ES2952254T3 - Método de detección de inflamación vascular - Google Patents
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Abstract
La presente invención describe un nuevo biomarcador funcional de inflamación vascular y su uso para predecir la mortalidad cardíaca o por todas las causas. La invención también proporciona un método para estratificar a los pacientes según su riesgo de mortalidad cardíaca o por todas las causas utilizando datos recopilados de tomografías computarizadas de un vaso sanguíneo para determinar una combinación específica de biomarcadores estructurales y funcionales de inflamación y enfermedad vascular. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Método de detección de inflamación vascular
Campo de la invención
La presente invención se refiere a biomarcadores novedosos de riesgo cardiovascular y métodos para predecir episodios cardiacos, incluyendo la mortalidad cardiaca.
Antecedentes de la invención
La ateroesclerosis es un proceso progresivo en el que una pared arterial se engrosa como resultado de la invasión y acumulación de glóbulos blancos. Este proceso inflamatorio da como resultado placas dentro de la pared del vaso que contiene glóbulos blancos vivos, restos de células muertas y depósitos grasos incluyendo colesterol y triglicéridos.
Las placas ateroescleróticas estables, que tienden a ser asintomáticas, son normalmente ricas en matriz extracelular y células de músculo liso, mientras que las placas inestables son ricas en macrófagos y células espumosas y la matriz extracelular que separa la lesión de la luz arterial (también conocida como casquete fibroso) es habitualmente débil y propensa a la rotura. Las roturas del casquete fibroso inducen eventualmente a la formación de coágulos en la luz, y tales coágulos pueden bloquear arterias o desprenderse, moviéndose en la circulación y bloqueando eventualmente vasos anterógrados más pequeños provocando tromboembolia. Las placas que se expanden de forma crónica suelen son frecuentemente asintomáticas hasta que la oclusión del vaso (estenosis) es lo suficientemente grave como para que el suministro de sangre al tejido anterógrado sea insuficiente.
La ateroesclerosis es asintomática durante décadas porque las arterias se agrandan en todas las ubicaciones de la placa y el flujo sanguíneo no se ve afectado de inmediato. De hecho, las roturas de placa también son asintomáticas a menos que resulten en un estrechamiento o cierre suficiente de una arteria que impida el flujo sanguíneo a diferentes órganos para inducir síntomas. Normalmente, la enfermedad sólo se diagnostica cuando el paciente experimenta otros trastornos cardiovasculares, tales como un accidente cerebrovascular o un infarto de miocardio. La ateroesclerosis sintomática se asocia normalmente con hombres a partir de los 40 años y mujeres de 50 a 60 años. De manera subclínica, la enfermedad comienza a aparecer en la infancia y pueden comenzar a desarrollarse signos notables en la pubertad. Aunque la arteriopatía coronaria es más prevalente en hombres que en mujeres, la ateroesclerosis de las arterias cerebrales y los accidentes cerebrovasculares afectan por igual a ambos sexos.
La ateroesclerosis puede provocar el estrechamiento de las arterias coronarias, que son responsables de llevar sangre oxigenada al corazón, y esto puede producir síntomas tales como dolor torácico de angina de pecho, disnea, sudoración, náuseas, mareos o sensación de mareo, dificultad para respirar o palpitaciones. Las arritmias cardiacas también pueden deberse a isquemia cardiaca. La ateroesclerosis que provoca el estrechamiento de las arterias carótidas, que irrigan el cerebro y el cuello, puede producir síntomas tales como sensación de debilidad, no poder pensar con claridad, dificultad para hablar, mareos y dificultad para caminar o pararse erguido, visión borrosa, entumecimiento de la cara, brazos y piernas, dolor de cabeza intenso y pérdida del conocimiento. Estos síntomas también pueden estar presentes en el accidente cerebrovascular, que es provocado por un marcado estrechamiento o cierre de las arterias que van al cerebro, lo que provoca isquemia cerebral y muerte de las células del cerebro. Las arterias periféricas, que irrigan las piernas, los brazos y la pelvis, también pueden verse afectadas. Los síntomas pueden incluir entumecimiento en las extremidades afectadas, así como dolor. La formación de placas también puede producirse en las arterias renales, que irrigan los riñones. La aparición y acumulación de placas conduce a una disminución del flujo sanguíneo renal y a la insuficiencia renal crónica que, como todas las demás áreas, suele ser asintomática hasta los últimos estadios. La inflamación vascular es una característica clave en la aterogénesis y desempeña un papel fundamental en la estabilidad de las placas ateroescleróticas al desencadenar la rotura de placas que conduce a síndromes coronarios agudos (véanse Ross R.N Engl J Med 1999;340:115-26, y Major AS et al. Circulation 2011 ;124:2809-11). Es importante destacar que más del 50% de los síndromes coronarios agudos son provocados por placas ateroescleróticas altamente inflamadas, pero anatómicamente no significativas (Fishbein MC et al. Circulation 1996;94:2662-6), que no son identificables mediante ninguna de las pruebas de diagnóstico clínico existentes. El diagnóstico precoz y no invasivo de la inflamación vascular ha sido aclamado como el “santo grial” de los diagnósticos cardiovasculares y podría ayudar a mejorar la estratificación del riesgo en la prevención primaria y secundaria. Sin embargo, los métodos actuales del estado de la técnica para el diagnóstico de la inflamación vascular y la predicción del riesgo cardiovascular son subóptimos y tienen varias limitaciones. Los biomarcadores inflamatorios circulantes (por ejemplo, CRP, TNF-a) tienen un valor limitado en la predicción del riesgo cardiovascular, ya que no son específicos del aparato cardiovascular y tienen poca correlación con la inflamación vascular local (véanse Weintraub et al. Eur Heart J 2000;21:958-60; Lee R et al. Current medicinal chemistry
2012;19:2504-20; y Margaritis M et al. Circulation 2013;127:2209-21).
En el campo de la obtención de imágenes cardiovasculares, el valor predictivo de la puntuación de calcio coronario de Agatston medido por TC se ha establecido desde hace mucho tiempo. Sin embargo, la calcificación coronaria representa un proceso irreversible que no cambia en respuesta al tratamiento médico adecuado (por ejemplo, estatinas) (Alexopoulos N et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;61:1956-61). De hecho, las placas calcificadas se consideran más estables y menos propensas a romperse en comparación con las placas con características de alto riesgo, tales como fibroateromas de casquete delgado y un gran núcleo necrótico (Huang H et al. Circulation 2001; 103:1051-6). Se ha demostrado que la detección de características de alto riesgo de las placas, tales como la microcalcificación, un gran núcleo necrótico o una remodelación positiva en los angiogramas por TC, predice futuros episodios cardiacos (Hecht HS et al. JACC Cardiovasc Imaging 2015;8:1336-9; y Saremi F et al. AJR Am J Roentgenol 2015;204:W249-60), pero la fiabilidad del método se ve afectada por la experiencia del observador y la configuración y los parámetros de la TC, incluyendo la resolución espacial (Maurovich-Horvat P et al. Nat Rev Cardiol 2014;11:390-402; y Fleg JL et al. JACC Cardiovasc Imaging 2012;5:941-55).
Los métodos invasivos más nuevos tales como la tomografía de coherencia óptica (TCO) y la ecografía intravascular (EIV), han tenido más éxito en la detección de placas de alto riesgo, pero son invasivos, costosos y conllevan un riesgo pequeño pero significativo de complicaciones durante el procedimiento (Bezerra HG et al. JACC Cardiovascular Interv 2009;2:1035-46; y McDaniel MC et al. JACC Cardiovasc Interv 2011;4:1155-67) y, por tanto, no son elegibles para la prevención primaria y la detección amplia de individuos de bajo riesgo. La tomografía por emisión de positrones (PET) con 18F-FDG es costosa, está asociada con niveles significativamente más altos de exposición a la radiación en comparación con la TC sola, no está fácilmente disponible y está limitada por la captación miocárdica del marcador radioactivo que produce un ruido de fondo significativo (Joshi NV et al. Lancet 2014;383:705-13; y Rogers IS et al. Curr Cardiol Rep 2011;13:138-44). Incluso la introducción de nuevos marcadores radiactivos (tales como 18F-NaF), aunque prometedora, tiene muchas de las limitaciones de la obtención imágenes por PET tradicional, incluyendo, pero sin limitarse a, exposición significativa a la radiación, disponibilidad limitada y ningún valor demostrado en la prevención primaria o incluso secundaria (Joshi NV et al. Lancet 2014;383:705-13).
El tejido adiposo perivascular (PVAT) rodea las arterias (coronarias) y puede estar implicado en la estimulación local de la formación de placas ateroescleróticas. El PVAT puede cuantificarse usando varias técnicas, incluyendo, por ejemplo, ecocardiografía, tomografía computarizada (TC) y obtención de imágenes por resonancia magnética (IRM). La cantidad de PVAT se correlaciona con algunos parámetros del síndrome metabólico, incluyendo el aumento de la circunferencia de la cintura, la hipertrigliceridemia y la hiperglucemia, y con la ateroesclerosis coronaria. Se sabe desde hace mucho tiempo que el PVAT secreta proteínas proinflamatorias e induce la inflamación de la pared arterial. El antiguo entendimiento de la patología de la aterogénesis en la pared vascular era que se estimula externamente, y se sugirió que el PVAT desempeñaba un papel clave en este proceso.
Recientemente ha quedado claro que la inflamación vascular y el estrés oxidativo tienen la capacidad de afectar la biología del PVAT ya que la pared vascular libera mediadores capaces de ejercer un efecto paracrino en el PVAT colindante (véase, por ejemplo, Margaritis et al. Circulation 2013; 127(22):2209-21). Esta observación contrastaba con la teoría clásica según la cual el PVAT envía señales paracrinas a la pared vascular. Ahora se entiende que la biología del PVAT está formada por señales recibidas del vaso sanguíneo que lo rodea, y la caracterización del PVAT puede proporcionar información útil sobre la biología y la salud de ese vaso sanguíneo. En el documento WO2016/024128 se demostró que la radiodensidad cuantificada del tejido perivascular (QRpvat), que también se conoce como y se denomina índice de atenuación de grasa del tejido perivascular (FAIpvat), se asocia positivamente con la presencia de arteriopatía coronaria (EAC) y el volumen de placa fibrosa en la ACD proximal independientemente de la presencia de calcio coronario. Como parte del mismo estudio, los presentes inventores también demostraron que FAIpvat cambia de manera dinámica en respuesta a la rotura local de una lesión responsable en pacientes con IM agudo y puede distinguir las lesiones responsables de las no responsables. Estas observaciones apoyaron la hipótesis de los inventores de que FAIpvat podría funcionar como un biomarcador dinámico de inflamación vascular y riesgo cardiovascular y ofrecer información de diagnóstico y pronóstico más allá de los biomarcadores tradicionales, tales como el calcio coronario.
Sin embargo, sigue existiendo la necesidad urgente de identificar y desarrollar biomarcadores funcionales que describan la inflamación vascular, en lugar de los cambios estructurales e irreversibles en la pared vascular, y herramientas de diagnóstico para ayudar a la detección no invasiva de la inflamación vascular y permitir la estratificación de pacientes con riesgo de padecer episodios cardiacos graves.
