ES2969021T3 - Formulaciones farmacéuticas de liberación retardada que comprenden ácido valproico y usos de las mismas - Google Patents
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Abstract
Se proporciona en el presente documento una formulación farmacéutica que tiene uno o más componentes que comprenden ácido valproico (VPA) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más ácidos secundarios, y que opcionalmente comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. También se proporcionan usos de tales formulaciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones farmacéuticas de liberación retardada que comprenden ácido valproico y usos de las mismas
Campo de la invención
La presente invención se refiere generalmente a nuevas composiciones farmacéuticas y usos médicos de las mismas. Más específicamente, se refiere a formulaciones farmacéuticas específicas que comprenden ácido valproico (VPA) y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y/o uno o más ácidos adicionales, y a su uso en el tratamiento o la prevención de la formación de trombos y para mejorar o normalizar la fibrinólisis vascular endógena, tal como se describe en las reivindicaciones.
Antecedentes de la invención
La enumeración o el análisis de un documento aparentemente publicado con anterioridad en la presente memoria descriptiva no se debe considerar necesariamente como un reconocimiento de que el documento forma parte del estado de la técnica o es de conocimiento general común.
La enfermedad cardiovascular es la principal causa de morbilidad y mortalidad en el mundo occidental y, durante las últimas décadas, también se ha convertido en un problema que aumenta rápidamente en los países en desarrollo. Se estima que 80 millones de adultos estadounidenses (uno de cada tres) tienen una o más expresiones de enfermedad cardiovascular (ECV) tal como hipertensión, cardiopatía coronaria, insuficiencia cardiaca o ictus. Los datos de mortalidad muestran que la ECV fue la causa subyacente de fallecimiento en el 35 % de todas las muertes en 2005 en Estados Unidos, la mayoría relacionadas con el infarto de miocardio, el ictus o las complicaciones de los mismos. La gran mayoría de los pacientes que padecen episodios cardiovasculares agudos tienen una exposición previa a al menos un factor de riesgo importante, tales como tabaquismo, niveles anómalos de lípidos en sangre, hipertensión, diabetes, obesidad abdominal e inflamación de baja intensidad.
Fisiopatológicamente, los principales episodios de infarto de miocardio e ictus isquémico son causados por una interrupción repentina del suministro de sangre nutritiva debido a la formación de un coágulo sanguíneo dentro de la luz del vaso sanguíneo arterial. En la mayoría de los casos, la formación del trombo se precipita por la ruptura de una placa aterosclerótica vulnerable, que expone agentes químicos que activan las plaquetas y el sistema de coagulación del plasma. Las plaquetas activadas forman un tapón plaquetario que está armado por fibrina generada por la coagulación para formar un coágulo sanguíneo que se expande dentro de la luz del vaso hasta que obstruye o bloquea el flujo sanguíneo, lo que produce un daño tisular hipóxico (denominado infarto). Por lo tanto, los episodios cardiovasculares trombóticos se producen como resultado de dos procesos distintos; es decir, por un lado, una aterosclerosis vascular a largo plazo de la pared del vaso que progresa lentamente, y, por otro lado, una formación repentina de un coágulo agudo que rápidamente causa la detención del flujo. Sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que la presente invención se refiere únicamente al último proceso.
Recientemente, la inflamación ha sido reconocida como un factor de riesgo importante para los episodios trombóticos. La inflamación vascular es un rasgo característico de la pared del vaso aterosclerótico, y la actividad inflamatoria es un factor determinante de la susceptibilidad de la placa aterosclerótica a romperse e iniciar la coagulación intravascular. Además, las afecciones autoinmunitarias con inflamación sistémica, tales como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y las diferentes formas de vasculitis, aumentan notablemente el riesgo de infarto de miocardio e ictus.
Los enfoques tradicionales para prevenir y tratar los episodios cardiovasculares se dirigen: 1) a ralentizar la progresión del proceso aterosclerótico subyacente; 2) a evitar la formación de coágulos en caso de una ruptura de la placa de ateroma; o 3) a la eliminación directa de una obstrucción trombótica aguda del flujo. En resumen, el tratamiento antiaterosclerótico tiene como objetivo modular el impacto de los factores de riesgo generales e incluye recomendaciones dietéticas, pérdida de peso, ejercicio físico, dejar de fumar, tratamiento del colesterol y la presión arterial, etc.
La prevención de la formación de coágulos se basa principalmente en el uso de fármacos antiagregantes plaquetarios que inhiben la activación y/o la agregación de plaquetas, pero también en algunos casos incluye la prevención tromboembólica con anticoagulantes orales tales como la warfarina. El tratamientoa posterioride los episodios aterotrombóticos agudos requiere la lisis farmacológica directa del coágulo mediante agentes trombolíticos tales como el activador del plasminógeno de tipo tisular recombinante o la dilatación mecánica percutánea del vaso obstruido.
A pesar del hecho de que la terapia antiaterosclerótica de múltiples dianas y la prevención de los coágulos mediante agentes antiagregantes plaquetarios han reducido la incidencia del infarto de miocardio y del ictus isquémico, estos episodios siguen siendo un importante problema de salud para la población. Esto muestra que, en los pacientes con factores de riesgo cardiovascular, estas medidas profilácticas son insuficientes para prevenir por completo la aparición de episodios aterotrombóticos.
De la misma manera, las afecciones trombóticas en el lado venoso de la circulación, así como las complicaciones embólicas de las mismas, tales como la embolia pulmonar, siguen causando una morbilidad y una mortalidad sustanciales. La trombosis venosa tiene una presentación clínica diferente y la importancia relativa de la activación plaquetaria frente a la coagulación plasmática es algo diferente, con una preponderancia de esta última en la trombosis venosa. Sin embargo, a pesar de estas diferencias, los principales mecanismos subyacentes que causan oclusiones trombóticas en los vasos son similares a los que funcionan en la circulación arterial. Además, aunque no está relacionado con la aterosclerosis como tal, el riesgo de trombosis venosa está relacionado con factores de riesgo cardiovasculares generales tales como la inflamación y las anomalías metabólicas.
En conjunto, la terapia existente y el tratamiento de los factores de riesgo generales ofrecen una protección insuficiente contra los episodios trombóticos, tanto en la circulación arterial como en la circulación venosa, y no pueden anular las graves consecuencias de tales episodios. Esto crea la necesidad de desarrollar dianas preventivas y terapéuticas novedosas, en especial, enfoques más eficaces que puedan prevenir la peligrosa isquemia tisular, e idealmente en un estadio tan temprano que los síntomas aún no se han presentado.
Curiosamente, se ha descubierto que, en un individuo por lo demás sano, hay un sistema natural de "última línea de defensa", que puede activarse si se produce un proceso de coagulación, a pesar de las medidas preventivas, en la vasculatura. En resumen, el inicio de un mecanismo trombótico tanto en el lado arterial como en el lado venoso de la circulación conduce a la activación de la capa celular más interna del vaso sanguíneo (el endotelio) y, como respuesta, las células liberan rápidamente grandes cantidades del activador del plasminógeno de tipo tisular (t-PA,tissue-type Plasminogen Activator),que es una sustancia que disuelve los coágulos. Esto eleva los niveles luminales de t-PA hasta niveles similares a los de la terapia trombolítica clínica (es decir, la administración de t-PA recombinante), pero la potencia de esta respuesta endógena es 100 veces mayor debido al inicio extremadamente rápido de la acción.
Los datos clínicos, epidemiológicos y experimentales acumulados apoyan la idea de que, si esta función tromboprotectora de la pared de los vasos sanguíneos está intacta, ofrece una potente defensa contra la formación de trombos que detienen el flujo. Sin embargo, desafortunadamente, la capacidad de liberación aguda de t-PA se ve afectada en varias condiciones, produciendo una mayor susceptibilidad a los episodios trombóticos. Estos incluyen aterosclerosis, hipertensión, obesidad abdominal, tabaquismo, estilo de vida sedentario e inflamación de baja intensidad. Es muy probable que este deterioro se deba a una reducción de la síntesis y, por lo tanto, a una disponibilidad reducida del activador fibrinolítico en las células endoteliales.
Además, los presentes inventores y otros han demostrado que la eficacia de la respuesta fibrinolítica endógena se reduce en pacientes con mayor riesgo de padecer un episodio aterotrombótico, tal como en la aterosclerosis (Osterlund, B. y col. Acta Anesthesiol Scand 52, 1375-1384 (2008), Newby, D.E. y col. Circulation 103, 1936-1941 (2001)). Los datos recientes sugieren que la inflamación puede ser un mecanismo patogénico subyacente a la producción suprimida de t-PA en este estado. Los presentes inventores han demostrado que la exposición prolongada a las citocinas inflamatorias factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) e interleucina-1 beta (IL-1b) provoca una marcada supresión de la transcripción del t-PA (Ulfhammer, E. y col. Journal of Thrombosis and Haemostasis 4, 1781 1789 (2006), Larsson, P. y col. Thromb Res 123, 342-351 (2008)). Curiosamente, se sabe que la placa aterosclerótica está asociada con una activación inflamatoria local, potencialmente grave, en la pared del vaso, y es concebible que este medio inflamatorio obstaculice la respuesta fibrinolítica en las áreas específicas de la vasculatura donde es fundamental retener un alta capacidad fibrinolítica, aumentando, por lo tanto, el riesgo de episodios trombóticos. De manera similar, también es probable que la mayor incidencia de episodios trombóticos en pacientes con afecciones inflamatorias sistémicas (por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias y síndrome metabólico), también podría estar relacionada con un efecto supresor de las citocinas proinflamatorias circulantes sobre la síntesis de t-PA y/o niveles aumentados de inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1).
En este contexto, un cuarto enfoque alternativo para reducir la incidencia de los episodios trombóticos clínicos debería ser restablecer la capacidad del sistema de "última línea de defensa" fibrinolítico en pacientes con un deterioro de la función. Se han realizado grandes esfuerzos para encontrar un medio viable para potenciar la fibrinólisis endógena tanto basal como estimulada en sujetos con una reducción de la capacidad fibrinolítica asociada a factores de riesgo. Sin embargo, los intentos previos de mejorar la síntesis de t-PA con, por ejemplo, las estatinas y el ácido retinoico han sido decepcionantes. Otros medios para aumentar la fibrinólisis mediante el bloqueo de inhibidores naturales de la actividad del t-PA, tales como el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1,Plasminogen Activator Inhibitor-1)y la carboxipeptidasa U (CPU), tampoco han tenido éxito, principalmente, debido a su limitada capacidad como fármacos, tal como a las deficientes propiedades farmacocinéticas de los candidatos a fármaco.
La actividad fibrinolítica de t-PA se inhibe por el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) a través de la unión a complejo a la molécula de t-PA. En virtud de su efecto antifibrinolítico, el PAI-1 disminuye la capacidad de disolver coágulos sanguíneos y, por lo tanto, aumenta el riesgo de episodios trombóticos clínicos (véase Hrafnklsdottir y col., J Thromb. Haemost., 2, 1960-8 (2004)).
El PAI-1 circula en bajas concentraciones en plasma (típicamente alrededor de 5-10 ng/ml en muestras de la mañana), pero en la concentración de PAI-1 en plasma poblacional muestra una distribución asimétrica hacia la derecha marcada. Generalmente, los niveles circulantes de PAI-1 aumentan con la edad. Los niveles elevados de PAI-1 predisponen para los episodios trombóticos. En una escala individual, se considera que los niveles por encima de 100 ng/ml constituyen un factor de riesgo significativo para episodios cardiovasculares, incluso en ausencia de otros factores de riesgo tradicionales. Además, los niveles elevados de PAI-1 se hallan frecuentemente en pacientes con trastornos metabólicos relacionados con la obesidad, tales como diabetes mellitus tipo 2 y el síndrome metabólico.
Los niveles circulantes del PAI-1 muestran una variación circadiana pronunciada, con niveles máximos alrededor de las 06:00 horas y un mínimo alrededor de las 16:00 horas, tal como se ilustra en la Figura 1 (véase también, por ejemplo, Scheer y Shea, Blood (2014)). Tal como se esperaba, el aumento de PAI-1 de la mañana coincide con la incidencia del máximo temporal para los episodios trombóticos, tales como el infarto de miocardio.
Los pacientes con obesidad y/o el síndrome metabólico tienen niveles de PAI-1 circulantes más altos y máximos circadianos aumentados tal como se ilustra en la figura 1. Las concentraciones en plasma oscilan típicamente entre 15-60 ng/ml en muestras de la mañana en estos pacientes, pero los niveles no se distribuyen normalmente con una asimetría positiva pronunciada. Los niveles en plasma de pAI-1 entre 100-500 mg/ml en muestras de la mañana se observan frecuentemente en pacientes obesos con el síndrome metabólico. Por lo tanto, los pacientes con obesidad y/o el síndrome metabólico tienen un riesgo particular de padecer episodios trombóticos resultantes del efecto inhibidor de PAI-1 sobre la acción de t-PA.
Por lo tanto, sería interesante evitar episodios cardiovasculares reduciendo PAI-1, y más específicamente para anular el aumento por la mañana temprano en su concentración en plasma. Este enfoque sería teóricamente aún más eficiente en pacientes con obesidad y/o síndrome metabólico.
Se ha descubierto sorprendentemente que determinadas formulaciones farmacéuticas que comprenden ácido valproico (VPA), y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, pueden permitir una liberación retardada de estos ingredientes activos, haciendo que dichas formulaciones sean ideales para el uso en tratamientos basados en la inhibición del PAI-1.
Por lo tanto, la administración de dichas formulaciones puede permitir que los niveles en plasma del VPA, y/o sales y/o metabolitos farmacéuticamente aceptables del mismo, coincidan con los niveles máximos del PAI-1 en plasma, lo que permite un efecto ventajoso en el tratamiento o la prevención de afecciones patológicas asociadas con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos.
El documento WO 2012/120262 describe el uso de inhibidores de la HDAC, incluido el ácido valproico, para mejorar o normalizar la fibrinólisis endógena alterada por la inflamación local o sistémica. Sin embargo, no proporciona ninguna sugerencia en el sentido de que los inhibidores de la HDAC puedan inhibir la acción del PAI-1 y, por lo tanto, no sugiere el desarrollo de formulaciones para contrarrestar (es decir, reducir) los niveles máximos del PAI-1, proporcionando así un tratamiento para afecciones patológicas asociadas con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos. El documento US2007/0232528A1 describe formulaciones de liberación controlada que comprenden ácido valproico para el uso en el tratamiento de trastornos tales como cáncer. Estas formulaciones no están diseñadas de una manera que las haría eficaces para contrarrestar los niveles máximos del PAI-1.
Brackk L. D. y col., "Properties of enteric coated sodium valproate pellets", International Journal of Pharmaceutics, Elsevier, Amsterdam, nl, (2003-10-02), vol. 264, n.° 1/02 describe la influencia de la aplicación de subcapa y el pH microambiental en las propiedades de disolución de los pélets de valproato de sodio con recubrimiento entérico.
Ott Saluveer y col., "Profibrinolytic Effect of the Epigenetic Modifier Valproic Acid in Man", PLoS ONE, vol. 9, n.° 10, 8 de octubre de 2014 describe un estudio para probar si la intervención farmacológica mediante el tratamiento con ácido valproico (VPA) puede modular el sistema fibrinolítico en el hombre, por medio de una mayor capacidad de liberación aguda del activador tisular del plasminógeno (t-PA), así como de un equilibrio alterado del t-PA/inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1).
Descripción de la invención
La presente invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier tema que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo para información.
La presente invención se refiere a la degradación o descomposición de la fibrina (también denominada fibrinólisis) y, más particularmente, a composiciones para el tratamiento de afecciones patológicas asociadas con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas formuladas para retrasar la liberación de VPA, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de una manera adecuada para el uso en dichos métodos.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención tienen uno o más componentes que comprenden:
(a) ácido valproico (VPA) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(b) uno o más ácidos adicionales,
y que comprende opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;
en donde el ácido adicional se selecciona de la lista que consiste en ácido succínico y ácido fumárico;
en donde la cantidad de ácido adicional es del 0,1 % al 3 % del peso del VPA y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el componente pertinente;
y en donde el componente que comprende los componentes (a) y (b) se recubre con un recubrimiento entérico.
Tratamientos médicos
Como se describe en la presente memoria, se ha descubierto que el VPA, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, puede inhibir la actividad del PAI-1 (p. ej., a través de la reducción de los niveles del PAI-1), que en sí mismo es un inhibidor del t-PA. Como consecuencia, el ácido valproico, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, puede aumentar los efectos del t-PA y, por lo tanto, es útil en el tratamiento o la prevención de afecciones patológicas asociadas con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos.
En particular, se descubrió inesperadamente que los sujetos humanos tratados con VPA habían reducido los niveles circulantes del PAI-1. En hombres sanos, los niveles en plasma circulantes de PAI-1 se redujeron significativamente en más del 50 % después del tratamiento con VPA y en pacientes con aterosclerosis coronaria en aproximadamente un 45 %, resultados que se describen en más detalle en el ejemplo 1 tal como se proporciona en la presente descripción.
El hallazgo de que el tratamiento con VPA disminuye los niveles en plasma de PAI-1 en el hombre, fue inesperado dado que los datosin vitrode células endoteliales cultivadas (uno de los productores que se cree de PAI-1 en plasma) no mostraron una disminución de los niveles de ARNm de PAI-1 después del tratamiento con VPA, sino más bien un aumento leve pero significativo del 30 % en la producción de PAI-1. Estos estudios tampoco detectaron ningún efecto del VPA en el PAI-1 en plasma en los modelosin vivoen cerdos (véase Svennerholm y col., PLoS One. 12 de mayo de 2014; 9(5):e97260. doi: 10.1371/journal.pone.0097260. eCollection 2014) o en ratón (Larsson, Alwis y otros, J Thromb Haemost. 14 de diciembre de 2016, 14 (12):2496-2508).
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, se proporciona ácido valproico (VPA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos, en donde dicho tratamiento comprende administrar al menos una dosis de VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente de manera que la concentración máxima (Cmáx.) en plasma de VPA, o una sal y/o un metabolito del mismo, en el paciente se produce durante un período de tiempo que va desde cuatro horas antes hasta una hora después de la concentración máxima (Cmáx.) en plasma del PAI-1 en el paciente.
El experto en la técnica entenderá que las referencias en la presente descripción a realizaciones de aspectos particulares de la invención incluirán referencias a todas las demás realizaciones de esos aspectos de la invención. Como tal, una cualquiera o más de las realizaciones de cualquier aspecto de la invención pueden combinarse con una cualquiera o más realizaciones similares para formar realizaciones más particulares, sin apartarse de la descripción de la invención tal como se proporciona en la presente memoria.
Como se usa en la presente descripción, las referencias a una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos se referirán en particular a las afecciones patológicas asociadas con la formación de trombos.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, la concentración máxima (Cmáx.) en plasma de ácido valproico, o una sal (p. ej., una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y/o un metabolito del mismo, en el paciente se produce durante un periodo de tiempo que va desde cuatro horas antes hasta el momento de la concentración máxima (Cmáx.) en plasma del PAI-1 en el paciente.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, la concentración máxima (Cmáx.) en plasma de VPA, o una sal y/o un metabolito del mismo, en el paciente se produce durante un periodo de tiempo que va desde tres horas antes (p. ej., dos horas antes) hasta una hora después de la concentración máxima (Cmáx.) en plasma del PAI-1 en el paciente.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, la concentración máxima (Cmáx.) en plasma de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, en el paciente se produce durante un periodo de tiempo que va desde tres horas antes (p. ej., dos horas antes) hasta el momento de la concentración máxima (Cmáx.) en plasma del PAI-1 en el paciente.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, se proporciona VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos, en donde dicho tratamiento comprende administrar al menos una dosis de VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente de manera que en el momento en que el paciente experimenta la concentración máxima (Cmáx.) en plasma del PAI-1, el paciente tiene una concentración en plasma de v Pa , o una sal y/o un metabolito del mismo, que es al menos de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 pg/ml (tal como, p. ej., al menos aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90 o aproximadamente 100 pg/ml).
Como se usa en la presente memoria, la referencia a una cantidad por mililitro (/ml) se entenderá que se refiere a una cantidad por mililitro de plasma (es decir, plasma sanguíneo del paciente). Como se usa en la presente memoria, la referencia a la concentración molar se entenderá que se refiere a una concentración en plasma (es decir, plasma sanguíneo del paciente).
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, el paciente puede tener una concentración de VPA, o una sal y/o un metabolito del mismo, que está por debajo de aproximadamente 50 a aproximadamente 170 pg/ml (tal como, p. ej., por debajo de aproximadamente 50, aproximadamente 70, aproximadamente 90, aproximadamente 110, aproximadamente 130, aproximadamente 150 o aproximadamente 170 pg/ml).
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, el paciente tiene una concentración en plasma de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, que es al menos de aproximadamente 70 a aproximadamente 700 pM (tal como, p. ej., al menos aproximadamente 70, aproximadamente 140, aproximadamente 210, aproximadamente 280, aproximadamente 350, aproximadamente 420, aproximadamente 490, aproximadamente 560, aproximadamente 630 o aproximadamente 700 pM).
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, el paciente tiene una concentración en plasma de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, que está por debajo de aproximadamente 350 a aproximadamente 1200 pM (tal como, p. ej., por debajo de aproximadamente 350, aproximadamente 490, aproximadamente 630, aproximadamente 770, aproximadamente 910, aproximadamente 1050 o aproximadamente 1190 pM).
Para evitar dudas, el experto en la técnica entenderá que las referencias en la presente memoria a ciertas cantidades y concentraciones máximas en plasma también pueden requerir un mínimo de una cantidad terapéuticamente eficaz en dicho plasma.
En particular, el experto en la técnica entenderá que las referencias a cierta cantidad y/o concentraciones máximas (es decir, donde los valores se indican como "por debajo") y mínimas (es decir, donde los valores se indican como "al menos") en plasma pueden combinarse para formar intervalos (es decir, en donde la cantidad en plasma está en un intervalo que va desde el valor mínimo hasta el valor máximo).
Por ejemplo, el paciente puede tener una concentración en plasma de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, que es de aproximadamente 10 a aproximadamente 170 pg/ml.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, el paciente tiene una concentración en plasma de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, que es:
de aproximadamente 10 a aproximadamente 70 ug/ml (o de aproximadamente 50 a aproximadamente 90, de aproximadamente 70 a aproximadamente 110, de aproximadamente 90 a aproximadamente 130, de aproximadamente 110 a aproximadamente 150, de aproximadamente 130 a aproximadamente 170, o de aproximadamente 150 a aproximadamente 190 ug/ml);
de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 ug/ml (p. ej., de aproximadamente 10 a aproximadamente 100, de aproximadamente 30 a aproximadamente 120, de aproximadamente 50 a aproximadamente 170, o de aproximadamente 70 a aproximadamente 190 ug/ml); o
de aproximadamente 30 a aproximadamente 190 ug/ml (p. ej., de aproximadamente 50 a aproximadamente 170, de aproximadamente 70 a aproximadamente 150, de aproximadamente 90 a aproximadamente 130, de aproximadamente 30 a aproximadamente 110, de aproximadamente 50 a aproximadamente 130, o de aproximadamente 70 a aproximadamente 170 ug/ml).
El experto en la técnica entenderá que las referencias a ciertos niveles mínimos en plasma en la presente memoria incluirán referencias a dichos niveles en un momento en el que el paciente haya alcanzado un estado estacionario de VPA, o una sal y/o un metabolito del mismo, en plasma. Además, el experto en la técnica entenderá que las referencias a que el paciente alcanza un estado estacionario pueden referirse a los niveles en plasma alcanzados después de que dicho paciente haya sido tratado con VPA (a una dosis terapéuticamente eficaz del mismo) durante al menos dos a cinco días (p, ej., al menos cinco días).
El experto en la técnica también entenderá que las referencias a niveles máximo y mínimo en plasma también pueden aplicarse a los niveles en plasma observados para la Cmáx. de VPA, o una sal y/o un metabolito del mismo.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, se proporciona VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos, en donde dicho tratamiento comprende administrar una dosis de VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente durante un periodo de tiempo desde aproximadamente las 20:00 horas hasta aproximadamente las 06:00 horas.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, el tratamiento comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente durante un periodo de tiempo desde aproximadamente las 21:00 horas hasta aproximadamente las 05:00 horas (p. ej., desde aproximadamente las 22:00 horas hasta aproximadamente las 04:00 horas).
