ES2837034T3 - Inhibidores de arginina metiltransferasa y usos de los mismos - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es N, Z es NR4, e Y es CR5, o X es NR4, Z es N, e Y es CR5, o X es CR5, Z es NR4, e Y es N, o X es CR5, Z es N, e Y es NR4, Rx es metilo, etilo, isopropilo, hidroxietilo o metoxietilo, L1 es un enlace o una cadena hidrocarburo C1-6 no sustituida saturada o insaturada, RW es carbociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, con la condición de que, en el caso de que L1 sea un enlace, RW no es arilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente, R3 es hidrógeno o metilo, R4 es hidrógeno o metilo, R5 es hidrógeno o metilo, en el que, a menos que se indique lo contrario, heterociclilo o heterocíclico se refiere a un radical de un sistema anular no aromático de 3 a 14 elementos que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, carbocíclilo o carbocíclico se refiere a un radical de un grupo de hidrocarburo cíclico no aromático que presenta 3 a 14 átomos de carbono anular y cero heteroátomos en el sistema anular no aromático, arilo se refiere a un sistema anular aromático monocíclico o policíclico que presenta 6 a 14 átomos de carbono anular y cero heteroátomos proporcionados en el sistema anular aromático, y heteroarilo se refiere a un radical de un sistema anular aromático 4n+2 de 5 a 10 elementos monocíclico o bicíclico que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema anular aromático, en el cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, alquilo se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que presenta 1 a 20 átomos de carbono, alquenilo se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que presenta 2 a 20 átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono, y alquinilo se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que presenta 2 a 20 átomos de carbono y uno o más triples enlaces carbono-carbono, son sustituyentes opcionales en un átomo carbono, halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, - CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, - OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, - NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, - C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, - SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, - C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, - SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, - OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, - P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, - OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2,-BRaa(ORcc), alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2- 10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, o dos hidrógenos geminales en un átomo de carbono se sustituyen con el grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, o =NORcc, cada caso de Raa se selecciona, independientemente, de alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2- 10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Raa se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, cada caso de Rbb se selecciona independientemente de hidrógeno, -OH, -ORaa, - N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, - SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, - C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Rbb se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, cada caso de Rcc se selecciona, independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Rcc se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, cada caso de Rdd se selecciona, independientemente, de halógeno, -CN, -NO2, -N3, - SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, - SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, - OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, - OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, - C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, - NRffC(=NRff)N(Rff)2,- NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, - C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, - P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg, o dos sustituyentes Rdd geminales pueden unirse para formar =O o =S, cada caso de Ree se selecciona, independientemente, de alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos y heteroarilo de 3 a 10 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg, cada caso de Rff se selecciona, independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos, arilo C6-10 y heteroarilo de 5 a 10 elementos, o dos grupos Rff se unen para formar un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg, y cada caso de Rgg es, independientemente, halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, - OH, -O-alquilo C1- 6, -ON(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)3+X-, -NH(alquilo C1-6)2+X-, -NH2(alquilo C1-6)+X-, - NH3+X-, -N(O-alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -N(OH)(alquilo C1-6), -NH(OH), -SH, -S-alquilo C1-6, -SS(alquilo C1-6), -C(=O)(alquilo C1-6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-6), -OC(=O)(alquilo C1-6), -OCO2(alquilo C1-6), - C(=O)NH2, -C(=O)N(alquilo C1-6)2, -OC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)(alquilo C1-6), -N(alquilo C1- 6)C(=O)(alquilo C1-6), - NHCO2(alquilo C1-6), -NHC(=O)N(alquilo C1-6)2, -NHC(=O)NH(alquilo C1-6), - NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(alquilo C1-6),-OC(=NH)(alquilo C1-6), -OC(=NH)O-alquilo C1-6, -C(=NH)N(alquilo C1-6)2, -C(=NH)NH(alquilo C1-6), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(alquilo C1-6)2, - OC(NH)NH(alquilo C1-6), - OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(alquilo C1-6)2, -NHC(=NH)NH2, - NHSO2(alquilo C1-6), -SO2N(alquilo C1-6)2, - SO2NH(alquilo C1-6), -SO2NH2,-SO2-alquilo C1-6, - SO2O-alquilo C1-6, -OSO2-alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -Si(alquilo C1-6)3, -OSi(alquilo C1-6)3 - C(=S)N(alquilo C1-6)2, C(=S)NH(alquilo C1-6), C(=S)NH2, - C(=O)S(alquilo C1-6), -C(=S)S-alquilo C1-6, -SC(=S)S-alquilo C1-6, -P(=O)2(alquilo C1-6), -P(=O)(alquilo C1- 6)2, -OP(=O)(alquilo C1-6)2, - OP(=O)(O-alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos, heteroarilo de 5 a 10 elementos, o dos sustituyentes Rgg geminales pueden unirse para formar =O o =S, en el que X- es un contraión, y son sustituyentes en un átomo de nitrógeno, hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, - C(=O)Raa, - C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, - C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, - P(=O)(NRcc)2, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Rcc unidos a un átomo de nitrógeno se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, y en el que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son tal como se ha definido anteriormente.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de arginina metiltransferasa y usos de los mismos

Antecedentes de la invención

La regulación epigenética de la expresión génica es un importante determinante biológico de la producción de proteínas y de la diferenciación celular y desempeña un papel patogénico significativo en varias enfermedades humanas.

La regulación epigenética implica la modificación heredable de material genético sin modificar su secuencia de nucleótidos. Típicamente, la regulación epigenética está mediada por la modificación selectiva y reversible (p.ej., la metilación) de ADN y proteínas (p.ej., histonas) que controla la transición conformacional entre estados transcripcionalmente activos e inactivos de la cromatina. Dichas modificaciones covalentes pueden estar controladas por enzimas tales como las metiltransferasas (p.ej., las arginina metiltransferasas), muchas de cuales están asociadas a alteraciones genéticas específicas que pueden causar una enfermedad humana.

Los enzimas modificadores de la cromatina asociados a enfermedad (p.ej., las arginina metiltransferasas) desempeñan un papel en enfermedades tales como los trastornos proliferativos, trastornos autoinmunes, trastornos musculares, trastornos vasculares, trastornos metabólicos y trastornos neurológicos. De esta manera, existe una necesidad de desarrollo de moléculas pequeñas que sean capaces de inhibir la actividad de las arginina metiltransferasas.

El documento n° WO2008/104077 se refiere a compuestos que son inhibidores de PRMT y a su utilización en el tratamiento de trastornos y enfermedades hiperproliferativas, inflamatorias, infecciosas e inmunorreguladoras.

El documento n° WO2010/094609 se refiere a composiciones farmacéuticas que inhiben PRMT-1 y a su utilización en terapia, en particular en el tratamiento de cánceres.

El documento n° WO2008/008286 se refiere a compuestos de pirazol sustituido útiles como antagonistas/agonistas inversos de receptores de grelina, y que resultan útiles en el tratamiento de trastornos sensibles a la modulación del receptor de grelina, tal como los trastornos relacionados con la obesidad.

Descripción detallada de determinadas realizaciones

Las arginina metiltransferasas son diana atractivas para la modulación, dado su papel en la regulación de diversos procesos biológicos. Ahora se ha encontrado que los compuestos indicados en la presente memoria, y sales farmacéuticamente aceptables y composiciones de los mismos, resultan eficaces como inhibidores de las arginina metiltransferasas. Dichos compuestos presentan la fórmula general (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que X, Y, Z, Li, RW, R3 y Rx son tal como se define en la presente memoria.

En algunas realizaciones, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto indicado en la presente memoria (p.ej., un compuesto de fórmula (I)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En determinadas realizaciones, los compuestos indicados en la presente memoria inhiben la actividad de una arginina metiltranserasa (RMT) (p.ej., PRMT1, PRMT3, CARM1, PRm T6 y/o PRMT8). Se describen, además, métodos de inhibición de una arginina metiltransferasa que comprenden poner en contacto la arginina metiltransferasa con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (l), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La RMT puede ser purificada o en bruto, y puede encontrarse presente en una célula, tejido o sujeto. De esta manera, dichos métodos comprenden la inhibición de la actividad de RMT tanto in vitro como in vivo. En determinadas realizaciones, la RMT es de tipo salvaje. En determinadas realizaciones, la RMT se sobreexpresa. En determinadas realizaciones, la RMT es un mutante. En determinadas realizaciones, la RMT se encuentra en una célula. En algunas realizaciones, la RMT se expresa a niveles normales en un sujeto, aunque el sujeto se beneficiaría de la inhibición de RMT (p.ej., debido a que el sujeto presenta una o más mutaciones en un sustrato de RMT que causan un incremento de la metilación del sustrato con niveles normales de RMT). En algunas realizaciones, la r Mt se encuentra en un sujeto que es conocido o que se ha identificado que presenta una actividad de RMT anormal (p.ej., sobreexpresión).

Se describen, además, métodos de modulación de la expresión génica en una célula, que comprenden poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo. La célula en cultivo puede ser in vitro. La célula puede encontrarse en un animal, p.ej., un ser humano.

Se describen, además, métodos de modulación de la transcripción en una célula, que comprenden poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo. La célula en cultivo puede ser in vitro. La célula puede encontrarse en un animal, p.ej., un ser humano.

En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, se proporciona para la utilización en métodos de tratamiento de un trastorno mediado por RMT (p.ej., un trastorno mediado por p Rm T1, PRMT3, CARM1, PRMT6 o PRMT8), que comprende administrar en el sujeto que sufre de un trastorno mediado por RMT, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por RMT es un trastorno proliferativo. En determinadas realizaciones, los compuestos indicados en la presente memoria resultan útiles para tratar el cáncer. En determinadas realizaciones, los compuestos indicados en la presente memoria resultan útiles para tratar el cáncer de mama, el cáncer de próstata, el cáncer de pulmón, el cáncer de colon, el cáncer de vejiga o la leucemia. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por RMT es un trastorno muscular. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por RMT es un trastorno autoinmune. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por RMT es un trastorno neurológico. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por RMT es un trastorno vascular. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por RMT es un trastorno metabólico.

Los compuestos indicados en la presente invención también resultan útiles para el estudio de las arginina metiltransferasas en los fenómenos biológicos y patológicos, el estudio de las rutas de transducción de señales intracelulares mediadas por dichas arginina metiltransferasas y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de RMT.

Dicha solicitud se refiere a diversas publicaciones de patente, solicitud publicadas de patente, artículos de revista especializada y otras publicaciones.

Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen en mayor detalle posteriormente. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook de Chemistry y Physics, 75a ed., tapa interior, y los grupos funcionales específicos se definen generalmente tal como se indica en dicha obra. Además, se describen principios generales de química orgánica, así como fracciones funcionales y reactividad específicas, en Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989, y Carruthers, Some Modern Methods de Organic Synthesis, 3a edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

Los compuestos indicados en la presente memoria pueden comprender uno o más centros asimétricos, y de esta manera, pueden existir en diversas formas isoméricas, p.ej., enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos indicados en la presente memoria pueden encontrarse en forma de un enantiómero individual, diastereómero o isómero geométrico, o puede encontrarse en forma de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros pueden aislarse a partir de mezclas mediante métodos conocidos por el experto en la materia, incluyendo la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales, o pueden prepararse isómeros preferentes mediante síntesis asimétricas. Ver, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates y Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725, 1977; Eliel, Stereochemistry de Carbon compuestos (McGraw-Hill, NY, 1962), y Wilen, Tables de Resolving Agents y Optical Resolutions, página 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. de Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). La presente exposición comprende adicionalmente compuestos indicados en la presente memoria como isómeros individuales sustancialmente libres de otros isómeros, y alternativamente, como mezclas de diversos isómeros.

Debe entenderse que los compuestos de la presente invención pueden ilustrarse como diferentes tautómeros. También debe entenderse que, en el caso de que los compuestos presenten formas tautoméricas, todas las formas tautoméricas se pretende que se encuentren comprendidas dentro del alcance de la invención, y la denominación de cualquier compuesto indicado en la presente memoria no excluya ninguna forma de tautómero.

/S/T-metil-/\/1-((3-metil-1 H-pirazol-4-il) /V-metil-A/-((5-met¡l-1/-/-pirazol-4-it) metil)etano-1,2-diamma metil)etano-1,2-diamina

A menos que se indique lo contrario, las estructuras ilustradas en la presente memoria también pretenden incluir compuestos que difieren únicamente por la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos con las presentes estructuras, excepto por la sustitución del hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de 19F por 18F, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C se encuentran comprendidas dentro del alcance de la exposición. Dichos compuestos resultan útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.

En el caso de que se liste un intervalo de valores, pretende comprender cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, "alquilo C^1-6" pretende comprender alquilo C¹, C² , C³ , C⁴, C⁵ , Ce, C^1-6, C^1-5, C^1-4, C^1-3, C^1-2, C^2-6, C^2-5, C²-⁴ , C^2-3, C^3-6, C^3-5, C^3-4, C^4-6, C^4-5 y C^5-6.

El término "radical" se refiere a un punto de unión en un grupo particular. El término radical incluye radicales divalentes de un grupo particular.

El término "alquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que presenta 1 a 20 átomos de carbono ("alquilo C^1-20"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 10 átomos de carbono ("alquilo C^1-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 9 átomos de carbono ("alquilo C¹-⁹"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 8 átomos de carbono ("alquilo CW ). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 7 átomos de carbono ("alquilo C^1-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo C^1-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 5 átomos de carbono ("alquilo C^1-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo C^1-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 3 átomos de carbono ("alquilo C^1-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 a 2 átomos de carbono ("alquilo C^1-2"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 1 átomo de carbono ("alquilo C¹"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo presenta 2 a 6 átomos de carbono ("alquilo C^2-6"). Entre los ejemplos de grupos alquilo C^1-6 se incluyen metilo (C¹), etilo (C²), n-propilo (C³), isopropilo (C³), n-butilo (C⁴), tere-butilo (C⁴), sec-butilo (C⁴), iso-butilo (C⁴), n-pentilo (C⁵), 3-pentanilo (C⁵), amilo (C⁵), neopentilo (C⁵), 3-metil-2-butanilo (C⁵), amilo terciario (C⁵) y n-hexilo (C6). Entre los ejemplos adicionales de grupos alquilo se incluyen n-heptilo (C⁷), n-octilo (C8) y similares. En determinadas realizaciones, cada caso de un grupo alquilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, p.ej., no se sustituye (un "alquilo no sustituido") o se sustituye (un "alquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C^1-10 no sustituido (p.ej., -CH³). En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C^1-10 sustituido.

En algunas realizaciones, un grupo alquilo se sustituye con uno o más halógenos. "Perhaloalquilo" es un grupo alquilo sustituido tal como se define en la presente memoria, en el que la totalidad de los átomos de hidrógeno se sustituye independientemente por un halógeno, p.ej., flúor, bromo, cloro o yodo. En algunas realizaciones, la fracción alquilo presenta 1 a 8 átomos de carbono ("perhaloalquilo C^1-8"). En algunas realizaciones, la fracción alquilo presenta 1 a 6 átomos de carbono ("perhaloalquilo C^1-6"). En algunas realizaciones, la fracción alquilo presenta 1 a 4 átomos de carbono ("perhaloalquilo C^1-4"). En algunas realizaciones, la fracción alquilo presenta 1 a 3 átomos de carbono ("perhaloalquilo C^1-3"). En algunas realizaciones, la fracción alquilo presenta 1 a 2 átomos de carbono ("perhaloalquilo C^1-2"). En algunas realizaciones, la totalidad de los átomos de hidrógeno se sustituye por flúor. En algunas realizaciones, la totalidad de los átomos de hidrógeno se sustituye por cloro. Entre los ejemplos de grupos perhaloalquilo se incluyen - CF³, -CF²CF³, -CF²CF²CF³, -CCl³ , -CFCl² , -CF²Cl y similares.

El término "alquenilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que presenta 2 a 20 átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono (p.ej., 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces), y opcionalmente uno o más triples enlaces (p.ej., 1,2, 3 o 4 triples enlaces) ("alquenilo C^2-20"). En determinadas realizaciones, alquenilo no comprende triples enlaces. En algunas realizaciones, un grupo alquenilo presenta 2 a 10 átomos de carbono ("alquenilo C^2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo presenta 2 a 9 átomos de carbono ("alquenilo C^2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo presenta 2 a 8 átomos de carbono ("alquenilo C^2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo presenta 2 a 7 átomos de carbono ("alquenilo C^2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo presenta 2 a 6 átomos de carbono ("alquenilo C^2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo presenta 2 a 5 átomos de carbono ("alquenilo C^2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo presenta 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo C^2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo presenta 2 a 3 átomos de carbono ("alquenilo C^2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo presenta 2 átomos de carbono ("alquenilo C²"). El doble enlace o los dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tales como en 2-butenilo) o terminales (tales como en 1-butenilo). Entre los ejemplos de grupos alquenilo C^2-4 se incluyen etenilo (C²), 1-propenilo (C³), 2-propenilo (C³), 1-butenilo (C⁴), 2-butenilo (C⁴), butadienilo (C⁴) y similares. Entre los ejemplos de grupos alquenilo C^2-6 se incluyen los grupos alquenilo C^2-4 anteriormente indicados, así como pentenilo (C⁵), pentadienilo (C⁵), hexenilo (Ca) y similares. Entre los ejemplos adicionales de alquenilo se incluyen heptenilo (C⁷), octenilo (C8), octatrienilo (C8) y similares. En determinadas realizaciones, cada caso de un grupo alquenilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, p.ej., no se sustituye (un "alquenilo no sustituido") o se sustituye (un "alquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C^2-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C^2-10 sustituido.

El término "alquinilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que presenta 2 a 20 átomos de carbono y uno o más triples enlaces carbono-carbono (p.ej., 1,2, 3 o 4 triples enlaces), y opcionalmente uno o más dobles enlaces (p.ej., 1,2, 3 o 4 dobles enlaces) ("alquinilo C^2-20"). En determinadas realizaciones, alquinilo no comprende dobles enlaces. En algunas realizaciones, un grupo alquinilo presenta 2 a 10 átomos de carbono ("alquinilo C^2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo presenta 2 a 9 átomos de carbono ("alquinilo C^2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo presenta 2 a 8 átomos de carbono ("alquinilo C^2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo presenta 2 a 7 átomos de carbono ("alquinilo C^2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo presenta 2 a 6 átomos de carbono ("alquinilo C²-a"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo presenta 2 a 5 átomos de carbono ("alquinilo C^2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo presenta 2 a 4 átomos de carbono ("alquinilo C^2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo presenta 2 a 3 átomos de carbono ("alquinilo C^2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo presenta 2 átomos de carbono ("alquinilo C²"). El triple enlace o los triples enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butinilo) o terminales (tales como en 1-butinilo). Entre los ejemplos de grupos alquinilo C^2-4 se incluyen etinilo (C²), 1-propinilo (C³), 2-propinilo (C³), 1-butinilo (C⁴), 2-butinilo (C⁴) y similares. Entre los ejemplos de grupos alquenilo C²-a se incluyen los grupos alquinilo C^2-4 anteriormente indicados, así como pentinilo (C⁵), hexinilo (Ca) y similares. Entre los ejemplos adicionales de alquinilo se incluyen heptinilo (C⁷), octinilo (C8) y similares. En determinadas realizaciones, cada caso de un grupo alquinilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, p.ej., no se sustituye (un "alquinilo no sustituido") o se sustituye (un "alquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C^2-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C^2-10 sustituido.

Los términos "fusionado" y "orto-fusionado" se utilizan intercambiablemente en la presente memoria y se refieren a dos anillos que presentan dos átomos y un enlace en común, p.ej.,

El término "puenteado" se refiere a un sistema anular que contiene: (1) un átomo cabeza de puente o grupo de átomos que conectan dos o más posiciones no contiguas del mismo anillo, o (2) un átomo cabeza de puente o grupo de átomos que conectan dos o más posiciones de diferentes anillos de un sistema anular y que de esta manera forman un anillo ortofusionado, p.ej.,

"espiro" o "espiro-fusionado" se refiere a un grupo de átomos que conecta con el mismo átomo de un sistema anular carbocíclico o heterocíclico (unión geminal), formando de esta manera un anillo, p.ej.,

también se encuentra contemplada la espiro-fusión en un átomo cabeza de puente.

El término "carbocíclilo" o "carbocíclico" se refiere a un radical de un grupo de hidrocarburo cíclico no aromático que presenta 3 a 14 átomos de carbono anular ("carbociclilo C^3-14") y cero heteroátomos en el sistema anular no aromático. En determinadas realizaciones, un grupo carbociclilo se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que presenta 3 a 10 átomos de carbono anular ("carbociclilo C^3-10") y cero heteroátomos en el sistema anular no aromático. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo presenta 3 a 8 átomos anulares de carbono ("carbociclilo C^3-8"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo presenta 3 a 6 átomos anulares de carbono ("carbociclilo C^3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo presenta 3 a 6 átomos anulares de carbono ("carbociclilo C^3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo presenta 5 a 10 átomos anulares de carbono ("carbociclilo C^5-10"). Entre los grupos carbociclilo C^3-6 ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ciclopropilo (C³), ciclopropenilo (C³), ciclobutilo (C⁴), ciclobutenilo (C⁴), ciclopentilo (C⁵), ciclopentenilo (C⁵), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadienilo (C6) y similares. Entre los grupos carbociclilo C^3-8 ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los grupos carbociclilo C^3-6 anteriormente indicados, así como cicloheptilo (C⁷), cicloheptenilo (C⁷), cicloheptadienilo (C⁷), cicloheptatrienilo (C⁷), ciclooctilo (C8), ciclooctenilo (C8), biciclo[2.2.1]heptanilo (C⁷), biciclo[2.2.2]octanilo (C8) y similares. Entre los grupos carbociclilo C^3-10 ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los grupos carbociclilo C^3-8 anteriormente indicados, así como ciclononilo (C⁹), ciclononenilo (C⁹), ciclodecilo (C¹⁰), ciclodecenilo (C¹⁰), octahidro-1H-indenilo (C⁹), decahidronaftalenilo (C¹⁰), espiro[4.5]decanilo (C¹⁰) y similares. Tal como ilustran los ejemplos anteriormente proporcionados, en determinadas realizaciones, el grupo carbociclio es monocíclico ("carbociclilo monocíclico") o es un sistema de anillos fusionado, puenteado o espiro-fusionado, tal como un sistema bicíclico ("carbociclilo bicíclico") y puede ser saturado o puede ser parcialmente insaturado. El término "carbociclilo" incluye además sistemas de anillos en los que el anillo carbociclilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en el que el punto de unión se encuentra en el anillo carbociclilo, y en tales casos, el número de carbonos continúa designando el número de carbonos en el sistema de anillos carbocíclico. En determinadas realizaciones, cada caso de un grupo carbociclilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, p.ej., no se sustituye (un "carbociclilo no sustituido") o se sustituye (un "carbociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es carbociclilo C^3-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es carbociclilo C^3-10 sustituido.

En algunas realizaciones, "carbociclilo" es un grupo carbociclilo saturado monocíclico que presenta 3 a 14 átomos anulares de carbono ("cicloalquilo C^3-14"). En algunas realizaciones, "carbociclilo" es un grupo carbociclilo saturado monocíclico que presenta 3 a 10 átomos anulares de carbono ("cicloalquilo C^3-10"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo presenta 3 a 8 átomos anulares de carbono ("cicloalquilo C^3-8"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo presenta 3 a 6 átomos anulares de carbono ("cicloalquilo C^3-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo presenta 5 a 6 átomos anulares de carbono ("cicloalquilo C^5-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo presenta 5 a 10 átomos anulares de carbono ("cicloalquilo C^5-10"). Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo C^5-6 se incluyen ciclopentilo (C⁵) y ciclohexilo (C⁵). Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo C^3-6 se incluyen los grupos cicloalquilo C^5-6 anteriormente indicados, así como ciclopropilo (C³) y ciclobutilo (C⁴). Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo C^3-6 se incluyen los grupos cicloalquilo C^3-6 anteriormente indicados, así como cicloheptilo (C⁷) y ciclooctilo (C8). En determinadas realizaciones, cada caso de un grupo cicloalquilo se encuentra independientemente no sustituido (un "cicloalquilo no sustituido") o se encuentra sustituido (un "cicloalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C^3-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C^3-10 sustituido.

El término "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un radical de un sistema anular no aromático de 3 a 14 elementos que presentan átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares, en el cada cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 3 a 14 elementos"). En determinadas realizaciones, heterociclilo o heterocíclico se refiere a un radical de un sistema anular no aromático de 3 a 10 elementos que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares, en el cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 3 a 10 elementos"). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según permite la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico ("heterociclilo monocíclico") o un sistema de anillos fusionados, puenteados o espiro-fusionados, tal como un sistema bicíclico ("heterociclilo bicíclico") y puede encontrarse saturado o puede encontrarse parcialmente insaturado. Los sistemas bicíclicos de anillos heterociclilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. El término "heterociclilo" incluye además sistemas anulares en los que el anillo heterociclilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo, en el que el punto de unión se encuentra en el anillo carbociclilo o heterociclilo, o sistemas anulares en los que el anillo heterociclilo, tal como se ha definido anteriormente, se encuentra fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en el que el punto de unión se encuentra en el anillo heterociclilo, y en tales casos, el número de elementos anulares continúa designando el número de elementos anulares en el sistema anular heterociclilo. En determinadas realizaciones, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, p.ej., no se sustituye (un "heterociclilo no sustituido") o se sustituye (un "heterociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3 a 10 elementos no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3 a 10 elementos sustituido.

En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema anular no aromático de 5 a 10 elementos que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5 a 10 elementos"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema anular no aromático de 5 a 8 elementos que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5 a 8 elementos"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema anular no aromático de 5 a 6 elementos que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5 a 6 elementos").

En algunas realizaciones, un heterociclilo de 5 a 6 elementos presenta 1 a 3 heteroátomos anulares seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, un heterociclilo de 5 a 6 elementos presenta 1 a 2 heteroátomos anulares seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, un heterociclilo de 5 a 6 elementos presenta un heteroátomo anular seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Entre los grupos heterociclilo de 3 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, aziridinilo, oxiranilo y tiiranilo. Entre los grupos heterociclilo de 4 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Entre los grupos heterociclilo de 5 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolil-2,5-diona. Entre los grupos heterociclilo de 5 elementos ejemplares que contienen dos heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, dioxolanilo, oxasulfuranilo, disulfuranilo y oxazolidín-2-ona. Entre los grupos heterociclilo de 5 elementos ejemplares que contienen tres heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Entre los grupos heterociclilo de 6 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo y tianilo. Entre los grupos heterociclilo de 6 elementos ejemplares que contienen dos heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo y dioxanilo. Entre los grupos heterociclilo de 6 elementos ejemplares que contienen tres heteroátomos se incluyen, aunque sin limitación, triazinanilo. Entre los grupos heterociclilo de 7 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Entre los grupos heterociclilo de 8 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Entre los grupos heterociclilo de 5 elementos ejemplares fusionados con un anillo arilo C6 (también denominado en la presente memoria anillo heterocíclico 5,6-bicíclico) se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, benzoxazolinonilo y similares. Entre los grupos heterociclilo de 6 elementos ejemplares fusionados con un anillo arilo (también denominado en la presente memoria anillo heterocíclico 6,6-bicíclico) se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.