Sumario de la invención
Según un primer aspecto, la presente invención proporciona un método para determinar el índice de agua perivascular (PVWi) de un vaso sanguíneo que comprende: (i) usar datos recabados de una exploración por
tomografía computarizada a lo largo de la longitud del vaso para determinar el volumen total de vóxeles de agua dentro de una ventana de atenuación alrededor de la atenuación de agua dentro del espacio perivascular a una distancia predeterminada desde la pared exterior del vaso, y (ii) corregir el volumen total de los vóxeles de agua para el tamaño del vaso dividiendo el volumen total de vóxeles de agua determinados en la etapa (i) entre el volumen perivascular total. Según un segundo aspecto, la presente invención se refiere al uso del índice de agua perivascular (PVWi), tal como se define según el método del primer aspecto de la invención, como biomarcador funcional de inflamación vascular. Según este aspecto, PVWi se usa en combinación con uno o más biomarcadores para predecir el riesgo de mortalidad por cualquier causa o cardiaca en un paciente. En particular, PVWi puede usarse en combinación con uno o más de índice de calcio, índice de placas fibrosas, índice de atenuación de grasa del tejido adiposo perivascular, índice de caracterización perivascular volumétrico, el índice de atenuación de grasa y volumen total de tejido adiposo epicárdico para predecir el riesgo de mortalidad por cualquier causa o cardiaca en un paciente.
Según un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para predecir el riesgo de que un paciente padezca un episodio cardiovascular agudo, comprendiendo dicho método:
(a) usar datos recabados a partir de una exploración por tomografía computarizada a lo largo de la longitud de un vaso sanguíneo para determinar:
(i) el índice de calcio (calcio-i); y/o
(ii) el índice de placas fibrosas (FPi);
y al menos uno de:
(iii) índice de atenuación de grasa del tejido adiposo perivascular (FAIpvat); y/o
(iv) índice de agua perivascular (PVWi);
y con la posible adición de uno o más de los siguientes:
(v) índice de caracterización perivascular volumétrico (VPCI);
(vi) volumen total de tejido adiposo epicárdico (EpAT-vol);
(vii) índice de atenuación de grasa (FAI) de tejido adiposo epicárdico (FAIepat);
(b) comparar cada uno de los valores determinados en (a) con un valor de punto de corte determinado previamente o usar el valor absoluto de cada variable para generar un valor de salida que indica el riesgo de que el paciente padezca un episodio cardiovascular agudo.
En una realización preferida del método del tercer aspecto de la invención, tanto FAIpvat como PVWi se determinan en la etapa (a) del método.
En una realización, el método según el tercer aspecto de la invención comprende además determinar uno o más de (vi) el índice de atenuación de grasa de volumen total del tejido adiposo epicárdico (EpAT-vol), (vii) el tejido adiposo epicárdico (FAIepat), (viii) la edad y (ix) el sexo del paciente.
Eb determinadas realizaciones, el método según el tercer aspecto de la invención puede usarse para una monitorización no invasiva de aneurismas aórticos y/o placas carotídeas.
Descripción de los dibujos
La invención se describe con referencia a las siguientes figuras, en las que:
La figura 1 proporciona una definición de los índices de tejido adiposo perivascular (PVAT). (A) Se reconstruyeron imágenes de coronariografía por TC en 3 dimensiones. Se siguió la arteria coronaria derecha y se seleccionaron los 10-50 mm proximales de su recorrido en imágenes curvas de reconstrucción en múltiples planos. Las paredes interiores y exteriores del vaso se optimizaron manualmente y el área perivascular (hasta 20 mm distal con respecto a la pared exterior del vaso) se analizó basándose en la respectiva atenuación de tejido. Se usó un intervalo de unidades de Hounsfield de -15 a 15 para detectar el agua perivascular, mientras que se aplicó un intervalo de -190 a -30 para la detección de tejido adiposo. (B) Luego se dividió el área perivascular en 20 capas cilíndricas concéntricas de 1 mm de grosor y un índice de atenuación de grasa (FAI), definido como la atenuación de tejido adiposo media dentro del intervalo definido previamente, luego se calculó en cada capa y se representó gráficamente frente a la distancia desde la pared del vaso. Se definió PVAT como AT dentro de una distancia radial igual al diámetro del vaso, mientras que se definió AT en la capa más distal
como no PVAT. Luego se definió el índice de caracterización perivascular volumétrico (VPCI) como el cambio en porcentaje desde FAIpvat hasta FAIno pvat. Un análisis adicional mediante terciles del índice de placas fibrosas (FPi, volumen de placas fibrosas dividido entre el volumen total del vaso) reveló una asociación positiva entre la carga de placas fibrosas y FAI del tejido adiposo en el área perivascular. Se definió el índice de agua perivascular (PVWi) como el volumen total de vóxeles de agua dentro de una ventana de atenuación alrededor de la atenuación de agua (de -15 a 15 UH) dentro del espacio perivascular a una distancia predeterminada desde la pared exterior del vaso (por ejemplo, una distancia radial igual al diámetro del vaso) dividido entre el volumen perivascular total.
La figura 2 muestra la correlación entre el índice de atenuación de grasa perivascular (FAIpvat), el índice de agua perivascular (PVWi), el índice de placas fibrosas (FPi) y la calcificación coronaria. FAIpvat está fuertemente correlacionado con el agua perivascular, lo que apoya la hipótesis de que los cambios en el FAIpvat reflejan un desplazamiento desde una fase lipófila a una más acuosa (A). Por otro lado, sólo había una débil correlación entre FAIpvat, un biomarcador funcional, y FPi, un biomarcador de pared estructural, lo que sugiere que los dos índices reflejan una biología local diferente (B). De manera similar, no se halló ninguna correlación entre el FAI pvat y el calcio coronario (índice de calcio de la ACD y puntuación total de Agatston) (C, D). Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren que el FAIpvat describe una biología diferente que la carga de placa anatómica y es totalmente independiente de la carga de calcio local o la puntuación de Agatston.
La figura 3 muestra el PVWi como factor pronóstico de mortalidad por cualquier causa, cardiaca y no cardiaca. El análisis de la curva de eficacia diagnóstica identificó un punto de corte de 0,10 con el 57,7% de sensibilidad y el 63,3% de especificidad para la predicción de mortalidad cardiaca (A). La comparación de las curvas de KM mediante la prueba de rangos logarítmicos, así como el análisis de regresión de Cox a una variable mostró que los valores altos de PVWi (>0,10) se asocian con un riesgo significativamente mayor de mortalidad por cualquier causa (B) y mortalidad cardiaca (C) pero no de mortalidad no cardiaca (p=NS). AUC: área bajo la curva; IC: intervalos de confianza; HR: cociente de riesgos instantáneos, PVWi: índice de agua perivascular; ROC: curva de eficacia diagnóstica.
La figura 4 muestra el valor diagnóstico de FAIpvat y VPCI para la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad cardiaca. En primer lugar, se exploró el valor diagnóstico de los índices de obtención de imágenes novedosos del presente documento dividiendo la población de estudio en terciles según sus respectivos valores de FAIpvat y VPCI. Los individuos del grupo de FAIpvat alto tenían un aumento de casi dos veces en su riesgo de muerte (A) y casi cuatro veces mayor riesgo de mortalidad cardiaca en comparación con los del tercil más bajo (B). En particular, la evaluación visual de las curvas de Kaplan-Meier revelaron una tendencia similar para los grupos de los terciles medio y bajo, lo que sugiere la presencia de un determinado punto de corte, por encima del cual el riesgo de mortalidad aumenta significativamente. De hecho, el análisis de la curva ROC reveló un punto de corte óptimo de -70,1 UH que podía predecir la muerte de origen cardiaco con el 65,4% de sensibilidad y el 71,9% de especificidad (C). Siguiendo un enfoque similar, se identificó un punto de corte óptimo de 14,5% para el VPCI como factor pronóstico de mortalidad cardiaca (D). Curiosamente, se asociaron los valores de VPCI altos (>14,5%) con un mayor riesgo de mortalidad de origen cardiaco (F), pero no mortalidad por cualquier causa (E). AUC: área bajo la curva; IC: intervalos de confianza; FAIpvat: índice de atenuación de grasa de tejido adiposo perivascular; HR: cociente de riesgos instantáneos; ROC: curva de eficacia diagnóstica, VPCI: índice de caracterización perivascular volumétrico.
La figura 5 muestra el valor diagnóstico de FAIpvat alto (>-70,1 UH) para la mortalidad por cualquier causa, cardiaca y no cardiaca. En el análisis de regresión de Cox a una variable, un FAIpvat alto se asoció con un aumento de dos veces en el riesgo de mortalidad por cualquier causa (A) y un aumento de más de cinco veces en el riesgo de muerte de origen cardiaco (B) en comparación con el grupo de FAIpvat bajo. Es más importante destacar que, el FAIpvat siguió siendo predictivo tanto para la mortalidad por cualquier causa como para la mortalidad cardiaca en una regresión de Cox de múltiples variables (panel C, donde HR: cociente de riesgos instantáneos a partir de la regresión de Cox (para FAIpvat <-70,1 UH frente a >-70 UH)). *ajustado para edad, sexo, hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes mellitus, estado de fumador activo, medicamentos (antiagregantes plaquetarios y estatinas), presencia de arteriopatía coronaria, índice de calcio, puntuación de Agatston (>400 frente a <400) y tipo de escáner de TC). Curiosamente, el valor diagnóstico de FAIpvat parece ser específico para la mortalidad cardiaca en lugar de para la no cardiaca, lo que sugiere que el nuevo biomarcador describe una biología específica de origen cardiaco y que proporciona información adicional, más allá de los biomarcadores y factores de riesgo tradicionales usados en la estratificación de riesgo cardiaco. CAD: Arteriopatía coronaria; FAIpvat: Índice de atenuación de grasa de tejido adiposo perivascular; UH: unidades Hounsfield.
La figura 6 muestra la mortalidad y estratificación de riesgo cardiaca basadas en la OxScore. Se construyó un modelo predictivo novedoso basándose en cuatro índices de obtención de imágenes que se demostró que eran factores pronósticos fuertes e independientes de mortalidad por cualquier causa y mortalidad cardiaca en el análisis de regresión de Cox de múltiples variables (A). Estos eran FAIpvat, un marcador novedoso de inflamación coronaria, el índice de placas fibrosas, un biomarcador de placas blandas, el índice de calcio, un
índice de obtención de imágenes de deposición local de calcio en la arteria coronaria derecha proximal y finalmente el volumen de tejido adiposo epicárdico (EpAT), un índice establecido de adiposidad epicárdica/visceral. Basándose en un modelo de regresión logística, se calcularon las probabilidades del individuo de mortalidad por cualquier causa/mortalidad cardiaca y se reclasificó posteriormente la población de estudio en grupos de riesgo de la siguiente manera: para la mortalidad por cualquier causa: OxScorealta: >10%, OxScoremedia: 5-10%, OxScorebaja: <5% (B) y para la mortalidad cardiaca: OxScorealta: >3% frente a OxScorebaja: <3% (D). Los pacientes en el grupo de OxScorealta para la mortalidad por cualquier causa tenían un riesgo de muerte casi ocho veces mayor durante el seguimiento en comparación con el grupo de OxScorebaja (C), mientras que aquellos en el grupo de riesgo alto para mortalidad específica de origen cardiaco, tenían más de 22 veces más probabilidades de morir por causas cardiacas en comparación con el grupo de riesgo bajo (E). FAIpvat: índice de atenuación de grasa de tejido adiposo perivascular; FPi: índice de placas fibrosas; HR: cociente de riesgos instantáneos; UH: unidades Hounsfield.