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica (particularmente en donde el tratamiento se administra como una composición farmacéutica que no se formula para la liberación retardada del ingrediente activo), el tratamiento comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente durante un periodo de tiempo desde aproximadamente las 02:00 horas hasta aproximadamente las 06:00 horas (p. ej., desde aproximadamente las 03:00 horas hasta aproximadamente las 05:00 horas, tal como aproximadamente las 04:00 horas).
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica (particularmente en donde el tratamiento se administra como una composición farmacéutica que se formula para la liberación retardada del ingrediente activo), el tratamiento comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente durante un periodo de tiempo desde aproximadamente las 20:00 horas hasta aproximadamente las 00:00 horas (p. ej., desde aproximadamente las 21:00 horas hasta aproximadamente las 23:00 horas, tal como aproximadamente las 22:00 horas). Alternativamente, el período de tiempo es desde aproximadamente las 18:00 horas hasta aproximadamente las 22:00 horas.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, el tratamiento comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente durante un periodo de tiempo desde aproximadamente las 18:00 horas hasta aproximadamente las 06:00 horas (p. ej., aproximadamente las 18:00 horas hasta aproximadamente las 00:00 horas, tal como aproximadamente 18:00 horas a aproximadamente las 22:00 horas).
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, el tratamiento comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente durante un periodo de tiempo determinado basado en el perfil de liberación de esa formulación para proporcionar una concentración en plasma de VPA, o una sal y/o un metabolito del mismo.
Como se describe en la presente memoria, el experto en la técnica podrá determinar cómo administrar los compuestos de la invención de una manera (p. ej., durante un determinado periodo de tiempo) que permita lograr los parámetros descritos en la presente memoria.
Para evitar dudas, cuando la dosis referida es una dosis única, esto indicará que la dosis es la única dosis del compuesto dado al paciente durante un periodo (por ejemplo, relevante) de 24 horas.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, se proporciona VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos, en donde dicho tratamiento comprende administrar una composición farmacéutica que comprende una dosis de VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente en un momento y en una forma tal que sustancialmente todo el VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se libera de la composición durante un período de tiempo desde aproximadamente las 02:00 horas hasta aproximadamente las 06:00 horas.
Como se describe en la presente descripción, pero no se reivindica específicamente, el tratamiento comprende administrar una composición farmacéutica que comprende una dosis terapéuticamente eficaz de VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente en un momento y en una forma tal que sustancialmente todo el VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se libera de la composición durante un período de tiempo desde aproximadamente las 03:00 horas hasta aproximadamente las 05:00 horas (p. ej., desde aproximadamente las 04:00 horas hasta aproximadamente las 05:00 horas, tal como aproximadamente las 05:00 horas).
El experto en la técnica entenderá que las programaciones referidas a usar el sistema de 24 horas también pueden referirse a programaciones usando el sistema de 12 horas (es decir, con las horas que se indican como<a>M y PM antes y después de las 12:00 del mediodía, respectivamente). Por ejemplo, las 20:00 horas también pueden denominarse las 8:00 PM, y las 06:00 horas las 6:00 AM.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, el tratamiento comprende administrar una composición farmacéutica de la invención como se describe a continuación en la presente memoria.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, se proporciona VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos en un paciente, en donde dicho tratamiento comprende:
(i) monitorizar la concentración en plasma del PAI-1 en el paciente para determinar el momento en el que, o el periodo de tiempo durante el cual, se produce la concentración máxima del PAI-1 en plasma;
(ii) administrar al menos una dosis de VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente de manera que la concentración máxima (Cmáx.) en plasma de VPA, o una sal y/o un metabolito del mismo, en el paciente se produce durante un periodo de tiempo que va desde cuatro horas antes hasta una hora después del momento en el que, o periodo de tiempo durante el cual, se produce la concentración máxima del PAI-1 en plasma,
Como se describe en la presente descripción, las concentraciones en plasma de PAI-1 pueden monitorizarse usando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los niveles de PAI-1 se miden generalmente en plasma. La sangre puede recogerse de una jeringa antecubital regularmente, por ejemplo, cada hora, cada dos horas 0 cada tres horas durante 24 horas. Las muestras de sangre se centrifugan inmediatamente para separar el plasma del suero. Después de eso, se determinan los niveles de PAI-1 en plasma usando los kits de Elisa disponibles comercialmente, tales como Coaliza®PAI-1 (Chromogenix), TriniLIZE® PAI-1 (Trinity Biotech), Imubind® Plasma PAI-1 (American Diagnostica), Zymutest PAI-1 (Hyphen Biomed), Milliplex PAI-1 (MerckMillipore), kit de Elisa de PAI-1 humano Novex (Life technology), kit de Elisa de PAI-1 humano (SERPINE1) (Abcam, ab108891).
Alternativamente, las referencias al monitoreo del paciente pueden referirse a la determinación del estado general del paciente (tal como la edad, sexo y/o salud general del paciente) y a la determinación del momento en el que, o período de tiempo durante el cual, la concentración máxima del PAI-1 en plasma se produce con referencia a los parámetros observados en los grupos de pacientes correspondientes.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, la concentración máxima (Cmáx.) en plasma de VPA, o una sal y/o un metabolito del mismo, en el paciente se produce durante un periodo de tiempo que va desde cuatro horas antes (p. ej., tres horas antes, tal como 2 horas antes o 1 hora antes o 0,5 horas antes) hasta el momento de la concentración máxima (Cmáx.) en plasma de PAI-1 en el paciente.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, la concentración máxima (Cmáx.) en plasma de VPA, o una sal y/o un metabolito del mismo, en el paciente se produce durante un periodo de tiempo que va desde tres horas antes (p. ej., dos horas antes) hasta una hora después de la concentración máxima (Cmáx.) en plasma del PAI-1 en el paciente.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, la concentración máxima (Cmáx.) en plasma de ácido valproico, o una sal y/o un metabolito del mismo, en el paciente se produce durante un periodo de tiempo que va desde tres horas antes (p. ej., dos horas antes) hasta el momento de la concentración máxima (Cmáx.) en plasma del PAI-1 en el paciente.
El experto en la técnica entenderá que el momento y el nivel de la Cmáx. de VPA, o una sal o un metabolito del mismo, dependerán de la dosis administrada (y, en cierto grado, de la forma en la que se administra esa dosis). El experto en la técnica podrá medir la concentración en plasma de VPA, o un metabolito y/o una sal del mismo, y determinar el momento y el nivel de la Cmáx. (y, si es necesario, ajustar la dosis y la forma de administración de VPA, en consecuencia). Las dosis particulares (es decir, dosis terapéuticas) de VPA que pueden administrarse y los niveles de Cmáx que pueden obtenerse incluyen los descritos en la presente descripción.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, se proporciona VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos en un paciente, en donde dicho tratamiento comprende:
(i) monitorizar la concentración en plasma del PAI-1 en el paciente para determinar el momento en el que, o el periodo de tiempo durante el cual, se produce la concentración máxima del PAI-1 en plasma; y
(ii) administrar al menos una dosis de VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente de manera que en el momento en que el paciente experimenta la concentración máxima en plasma del PAI-1, el paciente tiene una concentración en plasma de VPA, o una sal y/o un metabolito del mismo, que es al menos de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 pg/ml (tal como, p. ej., al menos aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90 o aproximadamente 100 pg/ml).
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, el paciente puede tener una concentración en plasma de VPA, o una sal y/o un metabolito del mismo, que está por debajo de aproximadamente 50 a aproximadamente 170 pg/ml (tal como, p. ej., por debajo de aproximadamente 50, aproximadamente 70, aproximadamente 90, aproximadamente 110, aproximadamente 130, aproximadamente 150 o aproximadamente 170 pg/ml).
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, el paciente tiene una concentración en plasma de VPA, o una sal y/o un metabolito del mismo, que es al menos de aproximadamente 70 a aproximadamente 700 pM (tal como, p. ej., al menos aproximadamente 70, aproximadamente 140, aproximadamente 210, aproximadamente 280, aproximadamente 350, aproximadamente 420, aproximadamente 490, aproximadamente 560, aproximadamente 630 o aproximadamente 700 pM).
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, el paciente tiene una concentración en plasma de VPA, o una sal y/o un metabolito del mismo, que está por debajo de aproximadamente 350 a aproximadamente 1200 pM (tal como, p. ej., por debajo de aproximadamente 350, aproximadamente 490, aproximadamente 630, aproximadamente 770, aproximadamente 910, aproximadamente 1050 o aproximadamente 1190 pM).
De nuevo, el experto en la técnica entenderá que las referencias a ciertas cantidades y concentraciones máximas en plasma también pueden requerir un mínimo de una cantidad terapéuticamente eficaz en dicho plasma. Además, el experto en la técnica entenderá que las referencias a ciertas cantidades y/o concentraciones máximas (es decir, donde los valores se indican como "por debajo") y mínimas (es decir, donde los valores se indican como "al menos") en plasma pueden combinarse para formar intervalos (es decir, en donde la cantidad en plasma está en un intervalo que va desde del valor mínimo hasta el valor máximo).
Por ejemplo, como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, el paciente tiene una concentración en plasma de VPA, o una sal y/o un metabolito del mismo, que es de aproximadamente 10 a aproximadamente 170 pg/ml. Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, el paciente tiene una concentración en plasma de VPA, o una sal y/o un metabolito del mismo, que es:
de aproximadamente 10 a aproximadamente 70 ug/ml (o de aproximadamente 50 a aproximadamente 90, de aproximadamente 70 a aproximadamente 110, de aproximadamente 90 a aproximadamente 130, de aproximadamente 110 a aproximadamente 150, de aproximadamente 130 a aproximadamente 170, o de aproximadamente 150 a aproximadamente 190 ug/ml);
de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 ug/ml (p. ej., de aproximadamente 10 a aproximadamente 100, de aproximadamente 30 a aproximadamente 120, de aproximadamente 50 a aproximadamente 170, o de aproximadamente 70 a aproximadamente 190 ug/ml);
de aproximadamente 30 a aproximadamente 190 ug/ml (p. ej., de aproximadamente 50 a aproximadamente 170, de aproximadamente 70 a aproximadamente 150, de aproximadamente 90 a aproximadamente 130, de aproximadamente 30 a aproximadamente 110, de aproximadamente 50 a aproximadamente 130, o de aproximadamente 70 a aproximadamente 170 ug/ml).
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, se proporciona VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos, en donde dicho tratamiento comprende administrar una dosis única de VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente en un periodo de tiempo de 24 horas.
A menos que se indique lo contrario o sea evidente a partir del contexto (p. ej., cuando se analiza con referencia a una formulación específica), se entenderá que las referencias a la dosis de los compuestos de la invención (p. ej., la dosis de una formulación farmacéutica según la reivindicación 1) se refieren a una dosis terapéuticamente eficaz de los mismos. Además, la dosis de dichos compuestos puede referirse a la dosis del compuesto en sí (p. ej., la dosis de ácido valproico en sí), o la dosis eficaz (es decir, equivalente) del compuesto cuando se administra en la forma que incluye o consiste en una o más sales del mismo (p. ej., una o más sales de ácido valproico).
El experto en la técnica será capaz de determinar qué constituye una dosis terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención recurriendo a la literatura científica publicada en relación con dichos compuestos.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, la dosis administrada en el período de 24 horas es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1300 mg (tal como de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1200 mg) o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg (tal como de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg, p. ej., tal como de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg).
Para evitar dudas, el experto en la técnica entenderá que las dosis descritas en la presente memoria pueden administrarse en una única unidad de dosificación o una combinación de unidades que comprenden cada una, una porción de la dosis requerida. Por ejemplo, una dosis de 520 mg puede administrarse como dos unidades que comprenden cada una 260 mg, cuatro unidades que comprenden cada una 130 mg, o combinaciones similares.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, la dosis administrada en el período de 24 horas es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg, tal como de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 540 mg (p. ej., aproximadamente 130 mg o aproximadamente 260 mg, o aproximadamente 390 mg o aproximadamente 520 mg, pudiendo administrarse estas últimas dos dosis como dos dosis separadas, a intervalos apropiados [tales como los descritos en la presente memoria], tales como una dosis de aproximadamente 130 mg y una dosis de aproximadamente 260 mg, o dos dosis de aproximadamente 260 mg [la última dosis puede administrarse como dos unidades que comprenden cada una 130 mg]).
Alternativamente, cuando el tratamiento como se describe en la presente memoria requiere la administración de dos dosis separadas durante un período de 24 horas (p. ej., como una dosis en la mañana y una dosis en la noche), la dosis de la noche puede ser de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg, tal como de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 540 mg (p. ej., aproximadamente 130 mg o aproximadamente 260 mg, o aproximadamente 390 mg o aproximadamente 520 mg, pudiendo administrarse estas últimas dos dosis como dos dosis separadas, a intervalos apropiados [tales como los descritos en la presente memoria], tales como una dosis de aproximadamente 130 mg y una dosis de aproximadamente 260 mg, o dos dosis de aproximadamente 260 mg [la última dosis puede administrarse como dos unidades que comprenden cada una 130 mg]). En tales casos, puede haber una dosis matutina correspondiente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, que puede administrarse en unidades similares.
Salvo que se indique lo contrario o resulte evidente a partir del contexto (p. ej., cuando se analiza con referencia a una formulación específica), se entenderá que las referencias a la dosis de VPA se refieren a la dosis de VPA, o a la dosis de VPA eficaz (es decir, equivalente) cuando se administra en la forma que incluye o consiste en una o más sales del mismo.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, la dosis es de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg, tal como aproximadamente 230 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 380 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 490 mg. Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, la dosis es de aproximadamente 220 mg a aproximadamente 560 mg, tal como de aproximadamente 240 mg a aproximadamente 530 mg, de aproximadamente 280 mg a aproximadamente 560 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 310 mg, aproximadamente 370 mg, aproximadamente 410 mg, aproximadamente 460 mg o aproximadamente 530 mg. Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, la dosis es de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 500 mg, tal como aproximadamente 360 mg o aproximadamente 470 mg. Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, la dosis es de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 600 mg, tal como aproximadamente 450 o aproximadamente 550 mg. Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, la dosis es de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 800 mg, tal como aproximadamente 575, aproximadamente 650 o aproximadamente 700 mg.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, la dosis es de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg, tal como aproximadamente 400 o aproximadamente 300 mg. Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, la dosis es de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 500 mg, tal como aproximadamente 350 mg.
El experto en la técnica entenderá que todas las realizaciones, preferencias y definiciones particulares a las que se hace referencia en la presente memoria pueden combinarse con una cualquiera o más de otras realizaciones, preferencias y definiciones particulares a las que se hace referencia en la presente memoria.
Cuando se usan en la presente descripción en referencia a un valor o una cantidad (incluyendo una cantidad de tiempo), se entenderá que los términos "aproximadamente", "alrededor de" y "de manera aproximada" se refieren a un valor que está dentro del 10 % del valor definido. Cuando se usan en la presente descripción en referencia a un punto específico en el tiempo (incluyendo el inicio o el final de un periodo de tiempo), se entenderá que los términos "aproximadamente" y "alrededor de" se refieren a un valor que está en el plazo de 30 minutos (por ejemplo, en el plazo de 20 minutos, tal como en el plazo de 10 minutos) de ese tiempo específico. Además, se contempla que cada referencia a los términos "aproximadamente", "alrededor de" y "de manera aproximada" (por ejemplo, en relación con las horas y cantidades) pueda eliminarse en todas partes.
Como se usa en la presente memoria, el término "compuestos de la invención" se referirá a una formulación farmacéutica que tiene uno o más componentes que comprenden:
(a) ácido valproico (VPA) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(b) uno o más ácidos adicionales,
y que comprende opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;
en donde el ácido adicional se selecciona de la lista que consiste en ácido succínico y ácido fumárico;
en donde la cantidad de ácido adicional es del 0,1 % al 3 % del peso del VPA y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el componente pertinente;
y en donde el componente que comprende los componentes (a) y (b) se recubre con un recubrimiento entérico. El experto en la técnica entenderá que las referencias a VPA y sales farmacéuticamente aceptables del mismo (p. ej., las referencias a "ácido valproico (VPA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo") pueden incluir referencias a mezclas de VPA y diferentes sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y referencias a mezclas de dichas sales.
Como se usan en la presente descripción, el experto en la técnica entenderá que las referencias a "prevenir" una afección particular también pueden denominarse "profilaxis" de dicha afección, y viceversa. Por lo tanto, cada referencia en la presente descripción para "prevenir" una afección puede reemplazarse con una referencia a "profilaxis" de dicha afección.
El experto en la técnica entenderá que los términos "tratamiento" y "tratar" cuando se usan en la presente descripción toman sus significados normales en el campo de la medicina. En particular, estos términos pueden referirse a lograr una reducción en la gravedad de uno o más síntomas clínicos asociados con la afección relevante.
El experto en la técnica también entenderá que los términos "prevención" y "prevenir" cuando se usan en la presente descripción toman sus significados normales en el campo de la medicina. En particular, estos términos pueden referirse al logro de una reducción en la probabilidad de desarrollar la afección pertinente (por ejemplo, una reducción de al menos el 10 % en comparación con el nivel inicial, tal como una reducción de al menos el 20 % o, más particularmente, una reducción de al menos el 30 %).
Como se usa en la presente memoria, los términos "prevención" y "que previene" cuando se usan en relación con una afección médica también pueden denominarse profilaxis de esa afección.
El experto en la técnica también entenderá que las referencias a la prevención (o profilaxis) de una afección particular también pueden incluir el tratamiento de otra afección. Por ejemplo, el tratamiento de una afección primaria también puede considerarse como una forma de prevención (o profilaxis) de una afección secundaria.
Las referencias a los métodos de tratamiento (o prevención) en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para el uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, se proporcionan compuestos para el uso en (y/o usos y/o métodos para) la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos (particularmente, la formación de trombos).
Como se usa en la presente descripción, se entenderá que el término "afecciones patológicas" se refiere a enfermedades o trastornos identificables.
Como se describe en la presente descripción, las afecciones patológicas que pueden tratarse o prevenirse según la invención asociadas con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos. Estas incluyen, aunque no de forma limitativa, aterosclerosis, infarto de miocardio, ictus isquémico, trombosis venosa profunda, trombosis venosa superficial, tromboflebitis, embolia pulmonar, coagulación intravascular diseminada, vasculopatía renal y claudicación intermitente (por ejemplo, aterosclerosis, infarto de miocardio, ictus isquémico, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, coagulación intravascular diseminada, vasculopatía renal y claudicación intermitente).
Por lo tanto, como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, la afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos se selecciona del grupo que consiste en aterosclerosis, infarto de miocardio, ictus isquémico, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, coagulación intravascular diseminada, enfermedad vascular renal y claudicación intermitente.
Por lo tanto, como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, la afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos se selecciona del grupo que consiste en infarto de miocardio, ictus isquémico y embolia pulmonar.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, la afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos se selecciona del grupo que consiste en infarto de miocardio e ictus isquémico (tal como infarto de miocardio).
El experto en la técnica entenderá que las referencias al ictus isquémico incluyen referencias a episodios de ictus graves (es decir, aquellos provocados por un deterioro prolongado del flujo sanguíneo), ictus leves y ataques isquémicos transitorios (TIA).
Por lo tanto, como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, la afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos es el ictus isquémico, tal como un ictus isquémico grave, un ictus isquémico leve o un TIA.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, la afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos es el ictus isquémico, tal como un ictus isquémico grave y un ictus isquémico leve.
En particular, se cree que los compuestos de la invención, cuando se administran según las pautas posológicas definidas, pueden ser de uso particular en la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos (tal como ictus isquémico y/o infarto de miocardio). Por lo tanto, todas las referencias a tratar y prevenir tales afecciones en la presente descripción incluirán referencias particulares para prevenir tales afecciones.
Por lo tanto, como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, tratar o prevenir una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos se referirá a prevenir el ictus isquémico, tal como un ictus isquémico grave, un ictus isquémico leve o un TIA.
Según se ha analizado anteriormente, los episodios cardiovasculares trombóticos se producen como resultado de dos procesos distintos; es decir, por un lado, una aterosclerosis vascular a largo plazo de la pared del vaso que progresa lentamente, y, por otro lado, una formación repentina de un coágulo agudo que rápidamente causa la detención del flujo. Las afecciones patológicas particulares que se pueden tratar son las relacionadas con este último proceso.
Además, como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, las afecciones patológicas que pueden tratarse según la invención son aquellas que son provocadas en su totalidad o al menos en parte por un aumento de la deposición de fibrina y/o una reducción de la capacidad fibrinolítica debido a una inflamación local o sistémica. Estas incluyen, pero no se limitan a, infarto de miocardio, angina de pecho estable, angina de pecho inestable, síndromes coronarios agudos, claudicación intermitente, ictus isquémico, ataque isquémico transitorio, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. Estas afecciones pueden mostrar niveles elevados de PAI-1 en plasma.
La afección patológica puede seleccionarse del grupo que consiste en trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.
La afección patológica es trombosis venosa profunda.
La afección patológica puede seleccionarse del grupo que consiste en trombosis venosa superficial y tromboflebitis.
La afección patológica puede ser síndromes coronarios agudos (incluidos angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del ST, infarto de miocardio con elevación del ST).
La afección patológica es trombosis venosa superficial.
La afección patológica es tromboflebitis.
Además, las afecciones patológicas que se pueden tratar según la invención son aquellas que están causadas totalmente o al menos en parte por un aumento de la deposición de fibrina y/o una reducción de la capacidad fibrinolítica debido a una inflamación local o sistémica. Estas incluyen, aunque no de forma limitativa, aterosclerosis, síndrome metabólico, diabetes, coagulación intravascular diseminada, artritis reumatoide, glomerulonefritis, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, neuropatías autoinmunitarias y enfermedad granulomatosa, así como inflamación asociada con otras afecciones (tales como síndrome metabólico, diabetes, coagulación intravascular diseminada, artritis reumatoide, glomerulonefritis, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, neuropatías autoinmunitarias y enfermedad granulomatosa, así como inflamación asociada con otras afecciones).
Además del diagnóstico tradicional de una inflamación sistémica o local por un médico como se conoce en la técnica, la inflamación local o sistémica de los pacientes se puede determinar utilizando uno o más biomarcadores acoplados a la inflamación. Estos biomarcadores incluyen, aunque no de forma limitativa, proteína C reactiva, TNF-alfa, proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP,high sensitive C-Reactive Protein),fibrinógeno, IL-1 beta e IL-6. Los métodos particulares para determinar si un paciente tiene inflamación sistémica o local incluyen los que se describen de aquí en adelante.
Además, se sabe que las placas ateroscleróticas están asociadas con un proceso inflamatorio muy localizado. Por lo tanto, la inflamación local también se puede determinar indirectamente por la presencia de placas ateroscleróticas diagnosticadas por ultrasonido vascular u otras técnicas de formación de imágenes.
El experto comprenderá que, para identificar un nivel deficiente de fibrinólisis en un paciente (es decir, capacidad fibrinolítica reducida), se dispone de unas cuantas alternativas diferentes. Por ejemplo, se considera generalmente que los altos niveles circulantes del PAI-1 son indicativos de una fibrinólisis deficiente, y esto puede medirse en plasma mediante métodos disponibles comercialmente (que incluyen, aunque no de forma limitativa, Coaliza® PAI-1 (Chromogenix), TriniLIZE® PAI-1 (Trinity Biotech), Imubind® Plasma PAI-1 (American Diagnostica), Zymutest PAI-1 (Hyphen Biomed), Milliplex PAI-1 (MerckMillipore), kit de Elisa de PAI-1 humano Novex (Life technology), kit de Elisa de PAI-1 humano (SERPINE1) (Abcam, ab108891)). Además, la presencia de niveles sistémicos bajos del t-PA activo libre es también un indicador de una fibrinólisis deficiente en general, y también se puede medir mediante métodos comerciales (antígeno y actividad del t-PA TriniLIZE® (Trinity Biotech), al igual que la presencia de un genotipo bajo productor (T) del polimorfismo 7351 C/T del t-PA. También se han usado ensayos funcionales que miden el tiempo de lisis del coágulo para evaluar la fibrinólisis global (Ttirombinoscope™ (Synapse, BV, Maastricht, Países Bajos), IL/ROTEM® (Term International GmbH, Múnich, Alemania), TEG® (Haemoscope, Niles), ensayo CloFAL (Peikang Biotechnology Co. Ltd. Shanghái, China)).