El término "arilo" se refiere a un radical de un sistema anular aromático 4n+2 monocíclico o policíclico (p.ej., bicíclico o tricíclico) (p.ej., que presenta 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una disposición cíclica) que presenta 6 a 14 átomos anulares de carbono y cero heteroátomos proporcionados en el sistema anular aromático ("arilo C^6-14"). En algunas realizaciones, un grupo arilo presenta seis átomos de carbono ("arilo Ce', p.ej., fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo presenta diez átomos de carbono ("arilo C¹⁰", p.ej., naftilo, tal como 1-naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo presenta catorce átomos anulares de carbono ("arilo C¹⁴", p.ej., antracilo). El término "arilo" incluye, además, sistemas de anillos en los que el anillo arilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo, en el que el radical o punto de unión se encuentra en el anillo arilo, y en tales casos, el número de carbonos continúa designando el número de carbonos en el sistema de anillos arilo. En determinadas realizaciones, cada caso de un grupo arilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, p.ej., no se sustituye (un "arilo no sustituido") o se sustituye (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es arilo C^6-14 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es arilo C^6-14 sustituido.

El término "heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillos aromático 4n+2 de 5 a 14 elementos monocíclico 0 policíclico (p.ej., bicíclico o tricíclico) (p.ej., que presenta 6 o 10 electrones n compartidos en una disposición cíclica) que presentan átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema de anillos aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 14 elementos"). En determinadas realizaciones, el término heteroarilo se refiere a un radical de un sistema anular aromático 4n+2 de 5 a 10 elementos monocíclico o bicíclico que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema de anillos aromático, en el cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 10 elementos"). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según permite la valencia. Los sistemas de anillos bicíclicos heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. El término "heteroarilo" incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo, en el que el punto de unión se encuentra en el anillo heteroarilo, y en tales casos, el número de elementos anulares continúa designando el número de elementos anulares en el sistema de anillos heteroarilo. El término "heteroarilo" incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo, en el que el punto de unión se encuentra en el anillo arilo o heteroarilo, y en tales casos, el número de elementos anulares designa el número de elementos anulares en el sistema de anillos fusionados (arilo/heteroarilo). En grupos heteroarilo bicíclicos en los que un anillo no contiene un heteroátomo (p.ej., indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares), el punto de unión puede encontrarse en cualquier anillo, p.ej., el anillo portador de un heteroátomo (p.ej., 2-indolilo) o el anillo que no contiene un heteroátomo (p.ej., 5-indolilo).

En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema anular aromático de 5 a 14 elementos que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema de anillos aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 14 elementos"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema anular aromático de 5 a 10 elementos que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema de anillos aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 10 elementos"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema anular aromático de 5 a 8 elementos que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema de anillos aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 8 elementos"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema anular aromático de 5 a 6 elementos que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema de anillos aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 6 elementos"). En algunas realizaciones, un heteroarilo de 5 a 6 elementos presenta 1 a 3 heteroátomos anulares seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, un heteroarilo de 5 a 6 elementos presenta 1 a 2 heteroátomos anulares seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 a 6 elementos presenta 1 heteroátomo anular seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En determinadas realizaciones, cada caso de un grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente de manera independiente, p.ej., no se sustituye (un "heteroarilo no sustituido") o se sustituye (un "heteroarilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5 a 14 elementos no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5 a 14 elementos sustituido.

Entre los grupos heteroarilo de 5 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Entre los grupos heteroarilo de 5 elementos ejemplares que contienen dos heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Entre los grupos heteroarilo de 5 elementos ejemplares que contienen tres heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Entre los grupos heteroarilo de 5 elementos ejemplares que contienen cuatro heteroátomos se incluyen, aunque sin limitación, tetrazolilo. Entre los grupos heteroarilo de 6 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitación, piridinilo. Entre los grupos heteroarilo de 6 elementos ejemplares que contienen dos heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Entre los grupos heteroarilo de 6 elementos ejemplares que contienen tres o cuatro heteroátomos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Entre los grupos heteroarilo de 7 elementos ejemplares que contienen un heteroátomo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Entre los grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo. Entre los grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, cualquiera de las fórmulas siguientes:

en cualquiera de los grupos heteroarilo monocíclicos o bicíclicos, el punto de unión puede ser cualquier átomo de carbono o nitrógeno, según permite la valencia.

La expresión "parcialmente insaturado" se refiere a un grupo que incluye por lo menos un doble enlace o triple enlace.

La expresión "parcialmente insaturado" pretende comprender anillos que presentan múltiples sitios de insaturación, aunque no pretende incluir grupos aromáticos (p.ej., grupos arilo o heteroarilo) tal como se definen en la presente memoria. De manera similar, el término "saturado" se refiere a un grupo que no contiene un doble enlace o triple enlace, es decir, contiene solo enlaces sencillos.

En algunas realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, tal como se define en la presente memoria, se sustituyen opcionalmente (p.ej., un grupo alquilo "sustituido" o "no sustituido", o alquenilo "no sustituido", alquinilo "sustituido" o "no sustituido", carbociclilo "sustituido" o "no sustituido", heterociclilo "sustituido" o "no sustituido", arilo "sustituido" o "no sustituido" o "heteroarilo "sustituido" o "no sustituido"). En general, el término "sustituido", sea precedido del término "opcionalmente" o no, se refiere a que por lo menos un hidrógeno presente en un grupo (p.ej., un átomo de carbono o nitrógeno) se sustituye por un sustituyente permisible, p.ej., un sustituyente que con la sustitución resulta en un compuesto estable, p.ej., un compuesto que no experimenta transformación espontáneamente, tal como mediante reorganización, ciclización, eliminación u otra reacción. A menos que se indique lo contrario, un grupo "sustituido" presenta un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo, y en el caso de que se sustituya más de una posición en cualquier estructura dada, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. El término "sustituido" se contempla que incluye la sustitución con todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos, incluyendo cualquiera de los sustituyentes indicados en la presente memoria que resulta en la formación de un compuesto estable. La presente exposición contempla todas y cada una de dichas combinaciones a fin de llegar a un compuesto estable. Para los fines de la presente exposición, heteroátomos tales como el nitrógeno pueden presentar sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado tal como se indica en la presente memoria que satisfaga las valencias de los heteroátomos y resulte en la formación de una fracción estable.

Entre los sustituyentes ejemplares de átomo de carbono se incluyen, aunque sin limitación, halógeno, -CN, -NO², -N³, -SO²H, -SO³H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)² , -N(Rbb)², -N(Rbb)³+X- -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(= CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, - OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa,-C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa,-NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa,-Si(Raa)3, -OSi(Raa)3-C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2,-OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2,-OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)², -P(Rcc)², -P(Rcc)³ , -OP(Rcc)2,-OP(Rcc)3, -B(Raa)², -B(ORcc)² , -BRaa(ORcc), alquilo C^1.10, perhaloalquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C^6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituyen independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, o dos hidrógenos geminales en un átomo de carbono se sustituyen por el grupo =O, =S, =NN(Rbb)², =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)²Raa, =NRbb, o =NORcc,

cada caso de Raa se selecciona, independientemente, de alquilo C^1-10, perhaloalquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo

C^2-10, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C^6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos

Raa se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2,

3, 4 o 5 grupos Rdd,

cada caso de Rbb se selecciona, independientemente, de hidrogeno, -OH, -ORaa, - N(Rcc)², -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)², -C(=O)SRcc, - C(=S)SRcc, -P(=O)²Raa, -P(=O)(Raa)² , -P(=O)²N(Rcc)² , -P(=O)(NRcc)², alquilo C^1.10, perhaloalquilo C^1.10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, carbociclilo C^3.10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C^6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Rbb se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd,

cada caso de Rcc se selecciona, independientemente, de hidrogeno, alquilo C^1-10, perhaloalquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C^6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Rcc se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos, o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd,

cada caso de Rdd se selecciona, independientemente, de halógeno, -CN, -NO², -N³, - SO²H, -SO³H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)³+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, - SSRee, -C(=O)Ree, -CO²H, -CO²Ree, -OC(=O)Ree, -OCO²Ree, -C(=O)N(Rff)2, - OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, - OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, - NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, -SO2N(Rf)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)²Ree, - P(=O)(Ree)², -OP(=O)(Ree)² , -OP(=O)(ORee)², alquilo C^1.6, perhaloalquilo C^1.6, alquenilo C^2-6, alquinilo C²-6, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 a 10 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg o dos sustituyentes Rdd geminales pueden unirse formando =O o =S,

cada caso de Ree se selecciona, independientemente, de alquilo C^1-6, perhaloalquilo C^1.6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, carbociclilo C^3-10, arilo C^6-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos y heteroarilo de 3 a 10 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg,

cada caso de Rff se selecciona, independientemente, de hidrogeno, alquilo C^1-6, perhaloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos, arilo C^6-10 y heteroarilo de 5 a 10 elementos, o dos grupos Rff se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg, y

cada caso de Rgg es, independientemente, halógeno, -CN, -NO², -N³ , -SO²H, -SO³H, - OH, -O-alquilo C^1-6, -ON(alquilo C^1-6)² , -N(alquilo C^1-6)² , -N(alquilo C ^ ^ X -, -NH(alquilo C^1-6)²+X-, -NH²(alquilo C^1-6)+X-, -NH³+X-, -N(O-alquilo C¹.

6)(alquilo C^1-6), -N(OH)(alquilo C^1-6), -NH(OH), -SH, -S-alquilo C^1-6, -SS(alquilo C^1-6), -C(=O)(alquilo C^1-6), -CO²H, -CO²(alquilo C^1-6), -OC(=O)(alquilo C^1-6), -OCO²(alquilo C^1-6), -C(=O)NH², -C(=O)N(alquilo C^1-6)², - OC(=O)NH(alquilo C^1-6), -NHC(=O)(alquilo C^1-6), -N(alquilo C^1-6)C(=O)(alquilo C^1-6), - NHCO²(alquilo C^1-6), -NHC(=O)N(alquilo C^1-6)² , -NHC(=O)NH(alquilo C^1.6), -NHC(=O)NH², -C(=NH)O(alquilo C^1-6),-OC(=NH)(alquilo C^1.6), -OC(=NH)O-alquilo C^1.6, -C(=NH)N(alquilo C^1-6)², -C(=NH)NH(alquilo C^1-6), -C(=NH)NH² , -OC(=NH)N(alquilo C^1-6)² , - OC(NH)NH(alquilo C^1-6), -OC(NH)NH² , -NHC(NH)N(alquilo C^1-6)², -NHC(=NH)NH², - NHSO²(alquilo C^1-6), -SO²N(alquilo C^1-6)², -SO²NH(alquilo C^1.6), -SO²NH²-SO²-alquilo C^1.6, - SO²O-alquilo C^1.6, -OSO²-alquilo C^1.6, -SO-alquilo C^1-6, -Si(alquilo C^1-6)³, -OSi(alquilo C^1-6)³ - C(=S)N(alquilo C ^ , C(=S)NH(alquilo C^1.6), C(=S)NH² , -C(=O)S(alquilo C^1.6), -C(=S)S-alquilo C^1.6, -SC(=S)S-alquilo C^1.6, -P(=O)²(alquilo C^1-6), -P(=O)(alquilo C^1-6)², -OP(=O)(alquilo C^1-6)² , - OP(=O)(O-alquilo C^1-6)² , alquilo C^1.6, perhaloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, carbociclilo C^3-10, arilo C^6-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos, heteroarilo de 5 a 10 elementos, o dos sustituyentes Rgg geminales pueden unirse para formar =O o =S, en los que X' es un contraión.

Un "contraión" o "contraión aniónico" es un grupo de carga negativa asociado a un grupo de amino cuaternario catiónico a fin de mantener la neutralidad electrónica. Entre los contraiones ejemplares se incluyen iones haluro (p.ej., F-, Cl-, Br, I-), NO³-, ClO⁴-, OH’, H²PO⁴-, HSO⁴-, iones sulfonato (p.ej., metansulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, sulfonato de 10-canfor, naftaleno-2-sulfonato, ácido naftaleno-1-sulfónico-5-sulfonato, ácido etán-1-sulfónico-2-sulfonato y similares), e iones carboxilato (p.ej., acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato y similares).

"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor (fluoro, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br) o yodo (yodo, -I).

Los átomos de nitrógeno pueden estar sustituidos o no sustituidos, según permita la valencia, e incluyen átomos de nitrógeno primario, secundario, terciario y cuaternario. Entre los sustituyentes de átomo de nitrógeno ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)², -CN, - C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)², -CO²Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, - C(=S)SRcc, -P(=O)²Raa, -P(=O)(Raa)², -P(=O)²N(Rcc)² , -P(=O)(NRcc)² , alquilo C1-10, perhaloalquilo C^1.10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C^6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Rcc unidos a un átomo de nitrógeno se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, y en el que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son tal como se ha definido anteriormente.

En determinadas realizaciones, el sustituyente presente en un átomo de nitrógeno es un grupo protector de nitrógeno (también denominado grupo protector de amino). Entre los grupo protectores de nitrógeno se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, -OH, -ORaa, -N(Rcc)², -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)² , -CO²Raa, -SO²Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)² , -SO²N(Rcc)² , -SO²Rcc, - SO²ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)², -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, alquilo C^1.10 (p.ej., aralquilo, heteroaralquilo), alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arlo C6-¹⁴ y grupos heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, aralquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, y en el que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son tal como se define en la presente memoria. Los grupos protectores de nitrógeno son bien conocidos de la técnica y entre ellos se incluyen los indicados en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999.

Entre los grupos protectores de nitrógeno de amida (p.ej., -C(=O)Raa) se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, derivado W-benzoilfenilalanilo, benzamida, p-fenilbenzamida, onitrofenilacetamida, o-nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (W-ditiobenciloxiacilamino)acetamida, 3-(phidroxifenil)propanamida, 3-(o-nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propanamida, 2-metil-2-(ofenilazofenoxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3-nitrobutanamida, o-nitrocinnamida, W-acetilmetionina, o-nitrobenzamida y o-(benzoiloximetil)benzamida.

Entre los grupos protectores de nitrógeno de carbamato (p.ej., -C(=O)ORaa) se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, carbamato de metilo y carbamato de etilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluoroenilmetilo, carbamato de 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo (DBD-Tmoc), carbamato de 4-metoxifenacilo (Phenoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbamato de 2-feniletilo (hZ), carbamato de 1-(1-adamantil)-1-metiletilo (Adpoc), carbamato de 1,1-dimetil-2-haloetilo, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-t-BOC), carbamato de 1,1 -dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBOC), carbamato de 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo (Bpoc), carbamato de 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo (t-Bumeoc), carbamato de 2-(2'- y 4'-piridil)etilo (Pyoc), carbamato de 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo, carbamato de t-butilo (BOC), carbamato de 1-adamantilo (Adoc), carbamato de vinilo (Voc), carbamato de alilo (Alloc), carbamato de 1 -isopropilalilo (Ipaoc), carbamato de cinamilo (Coc), carbamato de 4-nitrocinamilo (Noc), carbamato de 8-quinolilo, carbamato de N-hidroxipiperidinilo, carbamato de alquilditio, carbamato de bencilo (Cbz), carbamato de p-metoxibencilo (Moz), carbamato de p-nitobencilo, carbamato de p-bromobencilo, carbamato de p-clorobencilo, carbamato de 2,4-diclorobencilo, carbamato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz), carbamato de 9-antrilmetilo, carbamato de difenilmetilo, carbamato de 2-metiltioetilo, carbamato de 2-metilsulfoniletilo, carbamato de 2-(p-toluenosulfonil)etilo, carbamato de [2-(1,3-ditianil)]metilo (Dmoc), carbamato de 4-metiltiofenilo (Mtpc), carbamato de 2,4-dimetiltiofenilo (Bmpc), carbamato de 2-fosfonioetilo (Peoc), carbamato de 2-trifenilfosfonioisopropilo (Ppoc), carbamato de 1,1-dimetil-2-cianoetilo, carbamato de m-cloro-p-aciloxibencilo, carbamato de p-(dihidroxiboril)bencilo, carbamato de 5-bencisoxazolilmetilo, carbamato de 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo (Tcroc), carbamato de m-nitrofenilo, carbamato de 3,5-dimetoxibencilo, carbamato de o-nitrobencilo, carbamato de 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo, carbamato de fenil(o-nitrofenil)metilo, carbamato de t-amilo, tiocarbamato de S-bencilo, carbamato de p-cianobencilo, carbamato de ciclobutilo, carbamato de ciclohexilo, carbamato de ciclopentilo, carbamato de ciclopropilmetilo, carbamato de p-deciloxibencilo, carbamato de 2,2-dimetoxiacilvinilo, carbamato de o-(N,N-dimetilcarboxamido)bencilo, carbamato de 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, carbamato de 1,1-dimetilpropinilo, carbamato de di(2-piridil)metilo, carbamato de 2-furanilmetilo, carbamato de 2-yodoetilo, carbamato de isoborinilo, carbamato de isobutilo, carbamato de isonicotinilo, carbamato de p-(p'-metoxifenilazo)bencilo, carbamato de 1-metilciclobutilo, carbamato de 1-metilciclohexilo, carbamato de 1-metil-1-ciclopropilmetilo, carbamato de 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etilo, carbamato de 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etilo, carbamato de 1-metil-1-feniletilo, carbamato de 1-metil-1-(4-piridil)etilo, carbamato de fenilo, carbamato de p-(fenilazo)bencilo, carbamato de 2,4,6-tri-tbutilfenilo, carbamato de 4-(trimetilamonio)bencilo y carbamato de 2,4,6-trimetilbencilo.

Entre los grupos protectores de nitrógeno de sulfonamida (p.ej., -S(=O)²Raa) se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, p-toluenosulfonamida (Ts), bencenosulfonamida, 2,3,6,-trimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibencenosulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibencenosulfonamida (Mte), 4-metoxibencenosulfonamida (Mbs), 2,4,6-trimetilbencenosulfonamida (Mts), 2,6-dimetoxi-4-metilbencenosulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilcromán-6-sulfonamida (Pmc), metanosulfonamida (Ms), p-trimetilsililetanosulfonamida (SES), 9-antracén-sulfonamida, 4-(4',8'-dimetoxinaftilmetil)bencenosulfonamida (DNMBS), bencilsulfonamida, trifluorometilsulfonamida y fenacilsulfonamida.

Entre otros grupos protectores de nitrogeno se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, derivado fenotiazinil-(10)-acilo, derivado N'-p-toluenosulfonilaminoacilo, derivado N'-fenilaminotioacilo, derivado N-benzoilfenilalanilo, derivado N-acetilmetionina, 4,5-difenil-3-oxazolín-2-ona, N-ftalimida, N-ditiasuccinimida (Dts), N-2,3-difenilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, aducto N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexán-2-ona 5-sustituido, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexán-2-ona 5-sustituido, 3,5-dinitro-4-piridona 1 -sustituida, N-metilamina, N-alilamina, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), N-3-acetoxipropilamina, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-piroolín-3il)amina, sales de amonio cuaternario, N-bencilamina, N-di(4-metoxifenil)metilamina, N-5-dibenzosuberilamina, N-trifenilmetilamina (Tr), N-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), N-9-fenilfluorenilamina (PhF), N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetilenamina, N-ferrocenilmetilamino (Fcm), N'-óxido de N-2-picolilamino, N-1,1-dimetiltiometilenamina, N-bencilidén-amina, N-p-metoxibencilidén-amina, N-difenilmetilenamina, N-[(2-piridil)mesitil]metilenamina, N-(N',N'-dimetilaminometilén)amina, N,N'-isopropilidén-diamina, N-p-nitrobencilidén-amina, N-salicilidén-amina, N-5-clorosalicilidén-amina, N-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetilén-amina, N-ciclohexilidén-amina, N-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenil)amina, derivado N-borano, derivado de ácido N-difenilborínico, N-[fenil(pentaacilcromio o tungsteno)acil]amina, quelato de N-cobre, quelato de N-cinc, N-nitroamina, N-nitrosoamina, N-óxido de amina, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), fosforamidatos de dialquilo, fosforamidato de dibencilo, fosforamidato de difenilo, bencenosulfenamida, o-nitrobencenosulfenamida (Nps), 2,4-dinitrobencenosulfenamida, pentaclorobencenosulfenamida, 2-nitro-4-metoxibencenosulfenamida, trifenilmetilsulfenamida y 3-nitropiridín-sulfenamida (Npys).

En determinadas realizaciones, el sustituyente presente en un átomo de oxígeno es un grupo protector de oxígeno (también denominado grupo protector de hidroxilo). Entre los grupos protectores de oxígeno se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, -Raa, -N(Rbb)², -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO²Raa, - C(=O)N(Rbb)² , -C(=NRbb)Raa, -C(= C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, - Si(Raa)s, -P(Rcc)2, -P(Rcc)a, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)²N(Rbb)², y - P(=O)(NRbb)², en los que Raa, Rbb y Rcc son tal como se define en la presente memoria. Los grupos protectores de oxígeno son bien conocidos de la técnica y entre ellos se incluyen los indicados en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999.

Entre los grupos protectores de oxígeno ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metilo, metoxilmetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), t-butilotiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (BOM), pmetoxibenciloximetilo (PMBM), (4-metoxifenoxi)metilo (p-AOM), guaiacolmetilo (GUM), t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranilo (THP), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidín-4-ilo (CTMP), 1,4-dioxán-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofurán-2-ilo, 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo (Bn), pmetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, pfenilbencilo, 2-picolilo, 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4',4"-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4"-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4"-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-il)bis(4,4"-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo,

9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzodisulfurán-2-ilo, S,S-dióxido de benzisotiazolilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetiltexilsililo, t-butilodimetilsililo (TBDMS), t-butilodifenilsililo (TBDPS), tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DPMS), t-butilometoxifenilsililo (TBMPS), formato, benzoilformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, phenoxiacetato, pclorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilén-ditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), carbonato de t-butilo (BOC), metil carbonato de alquilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbonato de alquiletilo,

2,2,2-tricloroetilcarbonato de etilo (Troc), carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo (TMSEC), etilcarbonato de 2-(fenilsulfonilo) (Psec), etilcarbonato de 2-(trifenilfosfonio) (Peoc), carbonato de alquil-isobutilo, carbonato de alquil-vinilo, carbonato de alquil-alilo, carbonato de alquil-p-nitrofenilo, carbonato de alquil-bencilo, carbonato de alquil-p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilcarbonato de alquilo, carbonato de alquil-o-nitrobencilo, carbonato de alquil-p-nitrobencilo, S-benciltiocarbonato de alquilo, carbonato de 4-etoxi-1-naftilo, ditiocarbonato de metilo, 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutilo)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato,

(E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxiacil)benzoato, a-naftoato, nitrato, N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato de alquilo, borato, dimetilfosfinotioilo, 2,4-dinitrofenilsulfenato de alquilo, sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato (Ts).

En determinadas realizaciones, el sustituyente presente en un átomo de azufre no es un grupo protector de azufre (también denominado grupo protector de tiol). Entre los grupos protectores de azufre se incluyen, aunque sin limitarse a ellos,-Raa, -N(Rbb)², -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO²Raa, - C(=O)N(Rbb)² , -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, - Si(Raa)s, -P(Rcc)2, -P(Rcc)a, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)²N(Rbb)², y - P(=O)(NRbb)², en los que Raa, Rbb y Rcc son tal como se define en la presente memoria. Los grupos protectores de azufre son bien conocidos de la técnica y entre ellos se incluyen los indicados en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999.

Estos y otros sustituyentes ejemplares se indican en mayor detalle en la Descripción detallada, Ejemplos y reivindicaciones. La presente exposición no pretende estar limitada en modo alguno a la lista ejemplar de sustituyentes anteriormente indicada.

La expresión «sal farmacéuticamente aceptable» se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance del criterio médico razonable, resultan adecuadas para la utilización en contacto con los tejidos de seres humanos y otros animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y proporcionales a una proporción beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas de la técnica. Por ejemplo, Berge et al. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977. Entre las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos indicados en la presente memoria se incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas adecuadas. Entre los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables se encuentran las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o mediante la utilización de otros métodos utilizados en la técnica, tales como el intercambio iónico. Entre otras sales farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, ptoluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Entre las sales derivadas de bases apropiadas se incluyen las sales de metal alcalino, de metal alcalino-térreo, amonio y N+(alquilo C-m )^ Entre las sales de metal alcalino o alcalinotérreo representativas se incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Entre las sales farmacéuticamente aceptables adicionales se incluyen, en caso apropiado, sales cuaternarias.

Un "sujeto" en el que se contempla la administración incluye, aunque sin limitación, seres humanos (p.ej., un hombre o mujer de cualquier grupo de edad, p.ej., un sujeto pediátrico (p.ej., bebé, niño o adolescente) o un sujeto adulto (p.ej., adulto joven, adulto de mediana edad o adulto mayor) y/o otros animales no humanos, por ejemplo, mamíferos no humanos (p.ej., primates (p.ej., monos Cynomolgus o monos Rhesus), mamíferos comercialmente relevantes, tales como vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras, gatos y/o perros), aves (p.ej., aves comercialmente relevantes, tales como pollos, patos, gansos y/o pavos), roedores (p.ej., ratas y/o ratones), reptiles, anfibios y peces. En determinadas realizaciones, el animal no humano es un mamífero. El animal no humano puede ser un macho o hembra en cualquier estadio de desarrollo. Un animal no humano puede ser un animal transgénico.

Los términos "condición", "enfermedad" y "trastorno" se utilizan intercambiablemente en la presente memoria.

Las expresiones “trata”, “que trata” y “tratamiento” contemplan una acción que se produce mientras un paciente sufre una condición, reduciendo la severidad de la condición, o retrasando o enlenteciendo el avance de la condición ("tratamiento terapéutico"). Las expresiones "trata", "que trata" y "tratamiento" comprenden además una acción que se produce antes de que el sujeto empiece a sufrir de la condición y que inhibe o reduce la severidad de la condición ("tratamiento profiláctico").

Una "cantidad eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad suficiente para inducir la respuesta biológica deseada, p.ej., tratar la condición. Tal como apreciará el experto ordinario en la materia, la cantidad eficaz de un compuesto indicado en la presente memoria puede variar dependiendo de factores tales como el punto final biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la condición bajo tratamiento, el modo de administración, y la edad y salud del sujeto. Una cantidad eficaz comprende el tratamiento terapéutico y el profiláctico.

Una “cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o control de una condición, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados a la condición. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto se refiere a una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la condición. La expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” puede comprender una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita los síntomas o causas de la condición, o potencia la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.

Una “cantidad profilácticamente efectiva” de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una condición, o uno o más síntomas asociados a la condición, o para prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto se refiere a una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio terapéutico en la prevención de la condición. La expresión “cantidad profilácticamente eficaz” puede comprender una cantidad que mejora la profilaxis global o que potencia la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "metiltransferasa" representa los enzimas de la case transferasa que son capaces de transferir un grupo metilo de una molécula donante a una molécula aceptora, p.ej., un residuo aminoácido o una proteína o una base nucleico de una molécula de ADN. Las metiltransferasas típicamente utilizan un grupo metilo reactivo unido al azufre en la S-adenosil-metionina (SAM) como el donante de metilo. En algunas realizaciones, una metiltransferasa indicada en la presente memoria es una proteína metiltransferasa. En algunas realizaciones, una metiltransferasa indicada en la presente memoria es una histona metiltransferasa. Las histona metiltransferasas (HMT) son enzimas modificadores de histona (incluyendo la histona-lisina N-metiltransferasa y la histona-arginina N-metiltransferasa) que catalizan la transferencia de uno o más grupos metilo a residuos de lisina y arginina de las proteínas histona. En determinadas realizaciones, una metiltransferasa indicada en la presente memoria es una histona-arginina N-metiltransferasa.

