro de (RS)-N-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, 10 mg de HCl de vardenafilo (un ejemplo de un compuesto de estructura PDE5-1- 2, en el que HA es HCl) y 30 mg de hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a,adimetilbencenoacetato de isopropilo en 0,5 ml de etanol al 25 % sobre la piel del tórax de un sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) hasta el alivio de la afección. A continuación, se aplicaron 30 mg de hidrocloruro de acetilaminoetilsalicilato en 0,5 ml de agua sobre la piel del tórax del sujeto cada mañana y cada noche (dos veces al día) para prevenir la reaparición de la afección.
Ejemplo 16. Ensayo en animales de las combinaciones de fármacos divulgadas en el presente documento.
En 48 ratones BALB/c hembra de entre 4 y 6 semanas de edad se inyectaron por vía intraperitoneal 0,4 ml de solución salina tamponada con fosfato que contenía 50 |jg de ovoalbúmina y 2,0 mg de hidróxido de aluminio el día 1 y el día 8. Se expuso a los ratones inmunizados a un aerosol de ovoalbúmina al 2,5 % en solución salina tamponada con fosfato durante 30 minutos al día los días 15 y 22. Se inmunizó a 12 ratones de forma simulada y se les administró solución salina tamponada con fosfato. Doce ratones fueron inmunizados de forma simulada y retados con solución salina tamponada con fosfato y asignados a un grupo de control (grupo 1).
Los 48 ratones retados se dividieron aleatoriamente en 5 grupos: grupo de control simulado (grupo 1, n=6), grupo de control negativo (grupo 2, n=6), grupo de dosis baja (grupo 3, n=12), grupo de dosis moderada (grupo 4, n=12) y grupo de dosis alta (grupo 5, n=12). Los ratones del grupo 1 (grupo de control simulado) y del grupo 2 (grupo de control negativo) fueron tratados con vehículo (etanol al 25 %/agua, los volúmenes administrados fueron los mismos que los volúmenes de fármaco del grupo de dosis alta) una vez al día entre los días 15 y 22.
En el grupo 3 (grupo de dosis baja), se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 3-piperidinemílico de ácido 6-fenoxiacetamidopenicilánico (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua, un PAP de penicilina V), hidrocloruro de acetilsalicilato de dibutilaminoetilo (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua, un PAP de aspirina), hidrocloruro de (RS)-N-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (un PAP de zileutón, estructura AS-2) (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de diacetato de (RS)-5-[1-acetiloxi-2- (isopropilamino)etil]benceno-1,3-diol (o hidrocloruro de triacetato de metaproterenol, un PAP de metaproterenol, estructura AS-4) (1 mg/kg, solución al 0,3% en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a,a-dimetilbencenoacetato de isopropilo (PAP de fexofenadina, estructura AS-3) (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua) sobre la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 14 y 22.
En el grupo 4 (grupo de dosis moderada), se aplicó en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 3-piperidinemílico de ácido 6-fenoxiacetamidopenicilánico (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de acetilsalicilato de dibutilaminoetilo (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de (RS)-N-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (20 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de diacetato de (RS)-5-[1-acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1,3-diol (2 mg/kg, solución al 0,6 % en etanol al 25 %/agua)e hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a, adimetilbencenoacetato (20 mg/kg, solución al 4% en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
En el grupo 5 (grupo de dosis alta), se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 3-piperidinemílico de ácido 6-fenoxiacetamidopenicilánico (30 mg/kg, solución al 6% en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de acetilsalicilato de dibutilaminoetilo (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de diacetato de (RS)-5-[1-acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1,3-diol (3 mg/kg, solución al 0,9 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a, a-dimetilbencenoacetato de isopropilo (30 mg/kg, solución al 6% en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
En la administración de una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo, uno o más PAP y/u otro fármaco o fármacos) en un sujeto, cada fármaco podía administrarse por separado, o podría administrarse uno o más de los fármacos simultáneamente como fármacos separados (por ejemplo, pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de pulverizar), o uno o más fármacos podrían mezclarse antes de la administración en el sujeto, o cualquier combinación de los métodos de administración anteriores. Los fármacos pueden administrarse en cualquier orden posible.
Tabla 1. Dosis de PAP/fármacos administradas en los grupos 3, 4 y 5
Se determinó la capacidad de respuesta de las vías respiratorias (resistencia transpulmonar (RL) y distensibilidad dinámica (Cdyn)) a la p-metacolina inhalada en ratones 3 horas después del último tratamiento con artículos de ensayo y vehículo (tratamiento iniciado después del último reto) el día 21. Los animales fueron anestesiados con ketaminaxilacina, traqueotomizados y ventilados mecánicamente dentro de una cámara pletismográfica. Se midieron los cambios de volumen debidos a la expansión torácica y las alteraciones de la presión traqueal en respuesta al reto con solución salina, seguida de concentraciones crecientes de p-metacolina (6,25, 12,5, 25 y 50 mg/ml). Los valores máximos se tomaron como la respuesta máxima a la concentración de metacolina que se estaba sometiendo a ensayo, y se expresaron como el cambio porcentual respecto al control salino. Los resultados se muestran en el Tabla 1.1.
Tabla 1.1. Hiperreactividad de las vías respiratorias
Los ratones fueron eutanizados con pentobarbital sódico el día 22. Se abrió cuidadosamente la cavidad torácica de cada animal, seguido de la exposición y cateterización de la tráquea. Se fijó el catéter y se infusionó solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía citrato sódico al 0,5 % en tres alícuotas (0,3, 0,3 y 0,4 ml, respectivamente) en un volumen total de 1 ml. Se recuperó el líquido de lavado broncoalveolar (LLBA) y se dejó sobre hielo. El recuento total de células se llevó a cabo inmediatamente en una cámara de Neubauer. Los recuentos diferenciales se obtuvieron utilizando preparaciones de citospín con tinción de Rosenfeld. Tras la centrifugación (405*g durante 5 minutos a 4 °C), se recogieron los sobrenadantes de LLBA y se guardaron a -70 °C para posteriores determinaciones de citocinas. Los resultados se muestran en la Tabla 1.2.
Tabla 1.2. Número de eosinófilos, neutrófilos y células mononucleares en la sangre y en el líquido de lavado broncoalveolar (LLBA)
Se extrajeron los pulmones de los ratones, se pesaron y se homogeneizaron en 1,0 ml de PBS, se centrifugaron (405*g durante 5 min a 4 °C). Los sobrenadantes se recogieron y guardaron a -70 °C para posteriores determinaciones de citocinas. Los niveles de citoquinas se determinaron por mg de tejido. Para medir la IL-5 en los homogenados pulmonares se utilizaron anticuerpos de ensayo inmunoenzimático disponibles en el mercado. Las sensibilidades fueron >10 pg/ml. Los resultados se muestran en la Tabla 1.3.
