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ES2964713T3 - Reducción de la viscosidad de formulaciones farmacéuticas - Google Patents

Reducción de la viscosidad de formulaciones farmacéuticas Download PDF

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ES2964713T3
ES2964713T3 ES21175309T ES21175309T ES2964713T3 ES 2964713 T3 ES2964713 T3 ES 2964713T3 ES 21175309 T ES21175309 T ES 21175309T ES 21175309 T ES21175309 T ES 21175309T ES 2964713 T3 ES2964713 T3 ES 2964713T3
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ES
Spain
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acetyl
viscosity
excipient
antibody
protein
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ES21175309T
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English (en)
Inventor
Christopher James Sloey
Sekhar Kanapuram
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Amgen Inc
Original Assignee
Amgen Inc
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Publication date
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Abstract

Se proporciona un método para reducir la viscosidad de una formulación farmacéutica que utiliza una concentración reductora de la viscosidad de un excipiente seleccionado del grupo que consiste en n-acetil arginina, n-acetil lisina, n-acetil histidina, n-acetil prolina y mezclas. del mismo en combinación con una proteína terapéutica. También se proporciona una formulación farmacéutica estable. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Reducción de la viscosidad de formulaciones farmacéuticas
ANTECEDENTES
Las proteínas farmacéuticamente activas, tales como los anticuerpos, se formulan frecuentemente en disoluciones líquidas, particularmente para inyección parenteral. Para productos que necesitan ser administrados por una vía subcutánea, por ejemplo, para uso en autoadministración, las formulaciones en volúmenes de administración superiores a 1-2 mililitros no son bien toleradas. En tales casos, se desean formulaciones de proteína altamente concentradas que cumplan el volumen de dosis limitado. Los requisitos de alta dosis y pequeño volumen de dicha administración significan que la proteína terapéutica puede alcanzar concentraciones de más de 100 mg/ml o más. Las formulaciones de proteína altamente concentradas pueden plantear muchos retos a la capacidad de fabricación y a la administración de terapéuticos de proteína. Un reto planteado por algunas formulaciones de proteína altamente concentradas es la elevada viscosidad. Las formulaciones de alta viscosidad son difíciles de manipular durante la fabricación, que incluye en las etapas a granel y de llenado. Las formulaciones de alta viscosidad también son difíciles de extraer en una jeringa e inyectar, dificultando la administración al paciente y haciendo que sea desagradable. Se conoce bien en la industria farmacéutica la necesidad de identificar compuestos que sean útiles para reducir la viscosidad de formulaciones de proteína altamente concentradas, para desarrollar métodos de reducción de la viscosidad de dichas formulaciones y para proporcionar formulaciones farmacéuticas con viscosidad reducida. La presente invención proporciona dichos compuestos, métodos y formulaciones como se exponen en las reivindicaciones adjuntas.
SUMARIO
Se proporciona un excipiente seleccionado del grupo que consiste en n-acetil arginina, n-acetil lisina, n-acetil histidina, n-acetil prolina y mezclas de los mismos en concentraciones seleccionadas para su uso en reducir la viscosidad de formulaciones de proteína. Se proporcionan en el presente documento métodos de reducción de la viscosidad de formulaciones de proteína que combinan una proteína terapéutica de alta concentración con una concentración reductora de la viscosidad de un excipiente seleccionado del grupo que consiste en n-acetil arginina, n-acetil lisina, nacetil histidina, n-acetil prolina y mezclas de los mismos. También se proporciona polvo liofilizado que comprende una proteína terapéutica y un excipiente seleccionado del grupo que consiste en n-acetil arginina, n-acetil lisina, n-acetil histidina, n-acetil prolina y mezclas de los mismos, en donde el excipiente está presente en una concentración peso: peso eficaz para reducir la viscosidad tras la reconstitución con un diluyente. También se proporciona un polvo liofilizado que comprende una proteína terapéutica y un diluyente para su reconstitución que contiene un excipiente seleccionado del grupo que consiste en n-acetil arginina, n-acetil lisina, n-acetil histidina, n-acetil prolina y mezclas de los mismos.
En el presente documento se proporciona un método de reducción de la viscosidad de una formulación farmacéutica líquida que comprende una proteína terapéutica en una concentración de al menos 70 mg/ml, que comprende la etapa de combinar la proteína terapéutica con una concentración reductora de la viscosidad de un excipiente seleccionado del grupo que consiste en n-acetil arginina, n-acetil lisina, n-acetil histidina, n-acetil prolina y mezclas de los mismos, en donde la viscosidad de formulación se reduce en al menos 5 %. En otra realización, la viscosidad de formulación se reduce en al menos 10 %. En otra realización, la viscosidad de formulación se reduce en al menos 20 %. En otra realización, la viscosidad de formulación se reduce en al menos 30 %. En otra realización, la viscosidad de formulación se reduce en al menos 40 %. En otra realización, la viscosidad de formulación se reduce en al menos 50 %. En otra realización, la viscosidad de formulación se reduce en al menos 60 %. En otra realización, la viscosidad de formulación se reduce en al menos 70 %. En otra realización, la viscosidad de formulación se reduce en al menos 80 %. En una realización relacionada, se proporcionan formulaciones farmacéuticas producidas por dichos métodos.
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende una proteína terapéutica en una concentración de al menos 70 mg/ml, y un excipiente seleccionado del grupo que consiste en n-acetil arginina, n-acetil lisina, n-acetil histidina, n-acetil prolina y mezclas de los mismos en una concentración reductora de la viscosidad En una realización relacionada, la concentración del excipiente es al menos 200 mM. En otra realización relacionada, la concentración del excipiente es desde aproximadamente 200 mM hasta aproximadamente 300 mM. En otra adicional realización relacionada, la concentración del excipiente es desde aproximadamente 140 mM hasta aproximadamente 170 mM. También se proporcionan dichas composiciones farmacéuticas que tienen un pH entre aproximadamente 4,0 y aproximadamente 8,0. En una realización relacionada, el pH es aproximadamente 4,0 a aproximadamente 6,0. En una realización relacionada adicional, el pH es aproximadamente 4,8 a aproximadamente 5,4.
También se proporciona un método de preparación de un polvo liofilizado que comprende la etapa de liofilizar una formulación farmacéutica como se ha descrito anteriormente.
En el presente documento se proporciona un polvo liofilizado que comprende una proteína terapéutica y un excipiente seleccionado del grupo que consiste en n-acetil arginina, n-acetil lisina, n-acetil histidina, n-acetil prolina y mezclas de los mismos, en donde el excipiente está presente en una concentración peso:peso eficaz para reducir la viscosidad tras la reconstitución con un diluyente. En una realización, el excipiente está presente en una concentración de entre aproximadamente 100 pg por mg de proteína terapéutica y aproximadamente 1 mg por mg de proteína terapéutica. En una realización relacionada, el excipiente está presente en una concentración entre aproximadamente 200 pg y aproximadamente 500 pg por mg de proteína terapéutica. En una realización relacionada adicional, el excipiente está presente en una concentración entre aproximadamente 150 pg y aproximadamente 250 pg por mg de proteína terapéutica. También se proporciona un método de reconstitución de un polvo liofilizado como se ha descrito anteriormente que comprende la etapa de añadir un diluyente acuoso estéril.