Tal como se ha indicado de manera general anteriormente, en la presente memoria se proporcionan compuestos útiles como inhibidores de la arginina metiltransferasa (RMT). En algunas realizaciones, la presente exposición proporciona un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

X es N, Z is NR4, e Y es CR5, o

X es NR4, Z es N, e Y es CR5, o

X es CR5, Z es NR4, e Y es N, o

X es CR5, Z es N, e Y es NR4,

Rx es metilo, etilo, isopropilo, hidroxietilo o metoxietilo,

Li es un enlace o una cadena hidrocarburo C^1-6 no sustituida saturada o insaturada,

RW es carbociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, con la condición de que, en el caso de que Li sea un enlace, RW no es arilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente,

R3 es hidrógeno o metilo,

R4 es hidrógeno o metilo,

R5 es hidrógeno o metilo,

en el que, a menos que se indique lo contrario,

heterociclilo o heterocíclico se refiere a un radical de un sistema anular no aromático de 3 a 14 elementos que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre,

carbociclilo o carbocíclico se refiere a un radical de un grupo de hidrocarburo cíclico no aromático que presenta 3 a 14 átomos de carbono anular y cero heteroátomos en el sistema anular no aromático,

arilo se refiere a un sistema anular aromático monocíclico o policíclico que presenta 6 a 14 átomos de carbono anular y cero heteroátomos proporcionados en el sistema anular aromático, y

heteroarilo se refiere a un radical de un sistema anular aromático 4n+2 de 5 a 10 elementos monocíclico o bicíclico que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema anular aromático, en el cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, alquilo se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que presenta 1 a 20 átomos de carbono,

alquenilo se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que presenta 2 a 20 átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono, y

alquinilo se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que presenta 2 a 20 átomos de carbono y uno o más triples enlaces carbono-carbono,

son sustituyentes opcionales en un átomo carbono, halógeno, -CN, -NO², -N³ , -SO²H, -SO³H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)², -N(Rbb)², -N(RbV X -, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, - C(=O)Raa, -CO²H, -CHO, -C(ORcc)², -CO²Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, - OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, - C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, - SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, - C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, - SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, - P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, - NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)², -P(Rcc)³, -OP(Rcc)² , -OP(Rcc)³, -B(Raa)² , -B(ORcc)²,-BRaa(ORcc), alquilo C^1-10, perhaloalquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C^6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd,

o dos hidrógenos geminales en un átomo de carbono se sustituyen con el grupo =O, =S, =NN(Rbb)² , =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)²Raa, =NRbb, o =NORcc,

cada caso de Raa se selecciona, independientemente, de alquilo C^1-10, perhaloalquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C^6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Raa se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd,

cada caso de Rbb se selecciona independientemente de hidrógeno, -OH, -OR33, - N(Rcc)², -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)², -C(=O)SRcc, - C(=S)SRcc, -P(=O)²Raa, -P(=O)(Raa)², -P(=O)²N(Rcc)², -P(=O)(NRcc)² , alquilo C^1-10, perhaloalquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C^6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Rbb se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de e5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd,

cada caso de Rcc se selecciona, independientemente, de hidrógeno, alquilo C^1-10, perhaloalquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo Ca^-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Rcc se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd,

cada caso de Rdd se selecciona, independientemente, de halógeno, -CN, -NO², -N³, - SO²H, -SO³H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)a+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, - SSRee, -C(=O)Ree, -CO²H, -CO²Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, - OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, - NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)²Ree, - P(=O)(Ree)², -OP(=O)(Ree)² , -OP(=O)(ORee)² , alquilo C¹-a, perhaloalquilo C¹-a, alquenilo C²-a, alquinilo C²-a, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos, arilo Ca^-10, heteroarilo de 5 a 10 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rgg, o dos sustituyentes Rdd geminales pueden unirse para formar =O o =S,

cada caso de Ree se selecciona, independientemente, de alquilo C¹-a, perhaloalquilo C¹-a, alquenilo C²-a, alquinilo C²-a, carbociclilo C^3-10, arilo Ca^-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos y heteroarilo de 3 a 10 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg,

cada caso de Rff se selecciona, independientemente, de hidrógeno, alquilo C¹-a, perhaloalquilo C¹-a, alquenilo C²-a, alquinilo C²-a, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos, arilo Ca^-10 y heteroarilo de 5 a 10 elementos, o dos grupos Rff se unen para formar un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg, y

cada caso de Rgg es, independientemente, halógeno, -CN, -NO² , -N³ , -SO²H, -SO³H, - OH, -O-alquilo C¹-a, -ON(alquilo C¹-a)² , -N(alquilo C¹-a)², -N(alquilo C¹-a)³+X-, -NH(alquilo C¹-a)²+X-, -NH²(alquilo C¹-a)+X-, -NH³+X-, -N(O-alquilo C¹-a)(alquilo C¹-a), -N(OH)(alquilo C¹-a), -NH(OH), -SH, -S-alquilo C¹-a, -SS(alquilo C¹-a), -C(=O)(alquilo C¹-a), -CO²H, -CO²(alquilo C¹-a), -OC(=O)(alquilo C¹-a), -OCO²(alquilo C¹-a), -C(=O)NH², -C(=O)N(alquilo C¹-a)² , -OC(=O)NH(alquilo C¹-a), -NHC(=O)(alquilo C¹-a), -N(alquilo C¹-a)C(=O)(alquilo C¹-a), - NHCO²(alquilo C¹-a), -NHC(=O)N(alquilo C¹-a)² , -NHC(=O)NH(alquilo C¹-a), -NHC(=O)NH², -C(=NH)O(alquilo C¹-a),-OC(=NH)(alquilo C¹-a), -OC(=NH)O-alquilo C¹-a, -C(=NH)N(alquilo C¹-a)² , -C(=NH)NH(alquilo C¹-a), -C(=NH)NH² , -OC(=NH)N(alquilo C¹-a)² , - OC(NH)NH(alquilo C¹-a), -OC(NH)NH², -NHC(NH)N(alquilo C¹-a)², -NHC(=NH)NH² , - NHSO²(alquilo C¹-a), -SO²N(alquilo C¹-a)², -SO²NH(alquilo C¹-a), -SO²NH² ,-SO²-alquilo C¹-a, - SO²O-alquilo C¹-a, -OSO²-alquilo C¹-a, -SO­ alquilo C¹-a, -Si(alquilo C¹-a)³, -OSi(alquilo C¹-a)³ - C(=S)N(alquilo C¹-a)², C(=S)NH(alquilo C¹-a), C(=S)NH², -C(=O)S(alquilo C¹-a), -C(=S)S-alquilo C¹-a, -SC(=S)S-alquilo C¹-a, -P(=O)²(alquilo C¹-a), -P(=O)(alquilo C¹-a)², -OP(=O)(alquilo C¹-a)² , - OP(=O)(O-alquilo C¹-a)², alquilo C¹-a, perhaloalquilo C¹-a, alquenilo C²-a, alquinilo C²-a, carbociclilo C^3-10, arilo Ca^-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos, heteroarilo de 5 a 10 elementos, o dos sustituyentes Rgg geminales pueden unirse para formar =O o =S, en el que X- es un contraión,

Entre los sustituyentes en un átomo de nitrógeno se encuentran hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)², -CN, - C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, - C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)², alquilo C^1-10, perhaloalquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo Ca^-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Rcc unidos a un átomo de nitrógeno se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, y en el que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son tal como se ha definido anteriormente.

En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno.

Tal como se indica de manera general en la presente memoria, RW también puede denominarse Anillo A, en el que el Anillo A es carbociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente, con la condición de que, en el caso de que L¹ sea un enlace, RW no es arilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente, De esta manera, RW y Anillo A se utilizan intercambiablemente en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado es de fórmula (II):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que RW, Li, R3, R4, R5 y Rx son tal como se indica en la presente memoria. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. R3 es hidrógeno o metilo. R4 es hidrógeno o metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, Li es un enlace y RW es carbociclilo C^3-6 sustituido opcionalmente o heterociclilo de 5 a 6 elementos sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, Li es un enlace y RW es un carbociclilo bicíclico sustituido opcionalmente (p.ej., un carbociclilo bicíclico espiro-fusionado opcionalmente) o heterociclilo bicíclico sustituido opcionalmente (p.ej., heterociclilo bicíclico espirofusionado sustituido opcionalmente). En determinadas realizaciones, Li es un alquileno C^2-6 sustituido opcionalmente, alquenileno C^2-6 sustituido opcionalmente, o cadena alquinileno C^2-6 sustituido opcionalmente, y RW es arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente.

En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado es de fórmula (III):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que RW, Li, R3, R4, R5 y Rx son tal como se indica en la presente memoria. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. R3 es hidrógeno o metilo. R4 es hidrógeno o metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, Li es un enlace y RW es carbociclilo C^3-6 sustituido opcionalmente o heterociclilo de 5 a 6 elementos sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, Li es un enlace y RW es un carbociclilo bicíclico sustituido opcionalmente (p.ej., un carbociclilo bicíclico espiro-fusionado sustituido opcionalmente) o heterociclilo bicíclico sustituido opcionalmente (p.ej., heterociclilo bicíclico espiro-fusionado sustituido opcionalmente). En determinadas realizaciones, Li es un alquileno C^2-6 sustituido opcionalmente, alquenileno C^2-6 sustituido opcionalmente, o cadena alquinileno C^2-6 sustituido opcionalmente, y RW es arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente.

En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado es de fórmula (IV):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que RW, Li, R3, R4, R5 y Rx son tal como se indica en la presente memoria. En determinadas realizaciones, Rx es metilo sustituido opcionalmente. R3 es hidrógeno o metilo. R4 es hidrógeno o metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, Li es un enlace y RW es carbociclilo C^3-6 sustituido opcionalmente o heterociclilo de 5 a 6 elementos sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, Li es un enlace y RW es un carbociclilo bicíclico sustituido opcionalmente (p.ej., un carbociclilo bicíclico espiro-fusionado sustituido opcionalmente) o heterociclilo bicíclico sustituido opcionalmente (p.ej., heterociclilo bicíclico espiro-fusionado sustituido opcionalmente). En determinadas realizaciones, Li es un alquileno C^2-6 sustituido opcionalmente, alquenileno C^2-6 sustituido opcionalmente, o cadena alquinileno C^2-6 sustituido opcionalmente, y RW es arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente.

En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado es de fórmula (V):

i8

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que RW, Li, R3, R4, R5 y Rx son tal como se indica en la presente memoria. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. R3 es hidrógeno o metilo. R4 es hidrógeno o metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, Li es un enlace y RW es carbociclilo C^3-6 sustituido opcionalmente o heterociclilo de 5 a 6 elementos sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, Li es un enlace y RW es un carbociclilo bicíclico sustituido opcionalmente (p.ej., un carbociclilo bicíclico espiro-fusionado sustituido opcionalmente) o heterociclilo bicíclico sustituido opcionalmente (p.ej., heterociclilo bicíclico espiro-fusionado sustituido opcionalmente). En determinadas realizaciones, Li es un alquileno C^2-6 sustituido opcionalmente, alquenileno C^2-6 sustituido opcionalmente, o cadena alquinileno C^2-6 sustituido opcionalmente, y RW es arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, Li es un enlace, RW es hidrogeno y R4 es un carbociclilo sustituido opcionalmente (p.ej., un carbociclilo bicíclico espiro-fusionado sustituido opcionalmente) o heterociclilo sustituido opcionalmente (p.ej., heterociclilo bicíclico espiro-fusionado sustituido opcionalmente).

En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado es de fórmula (VI):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Li, Anillo A, R3, R4, R5 y Rx son tal como se indica en la presente memoria. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. R3 es hidrógeno o metilo. R4 es hidrógeno o metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, Li es un enlace y RW es carbociclilo C^3-6 sustituido opcionalmente o heterociclilo de 5 a 6 elementos sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, Li es un enlace y RW es un carbociclilo bicíclico sustituido opcionalmente (p.ej., un carbociclilo bicíclico espiro-fusionado sustituido opcionalmente) o heterociclilo bicíclico sustituido opcionalmente (p.ej., heterociclilo bicíclico espiro-fusionado sustituido opcionalmente). En determinadas realizaciones, Li es un alquileno C^2-6 sustituido opcionalmente, alquenileno C^2-6 sustituido opcionalmente, o cadena alquinileno C^2-6 sustituida opcionalmente, y el Anillo A (un subgrupo de RW) es arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente.

En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado es de fórmula (Vl-a):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Anillo A, R3, R4, R5 y Rx son tal como se indica en la presente memoria. En determinadas realizaciones, Rx es metilo sustituido opcionalmente. R3 es hidrógeno o metilo. En determinadas realizaciones, X es N, Z es NR4, e Y es CR5. En determinadas realizaciones, X es NR4,, Z es N, e Y es CR5. En determinadas realizaciones, X es CR5, Z es NR4, e Y es N. En determinadas realizaciones, X es CR5, Z es N, e Y es NR4. R4 es hidrógeno o metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, el Anillo A (un subgrupo de RW) es arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, el Anillo A (un subgrupo de RW) es carbociclilo C^3-6 sustituido opcionalmente o heterociclilo de 5 a 6 elementos sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, el Anillo A (un subgrupo de RW) es un carbociclilo bicíclico sustituido opcionalmente (p.ej., un carbociclilo bicíclico espiro-fusionado sustituido opcionalmente) o heterociclilo bicíclico sustituido opcionalmente (p.ej., heterociclilo bicíclico espiro-fusionado sustituido opcionalmente).

i9

En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado es de fórmula (Vl-b):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Anillo A, R3, R4, R5 y Rx son tal como se indica en la presente memoria. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. R3 es hidrógeno o metilo. En determinadas realizaciones, X es N, Z es NR4, e Y es CR5 En determinadas realizaciones, X es NR4,, Z es N, e Y es CR5 En determinadas realizaciones, X es CR5, Z es NR4, e Y es N. En determinadas realizaciones, X es CR5, Z es N, e Y es NR4. R4 es hidrógeno o metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, el Anillo A (un subgrupo de RW) es arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, el Anillo A (un subgrupo de RW) es carbociclilo C^3-6 sustituido opcionalmente o heterociclilo de 5 a 6 elementos sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, el Anillo A (un subgrupo de RW) es un carbociclilo bicíclico sustituido opcionalmente (p.ej., un carbociclilo bicíclico espiro-fusionado sustituido opcionalmente) o heterociclilo bicíclico sustituido opcionalmente (p.ej., heterociclilo bicíclico espiro-fusionado sustituido opcionalmente). En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado es de fórmula (VI-c) o (VI-c'):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Anillo A, R3, R4, R5 y Rx son tal como se indica en la presente memoria. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. R3 es hidrógeno o metilo. En determinadas realizaciones, X es N, Z es NR4, e Y es CR5. En determinadas realizaciones, X es NR4, Z es N, e Y es CR5. En determinadas realizaciones, X es CR5, Z es NR4, e Y es N. En determinadas realizaciones, X es CR5, Z es N, e Y es NR4. R4 es hidrógeno o metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, el Anillo A (un subgrupo de RW) es arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, el Anillo A (un subgrupo de RW) es carbociclilo C^3-6 sustituido opcionalmente o heterociclilo de 5 a 6 elementos sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, el Anillo A (un subgrupo de RW) es un carbociclilo bicíclico sustituido opcionalmente (p.ej., un carbociclilo bicíclico espiro-fusionado sustituido opcionalmente) o heterociclilo bicíclico sustituido opcionalmente (p.ej., heterociclilo bicíclico espiro-fusionado sustituido opcionalmente). En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado es de fórmula (VI-i):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Anillo A, R3, R4, R5 y Rx son tal como se indica en la presente memoria y p es 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. R3 es hidrógeno o metilo. En determinadas realizaciones, X es N, Z es NR4, e Y es CR5. En determinadas realizaciones, X es NR4, Z es N, e Y es CR5. En determinadas realizaciones, X es CR5, Z es NR4, e Y es N. En determinadas realizaciones, X es CR5, Z es N, e Y es NR4. R4 es hidrógeno o metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, el Anillo A (un subgrupo de RW) es arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, el Anillo A (un subgrupo de RW) es carbociclilo C^3-6 sustituido opcionalmente o heterociclilo de 5 a 6 elementos sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, el Anillo A (un subgrupo de RW) es un carbociclilo bicíclico sustituido opcionalmente (p.ej., un carbociclilo bicíclico espiro-fusionado sustituido opcionalmente) o heterociclilo bicíclico sustituido opcionalmente (p.ej., heterociclilo bicíclico espiro-fusionado sustituido opcionalmente). En determinadas realizaciones, p es 1, 2 o 3.

En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado es de fórmula (VI-l):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Anillo A, RB, R3, R4, R5 y Rx son tal como se indica en la presente memoria. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. R3 es hidrógeno o metilo. En determinadas realizaciones, X es N, Z es NR4, e Y es CR5 En determinadas realizaciones, X es NR4, Z es N, e Y es CR5 En determinadas realizaciones, X es CR5, Z es NR4, e Y es N. En determinadas realizaciones, X es CR5, Z es N, e Y es NR4. R4 es hidrógeno o metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, el Anillo A (un subgrupo de RW) es arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, el Anillo A (un subgrupo de RW) es carbociclilo C^3-6 sustituido opcionalmente o heterociclilo de 5 a 6 elementos sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, el Anillo A (un subgrupo de RW) es un carbociclilo bicíclico sustituido opcionalmente (p.ej., un carbociclilo bicíclico espiro-fusionado sustituido opcionalmente) o heterociclilo bicíclico sustituido opcionalmente (p.ej., heterociclilo bicíclico espiro-fusionado sustituido opcionalmente).

En algunas realizaciones, L¹ es un enlace. En algunas realizaciones, L¹ es una cadena de hidrocarburo C^1-6 saturado o insaturado no sustituida. En algunas realizaciones, L¹ es una cadena de alquileno C^1-6 no sustituida. En algunas realizaciones, L¹ es una cadena de alquenileno C^2-6 no sustituida. En algunas realizaciones, L¹ es -CH=CH-. En algunas realizaciones, L¹ es una cadena de alquinileno C^2-6 no sustituida. En algunas realizaciones, L¹ es -C=C-.

Tal como se ha definido de manera general anteriormente RW es carbociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, con la condición de que, en el caso de que L¹ sea un enlace, RW no es arilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente,

En algunas realizaciones, RW es carbociclilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, RW es carbociclilo C^3-6 sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, RW es ciclopropilo no sustituido. En algunas realizaciones, RW es ciclopropilo sustituido. En algunas realizaciones, RW es ciclobutilo no sustituido. En algunas realizaciones, RW es ciclobutilo sustituido. En algunas realizaciones, RW es ciclopentilo no sustituido. En algunas realizaciones, RW es ciclopentilo sustituido. En algunas realizaciones, RW es ciclohexilo no sustituido. En algunas realizaciones, RW es ciclohexilo sustituido. En algunas realizaciones, RW es ciclopentenilo sustituido opcionalmente o ciclohexenilo sustituido opcionalmente.

En algunas realizaciones, RW es heterociclilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, RW es un anillo heterociclilo de 4 a 7 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, RW es azetidinilo u oxetanilo. En algunas realizaciones, RW es tetrahidrofuranilo sustituido opcionalmente, pirrolidinilo sustituido opcionalmente, dihidropirrolilo sustituido opcionalmente o pirrolil-2,5-diona sustituida opcionalmente. En algunas realizaciones, RW es piperidinilo sustituido opcionalmente, tetrahidropiranilo sustituido opcionalmente, dihidropiranilo sustituido opcionalmente, dihidropiridinilo sustituido opcionalmente y tianilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, RW es piperidinilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, RW es piperazinilo sustituido opcionalmente, morfolinilo sustituido opcionalmente, ditianilo sustituido opcionalmente y dioxanilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, RW es un grupo heterociclilo de 5 o 6 elementos fusionado con un anillo arilo C6. En algunas realizaciones, RW es indolinilo sustituido opcionalmente, isoindolinilo sustituido opcionalmente, dihidrobenzofuranilo sustituido opcionalmente, dihidrobenzotienilo sustituido opcionalmente o benzoxazolinonilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, RW es tetrahidroquinolinilo sustituido opcionalmente o tetrahidroisoquinolinilo sustituido opcionalmente.

En algunas realizaciones, RW es arilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, RW es fenilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, RW es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, RW es fenilo sustituido. En algunas realizaciones, RW es fenilo monosustituido. En algunas realizaciones, RW es fenilo disustituido. En algunas realizaciones, RW es fenilo trisustituido. En algunas realizaciones, RW es naftilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, RW es naftilo no sustituido.

En algunas realizaciones, RW es heteroarilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, RW es un heteroarilo de 5 a 10 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, RW es un heteroarilo de 5 a 8 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, RW es un heteroarilo de 5 a 6 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, RW es un heteroarilo de 5 a 6 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, RW es un heteroarilo de 5 a 6 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, RW es un heteroarilo de 5 a 6 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, RW es un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, RW es un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, RW es un heteroarilo bicíclico de 9 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, RW es un heteroarilo bicíclico de 9 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, RW es un heteroarilo bicíclico de 9 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, RW es un heteroarilo bicíclico de 9 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 heteroátomo seleccionado independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, RW es un heteroarilo bicíclico de 10 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, RW es un heteroarilo bicíclico de 10 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, RW es un heteroarilo bicíclico de 10 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, RW es un heteroarilo bicíclico de 10 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 heteroátomo seleccionado independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

En algunas realizaciones, RW es pirrolilo sustituido o no sustituido, furanilo sustituido o no sustituido, tienilo sustituido o no sustituido, imidazolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, oxazolilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, isotiazolilo sustituido o no sustituido, triazolilo sustituido o no sustituido, tiadiazolilo sustituido o no sustituido, tiadiazolilo sustituido o no sustituido, tetrazolilo sustituido o no sustituido, piridilo sustituido o no sustituido, pirimidilo sustituido o no sustituido, pirazinilo sustituido o no sustituido, piridazinilo sustituido o no sustituido, triazinilo sustituido o no sustituido, indolilo sustituido o no sustituido, isoindolilo sustituido o no sustituido, indazolilo sustituido o no sustituido, benzotriazolilo sustituido o no sustituido, benzotiofenilo sustituido o no sustituido, isobenzotiofenilo sustituido o no sustituido, benzofuranilo sustituido o no sustituido, benzoisofuranilo sustituido o no sustituido, bencimidazolilo sustituido o no sustituido, benzoxazolilo sustituido o no sustituido, benzoxadiazolilo sustituido o no sustituido, bencisoxazolilo sustituido o no sustituido, benztiazolilo sustituido o no sustituido, bencisotiazolilo sustituido o no sustituido, benztiadiazolilo sustituido o no sustituido, indolizinilo sustituido o no sustituido, purinilo sustituido o no sustituido, pirrolopiridinilo sustituido o no sustituido, triazolopiridinilo sustituido o no sustituido, naftiridinilo sustituido o no sustituido, pteridinilo sustituido o no sustituido, quinolinilo sustituido o no sustituido, isoquinolinilo sustituido o no sustituido, cinolinilo sustituido o no sustituido, quinoxalinilo sustituido o no sustituido, quinazolinilo sustituido o no sustituido, o ftalazinilo sustituido o no sustituido.

Tal como se indica de manera general en la presente memoria, RW también puede denominarse Anillo A, en el que el Anillo A es carbociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente, con la condición de que, en el caso de que L¹ sea un enlace, RW no es arilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente, De esta manera, RW y Anillo A se utilizan intercambiablemente en la presente memoria.

En algunas realizaciones, el Anillo A (correspondiente a RW) es carbociclilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, el Anillo A es carbociclilo C^3-6 sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, el Anillo A es carbociclilo C^3-8 sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, el Anillo A es carbociclilo C³ sustituido opcionalmente, carbociclilo C⁴, carbociclilo C⁵, carbociclilo Ce, carbociclilo C⁷, o carbociclilo C8. En algunas realizaciones, el Anillo A es ciclopropilo no sustituido. En algunas realizaciones, el Anillo A es ciclopropilo sustituido. En algunas realizaciones, el Anillo A es ciclobutilo no sustituido. En algunas realizaciones, el Anillo A es ciclobutilo sustituido. En algunas realizaciones, el Anillo A es ciclopentilo no sustituido. En algunas realizaciones, el Anillo A es ciclopentilo sustituido. En algunas realizaciones, el Anillo A es ciclohexilo no sustituido. En algunas realizaciones, el Anillo A es ciclohexilo sustituido. En algunas realizaciones, el Anillo A es ciclopentenilo sustituido opcionalmente o ciclohexenilo sustituido opcionalmente.

En algunas realizaciones, el Anillo A (correspondiente a RW) es carbociclilo bicíclico sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, el Anillo A es un carbociclilo bicíclico fusionado, p.ej., el Anillo A es un radical carbocíclico C^3-10 sustituido opcionalmente que comprende un carbociclilo C^3-10 sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o anillo heteroarilo sustituido opcionalmente fusionado con el mismo. En determinadas realizaciones, el Anillo A es un carbocicliclo bicíclico puenteado, p.ej., un radical carbociclilo C^3-10 sustituido opcionalmente, puenteado por un grupo que comprende 1, 2, 3, 4 o 5 átomos lineales. En determinadas realizaciones, el Anillo A es un carbociclilo bicíclico espiro-fusionado, p ej., un radical carbociclilo C^3.10 sustituido opcionalmente que comprende un carbociclilo C^3-10 sustituido opcionalmente espiro-fusionado con el mismo.

En algunas realizaciones, el Anillo A (correspondiente a RW) es heterociclilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, el Anillo A es un anillo heterociclilo de 4 a 7 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el Anillo A es azetidinilo u oxetanilo. En algunas realizaciones, el Anillo A es tetrahidrofuranilo sustituido opcionalmente, pirrolidinilo sustituido opcionalmente, dihidropirrolilo sustituido opcionalmente o pirrolil-2,5-diona sustituida opcionalmente. En algunas realizaciones, el Anillo A es piperidinilo sustituido opcionalmente, tetrahidropiranilo sustituido opcionalmente, dihidropiranilo sustituido opcionalmente, dihidropiridinilo sustituido opcionalmente y tianilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, el Anillo A es piperidinilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, el Anillo A es piperazinilo sustituido opcionalmente, morfolinilo sustituido opcionalmente, ditianilo sustituido opcionalmente y dioxanilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, el Anillo A es un grupo heterociclilo de 5 o 6 elementos fusionado con un anillo arilo C6. En algunas realizaciones, el Anillo A Es indolinilo sustituido opcionalmente, isoindolinilo sustituido opcionalmente, dihidrobenzofuranilo sustituido opcionalmente, dihidrobenzotienilo sustituido opcionalmente o benzoxazolinonilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, el Anillo A es tetrahidroquinolinilo sustituido opcionalmente o tetrahidroisoquinolinilo sustituido opcionalmente.

En algunas realizaciones, el Anillo A (correspondiente a RW) es heterociclilo bicíclico sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, el Anillo A es un heterociclilo bicíclico fusionado, p.ej., el Anillo A es un radical heterociclilo de 3 a 10 elementos sustituido opcionalmente que comprende un carbociclilo C^3-10 sustituido opcionalmente, heterociclilo de 3 a 10 elementos sustituido opcionalmente o anillo heteroarilo sustituido opcionalmente fusionado con el mismo. En determinadas realizaciones, el Anillo A es un heterociclilo bicíclico puenteado, p.ej., un radical heterociclilo de 3 a 10 elementos sustituido opcionalmente, puenteado por un grupo que comprende 1, 2, 3, 4 o 5 átomos lineales. En determinadas realizaciones, el Anillo A es un heterociclilo bicíclico espiro-fusionado, p.ej., un radical heterociclilo de 3 a 10 elementos sustituido opcionalmente que comprende un carbociclilo C^3-10 sustituido opcionalmente o un anillo heterociclilo de 3 a 10 elementos sustituido opcionalmente.

En algunas realizaciones, el Anillo A (correspondiente a RW) es arilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, el Anillo A es fenilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, el Anillo A es fenilo no sustituido. En algunas realizaciones, el Anillo A es fenilo sustituido. En algunas realizaciones, el Anillo A es fenilo monosustituido. En algunas realizaciones, el Anillo A es fenilo disustituido. En algunas realizaciones, el Anillo A es fenilo trisustituido. En algunas realizaciones, el Anillo A es naftilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, el Anillo A es naftilo no sustituido.