La figura 7 compara la OxScore frente a factores de riesgo tradicionales y mediciones por TC cardiaca. Para examinar el valor diagnóstico de OxScore más allá de la edad, sexo, factores de riesgo cardiovascular tradicionales e interpretación convencional de una exploración por TC cardiaca (presencia de una arteriopatía coronaria nueva o conocida previamente o alta puntuación de Agatston > 400), se construyeron dos modelos diferentes de la siguiente manera. El modelo 1 incluyó edad, sexo, hipertensión (HTN), hipercolesterolemia, diabetes mellitus, estado de fumador activo, presencia de arteriopatía coronaria (APC), puntuación de calcio coronario de Agatston (CCS), mientras que el modelo 2 se creó añadiendo las variables de OxScore en el modelo 1. Curiosamente, la adición de las variables de OxScore en el modelo mejoró significativamente el valor diagnóstico tanto para la mortalidad por cualquier causa como para la mortalidad de origen cardiaco (A[AUC]=0,031, P<0,05 para la mortalidad por cualquier causa y A[AUC]=0,10, P<0,01 para la mortalidad cardiaca) (A, C). Además, la adición de la clasificación de riesgo mejorado de OxScore en comparación con el modelo convencional, tal como se muestran mediante un índice de NRI del 7,6% y el 11,3% para la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad cardiaca respectivamente (B, D). En particular, la OxScore parece mejorar de manera predominante la reclasificación sin episodios, lo que sugiere un valor potencial para este novedoso sistema de puntuación de riesgo en la identificación de individuos con riesgo alto entre aquellos con factores de riesgo cardiovascular tradicionales ya presentes. AUC: área bajo la curva; APC: arteriopatía coronaria; TC: tomografía computarizada; FPi: índice de placas fibrosas; NRI: mejora de reclasificación neta. NS: no significativo.
La figura 8 muestra cómo se calcula el PVWi (índice de agua perivascular) alrededor de diferentes vasos. El PVWi se calcula a lo largo de la arteria coronaria derecha (ACD) (A), arteria descendente anterior izquierda (ADAI) (B), arteria circunfleja izquierda (CxI) (C), aorta (D) y la arteria carótida común (E), respectivamente. La figura 9 muestra la generación de una novedosa puntuación de riesgo (puntuación de riesgo cardiaco o puntuación CaRi) añadiendo los coeficientes beta para FAIpvat, FPi y Calcio-i tal como se estima en un modelo de regresión de Cox ajustado para la mortalidad cardiaca, danto como resultado una puntuación que oscila entre 1,23 y 11,52, con una media de 5,56 y una desviación estándar de 1,45 (A). Tras el ajuste de múltiples variables para la edad, el sexo, los factores de riesgo y la presencia de arteriopatía coronaria, se identificó la puntuación CaRi como un factor pronóstico fuerte e independiente tanto para la mortalidad por cualquier causa como para la mortalidad cardiaca (HR aj. [IC del 95%]: 1,46 [1,28-1,65] y 2,71 [1,99-3,69] por incrementos de 1 unidad para la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad cardiaca respectivamente, P<0,001 para ambas). En efecto, había una relación clasificada entre la puntuación CaRi y la mortalidad por cualquier causa/mortalidad cardiaca, con valores de CaRi mayores correspondientes a un riesgo de mortalidad mayor (B, C). (Calcio-i: índice de calcio; IC: intervalo de confianza; FAIpvat: índice de atenuación de grasa de tejido adiposo perivascular; FPi: índice de placas fibrosas; HR: cociente de riesgos instantáneos; UH: unidades Hounsfield).
Descripción detallada de la invención
Los presentes inventores han desarrollado un nuevo biomarcador funcional de inflamación vascular que puede usarse solo o en combinación con otros biomarcadores funcionales y/o estructurales de inflamación vascular conocidos para predecir, con un alto grado de precisión, el riesgo de que se produzca un episodio coronario. El nuevo biomarcador funcional de inflamación vascular es un novedoso índice que han identificado los presentes inventores, que se denomina en el presente documento “índice de agua perivascular (PVWi)”. El PVWi se define como el volumen de los vóxeles dentro de una ventana por encima y por debajo de la atenuación de agua que corresponde al contenido de agua alrededor del vaso inflamado. Este biomarcador puede usarse para detectar inflamación vascular y/o predecir el riesgo de que se produzca un episodio coronario por sí solo, o en combinación con otros biomarcadores funcionales o estructurales, tal como se describe con detalle a continuación.
Por tanto, según un primer aspecto la presente invención proporciona un método para determinar el índice de agua perivascular (PVWi) de un vaso sanguíneo que comprende:
(i) usar datos recabados a partir de una exploración por tomografía computarizada a lo largo de la longitud del vaso para determinar el volumen total de vóxeles de agua dentro de una ventana de atenuación alrededor de la atenuación de agua dentro del espacio perivascular a una distancia predeterminada desde la pared exterior del vaso, y
(ii) corregir el volumen total de los vóxeles de agua para el volumen del vaso dividiendo el volumen total de vóxeles de agua determinados en la etapa (i) entre el volumen perivascular total.
El volumen perivascular total se define como el volumen total de vóxeles dentro de una distancia radial que se aleja desde la pared vascular que es representativa de las dimensiones del vaso. Por ejemplo, la distancia puede ser el diámetro del vaso, o cualquier otro aspecto que describa las dimensiones del vaso (tal como (diámetro de vaso)/2 o (diámetro de vaso) x 3, o cualquier otra subdivisión o múltiplo de una dimensión del vaso.
Tal como se usa en el presente documento, el término “exploración por tomografía computarizada” se refiere a una exploración generada usando rayos X procesados por ordenador para producir imágenes tomográficas de áreas específicas de la región perivascular explorada. El término “exploración por tomografía computarizada” es sinónimo de los términos exploración por TC y exploración por TAC. Preferiblemente, la exploración por TC de un vaso sanguíneo, o una sección del mismo, se lleva a cabo usando métodos habituales e instrumentos disponibles comercialmente.
Tal como se usa en el presente documento, el término “perivascular” se refiere al espacio que rodea un vaso sanguíneo. El término “tejido perivascular” se refiere al tejido que rodea un vaso sanguíneo, y puede incluir tejido adiposo perivascular (PVAT). Los términos “tejido perivascular” y “espacio perivascular” se usan de manera intercambiable en el presente documento. El término “radiodensidad” es sinónimo del término “atenuación” y los dos términos pueden usarse de manera intercambiable, aunque se prefiere el término “atenuación”.
La atenuación, que se mide en unidades Hounsfield (UH), es una medida de la incapacidad relativa de los rayos X para pasar a través de un material. La medición de los valores de atenuación permite distinguir los tipos de tejido en una TC basándose en sus diferentes radiopacidades. La grasa no es muy radiodensa, y mide normalmente entre - 190 y -30 UH mientras que el músculo, la sangre y el hueso miden entre 10 y 40, entre 30 y 45, y entre 700 y 3000 UH respectivamente.
En el contexto de la presente invención, un valor “promedio” se entiende que significa un valor central o típico, y puede calcularse a partir de una muestra de valores medidos usando fórmulas que se tienen en cuenta y se conocen ampliamente en la técnica. Preferiblemente, el promedio se calcula como la media aritmética de la muestra de valores de atenuación, pero también puede calcularse como la media geométrica, la media armónica, la mediana o la moda de un conjunto de valores de atenuación recogidos. El valor promedio puede calcularse con referencia a los datos recogidos de todos los vóxeles dentro de una capa de tejido concéntrica o como referencia a una población seleccionada de vóxeles dentro de la capa de tejido concéntrica, por ejemplo, vóxeles que contienen agua o tejido adiposo.
El término “vóxel” tiene su significado habitual en la técnica y es una contracción de las palabras “volumen” y “elemento” que se refiere a cada uno de una matriz de elementos discretos de volumen que constituyen un espacio tridimensional imaginario.
El término “inflamación vascular” tiene su significado habitual en la técnica, y se refiere a un estado inflamatorio progresivo caracterizado por la infiltración vascular por glóbulos blancos, acumulación de placas escleróticas dentro de las paredes vasculares y, en particular, las paredes arteriales. La inflamación vascular es un proceso clave para la iniciación y progresión de la ateroesclerosis y la enfermedad vascular.
La expresión “condiciones asociadas con inflamación vascular” incluye cualquier enfermedad donde se sabe que la inflamación vascular desempeña un papel clave en la patogenia, tales como arteriopatía coronaria, aneurismas aórticos y otros vasculares, placas carotídeas, arteriopatía periférica.
En una realización preferida de ese aspecto de la invención, la ventana de atenuación alrededor de la atenuación de agua es de desde -30 hasta 30 unidades Hounsfield (UH), y más preferiblemente desde -15 hasta 15 UH. En una realización preferida de este aspecto de la invención, la distancia predeterminada desde la pared exterior del vaso a la que se hace referencia en la etapa (i) puede ser una cualquiera de las siguientes tres distancias: 1. Una distancia igual al diámetro o radio del vaso subyacente.
2. Una distancia que es representativa de una dimensión del vaso subyacente (por ejemplo, cualquier subdivisión o múltiplo del radio o el diámetro del vaso).
3. Una distancia convencional predeterminada que no es igual a o relacionada con el diámetro del vaso subyacente (por ejemplo, de 5 mm).
Preferiblemente, el vaso sanguíneo es un vaso sanguíneo coronario, tal como la aorta. En una realización preferida los datos se recaban a partir de una exploración por tomografía computarizada a lo largo de la longitud de la arteria coronaria derecha, la arteria descendente anterior izquierda, la arteria circunfleja izquierda, la aorta, las arterias carótidas o las arterias femorales. Más preferiblemente, los datos se recaban a partir de una exploración por tomografía computarizada a lo largo de una longitud de 4 cm, comenzando distalmente a 1 cm con respecto al origen de la arteria coronaria derecha.
Para evitar dudas, los métodos de la invención utilizan datos de exploración por TC que se han obtenido in vivo, mediante exploración de un organismo vivo, pero los métodos reivindicados no se practica en el organismo vivo humano o animal.
El PVWi tiene utilidad como biomarcador funcional de inflamación vascular y, en particular, puede usarse para predecir el riesgo de mortalidad cardiaca en un paciente.
Por tanto, un segundo aspecto de la presente invención se refiere al uso del índice de agua perivascular (PVWi), tal como se define según el método del primer aspecto de la invención, como biomarcador funcional de inflamación vascular.
El PVWi se usa en combinación con biomarcadores funcionales y/o estructurales adicionales. Preferiblemente, los biomarcadores estructurales incluyen uno o más de índice de calcio (calcio-i), índice de placas fibrosas (FPi) o volumen total de tejido adiposo epicárdico (EpAT-vol). Preferiblemente, los biomarcadores funcionales adicionales de inflamación vascular incluyen uno o más del índice de atenuación de grasa del tejido adiposo perivascular (FAIpvat), el índice de caracterización perivascular volumétrico (VPCI) y el índice de atenuación de grasa del tejido adiposo epicárdico (FAIepat).
VPCI se define como la diferencia entre la atenuación cuantificada (o radiodensidad) del tejido adiposo perivascular (FAIpvat) y la atenuación cuantificada (o radiodensidad) del tejido adiposo no perivascular (FALpvat). El tejido adiposo no perivascular (nPVAT) se define como tejido adiposo que está 2 cm o más alejado desde la pared exterior del vaso.