Las proteínas terapéuticas a modo de ejemplo son anticuerpos. También se proporcionan formulaciones o composiciones como se ha descrito anteriormente en donde la proteína terapéutica es un anticuerpo. Además, en el presente documento también se proporciona un polvo liofilizado como se ha descrito anteriormente en donde la proteína terapéutica es un anticuerpo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 es un gráfico de barras que muestra los efectos de diversos excipientes sobre la viscosidad de una disolución de anticuerpo.
La Figura 2 es un gráfico de barras que muestra los efectos de diversos excipientes sobre la viscosidad de una disolución de anticuerpo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Reducir la viscosidad de formulaciones de proteína terapéutica de alta concentración es de interés para la industria farmacéutica. Se descubrió que los excipientes, n-acetil arginina, n-acetil lisina, n-acetil histidina, n-acetil prolina y mezclas de los mismos, reducían la viscosidad de dichas formulaciones. La invención proporciona el excipiente en concentraciones seleccionadas para su uso en reducir la viscosidad de formulaciones de proteína. En el presente documento se proporcionan métodos de reducción de la viscosidad de formulaciones de proteína combinando la proteína terapéutica con una concentración reductora de la viscosidad de un excipiente seleccionado del grupo que consiste en n-acetil arginina, n-acetil lisina, n-acetil histidina, n-acetil prolina y mezclas de los mismos. También se proporciona polvo liofilizado que comprende una proteína terapéutica y un excipiente seleccionado del grupo que consiste en n-acetil arginina, n-acetil lisina, n-acetil histidina, n-acetil prolina y mezclas de los mismos, en donde el excipiente está presente en una concentración peso:peso eficaz para reducir la viscosidad tras la reconstitución con un diluyente.
A menos que sea requerido de otro modo por el contexto, términos singulares deben incluir pluralidades y términos plurales deben incluir el singular. En general, las nomenclaturas usadas a propósito de, y las técnicas de, cultivo de células y de tejido, biología molecular, inmunología, microbiología, genética y química e hibridación de proteínas y ácidos nucleicos descritas en el presente documento son las bien conocidas y comúnmente usadas en la técnica. Los métodos y técnicas de la presente invención se llevan a cabo generalmente según métodos convencionales bien conocidos en la técnica y como se describe en diversas referencias generales y más específicas que se citan y analizan a lo largo de la presente memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario. Véanse, por ejemplo, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3.a ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2001) y Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992), y Harlow y Lane, Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1990). Las reacciones enzimáticas y técnicas de purificación se realizan según especificaciones del fabricante, como se realiza comúnmente en la técnica o como se describe en el presente documento. La terminología usada a propósito de, y los procedimientos de laboratorio y técnicas de, química analítica, química orgánica sintética y química medicinal y farmacéutica descritos en el presente documento son los bien conocidos y comúnmente usados en la técnica. Las técnicas convencionales se pueden usar para síntesis químicas, análisis químicos, preparación farmacéutica, formulación y administración, y tratamiento de pacientes.
Los iones bipolares se caracterizan por tener cargas positivas y negativas separadas que dan como resultado una carga neta de cero para el compuesto. La mayoría de los aminoácidos son iones bipolares a pH fisiológico. Como se desvela en el presente documento, se descubrió que las formulaciones farmacéuticas que contenían iones bipolares, en particular, n-acetil arginina, n-acetil lisina, n-acetil histidina, n-acetil prolina y mezclas de los mismos, tenían, en general, menor viscosidad que las formulaciones que contenían poliol, a la vez que tenían estabilidad mayor o comparable.
La N-acetil arginina, n-acetil lisina, n-acetil histidina y n-acetil prolina son versiones modificadas de aminoácidos naturales. N-acetil arginina, n-acetil lisina, n-acetil histidina y n-acetil prolina incluyen tanto las formas D como L de los aminoácidos, tales como n-acetil-L-arginina, n-acetil-D-arginina, n-acetil-L-lisina, n-acetil-D-lisina, n-acetil-L-histidina, n-acetil-D-histidina, n-acetil-L-prolina y n-acetil-D-prolina.
Los términos "polipéptido" y "proteína" se usan indistintamente en el presente documento. Los polipéptidos a modo de ejemplo contemplados para su uso en las formulaciones farmacéuticas estables de la invención incluyen anticuerpos, pepticuerpos, proteínas de tipo inmunoglobulina, proteínas no de anticuerpo y proteínas no de tipo inmunoglobulina. Se contemplan análogos de proteínas naturales para su inclusión en las formulaciones de la presente invención, que incluyen polipéptidos con glucosilación modificada, polipéptidos sin glucosilación (no glucosilados). Tal como se utiliza en esta memoria, "análogos" se refiere a una secuencia de aminoácidos que tiene inserciones, deleciones o sustituciones en relación con la secuencia principal, al tiempo que sigue manteniendo sustancialmente la actividad biológica de la secuencia principal, según se determina utilizando ensayos biológicos conocidos por los expertos en la técnica. Las formulaciones de la invención también pueden incluir derivados de polipéptidos naturales o análogos que han sido modificados químicamente, por ejemplo, para unir los polímeros solubles en agua (por ejemplo, pegilados), radionúclidos, u otros restos diagnósticos o de direccionamiento o terapéuticos.
Los anticuerpos se pueden formular según la presente invención. Como se usa en el presente documento, el término "anticuerpo" incluye anticuerpos completamente ensamblados, anticuerpos monoclonales (incluyendo anticuerpos humanos, humanizados o quiméricos), anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos), maxicuerpos, BiTes, DART y fragmentos de anticuerpos que pueden unirse al antígeno (por ejemplo, Fab', F'(ab)2, Fv, anticuerpos monocatenarios, diacuerpos), que comprenden regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de los anteriores, en tanto que presenten la actividad biológica deseada.
Los pepticuerpos, moléculas que comprenden un dominio Fc de anticuerpo unido a al menos un péptido de unión al antígeno, se describen, en general, en la publicación PCT WO 00/24782. Las proteínas de tipo inmunoglobulina, miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas, contienen uno o más dominios de tipo inmunoglobulina que se pliegan en estructuras similares a las porciones de la región variable del anticuerpo.