En algunas realizaciones, el Anillo A (correspondiente a RW) es heteroarilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, el Anillo A es un heteroarilo de 5 a 10 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el Anillo A es un heteroarilo de 5 a 8 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el Anillo A es un heteroarilo de 5 a 6 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el Anillo A es un heteroarilo de 5 a 6 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el Anillo A es un heteroarilo de 5 a 6 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el Anillo A es un heteroarilo de 5 a 6 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el Anillo A es un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el Anillo A es un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el Anillo A es un heteroarilo bicíclico de 9 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el Anillo A es un heteroarilo bicíclico de 9 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el Anillo A es un heteroarilo bicíclico de 9 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el Anillo A es un heteroarilo bicíclico de 9 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el Anillo A es un heteroarilo bicíclico de 10 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el Anillo A es un heteroarilo bicíclico de 10 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el Anillo A es un heteroarilo bicíclico de 10 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el Anillo A es un heteroarilo bicíclico de 10 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

En algunas realizaciones, el Anillo A (correspondiente a RW) es pirrolilo sustituido o no sustituido, furanilo sustituido o no sustituido, tienilo sustituido o no sustituido, imidazolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, oxazolilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, isotiazolilo sustituido o no sustituido, triazolilo sustituido o no sustituido, tiadiazolilo sustituido o no sustituido, tiadiazolilo sustituido o no sustituido, tetrazolilo sustituido o no sustituido, piridilo sustituido o no sustituido, pirimidilo sustituido o no sustituido, pirazinilo sustituido o no sustituido, piridazinilo sustituido o no sustituido, triazinilo sustituido o no sustituido, indolilo sustituido o no sustituido, isoindolilo sustituido o no sustituido, indazolilo sustituido o no sustituido, benzotriazolilo sustituido o no sustituido, benzotiofenilo sustituido o no sustituido, isobenzotiofenilo sustituido o no sustituido, benzofuranilo sustituido o no sustituido, benzoisofuranilo sustituido o no sustituido, bencimidazolilo sustituido o no sustituido, benzoxazolilo sustituido o no sustituido, benzoxadiazolilo sustituido o no sustituido, bencisoxazolilo sustituido o no sustituido, benztiazolilo sustituido o no sustituido, bencisotiazolilo sustituido o no sustituido, benztiadiazolilo sustituido o no sustituido, indolizinilo sustituido o no sustituido, purinilo sustituido o no sustituido, pirrolopiridinilo sustituido o no sustituido, triazolopiridinilo sustituido o no sustituido, naftiridinilo sustituido o no sustituido, pteridinilo sustituido o no sustituido, quinolinilo sustituido o no sustituido, isoquinolinilo sustituido o no sustituido, cinolinilo sustituido o no sustituido, quinoxalinilo sustituido o no sustituido, quinazolinilo sustituido o no sustituido, o ftalazinilo sustituido o no sustituido.

En determinadas realizaciones, RW (o Anillo A) es de fórmula (q-1):

En determinadas realizaciones, RW (o Anillo A) es de fórmula (q-2):

En determinadas realizaciones, RW (o Anillo A) es de fórmula (q-3):

En determinadas realizaciones, RW (o Anillo A) es de fórmula (q-4):

Tal como se utiliza en la presente memoria, cada caso de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 y V9 puede ser, independientemente, O, S, N, NRN, C o CRC, según permita la valencia, en el que por lo menos uno de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 y V9 es O, S, N o NRN, y en el que:

cada caso de RC se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, -CN, -NO², alquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, carbociclilo sustituido opcionalmente, carbociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -ORA, -N(RB)² , -SRA, -C(=O)RA, - C(O)ORA, -C(O)SRA, -C(O)N(Rb)2, -C(O)N(Rb)N(Rb)2, -OC(O)Ra, -OC(O)N(Rb)2, - NRBC(O)RA, -NRBC(O)N(RB)2, -NRBC(O)N(RB)N(RB)2, -NRBC(O)ORA, -SC(O)RA, - C(=NRB)RA, -C(=NNRB)RA, -C(=NORA)RA, -C(=NRB)N(RB)2, -NRBC(=NRB)RB, -C(=S)RA, -C(=S)N(RB)² , -NRBC(=S)RA, -S(O)RA, -OS(O)²RA, -SO²RA, -NRBSO²RA, o -SO²N(RB)²,

ycada caso de R NN se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, carbociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -C(=O)RA, -C(=O)ORA, -C(=O)SRA, -C(=O)N(RB)², - C(=NRB)RA, -C(=NNRB)RA, -C(=NORA)RA, -C(=NRb)N(Rb)² , -C(=S)Ra, -C(=S)N(Rb)² , - S(=O)RA, -SO²RA, -SO²N(RB)² y un grupo protector de nitrógeno.

En determinadas realizaciones, V1 es O, S, N o NRN En determinadas realizaciones, V1 es N o NRN En determinadas realizaciones, V1 es O. En determinadas realizaciones, V1 es S. En determinadas realizaciones, solo uno de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 y V9 se selecciona del grupo que consiste en O, S, N y NRN En determinadas realizaciones, solo uno de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8, y V9 se selecciona del grupo que consiste en N y NRN En determinadas realizaciones, solo uno de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 y V9 es O. En determinadas realizaciones, solo uno de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 y V9 es S. En determinadas realizaciones, solo dos de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 y V9 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en O, S, N y NRN. En determinadas realizaciones, solo dos de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 y V9 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en N y NRN. En determinadas realizaciones, solo dos de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 y V9 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en O, N y NRN. En determinadas realizaciones, solo dos de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 y V9 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en S, N y NRN. En determinadas realizaciones, solo tres de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 y V9 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en O, S, N y NRN. En determinadas realizaciones, solo tres de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 y V9 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en N y NRN. En determinadas realizaciones, solo tres de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 y V9 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en O, N y NRN. En determinadas realizaciones, solo tres de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 y V9 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en S, N y NRN. En determinadas realizaciones, solo cuatro de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 y V9 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en O, S, N y NRN. En determinadas realizaciones, solo cuatro de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 y V9 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en N y NRN. En determinadas realizaciones, solo cuatro de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 y V9 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en O, N y NRN. En determinadas realizaciones, solo cuatro de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 y V9 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en S, N y NRN. En determinadas realizaciones, solo cinco de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 y V9 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en O, S, N y NRN. En determinadas realizaciones, solo cinco de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 y V9 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en N y NRN.

En determinadas realizaciones, RW (o Anillo A) es un anillo heteroarilo de 5 elementos sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, RW (o Anillo A) es de fórmula (q-5):

Tal como se utiliza en la presente memoria, cada caso de V10, V11, V12, V13 y V14 puede ser, independientemente, O, S, N, NRN, C o CRC, según permita la valencia, en el que RN y RC son tal como se define en la presente memoria. y en el que por lo menos uno de V10, V11, V12, V13 y V14 es O, S, N o NRN En determinadas realizaciones, solo uno de V10, V11, V12, V13 y V14 se selecciona del grupo que consiste en O, S, N y NRN En determinadas realizaciones, solo dos de V10, V11, V12, V13 y V14 se seleccionan del grupo que consiste en O, S, N y NRN En determinadas realizaciones, solo tres de V10, V11, V12, V13 y V14 se seleccionan del grupo que consiste en O, S, N y NRN En determinadas realizaciones, solo cuatro de V10, V11, V12, V13 y V14 se seleccionan del grupo que consiste en O, S, N y NRN.

En determinadas realizaciones, RW (o Anillo A) es un anillo heteroarilo de 6 elementos sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, RW (o Anillo A) es de fórmula (q-6):

En los compuestos de fórmula (q-6), V15, V16, V17, V18, V19 y V20 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en N o CRC, en el que por lo menos uno de V15, V16, V17, V18, V19 y V20 es N. En determinadas realizaciones, solo uno de V15, V16, V17, V18, V19 y V20 es N. En determinadas realizaciones, solo dos de V15, V16, V17, V18, V19 y V20 son N. En determinadas realizaciones, solo tres de V15, V16, V17, V18, V19 y V20 son N.

En determinadas realizaciones, el Anillo A (correspondiente a RW o R4) es un carbociclilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente, p.ej., un carbociclilo C6 sustituido opcionalmente, un heterociclilo de 6 elementos sustituido opcionalmente, radical carbociclilo C6 sustituido opcionalmente que comprende un anillo carbociclilo C^3-10 sustituido opcionalmente o un anillo heterociclilo de 3 a 10 elementos sustituido opcionalmente fusionado con el mismo, o un radical heterociclilo de 6 elementos sustituido opcionalmente que comprende un anillo carbociclilo C^3-10 sustituido opcionalmente o anillo heterociclilo de 3 a 10 elementos sustituido opcionalmente espirofusionado con el mismo.

En determinada

en las que:

V21, V22, V23 y V24 son, cada uno independientemente, O, S, NRN, C=O o C(RC)² según permita la valencia, con la condición de que no más de dos de V21, V22, V23 y V24 es un heteroátomo O, S y NRN, alternativamente en el que uno de V21, V22, V23 y V24 y otro de V21, V22, V23 y V24 contiguos entre sí se unen formando un grupo N=C(RC) o C(Rc)=C(Rc), con la condición de que el anillo formando de esta manera no sea un anillo aromático,

cada caso de RC se selecciona independientemente de entre hidrógeno, halo, -CN, -NO² , alquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, carbociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -ORA, -N(RB)² , -SRA, -C(=O)RA, - C(O)ORA, -C(O)SRA, -C(O)N(RB)² , -C(O)N(RB)N(RB)² , -OC(O)RA, -OC(O)N(Rb)2, - NRBC(O)RA, -NRbC(O)N(Rb)2, -NRbC(O)N(Rb)N(Rb)2, -NRbC(O)ORa, -SC(O)Ra, - C(=NRB)RA, -C(=NNRB)RA, -C(=NORA)RA, -C(=NRB)N(RB)2, -NRBC(=NRB)RB, -C(=S)RA, -C(=S)N(RB)2, -NRBC(=S)RA, -S(O)RA, -OS(O)²RA, -SO²RA, -NRBSO²RA, o -SO²N(RB)²,

cada caso de RN es, independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, carbociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -C(=O)RA, -C(=O)ORA, -C(=O)SRA, -C(=O)N(RB)2, -C(=NRB)RA, - C(=NNRB)RA, -C(=NORA)RA, -C(=NRB)N(RB)2, -C(=S)RA, -C(=S)N(RB)2, -S(=o )r a, - SO²Ra, -SO²N(Rb)² , o un grupo protector de nitrógeno, o dos grupos RN se unen formando un anillo heterocíclico sustituido opcionalmente, o un grupo RN y un grupo RD se unen formando un anillo heterocíclico sustituido opcionalmente,

cada caso de RF es, independientemente, hidrógeno o halo, y

cada caso de RD se selecciona independientemente de entre hidrógeno, halo, -CN, -NO² , alquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, carbociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, --ORA, -N(RB)² , -SRA, -C(=O)RA, -C(O)ORA, -C(O)SRA, - C(O)N(RB)² , -C(O)N(RB)N(RB)², -OC(O)RA, -OC(O)N(Rb)2, -NRbC(O)Ra, - NRbC(O)N(Rb)2, -NRbC(O)N(Rb)N(Rb)2, -NRbC(O)ORa, -SC(O)Ra, -C(=NRb)Ra, -C(=NNRB)RA, -C(=NORA)RA, -C(=NRB)N(RB)2, -NRBC(=NRB)RB, -C(=S)RA, - C(=S)N(RB)2, -NRBC(=S)RA, -S(O)RA, -Os (O)²Ra, -SO²Ra, -NRbSO²Ra, o -s O²N(Rb)², o dos grupos RD se unen formando un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente o un anillo heterocíclico sustituido opcionalmente.

En determinadas realizaciones, cada caso de V21, V22, V23 y V24 es C(RC)². En determinadas realizaciones, un caso de V21, V22, V23 y V24 es O. En determinadas realizaciones, un caso de V21, V22, V23 y V24 es S. En determinadas realizaciones, un caso de V21, V22, V23 y V24 es NRN En determinadas realizaciones, solo uno de V21, V22, V23 y V24 es un heteroátomo seleccionado de O, S y NRN En determinadas realizaciones, dos de V21, V22, V23 y V24 son un heteroátomo seleccionado de O, S y NRN

En determinadas realizaciones, V21 es un heteroátomo seleccionado de O, S y NRN. En determinadas realizaciones, V21 es O. En determinadas realizaciones, V21 es NRN Por ejemplo, en determinadas realizaciones, en las que V21 es O o NRN, con la condición de que sea un grupo Anillo A (RW o R4) de fórmula:

En determinadas realizaciones, V22 es un heteroátomo seleccionado de O, S y NRN. En determinadas realizaciones, V22 es O. En determinadas realizaciones, V22 es NRN Por ejemplo, en determinadas realizaciones, en las que V22 es O o NRN, con la condición de que sea un grupo Anillo A (RW o R4) de fórmula:

En determinadas realizaciones, V23 es un heteroátomo seleccionado de O, S y NRN. En determinadas realizaciones, V23 es O. En determinadas realizaciones, V23 es NRN Por ejemplo, en determinadas realizaciones, en las que V23 es O o NRN, con la condición de que sea un grupo Anillo A (RW o R4) de fórmula:

En determinadas realizaciones, V24 es un heteroátomo seleccionado de O, S y NRN. En determinadas realizaciones, V24 es O. En determinadas realizaciones, V24 es NRN Por ejemplo, en determinadas realizaciones, en las que V24 es O o NRN, con la condición de que sea un grupo Anillo A (RW o R4) de fórmula:

En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RD es hidrógeno, p.ej., cada caso de (q-10); 1 o 2 casos para (q-7), (q-9), (q-12), (q-13), (q-14), (q-15), (q-16) y (q-17), y 1, 2, 3 o 4 casos para (q-8). Sin embargo, en determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RD es un grupo no hidrógeno, p.ej., cada caso de (q-10); 1 o 2 casos para (q-7), (q-9), (q-12), (q-13), (q-14), (q-15), (q-16) y (q-17), y 1, 2, 3 o 4 casos para (q-8). Por ejemplo, en determinadas realizaciones, cada caso de RD es un grupo no hidrógeno.

En determinadas realizaciones, dos grupos RD se unen formando un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente, p.ej., un anillo carbocíclico C^3-6 sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, dos grupos RD se unen formando un anillo carbocíclico C³ sustituido opcionalmente, un anillo carbocíclico C⁴ sustituido opcionalmente, un anillo carbocíclico C⁵ sustituido opcionalmente o un anillo carbocíclico C⁶ sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, los grupos RD se unen formando un anillo carbocíclico no sustituido. Sin embargo, en determinadas realizaciones, los grupos RD se unen formando un anillo carbocíclico sustituido, p.ej., sustituido con uno o más grupos alquilo.

En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RD para formar un anillo heterocíclico sustituido opcionalmente, p.ej., un anillo heterocíclico de 3 a ⁶ elementos sustituido opcionalmente que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RD para formar un anillo heterocíclico de 3 elementos sustituido opcionalmente, un anillo heterocíclico de 4 elementos sustituido opcionalmente, un anillo heterocíclico de 5 elementos sustituido opcionalmente o un anillo heterocíclico de ⁶ elementos sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, los grupos RD se unen formando un anillo heterocíclico no sustituido. Sin embargo, en determinadas realizaciones, los grupos RD se unen formando un anillo heterocíclico sustituido, p.ej., sustituido con uno o más grupos alquilo.

En determinadas realizaciones, se forman dos grupos RN para formar un anillo heterocíclico sustituido opcionalmente, p.ej., un anillo heterocíclico de 3 a ⁶ elementos sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RN para formar un anillo heterocíclico de 5 elementos sustituido opcionalmente, o un anillo heterocíclico de ⁶ elementos sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, los grupos RN se unen formando un anillo heterocíclico no sustituido. Sin embargo, en determinadas realizaciones, los grupos RN se unen formando un anillo heterocíclico sustituido, p.ej., sustituido con uno o más grupos alquilo.

En determinadas realizaciones, un grupo RN y un grupo RD (p.ej., en el que el átomo de N al que se encuentra unido el grupo RN y el grupo RD se encuentran unidos al mismo átomo de carbono) se unen para formar un anillo heterocíclico sustituido opcionalmente, p.ej., un anillo heterocíclico de 3 a ⁶ elementos sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, un grupo RN y un grupo RD se unen para formar un anillo heterocíclico de 5 elementos sustituido opcionalmente, o un anillo heterocíclico de ⁶ elementos sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, un grupo RN y un grupo RD se unen para formar un anillo heterocíclico no sustituido. Sin embargo, en determinadas realizaciones, se unen un grupo RN y un grupo RD para formar un anillo heterocíclico sustituido, p.ej., sustituido con uno o más grupos alquilo.

En determinadas realizaciones, el Anillo A (RW) es de fórmula (q-18) -(q-31):

en la que V21, V22, V23, V24 y RD se definen en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, el Anillo A (RW) es de fórmula (q-32) -(q-45):

en la que V21, V22, V23, V24 y RF se definen en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, el Anillo A (RW) es de fórmula (q-46) -(q-49):

en la que V21, V22, V23, V24, RA y RF se definen en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, el Anillo A (RW) es de fórmula (q-50) -(q-57):

en la que V21, V22, V23, V24 y RF se definen en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, el Anillo A (RW) es de fórmula (q-58) -(q-72):

en la que V21, V22, V23, V24, RA, RD y RF se definen en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, el Anillo A (RW) es de fórmula (q-73) y (q-76) - (q-79):

en la que V21, V22, V23, V24, RA, RD y RF se definen en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, el Anillo A (RW) es de fórmula (q-74), (q-75) y (q-80) -(q-87):

en la que V21, V22, V23, V24, RA, RD y RF se definen en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, el Anillo A (RW) es de fórmula (q-88) -(q-102):

2)

en la que V21, V22, V23, V24, RD y RF se definen en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, el Anillo A (RW) es de fórmula (q-103) -(q-117):

en la que V21, V22, V23, V24, RD y RF se definen en la presente memoria.

En determinadas realizaciones el Anillo A Rw es de fórmula -7a - -17a :

en el que RD, RN y RF son tal como se define en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, el Anillo A (RW) es de fórmula (q-18a) -(q-31a):

en la que RD es tal como se define en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, el Anillo A (RW) es de fórmula (q-32a) -(q-45a):

en la que RF es tal como se define en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, el Anillo A (RW) es de fórmula (q-46a) -(q-49a):

en la que RA y RF son tal como se define en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, el Anillo A (RW) es de fórmula (q-50a) -(q-57a):

en la que RF es tal como se define en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, el Anillo A (RW) es de fórmula (q-58a) -(q-72a):

en la que RA, RD y RF son tal como se define en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, RW (o Anillo A) es de fórmula (q-73a) y (q-76a) -(q-79a):

en la que RA, RD y RF son tal como se define en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, el Anillo A (RW) es de fórmula (q-74a), (q-75a) y (q-80a) - (q-87a):

en la que RA, RD y RF son tal como se define en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, el Anillo A (RW) es de fórmula (q-88a) a (q-102a):

en la que RD y RF son tal como se define en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, el Anillo A (RW) es de fórmula (q-103a) a (q-117a):

en la que V21, V22, V23, V24, RD y RF son tal como se define en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, en las que, por ejemplo, se unen 2 grupos RD para formar un anillo carbocíclico de 5 a 6 elementos, o un anillo heterocíclico de 5 a 6 elementos, la fórmula (q-7) es de fórmula (r-1) y (r-2):

y la fórmula (q-9) es de fórmula (r-3) y (r-4):

en las que:

V21, V22, V23 y V24 son tal como se define en la presente memoria,

V26, V27, V28, V29 y V30 son, cada uno independientemente, O, S, NRNa, C=O, o C(RE)² según permita la valencia, con la condición de que no más de dos de V26, V27, V28, V29 y V30 sea un heteroátomo O, S y NRNa; alternativamente, en el que uno de entre V26, V27, V28, V29 y V30, y otro de entre V26, V27, V28, V29 y V30 contiguos entre sí se unen formando un grupo N=C(RE) o C(RE)=C(RE),

cada caso de RE se selecciona independientemente de entre hidrógeno, halo, -CN, -NO², alquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, carbociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -ORA, -N(RB)² , -SRA, -C(=O)RA, -C(O)ORA, -C(O)SRA, - C(O)N(RB)², -C(O)N(RB)N(RB)², -OC(O)RA, -OC(O)N(Rb)2, -NRbC(O)Ra, - NRbC(O)N(Rb)2, -NRbC(O)N(Rb)N(Rb)2, -NRbC(O)ORa, -SC(O)Ra, -C(=NRb)Ra, -C(=NNRB)RA, -C(=NORA)RA, -C(=NRB)N(RB)2, -NRBC(=NRB)RB, -C(=S)RA, - C(=S)N(RB)2, -NRBC(=S)RA, -S(O)RA, -Os (O)²Ra, -SO²Ra, -NRbSO²Ra o -SO²N(Rb)², o dos grupos RE se unen formando un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente o un anillo heterocíclico sustituido opcionalmente, y

cada caso de RNa se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, carbociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -C(=O)RA, -C(=O)ORA, -C(=O)SRA, -C(=O)N(RB)2, -C(=NRB)RA, - C(=NNRB)RA, -C(=NORA)RA, -C(=NRB)N(RB)2, -C(=S)RA, -c (=S)N(Rb)², -S(=O)Ra, - SO²Ra, -s O²N(Rb)² y un grupo protector de nitrógeno.

En determinadas realizaciones, la fórmula (q-7) o (q-9) es de fórmula (r-5) a (r-24):

en las que V21, V22, V23, V24, V26, V27, V28, V29, V30 y RNa son tal como se define en la presente memoria. En determinadas realizaciones, la fórmula (q-7) o (q-9) es de fórmula (r-25) a (r-44):

en las que V21, V22, V23, V24, V26, V27, V28, V29, V30 y RNa son tal como se define en la presente memoria. En determinadas realizaciones, la fórmula (q-7) o (q-9) es de fórmula (r-45) a (r-68):

en las que V21, V22, V23, V24, V26, V27, V28, V29, V30, RNa y RA son tal como se define en la presente memoria. En determinadas realizaciones, la fórmula (q-7) o (q-9) es de fórmula (r-69) a (r-76):

en las que V21, V22, V23, V24, V26, V27, V28, V29, V30 y RNa son tal como se define en la presente memoria. En determinadas realizaciones, la fórmula (q-7) o (q-9) es de fórmula (r-77) a (r-99):

en las que V21, V22, V23, V24, RE y RNa son tal como se define en la presente memoria, y z es 0, 1, 2, 3 o 4. En determinadas realizaciones, la fórmula (q-7) o (q-9) es de fórmula (r-100) a (r-119):

en las que V21, V22, V23, V24, RE y RNa son tal como se define en la presente memoria, y z es 0, 1, 2, 3 o 4. En determinadas realizaciones, la fórmula (q-7) es de fórmula (r-120) a (r-143):

en las que V21, V22, V23, V24, RA, RE y RNa son tal como se define en la presente memoria, y z es 0, 1, 2, 3 o 4. En determinadas realizaciones, la fórmula (q-7) es de fórmula (r-144) a (r-147):

en las que V21, V22, V23, V24, RE son tal como se define en la presente memoria, y z es 0, 1, 2, 3 o 4.

En determinadas realizaciones, la fórmula (q-7) es de fórmula (r-148) a (r-161):

en las que RE es tal como se define en la presente memoria y z es 0, 1, 2, 3 o 4.

En determinadas realizaciones, la fórmula (q-7) es de fórmula (r-162) a (r-173):

en la que V21, V22, V23, V24 y RE se definen en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, la fórmula (q-7) es de fórmula (r-174) a (r-185):

en la que RE es tal como se define en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, la fórmula (q-7) es de fórmula (r-186) a (r-193):

en la que V21, V22, V23, V24 y RE se definen en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, la fórmula (q-7) es de fórmula (r-194) a (r-213):

en la que V21, V22, V23, V24 y RE se definen en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, la fórmula (q-7) es de fórmula (r-214) a (r-217):

en la que V21, V22, V23, V24, z y RE se definen en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, la fórmula (q-7) es de fórmula (r-218) a (r-227):

en la que V21, V22, V23, V24, z y RE se definen en la presente memoria,

cada caso de RG es, independientemente, hidrógeno, halo, alquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente o carbociclilo sustituido opcionalmente, o dos grupos RG pueden juntos formar un anillo carbociclilo sustituido opcionalmente, y

RH es hidrógeno, halo, alquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, carbociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente.

En determinadas realizaciones, la fórmula (q-7) es de fórmula (r-228) a (r-230):

en la que V21, V22, V23, V24, RE y RG son tal como se define en la presente memoria,

z es 0, 1, 2, 3 o 4,

cada caso de A es, independientemente, N o CRHa, con la condición de que no más de 2 casos de A puedan ser N, y

cada caso de RHa se selecciona independientemente de entre hidrógeno, halo, -CN, -NO² , alquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, carbociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -ORA, -N(RB)² , -SRA, -C(=O)RA, -C(O)ORA, -C(O)SRA, - C(O)N(RB)², -C(O)N(RB)N(RB)², -OC(O)RA, -OC(O)N(Rb)2, -NRbC(O)Ra, - NRbC(O)N(Rb)2, -NRbC(O)N(Rb)N(Rb)2, -NRbC(O)ORa, -SC(O)Ra, -C(=NRb)Ra, -C(=NNRB)RA, -C(=NORA)RA, -C(=NRB)N(RB)2, -NRBC(=NRB)RB, -C(=S)RA, - C(=S)N(RB)2, -NRBC(=S)RA, -S(O)RA, -OS(O)²Ra, -SO²Ra, -NRbSO²Ra o -SO²N(Rb)².

En determinadas realizaciones, la fórmula (q-7) es de fórmula (r-231) a (r-233):

en la que V21, V22, V23, V24, z, RE, RG y RHa se definen en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, la fórmula (q-7) es de fórmula (r-234) a (r-236):

en la que V21, V22, V23, V24, z, RE, RG y RHa se definen en la presente memoria.

En algunas realizaciones, L¹-RW es carbociclilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, -L¹-RW es carbociclilo C^3-6 sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, -L¹-RW es ciclopropilo no sustituido. En algunas realizaciones, -L¹-RW es ciclopropilo sustituido. En algunas realizaciones, -L|-RW es ciclobutilo no sustituido. En algunas realizaciones, -L¹-RW es ciclobutilo sustituido. En algunas realizaciones, -L¹-RW es ciclopentilo no sustituido. En algunas realizaciones, -L¹-RW es ciclopentilo sustituido. En algunas realizaciones, -L i-Rw es ciclohexilo no sustituido. En algunas realizaciones, -L¹-RW es ciclohexilo sustituido. En algunas realizaciones, -L¹-RW es ciclopentenilo sustituido opcionalmente o ciclohexenilo sustituido opcionalmente.

En algunas realizaciones, L¹-RW es heterociclilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, -L¹-RW es un anillo heterociclilo de 4 a 7 elementos sustituido opcionalmente que presenta 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, -L¹-RW es azetidinilo u oxetanilo. En algunas realizaciones, -L¹-RW es tetrahidrofuranilo sustituido opcionalmente, pirrolidinilo sustituido opcionalmente, dihidropirrolilo sustituido opcionalmente o pirrolil-2,5-diona sustituida opcionalmente. En algunas realizaciones, -L¹-RW es piperidinilo sustituido opcionalmente, tetrahidropiranilo sustituido opcionalmente, dihidropiranilo sustituido opcionalmente, dihidropiridinilo sustituido opcionalmente y tianilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, Li-RW es piperidinilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, -Li-RW es piperazinilo sustituido opcionalmente, morfolinilo sustituido opcionalmente, ditianilo sustituido opcionalmente y dioxanilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, -L¹-RW es un grupo heterociclilo de 5 o 6 elementos fusionado con un anillo arilo C6. En algunas realizaciones, -L¹-RW es indolinilo sustituido opcionalmente, isoindolinilo sustituido opcionalmente, dihidrobenzofuranilo sustituido opcionalmente, dihidrobenzotienilo sustituido opcionalmente o benzoxazolinonilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, -L¹-RW es tetrahidroquinolinilo sustituido opcionalmente o tetrahidroisoquinolinilo sustituido opcionalmente.