Tabla 1.3. IL-5 en homogenados pulmonares de animales
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármacos de ensayo presentaron fuertes actividades antiinflamatorias y antiasmáticas.
Ejemplo 17. Ensayo en animales de las combinaciones de fármacos divulgadas en el presente documento.
Se llevaron a cabo experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. Se prepararon 48 ratones BALB/c hembra de entre 4 y 6 semanas de edad y se agruparon tal como se indica en el Ejemplo 16. Se administraron dosis y PAP del mismo fármaco de origen, aunque se utilizaron opcionalmente diferentes unidades de transporte, tal como se resume en la Tabla 2.
Al administrar una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo, uno o más PAP y/u otro fármaco o fármacos en un sujeto, cada fármaco podía administrarse por separado, o podía administrarse uno o más de los fármacos simultáneamente como fármacos separados (por ejemplo, pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de pulverizar), o podía mezclarse uno o más fármacos antes de la administración en el sujeto, o cualquier combinación de los métodos de administración anteriores. Los fármacos podían administrarse en cualquier orden posible.
Tabla 2. Dosis de PAP/fármacos administradas en los grupos 3, 4 y 5
(continuación)
Más específicamente, en el grupo 3, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-(dietilamino)-l-metiletílico de ácido 6-fenoxiacetamidopenicilánico (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de acetilsalicilato de 1-piperidinetilo (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de(RS)-W-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-W-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de diacetato de (RS)-5-[1-acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1,3-diol (1 mg/kg, solución al 0,3 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de diacetato de (RS)-5-[1-acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1,3-diol (1 mg/kg, solución al 0,3 % en etanol al 25 %/agua e hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a,a-dimetilbencenoacetato (PAP de fexofenadina, estructura AS-3) (10 mg/kg, solución al 2% en etanol al 25 %/agua) sobre la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 14 y 22.
En el grupo 4 (grupo de dosis moderada), se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico (20 mg/kg, solución al 4 % en 25 % etanol/agua), hidrocloruro de acetilsalicilato de 1-piperidinetilo (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de(RS)-W-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-W-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (20 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de diacetato de (RS)-5-[1-acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1,3-diol (2 mg/kg, solución al 0,6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de diacetato de (RS)-5-[1-acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1,3-diol (2 mg/kg, solución al 0,6 % en etanol al 25 %/agua) e hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a, a-dimetilbencenoacetato (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
En el grupo 5 (grupo de dosis alta), se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 6-fenoxiacetamidopenicilánico (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de acetilsalicilato de 1-piperidinetilo (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de (RS)-W-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-W-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (30 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de diacetato de (RS)-5-[1-acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1,3-diol (3 mg/kg, solución al 0,9 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de diacetato de (RS)-5-[1-acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1,3-diol (3 mg/kg, solución al 0,9 % en etanol al 25 %/agua) e hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a, a-dimetilbencenoacetato (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
Se determinó la capacidad de respuesta de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (Rl) y distensibilidad dinámica (Cdyn)] a la p-metacolina inhalada siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 2.1.
Tabla 2.1. Hiperreactividad de las vías respiratorias
El número de eosinófilos, el número de neutrófilos y el número de células mononucleares en el LLBA se determinaron siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 2.2.
Tabla 2.2. Número de eosinófilos, neutrófilos y células mononucleares en el LLBA
(continuación)
La IL-5 en homogenizados pulmonares de animales se determinó siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 2.3.
Tabla 2.3. IL-5 en homogenizados pulmonares de animales
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármacos de ensayo presentaron fuertes actividades antiinflamatorias y antiasmáticas.
Ejemplo 18. Ensayo en animales de las combinaciones de fármacos divulgadas en el presente documento.
Se llevaron a cabo experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. Se prepararon 48 ratones BALB/c hembra de entre 4 y 6 semanas de edad y se agruparon tal como se describe en el Ejemplo 16. Los grupos 1 y 2 recibieron el mismo tratamiento que el descrito en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 4-piperidinometílico de ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de acetilsalicilato de 3-piperidinometilo (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo (1 mg/kg, solución al 2% en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de diacetato de (RS)-5-[2-(terc-butilamino)-1-acetiloxietil]benceno-1,3-diol (0,6 mg/kg, solución al 0,2 % en etanol al 25 %/agua), y clemastina [(2R)-2-{2-[(1 R)-1 -(4-clorofenil)-1 -feniletoxi]etil}-1 -metilpirrolidina (1 mg/kg, solución al 0,3% en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 14 y 22.
En el grupo 4, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 4-piperidinometílico de ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de acetilsalicilato de 3-piperidinometilo (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo (2 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de diacetato de (RS)-5-[2-(terc-butilamino)-1-acetiloxietil]benceno-1,3-diol (1,2 mg/kg, solución al 0,4 % en etanol al 25 %/agua) y clemastina [(2R)-2-{2-[(1R)-1-(4-clorofenil)-1 -feniletoxi]etil}-1 -metilpirrolidina (2mg/kg, solución al 0,6 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
En el grupo 5, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 4-piperidinometílico de ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de acetilsalicilato de 3-piperidinometilo (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo (3 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de diacetato de (RS)-5-[2-(terc-butilamino)-1-acetiloxietil]benceno-1,3-diol (1,8 mg/kg, solución al 0,6 % en etanol al 25 %/agua) y clemastina [(2R)-2-{2-[(1 R)-1-(4-clorofenil)-1 -feniletoxi]etil}-1 -metilpirrolidina (3 mg/kg, solución al 0,9 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
Las dosis de PAP y fármaco administradas en los grupos 3, 4 y 5 se resumen en la Tabla 3.
En la administración de una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo, uno o más PAP y/u otro u otros fármacos en un sujeto, cada fármaco podía administrarse por separado, o podía administrarse uno o más de los fármacos simultáneamente como fármacos separados (por ejemplo, pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de pulverizar), o podían mezclarse uno o más fármacos antes de la administración en el sujeto, o cualquier combinación de los métodos de administración anteriores. Los fármacos podían administrarse en cualquier orden posible.
Tabla 3. Dosis de PAP/fármacos administradas en los grupos 3, 4 y 5
Se determinó la capacidad de respuesta de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (Rl) y distensibilidad dinámica (Cdyn)] a la p-metacolina inhalada siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 3.1.
Tabla 3.1. Hiperreactividad de las vías respiratorias
El número de eosinófilos, el número de neutrófilos y el número de células mononucleares en el LLBA se determinaron siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 3.2.
Tabla 3.2. Número de eosinófilos, neutrófilos y células mononucleares en el LLBA
La IL-5 en homogenados pulmonares de animales se determinó siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 3.3.