Las proteínas, que incluyen las que se unen a uno o más de los siguientes, serían útiles en las composiciones y métodos de la presente invención. Estas incluyen proteínas CD que incluyen, pero no se limitan a, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD22, CD30 y CD34; que incluye las que interfieren con la unión de receptor. Proteínas de la familia de receptores de HER, que incluyen, HER2, HER3, HER4, y el receptor de EGF. Moléculas de adhesión a células, por ejemplo, LFA-1, Mol, p150.95, VLA-4, ICAM-1, VCAM, y alfa v/beta 3 integrina. Factores de crecimiento, que incluyen, pero no se limitan a, factor de crecimiento endotelial vascular ("VEGF"), hormona de crecimiento, hormona estimulante tiroidea, hormona foliculoestimulante, hormona luteinizante, factor liberador de hormona de crecimiento, hormona paratiroidea, sustancia inhibidora de mulleriana, proteína inflamatoria de macrófagos humanos (MIP-1-alfa), eritropoyetina (EPO), factor de crecimiento nervioso, tal como NGF-beta, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de fibroblastos, que incluye, por ejemplo, aFGF y bFGF, factor de crecimiento epidérmico (EGF), factores de crecimiento transformante (TGF), que incluyen, entre otros, TGF-a y TGF-p, que incluyen TGF-p1, TGF-p2, TGF-p3, TGF-p4 o TGF-p5, factor de crecimiento similar a las insulinas-I y -II (IGF-I y<i>G<f>-II), des(1-3)-IGF-I (IGF-I de cerebro) y factores osteoinductivos. Insulinas y proteínas relacionadas con insulinas, que incluyen, pero no se limitan a, insulina, cadena A de insulina, cadena B de insulina, proinsulina y proteínas de unión al factor de crecimiento similar a la insulina. Coagulación y proteínas relacionadas con la coagulación, tales como, entre otros, factor VIII, factor tisular, factor de von Willebrand, proteína C, alfa-1-antitripsina, activadores del plasminógeno, tales como urocinasa y activador tisular del plasminógeno ("t-PA"), bombesina, trombina y trombopoyetina; (vii) otras proteínas sanguíneas y séricas, que incluyen, pero no se limitan a, albúmina, IgE y antígenos de grupos sanguíneos. Factores estimulantes de colonias y receptores de los mismos, que incluyen los siguientes, entre otros, M-CSF, GM-CSF y G-CSF, y receptores de los mismos, tales como receptor de CSF-1 (c-fms). Receptores y proteínas asociadas a receptor, que incluyen, por ejemplo, receptor flk2/flt3, receptor de obesidad (OB), receptores de LDL, receptores de la hormona de crecimiento, receptores de trombopoyetina ("TPO-R", "c-mpl"), receptores de glucagón, receptores de interleucina, receptores de interferón, receptores de linfocitos T, receptores de factor de células madre, tales como c-Kit, y otros receptores enumerados en el presente documento. Ligandos de receptor, que incluyen, por ejemplo, OX40L, el ligando para el receptor de OX40. Factores neurotróficos, que incluyen, pero no se limitan a, factor neurotrófico derivado de hueso (BDNF) y neurotrofina-3, -4, -5 o -6 (NT-3, NT-4, NT-5 o NT-6). Cadena A de relaxina, cadena B de relaxina y prorelaxina; interferones y receptores de interferón, que incluyen, por ejemplo, interferón-alfa, - p y -y, y sus receptores. Interleucinas y receptores de interleucina, que incluyen, pero no se limitan a, IL-1 a IL-33 y receptores de IL-1 a IL-33, tales como el receptor de IL-8, entre otros. Antígenos víricos, que incluyen, pero no se limitan a, un antígeno viral de la envoltura del sida. Lipoproteínas, calcitonina, glucagón, factor natriurético auricular, tensioactivo pulmonar, factor de necrosis tumoral-alfa y -beta, encefalinasa, RANTES (regulado después de la activación de linfocitos T normales, expresados y secretados), péptido asociado a gonadotropina de ratón, DNasa, inhibina y activina. Integrina, proteína A o D, factores reumatoides, inmunotoxinas, proteína morfogenética ósea (BMP), superóxido dismutasa, proteínas de la membrana superficial, factor acelerador de la degradación (DAF), envoltura del SIDA, proteínas de transporte, receptores de recirculación, adresinas, proteínas reguladoras, inmunoadhesinas, anticuerpos. Miostatinas, proteínas TALL, que incluyen TALL-1, proteínas amiloides, que incluyen, pero no se limitan a, proteínas de amiloide-beta, linfopoyetinas del estroma tímico ("TSLP"), ligando RANK ("OPGL"), c-kit, receptores de TNF, que incluyen receptor de TNF tipo 1, TRAIL-R2, angiopoyetinas, y fragmentos biológicamente activos o análogos o variantes de cualquiera de los anteriores.
Proteínas y anticuerpos a modo de ejemplo incluyen Activase® (alteplasa); alirocumab (anticuerpo monoclonal anti-PCSK9 designado H1H316P, véase la patente de EE. UU. n.° 8.062.640); Aranesp® (darbepoetina-alfa), Epogen® (epoetina alfa o eritropoyetina); Avonex® (interferón p-Ia); Bexxar® (tositumomab); Betaseron® (interferón-p); bococizumab (anticuerpo monoclonal anti-PCSK9 designado L1L3, véase la patente de EE. UU. n.° 8.080.243); Campath® (alemtuzumab); Dynepo® (epoetina delta); Velcade® (bortezomib); MLN0002 (mAb anti-a4p7); MLN1202 (mAb anti-receptor de quimiocina CCR2); Enbrel® (etanercept); Eprex® (epoetina alfa); Erbitux® (cetuximab); evolocumab (anticuerpo monoclonal anti-PCSK9 designado 21B12, véase la patente de EE. UU. n.