En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R3 es metilo.

En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es metilo.

En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R5 es metilo.

En determinadas realizaciones, Rx es metilo. En determinadas realizaciones, Rx es etilo. En determinadas realizaciones, Rx es isopropilo. En determinadas realizaciones, Rx es hidroxietilo o metoxietilo.

Tal como se ha definido de manera general anteriormente, cada RA se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, carbociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, un grupo protector de oxígeno en el caso de que se encuentre unido a un átomo de oxígeno y un grupo protector de azufre en el caso de que se encuentre unido a un átomo de azufre. En algunas realizaciones, RA es hidrógeno. En algunas realizaciones, RA es alquilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, RA es alquilo sustituido opcionalmente con un grupo Cy para formar alquilo-Cy sustituido opcionalmente, en el que Cy se indica en la presente memoria. En algunas realizaciones, RA es alquenilo sustituido opcionalmente o alquinilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, RA es carbociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, RA es un grupo protector de oxígeno en el caso de que se encuentre unido a un átomo de oxígeno. En algunas realizaciones, RA no es un grupo protector de oxígeno. En algunas realizaciones, RA es un grupo protector de azufre en el caso de que se encuentre unido a un átomo de azufre. En algunas realizaciones, RA no es un grupo protector de azufre.

Tal como se ha definido de manera general anteriormente, cada RB se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, carbociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente, y un grupo protector de nitrógeno, o dos grupos RB o un grupo RB y un grupo RW en el mismo nitrógeno se consideran junto con sus átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, RB es hidrógeno. En algunas realizaciones, RB es alquilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, RB es alquilo sustituido opcionalmente con un grupo Cy para formar alquilo-Cy sustituido opcionalmente, en el que Cy se indica en la presente memoria. En algunas realizaciones, RB es alquenilo sustituido opcionalmente o alquinilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, RB es carbociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, RB es un grupo protector de nitrógeno. En algunas realizaciones, RB no es un grupo protector de nitrógeno. En algunas realizaciones, dos grupos RB se consideran juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, un grupo RB y un grupo Rw en el mismo nitrógeno se consideran juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido opcionalmente.

Tal como se ha definido de manera general anteriormente, cada caso de RE es, independientemente, hidrógeno, halo, -CN, -NO² , alquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, carbociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -ORA, -N(RB)² , -SRA, -C(=O)RA, -C(O)ORA, -C(O)SRA, - C(O)N(RB)² , -C(O)N(RB)N(RB)², -OC(O)RA, -OC(O)N(RB)2, -NRBC(O)RA, - NRBC(O)N(RB)2, -NRBC(O)N(RB)N(RB)2, -NRBC(O)ORA, -SC(O)RA, -C(=NRB)RA, - C(=NNRB)RA, -C(=NORA)RA, -C(=NRB)N(RB)2, -NRBC(=NRB)RB, -C(=S)RA, - C(=S)N(RB)2, -NRBC(=S)RA, -S(O)RA, -OS(O)²Ra, -So ²Ra, -NRbSO²Ra o -SO²N(Rb)² , o dos grupos RE se unen formando un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente o un anillo heterocíclico sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, RE es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RE no es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RE es halo (p.ej., flúor, cloro, bromo o yodo). En determinadas realizaciones, RE es alquilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, RE es alquilo C^1-6 sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, RE es alquilo C^1-6 no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, RE es alquilo C³-6 ramificado no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, RE es metilo. En determinadas realizaciones, RE es haloalquilo C^1-6 (p.ej., -CF³, -CF²H o -CF²CH³). En determinadas realizaciones, RE es -CF³. En determinadas realizaciones, RE es alcoxialquilo (p.ej., -CH²ORA o -CH²CH²ORa). En determinadas realizaciones, RE es un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclopropilo). En determinadas realizaciones, RE es un anillo carbocíclico no sustituido (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclopropilo). En determinadas realizaciones, RE es fenilo sustituido. En determinadas realizaciones, RE es fenilo no sustituido. En determinadas realizaciones, RE es un anillo heterocíclico sustituido opcionalmente (p.ej., azetidina, oxetano, furano, pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina). En determinadas realizaciones, RE es un anillo heterocíclico no sustituido (p.ej., azetidina, oxetano, furano, pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina). En determinadas realizaciones, RE es un anillo heteroarilo sustituido opcionalmente (p.ej., pirazol, imidazol, triazol, piridina, pirimidina o piridazina). En determinadas realizaciones, RE es un anillo heteroarilo no sustituido (p.ej., pirazol, imidazol, triazol, piridina, pirimidina o piridazina). En determinadas realizaciones, RE es alcoxi. En determinadas realizaciones, RE es -ORA, y RA es alquilo C^1-6 sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, RE es -ORA, y RA es alquilo C^1-6 no sustituido (p.ej., metilo, etilo o propilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente o un anillo heterocíclico sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico no sustituido (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo no sustituido.

Diversas combinaciones de determinadas realizaciones anteriormente indicadas se encuentran adicionalmente contempladas en la presente memoria.

Por ejemplo, en determinadas realizaciones, se proporcionan compuestos de fórmulas XII-a1 a XII-a4:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que R3, R4, R5 y Rx se definen en la presente memoria, y el anillo A es cualquiera de las fórmulas (q-7) a (q-117), (q-7a) a (q-117a), o (r-1) a (r-236).

En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R3 es metilo. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es metilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo o etilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno.

En determinadas realizaciones, en el caso de que el anillo A sea de fórmula (q-7), se proporcionan compuestos de fórmulas XII-b1 a XII-b4:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que R3, R4, R5, Rx, V²¹, V²², V²³, V²⁴ y RD se definen en la presente memoria. En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R3 es metilo. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es metilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo o etilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ es -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos dos de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos tres de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los cuatro de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH². En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²² y V²⁴ es O o -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²² es O. En determinadas realizaciones, V²² es - CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²⁴ es O. En determinadas realizaciones, V²⁴ es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RD es hidrógeno. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RD es halo (p.ej., flúor, cloro o bromo). En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RD es alquilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RD es alquilo C^1-4 sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RD es alquilo C^1-4 no sustituido (p.ej. metilo, etilo, propilo o butilo). En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RD es alquilo C^3-4 ramificado no sustituido (p.ej. isopropilo, isobutilo, sec-butilo o ferc-butilo). En determinadas realizaciones, un caso de RD es hidrógeno, y el segundo caso de RD es alquilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, un caso de RD es hidrógeno, y el segundo caso de RD es alquilo C^1-4 sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, un caso de RD es hidrógeno, y el segundo caso de RD es alquilo C^1-4 no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo o butilo). En determinadas realizaciones, un caso de RD es hidrógeno, y el segundo caso de RD es alquilo C^3-4 ramificado (p.ej. isopropilo, isobutilo, sec-butilo o ferc-butilo). En determinadas realizaciones, un caso de RD es hidrógeno, y el segundo caso de RD es metilo. En determinadas realizaciones, un caso de RD es hidrógeno, y el segundo caso de RD es etilo. En determinadas realizaciones, un caso de RD es hidrógeno, y el segundo caso de RD es isopropilo. En determinadas realizaciones, un caso de RD es hidrógeno, y el segundo caso de RD es isobutilo. En determinadas realizaciones, ambos casos de RD son alquilo C^1-4 sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, ambos casos de RD son metilo. En determinadas realizaciones, un caso de RD es hidrógeno, y un caso de RD es -ORA. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RD es alcoxialquilo sustituido opcionalmente (p.ej., -CH²ORA, -CH²CH²ORA, o - CH²cH ²CH²ORA). En determinadas realizaciones, ambos casos de RD son alcoxialquilo sustituido opcionalmente (p.ej., -CH²ORA, -CH²CH²ORA o -CH²CH²CH²ORA). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RD para formar un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente o un anillo heterocíclico sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RD para formar un ciclopentano sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RD para formar un ciclohexano sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RD para formar un furano sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RD para formar un pirano sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RD para formar un pirrolidinona sustituida opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico no sustituido (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo no sustituido.

En determinadas realizaciones, en el caso de que el anillo A sea de fórmula (q-9), se proporcionan compuestos de fórmulas XII-c1 a XII-c4:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que R3, R4, R5, Rx, V²¹, V²², V²³, V²⁴ y RD se definen en la presente memoria. En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R3 es metilo. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es metilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo o etilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ es -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos dos de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos tres de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los cuatro de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²¹ y V²² es O o -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²² es O. En determinadas realizaciones, V²² es - CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²¹ es O. En determinadas realizaciones, V²¹ es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RD es hidrógeno. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RD es halo (p.ej., flúor, cloro o bromo). En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RD es alquilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RD es alquilo C^1-4 sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RD es alquilo C^1-4 no sustituido (p.ej. metilo, etilo, propilo o butilo). En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RD es alquilo C^3-4 ramificado no sustituido (p.ej. isopropilo, isobutilo, sec-butilo o ferc-butilo). En determinadas realizaciones, un caso de RD es hidrógeno, y el segundo caso de RD es alquilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, un caso de RD es hidrógeno, y el segundo caso de RD es alquilo C^1-4 sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, un caso de RD es hidrógeno, y el segundo caso de RD es alquilo C^1-4 no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo o butilo). En determinadas realizaciones, un caso de RD es hidrógeno, y el segundo caso de RD es alquilo C^3-4 ramificado (p.ej. isopropilo, isobutilo, sec-butilo o ferc-butilo). En determinadas realizaciones, un caso de RD es hidrógeno, y el segundo caso de RD es metilo. En determinadas realizaciones, un caso de RD es hidrógeno, y el segundo caso de RD es etilo. En determinadas realizaciones, un caso de RD es hidrógeno, y el segundo caso de RD es isopropilo. En determinadas realizaciones, un caso de RD es hidrógeno, y el segundo caso de RD es isobutilo. En determinadas realizaciones, ambos casos de RD son alquilo C^1-4 sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, ambos casos de RD son metilo. En determinadas realizaciones, un caso de RD es hidrógeno, y un caso de RD es -ORA. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RD es alcoxialquilo sustituido opcionalmente (p.ej., -CH²ORA, -CH²CH²ORA, o - CH²c H²CH²ORa). En determinadas realizaciones, ambos casos de RD son alcoxialquilo sustituido opcionalmente (p.ej., -CH²ORA, -CH²CH²ORA o -CH²CH²CH²ORA). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RD para formar un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente o un anillo heterocíclico sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RD para formar un ciclopentano sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RD para formar un ciclohexano sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RD para formar un furano sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RD para formar un pirano sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RD para formar un pirrolidinona sustituida opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico no sustituido (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo no sustituido.

En determinadas realizaciones, en el caso de que el anillo A sea de fórmula (q-46) o (q-47), se proporcionan compuestos de fórmulas XII-d1 a XII-d4:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R3, R4, R5, Rx, V²¹, V²², V²³, V²⁴, RA y RF se definen en la presente memoria. En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R3 es metilo. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es metilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo o etilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ es -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos dos de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos tres de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los cuatro de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²² y V²⁴ es O o -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²² es O. En determinadas realizaciones, V²² es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²⁴ es O. En determinadas realizaciones, V²⁴ es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, por lo menos dos casos de RF son hidrógeno. En determinadas realizaciones, la totalidad de los cuatro casos de RF son hidrógeno. En determinadas realizaciones, cada caso de Ra es, independientemente, hidrógeno. En determinadas realizaciones, ambos casos de RA son hidrógeno. En determinadas realizaciones, ningún caso de RA es hidrógeno. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RA es alquilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, ambos casos de RA son, independientemente, alquilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RA es alquilo C^1-4 sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, ambos casos de RA son, independientemente, alquilo C^1-4 sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RA es alquilo C^1-4 no sustituido (p.ej. metilo, etilo, propilo o butilo). En determinadas realizaciones, ambos casos de RA son alquilo independientemente no sustituido (p.ej. metilo, etilo, propilo o butilo). En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RA es metilo. En determinadas realizaciones, ambos casos de RA son metilo. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RA es etilo. En determinadas realizaciones, ambos casos de RA son etilo. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico no sustituido (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo no sustituido.

En determinadas realizaciones, en el caso de que el anillo A sea de fórmula (q-58), se proporcionan compuestos de fórmulas XII-e1 a XII-e4:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R3, R4, R5, Rx, V²¹, V²², V²³, V²⁴, RA y RD se definen en la presente memoria. En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R3 es metilo. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es metilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo o etilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ es -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos dos de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos tres de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los cuatro de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²² y V²⁴ es O o -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²² es O. En determinadas realizaciones, V²² es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²⁴ es O. En determinadas realizaciones, V²⁴ es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, RD es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RA es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RA no es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RA es alquilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, RA es alquilo C^1-6 sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, RA es alquilo C^1-6 no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, RA es alquilo C^3-6 ramificado no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, RA es metilo. En determinadas realizaciones, RA es etilo. En determinadas realizaciones, RA es 3-pentilo. En determinadas realizaciones, RD es hidrógeno, y RA es metilo. En determinadas realizaciones, RD es hidrógeno, y RA es etilo. En determinadas realizaciones, RD es hidrógeno y RA es 3-pentilo. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico no sustituido (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo no sustituido. En determinadas realizaciones, en el caso de que el anillo A sea de fórmula (q-59), se proporcionan compuestos de fórmulas XII-f1 a XII-f4:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R3, R4, R5, Rx, V²¹, V²², V²³, V²⁴, RA, RD y RF se definen en la presente memoria. En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R3 es metilo. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es metilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo o etilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ es -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos dos de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos tres de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los cuatro de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²² y V²⁴ es O o -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²² es O. En determinadas realizaciones, V²² es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²⁴ es O. En determinadas realizaciones, V²⁴ es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, ambos casos de RF son hidrógeno. En determinadas realizaciones, RD es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RA es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RA no es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RA es alquilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, RA es alquilo C^1-6 sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, RA es alquilo C^1-6 no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, RA es alquilo C³-6 ramificado no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, RA es metilo. En determinadas realizaciones, RA es etilo. En determinadas realizaciones, RA es 3-pentilo. En determinadas realizaciones, RD es hidrógeno, y RA es metilo. En determinadas realizaciones, RD es hidrógeno, y RA es etilo. En determinadas realizaciones, RD es hidrógeno y RA es 3-pentilo. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico no sustituido (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo no sustituido.

En determinadas realizaciones, en el caso de que el anillo A sea de fórmula (q-60), se proporcionan compuestos de fórmulas XII-g1 a XII-g4:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R3, R4, R5, Rx, V²¹, V²², V²³, V²⁴, RA, RD y RF se definen en la presente memoria. En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R3 es metilo. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es metilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo o etilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ es -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos dos de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos tres de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los cuatro de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²² y V²⁴ es O o -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²² es O. En determinadas realizaciones, V²² es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²⁴ es O. En determinadas realizaciones, V²⁴ es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, por lo menos dos casos de RF son hidrógeno. En determinadas realizaciones, la totalidad de los cuatro casos de RF son hidrógeno. En determinadas realizaciones, RD es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RA es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RA no es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RA es alquilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, RA es alquilo C^1-6 sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, RA es alquilo C^1-6 no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, RA es alquilo C³-6 ramificado no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, RA es metilo. En determinadas realizaciones, RA es etilo. En determinadas realizaciones, RA es 3-pentilo. En determinadas realizaciones, RD es hidrógeno, y RA es metilo. En determinadas realizaciones, RD es hidrógeno, y RA es etilo. En determinadas realizaciones, RD es hidrógeno y RA es 3-pentilo. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico no sustituido (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo no sustituido.

En determinadas realizaciones, en el caso de que el anillo A sea de fórmula (r-1), se proporcionan compuestos de fórmulas XII-h1 a XII-h4:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que R3, R4, R5, Rx, V²¹, V²², V²³, V²⁴, se definen en la presente memoria. En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones,

R3 es metilo. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es metilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo o etilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ es -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos dos de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos tres de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los cuatro de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²² y V²⁴ es O o -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²² es O. En determinadas realizaciones, V²² es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²⁴ es O.

En determinadas realizaciones, V²⁴ es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, exactamente un caso de V²⁶, V²⁷,

V²⁸ o V²⁹ es O. En determinadas realizaciones, exactamente dos casos de V²⁶, V²⁷, V²⁸ y V²⁹ son O. En determinadas realizaciones, exactamente un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸ o V²⁹ es O, y la totalidad de los cuatro, V²¹, V²², V²³ y V²⁴, son -CH²-. En determinadas realizaciones, exactamente un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸ o V²⁹ es O; y un segundo caso de V²⁶, V²⁷,

V²⁸ o V²⁹ es -C(Re)²-. En determinadas realizaciones, exactamente un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸ o V²⁹ es O; y un segundo caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸ o V²⁹ es -C(Me)²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los cuatro de V²⁶, V²⁷, V²⁸ y

V²⁹ son -CH²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los ocho de V²¹, V²², V²³, V²⁴, V²⁶, V²⁷, V²⁸ y V²⁹ son -CH²-. En determinadas realizaciones, exactamente un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸ o V²⁹ es NRNA, y un segundo caso de V²⁶,

V²⁷, V²⁸ o V²⁹ es C=O. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸ o V²⁹ es -C(RE)²-. En determinadas realizaciones, exactamente un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸ o V²⁹ es -C(RE)²-, y cada caso de RE es, independientemente, halógeno (p.ej., flúor, cloro o bromo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos

RE para formar un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo).

En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico no sustituido (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo no sustituido.

En determinadas realizaciones, en el caso de que el anillo A sea de fórmula (r-3), se proporcionan compuestos de fórmulas XII-i1 a XII-i4:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que R3, R4, R5, Rx, V²¹, V²², V²³, V²⁴, se definen en la presente memoria. En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones,

R3 es metilo. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es metilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo o etilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ es -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos dos de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos tres de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los cuatro de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²³ y V²⁴ es O o -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²³ es O. En determinadas realizaciones, V²³ es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²⁴ es O.

En determinadas realizaciones, V²⁴ es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, exactamente un caso de V²⁶, V²⁷,

V²⁸ o V²⁹ es O. En determinadas realizaciones, exactamente dos casos de V²⁶, V²⁷, V²⁸ y V²⁹ son O. En determinadas realizaciones, exactamente un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸ o V²⁹ es O, y la totalidad de los cuatro, V²¹, V²², V²³ y V²⁴, son -CH²-. En determinadas realizaciones, exactamente un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸ o V²⁹ es O; y un segundo caso de V²⁶, V²⁷,

V²⁸ o V²⁹ es -C(Re)²-. En determinadas realizaciones, exactamente un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸ o V²⁹ es O; y un segundo caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸ o V²⁹ es -C(Me)²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los cuatro de V²⁶, V²⁷, V²⁸ y

V²⁹ son -CH²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los ocho de V²¹, V²², V²³, V²⁴, V²⁶, V²⁷, V²⁸ y V²⁹ son -CH²-. En determinadas realizaciones, exactamente un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸ o V²⁹ es NRNA, y un segundo caso de V²⁶,

V²⁷, V²⁸ o V²⁹ es C=O. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸ o V²⁹ es -C(RE)²-. En determinadas realizaciones, exactamente un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸ o V²⁹ es -C(RE)²-, y cada caso de RE es, independientemente, halógeno (p.ej., flúor, cloro o bromo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos

RE para formar un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo).

En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico no sustituido (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo no sustituido.

En determinadas realizaciones, en el caso de que el anillo A sea de fórmula (r-2), se proporcionan compuestos de fórmulas XII-j1 a XII-j4:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que R3, R4, R5, Rx, V²¹, V²², V²³, V²⁴, V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ y V³⁰ se definen en la presente memoria. En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R3 es metilo. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es metilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo o etilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ es -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos dos de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos tres de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los cuatro de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²² y V²⁴ es O o -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²² es O. En determinadas realizaciones, V²² es -CH(o Ra)-. En determinadas realizaciones, V²⁴ es O. En determinadas realizaciones, V²⁴ es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, exactamente un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ o V³⁰ es O. En determinadas realizaciones, exactamente dos casos de V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ o V³⁰ son O. En determinadas realizaciones, exactamente un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ o V³⁰ es O, y la totalidad de los cuatro, V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, exactamente un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ o V³⁰ es O; y un segundo caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ o V³⁰ es -C(RE)²-. En determinadas realizaciones, exactamente un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ o V³⁰ es O; y un segundo caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ o V³⁰ es -C(Me)²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los cinco de V²⁶, V²⁷, V²⁸ y V³⁰ son -CH²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los nueve de V²¹, V²², V²³, V²⁴, V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ y V³⁰ son -CH²-. En determinadas realizaciones, exactamente un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ o V³⁰ es NRNA, y un segundo caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ o V³⁰ es C=O. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ o V³⁰ es -C(RE)²-. En determinadas realizaciones, exactamente un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ o V³⁰ es -C(RE)²-, y cada caso de RE es, independientemente, halógeno (p.ej., flúor, cloro o bromo). En determinadas realizaciones, V³⁰ es -CF²-, y V²⁶, V²⁷, V²⁸ y V²⁹ son -CH²- En determinadas realizaciones, V³⁰ es -CF²-, y V²¹, V²², V²³, V²⁴, V²⁶, V²⁷, V²⁸ y V²⁹ son -CH²-. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico no sustituido (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo no sustituido.

En determinadas realizaciones, en el caso de que el anillo A sea de fórmula (r-4), se proporcionan compuestos de fórmulas XII-k1 a XII-k4:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que R3, R4, R5, Rx, V²¹, V²², V²³, V²⁴, V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ y V³⁰ se definen en la presente memoria. En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R3 es metilo. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es metilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo o etilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ es -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos dos de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos tres de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los cuatro de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²³ y V²⁴ es O o -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²³ es O. En determinadas realizaciones, V²³ es -CH(o Ra)-. En determinadas realizaciones, V²⁴ es O. En determinadas realizaciones, V²⁴ es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, exactamente un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ o V³⁰ es O. En determinadas realizaciones, exactamente dos casos de V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ o V³⁰ son O. En determinadas realizaciones, exactamente un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ o V³⁰ es O, y la totalidad de los cuatro, V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, exactamente un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ o V³⁰ es O; y un segundo caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ o V³⁰ es -C(RE)²-. En determinadas realizaciones, exactamente un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ o V³⁰ es O; y un segundo caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ o V³⁰ es -C(Me)²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los cinco de V²⁶, V²⁷, V²⁸ y V³⁰ son -CH²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los nueve de V²¹, V²², V²³, V²⁴, V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ y V³⁰ son -CH²-. En determinadas realizaciones, exactamente un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ o V³⁰ es NRNA, y un segundo caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ o V³⁰ es C=O. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ o V³⁰ es -C(RE)²-. En determinadas realizaciones, exactamente un caso de V²⁶, V²⁷, V²⁸, V²⁹ o V³⁰ es -C(RE)²-, y cada caso de RE es, independientemente, halógeno (p.ej., flúor, cloro o bromo). En determinadas realizaciones, V³⁰ es -CF²-, y V²⁶, V²⁷, V²⁸ y V²⁹ son -CH²- En determinadas realizaciones, V³⁰ es -CF²-, y V²¹, V²², V²³, V²⁴, V²⁶, V²⁷, V²⁸ y V²⁹ son -CH²-. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico no sustituido (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo no sustituido.

En determinadas realizaciones, en el caso de que el anillo A sea de fórmula (r-81), se proporcionan compuestos de fórmulas XM-Í1 a XM-Í4:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que R3, R4, R5, Rx, V²¹, V²², V²³, V²⁴, z y RE se definen en la presente memoria. En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R3 es metilo. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es metilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo o etilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ es -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos dos de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos tres de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los cuatro de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²³ y V²⁴ es O o -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²³ es O. En determinadas realizaciones, V²³ es - CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²⁴ es O. En determinadas realizaciones, V²⁴ es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, z es 2. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^1.6 sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^1-6 no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es metilo. En determinadas realizaciones, por lo menos dos casos de RE son alquilo independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos dos casos de RE son alquilo C^1-6 independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado independientemente no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, por lo menos dos casos de RE son metilo. En determinadas realizaciones, z es 2 y cada caso de RE es alquilo independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2 y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, z es 2 y cada caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado independientemente no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, z es 2 y cada caso de RE es metilo. En determinadas realizaciones, z es 2; ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es alquilo independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2; ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2, y ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, z es 2; ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado independientemente no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, z es 2; ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es metilo. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico no sustituido (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo no sustituido.

En determinadas realizaciones, en el caso de que el anillo A sea de fórmula (r-82), se proporcionan compuestos de fórmulas XII-m1 a XII-m4:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que R3, R4, R5, Rx, V²¹, V²², V²³, V²⁴, z y RE se definen en la presente memoria. En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R3 es metilo. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es metilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo o etilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ es -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos dos de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos tres de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los cuatro de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH². En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²³ y V²⁴ es O o -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²³ es O. En determinadas realizaciones, V²³ es - CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²⁴ es O. En determinadas realizaciones, V²⁴ es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, z es 2. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^1-6 sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^1-6 no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3pentilo). En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es metilo. En determinadas realizaciones, por lo menos dos casos de RE son alquilo independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos dos casos de RE son alquilo C^1-6 independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado independientemente no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, por lo menos dos casos de RE son metilo. En determinadas realizaciones, z es 2 y cada caso de RE es alquilo independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2 y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, z es 2 y cada caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado independientemente no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, z es 2 y cada caso de RE es metilo. En determinadas realizaciones, z es 2; ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es alquilo independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2; ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2, y ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, z es 2; ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado independientemente no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, z es 2; ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es metilo. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico no sustituido (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo no sustituido.

En determinadas realizaciones, en el caso de que el anillo A sea de fórmula (r-85), se proporcionan compuestos de fórmulas XII-n1 a XII-n4:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que R3, R4, R5, Rx, V²¹, V²², V²³, V²⁴, z y RE se definen en la presente memoria. En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R3 es metilo. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es metilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo o etilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ es -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos dos de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos tres de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los cuatro de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²³ y V²⁴ es O o -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²³ es O. En determinadas realizaciones, V²³ es - CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²⁴ es O. En determinadas realizaciones, V²⁴ es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, z es 2. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^1.6 sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^1-6 no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es metilo. En determinadas realizaciones, por lo menos dos casos de RE son alquilo independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos dos casos de RE son alquilo C^1-6 independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado independientemente no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, por lo menos dos casos de RE son metilo. En determinadas realizaciones, z es 2 y cada caso de RE es alquilo independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2 y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, z es 2 y cada caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado independientemente no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, z es 2 y cada caso de RE es metilo. En determinadas realizaciones, z es 2; ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es alquilo independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2; ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2, y ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, z es 2; ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado independientemente no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, z es 2; ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es metilo. En determinadas realizaciones, z es 2; cada caso de RE está unido a un carbono diferente, y cada caso de RE es alquilo independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2; cada caso de RE está unido a un carbono diferente, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2, y ambos casos de RE están unidos a un carbono diferente, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, z es 2; cada caso de RE está unido a un carbono diferente, y cada caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado independientemente no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, z es 2; cada caso de RE está unido a un carbono diferente, y cada caso de RE es metilo. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico no sustituido (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo no sustituido.