Tabla 3.3. IL-5 en homogenados pulmonares de animales
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármacos de ensayo presentaron fuertes actividades antiinflamatorias y antiasmáticas.
Ejemplo 19. Ensayo en animales de las combinaciones de fármacos divulgadas en el presente documento
Se llevaron a cabo experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. Se prepararon 48 ratones BALB/c hembra de entre 4 y 6 semanas de edad y se agruparon tal como se describe en el Ejemplo 16. Los grupos 1 y 2 recibieron el mismo tratamiento que el descrito en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 4-piperidinometílico de ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de 3-piperidinometil 2-(4-isobutilfenil)propionato (5 mg/kg, solución al 1 % en etanol al 25%/agua), hidrocloruro de 2-[1-[(1R)-1-[3-[2-(7-cloroquinolín-2-il)etenil]fenil]-3-[2-(2-hidroxipropán-2-il)fenil]propil]sulfanilmetil]ciclopropil]acetato de 2-pirrolidín-metilo (1 mg/kg, solución al 0,3 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de diacetato de (RS)-5-[2-(terc-butilamino)-1-acetiloxietil]benceno-1,3-diol (0,6 mg/kg, solución al 0,2 % en etanol al 25 %/agua), y clemastina (1 mg/kg, solución al 0,3 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 14 y 22.
En el grupo 4, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 4-piperididinometílico de ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de 2-(4-isobutilfenil)propionato de 3-piperidinometilo (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de 2-[1-[(1R)-1-[3-[2-(7-cloroquinolín-2-il)etenil]fenil]-3-[2-(2-hidroxipropán-2-il)fenil]propil]sulfanilmetil]ciclopropil]acetato de 2-pirrolidín-metilo (2 mg/kg, solución al 0,6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de diacetato de (RS)-5-[2-(terc-butilamino)-1-acetiloxietil]benceno-1,3-diol (1,2 mg/kg, solución al 0,4 % en etanol al 25 %/agua), y clemastina (2 mg/kg, solución al 0,6 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
En el grupo 5, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 4-piperidinometílico de ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de 2-(4-isobutilfenil)propionato de 3-piperidinometilo (15 mg/kg, solución al 3 % en etanol al 25%/agua), hidrocloruro de 2-[1-[(1R)-1-[3-[2-(7-cloroquinolín-2-il)etenil]fenil]-3-[2-(2-hidroxipropán-2-il)fenil]propil]sulfanilmetil]ciclopropil]acetato de 2-pirrolidín-metilo (3 mg/kg, solución al 0,99 % de solución en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de diacetato de (RS)-5-[2-(terc-butilamino)-1-acetiloxietil]benceno-1,3-diol (1,8 mg/kg, solución al 0,6 % en etanol al 25 %/agua) y clemastina (3 mg/kg, solución al 0,9 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
Las dosis de PAP y fármaco administradas en los grupos 3, 4 y 5 se resumen en la Tabla 4.
Al administrar una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo, uno o más PAP y/u otro fármaco o fármacos en un sujeto, cada fármaco podía administrarse por separado, o uno o más de los fármacos podían administrarse simultáneamente como fármacos separados (por ejemplo, pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de pulverizar), o uno o más fármacos podían mezclarse antes de la administración en el sujeto, o cualquier combinación de los métodos de administración anteriores. Los fármacos podían administrarse en cualquier orden posible.
Tabla 4. Dosis de PAP/fármacos administradas en los grupos 3, 4 y 5
(continuación)
Se determinó la capacidad de respuesta de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (R<l>) y distensibilidad dinámica (Cdyn)] a la p-metacolina inhalada siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 4.1.
Tabla 4.1. Hiperreactividad de las vías respiratorias
El número de eosinófilos, el número de neutrófilos y el número de células mononucleares en LLBA se determinaron siguiendo el mismo protocolo descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en el Tabla 4.2.
Tabla 4.2. Número de eosinófilos, neutrófilos y células mononucleares en LLBA
La IL-5 en homogenados pulmonares de animales se determinó siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 4. 3.
Tabla 4.3. IL-5 en homogenados pulmonares de animales
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármacos de ensayo presentaron fuertes actividades antiinflamatorias y antiasmáticas.
Ejemplo 20. Ensayo en animales de las combinaciones de fármacos divulgadas en el presente documento
Se llevaron a cabo experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. Se prepararon 48 ratones BALB/c hembra de entre 4 y 6 semanas de edad y se agruparon tal como se describe en el Ejemplo 16. Los grupos 1 y 2 recibieron el mismo tratamiento que el descrito en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de 2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacetato de 2-pirrolidinometilo (3 mg/kg, solución al 1 % en etanol al 25 %/agua), 2-[1-[(1R)-1-[3-[2-(7-doroquinolín-2-il)etenil]fenil]-3-[2-(2-hidroxipropano-2-il)fenil]propil]sulfanilmetil]cidopropil]acetato de dietilaminoetilo (PAP de montelukast, 1 mg/kg, solución al 0,3 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de diacetato de (R,S)a6-{[(1,1-dimetiletil)amino]metil}-3-acetiloxi-2,6-piridindimetanol (0,2 mg/kg, solución al 0,1 % en etanol al 25 %/agua) y difenhidramina (3 mg/kg, solución al 1 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 14 y 22.
En el grupo 4, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de 2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacetato de 2-pirrolidinometilo (6 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), 2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-cloroquinolín-2-il)etenil]fenil]-3-[2-(2-hidroxipropano-2-il)fenil]propil]sulfanilmetil]ciclopropil]acetato de dietilaminoetilo (2 mg/kg, solución al 0,6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de diacetato de (R,S)a6-{[(1,1-dimetiletil) amino]metil}-3-acetiloxi-2,6-piridinodimetanol (0,4 mg/kg, solución al 0,2 % en etanol al 25 %/agua) y difenhidramina (6 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
En el grupo 5, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de 2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacetato de 2-pirrolidinometilo (9 mg/kg, solución al 3% en etanol al 25 %/agua) 2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-cloroquinolín-2-il)etenil]fenil]-3-[2-(2-hidroxipropano-2-il)fenil]propil]sulfanilmetil]ciclopropil]acetato de dietilaminoetilo (3 mg/kg, solución al 0,9 % de solución en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de diacetato de (R,S)a6-{[(1,1-dimetiletil)amino]metil}-3-acetiloxi-2,6-piridindimetanol (0,5 mg/kg, solución al 0,3 % en etanol al 25 %/agua) y difenhidramina (9 mg/kg, solución al 3 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
Las dosis de PAP y fármaco administradas en los grupos 3, 4 y 5 se resumen en la Tabla 5.
Al administrar una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo, uno o más PAP y/u otro fármaco o fármacos en un sujeto, cada fármaco podía administrarse por separado, o uno o más de los fármacos podían administrarse simultáneamente como fármacos separados (por ejemplo, pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de pulverizar), o uno o más fármacos podían mezclarse antes de la administración en el sujeto, o cualquier combinación de los métodos de administración anteriores. Los fármacos podían administrarse en cualquier orden posible.