° 8.030.467); Genotropin® (somatropina); Herceptin® (trastuzumab); Humatrope® (somatropina [origen de ADNr] para inyección); Humira® (adalimumab); Infergen® (interferón Alfacon-1); Natrecor® (nesiritida); Kineret® (anakinra), Leukine® (sargamostim); LymphoCide® (epratuzumab); Benlysta™ (belimumab); Metalyse® (tenecteplasa); Mircera® (metoxi polietilenglicol-epoetina beta); Mylotarg® (gemtuzumab ozogamicin); Raptiva® (efalizumab); Cimzia® (certolizumab pegol); Soliris™ (eculizumab); Pexelizumab (complemento anti-C5); MEDI-524 (Numax®); Lucentis® (ranibizumab); edrecolomab (Panorex®); Trabio® (lerdelimumab); TheraCim hR3 (nimotuzumab); Omnitarg (pertuzumab, 2C4); Osidem® (IDM-I); OvaRex® (B43.13); Nuvion® (visilizumab); cantuzumab mertansina (huC242-DMl); NeoRecormon® (epoetina beta); Neumega® (Oprelvekin); Neulasta® (filgastrim pegilado, G-CSF pegilado, hu-Met-G-CSF pegilado); Neupogen® (Filgrastim); Orthoclone OKT3® (muromonab-CD3), Procrit® (epoetina alfa); Remicade® (infliximab), Reopro® (abciximab), Actemra® (mAb anti-receptor de IL6), Avastin® (bevacizumab), HuMax-CD4 (zanolimumab), Rituxan® (rituximab); Tarceva® (Erlotinib); Roferon-A® (interferón alfa-2a); Simulect® (basiliximab); Stelara™ (ustekinumab); Prexige® (lumiracoxib); Synagis® (palivizumab); 146B7-CHO (anticuerpo anti-IL15, véase la patente de EE. UU. n.° 7.153.507), Tysabri® (natalizumab); Valortim® (MdX-1303, mAb anti-antígeno protector de B. anthracis); ABthrax™; Vectibix® (panitumumab); Xolair® (omalizumab), ETI211 (mAb anti-MRSA), IL-I Trap (la porción Fc de IgG 1 humana y los dominios extracelulares de ambos componentes del receptor de IL-1 (el receptor de tipo I y la proteína accesoria receptora)), VEGF Trap (dominios de Ig de VEGFR1 fusionados con Fc de IgG 1), Zenapax® (daclizumab); Zenapax® (daclizumab), Zevalin® (ibritumomab tiuxetan), Zetia (ezetimiba), Atacicept (TACI-Ig), mAb anti-a4p7 (vedolizumab); galiximab (anticuerpo monoclonal anti-CD80), mAb anti-CD23 (lumiliximab); BR2-Fc (proteína de fusión huBR3 / huFc, antagonista soluble de BAFF); Simponi™ (golimumab); Mapatumumab (mAb humano anti-receptor 1 de TRAIL); Ocrelizumab (mAb humano anti-CD20); HuMax-EGFR (zahitumumab); M200 (Volociximab, mAb anti-integrina a5p1); MDX-010 (Ipilimumab, mAb anti-CTLA-4 y VEGFR-1 (IMC-18F1); mAb anti-BR3; mAb anti-toxina A y toxina B C de C. difficile MdX-066 (CDA-I) y MDX-1388); conjugados anti-CD22 dsFv-PE38 (CAT-3888 y CAT-8015); mAb anti-CD25 (HuMax-TAC); anticuerpos anti-TSLP (véase la patente de EE. UU. n.° 7.982.016, patente de EE. UU. n.° 8232372 y solicitud de publicación de EE. u U. 20090186022); anticuerpo anti receptor de TSLP (véase la patente de EE. UU. n.° 8.101.182); anticuerpo anti-TSLP designado A5 (véase la patente de EE. UU. n.° 7.982.016); (véase mAb anti-CD3 (NI-0401); Adecatumumab (MT201, mAb anti-EpCAM-CD326); MDX-060, SGN-30, SGN-35 (mAb anti-CD30); MDX-1333 (anti-IFNAR); HuMax CD38 (mAb anti-CD38); mAb anti-CD40L; mAb anti-Cripto; figrógeno de fibrosis pulmonar idiopática de fase I anti-CTGF (FG-3019); mAb anti-CTLA4; mAb antieotaxina1 (CAT-213); mAb anti-FGF8; mAb anti-gangliosido GD2; anticuerpos anti-esclerostina (véase la patente de EE. UU. n.° 8.715.663 o la patente de EE. UU. n.° 7.592.429). Anticuerpo anti-esclerostina designado Ab-5 (véase la patente de EE. UU. n.° 8.715.663 o la patente de EE. UU. n.° 7.592.429); mAb anti-gangliósido GM2; mAb humano anti-GDF-8 (MYO-029); mAb anti-receptor de GM-CSF (CAM-3001); mAb anti-HepC (HuMax HepC); MEDI-545, MDX-11 03 (mAb anti-IFNa); mAb anti-IGFIR; mAb anti-IGF-IR (HuMax-Inflam); mAb anti-IL12/IL23p40 (Briakinumab); mAb anti-IL-23p19 (LY2525623); mAb anti-IL13 (CAT-354); mAb anti-IL-17 (AIN457); mAb anti-IL2Ra (HuMax-TAC); mAb anti-receptor de IL5; mAb anti-receptores de integrina (MDX-O18, CNTO 95); mAb anti-IPIO para colitis ulcerativa (MDX- 1100); anticuerpo anti-LLY; BMS-66513; mAb anti-receptor de manosa/hCGp (MDX-1307); conjugado dsFv-PE38 anti-mesotelina (CAT-5001); mAb anti-PDl (MDX-1106 (ONO- 4538)); anticuerpo anti-PDGFRa (IMC-3G3); mAb anti-TGFp (GC-1008); mAb humano anti-receptor 2 de TRAiL (HGS-ETR2); mAb anti-TWEAK; mAb anti-VEGFR/Flt-1; mAb anti-ZP3 (HuMax-ZP3); anticuerpo contra NVS n.° 1; anticuerpo contra NVS n.° 2; y un anticuerpo monoclonal beta-amiloide que comprende las secuencias SEQ ID NO: 8 y SEQ ID NO: 6 (véase la patente de EE. UU. n.° 7.906.625).
Las concentraciones de proteína a modo de ejemplo en la formulación pueden variar desde aproximadamente 70 mg/ml hasta aproximadamente 300 mg/ml, aproximadamente 120 mg/ml a aproximadamente 270 mg/ml, desde aproximadamente 140 mg/ml hasta aproximadamente 255 mg/ml, desde aproximadamente 140 mg/ml hasta aproximadamente 240 mg/ml, o desde aproximadamente 140 mg/ml hasta aproximadamente 220 mg/ml, o alternativamente desde aproximadamente 190 mg/ml hasta aproximadamente 210 mg/ml. La concentración de proteína dependerá del uso final de la formulación farmacéutica y puede ser determinado fácilmente por un experto en la técnica. Las concentraciones de proteína particularmente contempladas son al menos aproximadamente 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295 y 300 mg/ml e incluyendo todos los valores intermedios.
Como se usa en el presente documento, la "formulación farmacéutica" es una composición estéril de un fármaco farmacéuticamente activo, tal como una proteína biológicamente activa, que es adecuada para administración parenteral (que incluye, pero no se limita a, intravenosa, intramuscular, subcutánea, aerosolizada, intrapulmonar, intranasal o intratecal) a un paciente en necesidad de la misma e incluye solo excipientes, diluyentes farmacéuticamente aceptables, y otros aditivos considerados seguros por la Administración de Alimentos y Medicamentos estadounidense u otras autoridades nacionales extranjeras. Las formulaciones farmacéuticas incluyen líquido, por ejemplo, disoluciones acuosas, que se pueden administrar directamente, y polvos liofilizados, que se pueden reconstituir en disoluciones añadiendo un diluyente antes de la administración. Se excluyen específicamente del alcance del término "formulación farmacéutica" las composiciones para administración tópica a pacientes, las composiciones para ingestión oral y las composiciones para alimentación parenteral.