En determinadas realizaciones, en el caso de que el anillo A sea de fórmula (r-86), se proporcionan compuestos de fórmulas XII-o1 a XII-o4:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que R3, R4, R5, Rx, V²¹, V²², V²³, V²⁴, z y RE se definen en la presente memoria. En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R3 es metilo. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es metilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo o etilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ es -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos dos de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos tres de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los cuatro de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²³ y V²⁴ es O o -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²³ es O. En determinadas realizaciones, V²³ es - CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²⁴ es O. En determinadas realizaciones, V²⁴ es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, z es 2. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^1.6 sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^1-6 no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es metilo. En determinadas realizaciones, por lo menos dos casos de RE son alquilo independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos dos casos de RE son alquilo C^1-6 independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado independientemente no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, por lo menos dos casos de RE son metilo. En determinadas realizaciones, z es 2 y cada caso de RE es alquilo independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2 y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, z es 2 y cada caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado independientemente no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, z es 2 y cada caso de RE es metilo. En determinadas realizaciones, z es 2; ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es alquilo independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2; ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2, y ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, z es 2; ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado independientemente no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, z es 2; ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es metilo. En determinadas realizaciones, z es 2; cada caso de RE está unido a un carbono diferente, y cada caso de RE es alquilo independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2; cada caso de RE está unido a un carbono diferente, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2, y ambos casos de RE están unidos a un carbono diferente, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, z es 2; cada caso de RE está unido a un carbono diferente, y cada caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado independientemente no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, z es 2; cada caso de RE está unido a un carbono diferente, y cada caso de RE es metilo. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico no sustituido (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo no sustituido.

En determinadas realizaciones, en el caso de que el anillo A sea de fórmula (r-87), se proporcionan compuestos de fórmulas XII-p1 a XII-p4:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que R3, R4, R5, Rx, V²¹, V²², V²³, V²⁴, z y RE se definen en la presente memoria. En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R3 es metilo. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es metilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo o etilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ es -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos dos de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos tres de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los cuatro de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH². En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²³ y V²⁴ es O o -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²³ es O. En determinadas realizaciones, V²³ es - CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²⁴ es O. En determinadas realizaciones, V²⁴ es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, z es 2. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^1-6 sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^1-6 no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es metilo. En determinadas realizaciones, por lo menos dos casos de RE son alquilo independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos dos casos de RE son alquilo C^1-6 independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado independientemente no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, por lo menos dos casos de RE son metilo. En determinadas realizaciones, z es 2 y cada caso de RE es alquilo independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2 y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, z es 2 y cada caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado independientemente no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, z es 2 y cada caso de RE es metilo. En determinadas realizaciones, z es 2; ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es alquilo independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2; ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2, y ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, z es 2; ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado independientemente no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, z es 2; ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es metilo. En determinadas realizaciones, z es 2; cada caso de RE está unido a un carbono diferente, y cada caso de RE es alquilo independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2; cada caso de RE está unido a un carbono diferente, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2, y ambos casos de RE están unidos a un carbono diferente, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, z es 2; cada caso de RE está unido a un carbono diferente, y cada caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado independientemente no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, z es 2; cada caso de RE está unido a un carbono diferente, y cada caso de RE es metilo. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico no sustituido (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo no sustituido.

En determinadas realizaciones, en el caso de que el anillo A sea de fórmula (r-214), se proporcionan compuestos de fórmulas XII-q1 a XII-q4:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que R3, R4, R5, Rx, V²¹, V²², V²³, V²⁴, z y RE se definen en la presente memoria. En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R3 es metilo. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es metilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo o etilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ es -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos dos de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos tres de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los cuatro de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH². En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²³ y V²⁴ es O o -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²³ es O. En determinadas realizaciones, V²³ es - CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²⁴ es O. En determinadas realizaciones, V²⁴ es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, z es 2. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^1-6 sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^1-6 no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es metilo. En determinadas realizaciones, por lo menos dos casos de RE son alquilo independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos dos casos de RE son alquilo C^1-6 independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado independientemente no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, por lo menos dos casos de RE son metilo. En determinadas realizaciones, z es 2 y cada caso de RE es alquilo independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2 y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, z es 2 y cada caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado independientemente no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, z es 2 y cada caso de RE es metilo. En determinadas realizaciones, z es 2; ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es alquilo independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2; ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2, y ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, z es 2; ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado independientemente no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, z es 2; ambos casos de RE están unidos al mismo carbono, y cada caso de RE es metilo. En determinadas realizaciones, z es 2; cada caso de RE está unido a un carbono diferente, y cada caso de RE es alquilo independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2; cada caso de RE está unido a un carbono diferente, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, z es 2, y ambos casos de RE están unidos a un carbono diferente, y cada caso de RE es alquilo C^1-6 independientemente no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, z es 2; cada caso de RE está unido a un carbono diferente, y cada caso de RE es alquilo C^3-6 ramificado independientemente no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, z es 2; cada caso de RE está unido a un carbono diferente, y cada caso de RE es metilo. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico no sustituido (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo no sustituido.

En determinadas realizaciones, en el caso de que el anillo A sea de fórmula (r-222), se proporcionan compuestos de fórmulas XII-r1 a XII-r4:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que R3, R4, R5, Rx, V²¹, V²², V²³, V²⁴, z, RE, RG y RH se definen en la presente memoria. En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R3 es metilo. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es metilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo o etilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ es -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos dos de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos tres de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los cuatro de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²³ y V²⁴ es O o -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²³ es O. En determinadas realizaciones, V²³ es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²⁴ es O.

En determinadas realizaciones, V²⁴ es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, z es 0. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RG es hidrógeno. En determinadas realizaciones, ambos casos de RG son hidrógeno. En determinadas realizaciones, RH es hidrógeno. En determinadas realizaciones, RH es alquilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, RH es alquilo C^1-6 sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, RH es alquilo C^1-6 no sustituido (p.ej., metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, RH es alquilo C^3-6 ramificado no sustituido (p.ej., isopropilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo o 3-pentilo). En determinadas realizaciones, RH es metilo. En determinadas realizaciones, RH es etilo. En determinadas realizaciones, RH es isopropilo. En determinadas realizaciones, RH es ferc-butilo. En determinadas realizaciones, RH es un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, RH es arilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, RH es heterociclilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, RH es heteroarilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico no sustituido (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo no sustituido.

En determinadas realizaciones, en el caso de que el anillo A sea de fórmula (r-231), se proporcionan compuestos de fórmulas XII-s1 a XII-s4:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que R3, R4, R5, Rx, V²¹, V²², V²³, V²⁴, z, RE, definen en la presente memoria. En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R3

es metilo. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es metilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo o etilo. En determinadas realizaciones, Rx es metilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ es -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos dos de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos tres de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, la totalidad de los cuatro de V²¹, V²², V²³ y V²⁴ son -CH²-. En determinadas realizaciones, por lo menos uno de V²³ y V²⁴ es O o -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²³ es O. En determinadas realizaciones, V²³ es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, V²⁴ es O. En determinadas realizaciones, V²⁴ es -CH(ORA)-. En determinadas realizaciones, z es 0. En determinadas realizaciones, por lo menos un caso de RG es hidrógeno. En determinadas realizaciones, ambos casos de RG son hidrógeno. En determinadas realizaciones, RHa es halógeno (p.ej., flúor, cloro o bromo). En determinadas realizaciones, RHa es flúor. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico sustituido opcionalmente (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo sustituido opcionalmente. En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo carbocíclico no sustituido (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo). En determinadas realizaciones, se unen dos grupos RE para formar un anillo ciclopropilo no sustituido.

En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado es un compuesto listado en la Tabla 1A, Tabla 1B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos marcados con * se proporcionan a modo de referencia.

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determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado inhibe una RMT (p.ej., PRMT1, PRMT3, CARM1, PRMT6 y/o PRMT8). En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado inhibe un PRMT1, PRMT3, CARM1, PRMT6 y/o PRMT8 de tipo salvaje. En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado inhibe una RMT mutante. En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado inhibe PRMT1, PRMT3, CARM1, PRMT6 y/o PRMT8, p.ej., tal como se mide en un ensayo indicado en la presente memoria. En determinadas realizaciones, la RMT es de procedencia humana. En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado inhibe una RMT (p.ej., PRMT1, PRMT3, CARM1, PRMT6 y/o PRMT8) a una IC⁵⁰ inferior o igual a 10 pM. En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado inhibe una RMT (p.ej., PRMT1, PRMT3, CARM1, PRMT6 y/o PRMT8) a una IC⁵⁰ inferior o igual a 1 pM. En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado inhibe una RMT (p.ej., PRMT1, PRMT3, CARM1, PRMT6 y/o PRMT8) a una IC⁵⁰ inferior o igual a 0,1 pM. En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado inhibe una Rm T (p.ej., PRMT1, PRMT3, CARM1, PRMT6 y/o PRMT8) a una IC⁵⁰ inferior o igual a 0,01 pM. En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado inhibe una RMT (p.ej., PRMT1, PRMT3, CARM1, PRMT6 y/o PRMT8) a una EC³⁰ inferior o igual a 10 pM. En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado inhibe una RMT (p.ej., PRMT1, PRMT3, CARM1, PRMT6 y/o PRMT8) a una EC³⁰ inferior o igual a 12 pM. En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado inhibe una RMT (p.ej., PRMT1, PRMT3, CARM1, PRMT6 y/o PRMT8) a una EC³⁰ inferior o igual a 3 pM. En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado inhibe PRMT1 en una célula a una EC³⁰ inferior o igual a 12 pM. En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado inhibe PRMT1 en una célula a una EC³⁰ inferior o igual a 3 pM. En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado inhibe un RMT (p.ej., PRMT1, PRMT3, CARM1, pRMT6 y/o PRMT8) en una célula a una EC³⁰ inferior o igual a 1 pM. En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado inhibe una RMT (p.ej., PRMT1, PRMT3, CARM1, PRMT6 y/o PRMT8) a una EC³⁰ inferior o igual a 0,1 pM. En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado inhibe la proliferación celular a una EC⁵⁰ inferior o igual a 10 pM. En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado inhibe la proliferación celular a una EC⁵⁰ inferior o igual a 1 pM. En determinadas realizaciones, un compuesto proporcionado inhibe la proliferación celular a una EC⁵⁰ inferior o igual a 0,1 pM.

El experto ordinario en la materia entenderá que la RMT puede ser de tipo salvaje, o cualquier mutante o variante.

La presente exposición proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto indicado en la presente memoria, p.ej., un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se indica en la presente memoria, y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable. El experto ordinario en la materia entenderá que los compuestos indicados en la presente memoria, o sales de los mismos, pueden encontrarse presentes en diversas formas, tales como amorfos, hidratos, solvatos o polimorfos. En determinadas realizaciones, una composición proporcionada comprende dos o más compuestos indicados en la presente memoria. En determinadas realizaciones, un compuesto indicado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona en una cantidad eficaz en la composición farmacéutica. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad terapéuticamente eficaz. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad eficaz para inhibir una RMT (p.ej., PRMT1, PRMT3, CARM1, PRMT6, y/o PRMT8). En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad eficaz para tratar un trastorno mediado por RMT (p.ej., un trastorno mediado por PRMT1-, PRMT3-, CARM1-, PRMT6- y/o PRMT8). En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad profilácticamente eficaz. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad eficaz para prevenir un trastorno mediado por RMT.

Entre los excipientes farmacéuticamente aceptables se incluyen todos y cada uno de los solventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, dispersiones, adyuvantes de dispersión, agentes activos en superficie, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, ligantes sólidos, lubricantes y similares, que resulten adecuados a la forma de administración particular deseada. Pueden encontrarse consideraciones generales sobre la formulación y/o fabricación de agentes para composiciones en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, decimosexta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), y Remington: The Science y Practice de Pharmacy, 21° edición (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).

Pueden prepararse composiciones farmacéuticas indicadas en la presente memoria mediante cualquier método conocido de la técnica de la farmacología. En general, entre dichos métodos de preparación se incluyen las etapas de asociar un compuesto indicado en la presente memoria (el "ingrediente activo") con un portador y/o otro u otros ingredientes accesorios y después, en caso necesario y/o deseable, conformar y/o envasar el producto en una unidad monodosis o multidosis deseada.

Pueden prepararse, envasarse y/o comercializarse a granel composiciones farmacéuticas en forma de una sola dosis unitaria y/o una pluralidad de dosis unitarias individuales. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión «dosis unitaria» es una cantidad discreta de la composición farmacéutica que comprende una cantidad predeterminada del ingrediente activo. La cantidad del ingrediente activo es generalmente igual a la dosis del ingrediente activo que se administraría en un sujeto y/o una fracción conveniente de dicha dosis, tal como, por ejemplo, una mitad o un tercio de dicha dosis.

Las cantidades relativas del ingrediente activo, el excipiente farmacéuticamente aceptable y/o cualesquiera ingredientes adicionales en una composición farmacéutica de la presente exposición variarán, dependiendo de la identidad, tamaño y/o condición del sujeto tratado y dependiendo adicionalmente de la vía por la que debe administrarse la composición. A título de ejemplo, la composición puede comprender entre 0,1% y 100% (p/p) de ingrediente activo.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica indicada en la presente memoria se esteriliza.

Entre los excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en la preparación de las composiciones farmacéuticas proporcionadas se incluyen diluyentes inertes, agentes dispersantes y/o de granulación, agentes activos en superficie y/o emulsionantes, agentes desintegrantes, agentes ligantes, conservantes, agentes tamponadores, agentes lubricantes y/o aceites. También pueden encontrarse presentes en la composición excipientes tales como manteca de cacao y ceras supositorias, y agentes colorantes, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes.

Entre los diluyentes ejemplares se incluyen carbonato cálcico, carbonato sódico, fosfato cálcico, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, hidrogenofosfato cálcico, fosfato sódico lactosa, sacarosa, celulosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, sorbitol, inositol, cloruro sódico, almidón seco, almidón de maíz, azúcar en polvo y mezclas de los mismos.

Entre los agentes granulantes y/o dispersantes ejemplares se incluyen almidón de patata, almidón de maíz, almidón de tapioca, glicolato de almidón sódico, arcillas, ácido algínico, goma guar, pulpa de citrus, agar, bentonita, celulosa y productos de la madera, esponja natural, resinas de intercambio catiónico, carbonato cálcico, silicatos, carbonato sódico, poli(vinil-pirrolidona) entrecruzada (crospovidona), carboximetil-almidón sódico (glicolato sódico de almidón), carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica entrecruzada (croscarmelosa), metilcelulosa, almidón pregelatinizado (almidón 1500), almidón microcristalino, almidón insoluble en agua, carboximetilcelulosa cálcica, silicato de magnesio-aluminio (Veegum), laurilsulfato sódico, compuestos de amonio cuaternario y mezclas de los mismos.

Entre los agentes activos en superficie y/o emulsionantes ejemplares se incluyen emulsionantes naturales (p.ej., acacia, agar, ácido algínico, alginato sódico, tragacanto, condrux, colesterol, xantano, pectina, gelatina, yema de huevo, caseína, grasa de lana, colesterol, cera y lecitina), arcillas coloidales (p.ej., bentonita (silicato de aluminio) y Veegum (silicato de magnesio-aluminio), derivados de aminoácido de cadena larga, alcoholes de alto peso molecular (p.ej., alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol oleílico, monoestearato de triacetina, diestearato de etilenglicol, monoestearato de glicerilo y monoestearato de propilenglicol, alcohol polivinílico), carbómeros (p.ej., carboxipolimetileno, ácido poliacrílico, polímero de ácido acrílico y polímero carboxivinilo), carragenano, derivados celulósicos (p.ej., carboximetilcelulosa sódica, celulosa en polvo, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa), ésteres de sorbitán-ácido graso (p.ej., monolaurato de polioxietilén-sorbitán (Tween 20), polioxietilén-sorbitán (Tween-60), monooleato de polioxietilén-sorbitán (Tween-80), monopalmitato de sorbitán (Span-40), monoestearato de sorbitán (Span-60), triestearato de sorbitán (Span-65), monooleato de glicerilo, monooleato de sorbitán (Span-80)), ésteres de polioxietileno (p.ej., monoestearato de polioxietileno (Myrj 45), polioxietilén-aceite de ricino hidrogenado, aceite de ricino polietoxilado, estearato de polioximetileno y Solutol), sacarosa-ésteres de ácido graso, polietilenglicol-ésteres de ácido graso (p.ej., Cremophor™), éteres de polioxietileno (p.ej., lauril-éter de polioxietileno (Brij 30)), poli(vinil-pirrolidona), monolaurato de dietilenglicol, oleato de trietanolamina, oleato sódico, oleato potásico, oleato de etilo, ácido oleico, laurato de etilo, laurilsulfato sódico, Pluronic F68, Poloxámero 188, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, docusato sódico y/o mezclas de los mismos.

Entre los agentes ligantes ejemplares se incluyen almidón (p.ej., almidón de maíz y pasta de almidón), gelatina, azúcares (p.ej., sacarosa, glucosa, dextrosa, dextrina, melaza, lactosa, lactitol, manitol, etc.), gomas naturales y sintéticas (p.ej., acacia, alginato sódico, extracto de condrus, goma panwar, goma ghatti, mucílago de cáscaras de isapol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, acetato de celulosa, poli(vinil-pirrolidona), silicato de magnesio-aluminio (Veegum) y arabogalactano de alerce), alginatos, óxido de polietileno, polietilenglicol, sales de calcio inorgánico, ácido silícico, polimetacrilatos, ceras, agua, alcohol y/o mezclas de los mismos.

Entre los conservantes ejemplares se incluyen antioxidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobianos, conservantes antifúngicos, conservantes de alcohol, conservantes ácidos y otros conservantes.

Entre los antioxidantes ejemplares se incluyen alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, metabisulfito potásico, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato sódico, bisulfito sódico, metabisulfito sódico y sulfito sódico.

Entre los agentes quelantes ejemplares se incluyen ácido etilendiamino tetraacetato (EDTA) y sales e hidratos del mismo (p.ej., edetato sódico, edetato disódico, edetato trisódico, edetato de calcio-disodio, edetato dipotásico y similares), ácido cítrico y sales e hidratos del mismo (p.ej., monohidrato de ácido cítrico), ácido fumárico y sales e hidratos del mismo, ácido málico y sales e hidrato sdel mismo, ácido fosfórico y sales e hidratos del mismo, y ácido tartárico y sales e hidratos del mismo. Entre los conservantes antimicrobianos ejemplares se incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, propilenglicol y timerosal.

Entre los conservantes antifúngicos ejemplares se incluyen butilparabeno, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, benzoato potásico, sorbato potásico, benzoato sódico, propionato sódico y ácido sórbico.

Entre los conservantes de alcohol ejemplares se incluyen etanol, polietilenglicol, fenol, compuestos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato y alcohol feniletílico. Entre los conservantes ácidos ejemplares se incluyen vitamina A, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido deshidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico y ácido fítico.

Entre otros conservantes se incluyen tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), etilendiamina, laurilsulfato sódico (SLS), lauril éter sulfato sódico (SLES), bisulfito sódico, metabisulfito sódico, sulfito potásico, metabisulfito potásico, Glydant Plus, Phenonip, metilparabeno, Germall 115, Germaben II, neolona, Kathon y Euxil. En determinadas realizaciones, el anticuerpo es un antioxidante. En otras realizaciones, el conservante es un agente quelante.

Entre los agentes tamponadores ejemplares se incluyen soluciones de tampón citrato, soluciones de tampón acetato, soluciones de tampón fosfato, cloruro amónico, carbonato cálcico, cloruro cálcico, citrato cálcico, glubionato cálcico, gluceptato cálcico, gluconato cálcico, ácido D-glucónico, glicerofosfato cálcico, lactato cálcico, ácido propanoico, levulinato cálcico, ácido pentanoico, fosfato cálcico dibásico, ácido fosfórico, fosfato cálcico tribásico, fosfato de hidróxido cálcico, acetato potásico, cloruro potásico, gluconato potásico, mezclas de potasio, fosfato potásico dibásico, fosfato potásico monobásico, mezclas de fosfato potásico, acetato sódico, bicarbonato sódico, cloruro sódico, citrato sódico, lactato sódico, fosfato sódico dibásico, fosfato sódico monobásico, mezclas de fosfato sódico, trometamina, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, ácido algínico, agua libre de pirógenos, solución salina isotónica, solución de Ringer, alcohol etílico y mezclas de los mismos.

Entre los agentes lubricantes ejemplares se incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, sílice, talco, malta, behanato de glicerol, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, leucina, laurilsulfato de magnesio, laurilsulfato sódico y mezclas de los mismos.

Entre los aceites naturales ejemplares se incluyen aceites de almendra, hueso de albaricoque, aguacate, babassu, bergamota, semillas de grosella negra, borraja, cada, manzanilla, colza, alcaravea, carnauba, ricino, canela, manteca de cacao, coco, hígado de bacalao, café, maíz, semilla de algodón, emu, eucalipto, onagra, pescado, lino, geraniol, calabaza común, semilla de pomelo, avellana, hisopo, miristato de isopropilo, jojoba, nuez kukui, lavandina, lavanda, limón, litsea cubeba, nuez de macadamia, malva, semilla de mango, semilla de hierba de la pradera, visón, nuez moscada, oliva, naranja, reloj anaranjado, palma, semilla de palma, hueso de melocotón, cacahuete, semilla de amapola, semilla de calabaza, colza, salvado de arroz, romero, cártamo, sándalo, sasanqua, ajedrea, espino amarillo, sésamo, manteca de karité, silicona, soja, girasol, árbol del té, cardo, camelia de Japón, vetiver, nuez y germen de trigo. Entre los aceites sintéticos ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, estearato de butilo, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico, ciclometicona, sebacato de dietilo, dimeticona 360, miristato de isopropilo, aceite mineral, octildodecanol, alcohol oleílico, aceite de silicona y mezclas de los mismos.

Entre las formas de administración líquidas para la administración oral y parenteral se incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los ingredientes activos, las formas de administración líquidas pueden comprender diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizadores y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (p.ej., aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos. Aparte de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes. En determinadas realizaciones para la administración parenteral, los compuestos indicados en la presente memoria se mezclan con agentes solubilizadores, tales como Cremophor™, alcoholes, aceites, aceites modificados, glicoles, polisorbatos, ciclodextrinas, polímeros y mezclas de los mismos.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden formularse según la técnica conocida, utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden utilizarse se encuentran el agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro sódico. Además, pueden utilizarse convencionalmente aceites fijos estériles como solvente o medio de suspensión. Con este fin puede utilizarse cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, pueden utilizarse ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.

Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse mediante, por ejemplo, filtración mediante un filtro de retención bacteriana o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de la utilización.

Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, con frecuencia resulta deseable enlentecer la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Lo anterior puede llevarse a cabo mediante la utilización de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo de solubilidad en agua pobre. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se consigue mediante la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo aceite.

Las composiciones para la administración rectal o vaginal típicamente son supositorios que pueden prepararse mediante la mezcla de los compuestos indicados en la presente memoria con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera supositoria que son sólidas a temperatura ambiente pero líquidas a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

Entre las formas de administración sólidas para la administración oral se incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de administración sólidas, el ingrediente activo se mezcla con por lo menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable inerte, tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) agente de carga o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) ligantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes, tales como glicerol, d) agentes desintegrantes, tales como agar agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato sódico, e) agentes de retardo de la solución, tales como parafina, f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos cuaternarios de amonio, g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de administración puede comprender agentes tamponadores.

Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden utilizarse como agentes de carga en cápsulas rellenas de gelatina blanda y dura utilizando dichos excipientes como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de administración sólidas de las tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cápsulas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificadores y pueden ser de una composición con la que liberan el ingrediente o ingredientes activos sólo, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente de manera retardada. Entre los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden utilizarse se incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden utilizarse como agentes de carga en cápsulas rellenas de gelatina blanda y dura utilizando dichos excipientes como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

El ingrediente activo puede encontrarse en forma microencapsulada con uno o más excipientes, tal como se ha indicado anteriormente. Las formas de administración sólidas de las tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cápsulas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En dichas formas de administración sólidas, el ingrediente activo puede mezclarse con por lo menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de administración pueden comprender, tal como es la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo lubricantes de tableteo y otros adyuvantes de tableteo, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de administración puede comprender agentes tamponadores. Pueden contener opcionalmente agentes opacificadores y pueden ser de una composición con la que liberan el ingrediente o ingredientes activos sólo, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente de manera retardada. Entre los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden utilizarse se incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Entre las formas de administración para la administración tópica y/o transdérmica de un compuesto proporcionado pueden incluirse pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, sprays, inhalantes y/o parches. Generalmente, el ingrediente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y/o cualesquiera conservantes y/o tampones deseados según pueda requerirse. Adicionalmente, la presente exposición contempla la utilización de parches transdérmicos, que con frecuencia presentan la ventaja añadida de proporcionar una administración controlada de un ingrediente activo en el cuerpo. Dichas formas de administración pueden llevarse a cabo, por ejemplo, mediante la disolución o dispensación del ingrediente activo en el medio apropiado. Alternativamente, o adicionalmente, la tasa puede controlarse proporcionando una membrana de control de la tasa y/o mediante la dispersión del ingrediente activo en una matriz de polímero y/o gel.

Entre las formulaciones adecuadas para la administración tópica se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, preparaciones líquidas y/o semilíquidas, tales como linimentos, lociones, emulsiones de aceite en agua y/o agua en aceite, tales como cremas, pomadas y/o pastas, y/o soluciones y/o suspensiones. Las formulaciones administrables por vía tópica pueden comprender, por ejemplo, entre aproximadamente 1% y aproximadamente 10% (p/p) de ingrediente activo, aunque la concentración del ingrediente activo puede ser tan alta como el límite de solubilidad del ingrediente activo en el solvente. Las formulaciones para la administración tópica pueden comprender además uno o más de los ingredientes adicionales indicados en la presente memoria.

Puede prepararse una composición farmacéutica proporcionada, envasarse y/o comercializarse en una formulación adecuada para la administración pulmonar mediante la cavidad bucal. Dicha formulación puede comprender partículas secas que comprenden el ingrediente activo y que presentan un diámetro comprendido en el intervalo de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 7 nanómetros o de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 nanómetros. Dichas composiciones se encuentran convenientemente en la forma de polvos secos para la administración utilizando un dispositivo que comprende un reservorio de polvos secos al que puede dirigirse una corriente de propelente para dispersar los polvos y/o utilizar un recipiente autopropelente de solvente/dispensador de polvos, tal como un dispositivo que comprende el ingrediente activo disuelto y/o suspendido en un propelente de bajo punto de ebullición en un envase sellado. Dichos polvos comprenden partículas en los que por lo menos 98% de las partículas en peso presenta un diámetro superior a 0,5 nanómetros y por lo menos 95% de las partículas en número presenta un diámetro inferior a 7 nanómetros. Alternativamente, por lo menos 95% de las partículas en peso presenta un diámetro superior a 1 nanómetro y por lo menos 90% de las partículas en número presenta un diámetro inferior a 6 nanómetros. Las composiciones en polvos secos pueden incluir un diluyente de polvos finos sólidos, tal como azúcar, y se proporcionan convenientemente en una forma de dosis unitaria.

Los propelentes de bajo punto de ebullición generalmente incluyen propelentes líquidos con un punto de ebullición inferior a 65°F a presión atmosférica. Generalmente, el propelente puede constituir 50% a 99,9% (p/p) de la composición, y el ingrediente activo puede constituir 0,1% a 20% (p/p) de la composición. El propelente puede comprender además ingredientes adicionales, tales como un surfactante no iónico líquido y/o un surfactante aniónico sólido y/o un diluyente sólido (que puede presentar un tamaño de partícula del mismo orden que las partículas que comprenden el ingrediente activo).