El experto en la técnica entenderá que puede determinarse si el aumento de la deposición de fibrina y/o la reducción de la capacidad fibrinolítica se debe a una "inflamación local o sistémica", tal como se usa en la presente memoria, usando uno o más biomarcadores acoplados a la inflamación, que incluyen, pero no se limitan a, proteína C reactiva, TNF-alfa, proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP), fibrinógeno, IL-1 beta e IL-6 (p. ej., mediante una mayor concentración de uno o más de estos biomarcadores en relación con los niveles de control tal como se conoce en la técnica). Las plataformas analíticas comerciales que pueden usarse para cuantificar estos biomarcadores incluyen, aunque no de forma limitativa, Afinion™ (Medinor AB, Suecia), CA-7000 (Siemens Healthcare Diagnostics Inc, NY, EE. UU.), sistema de inmunoensayo Immulite® 2000 (Siemens Healthcare Diagnostics Inc).
Los biomarcadores particulares que pueden identificar la inflamación local o sistémica incluyen proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) (a o por encima de 2,0 mg/l de suero) y fibrinógeno (a o por encima de 3 g/l de suero) (Corrado E., y col. An update on the role of markers of inflammation in atherosclerosis, Journal of atherosclerosis and Thrombosis, 2010;17:1-11, Koenig W., "Fibrin(ogen) in cardiovascular disease: an update",Thrombosis Haemostasis2003;89:601-9).
Salvo que se indique lo contrario, tal como se usa en la presente descripción, el término "paciente" incluye pacientes mamíferos (tales como equinos, ganado vacuno, cerdos, ovejas, cabras, primates, ratones, ratas y mascotas en general, incluyendo perros, gatos, cobayas, hurones y conejos). En particular, el término "paciente" se refiere a seres humanos.
Como se usa en la presente descripción, el experto en la técnica entenderá que las referencias al plasma se referirán al plasma sanguíneo del paciente.
Como se usa en la presente descripción, el experto en la técnica entenderá que las referencias a la concentración en plasma máxima (o "Cmáx") de una sustancia particular se referirá a la concentración máxima de ese agente en el plasma sanguíneo (es decir, el plasma sanguíneo del paciente). En el contexto de la administración de ese agente, la Cmáx se referirá a la que se produce como resultado directo de tal administración (es decir, la Cmáx que se produce como resultado de la absorción de ese agente).
Como se usa en la presente descripción, el tiempo en el que se produce la Cmáx de una sustancia particular también puede denominarse Tmáx.
El experto en la técnica entenderá que la Cmáx puede producirse en un tiempo específico (es decir, un máximo particular en la concentración en plasma) o durante un periodo prolongado (es decir, donde la concentración en plasma alcanza una meseta), ambos de los cuales pueden denominarse el tiempo en el que se produce la Cmáx (el Tmáx). Cuando la Cmáx se produce durante un periodo prolongado, el tiempo en el que se produce la Cmáx también puede tomarse en el punto medio de ese periodo, aunque generalmente se entiende que la Cmáx se producirá como un máximo claramente distinguible en un tiempo específico.
Como se describe en la presente descripción, se conoce que la concentración en plasma de PAI-1 en un paciente (particularmente un ser humano) sigue un ritmo circadiano. Típicamente, se espera que la concentración en plasma máxima (Cmáx) de PAI-1 se produzca a alrededor de las 06:00 horas.
Por lo tanto, las referencias en la presente descripción al tiempo en que se produce la Cmáx de PAI-1 pueden reemplazarse con una referencia a aproximadamente las 06:00 horas.
Todos los tiempos absolutos (es decir, puntos específicos en el tiempo y periodos definidos como entre puntos específicos en el tiempo) indicados en la presente descripción se refieren a la hora local real (es decir, la hora de "reloj") experimentada por el paciente. Además, dichos tiempos asumen que el paciente se ajusta a la hora local (por ejemplo, que ha tenido un tiempo adecuado para ajustar los cambios en la zona horaria o los denominados ajustes de hora de "verano").
El experto en la técnica entenderá que la programación de la concentración en plasma máxima de PAI-1 y los compuestos de la invención (o sales y/o metabolitos de los mismos) puede determinarse usando técnicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica, tales como monitorizando la concentración de PAI-1 y los compuestos de la invención (o sales y/o metabolitos de los mismos) en plasma durante el periodo de tiempo relevante.
Como se describe en la presente descripción, los niveles en plasma de compuestos de la invención (o sales y/o metabolitos de los mismos) pueden monitorizarse usando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los niveles en plasma de valproato se determinan en la rutina clínica, por ejemplo, mediante el uso de una técnica de inmunoensayo enzimático homogénea, basada en la competencia de anticuerpos entre el valproato en la muestra y el valproato marcado con enzimas añadido a la prueba (por ejemplo, VALP2, Roche/Cobas, n.° de art.
05108438190 (Roche Diagnostics Scandinavia AB). Cuando el valproato marcado con enzimas está unido al anticuerpo, la enzima glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, (G6PDH) está bloqueada y no puede consumir el sustrato enzimático de prueba. Por el contrario, cuando el valproato marcado con enzimas no está unido al anticuerpo, el sustrato está disponible para la enzima y puede consumirse. El consumo del sustrato se mide de manera indirecta mediante la formación de NADH a partir de NAD (reacción de coenzima). La NADH absorbe la luz UV de manera selectiva a 340 nm. Esto significa que una alta concentración de valproato en la muestra da un gran cambio en la absorbancia a 340 nm; por el contrario, a una baja concentración de valproato, puede haber un pequeño cambio en la absorbancia a 340 nm. El consumo de sustrato da lugar a un cambio de color que se mide de manera fotocromática a 340 y 415 nm. La absorbancia es directamente proporcional a la concentración de valproato en la muestra.
El experto en la técnica podrá identificar compuestos presentes en el plasma como metabolitos de los compuestos de la invención. Los metabolitos particulares de los compuestos de la invención que pueden mencionarse incluyen el anión valproato (por ejemplo, metabolitos que comprenden un resto anión valproato).
El experto en la técnica entenderá que las referencias a monitorizar la concentración en plasma (es decir, la concentración en plasma sanguíneo en el paciente) de PAI-1 pueden referirse a la monitorización a lo largo de al menos un (por ejemplo, uno) periodo de 24 horas (por ejemplo, antes del comienzo del tratamiento con compuestos de la invención). Tal monitorización puede ser continua o puede implicar la toma de mediciones en intervalos establecidos durante este periodo (que puede significar que, particularmente en el último caso, el tiempo entre la primera y la última medición es de menos de 24 horas, tal como alrededor de 20 horas).
El experto en la técnica también entenderá que tal monitorización puede llevarse a cabo en cambio durante un periodo de tiempo que se espera que incluya la Cmáx de PAI-1, tal como lo estima un experto en la técnica. Por ejemplo, cuando se espera que la Cmáx de PAI-1 se produzca a alrededor de las 06:00 horas, tal monitorización puede tener lugar a partir de desde las 04:00 horas hasta las 08:00 horas (por ejemplo, desde las 05:00 horas hasta las 07:00 horas).
El momento y el tamaño de la dosis de los compuestos de la invención administrados también darán como resultado bajas concentraciones en plasma de VPA, o una sal y/o un metabolito del mismo, en momentos específicos.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, la administración de los compuestos de la invención es tal que la concentración en plasma de VPA, o una sal y/o un metabolito del mismo, durante el periodo desde aproximadamente las 14:00 horas hasta aproximadamente las 18:00 horas (p. ej., desde aproximadamente las 15:00 horas hasta aproximadamente las 17:00, tal como a aproximadamente las 16:00 horas) sea de menos de aproximadamente 350 pM (tal como menos de aproximadamente 300 pM, por ejemplo, menos de aproximadamente 250 pM o, más particularmente, menos de 200 pM, tal como menos de aproximadamente 150 pM o menos de aproximadamente 100 pM).
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, la administración de los compuestos de la invención es tal que la concentración en plasma de VPA, o una sal y/o un metabolito del mismo, durante el periodo desde aproximadamente las 15:00 horas hasta aproximadamente las 17:00 horas (tal como a aproximadamente las 15:30 horas o aproximadamente las 16:30 horas) es de menos de aproximadamente 300 pM (tal como menos de aproximadamente 200 pM (p. ej., menos de 150 pM o menos de aproximadamente 100 pM).
Además, el experto en la técnica podrá ajustar tanto la programación como la dosis de administración de compuestos de la invención para cumplir los requisitos de la programación de la Cmáx y/o la presencia de una concentración máxima o mínima en plasma a un tiempo especificado.
Como se usa en la presente descripción, las expresiones "cantidad terapéuticamente eficaz" y "dosis terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad del agente activo (es decir, los compuestos de la invención) que confiere el efecto farmacológico o terapéutico requerido en el paciente, preferiblemente sin efectos secundarios adversos indebidos. Se entiende que la cantidad terapéuticamente eficaz puede variar de un paciente a otro.
En particular, una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto según la presente invención es una cantidad suficiente para tratar o prevenir la afección patológica relevante y sus complicaciones, particularmente cuando se seleccionan para minimizar los efectos secundarios (es decir, acontecimientos adversos provocados por la acción del agente terapéutico). En vista de las descripciones de la presente descripción, el experto en la técnica podrá ajustar la dosis de los compuestos de la invención administrada para lograr el efecto biológico deseado usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica.
El experto en la técnica entenderá que la dosis de los compuestos de la invención puede valorarse de manera que se determine una dosis que logrará una reducción en los niveles en plasma de PAI-1 de al menos aproximadamente el 20 % (tal como al menos aproximadamente el 30 %).
En realizaciones particulares de la invención (incluidas las descritas en la presente memoria, pero no reivindicadas específicamente), la dosis de los compuestos de la invención es suficiente para lograr una reducción en los niveles en plasma del PAI-1 de al menos aproximadamente el 20 % (tal como al menos aproximadamente el 30 %), es decir, la dosis se valora para lograr la reducción requerida en los niveles en plasma del PAI-1.
En realizaciones más particulares (por ejemplo, las descritas en la presente memoria, pero no reivindicadas específicamente), la dosis es suficiente para lograr una reducción en los niveles en plasma del PAI-1 de al menos aproximadamente el 40 % (tal como al menos aproximadamente el 50 %, p. ej., al menos aproximadamente el 60 %).
Se conocen ajustes de la dosis similares en la técnica y el experto en la técnica puede elegir tanto la dosis de partida como los incrementos y los intervalos para las mediciones de PAI-1 (generalmente de las muestras de la mañana), la reducción deseada en PAI-1 y los incrementos de dosis potenciales.
Las dosis iniciales para tales valoraciones de dosis pueden estar en el intervalo de, p. ej., 50, 60, 70, 80, 90100, 110, 120, 130, 135, 140150, 160, 180, 190, 195, 200, 220, 240, 250, 260, 270, 280, 300, 350 o 400 mg y los incrementos de dosis pueden ser de 20-180 mg (p. ej., aproximadamente 40, 60, 65, 70, 80, 120, 140 y 160 mg) cada 7-28 días después de una nueva medición del PAI-1. Por ejemplo, la dosis inicial para una valoración de la dosis es de 50 mg y la dosis se eleva en incrementos de 50 mg cada 7 días hasta que se logra una reducción del 20 % en los niveles circulantes del PAI-1 (es decir, el paciente muestra una reducción en los niveles circulantes del PAI-1 de al menos el 20 %). Alternativamente, la dosis inicial para una valoración de la dosis es de 100 mg y la dosis se eleva en incrementos de 100 mg cada 14 días hasta que se logra una reducción del 20 % en los niveles circulantes del PAI-1.
En una realización particular, la dosis inicial para una valoración de la dosis es de aproximadamente 55-95 mg (p. ej., aproximadamente 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 o 95 mg) y la dosis se eleva en incrementos de aproximadamente 55 95 mg (p. ej., aproximadamente 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 o 95 mg) cada 7 días hasta 8 semanas (p. ej., 7-28 días o 2-8 semanas) hasta que se logra una reducción del 20 % en los niveles circulantes del PAI-1. En otra realización de este tipo, la dosis inicial para una valoración de la dosis es de 60-80 mg y la dosis se eleva en incrementos de 60 80 mg cada 7 días hasta 8 semanas, hasta que se logra una reducción del 20 % en los niveles circulantes del PAI-1.
En otra realización particular, la dosis inicial para una valoración de la dosis es de aproximadamente 110 a 190 mg (p. ej., aproximadamente 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180 o 190 mg) y la dosis se eleva en incrementos de aproximadamente 55-95 mg (p. ej., aproximadamente 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 o 95 mg) cada 7 días hasta 8 semanas (p. ej., 7-28 días o 2-8 semanas) hasta que se logra una reducción del 20 % en los niveles circulantes del PAI-1. En otra realización de este tipo, la dosis inicial para una valoración de la dosis es de aproximadamente 120 160 mg y la dosis se eleva en incrementos de aproximadamente 60-80 mg (p. ej., aproximadamente 60, 65, 70, 75 y 80 mg) cada 7 días hasta 8 semanas (p. ej., 7-28 días o 2-8 semanas) hasta que se logra una reducción del 20 % en los niveles circulantes del PAI-1.
En otra realización particular, la dosis inicial para una valoración de la dosis es de aproximadamente 110 a 190 mg (p. ej., aproximadamente 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180 o 190 mg) y la dosis se eleva en incrementos de aproximadamente 110 a 190 mg (p. ej., aproximadamente 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180 o 190 mg) cada 7 días hasta 8 semanas (p. ej., 7-28 días o 2-8 semanas) hasta que se logra una reducción del 20 % en los niveles circulantes del PAI-1. En otra realización de este tipo, la dosis inicial para una valoración de la dosis es de aproximadamente 120-160 mg (p. ej., aproximadamente 120, 130, 140, 150 o 160 mg) y la dosis se eleva en incrementos de aproximadamente 120-160 mg (p. ej., aproximadamente 120, 130, 140, 150 o 160 mg) cada 7 días hasta 8 semanas (p. ej., 7-28 días o 2-8 semanas) hasta que se logra una reducción del 20 % en los niveles circulantes del PAI-1.
En otra realización particular, la dosis inicial para una valoración de la dosis es de aproximadamente 210 a aproximadamente 290 mg (p. ej., aproximadamente 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280 o 290 mg) y la dosis se eleva en incrementos de aproximadamente 110 a 190 mg (p. ej., aproximadamente 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180 o 190 mg) cada 7 días hasta 8 semanas (p. ej., 7-28 días o 2-8 semanas) hasta que se logra una reducción del 20 % en los niveles circulantes del PAI-1. En otra realización de este tipo, la dosis inicial para una valoración de la dosis es de aproximadamente 230-280 mg (p. ej., aproximadamente 230, 240, 250, 260, 270 o 280 mg) y la dosis se eleva en incrementos de aproximadamente 115-140 mg (p. ej., aproximadamente 115, 120, 130 o 140 mg) cada 7 días hasta 8 semanas (p. ej., 7-28 días o 2-8 semanas) hasta que se logra una reducción del 20 % en los niveles circulantes del PAI-1. En otra realización particular, la dosis inicial para una valoración de la dosis es de aproximadamente 210 a aproximadamente 290 mg (p. ej., aproximadamente 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280 o 290 mg) y la dosis se eleva en incrementos de aproximadamente 210 a 290 mg (p. ej., aproximadamente 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280 o 290 mg) cada 7 días hasta 8 semanas (p. ej., 7-28 días o 2-8 semanas) hasta que se logra una reducción del 20 % en los niveles circulantes del PAI-1. En otra realización de este tipo, la dosis inicial para una valoración de la dosis es de aproximadamente 230-280 mg (p. ej., aproximadamente 230, 240, 250, 260, 270 o 280 mg) y la dosis se eleva en incrementos de aproximadamente 230-280 mg (p. ej., aproximadamente 230, 240, 250, 260, 270 o 280 mg) cada 7 días hasta 8 semanas (p. ej., 7-28 días o 2-8 semanas) hasta que se logra una reducción del 20 % en los niveles circulantes del PAI-1.
En realizaciones alternativas de este tipo, las referencias al logro de una reducción del 20 % en los niveles circulantes del PAI-1 se pueden reemplazar con referencias al logro de una reducción del 30 % en los niveles circulantes del PAI-1.
En otras realizaciones alternativas de este tipo, las referencias para lograr una reducción del 20 % en los niveles circulantes de PAI-1 se pueden reemplazar con referencias para lograr una reducción del 40 % en los niveles circulantes del PAI-1.
De manera similar, el experto en la técnica entenderá que si el aumento de la dosis en dichas valoraciones, o la dosis administrada primero, da como resultado efectos no deseados (tal como un nivel inaceptable de episodios adversos) y/o da como resultado un efecto terapéutico mayor que el requerido, la dosis puede disminuirse en incrementos, tales como los descritos en la presente memoria para el aumento de dosis en experimentos de valoración de dosis, hasta que se obtengan niveles aceptables (es decir, de episodios adversos y/o efecto terapéutico).
Sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que los efectos sorprendentes resultantes de la administración de compuestos de la invención tal como se describe en la presente descripción pueden obtenerse mediante la administración de dosis que están a un nivel que no se espera que dé como resultado niveles significativos de acontecimientos adversos.
Por lo tanto, en realizaciones particulares como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, el tratamiento puede requerir administrar una dosis (es decir, una dosis terapéuticamente eficaz) de VPA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (p. ej., una dosis tal en un periodo de 24 horas) que se selecciona para minimizar el nivel de episodios adversos resultantes de tal tratamiento (p. ej., es de un nivel suficientemente bajo como para evitar la aparición de tales episodios adversos).
En realizaciones particulares descritas en la presente memoria, pero no reivindicadas específicamente, el tratamiento puede requerir administrar una dosis de VPA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (p. ej., una dosis o dos de dichas dosis en un periodo de 24 horas, tal como una tal dosis en un periodo de 24 horas) que se selecciona para minimizar el nivel de episodios adversos resultantes de dicho tratamiento (p. ej., es de un nivel suficientemente bajo como para evitar la aparición de tales episodios adversos).
Tales cantidades pueden variar según la frecuencia y el modo de administración, el sexo, la edad, el peso y el estado general del sujeto tratado, la naturaleza y la gravedad de la afección tratada y u otros tratamientos usados por el individuo, y pueden determinarse mediante técnicas convencionales en el campo. La cantidad que es eficaz para un propósito terapéutico particular dependerá de la gravedad de la afección, así como del peso y el estado general del sujeto. Se entenderá que la determinación de una dosificación apropiada puede lograrse, usando experimentación rutinaria, mediante la construcción de una matriz de valores y sometiendo a prueba diferentes puntos en la matriz, todos los cuales están dentro de las habilidades habituales de un experto en la técnica.
Sin perjuicio del análisis de las dosis específicas que se proporcionan en la presente memoria, el experto en la técnica entenderá que las cantidades y las pautas posológicas de los compuestos de la invención requeridas para tratar o prevenir una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos, tal como se describe en la presente memoria, pueden determinarse mediante las habilidades rutinarias del médico que prescribe.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, el VPA, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar como una dosis única por un período de 24 horas (es decir, una dosis diaria única).
Por ejemplo, como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, el VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar:
(i) como una dosis única por un periodo de 24 horas (es decir, una dosis diaria única); y/o
(ii) a una dosis total por un período de 24 horas (es decir, una dosis diaria total) de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1200 mg (particularmente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, tal como de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, tal como de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg, tal como de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 500 mg, tal como de aproximadamente 240 mg a aproximadamente 560 mg, tal como de aproximadamente 260 mg a aproximadamente 520 mg).
Más particularmente, la dosis diaria única descrita anteriormente (p. ej., en el punto (i) directamente anterior) puede administrarse en un momento en el intervalo de tiempo desde aproximadamente las 20:00 horas hasta aproximadamente las 06:00 horas.
Más particularmente, la dosis diaria única (p. ej., descrita en el punto (i) anterior) puede administrarse en un momento en el intervalo de tiempo desde aproximadamente las 21:00 horas hasta aproximadamente las 05:00 horas (p. ej., aproximadamente las 22:00 horas hasta aproximadamente las 04:00 horas, tal como aproximadamente las 22:00 a aproximadamente 00:00 horas).
Más particularmente (particularmente en donde el tratamiento se administra como una composición farmacéutica que no se formula para la liberación retardada del ingrediente activo), la dosis diaria única (p. ej., descrita en el punto (i) anterior) puede administrarse en un momento en el intervalo de tiempo desde aproximadamente las 02:00 horas hasta aproximadamente las 06:00 horas (p. ej., desde aproximadamente las 03:00 horas hasta aproximadamente las 05:00 horas, tal como aproximadamente las 04:00 horas).
Más particularmente (particularmente en donde el tratamiento se administra como una composición farmacéutica que se formula para la liberación retardada del ingrediente activo), la dosis diaria única (p. ej., tal como se describe en el punto (i) anterior) puede administrarse en un momento en el intervalo de tiempo desde aproximadamente las 20:00 horas hasta aproximadamente las 00:00 horas (p. ej., desde aproximadamente las 21:00 horas hasta aproximadamente las 23:00 horas, tal como a aproximadamente las 22:00 horas). Alternativamente, el período de tiempo es desde aproximadamente las 18:00 horas hasta aproximadamente las 22:00 horas.
Alternativamente (particularmente en donde el tratamiento se administra como una composición farmacéutica que se formula para la liberación retardada del ingrediente activo), la dosis diaria única (p. ej., tal como se describe en el punto (i) anterior) puede administrarse antes de dormir (es decir, inmediatamente antes de que el paciente comience a intentar dormir, que puede describirse alternativamente como "antes de ir a la cama", "antes de acostarse" o similares).
Alternativamente (particularmente en donde el tratamiento se administra como una composición farmacéutica que se formula para la liberación retardada del ingrediente activo), la dosis diaria única (p. ej., como se describe en el punto (i) anterior) puede administrarse con (es decir, aproximadamente al mismo tiempo que) una comida por la noche (p. ej., con la cena, o similares).
Particularmente, los compuestos de la invención pueden administrarse de tal manera que la concentración en plasma de VPA, o una sal y/o un metabolito del mismo, durante un período particular (p. ej., un período de 24 horas) imita la concentración en plasma del PAI-1 durante el mismo período.
Como se usa en la presente descripción, las referencias a un nivel en plasma que "imita" se entenderá que significan que los niveles relativos en plasma de los dos agentes siguen patrones de variación sustancialmente similares (por ejemplo, las curvas obtenidas representando gráficamente las concentraciones en plasma de los dos agentes pueden ser sustancialmente superponibles, aunque los niveles/concentraciones absolutos de los dos agentes pueden ser diferentes). El término "imita" tiene su significado habitual en la técnica, es decir, para parecerse, simular, aproximarse, seguir o suplantar, pero no necesariamente replicarse exactamente o con precisión.
El experto en la técnica entenderá que, además de la dosis por la noche, puede administrarse una dosis por la mañana más baja, dosis que se absorbe cuando el nivel del PAI-1 comienza a aumentar al final de la tarde. Por ejemplo, en uno de dichos tratamientos se administran 10-600 mg, tal como 10-500 mg (p. ej., 50-300 mg, más particularmente 100 o 200 mg) de VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente 10-14 horas (tal como, p, ej.,12 horas) después de la dosis por la noche.
Por lo tanto, en realizaciones más particulares descritas en la presente memoria, pero no reivindicadas, se administra una dosis por la mañana más baja, además de la dosis por la noche, dosis que consistirá en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg (tal como de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg, más particularmente aproximadamente 100, aproximadamente 200 mg o aproximadamente 270 mg) que se administra durante un periodo de tiempo que es de aproximadamente 10 a aproximadamente 14 horas (tal como, p. ej., aproximadamente 12 horas) después de la dosis por la noche. En una realización específica, esta dosis por la mañana es de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 50 % (tal como aproximadamente el 20, aproximadamente el 30 o aproximadamente el 40 %) de la dosis por la noche.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, se proporciona una formulación de VPA, una vez al día, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que proporciona el mismo efecto que las dosis por la mañana y por la noche descritas en la realización directamente anterior, que puede proporcionarse en forma de una formulación de doble capa con un núcleo que proporciona un segundo pequeño nivel máximo que coincide con el aumento en PAI-1, o con micropartículas (p. ej., gránulos) recubiertas y/o formuladas de manera diferente, formuladas para dicho perfil de liberación.
Como se describe en la presente descripción, se ha descubierto que el VPA puede potencialmente reducir los niveles de PAI-1 en plasma, permitiendo dicha reducción un aumento en la actividad del t-PA endógeno. En particular, la administración de VPA de manera tal que los niveles en plasma del mismo coincidan con los niveles máximos en plasma del PAI-1 permite el tratamiento o la prevención de afecciones patológicas asociadas con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos.