Los índices VPCI y FAI se definen y describen con detalles en la publicación de patente anterior de los presentes inventores WO2016/024128, cuyo contenido se incorpora por referencia en su totalidad. En esa publicación FAI se denomina índice QR (pero los dos son sinónimos).
Los términos “índice de placas fibrosas (FPI)” y “placa (fibrosa)” son sinónimos y se usan de manera intercambiable en el presente documento. El índice de placas fibrosas se define como el volumen total de todos los vóxeles correspondientes al tejido fibroso dentro de la pared de un segmento vascular (por ejemplo, entre 65 y 260 UH), dividido entre el volumen total del respectivo segmento vascular.
En la técnica también se conoce el índice de calcio (calcio-i) como “calcificación (coronaria)”, “volumen de calcio” de una arteria, y estos sinónimos pueden usarse de manera intercambiable en el presente documento. El índice de calcio se define como el total de volumen de todos los vóxeles correspondientes al calcio local dentro de la pared de un segmento vascular (>465 UH), dividido entre el volumen total del respectivo segmento coronario. El volumen de tejido adiposo epicárdico (EpAT-vol) se refiere al volumen total de todos los vóxeles (dentro de los umbrales especificados previamente de -190 a -30 UH) correspondientes al tejido adiposo epicárdico. El tejido adiposo epicárdico se define como cualquier tejido adiposo ubicado entre el miocardio y el pericardio. Alternativamente, el EpAT-vol puede indexarse para determinar las diferencias en el tamaño corporal, por ejemplo, área superficial corporal.
El índice de atenuación de grasa del tejido adiposo epicárdico (FAIepat) se refiere a la atenuación promedio de todos los vóxeles correspondientes al EpAT (dentro del umbral especificado previamente de -190 a -30 UH). Los términos “paciente” y “sujeto” se usan de manera intercambiable en el presente documento. Estos términos pueden referirse a cualquier animal (por ejemplo, un mamífero), incluyendo, pero sin limitarse a, seres humanos, primates no humanos, caninos, felinos, roedores y similares. Preferiblemente el paciente o sujeto es un ser humano. El paciente puede ser un individuo al que se le ha diagnosticado que padece un estado asociado con inflamación vascular o que sospecha que, o está en riesgo de, padecer un estado de inflamación vascular, en particular, inflamación vascular que afecta a los vasos coronarios.
Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a un nuevo método para predecir episodios cardiacos, incluyendo la muerte de origen cardiaco. El método se basa en un novedoso sistema de puntuación que han desarrollado los presentes inventores y se denomina en el presente documento “OxScore (puntuación por TC
coronaria integrada de Oxford)”.
La OxScore se basa en la observación de que la inflamación vascular aumentará la fase acuosa del tejido que rodea el vaso inflamado, y esto se identifica combinando mediciones del volumen de esta fase acuosa con un desplazamiento de la atenuación global de los tejidos que rodean el vaso. Cuando este enfoque se combinó con la información sobre la estructura de la pared vascular y la obesidad epicárdica/visceral, los inventores generaron una novedosa puntuación que se ha hallado que es superior a cualquier otro biomarcador de obtención de imágenes en la predicción de la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad cardiaca. Esto representa una nueva puntuación de riesgo que predice la mortalidad debida a cualquier causa o específica de origen cardiaco. El método se basa en una combinación de biomarcadores de tomografía computarizada (TC) que siguen la inflamación vascular y las placas ateroescleróticas vulnerables a través de cambios volumétricos y cualitativos de la atenuación (o radiodensidad) de tejidos vasculares y perivasculares. La OxScore proporciona una puntuación unificada que predice con firmeza episodios cardiacos y mortalidad cardiaca y significativamente con más firmeza que cualquiera de estos índices en solitario.
De una manera única, la OxScore es el único método en el que ese evalúa la arteriopatía coronaria mediante la cuantificación de cambios tanto en la pared del vaso, (la ubicación de las placas de arterias coronarias), y en el tejido circundante (en el que los cambios reflejan el estado inflamatorio y el riesgo de la placa). No se han descrito anteriormente ningún otro enfoque similar, y el método de este aspecto de la invención es el primero en monitorizar los cambios en la atenuación de tejido perivascular y las características volumétricas para cuantificar la inflamación vascular y el riesgo cardiovascular.
Por consiguiente un tercer aspecto de la invención proporciona un método para predecir el riesgo de que un paciente padezca un episodio cardiovascular agudo, comprendiendo dicho método:
(a) usar datos recabados a partir de una exploración por tomografía computarizada (TC) a lo largo de la longitud de un vaso sanguíneo para determinar:
(i) el índice de calcio (calcio-i); y/o
(ii) el índice de placas fibrosas (FPi);
y al menos uno de:
(iii) índice de atenuación de grasa del tejido adiposo perivascular (FAIpvat); y/o
(iv) índice de agua perivascular (PVWi);
y con la posible adición de uno o más de los siguientes:
(v) índice de caracterización perivascular volumétrico (VPCI);
(vi) volumen total de tejido adiposo epicárdico (EpAT-vol);
(vii) índice de atenuación de grasa (FAI) de tejido adiposo epicárdico (FAIepat);
(b) comparar cada uno de los valores determinados en (a) con un valor de punto de corte determinado previamente o usar el valor absoluto de cada variable para generar un valor de salida que indica el riesgo del paciente de padecer un episodio cardiovascular agudo.
En una realización, el FAIpvat se determine en la etapa (a). En otra realización el PVWi se determina en la etapa (a). En una realización preferida, ambos FAIpvat y PVWi se determinan en la etapa (a) del método. En una realización adicional el FAIepat se determina en la etapa (a). En otra realización, el FAIpvat y el FAIepat o el PVWi y el FAIepat se determinan en la etapa (a). En una realización adicional, todos del FAIpvat, el PVWi y el FAIepat se determinan en la etapa (a).
Los índices FAIpvat, PVWi, VPCI, calcio-i y FPi, FAIepat, EpAT-vol son tal como se definieron anteriormente en el presente documento.
Preferiblemente, los datos se recaban a partir de una exploración por TC a lo largo de la longitud de la arteria coronaria derecha, la arteria descendente anterior izquierda, la arteria circunfleja izquierda, la aorta, las arterias carótidas o las arterias femorales.
En una realización preferida, los datos se recaban preferiblemente a partir de una exploración por tomografía computarizada a lo largo de una longitud de 4 cm, comenzando distalmente a 1 cm con respecto al origen de la arteria coronaria derecha.
En una realización preferida, los datos se recaban preferiblemente a partir de una exploración por tomografía computarizada a lo largo de la longitud de la aorta.
Preferiblemente, los puntos de corte para cada uno de (i) a (vii) se derivan de las curvas ROC. Basándose en las curvas ROC, se selecciona un punto de corte óptimo que proporciona la sensibilidad y especificidad óptimas para la predicción del criterio de valoración deseado, por ejemplo, la mortalidad cardiaca (véanse, por ejemplo, las figuras 3, 4).
En una realización, el método según el tercer aspecto de la invención comprende además la edad y/o el sexo del paciente, así como otros factores de riesgo cardiovascular establecidos, tales como calcio coronario (medido en exploraciones por TC sin contraste, por ejemplo, la puntuación de Agatston), hipertensión, hiperlipidemia/hipercolesterolemia, diabetes mellitus, presencia de arteriopatía coronaria, tabaquismo, antecedentes familiares de cardiopatía, etc.
En una realización, el valor de salida que corresponde a o indica un riesgo de un episodio cardiaco es una función continua de valor único. Por ejemplo, los valores absolutos para cada variable pueden integrarse en una única fórmula junto con los coeficientes calculados para producir una predicción/probabilidad individualizada de riesgo.
En una realización alternativa, los coeficientes beta no estandarizados de FAIpvat, calcio-i y FPi, tal como se calculan en un modelo de regresión de Cox o de regresión logística con la mortalidad cardiaca o por cualquier causa como variable dependiente/resultado de interés, pueden combinarse (tal como se muestra en la figura 9) para generar una puntuación de riesgo alternativa (por ejemplo, la puntuación de riesgo cardiaco o la puntuación CaRi). Un ejemplo de la puntuación de riesgo de mortalidad basada en CaRi se presenta en la figura 9.
Un ejemplo para una cohorte específica, donde las constantes se determinan basándose en los antecedentes de la cohorte de pacientes, se proporciona a continuación (véase también la figura 6).
Un ejemplo de una fórmula usada para calcular la probabilidad de OxScore de mortalidad por cualquier causa/mortalidad cardiaca se proporciona a continuación.
OxScore = Riesgo (probabilidad) del episodio (%) = 100*10y/( 1 10y) y
y = c a*FAIpVAT b*FPi d*calcio-I e*EpATvol
en la que, a, b, d, e = coeficientes beta y c = constante calculada en la regresión logística con FAIpvat, FPi, calcio-I, volumen de EpAT como variables independientes y la mortalidad por cualquier causa, la mortalidad cardiaca o los episodios cardiacos como variable dependiente. Alternativamente, los coeficientes pueden calcularse a partir de modelos de riesgos instantáneos de regresión de Cox.
En una realización, ambos PVWi y FAIpvat se incluyen en el mismo modelo.
En una realización alternativa, el PVWi, el FAIpvat, el VPCI, FPi, el calcio-i, el volumen de EpAT, el FAIepat, la edad y el sexo se incluyen todos en el mismo modelo. Un ejemplo del riesgo de mortalidad basado en la OxScore se proporciona a continuación:
OxScore = Riesgo (probabilidad) del episodio (%) = 100*10y/( 1 10y) en la que,
y = c a*FAIpvAT b*FPi d*calcio-I e*EpATvol f*FAIEpAT g*PVWi h*VPCI k*edad l*sexo en la que, a, b, d, e, f, g, h, k, I = coeficientes beta y c = constante calculada en la regresión logística con FAIpvat, FPi, Calcio-I, volumen de EpAT, FAIepat, PVWi, VpCI, edad y sexo (como categórico, por ejemplo 1=masculino, 0=femenino) como variables independientes y la mortalidad por cualquier causa, la mortalidad cardiaca o los episodios cardiacos como variable dependiente. Alternativamente, los coeficientes pueden calcularse a partir de modelos de riesgos instantáneos de regresión de Cox.
En una realización alternativa, el valor de salida que corresponde a o indica un riesgo de un episodio cardiaco es un valor que está dentro de una de las tres categorías discretas correspondientes a riesgo bajo, medio y alto de padecer un episodio cardiovascular agudo (véase la figura 6).
Preferiblemente, al paciente se le ha diagnosticado inflamación vascular, o un estado conocido por estar
asociado con la inflamación vascular.
La OxScore y los índices individuales en los que se basa son útiles para predecir la muerte de origen cardiaco y los episodios cardiacos y así el método de la invención puede usarse para estratificar pacientes según su riesgo de mortalidad cardiaca.