Tabla 5. Dosis de PAP/fármacos administradas en los grupos 3, 4 y 5
Se determinó la capacidad de respuesta de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (R<l>) y distensibilidad dinámica (Cdyn)] a la p-metacolina inhalada siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en el Tabla 5.1.
Tabla 5.1. Hiperreactividad de las vías respiratorias
El número de eosinófilos, el número de neutrófilos y el número de células mononucleares en el LLBA se determinaron siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 5.2.
Tabla 5.2. Número de eosinófilos, neutrófilos y células mononucleares en el LLBA
La IL-5 en homogenados pulmonares de animales se determinó siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 5.3.
Tabla 5.3. IL-5 en homogenados pulmonares de animales
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármacos de ensayo presentaron fuertes actividades antiinflamatorias y antiasmáticas.
Ejemplo 21. Ensayo en animales de las combinaciones de fármacos divulgadas en el presente documento
Se llevaron a cabo experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. Se prepararon 48 ratones BALB/c hembra de entre 4 y 6 semanas de edad y se agruparon tal como se describe en el Ejemplo 16. Los grupos 1 y 2 recibieron el mismo tratamiento que el descrito en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de 5-(2,4-difluorofenil)salicilato de dietilaminoetilo (7 mg/kg, solución al 1,5 % de solución en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de (RS)-N-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de acetato de alcohol (±)-a-[(terc-butilamino)metil]-3,5-diacetiloxibencílico (0,07 mg/kg, solución al 0,05 % de etanol/agua), hidrocloruro de acetato de alcohol (±)-a-[(terc-butilamino)metil]-3,5-diacetiloxibencílico (0,07 mg/kg, solución al 0,05 % de etanol/agua) y doxilamina [(RS)-N,N-dimetil-2-(1-fenil-1-piridina-2-il-etoxi)-etanamina] (3 mg/kg, solución al 0,6 % en etanol al 25%/agua) sobre la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 14 y 22.
En el grupo 4, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de 5-(2,4-d ifl u o rofe nil)salicilato de dietilaminoetilo (14 mg/kg, solución al 3 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de (RS)-N-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de acetato de alcohol (±)-a-[(terc-butilamino)metil]-3,5-diacetiloxibencílico (0,14 mg/kg, solución al 0,1 % en etanol al 25 %/agua) y doxilamina (6 mg/kg, solución al 1,2 % en etanol al 25 %/agua) sobre la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
En el grupo 5, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de 5-(2,4-d ifl u o rofe nil)salicilato de dietilaminoetilo (20 mg/kg, solución al 4,5 % de solución en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de (RS)-N-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea, (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de acetato de alcohol (±)-a-[(terbutilamino)metil]-3,5-diacetiloxibencílico (0,2 mg/kg, solución al 0,15 % en etanol al 25 %/agua) y doxilamina (9 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
Las dosis de PAP y fármaco administradas en los grupos 3, 4 y 5 se resumen en la Tabla 6.
Al administrar una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo, uno o más PAP y/u otro fármaco o fármacos en un sujeto, cada fármaco podía administrarse por separado, o uno o más de los fármacos podían administrarse simultáneamente como fármacos separados (por ejemplo, pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de pulverizar), o uno o más fármacos podían mezclarse antes de la administración en el sujeto, o cualquier combinación de los métodos de administración anteriores. Los fármacos podían administrarse en cualquier orden posible.
Tabla 6. Dosis de PAP/fármacos administradas en los grupos 3, 4 y 5
Se determinó la capacidad de respuesta de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (R<l>) y distensibilidad dinámica (Cdyn)] a la p-metacolina inhalada siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 6.1.
Tabla 6.1. Hiperreactividad de las vías respiratorias
El número de eosinófilos, el número de neutrófilos y el número de células mononucleares en el LLBA se determinó siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 6.2.
Tabla 6.2. Número de eosinófilos, neutrófilos y células mononucleares en el LLBA
La IL-5 en homogenados pulmonares de animales se determinó siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 6.3.
Tabla 6.3. IL-5 en homogenados pulmonares de animales
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de ensayo presentan fuertes actividades antiinflamatorias y antiasmáticas.
Ejemplo 22. Ensayo en animales de las combinaciones de fármacos divulgadas en el presente documento.
Se llevaron a cabo experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. Se prepararon 48 ratones BALB/c hembra de entre 4 y 6 semanas de edad y se agruparon tal como se describe en el Ejemplo 16. Los grupos 1 y 2 recibieron el mismo tratamiento que el descrito en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-pirrolidinometílico de D-a-[(imidazolidín-2-on-1-il)carbonilamino]bencilpenicilina (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de 5-(2,4-difluorofenil)salicilato de dietilaminoetilo (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo (1 mg/kg, solución al 0,3 % en etanol al 25 %/agua), y efedrina (3 mg/kg, solución al 1 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 14 y 22.
En el grupo 4, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-pirrolidinometílico de D-a-[(imidazolidín-2-on-1-yl)carbonilamino]bencilpenicilina (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de 5-(2,4-difluorofenil)salicilato de dietilaminoetilo (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo (2 mg/kg, solución al 0,6 % en etanol al 25 %/agua) y efedrina (6 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello de los ratones una vez al día entre los días 15 y 22.
En el grupo 5, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-pirrolidinometílico de D-a-[(imidazolidín-2-on-1-il)carbonilamino]bencilpenicilina (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de 5-(2,4-difluorofenil)salicilato de dietilaminoetilo (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo (3 mg/kg, solución al 0,9 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de éster 2-pirrolidinometílico de dietilaminoetilo (3 mg/kg, solución al 0,9 % en etanol al 25 %/agua) y efedrina (9 mg/kg, solución al 3 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
Las dosis de PAP y fármaco administradas en los grupos 3, 4 y 5 se resumen en la Tabla 7.
Al administrar una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo, uno o más PAP y/u otro fármaco o fármacos en un sujeto, cada fármaco podía administrarse por separado, o uno o más de los fármacos podían administrarse simultáneamente como fármacos separados (por ejemplo, pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de pulverizar), o uno o más fármacos podían mezclarse antes de la administración en el sujeto, o cualquier combinación de los métodos de administración anteriores. Los fármacos podían administrarse en cualquier orden posible.
Tabla 7. Dosis de PAP/fármacos administradas en los grupos 3, 4 y 5
La capacidad de respuesta de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (R<l>) y distensibilidad dinámica (Cdyn)] a la p-metacolina inhalada se determinó siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 7.1.
Tabla 7.1. Hiperreactividad de las vías respiratorias
El número de eosinófilos, el número de neutrófilos y el número de células mononucleares en el LLBA se determinó siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 7.2.