Por lo tanto, las referencias en la presente descripción a usos en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos también pueden referirse a tratar o prevenir una afección patológica que se espera que se beneficie de (es decir, tratarse o prevenirse por) una actividad reducida de PAI-1.
Para evitar dudas, también puede entenderse que las afecciones específicas referidas como asociadas con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos, tal como es conocido por el experto en la técnica (en particular, tal como se describe en la presente descripción), se espera que se beneficien de (es decir, tratarse o prevenirse por) una actividad reducida de PAI-1, que puede entenderse como el resultado de niveles reducidos de PAI-1 en plasma.
En particular, como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, se proporciona un método para reducir los niveles del PAI-1 (es decir, niveles del PAI-1 en plasma) en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De manera similar, los métodos específicos para tratar o prevenir afecciones asociadas con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos tal como se denominan en la presente descripción también pueden entenderse como métodos para reducir los niveles de PAI-1 en un paciente que lo necesite.
Por ejemplo, como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, se proporciona un método para reducir los niveles del PAI-1 en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al menos una dosis de una cantidad terapéuticamente eficaz de VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (como se describe en la presente memoria), a un paciente de manera que la concentración máxima (Cmáx.) en plasma de VPA, o una sal y/o un metabolito del mismo, en el paciente se produce durante un periodo de tiempo que abarca desde cuatro horas antes hasta una hora después de la concentración máxima (Cmáx.) en plasma del PAI-1 en el paciente.
Como se usan en la presente memoria, las referencias a la reducción de los niveles del PAI-1 (y, de manera similar, a la reducción (o inhibición) de la actividad del PAI-1) pueden referirse a los niveles del PAI-1 en plasma durante el tratamiento con compuestos de la invención que están en niveles (p. ej., reducidos o mantenidos a) menores que (p. ej., al menos el 10 % menor que, tal como al menos el 20 % menor que, por ejemplo, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 % o al menos el 60 %) los niveles del PAI-1 que se producen antes del tratamiento con compuestos de la invención.
Compuestos de la invención
De nuevo, como se indica en la presente memoria, el término "compuestos de la invención" se refiere a una formulación farmacéutica que tiene uno o más componentes que comprenden:
(a) ácido valproico (VPA) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(b) uno o más ácidos adicionales,
y que comprende opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;
en donde el ácido adicional se selecciona de la lista que consiste en ácido succínico y ácido fumárico;
en donde la cantidad de ácido adicional es del 0,1 % al 3 % del peso del VPA y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el componente pertinente;
y en donde el componente que comprende los componentes (a) y (b) se recubre con un recubrimiento entérico, que incluye mezclas de los mismos (tales mezclas con o de sales farmacéuticamente aceptables del mismo).
El experto en la técnica entenderá que el ácido valproico también puede denominarse, entre otros, ácido 2-propilpentanoico y VPA.
Los compuestos presentados en la presente descripción incluyen, si son relevantes, todas las formas diastereoisoméricas, enantioméricas y epiméricas. Para los compuestos descritos en la presente memoria que existen en forma de tautómeros, todos los tautómeros se incluyen dentro de las fórmulas descritas en la presente memoria. Además, los compuestos descritos en la presente descripción pueden formarse y/o usarse como sales (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables). El experto en la técnica entenderá que las referencias en la presente descripción a sales de compuestos incluirán referencias a sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos descritos en la presente descripción pueden prepararse usando técnicas y procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Los métodos sintéticos ilustrativos útiles para sintetizar los compuestos de la solicitud incluyen, por ejemplo, los descritos en Nogrady (1985) "Medicinal Chemistry A Biochemical Approach", Oxford University Press, Nueva York, páginas 388-392; Silverman (1992); "Reagents for Organic Synthesis" de Fieser y Fieser, volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); "Chemistry of Carbon Compounds" de Rodd, volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); "Organic Reactions", volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), "Advanced Organic Chemistry" de March, (John Wiley and Sons, 4a edición) y "Comprehensive Organic Transformations" de Larock (v Ch Publishers Inc., 1989).
Los compuestos de la invención como se describen en la presente memoria pueden estar disponibles comercialmente y/o pueden sintetizarse según procedimientos publicados, como los conocidos por el experto en la técnica y/o como los mencionados en la presente memoria.
En particular, el VPA puede estar disponible comercialmente, por ejemplo, en Sigma-Aldrich (con el número de producto P4543 desde el 1 de octubre de 2014). Las sales farmacéuticamente aceptables de VPA (tal como sal de sodio del mismo) también pueden estar disponibles comercialmente. También se apreciará que el VPA, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, puede sintetizarse usando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica.
Como se describe en la presente descripción, el VPA puede formularse y/o administrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las sales farmacéuticamente aceptables (y las sales en general) que pueden mencionarse incluyen, pero no se limitan a:
(a) sales formadas cuando un protón ácido se reemplaza por un ion metálico, tal como, por ejemplo, un ion de metal alcalino (p. ej., litio, sodio, potasio), un ion alcalinotérreo (p. ej., magnesio o calcio) o un ion de aluminio, o se reemplaza por un catión amonio (NH<4>+);
(b) sales formadas al hacer reaccionar compuestos con una base orgánica farmacéuticamente aceptable, que incluye alquilaminas, tales como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)metilamina y sales con aminoácidos tales como arginina y lisina;
(c) sales formadas al hacer reaccionar compuestos con un ácido farmacéuticamente aceptable, lo que proporciona sales de adición de ácido. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácido metafosfórico; o con un ácido orgánico tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales que pueden mencionarse incluyen las descritas en Berge y col., J. Pharm,.Sci.1977, 66, 1-19; y "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use", Stah y Wermuth, Ed.; Wiley-VCH y VHCA, Zúrich, 2002.
Las sales farmacéuticamente aceptables particulares de VPA que pueden mencionarse incluyen las mencionadas en el punto (a) anterior. Las sales farmacéuticamente aceptables más particulares que pueden mencionarse incluyen aquellas donde el protón de ácido carboxílico se reemplaza con un ion alcalinotérreo (p. ej., magnesio o calcio) o, más particularmente, un ion de metal alcalino (p. ej., litio, sodio o potasio).
En realizaciones particulares, el VPA se administra y/o se formula (según corresponda) en forma de la sal de sodio del mismo (es decir, valproato de sodio). En realizaciones más particulares, el VPA se administra y/o se formula (según corresponda) en forma de una mezcla de VPA (es decir, en la forma no de sal) y la sal de sodio del mismo (es decir, valproato de sodio), tal como una mezcla igual de los mismos.
Por ejemplo, en realizaciones particulares, el compuesto de la invención de la invención es VPA, en donde el VPA se administra y/o se formular (según corresponda) en forma de una mezcla de la sal de sodio del mismo (es decir, valproato de sodio) y ácido valproico. Varias de tales mezclas son conocidas en la técnica, tales como: valproato semisódico, también conocido como divalproex sódico (relación 1:1 molar entre ácido valproico y valproato de sodio), que se comercializa, por ejemplo, como Depakote y Depakote ER (por AbbVie Inc.); y valproato de sodio relación 1:2,3 entre ácido valproico y valproato de sodio), que se comercializa, por ejemplo, como Epilex Chrono. Para evitar dudas, en realizaciones particulares, el compuesto de la invención es valproato de sodio.
Las referencias a "sales" de los compuestos de la invención se entenderán que se refieren a formas de sal que pueden producirse mediante intercambio de aniones o cationes con compuestos de la invención, por ejemplo, en plasma sanguíneo. En particular, el término "sales" también puede referirse a sales farmacéuticamente aceptables, tales como las descritas en la presente descripción.
Como se describe en la presente descripción, el VPA también puede formularse y/o administrarse en forma de un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho profármaco.
Como se usa en la presente memoria, se entenderá que el término profármaco cuando se usa en relación con los compuestos de la invención se refiere a un compuesto que puede convertirse en un compuesto de la invenciónin vivo(es decir, después de la administración).
Un experto en la técnica puede identificar dichos profármacos, y estos pueden incluir derivados de éster (p. ej., éster metílico o etílico) o de amida de los compuestos de la invención. Los profármacos particulares del VPA que pueden mencionarse incluyen 2-propilpentanamida (también conocida como valpromida) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Cuando los compuestos de la invención se administran en forma de un profármaco de los mismos, el experto en la técnica podrá ajustar la dosis administrada para lograr la dosis equivalente de los compuestos de la invención según sea necesario.
Los productos disponibles comercialmente que contienen ácido valproico y/o valproato de sodio, o profármacos de los mismos, incluyen, aunque no de forma limitativa: Depakote (AbbVie Inc.), Absenor (Orion Corporation), Convulex (Pfizer), Convulex CR, Depakene/Depakine/Depalept/Deprakine (AbbVie Inc./Sanofi Aventis), Depakine Chrono (Sanofi), Depakene-R (Kyowa Hakko Kogyo), Selenica-R (Kowa), Encorate (Sun Pharmaceuticals India), Encorate Chrono (Sun Pharmaceuticals), Epival (Abbott Laboratories), Epilim (Sanofi), gránulos de liberación modificada Epilim Chronospheres comprimidos de liberación controlada Epilim Chrono, comprimidos de liberación prolongada Epilim Chrono, Stavzor (Noven Pharmaceuticals), Valcote (Abbott Laboratories), Valpakine (Sanofi Aventis), Depamide (Sanofi-Avetis), Dipexil-R (Bial), Eliaxim (Bial), comprimidos de Sandoz de valproato de sodio (Sanofi), comprimidos de Valpro (Alphapharm), comprimidos de valproato Winthrop (Sanofi), Valprease (Sigma), comprimidos de liberación modificada Epilim EC (Sanofi-Aventis), Oriept (Wockhardt), Epilim Chrono (Sanofi) (relación 1:2,3 de ácido valproico y valproato de sodio), Epilim EC200 (Sanofi), Valprol CR (Intas Pharmaceutical), Episenta de liberación prolongada (Beacon), cápsulas de ácido valproico, USP (Teva), Stavzor (Noven), Orfiril (Desitin Pharmaceuticals).
Los productos disponibles comercialmente que contienen ácido valproico y/o valproato de sodio, o profármacos de los mismos, también incluirán una versión genérica de las formulaciones mencionadas anteriormente, que pueden venderse/comercializarse con un nombre diferente.
Administración de los compuestos
El experto en la técnica entenderá que también se proporciona una composición farmacéutica que comprende VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que comprende opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para el uso (o uso en un método) en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos tal como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente (incluyendo todas las realizaciones de la misma).
Los compuestos de la invención pueden administrarse a un sujeto de una manera conveniente tal como por vía oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, intranasal, bucal, transdérmica, intradérmica o por supositorio tal como se conoce en la técnica. En particular, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral; por ejemplo, como formulación farmacéutica adecuada para administración oral (por ejemplo, un comprimido, cápsula, película bucal, pulverizador o similar).
En particular, las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas, tales como cápsulas o comprimidos (p. ej., comprimidos o multipartículas tales como minicomprimidos o gránulos), que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo y que puede incluir uno o más excipientes adecuados. Además, las formulaciones disponibles por vía oral pueden estar en forma de polvo o multipartículas, una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite.
Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de sabor agradable.
Como se usa en la presente memoria, el término multipartículas se referirá a pequeñas unidades discretas, tales como gránulos, perlas, microesferas, micropartículas, pélets, esferoides y minicomprimidos. Se pueden combinar varias multipartículas en una forma de dosificación final. Las multipartículas pueden ser cada una, una unidad no recubierta o recubierta. En realizaciones particulares, en cada caso en la presente memoria, el término multipartículas puede referirse a gránulos, pélets y/o minicomprimidos.
En realizaciones particulares, la composición farmacéutica se puede proporcionar en forma de minicomprimidos, pélets o gránulos (p, ej., minicomprimidos o gránulos), minicomprimidos, pélets o gránulos que pueden recubrirse (p. ej., con un recubrimiento de liberación retardada). Tales minicomprimidos, pélets o gránulos (particularmente, minicomprimidos o gránulos) pueden administrarse como unidades discretas (es decir, una pluralidad de unidades separadas que juntas constituyen una sola dosis) o comprendidas dentro de un alojamiento adecuado, tal como una cápsula (p. ej., una cápsula dura, tal como una cápsula de gelatina dura).
Para evitar dudas, donde la composición se administra en forma de una cápsula que contiene multipartículas (p. ej., minicomprimidos, pélets o gránulos, particularmente, minicomprimidos o gránulos), se pueden aplicar recubrimientos adecuados como se describe en la presente memoria a los minicomprimidos, pélets o gránulos individuales.
Para evitar dudas, las multipartículas (particularmente minicomprimidos, pélets o gránulos) como se describe en la presente memoria pueden tratarse individualmente de la misma manera como la descrita para los comprimidos, y se pueden denominar como tales.
Por ejemplo, los comprimidos o multipartículas pueden contener el/los ingrediente(s) activo(s) mezclado(s) con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de la forma de dosificación prevista (p. ej., comprimidos o multipartículas). Estos excipientes pueden, por ejemplo, ser: diluyentes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregación, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos o multipartículas pueden no recubrirse (con o sin agentes modificadores de liberación en el comprimido) o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. En una realización, se puede emplear un material de liberación lenta tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. En otra realización, los comprimidos o multipartículas también pueden recubrirse mediante las técnicas descritas en las patentes estadounidenses n.° 4.356.108; 4.166.452; y 4.265.874, para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para la liberación controlada.
Además, las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas duras (p. ej., hechas a partir de gelatina o HPMC) donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido, por ejemplo, carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o caolín, o cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con un medio líquido o semisólido (tal como un líquido miscible en agua, p. ej., polietilenglicol) o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Dichas cápsulas duras (p. ej., cápsulas de gelatina) pueden formularse para contener multipartículas (tales como gránulos, pélets o minicomprimidos) del ingrediente activo, donde las multipartículas pueden formularse (p. ej., recubiertas) de una manera tal como se describe en la presente memoria para los comprimidos.
Además, las formulaciones para uso oral pueden presentarse en forma de comprimidos compuestos de multipartículas comprimidas (p. ej., una pluralidad comprimida de gránulos discretos), multipartículas que pueden recubrirse individualmente.
Por lo tanto, en realizaciones en donde la formulación comprende multipartículas (p. ej., en una cápsula o comprimido, tal como un comprimido compuesto por multipartículas [es decir, una pluralidad de partículas] comprimidas o cápsulas que contienen multipartículas tales como gránulos, pélets o minicomprimidos), tales multipartículas pueden tener diferentes recubrimientos (o formularse para una liberación retardada usando polímeros tal como se describe a continuación), recubrimientos/formulaciones que pueden seleccionarse para regular la liberación de los compuestos de la invención; por ejemplo, para controlar la absorción y conseguir un perfil en plasma que imita el perfil en plasma de PAI-1. El uso de dichos recubrimientos/formulaciones para controlar la absorción/liberación de ciertos fármacos se conoce en la técnica y puede, p. ej., basarse en diferentes polímeros, p. ej., basarse en ácido acrílico o celulosa (incluidos los derivados de los mismos) y se describe más ampliamente a continuación.
En una realización, los minicomprimidos se definen como comprimidos planos o curvos con un diámetro de 1,0 a 3,0 mm. Como se describe en la presente memoria, dichos minicomprimidos pueden administrarse como una pluralidad de unidades discretas o pueden proporcionarse en un alojamiento adecuado, p. ej., rellenos en cápsulas duras (tales como cápsulas de gelatina dura).
Sin querer imponer ninguna teoría, se cree que múltiples formas de dosificación unitarias tales como, p. ej., minicomprimidos, gránulos o pélets dependen menos del grado de llenado del estómago y, por lo tanto, pueden conducir a una variabilidad más baja en, p. ej., los perfiles de absorción en diferentes pacientes.
Las multipartículas individuales de múltiples formas de dosificación unitarias pueden prepararse mediante métodos comúnmente conocidos, que incluyen granulación, peletización, extrusión, extrusión por fusión en caliente, técnicas de preparación de comprimidos y/o recubrimiento. Para ejemplos en la producción de comprimidos y/o cápsulas de gránulos/microcomprimidos recubiertos, véanse, por ejemplo, los documentos WO 96/01621, WO 96/01624, Siddique, Khanam y Bigoniya, AAPS PharmSciTech 2010. Estas referencias también proporcionan información sobre cómo pueden usarse diferentes materiales para controlar la liberación del fármaco de un comprimido o cápsula (o de gránulos en dicho comprimido o cápsula).
En particular, el experto en la técnica sabrá que el ácido valproico es un líquido y el valproato de sodio es un polvo higroscópico. Los excipientes y procesos de preparación adecuados para estos tipos de componentes se conocen en la técnica e incluyen, p. ej., geles de sílice como portador líquido y recubrimiento de componentes con un polímero adecuado (p. ej., copolímeros de ácido metacrílico de diferentes tipos) y/o materiales insolubles en agua tales como ceras/ácidos grasos, etc., para lograr una higroscopicidad reducida. Tales polímeros también pueden usarse para retrasar la liberación y/o absorción del fármaco según la invención.
Para uso bucal y sublingual, pueden emplearse comprimidos, parches, cremas, pomadas, gelatinas y soluciones de suspensiones que contienen los compuestos de la invención.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de supositorios, cápsulas rectales, soluciones rectales, emulsiones y suspensiones, espumas rectales y tampones rectales para la administración rectal de los compuestos de la invención. Estas composiciones pueden prepararse mezclando los compuestos de la invención con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención también pueden proporcionarse en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen, aunque no de forma limitativa, soluciones acuosas estériles (cuando sean solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de una dispersión o soluciones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que sea fácil su administración a través de una jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento, y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua estéril, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. Se puede mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos; por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y tiomersal. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. Puede producirse la absorción prolongada de las composiciones inyectables mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasen la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando el material activo en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con diferentes de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diferentes ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes necesarios de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son el secado al vacío y la técnica de liofilización, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de la solución previamente filtrada estéril del mismo.
En particular, se ha descubierto que los compuestos de la invención pueden administrarse convenientemente a un sujeto por vía oral, particularmente en forma de un comprimido o una cápsula (p. ej., un comprimido). Además, se ha descubierto que las pautas posológicas particulares contempladas en la invención son particularmente adecuadas para la administración oral en la forma de un comprimido o cápsula (o multipartículas en dicho comprimido o cápsula) que se formula de manera que se retrase la liberación de los compuestos de la invención de dicho comprimido o cápsula (o multipartículas en dicho comprimido o cápsula) después de la administración oral.
Como se usa en la presente descripción, los expertos en la técnica entenderán las referencias a formulaciones que permiten la liberación retardada o controlada. A este respecto, se entenderá que los términos retardado y controlado pueden usarse indistintamente.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la composición está en forma de un comprimido o una cápsula para administración oral y se formula de manera que sustancialmente todo el VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se libera durante un periodo que va desde aproximadamente cuatro hasta aproximadamente ocho horas (p. ej., de aproximadamente cuatro a aproximadamente siete horas) después de la administración.
Como se usa en la presente memoria, las referencias a una cápsula incluirán cápsulas llenas con el ingrediente activo en forma de polvo o, particularmente, en forma de multipartículas (p. ej., gránulos, pélets y/o minicomprimidos), multipartículas que pueden recubrirse tal como se describe en la presente memoria, y cápsulas que pueden recubrirse ellas mismas. Además, las multipartículas pueden formularse para perfiles de liberación específicos usando, p. ej., diversos polímeros de liberación retardada/controlada (y/o recubrimiento de las micropartículas, tales como gránulos o minicomprimidos).
Como se usa en la presente memoria, las referencias a un comprimido incluirán minicomprimidos y comprimidos formados a partir de multipartículas comprimidas (tales como gránulos, pélets y/o micropartículas), micropartículas que pueden recubrirse tal como se describe en la presente memoria, y comprimidos que también pueden recubrirse.
Como se usa en la presente memoria, el término "sustancialmente todo" se referirá a una cantidad que es al menos el 60 % de la cantidad total presente (es decir, la cantidad total incluida en la composición). En particular, el término puede referirse a una cantidad que es al menos el 70 % del total, tal como al menos el 80 % del total. Más particularmente, el término puede referirse a una cantidad que es al menos el 90 % del total, tal como al menos el 95 % (por ejemplo, al menos el 99 %) del total.
En una realización particular descrita en la presente memoria pero no reivindicada específicamente, las referencias a que se libera sustancialmente todo el VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden referirse a sustancialmente toda una dosis (es decir, al menos una dosis terapéuticamente eficaz) del mismo.
El experto en la técnica entenderá que la liberación del ingrediente activo puede retrasarse si la composición se administra con o poco después de la comida. Por lo tanto, las referencias al tiempo necesario para que el ingrediente activo se libere pueden referirse al tiempo necesario para tal liberación cuando la composición se administra a un paciente al menos dos horas después de que el paciente haya consumido alimentos (que puede denominarse administración con el estómago vacío o similar).
También puede apreciarse que puede ser beneficioso administrar los compuestos de la invención con alimentos (por ejemplo, para reducir los efectos secundarios gastrointestinales). Por lo tanto, como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, el tratamiento comprende administrar VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con alimentos (p. ej., administrar a un paciente que ha consumido alimentos menos de dos horas antes de la administración o a quien se le indicará que consuma alimentos dentro de los 30 minutos posteriores a la administración).
Como se usa en la presente memoria, las referencias a un ingrediente activo que se "libera" (es decir, de una formulación farmacéutica) se referirán al ingrediente activo que está en una forma que está (o estaría) disponible para la absorción (es decir, cuando se administra por vía oral, la absorción sistémica del tracto gastrointestinal (GI)), tal como en una forma que se dispersa o se disuelve en los medios circundantes. Cuando se usa en relación con comprimidos y/o cápsulas para administración oral, el término indicará que el ingrediente activo no está contenido en dicho comprimido o cápsula (lo que puede incluir que el ingrediente activo ya no está contenido dentro de multipartículas (p. ej., gránulos, pélets o minicomprimidos recubiertos) contenidas dentro de dichos comprimidos o cápsulas) si no que se distribuye en el tracto GI.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, la composición farmacéutica se formula de manera que sustancialmente todo el VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se libera durante un periodo es de aproximadamente seis a aproximadamente ocho horas después de la administración (tal como de aproximadamente seis a aproximadamente siete horas después de la administración, o tal como de aproximadamente siete a aproximadamente ocho horas después de la administración, p. ej., aproximadamente siete horas después de la administración).
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, la composición farmacéutica se formula de manera que sustancialmente todo el VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se libera durante un periodo que es:
(i) de aproximadamente tres a aproximadamente cinco horas después de la administración (de aproximadamente cuatro a aproximadamente cinco horas después de la administración);
(ii) de aproximadamente cuatro a aproximadamente seis horas después de la administración;
(iii) de aproximadamente cinco a aproximadamente siete horas después de la administración;
(iv) de aproximadamente seis a aproximadamente ocho horas después de la administración;
(v) de aproximadamente siete a aproximadamente nueve horas después de la administración.
(vi) de aproximadamente ocho a aproximadamente diez horas después de la administración (p. ej., de aproximadamente ocho a aproximadamente nueve horas después de la administración);
(vii) de aproximadamente nueve a aproximadamente once horas después de la administración;
(viii) de aproximadamente diez a aproximadamente doce horas después de la administración.
(ix) de aproximadamente once a aproximadamente trece horas después de la administración;
(x) de aproximadamente doce a aproximadamente catorce horas después de la administración.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, la composición farmacéutica se formula de manera que sustancialmente todo el VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se libera durante un periodo que va desde aproximadamente cuatro hasta aproximadamente seis horas después de la administración.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, la composición farmacéutica se formula de manera que sustancialmente todo el VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se libera durante un periodo que es de aproximadamente cinco a aproximadamente siete horas después de la administración. Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, la composición farmacéutica se formula de manera que sustancialmente todo el VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se libera durante un periodo que es de aproximadamente seis a aproximadamente ocho horas después de la administración. Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, la composición farmacéutica se formula de manera que sustancialmente todo el VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se libera durante un periodo que es de aproximadamente siete a aproximadamente diez horas después de la administración. Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, la composición farmacéutica se formula de manera que sustancialmente todo el VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se libera durante un período que va desde aproximadamente siete hasta aproximadamente nueve horas (p. ej., de aproximadamente 8 a aproximadamente 9 horas) después de la administración.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, la composición farmacéutica se formula de manera que sustancialmente todo el VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se libera durante un periodo que va desde aproximadamente ocho hasta aproximadamente diez horas después de la administración.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, la composición farmacéutica puede formularse de manera que sustancialmente nada (p. ej., menos del 10 %, tal como menos del 5 %, p. ej., menos del 3 %, 2 % o 1 %) del VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se libere antes del intervalo de tiempo de liberación pertinente como se especifica (p. ej., antes de aproximadamente cuatro horas después de la administración).