"Estabilidad en almacén", como se usa en el presente documento, significa el periodo de almacenamiento durante el que un principio activo, tal como una proteína terapéutica, en una formulación farmacéutica tiene degradación mínima (por ejemplo, no más de aproximadamente 5 % a 10 % de degradación) cuando la formulación farmacéutica se almacena en condiciones de almacenamiento especificadas, por ejemplo, 2-8 °C. Las técnicas para evaluar la degradación varían dependiendo de la identidad de la proteína en la formulación farmacéutica. Las técnicas a modo de ejemplo incluyen cromatografía de exclusión por tamaño (SEC)-HPLC para detectar, por ejemplo, agregación, (RP)-HPLC de fase inversa para detectar, por ejemplo, la fragmentación de proteínas, intercambio iónico-HPLC para detectar, por ejemplo, cambios en la carga de proteína, espectrometría de masas, espectroscopía de fluorescencia, espectroscopía por dicroismo circular (CD), espectroscopía infrarroja con transformada de Fourier (FT-IR) y espectroscopía Raman para detectar cambios conformacionales de proteína. Todas estas técnicas se pueden usar individualmente o en combinación para evaluar la degradación de la proteína en la formulación farmacéutica y determinar la estabilidad en almacén de esa formulación. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención no presentan preferentemente más de aproximadamente del 5 al 10 % de aumento en la degradación (por ejemplo, fragmentación, agregación o despliegue) durante dos años cuando se almacenamiento a 2-8 °C.
Como se usa en el presente documento, formulaciones "estables" de proteínas biológicamente activas son formulaciones que presentan agregación reducida y/o pérdida reducida de actividad biológica de al menos 20 % tras el almacenamiento a 2-8 °C durante al menos 2 años en comparación con una muestra de formulación de control, o alternativamente que presentan agregación reducida y/o pérdida reducida de actividad biológica en condiciones de estrés térmico, por ejemplo, 25 °C durante 1 semana a 12 semanas; 40 °C durante 1 a 12 semanas; 52 °C durante 7 8 días, etc.
Como se usa en el presente documento, la "viscosidad" es la resistencia de un fluido a fluir, y se puede medir en unidades de centipoise (cP) o miliPascal-segundo (mPa-s), donde 1 cP=1 mPa-s, a una velocidad de cizallamiento dada. La viscosidad se puede medir usando un viscosímetro, por ejemplo, el viscosímetro Brookfield Engineering Dial Reading, modelo LVT, y AR-G2, TA instruments. La viscosidad se puede medir usando cualquier otro método y en cualquier otra unidad conocida en la técnica (por ejemplo, viscosidad absoluta, cinemática o dinámica), entendiendo que es importante el porcentaje de reducción en la viscosidad proporcionado por el uso de los excipientes descritos por la invención. Independientemente del método usado para determinar la viscosidad, el porcentaje de reducción en la viscosidad en las formulaciones de excipientes frente a las formulaciones de control seguirá siendo aproximadamente el mismo a una velocidad de cizallamiento dada.
Como se usa en el presente documento, una formulación que contiene una cantidad de excipiente eficaz para "reducir la viscosidad" (o una cantidad o concentración "reductora de la viscosidad" de dicho excipiente) significa que la viscosidad de la formulación en su forma final para administración (si es una disolución, o si es un polvo, tras la reconstitución con la cantidad prevista de diluyente) es al menos 5 % inferior a la viscosidad de una formulación de control apropiada, tal como agua, tampón, otros agentes reductores de la viscosidad conocidos, tales como sal, etc., y las formulaciones de control, por ejemplo, ejemplificadas en el presente documento. También se podrían usar formulaciones de control sin excipiente, aunque puede que no sean implementables como una formulación terapéutica debido, por ejemplo, a la hipotonicidad.
Similarmente, una formulación de "viscosidad reducida" es una formulación que presenta una viscosidad reducida en comparación con una formulación de control.
Los terapéuticos de proteína necesitan frecuentemente ser administrados a altas concentraciones que pueden dar como resultado elevada viscosidad de la disolución. Es altamente deseable proporcionar formulaciones de alta concentración que no presenten presentan el aumento de viscosidad normalmente observado con dichas altas concentraciones de proteína.
Las formulaciones de alta viscosidad son difíciles de manipular durante la fabricación, que incluye en las etapas a granel y de llenado. Las formulaciones de alta viscosidad también son difíciles de extraer en una jeringa e inyectar, necesitando frecuentemente el uso de agujas de menor calibre que pueden ser desagradables para el paciente. La adición de n-acetil-1-arginina a las disoluciones de proteína biológicamente activa redujeron la viscosidad de las disoluciones de proteína de alta concentración.
El uso de un excipiente seleccionado del grupo que consiste en n-acetil arginina, n-acetil lisina, n-acetil histidina, nacetil prolina y mezclas de los mismos permite usar una mayor concentración de proteínas terapéuticas en la formulación sin que aumente tanto la viscosidad como se observa normalmente con otros excipientes. Por lo tanto, la invención proporciona un método de estabilización o reducción de la viscosidad de formulaciones de proteína añadiendo un excipiente seleccionado del grupo que consiste en n-acetil arginina, n-acetil lisina, n-acetil histidina, nacetil prolina y mezclas de los mismos en una cantidad eficaz para reducir la viscosidad. La invención también proporciona formulaciones de viscosidad reducida de proteínas terapéuticas, que incluyen anticuerpos, que contienen cantidades eficaces o concentraciones de un excipiente seleccionado del grupo que consiste en n-acetil arginina, nacetil lisina, n-acetil histidina, n-acetil prolina y mezclas de los mismos. También se contemplan métodos de cribado de una o más formulaciones, cada uno de las cuales contiene diferentes concentraciones del excipiente descrito en el presente documento para identificar concentraciones adecuadas u óptimas que reducen la viscosidad. Se proporcionan además métodos de preparación de un polvo liofilizado a partir de las formulaciones en disolución de viscosidad reducida de la invención, y métodos de reconstitución de los polvos liofilizados de la invención por adición de un diluyente estéril.
Por lo tanto, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que contienen polipéptidos biológicamente activos y concentraciones reductoras de la viscosidad de un excipiente seleccionado del grupo que consiste en n-acetil arginina, n-acetil lisina, n-acetil histidina, n-acetil prolina y mezclas de los mismos. La reducción en la viscosidad es al menos aproximadamente del 5-90 % frente a las formulaciones de control. En una realización, la reducción en la viscosidad varía desde aproximadamente el 10-80 %. En otras realizaciones a modo de ejemplo, la reducción en la viscosidad es al menos del 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 % u 85 %.
Las formulaciones de la invención pueden incluir opcionalmente sales farmacéuticamente aceptables, tampones, tensioactivos, otros excipientes, vehículos, diluyentes, y/u otros agentes de formulación.