Las composiciones farmacéuticas formuladas para la administración pulmonar pueden proporcionar el ingrediente activo en la forma de gotas de una solución y/o suspensión. Dichas formulaciones pueden prepararse, envasarse y/o comercializarse en forma de soluciones y/o suspensiones acuosas y/o alcohólicas diluidas, opcionalmente estériles, que comprenden el ingrediente activo, y pueden administrarse convenientemente utilizando cualquier dispositivo de nebulización y/o atomización. Dichas formulaciones pueden comprender además uno o más ingredientes adicionales, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, un agente saborizante, tal como sacarina sódica, un aceite volátil, un agente tamponador, un agente activo en superficie y/o un conservante, tal como metilhidroxibenzoato. Las gotas proporcionadas mediante dicha vía de administración pueden presentar un diámetro medio comprendido en el intervalo de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 200 nanómetros.

Las formulaciones indicadas en la presente memoria como útiles para la administración pulmonar resultan útiles para la administración intranasal de una composición farmacéutica. Otra formulación adecuada para la administración nasal son unos polvos gruesos que comprenden el ingrediente activo y que presenta un tamaño medio de partícula de entre aproximadamente 0,2 y 500 micrómetros. Dicha formulación se administra mediante inhalación rápida por las fosas nasales a partir de un recipiente de los polvos que se mantiene cerca de los orificios nasales.

Las formulaciones para la administración nasal pueden comprender, por ejemplo, entre aproximadamente tan solo 0,1% (p/p) y hasta 100% (p/p) de ingrediente activo, y puede comprender uno o más de los ingredientes adicionales indicados en la presente memoria. Una composición farmacéutica proporcionada, puede prepararse, envasarse y/o comercializarse en una formulación para la administración bucal. Dichas formulaciones pueden encontrarse, por ejemplo, en forma de tabletas y/o pastillas preparadas utilizando métodos convencionales, y pueden contener, por ejemplo, 0,1% a 20% (p/p) de ingrediente activo, comprendiendo el resto una composición oralmente soluble y/o degradable y, opcionalmente, uno o más de los ingredientes adicionales indicados en la presente memoria. Alternativamente, las formulaciones para la administración bucal pueden comprender unos polvos y/o una solución y/o suspensión aerosolizada y/o atomizada que comprende el ingrediente activo. Dichas formulaciones de polvos, aerosolizadas y/o formulaciones aerosolizadas, en dispersión pueden presentar un tamaño medio de partícula y/o tamaño de gota en el intervalo de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 200 nanómetros, y pueden comprender además uno o más de los ingredientes adicionales indicados en la presente memoria.

Una composición farmacéutica proporcionada, puede prepararse, envasarse y/o comercializarse en una formulación para la administración oftálmica. Dichas formulaciones pueden encontrarse, por ejemplo, en forma de gotas oculares, incluyendo, por ejemplo, una solución y/o suspensión al 0,1/1,0% (p/p) del ingrediente activo en un portador líquido acuoso o aceitoso. Dichas gotas pueden comprender además agentes tamponadores, sales y/o otro u otros ingredientes adicionales indicados en la presente memoria. Entre otras formulaciones oftálmicamente administrables que resultan útiles se incluyen las que comprenden el ingrediente activo en forma microcristalina y/o en una preparación liposómica. Las gotas para los oídos y/o gotas oftalmológicas también se encuentran contempladas como comprendidas dentro del alcance de la presente exposición.

Aunque las descripciones de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria están referidas principalmente a composiciones farmacéuticas que resultan adecuadas para la administración en el ser humano, el experto en la materia entenderá que dichas composiciones resultan generalmente adecuadas para la administración en animales de todo tipo. La modificación de las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración en el ser humano a fin de que las composiciones resulten adecuadas para la administración en diversos animales se entiende bien, y el farmacólogo veterinario ordinario podrá diseñar y/o realizar dicha modificación con experimentación ordinaria.

Los compuestos proporcionados en la presente memoria se formulan típicamente en forma de administración unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de las dosis. Sin embargo, se entenderá que la utilización diaria total de las composiciones proporcionadas será decidida por el médico responsable dentro del alcance del criterio médico responsable. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una diversidad de factores, entre ellos la enfermedad, trastorno o condición bajo tratamiento y la gravedad del trastorno, la actividad del compuesto específico utilizado, la composición específica utilizada, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y dieta del paciente, el momento de la administración, la vía de administración y la tasa de excreción del ingrediente específico utilizado, la duración del tratamiento, los fármacos utilizados en combinación o coincidiendo con el ingrediente específico utilizado y factores similares bien conocidos de la técnica médica.

Los compuestos y composiciones proporcionados en la presente memoria pueden administrarse por cualquier vía, incluyendo las vías entérica (p.ej., oral), parenteral, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intratecal, subcutánea, intraventricular, transdérmica, interdérmica, rectal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (tal como mediante polvos, pomadas, cremas y/o gotas), mucosal, nasal, bucal, sublingual, mediante instilación intratraqueal, instilación bronquial y/o inhalación, y/o en forma de un spray oral, spray nasal y/o aerosol. Son vías específicamente contempladas, la administración oral, la administración intravenosa (p.ej., la inyección intravenosa sistémica), la administración regional mediante el riego sanguíneo y/o linfático, y/o la administración dirigida en un sitio afectado. En general, la vía de administración más apropiada dependerá de una diversidad de factores, entre ellos la naturaleza del agente (p.ej., su estabilidad en el medio del tracto gastrointestinal) y/o la condición del sujeto (p.ej., si el sujeto es capaz de tolerar la administración oral).

La cantidad exacta de un compuesto requerida para conseguir una cantidad eficaz variará entre sujetos, dependiendo, por ejemplo, de la especie, la edad y la condición general del sujeto, gravedad de los efectos secundarios o trastorno, identidad del compuesto o compuestos particulares, modo de administración y similares. La dosis deseada puede administrarse tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, cada dos días, cada tres días, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas o cada cuatro semanas. En determinadas realizaciones, la dosis deseada puede administrarse utilizando múltiples administraciones (p.ej., dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce o más administraciones).

En determinadas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto para la administración una o más veces al día en un adulto humano de 70 kg puede comprender entre aproximadamente 0,0001 mg y aproximadamente 3000 mg, entre aproximadamente 0,0001 mg y aproximadamente 2000 mg, entre aproximadamente 0,0001 mg y aproximadamente 1000 mg, entre aproximadamente 0,001 mg y aproximadamente 1000 mg, entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 1000 mg, entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 1000 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1000 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1000 mg, o entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1000 mg de un compuesto por cada forma de dosis unitaria.

En determinadas realizaciones, un compuesto indicado en la presente memoria puede administrarse a niveles de dosis suficientes para administrar entre aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 1000 mg/kg, entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente mg/kg, entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 40 mg/kg, entre aproximadamente 0,5 mg/kg y aproximadamente 30 mg, entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg, entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg, o entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, a fin de obtener el efecto terapéutico deseado.

En algunas realizaciones, un compuesto indicado en la presente memoria se administra una o más veces al día, en múltiples días. En algunas realizaciones, el régimen de administración se continúa durante días, semanas, meses o años.

Se apreciará que los intervalos de dosis tal como se indican en la presente memoria proporcionan una guía para la administración de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en un adulto. La cantidad que debe administrarse en, por ejemplo, un niño o un adolescente, puede ser determinada por el profesional médico o persona experta en la materia y puede ser inferior o igual a la administración en un adulto.

Se apreciará además que un compuesto o composición, tal como se indica en la presente memoria, puede administrarse en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales. En determinadas realizaciones, un compuesto o composición proporcionado en la presente memoria se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales que mejora su biodisponibilidad, reducen y/o modifican su metabolismo, inhiben su excreción y/o modifican su distribución dentro del cuerpo. Se apreciará además que la terapia utilizada puede conseguir un efecto deseado para el mismo trastorno, y/o puede conseguir diferentes efectos.

El compuesto o composición puede administrarse concurrentemente, previamente o posteriormente a uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales. En determinadas realizaciones, el agente terapéuticamente activo adicional es un compuesto de fórmula (I). En determinadas realizaciones, el agente terapéuticamente activo adicional no es un compuesto de fórmula (I). En general, cada agente se administra a una dosis y/o en un programa temporal determinado para dicho agente. Se apreciará además que el agente terapéuticamente activo adicional utilizado en dicha combinación puede administrarse en combinación en una única composición o administrarse por separado en diferentes composiciones. La combinación particular para la utilización en un régimen considerará la compatibilidad del compuesto proporcionado con el agente terapéuticamente activo adicional y/o el efecto terapéutico deseado que debe conseguirse. En general, se espera que los agentes terapéuticamente activos adicionales utilizados en combinación se utilicen a niveles que no excedan de los niveles a los que se utilizan individualmente. En algunas realizaciones, los niveles utilizados en combinación serán inferiores a los utilizados individualmente.

Entre los agentes terapéuticamente activos adicionales ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, moléculas orgánicas pequeñas, tales como compuestos farmacológicos (p.ej., compuestos aprobados por la U.S. Food y Drug Administration según se proporcionan en el Código de Regulaciones Federales (CFR)), péptidos, proteínas, carbohidratos, monosacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, nucleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos o proteínas sintéticos, moléculas pequeñas unidas a proteínas, glucoproteínas, esteroides, ácidos nucleicos, ADN, ARN, nucleótidos, nucleósidos, oligonucleótidos, oligonucleótidos antisentido, lípidos, hormonas, vitaminas y células. En determinadas realizaciones, un agente terapéuticamente activo adicional es prednisolona, dexametasona, doxorrubicina, vincristina, mafosfamida, cisplatino, carboplatino, Ara-C, rituximab, azacitadina, panobinostat, vorinostat, everolimus, rapamicina, ATRA (ácido retinoico todo-trans), daunorrubicina, decitabina, Vidaza, mitoxantrona o IBET-151.

También se encuentran comprendidos en la presente exposición los kits (p.ej., paquetes farmacéuticos). Los kits proporcionados pueden comprender una composición farmacéutica proporcionada o compuesto y un recipiente (p.ej., un vial, ampolla, botella, jeringa y/o envase dispensador, u otro recipiente adecuado). En algunas realizaciones, los kits proporcionados pueden incluir opcionalmente además un segundo recipiente que comprende un excipiente farmacéutico para la dilución o suspensión de una composición o compuesto farmacéutico proporcionado. En algunas realizaciones, una composición o compuesto farmacéutica proporcionado en el recipiente y el segundo recipiente se combinan formando una forma de dosis unitaria. En algunas realizaciones, los kits proporcionados incluyen además instrucciones de utilización.

Los compuestos y composiciones indicados en la presente memoria resultan generalmente útiles para la inhibición de RMT (p.ej., PRMT1, p Rm T3, CARM1, PRMT6 y/o PRMT8). En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la utilización en el tratamiento de un trastorno mediado por RMT en un sujeto, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un sujeto que necesita tratamiento. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad terapéuticamente eficaz. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad profilácticamente eficaz. En determinadas realizaciones, el sujeto sufre de un trastorno mediado por RMT. En determinadas realizaciones, el sujeto es susceptible de sufrir un trastorno mediado por RMT.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "trastorno mediado por RMT" se refiere a cualquier enfermedad, trastorno u otra condición patológica en la que es conocido que RMT (p.ej., PRMT1, PRMT3, CARM1, PRMT6 y/o PRMT8) desempeña un papel. De acuerdo con lo anterior, en algunas realizaciones, la presente exposición se refiere a tratar o reducir la severidad de una o más enfermedades en las que es conocido que RMT desempeña un papel.

Se da a conocer además un método de inhibición de una RMT, que comprende poner en contacto la RMT con una cantidad eficaz de un compuesto indicado en la presente memoria (p.ej., un compuesto de fórmula (I)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La RMT puede ser purificada o en bruto, y puede encontrarse presente en una célula, tejido o sujeto. De esta manera, dichos métodos comprenden tanto la inhibición de la actividad de RMT in vitro e in vivo. En determinadas realizaciones, el método es un método in vitro, p.ej., tal como un método de ensayo. El experto ordinario en la materia entenderá que la inhibición de una RMT no requiere necesariamente que la totalidad de la RMT se encuentre ocupada por un inhibidor simultáneamente. Entre los niveles ejemplares de inhibición de una RMT (p.ej., PRMT1, PRMt 3, CARM1, PRMT6 y/o PRMT8) se incluyen una inhibición de por lo menos 10%, una inhibición de entre aproximadamente 10% y aproximadamente 25%, una inhibición de entre aproximadamente 25% y aproximadamente 50%, una inhibición de entre aproximadamente 50% y aproximadamente 75%, una inhibición de por lo menos 50%, una inhibición de por lo menos 75%, una inhibición de aproximadamente 80%, una inhibición de aproximadamente 90% y una inhibición superior a 90%.

En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para la utilización en la inhibición de la actividad de la RMT en un sujeto que lo necesita (p.ej., un sujeto que se ha diagnosticado que presenta un trastorno mediado por RMT).

Se da a conocer, además, un método de modulación de la expresión génica en una célula, que comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La célula puede encontrarse en cultivo in vitro. La célula puede encontrarse en un animal, p.ej., un ser humano. La célula puede encontrarse en un sujeto que requiere tratamiento.

Se da a conocer, además, un método de modulación de la transcripción en una célula, que comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La célula puede encontrarse en cultivo in vitro. La célula puede encontrarse en un animal, p.ej., un ser humano. La célula puede encontrarse en un sujeto que requiere tratamiento.

Se da a conocer además un método de selección de una terapia para un sujeto que presenta una enfermedad asociada a un trastorno o mutación mediada por una RMT, que comprende las etapas de determinar la presencia de un trastorno mediado por RMT o mutación génica en un gen de RMT (p.ej., un gen de PRMT1, PRMT3, CARM1, PRMT6 y/o PRMT8) y/o seleccionar, basándose en la presencia de un trastorno mediado por RMT, una mutación génica en el gen de RMT, una terapia que incluye la administración de un compuesto proporcionado. La enfermedad puede ser cáncer.

Se da a conocer además un método de selección de una terapia para un sujeto que presenta una enfermedad asociada a un trastorno mediado por una RMT o una mutación génica en el gen de RMT y el tratamiento del sujeto que lo necesita basándose en la presencia de un trastorno mediado por RMT o una mutación génica en el gen de RMT con una terapia que incluye la administración de un compuesto proporcionado. El sujeto puede ser un paciente de cáncer.

En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en la presente memoria resulta útil en el tratamiento de un trastorno proliferativo, tal como cáncer. Por ejemplo, aunque sin restringirse a ningún mecanismo particular, la metilación de argininas en la proteína por PRMt es una modificación que se ha implicado en la transducción de señales, la transcripción génica, la reparación del ADN y el corte y empalme del ARNm, entre otros, y la sobreexpresión de las PRMT en dichas rutas se asocia con frecuencia a diversos cánceres. De esta manera, los compuestos que inhiben la acción de las PRMT, tal como se proporcionan en la presente memoria, resultan eficaces en el tratamiento del cáncer.

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria resultan eficaces en el tratamiento del cáncer mediante la inhibición de PRMT1. Por ejemplo, se ha observado la sobreexpresión de PRMT1 en diversos cánceres humanos, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de vejiga y leucemia. En un ejemplo, la PRMT1 deposita específicamente una marca de dimetilarginina asimétrica (aDMA) sobre la histona H4 en la arginina 3 (H4R3me2a) y esta marca está asociada a la activación de la transcripción. En el cáncer de próstata, el estado de metilación de H4R3 se correlaciona positivamente con un grado creciente del tumor y puede utilizarse para predecir el riesgo de recurrencia del cáncer de próstata (Seligson et al., Nature 435, 1262-1266, 2005). De esta manera, en algunas realizaciones, los inhibidores de PRMT1 tal como se indica en la presente memoria resultan útiles en el tratamiento de cánceres asociados al estado de metilación de H4R3, p.ej., el cáncer de próstata. Adicionalmente, la molécula efectora metilarginina, TDRD3, interactúa con la marca H4R3me2a, y la sobreexpresión de TDRD3 está ligada a un mal pronóstico de supervivencia de los pacientes con cáncer de mama (Nagahata et al., Cancer Sci. 95, 218-225, 2004). De esta manera, en algunas realizaciones, los inhibidores de PRMT1, tal como se indica en la presente memoria, resultan útiles en el tratamiento de cánceres asociados a la sobreexpresión de TDRD3, p.ej., el cáncer de mama, ya que la inhibición de PRMT1 conduce a una reducción de la metilación de H4R3, evitando de esta manera la asociación de TDRD3 sobreexpresado con H4R3me2a. En otros ejemplos, es conocido que PRMT1 presenta sustratos no histona. Por ejemplo, PRMT1, cuando está localizado en el citoplasma, metila proteínas que participan en rutas de transducción de señales, p.ej., el receptor de estrógeno (RE). El estado de expresión del RE en el cáncer de mama resulta crítico para el pronóstico de la enfermedad, y se han implicado rutas de RE tanto genómias como no genómicas en la patogénesis del cáncer de mama. Por ejemplo, se ha demostrado que PRMT1 metila REa, y que la metilación de REa resulta necesaria para el ensamblaje de REa con SRC (protooncogén tirosina proteína quinasa) y quinasa de adhesión focal (FAK). Además, el silenciamiento de Prmtl endógeno resultó en la incapacidad del estrógeno de activar la AKT. Estos resultados sugieren que la metilación de REa mediada por PRMT1 resulta necesaria para la activación de la cascada de SRC-PI3K-FAK y la coordinación de la proliferación y supervivencia celulares por AKT. De esta manera, la hipermetilación de REa en el cáncer de mama se cree que causa la hiperactivación de dicha ruta de señalización, proporcionando una ventaja de supervivencia selectiva a las células tumorales (Le Romancer et al., Mol. Cell 31, 212-221, 2008; Le Romancer et al., Steroids 75, 560-564, 2010). De acuerdo con lo anterior, en algunas realizaciones, los inhibidores de PRMT1 tal como se indica en la presente memoria resultan útiles en el tratamiento de cánceres asociados a la metilación de REa, p.ej., el cáncer de mama. En todavía otro ejemplo, se ha demostrado que PrMT1 participa en la regulación del desarrollo de la leucemia. Por ejemplo, proteína de 68 kDa asociada a SRC en la mitosis (SAM68, también conocida como KHDRBS1) es un sustrato de PRmt1 bien caracterizado, y al fusionar SAM68 o PRMT1 directamente con el gen de leucemia mieloide/linfoide (LLM), dichas proteínas de fusión pueden activar las propiedades oncogénicas de LLM, implicando que la metilación de SAM68 por PRMT1 es una señal crítica para el desarrollo de leucemia (Cheung et al., Nature Cell Biol. 9, 1208-1215, 2007). De acuerdo con lo anterior, en algunas realizaciones, los inhibidores de PRMT1 tal como se indica en la presente memoria resultan útiles en el tratamiento de cánceres asociados a la metilación de SAM68, p.ej., la leucemia. En todavía otro ejemplo, PRMT1 está implicado en el desarrollo de la leucemia mediante su interacción con AE9a, una isoforma de corte y empalme de AML1-ETO (Shia et al., Blood 119:4953-62, 2012). La desactivación de PRMT1 afecta a la expresión de determinados genes activados por AE9a y suprime la capacidad de autorrenovación de AE9a. También se ha mostrado que AE9a atrae PRMT1 a promotores génicos activados por A39a, conduciendo a una metilación incrementada H4 Arg3, acetilación H3 Lys9/14 y se activa la transcripción. De acuerdo con lo anterior, en algunas realizaciones, los inhibidores de PRMT1 tal como se indica en la presente memoria resultan útiles en el tratamiento de cánceres asociados a AMLI-ETO, p.ej., la leucemia. De esta manera, sin restringirse a ningún mecanismo particular, la inhibición de PRMT1, p.ej., por compuestos indicados en la presente memoria, resulta beneficiosa en el tratamiento del cáncer.

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria resultan eficaces en el tratamiento del cáncer mediante la inhibición de PRMT3. En un ejemplo, la proteína supresora tumoral DAL1 se ha demostrado que interactúa con PRMT3 e inhibe su actividad de metiltransferasa (Singh et al., Oncogene 23, 7761-7771,2004). La regulación negativa epigenética de DAL1 se ha informado en varios cánceres (p.ej., meningiomas y cáncer de mama); de esta manera, se espera que PRMT3 muestra una actividad incrementada y los cánceres que muestran silenciamiento de DAL1 pueden, en algunos aspectos, ser buenas dianas para los inhibidores de PRMT3, p.ej., los indicados en la presente memoria. De esta manera, sin restringirse a ningún mecanismo particular, la inhibición de PRMT3, p.ej., por compuestos indicados en la presente memoria, resulta beneficiosa en el tratamiento del cáncer.

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria resultan eficaces en el tratamiento del cáncer mediante la inhibición de PRMT4, también conocido como CARM1. Por ejemplo, se ha demostrado que los niveles de PRMT4 se encuentran elevados en el cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC), así como en tumores mamarios agresivos (Hong et al., Cancer 101, 83-89, 2004; Majumder et al., Prostate 66, 1292-1301, 2006). De esta manera, en algunas realizaciones, los inhibidores de PRMT4 tal como se indica en la presente memoria resultan útiles en el tratamiento de cánceres asociados a la sobreexpresión de PRMT4. También se ha demostrado que PRMT1 afecta a la diferenciación y proliferación celulares en el cáncer de mama dependiente de REa (A1-Dhaheri et al., Cancer Res. 71, 2118-2128, 2011); de esta manera, en algunos aspectos, los inhibidores de PRMT4, tal como se indica en la presente memoria, resultan útiles en el tratamiento del cáncer de mama dependiente de REa mediante la inhibición de la diferenciación y proliferación celulares. En otro ejemplo, se ha demostrado que PRMT1 resulta atraído al promotor de E2F1 (que codifica un regulador del ciclo celular) como coactivador transcripcional (Frietze et al., Cancer Res. 68, 301-306, 2008). De esta manera, la regulación positiva mediada por PRMT4 de la expresión de E2F1 podría contribuir a la progresión del cáncer y a la quimiorresistencia, ya que una abundancia incrementada de E2F1 induce la invasión y la metástasis mediante la activación de rutas de señalización de receptores de crecimiento, que a su vez fomentan un ambiente tumoral antiapoptótico (Engelmann y Pützer, Cancer Res. 72; 571, 2012). De acuerdo con lo anterior, en algunas realizaciones, la inhibición de PRMT4, p.ej. por compuestos proporcionados en la presente memoria, resulta útil en el tratamiento de cánceres asociados a la regulación positiva de E2F1. De esta manera, sin restringirse a ningún mecanismo particular, la inhibición de PRMT4, p.ej., por compuestos indicados en la presente memoria, resulta beneficiosa en el tratamiento del cáncer.

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria resultan eficaces en el tratamiento del cáncer mediante la inhibición de PRMT6. Por ejemplo, se ha informado de que PRMT6 se sobreexpresa en varios cánceres, p.ej., el cáncer de vejiga y el de pulmón (Yoshimatsu et al., Int. J. Cancer 128, 562-573, 2011). De esta manera, en algunas realizaciones, la inhibición de PRMT6 por compuestos proporcionados en la presente memoria, resulta útil en el tratamiento de cánceres asociados a la sobreexpresión de PRMT6. En algunos aspectos, PRMT6 se cree que principalmente funciona como un represor transcripcional, aunque también se ha informado de que PRMT6 funciona como un coactivador de receptores nucleares. Por ejemplo, como represor transcripcional, PRMT6 suprime la expresión de la trombospondina-1 (TSP1, también conocida como THBS1; un potente inhibidor natural de la angiogénesis y la migración de las células endoteliales) y p21 (un inhibidor natural de la quinasa dependiente de ciclina), contribuyendo de esta manera al desarrollo y progresión del cáncer (Michaud-Levesque y Richard, J. Biol. Chem. 284, 21338-21346, 2009; Kleinschmidt et al., PLoS ONE 7, e41446, 2012). De acuerdo con lo anterior, en algunas realizaciones, la inhibición de PRMT6, p.ej. por compuestos proporcionados en la presente memoria, resulta útil en el tratamiento del cáncer mediante el bloqueo de la represión de THBs1 y/o p21. De esta manera, sin restringirse a ningún mecanismo particular, la inhibición de PRMT6, p.ej., por compuestos indicados en la presente memoria, resulta beneficiosa en el tratamiento del cáncer.

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria resultan eficaces en el tratamiento del cáncer mediante la inhibición de PRMT8. Por ejemplo, los esfuerzos de secuenciación profunda de los genomas de cáncer (p.ej., COSMIC) han revelado que, de entre todas las PRMT, PRMT8 se informa que es el más mutado. De los 106 genomas secuenciados, 15 portan mutaciones en la región codificante de PRMT8, y nueve de ellos resultan en un cambio de aminoácido (Forbes et al., Nucleic Acids Res. 39, D945-D950, 2011). Debido a su elevada tasa de mutación en el cáncer, se cree que PRMT8 contribuye a la aparición o a la progresión del cáncer. De esta manera, sin restringirse a ningún mecanismo particular, la inhibición de PRMT8, p.ej., por compuestos indicados en la presente memoria, resulta beneficiosa en el tratamiento del cáncer.