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, el perfil de liberación del ingrediente activo (es decir, VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede caracterizarse por una liberación retardada seguida de una liberación rápida (es decir, una velocidad de liberación como puede esperarse en una formulación de liberación inmediata), en lugar de la liberación gradual y prolongada que puede proporcionar una formulación de liberación prolongada.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, la composición farmacéutica puede formularse de manera que el perfil de liberación del ingrediente activo (es decir, VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) imite el perfil de liberación ilustrativo como se muestra en la Figura 3 en la presente memoria.
El experto en la técnica entenderá que el perfil de liberación de las formulaciones farmacéuticas como se describe en la presente memoria se puede determinar usando técnicas que son bien conocidas en el campo pertinente, tal como usando modelosin vitroestándar.
Por ejemplo, la determinación del perfil de liberaciónin vitrose puede realizar usando el aparato de disolución USP 2 (paleta) como se describe en el apartado 2.9.3 de la Farmacopea Europea, en donde se pueden usar condiciones estandarizadas tales como temperatura 37,0 ±0,5 °C y velocidad de paleta de 75 rpm. Al realizar tales análisis, se puede usar la etapa ácida (pH 1, p. ej., durante 2 horas) con soluciones convencionales y/o la etapa de tampón (p. ej., pH 6,8 o pH 7,0) con soluciones tampón convencionales; puede incluirse o excluirse dodecilsulfato sódico. Además, puede usarse un modelo de liberación prolongadain vitroelevando el pH en múltiples ocasiones. Dicho modelo puede incluir los pH 1, 6,4, 6,8 y 7,3 para imitar partes de los tractos gastrointestinales, específicamente el estómago y el intestino delgado (véase, por ejemplo, Fallingborg y col., pH-profile and regional transit times of the normal gut measured by a radiotelemetry device, Aliment Pharmacol Ther. Diciembre de 1989;3(6):605-13). En particular, el experto en la técnica podrá alterar el pH de los medios utilizados en dichas pruebas de disolución para imitar el pH que encuentra un comprimido administrado por vía oral durante el tránsito GI (es decir, en el estómago y los intestinos) con el fin de determinar el perfil de liberación apropiado (p. ej., en el caso de un comprimido con cubierta entérica así administrado). Alternativamente, el experto en la técnica puede comenzar el análisis de disolución a un pH diseñado para imitar el pH en el punto en el que se espera que comience la disolución (p. ej., si se espera que la disolución comience cuando la formulación alcanza un entorno que tenga un pH 7,0, el experimento puede comenzar con ese pH).
Para evitar dudas, el experto en la técnica entenderá que, en el caso de comprimidos, multipartículas (p. ej. gránulos, pélets o minicomprimidos) o cápsulas (es decir, cápsulas que comprenden unidades de dosificación sólidas, tales como gránulos o pélets) que tienen uno o más recubrimientos, el retraso entre la administración oral de un comprimido y la liberación de sustancialmente todo el VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser una combinación del retraso causado por el tiempo necesario para la eliminación (p. ej., mediante disolución) del uno o más recubrimientos y el tiempo necesario para la liberación del núcleo del comprimido, entonces sin recubrimiento (es decir, desnudo). Por ejemplo, en el caso de un comprimido que tiene un recubrimiento entérico, opcionalmente con uno o más recubrimientos adicionales, el retraso puede tener como componente del mismo el tiempo necesario para el tránsito del comprimido a través del estómago y luego para la posterior disolución del(de los) recubrimiento(s) hasta exponer el núcleo desnudo del comprimido, junto con el componente resultante del tiempo necesario para la liberación de sustancialmente todo el VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de ese núcleo del comprimido.
Por ejemplo, las formulaciones tales como las descritas en los ejemplos que se proporcionan en la presente memoria pueden, cuando se analizan en dichos ensayos de disoluciónin vitro(comenzando con un pH 7), mostrar los siguientes tiempos de disolución (para la liberación de sustancialmente la totalidad (p. ej., al menos el 60 %) del ingrediente activo):
comprimidos que tienen un recubrimiento formador de poros, como se describe en la presente memoria: de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 horas, de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 (tal como aproximadamente 6,5 horas), de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 horas (tal como aproximadamente 8,5 horas), particularmente de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas (o, alternativamente, de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 horas, de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 horas, de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 horas);
comprimidos que tienen un recubrimiento entérico solo, como se describe en la presente memoria: de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2,5 horas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 horas, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 horas, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 horas, de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5 horas, de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3 horas.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, la composición farmacéutica puede comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (p. ej., un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable), tales como los descritos en la presente memoria. En tales realizaciones, los compuestos de la invención pueden proporcionarse mezclados con dicho uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
El experto en la técnica entenderá que las formulaciones farmacéuticas (es decir, comprimidos o cápsulas) que comprenden compuestos de la invención contendrán toda o parte de una dosis terapéuticamente eficaz del(de los) compuesto(s) de la invención.
Para evitar dudas, una dosis de este tipo puede proporcionarse en una única unidad de la composición (p. ej., un único comprimido o cápsula), o puede proporcionarse mediante la administración combinada de varias unidades de la formulación, comprendiendo cada una, una fracción correspondiente de la dosis (p. ej., dos comprimidos que contienen cada uno la mitad de la dosis requerida, o una pluralidad de multipartículas que contienen cada una la fracción requerida de la dosis requerida).
En particular, dichas formulaciones (por ejemplo, comprimidos para administración oral) pueden comprender una única dosis terapéuticamente eficaz. Por lo tanto, como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, la composición comprende una dosis (p. ej., una dosis diaria total) de VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Dependiendo de la dosis requerida, las formulaciones farmacéuticas que pueden mencionarse incluyen aquellas en las que el ingrediente activo está presente en al menos el 1 % (o al menos el 10 %, al menos el 30 %, al menos el 50 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 % o al menos el 95 %) en peso. Es decir, la relación entre el ingrediente activo y los otros componentes (p. ej., el excipiente farmacéuticamente aceptable) de la composición farmacéutica es al menos 1:99 (o al menos 10:90, al menos 30:70, al menos 50:50, al menos 70:30, al menos 80:20, al menos 90:10 o al menos 95:5) en peso.
Por lo tanto, el experto en la técnica entenderá que la invención proporciona además un proceso para la preparación de formulaciones farmacéuticas tal como se describe en la presente memoria, proceso que comprende formular compuestos de la invención de una manera tal como se describe en la presente memoria. En particular, un proceso de este tipo puede comprender las etapas de:
(a) poner un compuesto o compuestos de la invención en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (p. ej., para formar una mezcla de los mismos); y
(b) formular como un comprimido o cápsula (tal como se describe en la presente memoria).
El experto en la técnica entenderá que el término poner en asociación significa que los componentes relevantes se vuelven adecuados para su administración junto con los otros.
Como se describe en la presente memoria, los compuestos de la invención pueden formularse en una forma recubierta por, o que se administra con, un material para retrasar la liberación del ingrediente activo. En particular, las formulaciones en forma de comprimido pueden recubrirse con un material de este tipo y/o formularse con polímeros que regulan la liberación. Además, la formulación en forma de cápsula puede formularse de tal manera que la cápsula esté compuesta, o comprenda una cantidad (es decir, una cantidad eficaz) de un material de este tipo.
Las composiciones de la invención comprenden uno o más recubrimientos y/o excipientes (p. ej., uno o más recubrimientos) para retrasar la liberación de los ingredientes activos (es decir, VPA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden denominarse composiciones o formulaciones "de liberación retardada" o "liberación controlada", o similares.
En tales casos, el experto en la técnica entenderá que el material para retrasar la liberación del ingrediente activo se seleccionará y/o formulará de manera que retrase la liberación del ingrediente activo durante el tiempo requerido (p. ej., durante aproximadamente seis o, particularmente, durante aproximadamente cuatro horas).
El experto en la técnica estará familiarizado con los materiales usados para retrasar (es decir, para el retraso de) la liberación de ingredientes activos, particularmente cuando se administran en forma de composiciones orales (tales como comprimidos y cápsulas). Tales materiales pueden describirse en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Science y en la Farmacopea de los Estados Unidos (Farmacopea de los Estados Unidos-Formulario nacional (USP-NF)), Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 19a ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975; Liberman, H. A. y Lachman, L., Eds., "Pharmaceutical Dosage Forms", Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems", 7a ed. (Lippincott Williams Wilkins 1999).
Por ejemplo, los materiales usados para retrasar la liberación de los ingredientes activos pueden incluir polímeros de liberación sostenida, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, quitosano, mucílago de áloe, pectina, etilcelulosa, cloruro de polivinilo, polietileno, alcohol polivinílico (PVA), copolímeros acrílicos (tales como los polímeros conocidos con el nombre comercial Eudragit® y polivinilpirrolidona (PVP) (p. ej., hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, quitosano, mucílago de áloe, pectina, etilcelulosa, cloruro de polivinilo y polietileno). Además, una forma de lograr un recubrimiento de liberación sostenida es mezclar un polímero soluble en agua tal como HPMC con un polímero insoluble en agua tal como etilcelulosa. El experto en la técnica entenderá que diferentes materiales usados y diferentes relaciones de los mismos darán como resultado diferentes patrones de liberación, y podrá ajustarse en consecuencia la formulación (es decir, para obtener el perfil de liberación deseado).
El experto en la técnica entenderá que cuando las composiciones se administran y/o se formulan en una forma recubierta, o se administran con, un material para retrasar la liberación del ingrediente activo, dicho material puede estar compuesto por más de una sustancia farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, uno o más recubrimientos farmacéuticamente aceptables). Por ejemplo, cuando las composiciones de la invención se administran en forma de comprimido, dicho comprimido puede comprender uno o más recubrimientos farmacéuticamente aceptables de un material para retrasar la liberación del ingrediente activo.
En tales casos, el experto en la técnica entenderá que el retraso de la liberación del ingredientes activo de la composición (por ejemplo, el comprimido) se logra como un efecto combinado de estos recubrimientos. Por ejemplo, cuando un comprimido, cápsula o multipartículas (p. ej., gránulos, pélets o minicomprimidos) se recubre para retrasar la liberación durante un total de seis horas después de la administración oral, puede comprender dos capas de recubrimiento, retrasando cada recubrimiento la liberación durante tres horas (o un recubrimiento que retrasa la liberación durante dos horas y un recubrimiento adicional que retrasa la liberación durante cuatro horas), es decir, el primer recubrimiento se elimina para exponer el segundo recubrimiento, y así sucesivamente (dicho de otro modo, dichos recubrimientos se exponen de manera secuencial).
En realizaciones particulares de la invención, donde las composiciones de la invención comprenden uno o más recubrimientos (p. ej., están en forma de un comprimido recubierto), uno o más de dichos recubrimientos pueden ser un recubrimiento para evitar la liberación del ingrediente activo, o evitar la exposición de otros recubrimientos, en el estómago. En particular, uno o más (p. ej., uno) de dichos recubrimientos pueden ser un recubrimiento entérico. Dichos recubrimientos entéricos serán bien conocidos por el experto en la técnica.
En ciertas realizaciones de la invención (particularmente aquellas que se refieren a comprimidos que tienen uno o más recubrimientos), el componente de núcleo (p. ej., el componente de núcleo de un comprimido recubierto) puede contener uno o más componentes diseñados para promover la desintegración en medios acuosos.
Por lo tanto, en una realización particular de la invención, la formulación se proporciona como un comprimido (o cápsula) para la administración oral que comprende uno o más núcleos recubiertos (p. ej., un solo núcleo recubierto, o una pluralidad de multipartículas recubiertas (tales como minicomprimidos, pélets o gránulos), cada una de las cuales tiene un núcleo de este tipo), conteniendo dicho(s) núcleo(s) VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
(i) dicho recubrimiento se forma a partir de un material seleccionado y/o formulado de tal manera que retrase la liberación del ingrediente activo durante el tiempo requerido (p. ej., durante aproximadamente seis horas); y
(ii) dicho núcleo se formula de una manera diseñada para promover la desintegración en medios acuosos (p. ej., que comprende uno o más disgregantes).
Por lo tanto, en realizaciones particulares, la formulación puede proporcionarse en una forma (p. ej., un comprimido o multipartículas, tal como minicomprimidos, gránulos o pélets) que tienen un núcleo interno que contiene VPA, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se recubre con una capa de recubrimiento entérico. En dichas realizaciones, la capa de recubrimiento entérico puede retrasar la liberación del VPA, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hasta que el pH en el tracto GI alcance un pH donde el recubrimiento entérico se disuelva. En tales casos, en vista de las enseñanzas proporcionadas en la presente memoria, el experto en la técnica podrá ajustar la selección de polímeros de recubrimiento entérico para lograr el perfil de liberación requerido.
Por lo tanto, en realizaciones particulares, la formulación puede proporcionarse en una forma (p. ej., un comprimido o multipartículas, tales como minicomprimidos, gránulos o pélets) que tienen un núcleo interno que contiene VPA, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se recubre con un recubrimiento de liberación sostenida. En dichas realizaciones, la capa de recubrimiento de liberación sostenida puede retrasar la liberación del VPA, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para alcanzar el perfil de liberación deseado. En tales casos, el experto en la técnica podrá ajustar la selección de polímeros de recubrimiento sostenido para lograr el perfil de liberación requerido.
En otra realización de este tipo, el núcleo interno que contiene el VPA y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se recubre mediante una mezcla de uno o más polímeros de recubrimiento entérico y uno o más polímeros de recubrimiento de liberación sostenida. En dichas realizaciones, el(los) polímero(s) de liberación sostenida puede(n) retrasar la disolución y la liberación del (de los) polímero(s) de recubrimiento entérico cuando el pH en el tracto GI alcanza un pH donde el recubrimiento entérico es soluble, retrasando de este modo aún más la liberación del VPA y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En realizaciones más particulares, el núcleo interno que contiene el VPA y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se recubre primero con un recubrimiento de liberación sostenida y, después, con un recubrimiento entérico. En dichas realizaciones, los recubrimientos pueden retrasar la liberación del VPA y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo hasta que el pH en el tracto GI alcance un pH en el que el recubrimiento entérico se disuelve y, posteriormente, sostener aún más la liberación debido al recubrimiento de liberación sostenida.
En otra realización adicional, el componente de núcleo (es decir, el núcleo interno) puede recubrirse con una película entérica (p. ej., de un tipo y en una cantidad como se describe en la presente memoria) y, a continuación, con una película de liberación sostenida (p. ej., de un tipo y en una cantidad como se describe en la presente memoria).
Los disgregantes adecuados serán bien conocidos por los expertos en la técnica, incluidos los agentes diseñados para hincharse al entrar en contacto con medios acuosos.
De manera similar, el experto en la técnica entenderá que existen varios materiales que se pueden usar para formar un recubrimiento entérico en una forma de dosificación unitaria de comprimido, cápsula y/o multipartícula. Estos incluyen, aunque no de forma limitativa, goma laca, ceras, ácidos grasos, polímeros, plásticos y fibras vegetales.
Los ejemplos de tales polímeros incluyen, aunque no de forma limitativa, ftalato de hipromelosa (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, HPMCP), acetato-succinato de hipromelosa, acetato-trimelitato de celulosa, copolímeros de ácido acrílico/ácido metacrílico (por ejemplo, poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo), acetato-ftalato de celulosa (CAT), poli(acetato-ftalato de vinilo), PVAP) y acrilato de etilo. Otros materiales para el recubrimiento entérico incluyen dextrinas, almidón de amilosa y derivados de almidón, alginato de sodio, Zein y Aqua-Zein R.
Los ejemplos más particulares de tales polímeros incluyen, pero no se limitan a, ftalato de hipromelosa (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, HPMCP HP-50, HP-55,<H P - 5 5 s ) ,>succinato de acetato de hipromelosa (Aqoat AS-HF/HG, Aqoat AS-LF/LG, Aqoat AS-MF/MG), acetato trimelitato de celulosa, polimetacrilatos entéricos (p. ej., poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo), 1:1 (Eudragit®L100, Eudragit®L 12.5), poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1 (Eudragit® L 30 D-55, Eudragit® L 100-55, Acryl-EZE®93A, Acryl-EZE MP, Kollicoat®MAE 30 DP, Kollicoat®MAE 100 P, Eastacryl 30D), poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo) 1:2 (Eudragit® S 100, Eudragit® S 12,5), poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1 (Eudragit® FS 30 D), acetato ftalato de celulosa (CAP, Aquacoat®CPD) y poli(acetato ftalato de vinilo, PVAP, Sureteric®) y acrilato de etilo.
En realizaciones particulares, los polímeros de recubrimiento entérico se seleccionan del grupo de polimetacrilatos entéricos (p. ej., poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo) 1:1 (Eudragit® L 100, Eudragit® L 12,5), poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1 (Eudragit® L 30 D-55, Eudragit® L 100-55, Acryl-EZE®93A, Acryl-EZE MP, Kollicoat® MAE 30 DP, Kollicoat® MAE 100 P, Eastacryl 30D), poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo) 1:2 (Eudragit® S 100, Eudragit® S 12,5), poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1 (Eudragit® FS 30 D).
Los recubrimientos entéricos particulares que pueden mencionarse incluyen Eudragit ® L 30 D-55 y Eudragit® FS 30 D.
En una realización, el recubrimiento entérico es Eudragit® L 30 D-55 o Eudragit® FS 30 D.
El experto en la técnica entenderá que diferentes materiales tienen diferentes propiedades, tales como las relacionadas con el pH de disolución y, por lo tanto, pueden usarse para controlar el patrón de absorción, tal como al retrasar la liberación de un fármaco durante un tiempo específico.
Se proporciona más información relacionada con el uso de los recubrimientos entéricos, por ejemplo, en Singh Deep Hussan y col., IOSR Journal of Pharmacy (2012), y en el Handbook of Pharmaceutical Excipients Rowe, Raymond C; Sheskey, Paul J; Cook, Walter G; Fenton, Marian E., Séptima edición.
El experto en la técnica entenderá que hay varios materiales que pueden usarse para formar un recubrimiento de liberación sostenida en una forma de dosificación unitaria de comprimido, cápsula y/o multipartícula.
Por ejemplo, los materiales de liberación sostenida pueden seleccionarse del grupo de polímeros de liberación sostenida que incluyen, pero no se limitan a, etilcelulosa (Aquacoat® ECD, Aqualon® EC, Ethocel™, Surelease®), polimetacrilatos no solubles en agua (tales como cloruro de poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-metacrilato de trimetilamonioetilo) (p. ej., Eudragit® RL 100, Eudragit® RL<P o ,>Eudragit® RL 30 D, Eudragit RL 12.5, Eudragit®RS 100, Eudragit® RS<p O ,>Eudragit@ RS 30 D, Eudragit® RS 12.5), copolímeros de acrilatos no solubles en agua (tales como poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) 2:1 (Eudragit® NE 30 D, Eudragit® NE 40 D, Eudragit® NM 30 D), acetato de polivinilo (Kollicoat® SR 30 D).
En una realización particular, los polímeros de liberación sostenida se seleccionan del grupo de polimetacrilatos no solubles en agua (tales como cloruro de poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-metacrilato de trimetilamonioetilo) (p. Ej., Eudragit® RL 100, Eudragit® RL PO, Eudragit® RL 30 D, Eudragit RL 12.5, Eudragit® RS 100, Eudragit® r S PO, Eudragit® RS 30 D, Eudragit® RS 12.5), poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) 2:1 (Eudragit® NE 30 D, Eudragit® NE 40 D, Eudragit® NM 30 D).
Los recubrimientos de liberación sostenida particulares que pueden mencionarse incluyen Eudragit® RL 30 D, Eudragit® RS 30 D, Eudragit® NE 30 D y Eudragit® NE 40 D.
Los sistemas comercialmente disponibles para recubrimientos entéricos y recubrimientos de liberación sostenida incluyen variantes de OPADRY® (Colorcon), Sureleaset® (Colorcon), Nutrateric® (Colorcon), Kollicoat® (BASF), Eudragit® (Evonic), (p. ej., Eudragit® RL, Eudragit® RS, Eudragit® S, Eudragit® L, Eudragit FS y Eudragit® E), Sheffcoat EC y Sheffcoat Ent (Kerry).
El experto en la técnica entenderá que algunos recubrimientos pueden requerir el uso de uno o más plastificantes para obtener los resultados requeridos, y el uso de tales agentes será conocido por los expertos en la técnica. Dichos plastificantes pueden incluir, por ejemplo, ésteres de citrato, glicerol, propilenglicol, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, citrato de tributilo, monoglicéridos acetilados, triacetina y triacetato de glicerina.
Los pigmentos, agentes antipegajosidad (p. ej., talco) y/o plastificantes pueden añadirse a, por ejemplo, una solución de recubrimiento polimérico para mejorar las propiedades técnicas de, por ejemplo, una membrana y/o modificar las características de liberación de la formulación.
El experto en la técnica también entenderá que también pueden incluirse otras sustancias en los recubrimientos poliméricos para controlar y/o modificar las características de liberación de la formulación. Dichas sustancias pueden ser, por ejemplo, sustancias solubles formadoras de poros, tales como sales, azúcares y polímeros solubles (p. ej., polietilenglicol, alcohol polivinílico e hidroxipropilmetilcelulosa).
Por ejemplo, el recubrimiento de liberación sostenida como se describe en la presente memoria puede ser un recubrimiento diseñado para permitir la formación de poros en el mismo, por lo que puede denominarse recubrimiento formador de poros.
Son posibles muchas combinaciones de polímeros para lograr una liberación sostenida (que también se puede denominar modificada), usando una película formadora de poros como se describió anteriormente. La idoneidad se basa en la compatibilidad de los polímeros seleccionados en cada sistema, y esto es conocido por un experto en la técnica. Las combinaciones de polímeros adecuadas incluyen, pero no se limitan a, mezclas de etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, mezclas de etilcelulosa y Eudragit® L, mezclas de Eudragit@ NM 30 D y Eudragit® L 30 D-55, mezclas de Eudragit® NE y Eudragit® L, mezclas de Kollicoat® SR y Kollicoat® MAE y mezclas de Kollicoat® SR 30 D y Kollicoat® IR.
En una realización que puede mencionarse, el recubrimiento de liberación sostenida comprende una mezcla de Kollicoat® SR 30 D y Kollicoat® IR o Eudragit® NM 30 D y Eudragit® L 30 D-55.
En una realización adicional, el recubrimiento de liberación sostenida comprende una mezcla de Kollicoat® SR 30 D y Kollicoat® IR.
En una realización particular, el recubrimiento de liberación sostenida comprende una mezcla de Kollicoat® SR 30 D y Kollicoat® IR, y la proporción de polímero es de aproximadamente 75 % a aproximadamente 95 % (p. ej., de aproximadamente 75 % a aproximadamente 85 %, de aproximadamente 85 % a aproximadamente 95 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 % o aproximadamente 95 %).
Para evitar dudas, se pueden aplicar recubrimientos formadores de poros como (es decir, en el lugar de) recubrimientos de liberación sostenida en configuraciones como se describe en la presente memoria.
Por ejemplo, el componente de núcleo de la formulación que contiene el VPA y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se recubre con una mezcla de dos polímeros (uno soluble en agua y otro no soluble en agua, lo que da como resultado una película formadora de poros para liberación sostenida). Como se describió anteriormente, dichos recubrimientos de liberación sostenida pueden combinarse con un recubrimiento entérico, ya sea antes o después del recubrimiento de liberación sostenida (en particular, antes del recubrimiento de liberación sostenida). En dichas realizaciones, los recubrimientos pueden modificar la liberación del VPA y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo alterando la relación de estos dos polímeros. Típicamente, la proporción de polímero (expresada como porcentaje total de polímero no soluble en agua en peso seco en una mezcla de los dos polímeros) puede ser del 10 99 %.
Más particularmente, la proporción de polímero puede ser de 20 a 99 %, de 30 a 99 %, de 40 a 99 %, de 50 a 99 %, de 60 a 99 %, de 70 a 99 %, de 80 a 99 % o de 90 a 99 %. Aún más particularmente, la proporción de polímero puede ser de 60 a 70 %, de 70 a 80 % o de 80 a 90 %. En una realización particular, la proporción de polímero es de aproximadamente 75 % a aproximadamente 95 % (p. ej., de aproximadamente 75 % a aproximadamente 85 %, de aproximadamente 85 % a aproximadamente 95 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 % o aproximadamente 95 %).