Los tampones farmacéuticamente aceptables a modo de ejemplo incluyen acetato (por ejemplo, acetato sódico), succinato (tal como succinato sódico), ácido glutámico, gluconato, histidina, citrato u otros tampones de ácido orgánico. La concentración de tampón a modo de ejemplo puede ser desde aproximadamente 1 mM hasta aproximadamente 200 mM, o desde aproximadamente 10 mM hasta aproximadamente 60 mM, dependiendo, por ejemplo, del tampón y la tonicidad deseada (por ejemplo, isotónico, hipertónico o hipotónico) de la disolución. Los pH a modo de ejemplo incluyen desde aproximadamente 4,5 hasta aproximadamente 8,0, o desde aproximadamente 4,8 hasta aproximadamente 5,5, o desde 4 hasta 6, o aproximadamente 5 a 5,5, o aproximadamente 5, superior a aproximadamente 5, superior a aproximadamente 5,5, superior a aproximadamente 6, o superior a aproximadamente 6,5.
Los diluyentes, otros excipientes o vehículos adecuados, y otros agentes, incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, colorantes, aromatizantes y agentes de dilución, emulsionantes, agentes de suspensión, disolventes, cargas, agentes de carga, tampones, vehículos, diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticos. Por ejemplo, un vehículo adecuado puede ser solución salina fisiológica, solución salina tamponada con citrato, o CSF artificial, posiblemente complementado con otros materiales comunes en las composiciones para administración parenteral. La solución salina tamponada neutra o la solución salina mezclada con albúmina de suero son vehículos ejemplares adicionales. Los expertos en la técnica reconocerían fácilmente una variedad de tampones que se podrían usar en las composiciones, y formas farmacéuticas usadas en la invención. Los tampones típicos incluyen, pero no se limitan a, ácidos débiles farmacéuticamente aceptables, bases débiles, o mezclas de los mismos. Los componentes de tampón a modo de ejemplo son materiales solubles en agua, tales como ácido fosfórico, ácidos tartáricos, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido glutámico, o sales de los mismos. Las sales a modo de ejemplo incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos, o bases, tales como metales o aminas, en concentraciones a modo de ejemplo, tales como aproximadamente 50-200 mM, o 100-200 mM, o aproximadamente 100 mM, o aproximadamente 150 mM.
También se pueden incluir otros excipientes o estabilizadores, por ejemplo, azúcares (por ejemplo, sacarosa, glucosa, trehalosa, fructosa, xilosa, manitosa, fucosa), polioles (por ejemplo, glicerol, manitol, sorbitol, glicol, inositol), aminoácidos o derivados de aminoácidos (por ejemplo, arginina, prolina, histidina, lisina, glicina, metionina, etc.), o tensioactivos (por ejemplo, polisorbato, que incluye polisorbato 20, o polisorbato 80, o poloxámero, que incluye poloxámero 188, TPGS (succinato de d-alfa tocoferil polietilenglicol 1000). Las concentraciones de tensioactivo a modo de ejemplo pueden variar desde aproximadamente el 0,001 % hasta aproximadamente el 1,0 %, o desde aproximadamente el 0,003 % hasta aproximadamente el 0,5 %. También se pueden incluir conservantes, tales como alcohol bencílico, fenol, m-cresol, clorobutanol o Cl de bencetonio, por ejemplo, en concentraciones que varían desde aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente el 2 %, o desde aproximadamente el 0,5 % hasta aproximadamente el 1 %.
Se pueden incluir uno o varios de otros vehículos, excipientes o estabilizadores farmacéuticamente aceptables, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 21.a edición, Osol, A. Ed. (2005) en la formulación, a condición de que no afecten adversamente las características deseadas de la formulación.
La concentración de la proteína terapéutica, tal como un anticuerpo, en la formulación dependerá del uso final de la formulación farmacéutica y puede ser fácilmente determinada por un experto en la materia.
Las proteínas terapéuticas que son antagonistas se administran frecuentemente a mayores concentraciones que las que son agonistas. Las altas concentraciones de proteínas terapéuticas particularmente contempladas (sin tener en cuenta el peso de modificaciones químicas, tales como pegilación), que incluyen anticuerpos, son al menos de aproximadamente 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 175, 180, 185, 190, 195 200, 250, 300, 350, 400, 450 o 500 mg/ml, y/o inferiores a aproximadamente 250 300, 350, 400, 450 o 500 mg/ml. Las altas concentraciones de proteínas terapéuticas a modo de ejemplo, tales como anticuerpos, en la formulación pueden variar de al menos aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 500 mg/ml. También se contemplan otras concentraciones de proteína (sin tener en cuenta el peso de modificaciones químicas, tales como pegilación), por ejemplo, al menos aproximadamente 1, 5, 10, 20, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 o 70 mg/ml. La invención contempla particularmente formulaciones y métodos en los que la concentración de proteína terapéutica da como resultado una viscosidad de al menos 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35 cP o superior, tal como 100, 125, 150, 175 o 200 cP, y la inclusión de un excipiente seleccionado del grupo que consiste en n-acetil arginina, n-acetil lisina, n-acetil histidina, n-acetil prolina y mezclas de los mismos da como resultado la reducción de la viscosidad en el 5 % o más. Por ejemplo, una disolución con una viscosidad de aproximadamente 30 cP se puede ser difícil de inyectar con una aguja estándar de calibre 27. Todas las referencias a concentración de proteína terapéutica en mg/ml, peso de proteína terapéutica (mg) o peso molecular de proteína terapéutica (kD) en el presente documento significan el peso respectivo de la parte proteinácea de la proteína terapéutica, excluyendo modificaciones no proteináceas.
La presente invención proporciona un método de reducción de la viscosidad y/o mejora de la estabilidad de una formulación farmacéutica líquida de una proteína terapéutica, combinando la proteína terapéutica y una cantidad reductora de la viscosidad de un excipiente seleccionado del grupo que consiste en n-acetil arginina, n-acetil lisina, nacetil histidina, n-acetil prolina y mezclas de los mismos.
En realizaciones a modo de ejemplo, la proteína terapéutica está a una alta concentración de proteína como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, la reducción en la viscosidad es de al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 % o 85 % en comparación con formulaciones de control.
En otro aspecto, la invención proporciona disoluciones líquidas que comprenden una proteína terapéutica y un excipiente seleccionado del grupo que consiste en n-acetil arginina, n-acetil lisina, n-acetil histidina, n-acetil prolina y mezclas de los mismos, en donde las formulaciones presentan viscosidad reducida con respecto a las formulaciones de control. En realizaciones a modo de ejemplo, la proteína terapéutica está a una alta concentración de proteína como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, el excipiente descrito en el presente documento está presente en una concentración reductora de la viscosidad (peso:volumen). Cualquiera de estos excipientes se puede usar en concentraciones hasta su límite de solubilidad. Dichas disoluciones pueden comprender además un azúcar u otro poliol, tal como sacarosa o sorbitol, o un aminoácido, tal como arginina, prolina, histidina, lisina, glicina, metionina, etc. En una cantidad eficaz para mejorar más la estabilidad, reducir la agregación y/o hacer la formulación isotónica, sin aumentar significativamente la viscosidad.