El método de OxScore puede usarse como herramienta adicional en angiogramas por TC clínicos habituales para identificar pacientes en alto riesgo de episodios cardiacos y mortalidad incluyendo una herramienta de selección sensible y específica en personas que están aparentemente sanas y tienen un riesgo bajo según la interpretación tradicional de sus exploraciones. El método de OxScore tiene utilidad tanto en prevención primaria (población sana sin un diagnóstico de cardiopatía aún) y prevención secundaria (pacientes con un diagnóstico de arteriopatía coronaria), para identificar un estado de riesgo del individuo más allá de los factores de riesgo tradicionales, para guiar las decisiones de tratamiento farmacológico, y monitorizar la respuesta a tratamientos médicos apropiados. Para este fin, la OxScore podría medirse automáticamente usando un software dedicado que proporciona una estimación rápida, no invasiva del estado de riesgo de un individuo y guiar la toma de decisiones clínicas.
Por consiguiente, el paciente puede ser un individuo al que se le ha diagnosticado que padece un estado asociado con la inflamación vascular, o que sospecha de, o está en riesgo de, padecer un estado de inflamación vascular, en particular inflamación vascular que afecta a los vasos coronarios. Alternativamente, el paciente puede ser un individuo sano al que no se le ha diagnosticado que padece un estado asociado con la inflamación vascular, y/o que se sabe que está en riesgo de padecer un estado de inflamación vascular.
A pesar de la popularidad de la angiotomografía coronaria como método de diagnóstico para la arteriopatía coronaria, la puntuación de calcio coronario (CCS) sigue siendo el único método basado en TC de estratificación de riesgo cardiovascular, con un papel establecido en la práctica clínica. Sin embargo, la CCS es sólo un biomarcador estructural y sólo identifica un componente de la placa coronaria (calcificación), que no cambia con el estado inflamatorio de los vasos y no mejora tras un tratamiento médico adecuado. La CCS refleja principalmente el envejecimiento e incluso predice episodios no cardiacos (es decir, es sensible, pero no específica para episodios cardiacos). Es más importante destacar que, no se ha descrito ningún método con la capacidad de seguir cambios subclínicos en la inflamación coronaria en la angiotomografía cotidiana habitual. El método de OxScore combina biomarcadores “funcionales” de inflamación vascular (PVWi, VPCI, FAIpvat y FAIepat) con índices de enfermedad vascular estructural (calcio-i y FPi) y adiposidad visceral (EpAT-vol), para generar un sistema de puntuación integrado que avanza significativamente tanto el valor de diagnóstico como de pronóstico de la angiotomografía clínica habitual.
De manera importante, el método de la invención es no invasivo y se basa en el análisis de imágenes de TC convencionales; no requiere ninguna adquisición de imágenes adicional.
Determinadas realizaciones del método de este aspecto de la invención pueden usarse para una monitorización no invasiva de aneurismas aórticos y/o placas carotídeas. Sin embargo, el volumen de EpAT y el FAI no pueden aplicarse a otros vasos.
El método de OxScore puede utilizarse en un método de tratamiento de un estado asociado con la inflamación vascular en un paciente.
Según este aspecto de la invención, un método de tratamiento de un estado asociado con la inflamación vascular en un paciente comprende llevar a cabo el método según el tercer aspecto de la invención tal como se describió anteriormente, y, si el resultado de dicho método indica que el paciente está en riesgo de padecer un episodio cardiaco, administrar una terapia y/o intervención quirúrgica adecuadas a dicho paciente. La invención se define por las reivindicaciones adjuntas.
La invención se describe adicionalmente con referencia al siguiente ejemplo no limitativo:
Ejemplo
MÉTODOS
Pacientes
En este estudio prospectivo, se reclutó de manera prospectiva una cohorte de 1993 sujetos entre 2005 y 2009, tras una CTA indicada clínicamente realizada en el Hospital Universitario de Erlangen (Erlangen, Alemania). Un total de 1872 sujetos tenían exploraciones por CTA analizables y se incluyeron en el estudio. La gran mayoría de exploraciones es realizaron para exclusión de una arteriopatía coronaria (APC) (91,7%). La mayoría de los pacientes habían presentado síntomas atípicos (85,3%) y menos de la mitad tenían antecedentes de dolor
torácico (43,4%). Una minoría de las exploraciones (3,8%) se realizó en pacientes con una APC anteriormente conocida para evaluar una posible progresión de la enfermedad (3,7%) o el estado de permeabilidad de un injerto (0,1%). Tras la exploración por TC inicial, sólo a una pequeña proporción de la cohorte se le diagnosticó APC obstructiva (21,6%). Los datos demográficos de los pacientes y las características clínicas de la población estudiada se resumen en la tabla 1.
Tabla 1. Datos demográficos de la cohorte y características clínicas de la población de estudio
(DS)TC: tomografía computarizada de (doble fuente); valores presentados como media DE a menos que se indique lo contrario; ausencia máxima: *9,2%, **13,9%, 24,4%
Diseño del estudio
Este es un estudio prospectivo de cohorte de sujetos que se sometieron a una CTA entre 2005 y 2009. El seguimiento se realizó en un intervalo promedio de 77,0+14,2 meses (intervalo: 51-109 meses) después de la exploración inicial. Los datos se recogieron en los criterios de valoración primarios de mortalidad por cualquier
causa y mortalidad cardiaca. Los factores pronósticos significativos e independientes de mortalidad por cualquier causa y mortalidad específica de origen cardiaco se integraron luego en un único modelo, para generar un novedoso método basado en CTA de estratificación de riesgo cardiovascular.
Definiciones: Las mortalidades cardiacas y no cardiacas se definieron según el “2014 ACC/AHA Key Data Elements and Definitions for Cardiovascular Endpoints Events in Clinical Trials” (Hicks et al., 2015) teniendo también en cuenta las recomendaciones del Academic Research Consortium (Cutlip et al., 2007). La muerte de origen cardiaco se definió como cualquier debida a causas cardiacas inmediatas (por ejemplo, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca de bajo gasto, arritmia mortal). Las muertes que cumplían los criterios de muerte de origen cardiaco súbita también se incluyeron en este grupo. Cualquier muerte no cubierta por la definición anterior, tal como muerte provocada por un tumor maligno, accidente, infección, septicemia, insuficiencia renal, suicido u otras causas vasculares no cardiacas tales como accidente cerebrovascular o embolia pulmonar se clasificó como no cardiaco. Un subgrupo de muertes en los que los datos de la causa de la muerte no pudieron recogerse con certeza se clasificaron como “muertes de causa desconocida”. La APC se definió como la presencia de una enfermedad obstructiva observada en la CTA (>50% de estenosis) o antecedentes conocidos, previos de APC.
Angiotomografía
Todos los participantes se sometieron a una CTA coronaria y en la mayoría de las exploraciones (75,6%) se adquirieron imágenes sin contraste adicionales con el fin de medir la puntuación de calcio coronario de Agatston. La gran mayoría de las exploraciones (79,2%) se realizaron en un escáner de 64 cortes de doble fuente, mientras que el resto se realizaron o bien en un escáner de 64 cortes (18,1%) o bien de 128 cortes de doble fuente (2,7%). La frecuencia cardiaca se optimizó usando una inyección intravenosa de betabloqueantes y también se administró trinitrato de glicerilo sublingual (800ug) para lograr una vasodilatación coronaria máxima. Se realizó la CTA tras la inyección intravenosa de 95 ml de medio de contraste a base de yodo a una velocidad de flujo de 6 ml/s (energía de tubo de 80, 100 o 120 kV). La adquisición de imágenes prospectiva se usó mediante sincronización ECG al 75% de ciclo cardiaco (con una ventana de 100 ms para una obtención de imágenes óptima de la arteria coronaria derecha si se requiere).
Análisis de angiogramas por TC: Las imágenes reconstruidas se transfirieron a un sistema de procesamiento y una estación de trabajo de análisis (Aquarius Workstation® V.4.4.11 y 4.4.12, TeraRecon Inc., Foster City, CA, USA). Los componentes del tejido vascular y perivascular se caracterizaron según los mapas de atenuación descritos y validados anteriormente (Obaid et al., 2013). Puesto que el método basado en atenuación del presente documento para la caracterización de tejido vascular y perivascular ha sido validado suficientemente sólo en angiogramas por TC realizados a una tensión de tubo de o bien 100 o bien 120 kV (Obaid et al., 2013; Okayama et al., 2012) las exploraciones realizadas a 80 kV (n=14) se excluyeron del estudio del presente documento. Los criterios de exclusión adicionales eran la presencia de artefactos significativos que no permitieron realizar el análisis (por ejemplo, escalonamiento de la señal o artefactos de escalón) o mala calidad de imagen global que impidió una evaluación fiable de la anatomía coronaria en la arteria coronaria derecha proximal (ACD) o el tejido adiposo epicárdico total (EpAT). Cuatro investigadores ciegos a los datos demográficos de los pacientes y los resultados trabajaron independientemente para el análisis del tejido perivascular de la pared vascular (dos investigadores) y EpAT (dos investigadores). La variabilidad inter/intraobservador para estos análisis se presentan en la tabla complementaria 2.
Tabla 2. Variabilidad inter e intraobservador
V i bl CV i t b d (%) CV i t b d (%)
CV: coeficiente de variación; EpAT: tejido adiposo epicárdico; FAI: índice de atenuación de grasa; PVAT: tejido adiposo perivascular
Puntuación de calcio coronario de Agatston: La puntuación de calcio coronario de Agatston se calculó en las imágenes sin contraste usando herramientas de análisis convencionales (Aquarius Workstation® V.4.4.11 y 4.4.12, TeraRecon Inc., Foster City, CA, EE.UU.).
Análisis de tejido adiposo: El tejido adiposo se definió como todos los vóxeles con atenuación dentro de una ventana especificada previamente de -190 a -30 unidades Hounsfield (UH). El volumen total de EpAT se evaluó de una manera automatizada siguiendo el contorno del pericardio hasta el nivel de la bifurcación de la arteria
pulmonar hasta la punta del corazón en el extremo más inferior. Se representaron gráficamente los histogramas de atenuación de vóxeles y se definió el FAI como la atenuación media de todos los vóxeles dentro del intervalo especificado previamente de -190 a -30 UH (Tamarappoo et al., 2010; Hell et al., 2016). Para ajustar las diferencias en la atenuación media entre las exploraciones realizadas a diferentes tensiones de tubo, el FAI del tejido adiposo para las exploraciones realizadas a 100 kV se dividió entre un factor de conversión de 1,11485 para que fueran comparables a las exploraciones realizadas a 120 kV, tal como se describió anteriormente (Okayama, 2012 et al.)
Análisis de la pared coronaria: El segmento vascular de interés se identificó en imágenes curvas tridimensionales de reconstrucción en múltiples planos. Para los fines del estudio del presente documento, el análisis se restringió a los 10-50 mm proximales de la ACD. Los beneficios de este método se han descrito en un trabajo anterior de los presentes inventores (Antonopoulos et al., en revisión). En síntesis, la ausencia de grandes ramificaciones en este segmento permite una separación anatómica clara de los compartimentos del PVAT y el tejido adiposo no perivascular (no PVAT), mientas que los 10 mm proximales de la ACD se excluyen debido a su proximidad a la aorta. La luz, así como el borde de la pared interior y exterior se siguieron de una manera automatizada con una optimización manual adicional y los umbrales de UH validados se aplicaron para la caracterización de los componentes de la pared vascular (de 65 a 260 UH para placa fibrosa y >465 UH para calcificación) (Obaid et al., 2013). El índice de placas fibrosas (FPi) y el índice de calcio (calcio-i) se definieron dividiendo el volumen total de placa fibrosa o calcio coronario entre el volumen del respectivo segmento de vaso.