Para evitar dudas, los expertos en la técnica entenderán que hay varias formas de combinar uno o más materiales de recubrimiento para lograr el perfil de liberación deseado. Por ejemplo, los materiales pueden combinarse en diferentes capas de recubrimiento, tales como un primer recubrimiento de liberación sostenida cubierto por un segundo recubrimiento entérico, o juntos (es decir, mezclados) en una o más capas de recubrimiento, tal como una combinación de un polímero de liberación sostenida y un polímero de recubrimiento entérico en donde, cuando el polímero de recubrimiento entérico se disuelve, se forman poros en el polímero de liberación sostenida. Dichas combinaciones de un polímero de liberación sostenida y un polímero de recubrimiento entérico incluyen, por ejemplo, el sistema Nutrateric® comercializado por Colorcon®.
El experto en la técnica entenderá que los recubrimientos mencionados en la presente memoria (tales como recubrimientos entéricos y de liberación sostenida) pueden formarse a partir de combinaciones de polímeros adecuados, tales como los mencionados en la presente memoria.
Además, el experto en la técnica también entenderá que el espesor de la(s) capa(s) de recubrimiento también puede alterarse para lograr un patrón de liberación específico. Además, si se usan multipartículas recubiertas, por ejemplo, en una cápsula o comprimido fabricado por compresión, pueden usarse diferentes recubrimientos (y/o grosores de recubrimiento) para imitar el patrón de concentración en plasma de PAI-1 para los compuestos de la invención. Más específicamente, puede usarse una combinación de varios (p. ej., de 2 a 5) multipartículas recubiertos de manera diferente para lograr el efecto deseado al imitar el patrón de concentración en plasma de PAI-1 para los compuestos de la invención.
En particular, el experto en la técnica podrá ajustar la cantidad del(de los) recubrimiento(s) pertinente(s), tal como el recubrimiento entérico, para obtener el perfil de liberación requerido (o, en el caso del uso de multipartículas recubiertas por separado, los perfiles de liberación requeridos). La cantidad de recubrimiento aplicado a una forma de dosificación particular (p. ej., un comprimido, cápsula o multipartículas [tal como, p. ej., minicomprimidos y gránulos]) puede expresarse como el aumento de peso observado para esa forma de dosificación tras la adición del recubrimiento 0 en mg/cm2.
Típicamente, el aumento de peso tras la adición del recubrimiento pertinente será de aproximadamente 1 % a aproximadamente 200 % del peso de la forma de dosificación (p. ej., el comprimido, cápsula o multipartículas [tal como, p. ej., minicomprimidos y gránulos]), tal como de aproximadamente 2 % a aproximadamente 100 %, por ejemplo, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 50 %. Más particularmente, el aumento de peso puede ser de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 30 % del peso de la forma de dosificación, tal como aproximadamente el 2 %, aproximadamente el 4 %, aproximadamente el 6 %, aproximadamente el 8 %, aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 12 %, aproximadamente el 14 %, aproximadamente el 16 %, aproximadamente el 18 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 22 %, aproximadamente el 24 %, aproximadamente el 26 %, aproximadamente el 28 % o aproximadamente el 30 %. Aún más particularmente, el aumento de peso puede ser de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 20 % del peso de la forma de dosificación. Aún más particularmente, el aumento de peso de cada capa recubierta puede ser de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 20 % del peso de la forma de dosificación.
Típicamente, la cantidad aplicada de cada uno del recubrimiento pertinente en el componente de núcleo de la forma de dosificación (p. ej., el comprimido, la cápsula o los multipartículas (tales como, por ejemplo, minicomprimidos, pélets y gránulos) será de aproximadamente 1 mg/cm2a aproximadamente 110 mg/cm2, tal como de aproximadamente 1 mg/cm2 a aproximadamente 55 mg/cm2, por ejemplo de aproximadamente 1 mg/cm2 a aproximadamente 30 mg/cm 2. Más particularmente, el aumento de peso puede ser de aproximadamente 1 mg/cm2 a aproximadamente 25 mg/cm2 del peso de la forma de dosificación, tal como aproximadamente 1 mg/cm2, aproximadamente 2 mg/cm2, aproximadamente 3 mg/cm2, aproximadamente 4 mg/cm2, aproximadamente 5 mg/cm2, aproximadamente 6 mg/cm2, aproximadamente 7 mg/cm2, aproximadamente 8 mg/cm2, aproximadamente 9 mg/cm2, aproximadamente 10 mg/cm2, aproximadamente 11 mg/cm2, aproximadamente 12 mg/cm2, aproximadamente 13 mg/cm2, aproximadamente 14 mg/cm2 o aproximadamente 15 mg/cm2, aproximadamente 16 mg/cm2, aproximadamente 17 mg/cm2, aproximadamente 18 mg/cm2, aproximadamente 19 mg/cm2, aproximadamente 20 mg/cm2, aproximadamente 21 mg/cm2, aproximadamente 22 mg/cm2, aproximadamente 23 mg/cm2, aproximadamente 24 mg/cm2 o aproximadamente 25 mg/cm2. Aún más particularmente, la cantidad aplicada puede ser de aproximadamente 1 mg/cm2 a aproximadamente 20 mg/cm2 (p. ej., 1-18 mg/cm2).
En realizaciones particulares que pueden mencionarse, los recubrimientos pueden aplicarse en las siguientes cantidades:
recubrimiento protector (como se describe en la presente memoria): aproximadamente 1-15 mg/cm2, aproximadamente 2-10 mg/cm2, aproximadamente 3-8 mg/cm2, 3-6 mg/cm2 (p. ej., aproximadamente 3-5 mg/cm2, aproximadamente 4-6 mg/cm2, aproximadamente 3 mg/cm2, aproximadamente 4 mg/cm2, aproximadamente 5 mg/cm2 o aproximadamente 6 mg/cm2);
entérico (como se describe en la presente descripción): aproximadamente 3-25 mg/cm2, aproximadamente 5 20 mg/cm2, aproximadamente 11-23 mg/cm2, aproximadamente 6-18 mg/cm2 (p. ej., aproximadamente 8-16 mg/cm2, aproximadamente 10-18 mg/cm2, aproximadamente 12-17 mg/cm2 o aproximadamente 14-17 mg/cm2);
sistema formador de poros (como se describe en la presente memoria): aproximadamente 2-15 mg/cm2 (p. ej., aproximadamente 2-12 mg/cm2), aproximadamente 3-12 mg/cm2, aproximadamente 4-11 mg/cm2 (p. ej., aproximadamente 4-10 mg/cm2, aproximadamente 4-9 mg/cm2, aproximadamente 5-8 mg/cm2 o aproximadamente 5 9 mg/cm2).
También se pueden añadir capas de recubrimiento adicionales para otros fines, tales como capas de recubrimiento protector (p. ej., protección contra la humedad) y capas de recubrimiento que contienen ácidos que controlan la solubilidad del fármaco.
En una realización, se usa una película protectora interna (no funcional con respecto al perfil de liberación) para sellar el núcleo y, por lo tanto, reducir posibles interacciones entre el núcleo interno y una película entérica o de liberación sostenida (es decir, funcional) aplicada al mismo, tal como las descritas en la presente memoria.
Por ejemplo, en realizaciones particulares que pueden mencionarse, los comprimidos como se describe en la presente memoria (que incluyen de manera similar las multipartículas, tales como minicomprimidos, pélets y gránulos) pueden componerse de lo siguiente (descritos como que comienzan con un núcleo central y se mueven hacia afuera, es decir, en capas, desde allí):
(a) un núcleo de comprimido, una película protectora, un recubrimiento entérico, un recubrimiento de liberación sostenida;
(b) un núcleo de comprimido, una película protectora, un recubrimiento de liberación sostenida, un recubrimiento entérico;
(c) un núcleo de comprimido, una película protectora, un recubrimiento de liberación sostenida;
(d) un núcleo de comprimido, una película protectora, un recubrimiento entérico,
(e) un núcleo de comprimido, un recubrimiento entérico, un recubrimiento de liberación sostenida;
(f) un núcleo de comprimido, un recubrimiento de liberación sostenida, un recubrimiento entérico;
(g) un núcleo de comprimido, un recubrimiento de liberación sostenida;
(h) un núcleo de comprimido, un recubrimiento entérico,
en donde los núcleos de comprimido adecuados, películas protectoras, recubrimientos de liberación sostenida y recubrimientos entéricos (y cantidades y métodos de aplicación de los mismos) serán conocidos para los expertos en la técnica, tales como los que se pueden describir en la presente memoria.
Tales realizaciones particulares que pueden mencionarse incluyen las descritas en los puntos (a) a (d) anteriores.
Para evitar dudas, en situaciones donde el componente ácido secundario (componente (b), como se describe en la presente memoria) se incluye como una capa de recubrimiento (en lugar de como componente de núcleo), dicha capa puede proporcionarse como una capa adicional, y en cualquier intervalo, en las disposiciones descritas como puntos (a) a (h) anteriores.
Los ejemplos de polímeros para recubrimientos/películas protectoras (que pueden proporcionar protección contra la humedad, protección contra el oxígeno y/o enmascaramiento del sabor) incluyen, pero no se limitan a, Kollicoat® Protect (copolímero de alcohol polivinílico-polietilenglicol y alcohol polivinílico, BASF®), Kollicoat® Smartseal 30 D (metacrilato de metilo (MMA) y metacrilato de dietilaminoetilo), Opadry® amb II (Colorcon®), Eudragit® E 100, Eudragit® E 12.5, Eudragit® E PO, hidroxipropilmetilcelulosa (p. ej., Methocel®, Anycoat®, Pharmacoat®), hidroxipropilcelulosa (p. ej., Coatcel® y Klucel®), hidroxietilcelulosa (p. ej., Natrosol®), poli(vinilpirrolidona) (p. ej., Kollidon®), copolímeros de poli(vinilpirrolidona)/poli(acetato de vinilo), copolímeros de poli(alcohol vinílico)/poli(etilenglicol) (p. ej., Kollicoat® IR), poli(etilenglicol), maltodextrinas y polidextrosa.
En una realización, el polímero de película protectora se selecciona del grupo de Kollicoat® Protect, Kollicoat® Smartseal 30 D, Opadry® amb II, Eudragit® E 100, Eudragit® E 12.5, Eudragit® E PO, hidroxipropilmetilcelulosa (p. ej., Methocel®, Anycoat®, Pharmacoat®), hidroxipropilcelulosa (p. ej., Coatcel® y Klucel®), hidroxietilcelulosa (p. ej., Natrosol®), poli(vinilpirrolidona) (p. ej., Kollidon®), copolímeros de poli(vinilpirrolidona)/poli(acetato de vinilo), copolímeros de poli(alcohol vinílico)/poli(etilenglicol) (p. ej., Kollicoat® IR) y poli(etilenglicol).
En una realización, el polímero de película protectora es Kollicoat® IR.
El experto en la técnica entenderá que diferentes materiales tienen diferentes propiedades, por ejemplo, cuando se trata del pH de disolución y, por lo tanto, puede usarse para controlar el patrón de absorción, por ejemplo, retrasar la liberación de un fármaco durante un tiempo específico, por un experto en la técnica. Además, el grosor del recubrimiento también puede alterarse para lograr un patrón específico. Además, si se usan multipartículas recubiertas, p. ej., en una cápsula o comprimido fabricado por compresión, pueden usarse diferentes recubrimientos (y/o espesores de recubrimiento) para imitar el patrón de concentración en plasma del PAI-1 para los compuestos de la invención. Más específicamente, puede usarse una combinación de varias (p. ej., 2-5) multipartículas (tales como, p. ej., minicomprimidos y gránulos) recubiertas de manera diferente para lograr el efecto deseado al imitar el patrón de concentración en plasma del PAI-1 para los compuestos de la invención.
Como se describe en la presente memoria, una forma de prolongar el retraso en la absorción de un recubrimiento entérico es mezclar un polímero de recubrimiento entérico con una cantidad menor de un polímero de liberación sostenida; tal como se describe en, p. ej., Tirpude y Puranik, J Adv Pharm Technol Res 2011, donde se mezclaron el 10 % de polímeros acrílicos de liberación sostenida (Eudragit NE30D) con el 90 % de polímeros acrílicos entéricos (Eudragit L 30 D-55). Por lo tanto, los materiales tales como polímeros con diferentes características de disolución pueden combinarse en diferentes relaciones para lograr un patrón deseado de absorción según la invención. Otros ejemplos de métodos para lograr diferentes patrones de absorción usando diversos grados de polímeros hidrófilos y cómo preparar comprimidos de matriz a partir de gránulos se describen en Roy, Brahma, Nandi y Parida, Int J Appl Basic Med Res. 2013.
Diferentes formas para lograr la liberación controlada usando comprimidos matriciales y la descripción de diferentes polímeros y matrices también se describen en http://www.pharmainfo.net/reviews/matrix-tablets-important-tool-oralcontrolled-release-dosage-forms.
Los compuestos de la invención pueden recubrirse o administrarse con un material para evitar su inactivación. Por ejemplo, el material activo puede administrarse en un adyuvante, administrarse junto con, por ejemplo, inhibidores de enzimas o en liposomas. Los adyuvantes contemplados en la presente memoria incluyen, aunque no de forma limitativa, resorcinoles, tensioactivos no iónicos tales como oleiléter de polioxietileno y polietilenéter de n-hexadecilo. Los inhibidores de enzimas incluyen; aunque no de forma limitativa, inhibidor de tripsina pancreática, diisopropilfluorofosfato (DFP) y trasilol. Los liposomas incluyen emulsiones P40 de agua en aceite en agua, así como liposomas convencionales. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones también pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Como se describe en la presente memoria, el experto en la técnica entenderá que, cuando se administra por vía oral, el compuesto activo puede combinarse con un diluyente o con un portador comestible, o puede encerrarse en una cápsula de gelatina de cubierta dura o blanda, o puede comprimirse para dar comprimidos, o puede incorporarse directamente con los alimentos de la dieta. Para la administración terapéutica oral, el material activo se puede incorporar con excipientes y usarse en forma de comprimidos que se pueden ingerir, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Además, el material activo se puede incorporar en preparaciones y formulaciones de liberación sostenida. Por ejemplo, el material activo puede incorporarse en comprimidos/cápsulas con cubierta entérica y/o formulaciones de liberación bifásicas, formulaciones que conocerá el experto en la técnica. Por ejemplo, la formulación de liberación bifásica puede ser del tipo descrito en el documento US2007/0232528A1, formulaciones que pueden ser adecuadas para la administración durante un periodo de aproximadamente las 22:00 a las 00:00 horas (por ejemplo, aproximadamente las 23:00 horas).
Como se describe en la presente memoria, las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden comprender uno o más excipientes.
Como se usa en la presente descripción, la expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluirá adyuvantes, diluyentes y portadores farmacéuticamente aceptables, tal como es conocido por los expertos en la técnica. Estos pueden incluir todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción.
Ejemplos de excipientes farmacéuticos adecuados para la preparación de comprimidos y multipartículas tales como minicomprimidos y gránulos incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenos o diluyentes, lubricantes, deslizantes y disgregantes.
Para evitar dudas, pueden incluirse excipientes que controlan la liberación de la sustancia activa. Además, también se puede usar una combinación de excipientes. Por ejemplo, también se pueden emplear excipientes del tipo conocido como HFE (excipiente de alta funcionalidad), que son materiales coprocesados que contienen excipientes con diferentes funciones.
El experto en la técnica entenderá que la cantidad de excipiente(s) empleado(s) dependerá de cuánto agente activo se use. Además, un excipiente puede realizar más de una función.
Por ejemplo, los aglutinantes pueden incluir, pero no se limitan a, almidones tales como almidón de patata, almidón de trigo, almidón de maíz; celulosa microcristalina; celulosas tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio; gomas naturales como acacia, ácido algínico, goma guar, tragacanto; glucosa líquida, dextrina, povidona, copovidona, jarabe, óxido de polietileno, poli-N-vinil amida, polietilenglicol, gelatina, polipropilenglicol, combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos por un experto en la técnica y mezclas de los mismos. En una realización, los aglutinantes se seleccionan del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, HPMC, povidona, copovidona y gelatina.
Los aglutinantes particulares que pueden mencionarse incluyen los seleccionados del grupo que consiste en copovidona y HPMC.
Además, los rellenos o diluyentes pueden incluir, pero no se limitan a, azúcar glas, azúcar compresible, dextratos, dextrina, dextrosa, fructosa, lactitol, manitol, sacarosa, almidón, lactosa, xilitol, sorbitol, talco, celulosa microcristalina, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico o tribásico y sulfato de calcio.
Los rellenos particulares que pueden mencionarse incluyen los seleccionadas del grupo que consiste en manitol, almidón, lactosa, celulosa microcristalina y fosfato de calcio dibásico (tal como celulosa microcristalina).
Además, los lubricantes que pueden mencionarse incluyen, pero no se limitan a, estearatos (tales como Mg, Al, Ca o estearato de Zn), polietilenglicol, behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, aceite mineral, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado y talco.
Los lubricantes particulares que pueden mencionarse incluyen los seleccionados del grupo que consiste en estearato de Mg, estearato de Ca y estearil fumarato de sodio (tal como estearato de Mg).
Además, los deslizantes que pueden mencionarse incluyen, pero no se limitan a, dióxido de silicio; trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico, silicato de calcio, silicato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, hidrogel de silicio, gel de sílice y otros materiales conocidos por los expertos en la técnica.
Los deslizantes particulares que pueden mencionarse incluyen los seleccionados del grupo que consiste en talco, dióxido de silicio coloidal y gel de sílice (tal como dióxido de silicio coloidal).
Como se describe en la presente memoria, las formulaciones según la presente invención también pueden comprender un disgregante que puede incluirse en toda o parte de la forma de dosificación oral para garantizar una rápida disgregación de la forma de dosificación o parte de la forma de dosificación (por ejemplo, una de las capas en un comprimido bicapa) después de la administración.
Los disgregantes particulares que pueden mencionarse incluyen, pero no se limitan a: celulosa microcristalina, ácido algínico, almidón pregelatinizado, carboximetilmetilcelulosa cálcica, carboximetilmetilcelulosa sódica, croscarmelosa sódica, crospovidona, goma guar, silicato de magnesio y aluminio, alginato sódico, glicolato sódico de almidón y almidones, y otros materiales conocidos por los expertos en la técnica y combinaciones de los mismos.
Los disgregantes particulares que pueden mencionarse incluyen los seleccionados del grupo celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, crospovidona y glicolato sódico de almidón (tal como croscarmelosa sódica).
Como se describe en la presente memoria, las formulaciones según la presente invención también pueden comprender una sustancia de control de la liberación.
Sustancias de control de la liberación particulares que pueden mencionarse incluyen, pero no se limitan a, polímeros, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, quitosano, mucílago de áloe, pectina, etilcelulosa, cloruro de polivinilo, polietileno, óxido de polietileno, alcohol polivinílico (PVA), polimetacrilatos (tales como los polímeros conocidos con el nombre comercial Eudragit ®), carbómero y polivinilpirrolidona (PVP). Los excipientes adicionales que pueden usarse para controlar la liberación del ingrediente activo incluyen excipientes hidrófobos, tales como ceras, grasas, alcoholes grasos y ésteres de ácidos grasos.
Las sustancias de control de la liberación más particulares que pueden mencionarse incluyen las seleccionadas del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, óxido de polietileno y copolímeros acrílicos (tales como hidroxipropilmetilcelulosa).
Para evitar dudas, el experto en la técnica apreciará que puede haber una superposición considerable entre los excipientes mencionados anteriormente de uso común, ya que un aditivo dado es frecuentemente objeto de diferentes clasificaciones por parte de los diferentes profesionales en el campo, o se usa comúnmente para cualquiera de varias funciones diferentes. Por lo tanto, los aditivos mencionados anteriormente deben tomarse como meramente ilustrativos, y no limitantes, de los tipos de excipientes que pueden incluirse en las composiciones de la presente invención.
Uno o más de estos excipientes podrá seleccionar y usar el experto en la técnica teniendo en cuenta las propiedades deseadas particulares de la forma de dosificación mediante experimentación rutinaria sin ninguna carga indebida. Además, la cantidad de cada tipo de excipiente empleado puede variar dentro de intervalos conocidos por los expertos en la técnica.
Por lo tanto, como se describe en la presente memoria, las formulaciones farmacéuticas en forma de comprimidos, trociscos, píldoras y cápsulas también pueden contener lo siguiente: un aglutinante tal como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata y ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y se puede añadir un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, o un agente saborizante tal como menta, aceite de gaulteria o aroma de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido. Pueden estar presentes otros diversos materiales como recubrimientos o para modificar de cualquier otra manera la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, las píldoras o las cápsulas se pueden recubrir con goma laca, azúcar o ambas. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa como agente edulcorante, metilparabenos y propilparabenos como conservantes, un colorante y saborizantes tales como aroma de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debería ser farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas.
El uso de excipientes se describirse con más detalle en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Science y en la Farmacopea de Estados Unidos (Farmacopea de Estados Unidos-Formulario nacional (USP-NF)), Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 19a ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975; Liberman, H. A. y Lachman, L., Eds., "Pharmaceutical Dosage Forms", Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems", 7a ed. (Lippincott Williams Wilkins 1999).
En particular, se ha descubierto que las composiciones farmacéuticas capaces de liberar compuestos de la invención comprendidos en las mismas de manera retardada pueden proporcionarse a través de la preparación de formulaciones en donde el compuesto de la invención está presente en combinación con un componente ácido (secundario) adicional.
Por lo tanto, según la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que tiene uno o más componentes que comprende:
(a) ácido valproico (VPA) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(b) uno o más ácidos adicionales,
y que comprende opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;
en donde el ácido adicional se selecciona de la lista que consiste en ácido succínico y ácido fumárico;
en donde la cantidad de ácido adicional es del 0,1 % al 3 % del peso del VPA y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el componente pertinente;
y en donde el componente que comprende los componentes (a) y (b) se recubre con un recubrimiento entérico.
El experto en la técnica entenderá que las referencias a una formulación farmacéutica que tiene uno o más componentes indicarán que la formulación puede proporcionarse como una unidad (sólida y discreta) o como una combinación de tales unidades. Para evitar dudas, las formulaciones farmacéuticas particulares que pueden mencionarse incluyen comprimidos (es decir, comprimidos sólidos para administración oral) o, alternativamente, cápsulas que contienen multipartículas sólidas (p. ej., minicomprimidos, pélets o gránulos), también para administración oral.
Por lo tanto, la formulación de la invención también puede denominarse formulación farmacéutica sólida en forma de un comprimido o cápsula que contiene multipartículas sólidas, que comprende:
(a) ácido valproico (VPA) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(b) uno o más ácidos adicionales,
y que comprende opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;
en donde el ácido adicional se selecciona de la lista que consiste en ácido succínico y ácido fumárico;
y en donde la cantidad de ácido adicional es del 0,1 % al 3 % del peso del VPA y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el componente pertinente; y en donde el componente que comprende los componentes (a) y (b) se recubre con un recubrimiento entérico.
Como se usa en la presente memoria, las referencias a un ácido secundario y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden referirse a un ácido distinto del VPA o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (es decir, un otro componente ácido adicional).
El experto en la técnica entenderá que las referencias en la presente memoria a ácidos secundarios se referirán a ácidos próticos (es decir, Bronsted-Lowry).
El experto en la técnica entenderá que los ácidos secundarios adecuados y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos serán los conocidos en la técnica como ácidos farmacéuticamente aceptables (tales como los descritos en la presente memoria como adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables).
En realizaciones particulares, el componente (b) en la formulación de la invención comprende otro ácido adicional, como se describe en la presente memoria (es decir, no una sal del mismo).
Otros ácidos adicionales particulares que pueden mencionarse incluyen ácidos orgánicos (es decir, ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables). Los expertos en la técnica entenderán fácilmente que las referencias a ácidos orgánicos se refieren a un compuesto orgánico (es decir, basado en carbono) que tiene uno o más (p. ej., uno o dos, tales como dos) restos ácidos (es decir, restos que comprenden un protón ácido).
Para evitar dudas, en donde el otro ácido adicional es uno o más ácidos orgánicos (es decir, no una sal del mismo), el experto en la técnica entenderá que los componentes adecuados tendrán al menos un grupo ácido carboxílico presente en forma de no sal (es decir, como el ácido libre), aunque los grupos ácido carboxílico adicionales presentes en dicho componente pueden estar en forma de sal, como se describe en la presente memoria.