En realizaciones a modo de ejemplo, la concentración del excipiente seleccionado del grupo que consiste en n-acetil arginina, n-acetil lisina, n-acetil histidina, n-acetil prolina y mezclas de los mismos es al menos aproximadamente 50 mM a aproximadamente 300 mM, o al menos aproximadamente 100 mM a aproximadamente 250 mM, o al menos aproximadamente 140 mM a aproximadamente 200 mM. En realizaciones a modo de ejemplo, la concentración del excipiente es al menos aproximadamente 50, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 210, 220, 250 o 300 mM o mayor. Otras realizaciones a modo de ejemplo incluyen concentraciones de excipientes eficaces para hacer la formulación isotónica, sin aumentar significativamente la viscosidad. Las concentraciones a modo de ejemplo incluyen aquellas de al menos aproximadamente 180 mM o mayores, en realizaciones adicionales las cantidades son al menos aproximadamente 200 mM o mayores.
En otro aspecto, la invención proporciona formulaciones de proteína liofilizadas que comprenden una proteína terapéutica y un excipiente seleccionado del grupo que consiste en n-acetil arginina, n-acetil lisina, n-acetil histidina, n-acetil prolina y mezclas de los mismos en donde tras la reconstitución con la cantidad de diluyente recomendada, las formulaciones presentan viscosidad reducida con respecto a las formulaciones de control. En realizaciones a modo de ejemplo, la proteína terapéutica está a una alta concentración de proteína como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, el excipiente está presente en una cantidad eficaz para reducir viscosidad tras la reconstitución con diluyente (concentración peso:peso). Dichas formulaciones pueden comprender además un azúcar u otro poliol, tal como sacarosa o sorbitol, o al menos un aminoácido, tal como arginina, prolina, histidina, lisina, glicina, metionina, etc., en una cantidad eficaz para mejorar más la estabilidad, reducir la agregación y/o hacer la formulación isotónica, sin aumentar significativamente la viscosidad.
En realizaciones a modo de ejemplo, la concentración del excipiente seleccionado del grupo que consiste en n-acetil arginina, n-acetil lisina, n-acetil histidina, n-acetil prolina y mezclas de los mismos es al menos aproximadamente 1 gg por mg de proteína terapéutica, hasta aproximadamente 1,0 mg por mg de proteína terapéutica. En algunas realizaciones, la concentración de excipiente es al menos aproximadamente 1, 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 o 550 gg por mg de proteína terapéutica. En otras realizaciones a modo de ejemplo, la concentración de excipiente es de hasta aproximadamente 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 o 1000 gg por mg de proteína terapéutica.
En otra realización más, la presente invención proporciona un método de prevención de la autoasociación de proteínas en formulaciones líquidas usando n-acetil arginina, n-acetil lisina, n-acetil histidina, n-acetil prolina y mezclas de los mismos como un excipiente en cualquiera de las cantidades o concentraciones descritas en el presente documento. También se proporcionan formulaciones con estabilidad mejorada (por ejemplo, agregación reducida) y estabilidad en almacén.
La invención también proporciona un kit que comprende una formulación de proteína líquida de la invención, e instrucciones para su administración, opcionalmente con un recipiente, jeringa y/u otro dispositivo de administración. La invención también proporciona un kit que comprende una formulación de proteína liofilizada de la invención, opcionalmente en un recipiente, e instrucciones para su reconstitución y administración, opcionalmente con un vial de diluyente estéril, y opcionalmente con una jeringa u otro dispositivo de administración. Los recipientes a modo de ejemplo incluyen viales, tubos, botellas, jeringas precargadas de una o múltiples cámaras, o cartuchos. Los dispositivos de administración a modo de ejemplo incluyen jeringas, con o sin agujas, bombas de infusión, inyectores de chorro, dispositivos de pluma, inyectores transdérmicos, u otro inyector sin aguja, o un dispositivo de aerosolización para administración nasal o pulmonar.
A modo de ejemplo se proporciona un método para cribar una concentración reductora de la viscosidad de un excipiente que comprende las etapas de: (1) evaluar la viscosidad de una primera disolución que comprende una primera concentración de un excipiente seleccionado del grupo que consiste en n-acetil arginina, n-acetil lisina, nacetil histidina, n-acetil prolina y mezclas de los mismos, y una proteína terapéutica, tal como un anticuerpo, (2) evaluar la viscosidad de una segunda disolución que comprende una segunda concentración diferente del excipiente y la proteína terapéutica, y (3) determinar que la primera concentración de excipiente es más reductora de la viscosidad que la segunda concentración de excipiente si la primera disolución es menos viscosa. La viscosidad se puede determinar, por ejemplo, usando un reómetro Aries ARG2 o un Brookfield RV-DVIII.
Se proporcionan métodos similares para cribar una concentración reductora o estabilizadora de la agregación de un excipiente.
Se puede evaluar la estabilidad de muchas formas, que incluye monitorizar el cambio conformacional con respecto a un intervalo de temperaturas (termoestabilidad) y/o periodos de tiempo (estabilidad en almacén) y/o después de exposición a situaciones estresantes de manipulación (por ejemplo, agitación física). Se puede medir la estabilidad de formulaciones que contienen concentraciones variables de componentes de formulación usando una variedad de métodos. Por ejemplo, se puede medir la cantidad de proteína de agregación por observación visual de turbidez, midiendo la absorbancia a una longitud de onda específica, por cromatografía de exclusión por tamaño (en la que los agregados de una proteína eluirán en diferentes fracciones en comparación con la proteína en su estado activo nativo), HPLC, u otros métodos cromatográficos. Se pueden usar otros métodos de medición del cambio conformacional, que incluyen usar calorimetría diferencial de barrido (DSC), por ejemplo, para determinar la temperatura de desnaturalización, o dicroismo circular (CD), que mide la elipticidad molar de la proteína. También se puede usar la fluorescencia para analizar la composición. La fluorescencia engloba la liberación o absorción de energía en forma de luz o calor, y cambios en las propiedades polares de luz. La emisión de fluorescencia puede ser intrínseca a una proteína o puede ser debida a una molécula indicadora de fluorescencia. Por ejemplo, ANS es una sonda fluorescente que se une a los sitios hidrófobos de proteínas parcialmente desplegadas. A medida que aumenta la concentración de proteína desplegada, aumenta el número de sitios hidrófobos y posteriormente aumenta la concentración de ANS que puede unir. Este aumento en la unión de ANS se puede monitorizar por detección de la señal de fluorescencia de una muestra de proteína. Se pueden usar otros medios para medir la estabilidad y se conocen bien por los expertos en la técnica.