Análisis del tejido perivascular: Tras el seguimiento del segmento de interés en la ACD proximal (es decir, los 4 cm proximales de la ACD comenzando 1 cm alejado del ostium de la ACD), el área perivascular se segmentó en 20 capas cilíndricas concéntricas de 1 mm de grosor cada una. Basándose en el trabajo anterior de los presentes inventores (Antonopoulos et al., en revisión), se definió el PVAT como tejido adiposo ubicado dentro de una distancia radial igual al diámetro del respectivo vaso que se extiende desde la pared exterior del vaso. Esto se basa en una definición biológica del PVAt derivado de biopsias de tejido adiposo del área perivascular que demostraron un fenotipo de tejido adiposo diferente (con adipocitos más pequeños, menor expresión de genes adipogénicos y menos fase lipófila/mayor fase acuosa) cerca del vaso en comparación con el tejido adiposo alejado 2 cm de la pared vascular. Además, la atenuación media del PVAT ha demostrado ser independiente de la atenuación de la luz (Antonopoulos et al., en revisión), evitando de ese modo un efecto de volumen parcial (Hell et al., 2016). Se representaron gráficamente los histogramas de atenuación de vóxeles y la atenuación media de todos los vóxeles caracterizados como tejido adiposo dentro de este volumen se definió como FAIpvat. A continuación, el respectivo índice FAI se calculó para el tejido adiposo en cada una de las 20 capas cilíndricas concéntricas y se representó gráficamente frente a la distancia radial desde la pared exterior del vaso. Por otro lado, el FAIno pvat se definió como el valor de FAI del tejido adiposo en la capa cilíndrica más distal (alejada 2 cm de la pared vascular). Para describir el cambio en la atenuación de tejido adiposo entre el PVAT y el no PVAT, el índice de caracterización perivascular volumétrico (VPCI) se creó y se definió como el % de cambio desde FAIpvat hasta FAIno pvat [VPCI=100*(FAIpvAT'FAIno pvat)/|FAIpvat|] (figura 1). En el trabajo anterior de los presentes inventores (Antonopoulos et al, en revisión) se encontró que el VPCI se correlaciona con la presencia de “placas blandas ateroescleróticas”, tal como se definen usando la metodología de análisis de placas convencional (Obaid et al., 2013).
Basándose en la hipótesis de trabajo de los presentes inventores de que la inflamación vascular altera la diferenciación de los adipocitos y desplaza el equilibrio hace una fase más acuosa que lipófila, luego se siguió el volumen de la fase acuosa en el área perivascular aplicando una ventana de atenuación de -15 a 15 UH. El volumen total de todos los vóxeles dentro de este intervalo luego se dividió entre el volumen perivascular total para definir el índice de agua perivascular (PVWi).
Análisis estadístico
Se sometieron a prueba todas las variables continuas para una distribución normal usando la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Los valores medios entre dos grupos independientes se compararon mediante la prueba de la t de Student o la prueba de la U de Mann-Whitney para datos independientes según sea apropiado, mientras que se usó ANOVA de un factor o la prueba de Kruskal-Wallis para las comparaciones entre tres o más grupos. Las correlaciones entre las variables continuas se evaluaron con el coeficiente r de Pearson o el coeficiente rho de Spearman, según sea apropiado.
El valor predictivo de las variables de interés para los criterios de valoración primarios de mortalidad por cualquier causa y mortalidad cardiaca se sometieron a prueba en primer lugar en el análisis de regresión de Cox a una variable, y se generaron curvas de Kaplan-Meier y se compararon mediante la prueba de rangos logarítmicos. Basándose en el análisis de la curva de eficacia diagnóstica (ROC), se identificó un punto de corte apropiado para PVWi, FAIpvat y VPCI y luego se sometieron a prueba los biomarcadores de obtención de imágenes en un modelo de regresión de Cox de múltiples variables, ajustando para la edad, el sexo, los factores de riesgo tradicionales, la medicación clínicamente relevante, los parámetros de adquisición de imágenes, la presencia de APC y la puntuación de Agatston. Los biomarcadores de obtención de imágenes derivados de una CTA coronaria convencional que resultaron ser factores pronósticos independientes de mortalidad por cualquier
causa/mortalidad cardiaca se seleccionaron para generar un novedoso modelo predictivo para la estratificación de riesgo cardiovascular. Basándose en una regresión logística de dos variables, se calculó una probabilidad individual (riesgo) para cada participante en el estudio y se estratificó la población de estudio según el respectivo riesgo para la mortalidad por cualquier causa o la mortalidad cardiaca. Luego se comparó el valor diagnóstico adicional del conjunto de biomarcadores del presente documento (“OxScore”) frente a un modelo convencional que se compone de edad, sexo, factores de riesgo cardiovascular, APC y puntuación de Agatston (>400 frente a <400) (modelo 1). El valor diagnóstico del modelo 1 se comparó frente al modelo 2 (modelo 1 variables de OxScore) mediante la prueba de ji cuadrado de Wald y la estadística C (área bajo la curva) de las respectivas curvas de eficacia diagnóstica (ROC) tanto para la mortalidad cardiaca como para la mortalidad por cualquier causa. La reestratificación del riesgo de la población de estudio se cuantificó mediante el índice de mejora de reclasificación neta.
Resultados
Pacientes y resultados
Entre los 1993 sujetos que se sometieron a la TC, se excluyeron 121 exploraciones (107 debido a la mala calidad de la imagen o la presencia de artefactos, 14 exploraciones realizadas a 80 kV), dejando 1872 adecuadas para el análisis. Se realizó el seguimiento de los sujetos durante un promedio de 77+14,2 meses después de la exploración inicial [intervalo de desde 51 hasta 109 meses]. Durante el seguimiento, hubo 114 muertes (26 muertes cardiacas confirmadas (1,4%), 72 muertes no cardiacas confirmadas (3,8%) y 16 muertes de causa desconocida (0,9%)).
Validación del método
Según los hallazgos previos de los presentes inventores, en este estudio se observó una fuerte correlación entre el FAIpvat y el PVWi (figura 2A). El FAIpvat se correlacionó sólo débilmente con el FPi (r=0,179, P<0,001, figura 2B) pero no hubo una correlación significativa entre el FAIpvat y o bien el calcio-i (P=0,18, figura 2C) o bien la puntuación total de Agatston (P=0,869, figura 2D) de la ACD. Estos hallazgos confirmaron que el FAIpvat describe una biología diferente (aunque indirectamente relacionada), distinta de la carga de placa anatómica y es totalmente independiente de la presencia de calcificación de arteria coronaria. Sin embargo, puesto que el PVWi y el FAI pvat describen una biología similar, no se incluyeron en el mismo modelo de múltiples variables.
Predicción de la mortalidad
En primer lugar, se sometió a prueba el valor diagnóstico de PVWi en el análisis de ROC que identificó un punto de corte de 0,10 con el 57,7% de sensibilidad y el 63,3% de especificidad para la predicción de mortalidad cardiaca (figura 3A). La comparación de las curvas de KM mediante la prueba de rangos logarítmicos, así como el análisis de regresión de Cox a una variable mostraron que valores de PVWi altos (>0,10) se asocian con un riesgo significativamente mayor de mortalidad por cualquier causa (figura 3B) y mortalidad cardiaca (figura 3C), pero no de mortalidad no cardiaca (p=NS, figura 3D).
A continuación, se sometió a prueba el valor diagnóstico del FAIpvat y el VPCI en modelos de riesgos instantáneos de regresión de Cox a una variable. Los individuos en el tercil más alto del FAIpvat tenían un riesgo significativamente mayor tanto de mortalidad por cualquier causa como de mortalidad cardiaca, en comparación con los del tercil bajo (figura 4A-B). En el análisis de la curva ROC para la mortalidad cardiaca, se identificó un punto de corte de -70,1 UH como el valor que proporciona la sensibilidad y especificidad óptimas para el FAIpvat como factor pronóstico de muerte de origen cardiaco (el 65,4% y el 71,9% respectivamente) (figura 4C). Tras un enfoque similar, se identificó un punto de corte óptimo del 14,5% para el VPCI como factor pronóstico de mortalidad cardiaca (figura 4D). Curiosamente, los valores de VPCI altos (>14,5%) se asociaron con un mayor riesgo de mortalidad de origen cardiaco, pero no de mortalidad por cualquier causa (figura 4E-F).
En el análisis de regresión de Cox a una variable (tabla 3), tanto los valores de FAIpvat altos (> -70,1 UH) como el FAIepat se halló que eran factores pronósticos significativos de mortalidad por cualquier causa y mortalidad cardiaca, pero no de muerte de origen no cardiaco, con mayor atenuación de tejido adiposo en ambos depósitos relacionados con un mayor riesgo de mortalidad por cualquier causa o mortalidad específica de origen cardiaco (figura 5A-B). Los valores de VPCI altos (> 14,5%) también se asociaron con un aumento de dos veces en el riesgo de muerte de origen cardiaco, pero no mortalidad por cualquier causa o mortalidad no cardiaca. La carga de placas fibrosas (medida mediante el FPi) era un factor pronóstico significativo de mortalidad por cualquier causa y muertes de origen cardiaco, pero no de mortalidad no cardiaca. La obesidad epicárdica (medida mediante el EpAT-vol) y la calcificación coronaria (calcio-iRCA) también se hallaron que eran factores pronósticos significativos de los tres criterios de valoración.
Tabla 3. Regresión de Cox a una variable para la predicción de mortalidad por cualquier causa, cardiaca y no cardiaca
Análisis de supervivencia de las 16 muertes de causa desconocida, calcificación coronaria y volumen de EpAT identificados como factores pronósticos significativos de mortalidad (HR [95%]: 3,45 [1,28-9,28], p=0,014 para calcio-i, 4,24 [1,51-11,93], p=0,006 para la puntuación de Agatston y 1,008 [1,001-1,015], p=0,018 para el volumen de EpAT (en cm3). Hubo una tendencia no significativa para una mayor mortalidad con los valores de FAIpvat altos (HR [IC del 95%]: 1,98 [0,70-5,57], p=0,198). No se halló ningún valor diagnóstico significativo para el VPCI (HR [IC del 95%]: 1,10 [0,40-3,04], p=0,861), el FPi (HR [95%]: 0,99 [0,91-1,07], p=0,74) o el FAIepat (HR [IC del 95%]: 1,02 [0,94-1,11], P=0,63) como factores pronósticos de las muertes de causa desconocida.
El ajuste de múltiples variables para la edad, el sexo, los factores de riesgo tradicionales, la presencia de APC, la medicación clínicamente relevante en el nivel inicial, el tipo de escáner de TC y la puntuación de Agatston (>400 frente a <400) identificaron el FAIpvat como un factor pronóstico fuertemente independiente de mortalidad por cualquier causa, impulsado principalmente por la mortalidad cardiaca, pero no por la mortalidad no cardiaca (tabla 3, figura 5C). En efecto, el FAIpvat>-70,1 UH se relacionó con un aumento de casi dos veces en el riesgo ajustado para la mortalidad por cualquier causa y a un aumento de más de cinco veces en el riesgo para la mortalidad cardiaca a lo largo de un promedio de 6,4 años, en comparación con individuos en el grupo de FAIpvat bajo. En particular, estos efectos son independientes de la radiodensidad promedio o el volumen total del depósito de EpAT. El volumen de EpAT, un marcador de adiposidad epicárdica, era un factor pronóstico significativo de mortalidad, mientras que la carga de placas fibrosas y la calcificación vascular (medidas como FPi y calcio-i en la ACD proximal respectivamente) también se identificaron como factores pronósticos fuertes e independientes de mortalidad por cualquier causa.