Tabla 7.2. Número de eosinófilos, neutrófilos y células mononucleares en el LLBA
Se determinó la IL-5 en homogenados pulmonares de animales siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 7.3.
Tabla 7.3. IL-5 en homogenados pulmonares de animales
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármacos de ensayo presentaron fuertes actividades antiinflamatorias y antiasmáticas.
Ejemplo 23. Ensayo en animales de las combinaciones de fármacos divulgadas en el presente documento.
Se llevaron a cabo experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. Se prepararon 48 ratones BALB/c hembra de entre 4 y 6 semanas de edad y se agruparon tal como se describe en el Ejemplo 16. Los grupos 1 y 2 recibieron el mismo tratamiento que el descrito en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 6-D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-a-fenilacetamidopenicilínico (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de 2[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacetato de 2-dietilaminoetilo (3 mg/kg, solución al 0,6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de ('RS)-W-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-W-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (PAP de zileutón, 10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de diacetato de ('RS)-5-[1-acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1,3-diol (1 mg/kg, solución al 0,2 % en etanol al 25 %/agua) y levometanfetamina (3 mg/kg, solución al 0,6 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 14 y 22.
En el grupo 4, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 6-D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinilcarbonylamino)-a-fenilacetamidopenicilínico (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de 2[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacetato de 2-dietilaminoetilo (6 mg/kg, solución al 1,2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de (RS)-W-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-W-(2-etilaminoacetiloxi)urea (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de (RS)-5-[1-acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1,3-diol diacetato (2 mg/kg, solución al 0,4%en etanol al 25 %/agua) y levometanfetamina (6 mg/kg, solución al 1,2%en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
En el grupo 5, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetilico de ácido 6-D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinilcarbonilamino)-a-fenilacetamidopenicilínico (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de 2[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacetato de 2-dietilaminoetilo (9 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de (RS)-W-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-W-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de diacetato de (RS)-5-[1-acetil-2-(isopropilamino)etil]benceno-1,3-diol (3 mg/kg, solución al 0,6 % en etanol al 25 %/agua) y levometanfetamina (9 mg/kg, solución al 1,8 % en etanol al 25 %/agua) (6 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
Las dosis de PAP y fármaco administradas en los grupos 3, 4 y 5 se resumen en la Tabla 8.
Al administrar una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo, uno o más PAP y/u otro fármaco o fármacos en un sujeto, cada fármaco podía administrarse por separado, o uno o más de los fármacos podían administrarse simultáneamente como fármacos separados (por ejemplo, pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de pulverizar), o uno o más fármacos podían mezclarse antes de la administración en el sujeto, o cualquier combinación de los métodos de administración anteriores. Los fármacos podían administrarse en cualquier orden posible.
Tabla 8. Dosis de PAP/fármacos administradas en los grupos 3, 4 y 5
Se determinó la capacidad de respuesta de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (R<l>) y distensibilidad dinámica (Cdyn)] a la p-metacolina inhalada siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 8.1.
Tabla 8.1. Hiperreactividad de las vías respiratorias
El número de eosinófilos, el número de neutrófilos y el número de células mononucleares en el LLBA se determinaron siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 8.2.
Tabla 8.2. Número de eosinófilos, neutrófilos y células mononucleares en el LLBA
(continuación)
La IL-5 en homogenados pulmonares de animales se determinó siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 8.3.
Tabla 8.3. IL-5 en homogenados pulmonares de animales
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármacos de ensayo presentaron fuertes actividades antiinflamatorias y antiasmáticas.
Ejemplo 23. Ensayo en animales de las combinaciones de fármacos divulgadas en el presente documento.
Se llevaron a cabo experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. Se prepararon 48 ratones BALB/c hembra de entre 4 y 6 semanas de edad y se agruparon tal como se describe en el Ejemplo 16. Los grupos 1 y 2 recibieron el mismo tratamiento que el descrito en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-(dietilamino)etílico de ácido 6-D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinilcarbonilamino)-a-fenilacetamidopenicilínico (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de acetilsalicilato de dietilaminoetilo (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de ('RS)-W-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-W-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (PAP de zileutón, 10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de diacetato de ('RS)-5-[1-acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1,3-diol (1 mg/kg, solución al 0,2 % en etanol al 25 %/agua) y (E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidín-1 -il-prop-1 -enil]piridín-2-il}prop-2-enoato de isopropilo (1,5 mg/kg, solución al 0,1 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 14 y 22.
En el grupo 4, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-etilaminoetílico de ácido 6-D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinilcarbonilamino)-a-fenilacetamidopenicilínico (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de acetilsalicilato de dietilaminoetilo (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de ('RS)-W-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-W-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de diacetato de (RS)-5-[1-acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1,3-diol (2 mg/kg, solución al 0,4% en etanol al 25 %/agua) y (E)-3-{6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidín-1-il-prop-1-enil]piridín-2-il}prop-2-enoato de isopropilo (3 mg/kg, solución al 0,2 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
En el grupo 5, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 6-D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinilcarbonilamino)-a-fenilacetamidopenicilínico (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de acetilsalicilato de dietilaminoetilo (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de ('RS)-W-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-W-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de diacetato de (RS)-5-[1-acetiloxi-2-(isopropilamino)etil]benceno-1,3-diol (3 mg/kg, solución al 0,6 % en etanol al 25 %/agua) y (E)-3-{6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidín-1-il-prop-1-enil]piridín-2-il}prop-2-enoato de isopropilo (4,5 mg/kg, solución al 0,3 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
Las dosis de PAP y fármaco aplicadas a los grupos 3, 4 y 5 se resumen en la Tabla 9.
Al administrar una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo, uno o más PAP y/u otro fármaco o fármacos en un sujeto, cada fármaco podía administrarse por separado, o uno o más de los fármacos podían administrarse simultáneamente como fármacos separados (por ejemplo, pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de pulverizar), o uno o más fármacos podían mezclarse antes de la administración en el sujeto, o cualquier combinación de los métodos de administración anteriores. Los fármacos podían administrarse en cualquier orden posible.
Tabla 9. Dosis de PAP/fármacos administradas en los grupos 3, 4 y 5
La capacidad de respuesta de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (Rl) y distensibilidad dinámica (Cdyn)] a la p-metacolina inhalada se determinó siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 9.1.
Tabla 9.1. Hiperreactividad de las vías respiratorias
El número de eosinófilos, el número de neutrófilos y el número de células mononucleares en el LLBA se determinó siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 9.2.
Tabla 9.2. Número de eosinófilos, neutrófilos y células mononucleares en el LLBA
La IL-5 en homogenados pulmonares de animales se determinó siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 9.3.