La invención será más completamente entendida por referencia a los siguientes ejemplos que detallan realizaciones a modo de ejemplo de la invención.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1
Se dializó una preparación de anticuerpo IgG2 (140 mg/ml) (anticuerpo A) contra glutamato de sodio 10 mM 1 % de sacarosa a pH 5,2 usando tubo de diálisis plisado Snakeskin® de 10.000 MWCO (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA). Se envasaron 120 mg/ml de anticuerpo A en glutamato de sodio 10 mM 1 % de sacarosa a pH 5,2 en viales de 3 cm3 a 1 ml para llenar cada uno. Los viales se liofilizaron usando un liofilizador Virtis. Los viales se reconstituyeron con 450 ul de diversas disoluciones (agua - control o disoluciones de excipiente 200 mM). Tras la reconstitución, se determinó que las concentraciones de anticuerpo A usando el instrumento SOLO-VPE eran de 190 mg/ml. La viscosidad se midió usando el reómetro Aries ARG2 a 25 °C y se registran en la Tabla 1 que sigue.
Tabla 1: Formulaciones de excipiente de anticuerpo A, 190 m /ml a 20 °C
C n-Acetil-L-arginina 200 mM
D Guanidinopropionato 200 mM
La Figura 1 muestra los efectos de los diversos excipientes sobre la viscosidad de la disolución de anticuerpo. Los datos muestran que los excipientes probados tienen viscosidad reducida con respecto al control de agua.
EJEMPLO 2
Se dializaron una preparación de anticuerpo IgG1 (70 mg/ml) (anticuerpo B) y una preparación de anticuerpo IgG2 (70 mg/ml) (anticuerpo C) contra acetato sódico 20 mM a pH 4,7 y 4,9, respectivamente, usando tubo de diálisis de 10.000 MWCO. Se concentraron las muestras de anticuerpo usando filtros centrífugos de 30.000 MWCO y una centrífuga Allegra X-12R. Se determinaron concentraciones de muestra de anticuerpo usando un espectrofotómetro de UV/Vis Agilent. Las muestras que contenían excipiente se prepararon por adición de una disolución concentrada a granel con excipientes sólidos previamente pesados. Las muestras viscosas se transfirieron usando pipetas de desplazamiento positivo. Las viscosidades se midieron usando un reómetro programable Brookfield RV-DV III+ a 25 °C y se registran en las Tablas 2.1 y 2.2 que siguen.
Tabla 2.1: Anticuerpo B - 210 m /ml
Tabla 2.2: Anticuerpo C - 140 m /ml
Para el excipiente, n-acetil-L-arginina, la disminución en la viscosidad del anticuerpo B es aproximadamente del 45 % y la disminución en la viscosidad del anticuerpo C es aproximadamente del 56 %.
EJEMPLO 3
Se dializó una preparación de anticuerpo IgG2 (140 mg/ml) (anticuerpo D) contra glutamato de sodio 10 mM 1 % de sacarosa a pH 5,2 usando tubo de diálisis plisado Snakeskin® de 10.000 MWCO (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA). Se envasaron 100 mg/ml de anticuerpo D en glutamato de sodio 10 mM 1 % de sacarosa a pH 5,2 en viales de 3 cm3 a 1 ml para llenar cada uno. Los viales se liofilizaron usando el liofilizador Virtis. Los viales se reconstituyeron con 450 ul de agua (control - Sin excipiente) o glutamato 10 mM n-acetil-L-arginina 200 mM a pH 5,2. Se determinaron las concentraciones de anticuerpo D usando el instrumento SOLO-VPE. La viscosidad se midió usando el reómetro Aries ARG2 a 25 °C y se registran en la Tabla 3.0 que sigue.
Tabla 3.0: Anticuerpo D - 175 m /ml
Para el excipiente, n-acetil-L arginina, la disminución en la viscosidad de anticuerpo D es aproximadamente del 40 %.
EJEMPLO 4
Se concentró una preparación de anticuerpo IgG2 (140 mg/ml) (anticuerpo E) usando ultrafiltración y diafiltración hasta 200 mg/ml con 6 volúmenes de diafiltración de tampón A (glutamato 10 mM n-acetil-L-arginina 260 mM a pH 4,6) o tampón B (glutamato de sodio 10 mM a pH 4,6). Se determinó que el pH final de las muestras de UFDF era 5,2. Se determinaron las concentraciones de anticuerpo E usando el instrumento SOLO-VPE. La viscosidad se midió usando el reómetro Aries ARG2 a 20 °C, y se registró en la Tabla 4.0 que sigue.
Tabla 4.0: Anticuerpo E - 200 m /ml
Para el excipiente, n-acetil-L-arginina, la disminución en la viscosidad del anticuerpo E es aproximadamente del 54 %.
EJEMPLO 5
Se dializó una preparación de anticuerpo IgG2 (140 mg/ml) (anticuerpo A) contra glutamato de sodio 10 mM 1 % de sacarosa a pH 5,2 usando tubo de diálisis plisado Snakeskin® de 10.000 MWCO (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA). Se envasaron 120 mg/ml de anticuerpo A en glutamato de sodio 10 mM 1 % de sacarosa a pH 5,2 en viales de 3 cm3 a 1 ml para llenar cada uno. Los viales se liofilizaron usando un liofilizador Virtis. Los viales se reconstituyeron con 450 ul de diversas disoluciones (agua - control o disoluciones de excipiente 200 mM) (véase la Tabla 5 a continuación). Tras la reconstitución, se determinó que las concentraciones de anticuerpo A usando el instrumento SOLO-VPE eran de 190 mg/ml. La viscosidad se midió usando el reómetro Aries ARG2 a 25 °C y se registran en la Tabla 5 que sigue.
Tabla 5: Formulaciones de excipiente de anticuerpo A, 190 m /ml a 20 °C
La Figura 2 muestra los efectos de los diversos excipientes sobre la viscosidad de la disolución de anticuerpo. Los datos muestran que los excipientes probados tienen viscosidad reducida con respecto al control, y los excipientes, nacetil-L-arginina y n-acetil-L-histidina, tienen viscosidad reducida con respecto al excipiente histidina solo.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo a una concentración de al menos 70 mg/ml y un excipiente seleccionado del grupo que consiste en n-acetil arginina, n-acetil lisina, n-acetil histidina, n-acetil prolina y mezclas de los mismos a una concentración reductora de la viscosidad, en donde la viscosidad se reduce en al menos el 5 % frente a una formulación de control.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el excipiente es n-acetil arginina.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el excipiente es n-acetil lisina.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el excipiente es n-acetil histidina.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el excipiente es n-acetil prolina.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde viscosidad de formulación se reduce en al menos el 25 %.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde viscosidad de formulación se reduce en al menos el 50 %.
8. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 2-7 que tiene un pH entre aproximadamente 4,0 y aproximadamente 8,0, preferentemente aproximadamente 4,6 y aproximadamente 5,4.
9. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la concentración del excipiente es al menos 200 mM.
10. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la concentración del excipiente es 200 mM a 300 mM.
11. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.
12. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el anticuerpo está en una concentración de 70 mg/ml a 300 mg/ml.
13. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el anticuerpo está en una concentración de 120 mg/ml a 270 mg/ml.
14. Un método de preparación de un polvo liofilizado que comprende la etapa de liofilizar una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 -13.
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