Tabla 4. Regresión de Cox de múltiples variables para la predicción de mortalidad por cualquier causa, cardiaca no cardiaca
La OxScore
A continuación, los cuatro biomarcadores de obtención de imágenes que se hallaron que eran factores pronósticos independientes de mortalidad se combinaron para generar una novedosa puntuación de riesgo por CTA cardiaca que sería fácil calcular en una CTA clínica habitual, la “OxScore” (figura 3A). Los cuatro biomarcadores que se incluyeron en el modelo (concretamente FAIpvat, FPi, calcio-I y EpAT-vol) describen diferentes aspectos de la fisiología cardiaca y coronaria y pueden calcularse usando técnicas semiautomatizadas en imágenes de CTA con contraste habituales. El FAIpvat es un marcador novedoso de inflamación vascular, mientras que el FPi y el calcio-i reflejan una enfermedad estructural local describiendo la presencia de placas fibrosas o calcificadas/mixtas. Finalmente, el volumen de EpAT es un marcador de adiposidad epicárdica, un factor de riesgo bien establecido de episodios cardiometabólicos adversos.
La combinación de estos cuatro índices en un modelo combinado (OxScore) generó una puntuación de riesgo individualizada para la mortalidad por cualquier causa y la muerte específica de origen cardiaco (figura 6). La estratificación de la población de estudio basándose en el modelo propuesto identificó un subgrupo de riesgo alto (OxScorealta) con un riesgo casi ocho veces mayor de mortalidad por cualquier causa en comparación con el grupo de riesgo bajo (OxScorebaja). De manera similar, la aplicación del novedoso modelo identificó un grupo de 192 participantes del estudio con un riesgo significativamente mayor de muerte de origen cardiaco durante el seguimiento en comparación con el subgrupo de riesgo bajo de 1680 participantes del estudio (figura 6B-E).
Comparación de la OxScore frente a índices de TC cardiaca tradicionales
A continuación, el valor diagnóstico del nuevo modelo de OxScore se comparó frente a los factores de riesgo tradicionales y los índices de TC cardiaca, incluyendo la presencia de calcio coronario alto (tal como se demuestra mediante la puntuación de Agatston de >400 frente a <400) y APC obstructiva. Se construyeron dos modelos predictivos de la siguiente manera: modelo 1: edad, sexo, hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes mellitus, estado de fumador actual, APC y puntuación de Agatston (>400 frente a <400), modelo 2: modelo 1 variables de OxScore (FAIpvat, FPi, calcio-I, volumen de EpAT). Ambos modelos eran factores pronósticos significativos de mortalidad por cualquier causa y mortalidad cardiaca, tal como se demuestra en el análisis de la curva ROC (figura 7A, C). Sin embargo, la adición de la OxScore en el modelo convencional mejoró significativamente el poder predictive del modelo global (A[AUC]=0,031, P<0,05) con respecto a la mortalidad por cualquier causa (figura 7A) y dio como resultado una reclasificación neta del 7,6% de la población de estudio (NRI=7,6%), principalmente mejorando la clasificación sin episodios (figura 7B). Tras un enfoque similar para la mortalidad cardiaca, la inclusión de la OxScore dio como resultado una mejora significativa, incluso más pronunciada, en el valor diagnóstico del modelo (A[AUC]=0,10, P<0,01) mientras que también mejoró la clasificación de riesgo cardiaco (NRI=11,3%).
Validación de índices perivascular en otros vasos
Finalmente, se exploró si los índices perivasculares tales como el índice de agua perivascular, pueden medirse a lo largo de vasos distintos de la ACD proximal. La figura 8 demuestra cómo se calcula el PVWi alrededor de diferentes vasos. Más específicamente, se calcula PVWi a lo largo de la arteria coronaria derecha (ACD) (figura 8A), la arteria descendente anterior izquierda (ADAI) (figura 8B), la arteria circunfleja izquierda (CxI) (figura 8C), la aorta (figura 8D) y la arteria carótida común (figura 8E), respectivamente.
Descripción
En este estudio los presentes inventores demostraron que un novedoso biomarcador de obtención de imágenes, que detecta la inflamación de arterias coronarias analizando los cambios espaciales de la atenuación de TC de tejido adiposo pericoronario (FAIpvat), es un factor pronóstico potente de mortalidad por cualquier causa y mortalidad cardiaca. Como biomarcador de inflamación vascular validado anteriormente, el nuevo índice adelanta significativamente al estado actual de la técnica, superando las limitaciones de los índices de calcio o placas fibrosas, que están impulsado por cambios estructurales no reversibles de la pared vascular. Mediante la combinación del FAIpvat con varios biomarcadores estructurales, derivados del mismo segmento de la arteria coronaria (calcio-I, FPi), así como el volumen de EpAT total, los inventores han creado una nueva puntuación de riesgo por CTA integrada, la OxScore, que permite la reestratificación de sujetos tanto en la prevención primaria como secundaria basándose en una CTA habitual, disociando la predicción del riesgo de la simple presencia de placas ateroescleróticas o calcificación. Esta nueva reestratificación puede aplicarse de manera tanto prospectiva como retrospectiva en la obtención de imágenes por CTA habitual, y puede guiar la implantación dirigida de estrategias preventivas más agresivas a una proporción significativa de sujetos en los que la CTA no revela una arteriopatía coronaria anatómica significativa, pero el riesgo de futuros episodios coronarios sigue siendo alto.
Anticipadamente, el diagnóstico no invasivo de inflamación vascular (un proceso biológico previo que precede a la formación de placas, pero que también conduce a la rotura de placas) ha sido aclamado como el “santo grial” del diagnóstico de APC y podría ayudar a mejorar la estratificación de riesgos en la prevención primaria y secundaria. Sin embargo, los métodos del estado de la técnica actuales para el diagnóstico de inflamación vascular y la predicción riesgo cardiovascular son subóptimos y tienen varias limitaciones. Los biomarcadores inflamatorios circulantes (por ejemplo, CRP, TNF-a) tienen un valor limitado en la predicción de riesgo cardiovascular puesto que no son específicos para el aparato cardiovascular y tienen una mala correlación con la inflamación vascular local (Weintraub et al., 2000; Lee et al., 2012; Margaritis et al., 2013). En el campo de la obtención de imágenes cardiovascular, el valor diagnóstico de la puntuación de calcio coronario de Agatston medida por TC está establecida desde hace tiempo (Greenland et al., 2004). Sin embargo, la calcificación coronaria representa un proceso no reversible que no cambia en respuesta a una terapia médica apropiada (por ejemplo, estatinas) (Alexopoulos et al., 2013). De hecho, las placas calcificadas se consideran más estables y menos propensas a la rotura en comparación con las placas con características de riesgo alto, tales como fibroateromas de casquete delgado y un gran núcleo necrótico (Huang et al., 2001). La detección de características de placas de riesgo alto tales como la microcalcificación, un gran núcleo necrótico o la remodelación positiva en CTA han demostrado todos que predicen futuros episodios cardiacos (Hecht et al., 2015; Saremi et al., 2015), pero la fiabilidad del método se ve afectada por la experiencia y conocimientos del observador y los ajustes y parámetros de la TC, incluyendo la resolución espacial (Maurovich-Horvat et al., 2014; Maurovich-Horvat et al., 2014; Fleg et al., 2012). Los métodos invasivos más nuevos tales como la tomografía de coherencia óptica (TCO) y la ecografía intravascular (EIV) han sido más exitosos en la detección de placas de riesgo alto, pero son invasivos, costosos y conllevan un riesgo pequeño pero significativo de complicaciones durante el procedimiento (Bezerra et al., 2009; McDaniel et al., 2011) y no son adecuados para la prevención primaria y la detección amplia de individuos de bajo riesgo. La tomografía por emisión de positrones (PET) con 18F-FDG es costosa, está asociada con niveles significativamente más altos de exposición a la radiación en comparación con la TC sola, no está fácilmente disponible y está limitada por la captación miocárdica del marcador radioactivo que da como resultado un ruido de fondo significativo (Rogers et al., 2011; Joshi et al., 2014). Incluso la introducción de marcadores radiactivos más nuevos (tal como 18F-NaF), aunque prometedora, tiene muchas de las limitaciones de la obtención imágenes por PET tradicional, incluyendo, pero sin limitarse a, exposición significativa a la radiación, disponibilidad limitada y ningún valor demostrado en la prevención primaria o incluso secundaria (Joshi et al., 2014). Por tanto, todavía existe la necesidad de un biomarcador funcional que describa la inflamación vascular en lugar de los cambios estructurales y no reversibles en la pared vascular. Este biomarcador debe ser fácil de obtener mediante pruebas habituales que ya se realizan según las directrices clínicas actuales.
En su trabajo anterior, los presentes inventores han demostrado que el FAIpvat se asocia positivamente con la presencia de APC y el volumen de placa fibrosa en la ACD proximal independientemente de la presencia de calcio coronario. En el mismo estudio, se demostró que FAIpvat cambia de una manera dinámica en respuesta a la rotura local de una lesión responsable en pacientes con IM agudo y puede distinguir las lesiones responsables de las no responsables. Estas observaciones apoyaron la hipótesis de los inventores de que FAIpvat podría funcionar como un biomarcador dinámico de inflamación vascular y riesgo cardiovascular y ofrecer información de diagnóstico y pronóstico más allá de los biomarcadores tradicionales, tales como el calcio coronario.
En el estudio actual los presentes inventores exploran el valor diagnóstico de FAIpvat junto con otros biomarcadores de obtención de imágenes vasculares/perivasculares en una gran cohorte prospectiva de individuos con riesgo medio-bajo que se someten a una TC coronaria y un seguimiento medio de 6,4 años. Se halló que el FAIpvat alto era un factor pronóstico significativo e independiente de mortalidad por cualquier causa y cardiaca, pero no mortalidad no cardiaca, independientemente de la edad, el sexo, los factores de riesgo cardiovascular tradicionales, la presencia de APC y el calcio coronario. El valor diagnóstico del FAIpvat parece estar impulsado por la mortalidad cardiaca en lugar de la mortalidad no cardiaca. Es decir, según la biología subyacente, dado que se cree que el FAIpvat se ve afectado por una inflamación local en lugar de sistémica.
Es más importante destacar que, este estudio es el primero en describir el valor diagnóstico de la calidad del tejido adiposo pericoronario mediante una CTA no invasiva. Los estudios anteriores han descrito que una menor atenuación de los depósitos de tejido adiposo visceral y subcutáneo en la TC se asocian con efectos cardiometabólicos adversos independientemente del volumen de grasa (Rosenquist et al., 2013) mientras que una disminución de la atenuación en los mismos depósitos se ha asociado más recientemente con un deterioro de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales (Lee et al., 2016). De manera similar, una menor atenuación en el EpAT se ha asociado con características de placas de riesgo alto (Lu et al., 2016). A este respecto, los hallazgos de los presentes inventores son radicales, puesto que demuestran una tendencia “paradójica” y opuesta para la atenuación del PVAT. Sin embargo, estas observaciones están en línea con los estudios anteriores de los presentes inventores sobre la interacción entre la pared vascular y el PVAT y los efectos de la inflamación vascular sobre la calidad del PVAT. Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren que los factores locales en lugar de los sistémicas afectan a la calidad del PVAT, y al contrario que otros depósitos de grasa, la calidad del PVAT puede funcionar como “sensor” de inflamación en la arteria coronaria subyacente y, por tanto, como factor pronóstico específico de episodios cardiacos adversos.