En realizaciones particulares en donde el otro ácido adicional es uno o más ácidos orgánicos, cada grupo ácido carboxílico presente en dichos ácidos estará en forma de no sal (es decir, ácido libre) (que, para evitar dudas, se referirá a dichos grupos en forma de ácido libre tras la preparación de la composición).
Como otros ácidos adicionales más particulares, se pueden mencionar, pero sin limitarse a ellos, ácido adípico, ácido cítrico, glicina, lisina, ácido maleico, ácido málico, ácido láctico, ácido sórbico, fosfato de potasio monobásico, fosfato de sodio monobásico, ácido acetilsalicílico y ácido tartárico.
En una realización particular, el otro ácido adicional adecuado se selecciona del grupo que consiste en ácido sórbico, ácido acetilsalicílico y ácido adípico.
En una realización particular, el otro ácido adicional adecuado se selecciona del grupo que consiste en ácido sórbico, ácido acetilsalicílico y ácido adípico.
En una realización particular, el otro ácido adicional adecuado se selecciona del grupo que consiste en ácido sórbico y ácido acetilsalicílico.
En una realización particular, el otro ácido adicional adecuado es ácido acetilsalicílico.
En realizaciones particulares, el otro ácido adicional no es (es decir, es distinto de) ácido acetilsalicílico (aspirina). En realizaciones alternativas, el otro ácido adicional es ácido acetilsalicílico (aspirina).
En realizaciones particulares que se pueden mencionar, el ácido adicional tendrá una solubilidad en agua (p. ej., en agua destilada a 25 °C) de menos de aproximadamente 60 g/l (p. ej., por debajo de aproximadamente 50, aproximadamente 40, aproximadamente 30, aproximadamente 20, aproximadamente 10, aproximadamente 8 o aproximadamente 5 g/l).
El experto en la técnica apreciará que, donde el uno o más ácidos adicionales es ácido acetilsalicílico (aspirina), ese componente también puede proporcionar un efecto terapéutico, tal como un efecto sinérgico en el tratamiento cuando se combina con VPA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En tales casos, el experto en la técnica podrá seleccionar una cantidad de ácido acetilsalicílico que proporcionará el efecto terapéutico requerido y dará como resultado una composición que tenga el perfil de liberación requerido.
En tales realizaciones particulares, la cantidad de ácido acetilsalicílico está entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 500 mg en relación con la dosis que se administra cada 24 horas. En otra realización de este tipo, la cantidad de ácido acetilsalicílico está entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 350 mg en relación con la dosis que se administra cada 24 horas.
En otras realizaciones de este tipo, la cantidad de ácido acetilsalicílico está entre aproximadamente 75 mg y aproximadamente 325 mg en relación con la dosis que se administra cada 24 horas, tal como aproximadamente 75 mg, aproximadamente 160 mg o aproximadamente 320 mg (p. ej., aproximadamente 75 mg o aproximadamente 160 mg).
En realizaciones particulares, las referencias a uno o más ácidos adicionales pueden referirse a uno o dos (p. ej., uno) ácidos adicionales.
El experto en la técnica podrá seleccionar la cantidad de ácido adicional (ya sea en términos absolutos o en relación con la cantidad de VPA y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) requerida en el componente pertinente (es decir, el componente que comprende el VPA y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el ácido adicional) para obtener el perfil de liberación requerido.
En realizaciones particulares, el ácido adicional (es decir, el componente (b)) puede estar generalmente presente en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 200 % del peso del VPA y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el componente pertinente (es decir, en la formulación, tal como en el componente de núcleo de la formulación). Alternativamente, el ácido adicional (es decir, el componente (b)) generalmente puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 200 % del peso del VPA y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Por ejemplo, el ácido adicional puede estar generalmente presente en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 150 % (p. ej., de aproximadamente 5 % a aproximadamente 100 %) del peso del VPA y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el componente pertinente, tal como aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 45 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 55 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 65 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 75 %, aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 95 % o aproximadamente el 100 %.
En realizaciones particulares, la cantidad de ácido adicional será generalmente de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 70 % del peso del VPA y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el componente pertinente.
En realizaciones más particulares, la cantidad de ácido adicional será generalmente de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 50 % del peso del VPA y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el componente pertinente, tal como aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 45 % y aproximadamente el 50 %.
En determinadas realizaciones, la cantidad de ácido adicional será generalmente de aproximadamente el 80 % a aproximadamente el 120 % del peso del VPA y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el componente pertinente, tal como aproximadamente el 90 % a aproximadamente el 110 %.
Para evitar dudas, en realizaciones particulares, el ácido adicional puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 15 % del peso del VPA y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el componente pertinente, tal como de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 10 %, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 %, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 15 %, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 10 % (p. ej., aproximadamente el 1 %, aproximadamente el 5 %, o de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 5 %, de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 7 %, de aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 7 %, de aproximadamente el 4 % a aproximadamente el 8 %, de aproximadamente el 8 % a aproximadamente el 12 %, o de aproximadamente el 7 % a aproximadamente el 13 %).
En realizaciones alternativas, el ácido adicional puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 15 % del peso del VPA y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el componente pertinente, tal como de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 10 % o de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 5 % (p. ej., de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 3 %, de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente el 3 %, de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 5 %, o de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 5 %).
El experto en la técnica entenderá que las proporciones de los diversos componentes en la formulación farmacéutica también pueden expresarse como porcentajes molares. Por lo tanto, cada porcentaje que describe la cantidad de ácido adicional en peso tal como se proporciona en la presente memoria también puede expresarse como un porcentaje molar.
En una realización adicional, el componente de núcleo puede recubrirse con una combinación de un recubrimiento de liberación sostenida (p. ej., de un tipo y en una cantidad como se describe en la presente memoria) y un recubrimiento entérico (p. ej., de un tipo y en una cantidad como se describe en la presente memoria). Para evitar dudas, dichos recubrimientos pueden aplicarse por separado (es decir, en capas distintas), tal como proporcionando una composición de núcleo que se recubre con un recubrimiento entérico (es decir, como una primera capa de recubrimiento) y, a continuación, un recubrimiento de liberación sostenida (es decir, como una segunda capa de recubrimiento), en donde los recubrimientos entéricos adecuados y los recubrimientos de liberación sostenida incluyen los descritos en la presente descripción.
En otra realización adicional, el componente de núcleo puede recubrirse con un recubrimiento de liberación sostenida (p. ej., de un tipo y en una cantidad como se describe en la presente memoria) y, a continuación, un recubrimiento entérico (p. ej., de un tipo y en una cantidad como se describe en la presente memoria).
En otra realización adicional, el componente de núcleo puede recubrirse con un recubrimiento entérico (p. ej., de un tipo y en una cantidad como se describe en la presente memoria) y, a continuación, un recubrimiento de liberación sostenida (p. ej., de un tipo y en una cantidad como se describe en la presente memoria).
Para evitar dudas, en realizaciones particulares, el componente de núcleo puede recubrirse con una película protectora, tal como se describe en la presente memoria.
En realizaciones particulares, el componente ácido adicional de las formulaciones farmacéuticas de la invención como se describe en la presente memoria (componente (b)) puede estar presente por sí solo como un recubrimiento (es decir, una capa de recubrimiento) en el componente que comprende VPA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (componente (a)), capa de recubrimiento que puede ser distinta de otras capas de recubrimiento (p. ej., recubrimientos entéricos y/o de liberación sostenida) o estar combinada con (p. ej., mezclada con) dichos recubrimientos.
Por ejemplo, en determinadas realizaciones, el componente ácido adicional de las formulaciones farmacéuticas de la invención como se describe en la presente memoria (componente (b)) puede estar presente por sí solo como un recubrimiento (es decir, una capa de recubrimiento) en el componente que comprende VPA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (componente (a)), cuya composición luego se recubre adicionalmente (p. ej., con recubrimientos entéricos y/o de liberación sostenida). En tales casos, las formulaciones pueden describirse como que tienen un núcleo que es el componente (a), que se recubre por un primer recubrimiento que es el componente (b) y un segundo (o adicional) recubrimiento (que es uno o más recubrimientos entéricos), y puede comprender además uno o más recubrimientos de liberación sostenida.
Por ejemplo, en una realización particular de la invención, la composición farmacéutica puede comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (p. ej., un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable), tales como los descritos en la presente memoria.
También se ha descubierto que las formulaciones (p. ej., comprimidos o multipartículas) que comprenden un ácido adicional permiten perfiles de disolución beneficiosos con una alta carga del ingrediente farmacéutico activo (es decir, ácido valproico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; denominado en la presente memoria componente (a)).
Por lo tanto, en realizaciones particulares, la formulación comprende uno o más componentes que tienen un núcleo sólido que comprende el componente (a), en donde el componente (a) está presente en una cantidad que es al menos el 30 % (p. ej., al menos el 35 %, tal como al menos el 40 %, al menos el 45 %, al menos el 50 %, al menos el 55 %, al menos el 60 %, al menos el 65 % o al menos el 70 %) en peso del mismo, y opcionalmente en donde dicho núcleo sólido comprende además el componente (b).
En realizaciones particulares, el componente (a) generalmente puede estar presente en una cantidad que es al menos (p, ej., mayor que) el 30 % en peso del componente de núcleo de la formulación (es decir, el núcleo sólido al que se pueden aplicar capas de recubrimiento opcionales).
En realizaciones más particulares, el componente (a) está presente en una cantidad mayor que el 35 % en peso del componente de núcleo de la formulación, tal como al menos el 40 %, al menos el 45 % o, particularmente, al menos el 50 %.
En realizaciones más particulares, el componente (a) está presente en una cantidad mayor que el 55 % en peso del componente de núcleo de la formulación, tal como al menos el 60 %, al menos el 65 % o, particularmente, al menos el 70 %, al menos el 75 % o al menos el 80 %.
Para evitar dudas, el experto en la técnica entenderá que las referencias al componente de núcleo de la formulación (es decir, en forma de un comprimido sólido o multipartículas para administración oral) se referirán a una porción sólida que forma el componente central de la formulación, a la que se pueden aplicar capas de recubrimiento. Para evitar dudas, el componente (a) forma parte del componente de núcleo de la formulación. Por lo tanto, el núcleo puede comprender además, adicionalmente al componente (a), excipientes como se describe en la presente memoria y/o (p. ej., y) el componente (b) como se describe en la presente memoria, pudiendo el experto en la técnica calcular cantidades apropiadas de dichos componentes en la composición de núcleo según se requiera.
Para evitar dudas, el experto en la técnica entenderá que la cantidad total (como % en peso) de los componentes en la formulación (p. ej., en el componente de núcleo de la formulación; tal como el componente (a)) debe calcularse teniendo en cuenta los otros componentes de la formulación o un componente particular de la misma, y por definición no puede exceder el 100 % en peso de la formulación o un componente particular de la misma.
Como se describe en la presente memoria, las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden ser útiles para proporcionar el perfil de liberación como se describe en la presente memoria.
Por lo tanto, en realizaciones particulares, la formulación farmacéutica de la invención tiene un perfil de liberación como se describe en la presente memoria (incluidas todas las realizaciones de la misma).
Para evitar dudas, las realizaciones descritas en la presente memoria en relación con características individuales de formulaciones (p. ej., la formulación de la invención) pueden combinarse para describir otras realizaciones relacionadas con la combinación de esas características en dichas formulaciones sin apartarse de la enseñanza de la invención.
Por ejemplo, existen realizaciones respecto de las cuales están presentes una o más de las siguientes características: (I) la formulación que tiene uno o más componentes de núcleo sólidos que comprenden el componente (a) y, en realizaciones particulares, el componente (b), y que comprenden opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables:
(II) el componente (b) es ácido fumárico;
(III) el componente (a) está presente en el componente de núcleo sólido en una cantidad que es al menos el 30 % (p. ej., al menos el 50 %) en peso;
(IV) el componente (b) está presente (p. ej., en el componente de núcleo) en una cantidad que es de aproximadamente el 0,1 % (p. ej., aproximadamente el 1 %) a aproximadamente el 15 % (p. ej., aproximadamente el 10 %) en peso. Además, las siguientes características pueden estar presentes:
(a) un recubrimiento protector aplicado al núcleo (de un tipo como se describe en la presente memoria);
(b) el recubrimiento entérico es Eudragit FS 30 D y se aplica a la película protectora; y opcionalmente
(c) un recubrimiento formador de poros (como se describe en la presente memoria), que puede aplicarse entre el recubrimiento entérico y la película protectora o, particularmente, en el recubrimiento entérico (tal como Eudragit L 30 D 55).
En casos donde solo se usa un recubrimiento entérico, el componente (b) puede estar presente (p. ej., en el componente de núcleo) en una cantidad que es aproximadamente 5-15 % en peso (p. ej., aproximadamente 8-12, aproximadamente 10 % en peso).
En casos donde se usa un recubrimiento formador de poros, el componente (b) puede estar presente (p. ej., en el componente de núcleo) en una cantidad que es de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 % en peso. Sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que el componente ácido adicional puede actuar para modificar la solubilidad del VPA y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Además, cuando el componente de núcleo se recubre (p. ej., con un recubrimiento entérico adecuado), el componente ácido puede servir para disminuir el pH en las proximidades de ese recubrimiento, retrasando así su disolución, lo que a su vez servirá para retrasar aún más la liberación de los ingredientes activos (es decir, el VPA y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo).
Como se describe en la presente memoria, las formulaciones farmacéuticas según la presente invención (tales como comprimidos y/o las cápsulas) formuladas para retrasar la liberación de los compuestos de la invención de dicho comprimido después de la administración oral son particularmente adecuados para el uso en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos según las pautas posológicas particulares descritas en la presente memoria.
Por lo tanto, se proporciona una composición farmacéutica según la invención para el uso en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos.
Como se describe en la presente descripción, el experto en la técnica podrá ajustar la formulación y la manera de administración de compuestos de la invención para lograr los parámetros deseados, tales como la programación deseada y/o los niveles de concentraciones en plasma de agentes específicos.
Por ejemplo, el experto en la técnica sabrá que diversas formulaciones de los compuestos de la invención están disponibles comercialmente y pueden administrarse de una manera adecuada para el uso en tratamientos, entre otros, como los descritos en la presente memoria.
Por lo tanto, en realizaciones particulares de la invención, se prevé el uso de una composición según la invención, en un paciente bajo una forma (es decir, una formulación específica) y en una dosis y tiempo específicos, como se indica en la siguiente tabla.
Como se usa en la presente descripción, las referencias al nombre de determinadas formulaciones se referirán a la formulación correspondiente tal como se vende/comercializa en el territorio relevante (por ejemplo, en los EE. UU., RU o Suecia) como el 1 de octubre de 2014.
Las referencias en la tabla anterior a formulaciones específicas por un nombre específico incluirán referencias a formulaciones sustancialmente idénticas que pueden denominarse por otro nombre (por ejemplo, formulaciones idénticas vendidas y/o comercializadas usando un nombre de producto diferente).
Como se describe en la presente descripción, el experto en la técnica entenderá que la administración de una formulación a un paciente con o poco después de los alimentos puede retrasar la liberación del ingrediente activo y se podrá ajustar la hora de administración en consecuencia. Salvo que se indique lo contrario, las referencias en la presente descripción a la administración de una formulación particular en un momento particular (por ejemplo, dentro de un periodo de tiempo particular) se refieren a la administración al paciente con el estómago vacío.
Tratamientos de combinación
Los compuestos de la invención también pueden administrarse en combinación con (por ejemplo, una formulación combinada con) otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos.
Como se describe en la presente memoria, pero no se reivindica específicamente, el experto en la técnica entenderá que la invención proporciona además un proceso para la preparación de formulaciones farmacéuticas como se describe en la presente descripción, proceso que comprende las etapas de:
(a) poner los compuestos de la invención en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (p. ej., para formar una mezcla de los mismos) y/o uno u otros más (p. ej., uno) agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento o prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos; y
(b) formular como un comprimido o cápsula (como se describe en la presente memoria, p. ej., con uno o más recubrimientos).
Como se menciona en la presente descripción, otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos incluyen: uno o más agentes antitrombolíticos; y/o uno o más agentes anticoagulantes; y/o uno o más agentes antiagregantes plaquetarios; y/o uno o más vasodilatadores, como conocen los expertos en la técnica.
En realizaciones particulares, los compuestos de la invención pueden administrarse y/o formularse en combinación con:
- uno o más agentes antiplaquetarios, que incluyen, pero no se limitan a, aspirina, persantina, ticagrelor y clopidogrel;
- uno o más agentes anticoagulantes, tales como heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM), warfarina, anisindiona, fenindona, bishidroxicumarina, bivalirudina, eptifibatida; uno o más vasodilatadores tales como nitrilos (por ejemplo, amilnitrilo, nitroglicerina, nitrilo de sodio, dinitrato de isosorbida), papaverina, ácido nicotínico y ciclandelato;
- uno o más agentes que previenen episodios cardiovasculares tales como, aunque no de forma limitativa, estatinas, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II o diuréticos; y/o
- uno o más agentes antiinflamatorios incluyendo esteroides y AINE (que incluyen, aunque no de forma limitativa, aspirina, ibuprofeno, naproxeno y diclofenaco);
- uno o más agentes trombolíticos seleccionados de, por ejemplo, t-PA recombinante, prourocinasa, urocinasa o estreptocinasa.
En realizaciones más particulares, los compuestos de la invención pueden administrarse y/o formularse en combinación con aspirina (es decir, una cantidad terapéuticamente eficaz de aspirina).
En realizaciones aún más particulares, los compuestos de la invención pueden administrarse y/o formularse en combinación con clopidogrel (es decir, una cantidad terapéuticamente eficaz de clopidogrel) o ticagrelor (es decir, una cantidad terapéuticamente eficaz de ticagrelor).
Para evitar dudas, el experto en la técnica entenderá que la expresión "administrado en combinación con" incluye administración concomitante, secuencial e independiente. En este sentido, la administración secuencial puede referirse a la administración dentro del mismo tratamiento terapéutico (por ejemplo, en el plazo de una hora del compuesto de la invención).
El experto en la técnica entenderá que las referencias a un agente que se administra en combinación con otro agente también pueden incluir un kit de partes que comprende los agentes relevantes (es decir, como componentes independientes dentro del mismo kit).
El experto en la técnica también entenderá que las referencias a un primer agente que se administra en combinación con un segundo agente, también se administrará el segundo agente en combinación con el primer agente, etc.
Grupos de pacientes
El experto en la técnica entenderá que las referencias en la presente descripción a un "paciente" se referirán a animales vivos que pueden estar sometidos al tratamiento o la prevención descritos en la presente descripción. En particular, el término paciente se referirá a un mamífero. Más particularmente, el término paciente se referirá a un ser humano (un ser humano adulto de este tipo).
Los compuestos de la invención pueden ser particularmente útiles en el tratamiento o la prevención de (particularmente, la prevención de) una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos (tales como las descritas en la presente descripción) en pacientes con mayor riesgo de desarrollar una o más de tales afecciones.
El tratamiento o la prevención (p. ej., la prevención, que también puede denominarse profilaxis) está dirigido a un paciente con mayor riesgo de desarrollar una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos (que el experto en la técnica entenderá que se refiere a la reducción del riesgo de la afección pertinente, tal como se describe la presente memoria).
Como se describe en la presente descripción, varias afecciones y factores de riesgo se asocian con una mayor susceptibilidad a los episodios trombóticos (es decir, la formación de trombos). Estos incluyen aterosclerosis, hipertensión, obesidad abdominal, tabaquismo, estilo de vida sedentario e inflamación de baja intensidad. Por lo tanto, el tratamiento o la prevención (p. ej., la prevención, que también puede denominarse profilaxis) está dirigido a un paciente que tiene una o más de tales afecciones/factores de riesgo.
En realizaciones más particulares, el paciente con un mayor riesgo de desarrollar una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos es un paciente que:
(i) padece una o más afecciones médicas asociadas con un mayor riesgo de formación de trombos, tal como el síndrome metabólico (p. ej., diabetes tipo II), enfermedades oncológicas, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal y/o septicemia;
(ii) ha experimentado previamente una o más incidencias de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos, tal como una o más incidencias de infarto de miocardio, ictus isquémico y embolia pulmonar (p. ej., una o más incidencias de ictus isquémico, tal como un ictus isquémico grave, ictus isquémico leve o TIA); y/o
(iii) tiene uno o más factores de estilo de vida y/o ambientales que lo colocan en dicho mayor riesgo, siendo dicho paciente un fumador, obeso y/o que tiene una movilidad disminuida (p. ej., el paciente está postrado en cama, tal como un paciente en una unidad médica o una unidad de geriatría).
Por lo tanto, en realizaciones particulares, las referencias a un paciente con un mayor riesgo de desarrollar una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos incluirán referencias a un paciente obeso, p. ej., un paciente con un índice de masa corporal (IMC) que está por encima de 25 (p. ej., por encima de 30 y por encima de 35).
Como se usan en la presente descripción, las referencias a un paciente con un mayor riesgo de desarrollar una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos también pueden incluir pacientes (por ejemplo, pacientes varones humanos) que tienen 50 años o más (por ejemplo, 60 años o más).
En realizaciones particulares, un paciente con un mayor riesgo de desarrollar una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos también puede ser un paciente que tenga niveles elevados del PAI-1.
Por ejemplo, tal como se describe en la presente descripción, un paciente con un mayor riesgo de desarrollar una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos también puede ser un paciente que padece inflamación local o sistémica, tal como la asociada a niveles elevados de PAI-1.
Por lo tanto, en realizaciones particulares, un paciente con un mayor riesgo de desarrollar una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos puede ser un paciente que tenga niveles del PAI-1 en plasma por la mañana por encima de aproximadamente 20 ng/ml (p. ej., por encima de aproximadamente 40 ng/ml, tal como por encima de aproximadamente 60 ng/ml, p. ej., por encima de aproximadamente 80 ng/ml o, más particularmente, por encima de aproximadamente 100 ng/ml).
Por ejemplo, un paciente con un mayor riesgo de desarrollar una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos puede ser un paciente que tenga niveles de PAI-1 en plasma por la mañana por encima de aproximadamente 20 ng/ml (por ejemplo, por encima de aproximadamente 40 ng/ml, tal como por encima de aproximadamente 60 ng/ml, por ejemplo, por encima de aproximadamente 80 ng/ml o, más particularmente, por encima de aproximadamente 100 ng/ml) y que ha experimentado una o más incidencias de infarto de miocardio, ictus isquémico y embolia pulmonar (por ejemplo, una o más incidencias de ictus isquémico, tal como un ictus isquémico grave, ictus isquémico leve o TIA).
En ciertas realizaciones, el paciente no padece:
(i) un trastorno del SNC o psiquiátrico, tal como epilepsia, migraña y/o trastorno bipolar; y/o
(ii) síndrome del cromosoma X frágil y/o poliposis adenomatosa familiar.
Por lo tanto, el tratamiento o la prevención (p. ej., la prevención) está dirigido a un paciente que:
(a) tiene un mayor riesgo de desarrollar una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos (particularmente tal como se define en la presente memoria); y
(b) no padece un trastorno del SNC o psiquiátrico (tal como se define en la presente memoria, particularmente epilepsia y/o trastorno bipolar).
Figuras
La figura 1 muestra una representación esquemática del ritmo circadiano (es decir, variación) de los niveles de PAI-1 en un ser humano adulto durante un periodo típico de 24 horas. La curva inferior representa la variación de los niveles de PAI-1 en un paciente normal (es decir, sano). La curva superior representa la variación en los niveles de PAI-1 en un paciente que tiene niveles aumentados de PAI-1 (por ejemplo, pacientes con obesidad y/o síndrome metabólico). El eje y representa niveles en plasma arbitrarios y se abrevia para ilustrar la distribución positivamente asimétrica hacia altos niveles en plasma en la obesidad/síndrome metabólico. El eje x representa la hora de reloj.
La Figura 2 muestra los resultados del análisis del perfil de liberaciónin vitrocomo se describe en el Ejemplo de referencia 8 en la presente memoria más abajo.
La Figura 3 proporciona un ejemplo de un perfil de liberación que pueden proporcionar las formulaciones farmacéuticas de la invención, en comparación con los perfiles de liberación que pueden proporcionar las correspondientes formulaciones de liberación inmediata (IR) y de liberación prolongada (RE).
La Figura 4 muestra los resultados del análisis del perfil de liberaciónin vitrocomo se describe en el Ejemplo 13 en la presente memoria más abajo.
La Figura 5 muestra los resultados del análisis del perfil de liberaciónin vitrode comprimidos (minicomprimidos) recubiertos con Eudragit FS 30 D como se describe en el Ejemplo 12 más abajo.