Tabla 9.3. IL-5 en homogenados pulmonares de animales
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármacos de ensayo presentaron fuertes actividades antiinflamatorias y antiasmáticas.
Ejemplo 25. Ensayo en animales de las combinaciones de fármacos divulgadas en el presente documento.
Se llevaron a cabo experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. Se prepararon 48 ratones BALB/c hembra de entre 4 y 6 semanas de edad y se agruparon tal como se describe en el Ejemplo 16. Los grupos 1 y 2 recibieron el mismo tratamiento que el descrito en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-(dietilamino)etílico de ácido 6-fenoxiacetamidopenicilánico (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de acetilsalicilato de 2-dietilaminoetilo (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de (RS)-N-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (PAP de zileutón, 10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), sildenafiloácido cítrico (5 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua) e hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a,a-dimetilbencenoacetato de isopropilo (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 14 y 22.
En el grupo 4, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 6-fenoxiacetamidopenicilánico (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de 2-(dietilamino)etil acetilsalicilato de 2-dietilaminoetilo (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de (RS)-N-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua), sildenafiloácido cítrico (10 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua) e hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a,a-dimetilbencenoacetato de isopropilo (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
En el grupo 5, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 6-fenoxiacetamidopenicilánico (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de 2-(dietilamino)etil acetilsalicilato de 2-dietilaminoetilo (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de (RS)-N-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), sildenafiloácido cítrico (15 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua) e hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a,a-dimetilbencenoacetato de isopropilo (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua) sobre la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
Las dosis de PAP y fármaco administradas en los grupos 3, 4 y 5 se resumen en la Tabla 10.
Al administrar una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo, uno o más PAP y/u otro fármaco o fármacos en un sujeto, cada fármaco podía administrarse por separado, o uno o más de los fármacos podían administrarse simultáneamente como fármacos separados (por ejemplo, pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de pulverizar), o uno o más fármacos podían mezclarse antes de la administración en el sujeto, o cualquier combinación de los métodos de administración anteriores. Los fármacos podían administrarse en cualquier orden posible.
Tabla 10. Dosis de PAP/fármacos administradas en los grupos 3, 4 y 5
La capacidad de respuesta de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (R<l>) y distensibilidad dinámica (Cdyn)] a la p-metacolina inhalada se determinó siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en el Tabla 10.1.
Tabla 10.1. Hiperreactividad de las vías respiratorias
El número de eosinófilos, el número de neutrófilos y el número de células mononucleares en el LLBA se determinaron siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 10.2.
Tabla 10.2. Número de eosinófilos, neutrófilos y células mononucleares en el LLBA
Se determinó la IL-5 en homogenados pulmonares de animales siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 10.3.
Tabla 10.3. IL-5 en homogenados pulmonares de animales
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármacos de ensayo presentaron fuertes actividades antiinflamatorias y antiasmáticas.
Ejemplo 26. Ensayo en animales de las combinaciones de fármacos divulgadas en el presente documento.
Se llevaron a cabo experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. Se prepararon 48 ratones BALB/c hembra de entre 4 y 6 semanas de edad y se agruparon tal como se describe en el Ejemplo 16. Los grupos 1 y 2 recibieron el mismo tratamiento que el descrito en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 6-fenoxiacetamidopenicilánico (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de acetilsalicilato de 2-dietilaminoetilo (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de (RS)-W-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-W-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), vardenafiloHCl (1,5 mg/kg, solución al 0,5 % en etanol al 25 %/agua) e hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a,adimetilbencenoacetato de isopropilo (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día desde el día 14 al día 22.
En el grupo 4, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 6-fenoxiacetamidopenicilánico (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de acetilsalicilato de 2-dietilaminoetilo (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de (RS)-W-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-W-(2-dietilaminoacetiloxi)urea hidrocloruro (20 mg/kg, 4% solución en etanol al 25 %/agua), vardenafilo.HCl (3 mg/kg, 1% en etanol al 25 %/agua) e hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a,a-dimetil bencenoacetato de isopropilo (20 mg/kg, solución al 4%en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
En el grupo 5, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 6-fenoxiacetamidopenicilánico (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de acetilsalicilato de 2-dietilaminoetilo (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de (RS)-W-[1-(1-benzotieno-2-il)etil]-W-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), vardenafiloHCl (4,5 mg/kg, solución al 1,5 % en etanol al 25 %/agua) e hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a,adimetilbencenoacetato de isopropilo (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua) sobre la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
Las dosis de PAP y fármaco administradas en los grupos 3, 4 y 5 se resumen en la Tabla 11.
Al administrar una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo, uno o más PAP y/u otro fármaco o fármacos en un sujeto, cada fármaco podía administrarse por separado, o uno o más de los fármacos podían administrarse simultáneamente como fármacos separados (por ejemplo, pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de pulverizar), o uno o más fármacos podían mezclarse antes de la administración en el sujeto, o cualquier combinación de los métodos de administración anteriores. Los fármacos podían administrarse en cualquier orden posible.
Tabla 11. Dosis de PAP/fármacos administradas en los grupos 3, 4 y 5
Se determinó la capacidad de respuesta de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (Rl) y distensibilidad dinámica (Cdyn)] a la p-metacolina inhalada siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 11.1.
Tabla 11.1. Hiperreactividad de las vías respiratorias
El número de eosinófilos, el número de neutrófilos y el número de células mononucleares en el LLBA se determinaron siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 11.2.
Tabla 11.2. Número de eosinófilos, neutrófilos y células mononucleares en el LLBA
(continuación)
Se determinó la IL-5 en homogenados pulmonares de animales siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 11.3.
Tabla 11.3. IL-5 en homogenados pulmonares de animales
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármacos de ensayo presentaron fuertes actividades antiinflamatorias y antiasmáticas.
Ejemplo 27. Ensayo en animales de las combinaciones de fármacos divulgadas en el presente documento.
Se llevaron a cabo experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. Se prepararon 48 ratones BALB/c hembra de entre 4 y 6 semanas de edad y se agruparon tal como se describe en el Ejemplo 16. Los grupos 1 y 2 recibieron el mismo tratamiento que el descrito en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de acetilsalicilato de 2-dietilaminoetilo (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de tadalafilo (1,5 mg/kg, solución al 0,5 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de 2-[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de 2-dietilaminoetilo (1,5 mg/kg, solución al 0,5 % en etanol al 25 %/agua) e hidrocloruro de (E)-3-{6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidín-1-il-prop-1-enil]piridín-2-il}prop-2-enoato de isopropilo (1,5 mg/kg, solución al 0,3 % en etanol al 25 %/agua) sobre la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 14 y 22.