Resulta evidente que el FAIpvat describe una biología vascular diferente que el FPi y el calcio-i. Mientras que los últimos dos biomarcadores reflejan cambios estructurales de la pared vascular (concretamente placa fibrosa y calcificación vascular respectivamente), el FAIpvat es un marcador dinámico de inflamación vascular. En efecto, mediante el uso de modelos de regresión de Cox de múltiples variables, se demostró que el FAIpvat es un fuerte factor pronóstico de mortalidad por cualquier causa y mortalidad cardiaca independientemente del FPi y el calcioi, incluso después del ajuste para posibles factores de confusión, tales como la edad, el sexo, el volumen de grasa epicárdica, los factores de riesgo cardiovascular y la medicación clínicamente relevante. Por el contrario, el valor diagnóstico de la puntuación de Agatston o calcio-i (el biomarcador de CTA actual recomendado para la estratificación de riesgos) se reduce o elimina significativamente en modelos de múltiples variables después del ajuste para la edad, lo que sugiere que la calcificación vascular, es al menos parcialmente, un sustituto del envejecimiento.
Tal como se comentó anteriormente, los sistemas de puntuación actuales para la predicción de riesgo cardiovascular a menudo no pueden detectar “sujetos vulnerables” para episodios cardiacos dentro de poblaciones de individuos asintomáticos con riesgo medio-bajo. Más de la mitad de las placas rotas derivan de lesiones que eran anteriormente asintomáticas y no obstructivas (<50% de estenosis) (Fishbein et al., 1996). Lesiones similares se observan frecuentemente en angiogramas por TC, pero no existe actualmente ningún método disponible para identificar qué pacientes son de riesgo alto y, por tanto, necesitan una intervención médica más agresiva. Un método rápido, fiable, fácil de usar y fácilmente disponible que podría detectar este grupo de pacientes tendría un valor incalculable en el entorno clínico. En el estudio actual, los presentes autores combinaron las observaciones de los presentes inventores en el valor diagnóstico de FAIpvat junto con otros índices del tejido perivascular y vascular en una novedosa puntuación, la OxScore. El método de puntuación propuesto tiene en cuenta biomarcadores estructurales tradicionales de enfermedad vascular (calcio-i, FPi), adiposidad (volumen de EpAT) y los combina con un novedoso índice funcional de inflamación de tejido coronario y perivascular (FAIpvat) para generar una potente herramienta para la estratificación de riesgo cardiovascular. En general, la OxScore no era sólo un factor pronóstico independiente de la futura mortalidad, sino que es más importante destacar la estratificación de riesgo mejorada más allá de la interpretación tradicional de una exploración de CTA, que incluye la puntuación de Agatston y/o la presencia de APC obstructiva.
Conclusiones
Los presentes inventores han demostrado un nuevo biomarcador de obtención de imágenes para la detección de inflamación de arterias coronaras, a través de la cuantificación de la atenuación de TC de tejido adiposo pericoronario. El nuevo biomarcador, el índice de atenuación de grasa perivascular (FAIpvat), predice la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad cardiaca independientemente de factores de riesgo tradicionales, la presencia de APC y la calcificación coronaria. Los presentes inventores ahora proponen una novedosa puntuación de riesgo basada en TC, la OxScore, que mejora significativamente la estratificación de riesgo cardiaco de individuos de riesgo bajo a medio que se someten a una CTA habitual. Basándose en los actuales hallazgos y su simplicidad, el método puede aplicarse incluso de manera retrospectiva en exploraciones existentes y reestratificar poblaciones a las que se les había dado de alta tras angiogramas por TC con enfermedad no obstructiva. Este método tiene el potencial de cambiar la práctica clínica, estableciendo la TC coronaria como una potente herramienta de pronóstico tanto en la prevención primaria como secundaria.
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Claims (14)
1. Método para predecir el riesgo de mortalidad cardiaca o el riesgo de que un paciente padezca un episodio cardiovascular agudo, comprendiendo dicho método:
(a) usar datos recabados de una exploración por tomografía computarizada (TC) a lo largo de la longitud de un vaso sanguíneo para determinar:
(i) el índice de calcio (calcio-i), en el que calcio-i es el volumen total de todos los vóxeles correspondientes al calcio dentro de la pared del vaso del segmento vascular dividido entre el volumen total del respectivo segmento vascular; y/o
(ii) el índice de placas fibrosas (FPi), en el que FPi es el volumen total de todos los vóxeles correspondientes a la placa fibrosa dentro de la pared del vaso del segmento vascular dividido entre el volumen total del respectivo segmento vascular;
y al menos uno de
(iii) el índice de atenuación de grasa del tejido adiposo perivascular (FAIpvat), en el que FAIpvat es la atenuación promedio de todos los vóxeles correspondientes al tejido adiposo perivascular (PVAT), en el que PVAT se define como tejido adiposo que se encuentra dentro de una distancia radial predeterminada desde la pared exterior del vaso; y/o
(iv) el índice de agua perivascular (PVWi), en el que PVWi es el volumen total de todos los vóxeles correspondientes al agua dentro del espacio perivascular a una distancia predeterminada desde la pared exterior del vaso dividido entre el volumen perivascular total definido como el volumen total de vóxeles dentro de una distancia radial predeterminada alejada de la pared exterior del vaso;
en el que la distancia predeterminada es:
una distancia igual al diámetro o radio del vaso;
una distancia que es representativa de cualquier subdivisión o múltiplo del radio o el diámetro del vaso; o una distancia convencional de 5 mm; y
(b) comparar cada uno de los valores determinados en (a) con un valor de punto de corte determinado previamente o usar el valor absoluto de cada variable para generar un valor de salida que indica el riesgo del paciente de padecer un episodio cardiovascular agudo;
en el que el método no es un método para realizar un acto mental.
2. Método según la reivindicación 1, en el que los vóxeles correspondientes al calcio están por encima de 456 UH.
3. Método según cualquier reivindicación anterior, en el que los vóxeles correspondientes al tejido fibrosos son de desde 65 hasta 260 UH.
4. Método según cualquier reivindicación anterior, en el que los vóxeles correspondientes al PVAT son de desde -190 UH hasta -30.
5. Método según cualquier reivindicación anterior, en el que los vóxeles correspondientes al agua son de desde -15 UH hasta 15 UH.
6. Método según cualquier reivindicación anterior, en el que la etapa (a) comprende además usar los datos recabados de una exploración por tomografía computarizada a lo largo de la longitud de un vaso sanguíneo para determinar:
(v) el índice de caracterización perivascular volumétrico (VPCI), en el que VCPI se define como la diferencia o el cambio en porcentaje entre la atenuación cuantificada de FAIpvat y la atenuación cuantificada del tejido adiposo no perivascular (FALpvat), en el que el tejido adiposo no perivascular (nPVAT) se define como tejido adiposo que está 2 cm o más alejado desde la pared exterior del vaso;
(vi) el volumen de tejido adiposo epicárdico total (EpAT-vol), en el que EpAT-vol se define como el volumen total de todos los vóxeles correspondientes al tejido adiposo epicárdico de desde -190 UH hasta -30 UH ubicado entre el miocardio y el pericardio; y/o
(vii) el índice de atenuación de grasa del tejido adiposo epicárdico (FAIepat), en el que FAIepat se define como la atenuación promedio de todos los vóxeles correspondientes al tejido adiposo epicárdico de desde -190 UH hasta -30 UH ubicado entre el miocardio y el pericardio.
7. Método según cualquier reivindicación anterior, en el que los datos se recaban de una exploración por tomografía computarizada a lo largo de la longitud de la arteria coronaria derecha, arteria descendente anterior izquierda, arteria circunfleja izquierda, aorta, arterias carótidas o arterias femorales; preferiblemente en el que los datos se recaban de una exploración por tomografía computarizada a lo largo de una longitud de 4 cm, comenzando distalmente a 1 cm con respecto al origen de la arteria coronaria derecha; o
en el que los datos se recaban de una exploración por tomografía computarizada a lo largo de una longitud de la aorta.
8. Método según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que cada uno de (i), (ii), (iii) y (vi) se determina en la etapa (a) y se usa en la ecuación de OxScore en la etapa (b) para generar un valor de salida que indica el riesgo de que el paciente padezca mortalidad cardiaca o episodios cardiacos;
en el que OxScore se define como:
OxScore = Riesgo (probabilidad) del episodio (%) = 100*10y/( 1 10y);
en la que
y = c a*FAIPVAT b*FPi d*calcio-i e*EpATvol;
en la que, a, b, d, e = coeficientes beta y c = constante calculada en la regresión logística con FAIpvat, FPi, calcio-i, volumen de EpAT como variables independientes y la mortalidad por cualquier causa, la mortalidad cardiaca o los episodios cardiacos como variable dependiente.
9. Método según cualquier reivindicación anterior, que comprende además determinar:
(viii) la edad del paciente; y/o
(ix) el sexo del paciente;
en el que el valor de (viii) y/o (ix) se incluye en la etapa (b).
10. Método según la reivindicación 9, que comprende además determinar uno o más de:
(x) calcio coronario;
(xi) hipertensión;
(xii) hiperlipidemia o hipercolesterolemia;
(xiii) diabetes mellitus;
(xiv) presencia de arteriopatía coronaria;
(xv) estado de tabaquismo; y
(xvi) antecedentes familiares de cardiopatía;
en el que el valor de uno cualquiera de (x) a (xvi) se incluyen en la etapa (b).
11. Método según cualquier reivindicación anterior, en el que los coeficientes para cada uno de (i) a (xvi) se derivan de modelos de regresión de riesgos instantáneos de Cox o de regresión logística.
12. Método según cualquier reivindicación anterior, en el que los puntos de corte para cada uno de (i) a (xvi) se derivan de las curvas de eficacia diagnóstica (ROC).
13. Método según la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en el que cada uno de (i) a (vii) se determina en la etapa (a), y se determinan además (viii) y (ix), y cada uno de (i) a (ix) se usa en la ecuación de OxScore en la etapa (b) para generar un valor de salida que indica el riesgo de que el paciente padezca un episodio
cardiovascular agudo;
en el que el sexo es categórico, opcionalmente en el que 1=masculino y 0=femenino;
en el que OxScore se define como:
OxScore = Riesgo (probabilidad) del episodio (%) = 100*10y/( 1 10y)
en la que
y = c a*FAIPVAT b*FPi d*calcio-i e*EpATvol f*FAIEpAT g*PVWi h*VPCI k*edad l*sexo
en la que a, b, d, e, f, g, h, k, I = coeficientes beta y c = constante calculada en los modelos de regresión de riesgos instantáneos de Cox o de regresión logística con FAIpvat, Fpi, calcio-i, volumen de EpAT, FAIepat, PVWi, VPCI, edad y sexo como variables independientes y la mortalidad por cualquier causa, la mortalidad cardiaca o los episodios cardiacos como variable dependiente.
14. Método según cualquier reivindicación anterior, en el que el valor de salida es una función continua de valor único o un valor que está dentro de una de las tres categorías discretas correspondientes a riesgo bajo, medio y alto de padecer un episodio cardiaco o muerte de origen cardiaco.
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