La Figura 6 muestra los resultados del análisis de perfil de liberaciónin vitrode comprimidos (minicomprimidos) recubiertos con Eudragit L 30 D-55 y Kollicoat SR 30 D/Kollicoat IR usando diferentes núcleos de comprimido y la misma cantidad de recubrimiento para el recubrimiento superior como se describe en el Ejemplo 12 en la presente memoria más abajo.
La Figura 7 muestra los resultados del análisis del perfil de liberaciónin vitrode comprimidos (minicomprimidos) recubiertos con Eudragit L 30 D-55 y Kollicoat SR 30 D/Kollicoat IR usando los mismos núcleos de comprimido y cantidades variables de recubrimiento del recubrimiento superior como se describe en el Ejemplo 12 en la presente memoria más abajo.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se incluyen para ilustrar adicionalmente la invención, aunque el experto en la técnica entenderá que la invención no se limita de ninguna manera a los aspectos específicos descritos en la presente descripción.
Ejemplo 1 - VPA y PAI-1
Los efectos del VPA sobre PAI-1 se analizaron en dos estudios demostrativos diferentes en sujetos sanos, así como en pacientes con enfermedad aterosclerótica manifiesta. Los estudios utilizaron un diseño cruzado aleatorizado y se investigaron los niveles del PAI-1 antes y después del tratamiento con ácido valproico. Los niveles en plasma de PAI-1 se midieron por la mañana el primer día del estudio, así como al final del periodo de tratamiento con VPA (véase el ejemplo 2 para detalles sobre el análisis de PAI-1).
En el primer estudio, se incluyeron 10 sujetos varones de raza blanca sanos no fumadores (con un IMC medio de aproximadamente 26), de 50-70 años y se trataron con ácido valproico 500 mg (Ergenil Retard, Sanofi) dos veces al día durante 14 días. Inesperadamente, se detectó una reducción de más del 50 % (desde 22,2 hasta 10,8 ng/ml, p<0,05) en los niveles circulantes de PAI-1 en plasma durante media mañana en comparación con los niveles a media mañana hallados antes del tratamiento con VPA.
En el segundo estudio, se incluyeron 16 pacientes varones de raza blanca no fumadores, de 50-80 años con antecedentes de infarto de miocardio. Además de su prescripción ordinaria (betabloqueante, inhibidor de ACE, estatina, aspirina) se les trató con ácido valproico 500 mg (Ergenil Retard, Sanofi), dos veces al día durante 28 días. En este estudio, se detectó una reducción del 45 % en los niveles circulantes de PAI-1 en plasma (desde 19,6 ng/ml hasta 11 ng/ml (p=0,01), durante media mañana.
Ejemplo 2 - Estudio del criterio de valoración intermedio: Efectos del ácido valproico sobre PAI-1in vivoen un hombre
Se realiza un estudio demostrativo del criterio de valoración intermedio en pacientes con TIA/ictus leve investigados antes y después del tratamiento con ácido valproico. El ácido valproico se administra como un comprimido con recubrimiento entérico con absorción retardada.
El estudio comprende 20 pacientes con TIA/ictus leve. Se investiga a los pacientes antes y después del tratamiento oral con ácido valproico 400 mg una vez al día a las 11 pm durante 2 semanas.
Los niveles en plasma de PAI-1 y las concentraciones en plasma de ácido valproico se siguen diariamente durante el periodo de estudio en los siguientes puntos de tiempo: 3 am, 6 am, 10 am, 16 pm, 22 pm, los niveles de PAI-1 se miden mediante kits de ELISA disponibles comercialmente (Coaliza PAI-1, Chromogenix AB) y la concentración en plasma de ácido valproico y metabolitos del mismo se analiza según la rutina clínica en el laboratorio en la Universidad de Sahlgrenska, Gotemburgo, Suecia.
La concentración en plasma de ácido valproico se halla como un máximo entre las 3 am y las 6 am y, después de eso, disminuye a niveles muy bajos durante el nivel mínimo en las concentraciones de PAI-1. El máximo de ácido valproico en plasma coincide con el nivel máximo de PAI-1 en plasma entre las 3 am y las 6 am. La concentración en plasma de ácido valproico y los niveles en plasma de PAI-1 se siguen entre sí con una elevación circadiana pronunciada con su máximo durante las horas por la mañana temprano. Los niveles en plasma de PAI-1 se reducen en aproximadamente un 30 % después del tratamiento.
Ejemplo 3 - Estudio de resultados clínicos en pacientes de alto riesgo para la prevención de episodios tromboembólicos recurrentes usando ácido valproico
Se realiza un estudio de resultados clínicos en pacientes de alto riesgo que han experimentado un episodio cardiovascular aterotrombótico grave reciente (infarto de miocardio o TIA/ictus isquémico) para investigar el efecto preventivo del tratamiento con ácido valproico sobre el riesgo de padecer episodios recurrentes. El riesgo anual de padecer un episodio aterotrombótico recurrente en la población investigada se estima en aproximadamente un 7 %.
Los pacientes se asignan al azar en un diseño de estudio con grupos en paralelo para recibir tratamiento oral doble ciego con ácido valproico 400 mg (como en el ejemplo 2) o placebo una vez al día a las 11 pm, además del tratamiento convencional óptimo. La tasa de episodios se controla mediante el análisis estadístico de Kaplan-Meyer. El criterio de valoración principal de la eficacia es la medida combinada de mortalidad, infarto de miocardio no mortal o ictus isquémico. El estudio se basa en episodios hasta un total de 180 episodios.
Se espera que el estudio muestre que el tratamiento a largo plazo con ácido valproico reduce este riesgo en aproximadamente un 30 % además del de la terapia convencional, es decir, reduce la tasa absoluta anual de episodios hasta aproximadamente un 5 %. Por lo tanto, se espera que el estudio confirme la eficacia clínica y la viabilidad del uso de ácido valproico para la prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares.
Ejemplo de referencia 4
Los comprimidos de núcleo con una composición según la Tabla 1 se fabricaron a un tamaño de lote de 200 g.
Tabla 1. Formulación del comprimido de núcleo.
El valproato de sodio se trituró en un mortero y se tamizó a través de un tamiz de 0,50 mm. Se cargaron 46,1 g del material tamizado en un recipiente de 1 litro de Turbula T2F junto con 129,9 g de MCC, 10 g de copovidona, 10 g de croscarmelosa sódica y 2 g de sílice. Después de mezclar durante 4 min a 32 rpm, la mezcla se tamizó a través de un tamiz de 0,50 mm y se mezcló durante 4 min más. Se hizo una premezclagrosso modode 2 g de estearato de magnesio con un volumen similar de la mezcla de polvo en un recipiente de acero con una cuchara y se tamizó a través de un tamiz de 0,50 mm, esta se añadió al recipiente de 1 litro y se mezcló con la mezcla de polvo durante 2 min a 22 rpm; los comprimidos se comprimieron en juegos de punzón y matriz circulares de 5 mm con una profundidad de copa normal en una prensa rotatoria (Fette 52i) a una fuerza de compresión principal de 2 kN. El peso del comprimido fue de aproximadamente 65 mg y la resistencia al triturado fue de aproximadamente 5 kp.
Ejemplo de referencia 5
Los comprimidos de núcleo con una composición según la Tabla 2 se fabricaron a un tamaño de lote de 300 g.
Tabla 2. Formulación del comprimido de núcleo.
El valproato de sodio se trituró en un mortero y se tamizó a través de un tamiz de 0,50 mm. Se cargaron 69,2 g del material tamizado en un recipiente de 2 litros de Turbula T2F junto con 133,8 g de MCC. Se añadió ácido fumárico 48 g, tamizado a través de un tamiz de 0,50 mm, al recipiente mezclador, también, junto con 15 g de copovidona y 15 g de croscarmelosa sódica. 3 g de sílice y 10 g de MCC 10 g se mezclaron aproximadamente en un recipiente de acero con una cuchara, la mezcla se tamizó a través de un tamiz de 0,50 mm y se añadió al recipiente de 2 litros. Los polvos se mezclaron durante 8 min a 32 rpm. Se hizo una premezclagrosso modode 6 g de estearato de magnesio con un volumen similar de la mezcla de polvos en un recipiente de acero con una cuchara y se tamizó a través de un tamiz de 0,50 mm, se añadió al recipiente de 2 litros y se mezcló con la mezcla de polvos durante 2 min a 22 rpm. Los comprimidos se comprimieron en juegos de punzón y matriz circulares de 5 mm con una profundidad de copa normal en una prensa rotatoria (Fette 52i) a una fuerza de compresión principal de 2 kN. El peso del comprimido fue de aproximadamente 75 mg y la resistencia al triturado fue de aproximadamente 5 kp.
Ejemplo de referencia 6
Los comprimidos de núcleo según el Ejemplo de referencia 4 se recubrieron con Eudragit® FS30D (dispersión acuosa al 30 %)/PlasACRYL™ T20 según la Tabla 3 usando un aparato Hüttlin Kugelcoater HKC005. El tamaño del lote fue de 50 g. El recubrimiento se realizó con una temperatura de entrada de aire de 47 °C, dando como resultado una temperatura de producto de 28-29 °C. El flujo de aire se ajustó para lograr una fluidización adecuada de los comprimidos durante el recubrimiento. La capa de recubrimiento se aplicó a los comprimidos de núcleo para obtener un aumento de peso del 20 %. Después del recubrimiento, los comprimidos se curaron a 40 °C durante 2 horas.
Tabla 3. Suspensión de pulverización para recubrimiento para el Ejemplo de referencia 6
Ejemplo de referencia 7
Los comprimidos de núcleo según el Ejemplo de referencia 5 se recubrieron con Eudragit® FS30D (dispersión acuosa al 30 %)/PlasACRYL™ T20 según la Tabla 3 usando un aparato Hüttlin Kugelcoater HKC005. El tamaño del lote fue de 50 g. El recubrimiento se realizó con una temperatura de entrada de aire de 47 °C, dando como resultado una temperatura de producto de 28-29 °C. El flujo de aire se ajustó para lograr una fluidización adecuada de los comprimidos durante el recubrimiento. La capa de recubrimiento se aplicó a los comprimidos de núcleo para obtener un aumento de peso del 9 %. Después del recubrimiento, los comprimidos se curaron a 40 °C durante 2 horas. Tabla 3. Suspensión de pulverización para recubrimiento para el Ejemplo de referencia 7
Ejemplo de referencia 8: liberaciónin vitro
El perfil de liberaciónin vitrode la composición preparada en el Ejemplo de referencia 7 se analizó usando el aparato de disolución USP 2 (paleta) de la Farmacopea Europea 2.9.3 (como se describe en la presente memoria). Se usaron las siguientes condiciones: temperatura de 37,0 ±0,5 °C; velocidad de paleta de 75 rpm. Las muestras se analizaron para determinar el ácido valproico mediante HPLC usando una columna Phenomenex Luna C18, 150 x 4,6 mm, tamaño de partícula: 5 pm, temperatura de columna: 40 °C, fase móvil: acetonitrilo/tampón de fosfato (pH 3,0) 1:1, velocidad de flujo: 1 ml/min.
Se analizó el nivel de liberación en puntos de tiempo particulares y el pH de la solución. Los ajustes del pH y las recolecciones de muestras se describen más abajo. Los ajustes del pH se realizaron inmediatamente después de la recolección de la muestra. Los puntos de tiempo se refieren al tiempo de ejecución total.
Estómago, pH 1
Se añadió un comprimido a un recipiente que contenía 250 ml de una solución de ácido clorhídrico 0,1 M, y el contenido se agitó durante 1 hora y se recolectaron las muestras.
Intestino delgado, pH 6,4
Se añadió 181 ml de una solución de tampón de fosfato de potasio e hidróxido de potasio al recipiente para dar un pH de 6,4. Se recolectaron muestras después de 1,5 y 2,5 horas.
Íleon, pH 6,8
Se añadieron 69 ml de una solución de tampón de fosfato de potasio e hidróxido de potasio al recipiente para dar un pH de 6,8. Las muestras se recolectaron después de 3 y 4 horas.
Íleon terminal, pH 7,3
[0438]Se añadieron 253 ml de una solución acuosa de hidróxido de potasio al recipiente para dar un pH de 7,3. Se recolectaron muestras después de 4,25, 4,5, 4,75, 5, 5,5 y 6 horas.
El perfil de liberación observado para la composición del Ejemplo de referencia 7 se muestra en la Figura 2, tal como se proporciona en la presente memoria.
Ejemplo 9 - Fabricación de núcleos de comprimido
Las fórmulas de los lotes de las granulaciones y las formulaciones de comprimido de núcleo empleadas en los experimentos de recubrimiento posteriores se muestran en las Tablas 4 y 5. En la Tabla 5, se usó el peso medio real del comprimido (16,1 mg [API al 90 %], 16,5 mg [API al 95 %] y 16,3 mg [API al 99 %]) cuando se calculó las cantidades de los componentes por comprimido.
Tabla 4. Fórmulas de los lotes de granulaciones
Tabla 5. Formulaciones de comprimido de núcleo.
La granulación se realizó con dos sublotes de cada formulación. Estos dos sublotes se mezclaron con deslizante y lubricante y se comprimieron en una prensa rotatoria. Se tamizaron el valproato de sodio (API) y el ácido fumárico a través de un tamiz de 1,00 mm. Se hizo una premezcla de ácido fumárico y una parte del API en un mortero con mano para las formulaciones con API al 95 y al 99 %.
Se mezclógrosso modoaerosil (sílice coloidal) con la premezcla y el API restante (API al 95 y 99 %) y se tamizó a través de un tamiz de 1,00 mm. Para API al 90 %, se mezclarongrosso modoAerosil y API y se tamizaron a través de un tamiz de 1,00 mm, es decir, sin premezcla.
Los polvos mezcladosgrosso modose mezclaron a continuación en un mezclador giratorio: recipiente de 6 litros, 8 min, a 32 rpm. Esta mezcla se granuló con una solución etanólica de hidroxipropilcelulosa en un mezclador planetario. La mezcla granulada se extendió sobre papel de aluminio en una bandeja y se dejó en el banco para que se evaporara el disolvente durante la noche. Al día siguiente, la mezcla granulada se secó durante 4-6 h a 60 °C. La mezcla granulada seca se molió a continuación en un molino Quadro Comil. La sílice se mezcló con la mezcla granulada molida y seca, es decir dos sublotes, durante 8 min a 32 rpm en un recipiente de 17 litros. El estearato de magnesio y un volumen similar de la mezcla de sílice y la mezcla granulada se mezclaron aproximadamente y se tamizaron a través de un tamiz de 1,00 mm, y se añadieron al recipiente con la mezcla restante de sílice y la mezcla granulada. Se realizó la mezcla durante 2 min a 23 rpm.
Los comprimidos se comprimieron en juegos de punzón y matriz de 5 puntas de 3 mm (10 juegos, es decir, llenado completo de la torreta) a una presión de compresión de aproximadamente 200 MPa. El peso del comprimido fue de aprox. 16 mg.
Ejemplo 10 - Recubrimientos
Recubrimiento Kollicoat® IR
Los comprimidos de núcleo según el Ejemplo 9 se recubrieron con una dispersión acuosa Kollicoat® IR/talco (recubrimiento protector) según la tabla a continuación usando un aparato Hüttlin Kugelcoater HKC005. El tamaño del lote fue de 150 g. El recubrimiento se realizó con una temperatura de entrada de aire de 49 °C, dando como resultado una temperatura de producto de 41-43 °C. El flujo de aire se ajustó para lograr una fluidización adecuada de los comprimidos durante el recubrimiento. La capa de recubrimiento se aplicó a los comprimidos de núcleo para obtener un aumento de peso del 7,9 o 8,5 % (4 o 5 mg/cm2, el primero para L 30 D-55 y el segundo para FS 30 D). Después del recubrimiento, los comprimidos se curaron y se secaron hasta que alcanzaran un peso constante en el equipo de recubrimiento a 60 °C. Estos núcleos recubiertos se usaron para todos los procesos de recubrimiento más abajo expuestos.
Recubrimiento FS 30 D
Los comprimidos de núcleo según el Ejemplo 9 se recubrieron con Eudragit® FS30D (dispersión acuosa al 30 %)/PlasACRYL™ T20 según la tabla a continuación usando un aparato Hütlin Kugelcoater HKC005. El tamaño del lote fue de 80 g. El recubrimiento se realizó con una temperatura de entrada de aire de 48 °C, dando como resultado una temperatura de producto de 37-39 °C. El flujo de aire se ajustó para lograr una fluidización adecuada de los comprimidos durante el recubrimiento. La capa de recubrimiento se aplicó a los comprimidos de núcleo para obtener un aumento de peso del 15, 20 o 29 % (9, 12 o 17 mg/cm2). Después del recubrimiento, los comprimidos se curaron y se secaron hasta que alcanzaran un peso constante en el equipo de recubrimiento a 48 °C.
Recubrimiento Eudragit L 30 D-55
Los comprimidos de núcleo según el Ejemplo 9 se recubrieron con Eudragit® L 30 D-55 (dispersión acuosa al 30 %)/PlasACRYL™ HTP20 según la tabla a continuación usando un aparato Hütlin Kugelcoater HKC005. El tamaño del lote fue de 150 g. El recubrimiento se realizó con una temperatura de entrada de aire de 52 °C, dando como resultado una temperatura de producto de 42-43 °C. El flujo de aire se ajustó para lograr una fluidización adecuada de los comprimidos durante el recubrimiento. La capa de recubrimiento se aplicó a los comprimidos de núcleo para obtener un aumento de peso del 15 % (9 mg/cm2). Después del recubrimiento, los comprimidos se curaron y se secaron hasta que alcanzaran un peso constante en el equipo de recubrimiento a 52 °C.
Recubrimiento Kollicoat SR 30 D/Kollicoat IR
Los comprimidos de núcleo según el Ejemplo 9 (con Eudragit L 30 D-55 como se describió anteriormente) se recubrieron con Kollicoat® SR 30D (dispersión acuosa al 30 %)/Kollicoat® IR/citrato de trietilo/talco según la tabla a continuación usando un aparato Hütlin Kugelcoater HKC005 (lo que dio como resultado una relación Kollicoat® SR 30 D/Kollicoat® IR de 9:1 basada en el peso seco). El tamaño del lote fue de 80 g. El recubrimiento se realizó con una temperatura de entrada de aire de 49-50 °C, dando como resultado una temperatura de producto de 40-42 °C. El flujo de aire se ajustó para lograr una fluidización adecuada de los comprimidos durante el recubrimiento. La capa de recubrimiento se aplicó a los comprimidos de núcleo para obtener un aumento de peso del 6, 9 o 13 % (4, 6 o 9 mg/cm2). Después del recubrimiento, los comprimidos se curaron y se secaron hasta que alcanzaran un peso constante en el equipo de recubrimiento a 50 °C.
Ejemplo 11 - Modelo de disolución de liberaciónin vitro
El perfil de liberaciónin vitrode una composición tal como se preparó en los ejemplos se analizó usando el aparato de disolución USP 2 (paleta) de la Farmacopea Europea 2.9.3 (como se describe en la presente memoria). Se usaron las siguientes condiciones: temperatura de 37,0 ±0,5 °C; velocidad de paleta de 75 rpm. Las muestras se analizaron para determinar el ácido valproico mediante HPLC usando una columna Phenomenex Luna C18, 150 x 4,6 mm, tamaño de partícula: 5 pm, temperatura de columna: 40 °C, fase móvil: acetonitrilo/tampón de fosfato (pH 3,0) 1:1, velocidad de flujo: 1 ml/min.
El nivel de liberación se midió después de 2 horas en medios ácidos (750 ml de una solución de ácido clorhídrico 0,1 M, pH 1); A continuación, el pH se eleva a 7,0 añadiendo 250 ml de tampón de fosfato trisódico 0,2 M. El nivel de liberación se midió generalmente en los puntos de tiempo 30, 60, 120, 180, 240, 360 y 480 minutos en la etapa de tampón.
Ejemplo 12 - Efecto del recubrimiento sobre la disolución
Los comprimidos recubiertos del Ejemplo 10 se analizaron usando el método descrito en el Ejemplo 11. Los resultados para los comprimidos recubiertos con Eudragit FS 30 D se encuentran en la Figura 5 y los resultados para los comprimidos recubiertos con Eudragit L 30 D-55 y Kollicoat SR 30 D/Kollicoat IR se encuentran en la Figura 6 (diferentes núcleos, misma cantidad de recubrimiento) y la Figura 7 (mismos núcleos de comprimido, cantidades variables de recubrimiento).
Ejemplo 13 - Efecto del núcleo sobre la disolución
Se produjeron núcleos de comprimido con diferentes combinaciones de valproato de sodio y ácido fumárico según el método descrito en el Ejemplo 9, como se describe en la tabla a continuación.
La disolución del comprimido se midió según el procedimiento descrito en el Ejemplo 9. Se recolectaron muestras a 5, 10, 15, 20, 30 y 40 minutos y se analizaron según el método descrito en el Ejemplo 11 sin la etapa de pH ácido (pH aproximadamente 7,0 durante todo el experimento). Los resultados se muestran en la Figura 4.
Claims (16)
- REIVINDICACIONESi .Una formulación farmacéutica que tiene uno o más componentes que comprende:(a) ácido valproico (VPA) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y(b) uno o más ácidos adicionales,y que comprende opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;en donde el ácido adicional se selecciona de la lista que consiste en ácido succínico y ácido fumárico; en donde la cantidad de ácido adicional es del 0,1 % al 3 % del peso del VPA y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el componente pertinente;y en donde el componente que comprende los componentes (a) y (b) se recubre con un recubrimiento entérico.
- 2. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el componente (b) es un ácido orgánico.
- 3. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde cada grupo ácido carboxílico en el componente (b) está en forma de no sal.
- 4. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el ácido adicional es ácido fumárico.
- 5. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la formulación comprende uno o más componentes que tienen un núcleo sólido que comprende el componente (a), en donde el componente (a) está presente en una cantidad que es al menos el 50 % en peso del mismo, y opcionalmente en donde dicho núcleo sólido comprende además el componente (b).
- 6. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el componente que comprende los componentes (a) y (b) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, p. ej., en forma de uno o más componentes que tienen un núcleo sólido, comprende además más de un recubrimiento.
- 7. La formulación farmacéutica de la reivindicación 6, en donde el(los) recubrimiento(s) adicional(es) es(son):(i) un recubrimiento de liberación sostenida, que incluye un recubrimiento formador de poros; y/o (ii) una película protectora.
- 8. La formulación farmacéutica de la reivindicación 7, en donde el componente que comprende los componentes (a) y (b) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 se recubre con un recubrimiento de liberación sostenida y, a continuación, un recubrimiento entérico.
- 9. La formulación farmacéutica de la reivindicación 7, en donde el componente que comprende los componentes (a) y (b) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 se recubre con un recubrimiento entérico y, a continuación, un recubrimiento de liberación sostenida.
- 10. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la composición está en forma de un comprimido o cápsula para administración oral y se formula de manera que sustancialmente todo el VPA y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se libera durante un período de cuatro a ocho horas después de la administración.
- 11. La formulación farmacéutica de la reivindicación 10, en donde sustancialmente todo el VPA y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se libera durante un período de seis a ocho horas después de la administración.
- 12. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para el uso en el tratamiento o la prevención de una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos.
- 13. La formulación farmacéutica para el uso de la reivindicación 12, en donde dicho tratamiento o prevención comprende administrar la formulación a un paciente durante un período de tiempo que va desde las 18:00 horas hasta las 00:00 horas.
- 14. La formulación farmacéutica para el uso de la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en donde se administra la formulación:(i) como una dosis única en un periodo de 24 horas (es decir, una dosis diaria única); y/o(ii) con una dosis de ácido valproico y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo suficiente para lograr una reducción en los niveles en plasma del PAI-1 de al menos el 20 %.
- 15. La formulación farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde la afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos se selecciona del grupo que consiste en aterosclerosis, infarto de miocardio, ictus isquémico, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, coagulación intravascular diseminada, enfermedad vascular renal y claudicación intermitente;opcionalmente, en donde la afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos es:(a) ictus isquémico, tal como un ictus isquémico grave y un ictus isquémico leve; y/o(b) infarto de miocardio.
- 16. La formulación farmacéutica para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en donde el tratamiento o la prevención está dirigido a un ser humano; opcionalmente, en donde el tratamiento o la prevención es de un paciente con un mayor riesgo de desarrollar una afección patológica asociada con la deposición de fibrina en exceso y/o la formación de trombos.
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