En el grupo 4, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster dietilaminoetílico de ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de acetilsalicilato de 2-dietilaminoetilo (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de tadalafilo (3 mg/kg, solución al 1 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de 2-[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil] ciclopropanoacetato de 2-dietilaminoetilo (3 mg/kg, solución al 1 % en etanol al 25 %/agua) y (E)-3-{6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidín-1 -il-prop-1 -enil]piridín-2-il}prop-2-enoato de isopropilo (3 mg/kg, solución al 0,6 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
En el grupo 5, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de acetilsalicilato de 2-dietilaminoetilo (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de tadalafilo (145 mg/kg, solución al 1,5 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de 2-[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de 2-dietilaminoetilo (4,5 mg/kg, solución al 1,5 % en etanol al 25 %/agua) y (E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidín-1 -il-prop-1 -enil]piridín-2-il}prop-2-enoato de isopropilo (4,5 mg/kg, solución al 0,9 % en etanol al 25 %/agua) sobre la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
Las dosis de PAP y fármaco administradas en los grupos 3, 4 y 5 se resumen en la Tabla 12.
Al administrar una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo, uno o más PAP y/u otro fármaco o fármacos en un sujeto, cada fármaco podía administrarse por separado, o uno o más de los fármacos podían administrarse simultáneamente como fármacos separados (por ejemplo, pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de pulverizar), o uno o más fármacos podían mezclarse antes de la administración en el sujeto, o cualquier combinación de los métodos de administración anteriores. Los fármacos podían administrarse en cualquier orden posible.
Tabla 12. Dosis de PAP/fármacos administradas en los grupos 3, 4 y 5
La capacidad de respuesta de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (Rl) y distensibilidad dinámica (Cdyn)] a la p-metacolina inhalada se determinó siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en el Tabla 12.1.
Tabla 12.1. Hiperreactividad de las vías respiratorias
El número de eosinófilos, el número de neutrófilos y el número de células mononucleares en el LLBA se determinaron siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 12.2.
Tabla 12.2. Número de eosinófilos, neutrófilos y células mononucleares en el LLBA
La IL-5 en homogenados pulmonares de animales se determinó siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 12.3.
Tabla 12.3. IL-5 en homogenados pulmonares de animales
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármacos de ensayo presentaron fuertes actividades antiinflamatorias y antiasmáticas.
Ejemplo 28. Ensayo en animales de las combinaciones de fármacos divulgadas en el presente documento.
Se llevaron a cabo experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. Se prepararon 48 ratones BALB/c hembra de entre 4 y 6 semanas de edad y se agruparon tal como se describe en el Ejemplo 16. Los grupos 1 y 2 recibieron el mismo tratamiento que el descrito en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de 2-(dietilamino)etil 2-(4-isobutilfenil)propionato de 2-dietilaminoetilo (5 mg/kg, solución al 1 % en etanol al 25 %/agua, hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo (1 mg/kg, solución al 0,3 % de solución en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de udenafilo (3 mg/kg, solución al 1 % en etanol al 25 %/agua) y (E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidín-1 -il-prop-1 -enil]piridín-2-il}prop-2-enoato de isopropilo (1,5 mg/kg, solución al 0,3 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 14 y 22.
En el grupo 4, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de 2-(dietilamino)etil 2-(4-isobutilfenil)propionato de 2-dietilaminoetilo (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo (2 mg/kg, solución al 0,6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de udenafilo (6 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua) y (E)-3-{6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidín-1-il-prop-1-enil]piridín-2-il}prop-2-enoato de isopropilo (3 mg/kg, solución al 0,6 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
En el grupo 5, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 3-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-7-metoxi-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de 2-(dietilamino)etil 2-(4-isobutilfenil)propionato de 2-dietilaminoetilo (15 mg/kg, solución al 3 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacetato de dietilaminoetilo (3 mg/kg, solución al 0,9 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de udenafilo (9 mg/kg, solución al 3 % en etanol al 25 %/agua) y (E)-3-{6-[(E)-1 -(4-metilfenil)-3-pirrolidín-1 -il-prop-1 -enil]piridín-2-il}prop-2-enoato de isopropilo (4,5 mg/kg, solución al 0,9 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
Las dosis de PAP y fármaco administradas en los grupos 3, 4 y 5 se resumen en la Tabla 13.
Al administrar una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo, uno o más PAP y/u otro fármaco o fármacos en un sujeto, cada fármaco podía administrarse por separado, o uno o más de los fármacos podían administrarse simultáneamente como fármacos separados (por ejemplo, pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de pulverizar), o uno o más fármacos podían mezclarse antes de la administración en el sujeto, o cualquier combinación de los métodos de administración anteriores. Los fármacos podían administrarse en cualquier orden posible.
Tabla 13. Dosis de PAP/fármacos administradas en los grupos 3, 4 y 5
Se determinó la capacidad de respuesta de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (R<l>) y distensibilidad dinámica (Cdyn)] a la p-metacolina inhalada siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 13.1.
Tabla 13.1. Hiperreactividad de las vías respiratorias
El número de eosinófilos, el número de neutrófilos y el número de células mononucleares en el LLBA se determinaron siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 13.2.
Tabla 13.2. Número de eosinófilos, neutrófilos y células mononucleares en el LLBA
Se determinó la IL-5 en homogenados pulmonares de animales siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 13.3.
Tabla 13.3. IL-5 en homogenados pulmonares de animales
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármacos de ensayo presentaron fuertes actividades antiinflamatorias y antiasmáticas.
Ejemplo 29. Ensayo en animales de las combinaciones de fármacos divulgadas en el presente documento.
Se llevaron a cabo experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. Se prepararon 48 ratones BALB/c hembra de entre 4 y 6 semanas de edad y se agruparon tal como se describe en el Ejemplo 16. Los grupos 1 y 2 recibieron el mismo tratamiento que el descrito en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico del ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de 2-(4-isobutilfenil) propionato de 2-dietilaminoetilo (5 mg/kg, solución al 1 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de (RS)-N-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), citrato de sildenafilo (3 mg/kg, solución al 0,6 % en etanol al 25 %/agua) e hidrocloruro de (t)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(h i d roxidifeni l metil)-1-piperidinil]-butil]-a,a-dimetilbencenoacetato de isopropilo (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 14 y 22.
En el grupo 4, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 6-fenoxiacetamidopenicilánico (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de 2-(4-isobutilfenil) propionato de 2-dietilaminoetilo (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de (RS)-N-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua), citrato de sildenafilo (6 mg/kg, solución al 1,2 % en etanol al 25 %/agua) e hidrocloruro de (t)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(h i d roxidifeni l metil)1-piperidinil]-butil]-a,a-dimetilbencenoacetato de isopropilo (20 mg/kg, solución al 4%en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
En el grupo 5, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de 2-(4-isobutilfenil) propionato de 2-dietilaminoetilo (15 mg/kg, 3% de solución en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de (RS)-N-[1-(1-benzotieno-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (30 mg/kg, 6 % de solución en etanol al 25 %/agua), citrato de sildenafilo (9 mg/kg, solución al 1,8 % en etanol al 25 %/agua) e hidrocloruro de (t)-4-[1 -hidroxi-4-[4-(h i d roxidifeni l metil)-1-piperidinil]-butil]-a,a-dimetilbencenoacetato de isopropilo (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua) sobre la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
Las dosis de PAP y fármaco administradas en los grupos 3, 4 y 5 se resumen en la Tabla 14.
Al administrar una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo, uno o más PAP y/u otro fármaco o fármacos en un sujeto, cada fármaco podía administrarse por separado, o uno o más de los fármacos podían administrarse simultáneamente como fármacos separados (por ejemplo, pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de pulverizar), o uno o más fármacos podían mezclarse antes de la administración en el sujeto, o cualquier combinación de los métodos de administración anteriores. Los fármacos podían administrarse en cualquier orden posible.
Tabla 14. Dosis de PAP/fármacos administradas en los grupos 3, 4 y 5
Se determinó la capacidad de respuesta de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (Rl) y distensibilidad dinámica (Cdyn)] a la p-metacolina inhalada siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 14.1.
Tabla 14.1. Hiperreactividad de las vías respiratorias
El número de eosinófilos, el número de neutrófilos y el número de células mononucleares en el LLBA se determinaron siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 14.2.
Tabla 14.2. Número de eosinófilos, neutrófilos y células mononucleares en el LLBA
(continuación)
La IL-5 en homogenados de pulmón de animales se determinó siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 14.3.
Tabla 14.3. IL-5 en homogenados pulmonares de animales
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármacos de ensayo presentaron fuertes actividades antiinflamatorias y antiasmáticas.
Ejemplo 30. Ensayo en animales de las combinaciones de fármacos divulgadas en el presente documento.
Se llevaron a cabo experimentos similares a los descritos en el Ejemplo 16. Se prepararon 48 ratones BALB/c hembra de entre 4 y 6 semanas de edad y se agruparon tal como se describe en el Ejemplo 16. Los grupos 1 y 2 recibieron el mismo tratamiento que el descrito en el Ejemplo 16.
En el grupo 3, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de 2-(4-isobutilfenil)propionato de 2-dietilaminoetilo (5 mg/kg, solución al 1 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de(RS)-N-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de vardenafilo (3 mg/kg, solución al 0,6 % en etanol al 25 %/agua) e hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a,a-dimetilbencenoacetato de isopropilo (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua) sobre la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 14 y 22.
En el grupo 4, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico (20 mg/kg, solución al 4% en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de 2-(4-isobutilfenil)propionato de 2-dietilaminoetilo (10 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de(RS)-N-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de vardenafilo (6 mg/kg, solución al 1,2 % en etanol al 25 %/agua) e hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a,a-dimetilbencenoacetato de isopropilo (20 mg/kg, solución al 4 % en etanol al 25 %/agua) en la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
En el grupo 5, se administró en cada ratón una combinación de hidrocloruro de éster 2-dietilaminoetílico de ácido 6-fenoxiacetacetamidopenicilánico (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de 2-(4-isobutilfenil)propionato de 2-dietilaminoetilo (15 mg/kg, solución al 3 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de(RS)-N-[1-(1-benzotién-2-il)etil]-N-(2-dietilaminoacetiloxi)urea (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua), hidrocloruro de vardenafilo (9 mg/kg, solución al 2 % en etanol al 25 %/agua) e hidrocloruro de (±)-4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-butil]-a,a-dimetilbencenoacetato de isopropilo (30 mg/kg, solución al 6 % en etanol al 25 %/agua) sobre la piel rasurada del cuello una vez al día entre los días 15 y 22.
Las dosis de PAP y fármaco administradas en los grupos 3, 4 y 5 se resumen en la Tabla 15.
Al administrar una combinación de una pluralidad de fármacos (por ejemplo, uno o más PAP y/u otro fármaco o fármacos en un sujeto, cada fármaco podía administrarse por separado, o uno o más de los fármacos podían administrarse simultáneamente como fármacos separados (por ejemplo, pulverizando dos o más fármacos sustancialmente al mismo tiempo sin mezclar los fármacos antes de pulverizar), o uno o más fármacos podían mezclarse antes de la administración en el sujeto, o cualquier combinación de los métodos de administración anteriores. Los fármacos podían administrarse en cualquier orden posible.
Tabla 15. Dosis de PAP/fármacos administradas en los grupos 3, 4 y 5
La capacidad de respuesta de las vías respiratorias [resistencia transpulmonar (R<l>) y distensibilidad dinámica (Cdyn)] a la p-metacolina inhalada se determinó siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 15.1.
Tabla 15.1. Hiperreactividad de las vías respiratorias
El número de eosinófilos, el número de neutrófilos y el número de células mononucleares en el LLBA se determinaron siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 15.2.
Tabla 15.2. Número de eosinófilos, neutrófilos y células mononucleares en el LLBA
La IL-5 en homogenados pulmonares de animales se determinó siguiendo el mismo protocolo que el descrito en el Ejemplo 16. Los resultados se muestran en la Tabla 15.3.
Tabla 15.3. IL-5 en homogenados pulmonares de animales
Los resultados de este estudio muestran que las combinaciones de fármacos de ensayo presentaron fuertes actividades antiinflamatorias y antiasmáticas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Composición farmacéutica transdérmica para su uso en el tratamiento transdérmico del asma, las infecciones de las vías respiratorias inferiores y superiores, la rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica, el prurito o la rinorrea, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un primer grupo de profármacos de alta penetración (PAP), en donde al menos uno del primer grupo de PAP es (E)-3-{6-[(E)-1-(4-metilfenil)-3-pirrolidín-1 -il-prop-1 -enil]piridín-2-il}prop-2-enoato de isopropilo (un PAP de acrivastina), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Composición farmacéutica transdérmica para uso según la reivindicación 1, que comprende, además, un segundo grupo de PAP, en donde el segundo grupo de PAP comprende uno o más PAP de AINE seleccionados de entre:
    acetilsalicilato de 2-(N,N-dietilamino)etilo,
    acetilsalicilato de 2-(N,N-dibutilamino)etilo,
    acetilsalicilato de 1 -piperidinetilo,
    2-(4-isobutilfenil)propionato de 2-dietilaminoetilo,
    2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacetato de 2-dietilaminoetilo,
    2-[(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacetato de 2-pirrolidinometilo,
    5-(2,4-difluorofenil)salicilato de 2-dietilaminoetilo, y
    sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
    Composición farmacéutica transdérmica para uso según la reivindicación 1 o 2, en la que el portador farmacéuticamente aceptable se selecciona de entre alcoholes, acetona, ésteres, agua y soluciones acuosas.
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