En algunas realizaciones, se indican compuestos en la presente memoria que resultan útiles para el tratamiento de un cáncer, incluyendo, aunque sin limitación, neuroma acústico, adenocarcinoma, glándula de las glándulas adrenales, cáncer anal, angiosarcoma (p.ej., linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma y hemangiosarcoma), cáncer de apéndice, gammapatía monoclonal benigna, cáncer biliar (p.ej., colangiocarcinoma), cáncer de vejiga, cáncer de mama (p.ej., adenocarcinoma de mama, carcinoma papilar de mama, cáncer mamario, carcinoma medular de mama), cáncer cerebral (p.ej., meningioma; glioma, p.ej., astrocitoma, oligodendroglioma; meduloblastoma), cáncer de bronquio, tumor carcinoide, cáncer cervical (p.ej., cervical adenocarcinoma), coriocarcinoma, cordoma, craniofaringioma, cáncer colorrectal (p.ej., cáncer de colon, cáncer rectal cáncer y adenocarcinoma colorrectal), carcinoma epitelial, ependimoma, endoteliosarcoma (p.ej., sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico idiopático múltiple), cáncer endometrial (p.ej., cáncer uterino y sarcoma uterino), cáncer esofágico (p.ej., adenocarcinoma del esófago y adenocarcinoma de Barrett), sarcoma de Ewing, cáncer ocular (p.ej., melanoma intraocular y retinoblastoma), hipereosinofilia hereditaria, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (p.ej., adenocarcinoma de estómago), tumor estromal gastrointestinal (GIST), cáncer de cabeza y cuello (p.ej., carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello), cáncer oral (p.ej., carcinoma de células escamosas oral (o Sc C), cáncer de garganta (p.ej., cáncer laríngeo, cáncer faríngeo, cáncer nasofaríngeo y cáncer orofaríngeo)), cánceres hematopoyéticos (p.ej., leucemias, tales como leucemia linfocítica aguda (LLA) (p.ej., LLA de células B y LLA de células T), leucemia mielocítica aguda (LMA) (p.ej., LMA de células B y LMA de células T), leucemia mielocítica crónica (LMC) (p.ej., LMC de células B y LMC de células T) y leucemia linfocítica crónica (LLC) (p.ej., LLC de células B y LLC de células T); linfoma, tal como linfoma de Hodgkin (LH) (p.ej., LH de células B y LH de células T) y linfoma no de Hodgkin (LNH) (p.ej., LNH de células B, tal como linfoma de células grandes difusas (LCGD) (p.ej., linfoma de células B grandes difusas (LCBGD)), linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (LLC/LLP), linfoma de células del manto (LCM), linfomas de células B de la zona marginal (p.ej., linfomas del tejido linfoide asociado a mucosas (LTAM), linfoma de células B de zona marginal nodal, linfoma de células B de zona marginal esplénico), linfoma de células B mediastinal primario, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmacítico (p.ej., “macroglobulinemia de Waldenstrom”), leucemia de células pilosas (LCP), linfoma de células grandes inmunoblástico, linfoma linfomástico de células B precursoras y linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) y LNH de células T, tal como linfoma linfoblástico/leucemia de células T precursoras, linfoma de células T periférico (LCTP) (p.ej., linfoma de células T cutáneo (LCTC) (p.ej., micosis fungoide y síndrome de Scezary), linfoma de células T angioinmunoblástico, linfoma de células T asesinas naturales extranodal, linfoma de células T de tipo enteropático, linfoma de células T de tipo paniculitis subcutánea, linfoma de células grandes anaplásico); una mezcla de uno o más leucemias/linfomas tal como se ha indicado anteriormente, y mieloma múltiple (MM)), enfermedades de cadena pesada (p.ej., enfermedad de cadena alfa, enfermedad de cadena gamma y enfermedad de cadena mu), hemangioblastoma, tumores miofibroblásticos inflamatorios, amiloidosis inmunocítica, cáncer renal (p.ej., nefroblastoma, también conocido como tumor de Wilms, carcinoma de células renales), cáncer hepático (p.ej., cáncer hepatocelular (CHC) y hepatoma maligno), cáncer pulmonar (p.ej., carcinoma broncogénico, cáncer pulmonar de células pequeñas (CPCP), cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP) y adenocarcinoma pulmonar), leiomiosarcoma (LMS), mastocitosis (p.ej., mastocitosis sistémica), síndrome mielodisplásico (SMD), mesotelioma, trastorno mieloproliferativo (TMP) (p.ej., policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (Te ), metaplasia mieloide agnogénica (MMA), también conocida como mielofibrosis (MF), mielofibrosis idiopática crónica, leucemia mielocítica crónica (LMC), leucemia neutrofílica crónica (LNC), síndrome hipereosinofílico (SHE)), neuroblastoma, neurofibroma (p.ej., neurofibromatosis (NF) tipo 1 o tipo 2, y schwanomatosis), cáncer neuroendocrino (p.ej., tumor neuroendocrino gastroenteropancreático (TNE-GEP) y tumor carcinoide), osteosarcoma, cáncer ovárico (p.ej., cistadenocarcinoma, carcinoma embrionario ovárico y adenocarcinoma ovárico), adenocarcinoma papilar, cáncer pancreático (p.ej., adenocarcinoma pancreático, neoplasma mucinoso papilar intraductal (NMPI) y tumores de las células de los islotes), cáncer peneano (p.ej., enfermedad de Paget del pene y escroto), pinealoma, tumor neuroectodérmico primitivo (TNP), cáncer de próstata (p.ej., adenocarcinoma prostático), cáncer rectal, rabdomiosarcoma, cáncer de las glándulas salivales, cáncer de piel (p.ej., carcinoma de células escamosas (CCE), queratoacantoma (KA), melanoma y carcinoma de células basales (CCB)), cáncer del intestino delgado (p.ej., cáncer del apéndice), sarcoma de tejidos blandos (p.ej., histiocitoma fibroso maligno (HFM), liposarcoma, tumor de vaina nerviosa periférica maligno (TVNPM), condrosarcoma, fibrosarcoma y mixosarcoma), carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma de glándulas sudoríparas, sinovioma, cáncer testicular (p.ej., seminoma y carcinoma embrionario testicular), cáncer de tiroides (p.ej., carcinoma papilar del tiroides, carcinoma de tiroides papilar (CTP) y cáncer de tiroides medular), cáncer uretral, cáncer vaginal y cáncer vulvar (p.ej., enfermedad de Paget de la vulva).

En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en la presente memoria resulta útil en el tratamiento de enfermedades asociadas a niveles incrementados de dimetilarginina asimétrica (aDMA) circulante, p.ej., enfermedades cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal, enfermedad renal, enfermedad pulmonar, etc. La aDMA circulante se produce mediante la proteolisis de proteínas dimetiladas asimétricamente. Entre las PRMT que median en la metilación de aDMA se incluyen, p.ej., PRMT1, PRMT3, PRMT4, PRMT6 y PRMT8. Los niveles de aDMA participan directamente en diversas enfermedades ya que aDMA es un inhibidor competitivo endógeno de la óxido nítrico sintasa (ONS), reduciendo de esta manera la producción de óxido nítrico (ON) (Vallance et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 20(supl. 12):S60-2, 1992). El ON funciona como un potente vasodilatador en los vasos endoteliales, y como tal la inhibición de su producción presenta consecuencias importantes sobre el sistema cardiovascular. Por ejemplo, debido a que PRMT1 es un enzima que genera un aDMA, la desregulación de su actividad es probable que regule las enfermedades cardiovasculares (Boger et al., Ann. Med. 38:126-36, 2006) y otras condiciones fisiopatológicas, tales como diabetes mellitus (Sydow et al., Vasc. Med. 10(supl. 1):S35-43, 2005), insuficiencia renal (Vallance et al., Lancet 339:572-5, 1992) y enfermedades pulmonares crónicas (Zakrzewicz et al., BMC Pulm. Med.

9:5, 2009). Adicionalmente, se ha demostrado que la expresión de PRMT1 y PRMT3 se encuentra incrementada en la enfermedad cardiaca coronaria (Chen et al., Basic Res. Cardiol. 101:346-53, 2006). En otro ejemplo, se observa una elevación de aDMA en pacientes con insuficiencia renal, debido al lavado deteriorado de dicho metabolito respecto de la circulación (Jacobi et al., Am. J. Nephrol. 28:224-37, 2008). De esta manera, se observa niveles circulantes de aDMA en muchas situaciones fisiopatológicas. De acuerdo con lo anterior, sin restringirse a ningún mecanismo particular, la inhibición de las PRMT, p.ej., por compuestos indicados en la presente memoria, resulta en la reducción del nivel de aDMA circulante, que resulta beneficioso en el tratamiento de enfermedades asociadas a niveles incrementados de aDMA circulante, p.ej., enfermedad cardiovascular, diabetes, insuficiencia renal, enfermedad renal, enfermedad pulmonar, etc. En determinadas realizaciones, un compuesto indicado en la presente memoria resulta útil para tratar o prevenir las enfermedades vasculares.

En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en la presente memoria resulta útil en el tratamiento de trastornos metabólicos. Por ejemplo, se ha demostrado que PRMT1 potencia los niveles de ARNm de los genes diana FoxO1 en la gluconeogénesis, resultando en una producción incrementada de la glucosa hepática y la desactivación de PRMT fomenta la inhibición de la actividad de FoxO1 y, de esta manera, la inhibición de la gluconeogénesis hepática (Choi et al., Hepatology 56:1546-56, 2012). Adicionalmente, se ha demostrado que la haploinsuficiencia genética de Prmtl reduce los niveles sanguíneos de glucosa en modelos de ratón. De esta manera, sin restringirse a ningún mecanismo particular, la inhibición de PRMT1, p.ej., por compuestos indicados en la presente memoria, resulta beneficiosa en el tratamiento de trastornos metabólicos, tales como la diabetes. En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado resulta útil en el tratamiento de la diabetes de tipo I. En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado resulta útil en el tratamiento de la diabetes de tipo II.

En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en la presente memoria resulta útil en el tratamiento de distrofias musculares. Por ejemplo, PRMT1, así como PRMT3 y PRMT6, metilan la proteína de unión a poli(A) nuclear (PABPN1) en una zona situada próxima al extremo C-terminal (Perreault et al., J. Biol. Chem. 282:7552-62, 2007). Dicho dominio participa en la agregación de la proteína PABPN1 y la agregación anormal de esta proteína está implicada en la enfermedad distrofia muscular oculofaríngea (Davies et al., Int. J. Biochem. Cell. Biol. 38:1457-62, 2006). De esta manera, sin restringirse a ningún mecanismo en particular, la inhibición de las PRMT, p.ej., por compuestos indicados en la presente memoria, resulta beneficiosa en el tratamiento de las distrofias musculares, p.ej., la distrofia muscular oculofaríngea, mediante la reducción del nivel de metilación de PABPN1, reduciendo de esta manera la agregación de PABPN1.

CARM1 también es la PRMT más abundante expresada en las células musculares esqueléticas y se ha encontrado que controla selectivamente las rutas que modulan el metabolismo del glucógeno y expresiones asociadas de AMPK (proteína quinasa activada por AMP) y MAPK p38 (proteína quinasa activada por mitógeno). Ver, p.ej., Wang et al., Biochem. 444:323-331, 2012. De esta manera, en algunas realizaciones, los inhibidores de CARM1 tal como se indican en la presente memoria, resultan útiles en el tratamiento de trastornos metabólicos, p.ej., trastornos metabólicos del músculo esquelético, p.ej., trastornos metabólicos del glucógeno y la glucosa. Entre los trastornos metabólicos del músculo esquelético ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, deficiencia en maltasa ácida (glucogenosis tipo 2: enfermedad de Pompe), deficiencia de Debrancher (glucogenosis tipo 3), deficiencia en fosforilasa (de McArdle, GSD 5), síndrome ligado al X (GSD9D), síndrome recesivo autosómico (GSD9B), enfermedad de Tarui (enfermedad del almacenamiento del glucógeno VII, GSD 7), deficiencia en fosfoglicerato mutasa (enfermedad de almacenamiento del glucógeno X; GSDX, GSD 10), deficiencia en lactato deshidrogenasa A (GSD 11), deficiencia en enzima ramificante (GSD 4), deficiencia en aldolasa A (muscular), deficiencia en p-enolasa, deficiencia en triosa fosfato isomerasa (TIM), enfermedad de Lafora (epilepsia mioclónica progresiva 2), enfermedad de almacenamiento del glucógeno (muscular, tipo 0, deficiencia en fosfoglucomutasa 1 (GSD 14)) y deficiencia en glucogenina (GSD 15).

En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en la presente memoria resulta útil en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, varias líneas de evidencia sugieren fuertemente que los inhibidores de PRMT podrían resultar valiosos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, p.ej., la artritis reumatoide. Es conocido que las PRMT modifican y regulan varias proteínas inmunomoduladoras críticas. Por ejemplo, las modificaciones post-traduccionales (p.ej., la metilación de las argininas), dentro de las cascadas de señalización de receptores de células T permiten que los linfocitos T inicien una respuesta inmunitaria rápida y apropiada a los patógenos. El coacoplamiento del receptor coestimulador de CD28 con el receptor de célula T eleva la actividad de PRMt y la metilación de las argininas de las proteínas celulares, incluyendo la metilación del factor de intercambio de nucleótido guanina Vav1 (Blanchet et al., J. Exp. Med. 202:371-377, 2005). De esta manera, se espera que los inhibidores de PRMT disminuyan la metilación del factor de intercambio de guaninas Vav1, resultando en una producción disminuida de IL-2. De acuerdo con ello, se ha demostrado que el ARNip dirigido contra PRMT5 inhibe tanto la actividad de promotor controlada por NFAT como la secreción de IL-2 (Richard et al., Biochem. J. 388:379-386, 2005). En otro ejemplo, es conocido que PRMT1 coopera con PRMT4 potenciando la transcripción controlada por NFkB p65 y facilitando la transcripción de los genes diana p65 como TNFa (Covic et al., Embo. J. 24:85-96, 2005).

De esta manera, en algunas realizaciones, los inhibidores de PRMT1 y/o PRMT4, p.ej., los indicados en la presente memoria, resultan útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias mediante la reducción de la transcripción de genes diana de p65 como TNFa. Estos ejemplos demuestran un papel importante para la metilación de las argininas en la inflamación. De esta manera, sin restringirse a ningún mecanismo particular, la inhibición de las PRMT, p.ej., por compuestos indicados en la presente memoria, resulta beneficiosa en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.

En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en la presente memoria resulta útil en el tratamiento de trastornos neurológicos, tales como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Por ejemplo, un gen implicado en la ELA, TLS/FUS, con frecuencia contiene argininas mutadas en determinadas formas hereditarias de esta enfermedad (Kwiatkowski et al., Science 323:1205-8, 2009). Dichos mutantes resultan retenidos en el citoplasma, lo que resulta similar a informes que documenta el papel que desempeña la metilación de las argininas en la reorganización nuclearcitoplasmática (Shen et al., Genes Dev. 12:679-91, 1998). Lo anterior implica PRMT, p.ej., PRMT1, funciona en dicha enfermedad, tal como demuestra que TLS/FUS está metilado en por lo menos 20 residuos de arginina (Rappsilber et al., Anal. Chem. 75:3107-14, 2003). De esta manera, en algunas realizaciones, la inhibición de las PRMT, p.ej., por compuestos proporcionados en la presente memoria, resulta útil en el tratamiento de la ELA mediante la reducción de

El Esquema 1 muestra una ruta general ejemplar de síntesis a compuestos pirazol de fórmula I, en la que Rw es igual a RW o es precursor de RW y Lr es igual a L¹ o es un precursor de L¹ y RW, L¹, Rx, R3, X, Y definido anteriormente. En la primera etapa, se deja que reaccionen los yodopirazol carboxaldehídos de fórmula general XI con etilendiaminas protegidas con mono-Boc XII bajo condiciones de aminación reductora (p.ej., cianoborohidruro sódico y ácido catalítico, tal como ácido acético) en un solvente apropiado, tal como metanol, proporcionando intermediarios de fórmula general XIII. En determinadas realizaciones, la reacción de Sonagashira de intermediarios de fórmula general XIII con ácidos borónicos o ésteres borónicos de fórmula general XIV en la que

Lr es un conector acetileno y Q es un grupo de ácido borónico o éster borónico, en presencia de un catalizador de paladio (p.ej., PdCh(dppf)) y una base (p.ej., carbonato potásico) en un solvente orgánico (p.ej., tolueno) a temperatura elevada rinde intermediarios de fórmula general XV-a en la que Lr es un conector acetileno. La desprotección de Boc de intermediarios de fórmula general XV-a proporciona compuestos de acetileno de fórmula VI-a. En determinadas realizaciones, la reacción de Suzuki de intermediarios de fórmula general XIII con ácidos borónicos o ésteres borónicos

de fórmula general XIV en la que Lr es un conector trans-olefina y Q es un grupo de ácido borónico o éster borónico, en presencia de un catalizador de paladio (p.ej., PdCh(dppf)) y una base (p.ej., carbonato potásico) en un solvente orgánico (p.ej., tolueno) a temperatura elevada rinde intermediarios de fórmula general XV-b en la que Lr es un conector olefina. La desprotección de Boc de intermediarios de fórmula general XV-b proporciona compuestos de olefina de fórmula Vl-b. En determinadas realizaciones, la reacción de Suzuki de intermediarios de fórmula general XIII con pinacol boranos de fórmula general XIVc en la que Lr es un enlace, RW' es un grupo heterocicloalquenilo o cicloalquenilo y Q es un grupo pinacol borano, rinde intermediarios de fórmula general XV-c, en la que Lr es un enlace y RW' es un grupo heterocicloalquenilo o cicloalquenilo. En determinadas realizaciones, pueden prepararse compuestos de fórmula I en la que Li es un enlace y RW es un grupo heterociclilo o carbociclilo mediante hidrogenación de intermediarios de fórmula XV-c seguido de la desprotección de Boc. En determinadas realizaciones, los compuestos de fórmula I, en la que Li es -O- pueden sintetizarse a partir de intermediarios de fórmula general XIII mediante reacción de Goldberg con alcoholes de fórmula RWOH seguido de la desprotección de Boc. En determinadas realizaciones, pueden sintetizarse compuestos de fórmula I en la que Li es -N(RB)- a partir de intermediarios de fórmula general XIII mediante condiciones de reacción de acoplamiento de Buchwald catalizada por paladio con aminas de fórmula RWN(RB)H seguido de desprotección de Boc. En determinadas realizaciones, pueden sintetizarse compuestos de fórmula I en la que Li es -C(=O)NRB a partir de intermediarios de fórmula general XIII bajo condiciones de reacción de acoplamiento catalizado por cobre conocidas de amidas con yoduros de arilo utilizando yoduro de cobre como ligando de aminas y una base con amidas de fórmula RWC(=O)NHRB seguido de desprotección de Boc.

El Esquema 1.1 muestra una ruta alternativa de síntesis general de compuestos pirazol de fórmula (I) que implica la reversión del orden de las primeras dos etapas de la secuencia de reacción detallada para el Esquema 1.0. De esta manera, en la primera etapa, se acoplan yodopirazol carboxaldehídos de fórmula general XI con compuestos o reactivos de fórmula general XIV (p.ej., mediante reacción de Suzuki con pinacol boranos de fórmula general XIVc en la que Lr es un enlace, RW' es un grupo heterocicloalquenilo o cicloalquenilo y Q es un grupo de pinacol borano) y, en una segunda etapa, se lleva a cabo la reacción de aminación reductora correspondiente, rindiendo intermediarios

En determinadas realizaciones, los yodopirazol carboxaldehídos de fórmula general XI pueden prepararse a partir de intermediarios de compuesto pirazol conocidos adecuados mediante métodos establecidos de química sintética. Entre los métodos estándares se incluyen la yodación directa de un 3-carboxilato de pirazol y la reacción de Sandmeyer de un 3-aminopirazol-4-carboxilato. En determinadas realizaciones, los yodopirazol carboxaldehído pueden derivarse a partir de yodopirazol carboxilatos mediante reducción a un grupo hidroximetilo seguido de la oxidación a carboxaldehído. En determinadas realizaciones, las etilendiaminas XII protegidas por mono-Boc pueden sintetizarse mediante métodos estándares conocidos en la literatura para derivatizar o preparar etilendiaminas. Por ejemplo, pueden prepararse intermediarios de fórmula XII mediante tratamiento de los precursores diamina no protegidos correspondientes con Boc²O y la purificación de la mezcla de productos monobocilados y dibocilados. En determinadas realizaciones, los compuestos pirazol de fórmula general II pueden prepararse a partir de yodopirazol carboxaldehídos de fórmula general XXI tal como se ilustra en el Esquema 2. En determinadas realizaciones en las que R4 es hidrógeno, los compuestos de fórmula general II son equivalentes a compuestos de fórmula general III que son tautómeros. En determinadas realizaciones, R4' es un grupo protector, tal como tetrahidropiranilo (THP) que puede escindirse en hidrógeno bajo condiciones ácidas en la etapa final de desprotección de Boc. En determinadas realizaciones, los yodopirazol carboxaldehídos de fórmula general XXI pueden prepararse tal como se ilustra en el Esquema 3.

Esquema 2

Esquema 3

XXI

En determinadas realizaciones, los yodopirazol carboxaldehídos de fórmula general XXI pueden prepararse tal como se ilustra en el Esquema 4, que proporciona además yodopirazol carboxialdehídos de fórmula general XXXI. En determinadas realizaciones, la alquilación de intermediarios de fórmula general XXX proporciona una mezcla de isómeros de nitrógeno de pirazol alquilado que se separan mediante cromatografía, proporcionando los isómeros puros XXI y XXXI. En determinadas realizaciones, los compuestos pirazol de fórmula general III pueden prepararse a partir de yodopirazol carboxaldehídos de fórmula general XXXI tal como se ilustra en el Esquema 5.

Esquema 4

a ,

XXXI XXI XXX

Esquema 5

XXXI XXX XXXIII

En determinadas realizaciones, los compuestos pirazol de fórmula general IV pueden prepararse a partir de yodopirazol carboxaldehídos de fórmula general XLI tal como se ilustra en el Esquema 6. En determinadas realizaciones en las que R4 es hidrógeno, los compuestos de fórmula general IV son equivalentes a compuestos de fórmula general V que son tautómeros. En determinadas realizaciones, R4 en compuestos de fórmula IV es hidrógeno, R4' en el intermediario XLI puede ser un grupo protector seleccionado, tal como tetrahidropiranilo (THP) que puede escindirse en hidrógeno bajo condiciones ácidas en la etapa final de desprotección de Boc.

Esquema 6

En determinadas realizaciones, los yodopirazol carboxaldehídos de fórmula general XLI y LI pueden prepararse tal como se ilustra en el Esquema 7. En determinadas realizaciones, puede introducirse un grupo R4 de yodopirazol carboxaldehídos mediante alquilación de intermediarios de fórmula XLVII. Dicha reacción puede proporcionar una mezcla de compuestos intermediarios de fórmulas XLI y LI que pueden separarse mediante cromatografía. En determinadas realizaciones, los intermediarios protegidos por THP de fórmula XLVI pueden utilizarse para prepararse compuestos de fórmula IV, en la que R4=H, tal como se ilustra en el Esquema 7.

Esquema /

XL I _{XL XLIV} XLV

oxidación p.ej , MnO

con

de al

En determinadas realizaciones, los compuestos pirazol de fórmula general V pueden prepararse a partir de yodopirazol carboxaldehídos de fórmula general LI tal como se ilustra en el Esquema 8.

En determinadas realizaciones, los ácidos o ésteres borónicos de fórmula general XIVa, XIVb y XIVc se encuentran disponibles comercialmente. En determinadas realizaciones, los compuestos de fórmula general XIVa y XIVb también pueden prepararse a partir de bromuros de alquenilo y alquinos terminales utilizando métodos estándares, tales como el tratamiento con n-BuLi seguido del atrapamiento de las especies intermediarias de litio con trimetilborato. En determinadas realizaciones, pueden prepararse compuestos de fórmula general XIVc a partir de las cetonas cíclicas LX correspondiente mediante triflatos de enol intermediarios, tal como se ilustra en el Esquema 9.

Con el fin de entender de que la invención descrita en la presente memoria se entiende más completamente, se proporcionan los ejemplos siguientes. Debe entenderse que los presentes ejemplos se proporcionan meramente con fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitativos de la presente invención en modo alguno.

Métodos sintéticos

Los métodos generales y procedimientos experimentales para la preparación y caracterización de compuestos de la presente invención se explican a continuación. En donde se requiera, las reacciones se calentaron utilizando un aparato de placa o manta calefactora convencional o equipo de radiación de microondas. Las reacciones se llevaron a cabo con o sin agitación, bajo presión atmosférica o elevada en recipientes abiertos o cerrados. El progreso de la reacción se monitorizó utilizando técnicas convencionales, tales como TLC, HPLC, UPLC o CL-EM, utilizando instrumentación y métodos descritos posteriormente. Las reacciones se desactivaron y los compuestos en bruto se aislaron utilizando métodos convencionales, tal como se indica en los ejemplos específicos proporcionados. La eliminación del solvente se llevó a cabo con o sin calentamiento, bajo presión atmosférica o reducida, utilizando un evaporador rotatorio o centrífugo.

La purificación del compuesto se llevó a cabo según se requiriese, utilizando una diversidad de métodos tradicionales, entre ellos, aunque sin limitación, cromatografía preparativa bajo condiciones ácidas, neutras o básicas utilizando una HPLC de fase normal o inversa, o columnas flash o placas de TLC prep. Las confirmaciones de la pureza y masa de los compuestos se llevaron a cabo mediante equipos estándares de HPLC y/o UPLC y/o espectrómetros de EM y/o CL-EM y/o GC (p.ej., incluyendo, aunque sin limitación, la instrumentación siguiente: Waters Alliance 2695 con detector PDA 2996 conectado a un detector ZQ y fuente de ESI; Shimadzu LDMS-2020; Waters Acquity clase H con detector de PDA conectado a un detector SQ y fuente de ESI; Agilent 1100 Series con detector PDA; Waters Alliance 2695 con detector PDA 2998; AB SCIEX API 2000 con fuente de ESI; GC Agilent 7890). Los compuestos ejemplificados se disolvieron en MeOH o MeCN hasta una concentración de aproximadamente 1 mg/ml y se analizaron mediante inyeción de 0,5 a 10 pl en un sistema de CL-EM apropiado utilizando los métodos proporcionados en la tabla a continuación:

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Se llevaron a cabo confirmaciones de la estructura de los compuestos utilizando espectrómetros de RMN de 300 o 400 MHz estándares, realizando NOe en caso necesario.

En la presente memoria se utilizan las abreviaturas siguientes:

(continuación)

Síntesis de intermediarios

Síntesis del intermediario (2-(((3-yodo-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil)(metil)amino)etil)carbamato de ferc-butilo

Etapa 1: (2-(((3-yodo-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil)(metil)amino)etil)carbamato de ferc-butilo

Una mezcla de 3-yodo-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído (3.2 g, 10.45 mmoles, 1.00 equiv.), N-[2-(metilamino)etil]carbamato de ferc-butilo (2,2 g, 12,63 mmoles, 1,21 equiv.) y NaBH(OAc)³ (6,65 g, 31,38 mmoles, 3,00 equiv.) en dicloroetano (30 ml) se sometió a agitación durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se desactivó con 50 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La mezcla resultante se extrajo con 3x200 ml de diclorometano. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30-100% en éter de petróleo, proporcionando 4,05 g (83%) de (2-(((3-yodo-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil)(metil)amino)etil)carbamato de ferc-butilo en forma de un aceite amarillo pálido. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 7,48 (s, 1H), 5,35-5,30 (m, 1H), 4,13-4,03 (m, 1H), 3,71-3,63 (m, 1H), 3,36 (s, 2H), 3,26-3,25 (m, 2H), 2,52-2,49 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,09-2,01 (m, 3H), 1,68-1,58 (m, 3H), 1,44 (s, 9H) ppm. CL-EM (método C, ESI): TR=0,58 min, m/z=465,0 [M+1]+.

Síntesis del intermediario (2-(((3-yodo-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-4-

A una solución bajo agitación de 3-amino-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (10 g, 64,45 mimóles, 1,00 equiv.) en ácido sulfúrico al 50% (90 ml) a 5°C se añadió gota a gota una solución de NaNO² (7,4 g, 107,25 mmoles, 1,66 equiv.) en agua (15 ml). La reacción se sometió a agitación a 5°C durante 30 min adicionales. Se añadió gota a gota a 5°C una solución de KI (32,1 g, 193,37 mmoles, 3,00 equiv.) en agua (15 ml). Se dejó la reacción bajo agitación a 5°C durante 1 h y después se desactivó mediante la adición de 50 ml de agua. El precipitado se recogió mediante filtración y después se disolvió en 150 ml de acetato de etilo. La solución resultante se lavó secuencialmente con 1x100 ml de solución saturada de Na²SO³, 1x100 ml de solución saturada de bicarbonato sódico y 1x100 ml de solución hipersalina. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío, proporcionando 10,8 g (63%) de 3-yodo-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 88,18 (s, 1H), 4,38­ 4,29 (m, 2H), 1,41-1,33 (m, 3H) ppm. CL-EM (método B, ESI): TR=1,36 min, m/z=267,0 [M+1]+.

Etapa 2: 3-yodo-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo

Una solución de 3-yodo-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (10,8 g, 40,60 mmoles, 1,00 equiv.), 3,4-dihidro-2H-pirano (10 g, 118,88 mmoles, 2,93 equiv.) y TsOH (780 mg, 4,53 mmoles, 0,11 equiv.) en THF (100 ml) se sometió a agitación durante 2 h a 60°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se desactivó mediante la adición de 100 ml de solución saturada de bicarbonato sódico. La solución resultante se extrajo con 2x80 ml de diclorometano. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20), proporcionando 13 g (91%) de 3-yodo-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo en forma de un aceite amarillo. r Mn 1H (400 MHz, CDCla): 88,04 (s, 1H), 5,40-5,38 (m, 1H), 4,34-4,29 (m, 2H), 4,08-4,05 (m, 1H), 3,73-3,70 (m, 1H), 2,07-1,98 (m, 3H), 1,69-1,62 (m, 3H), 1,39-1,32 (m, 3H) ppm. CL-EM (método C, ESI): TR=1,53 min, m/z=351,0 [M+1]+.

Etapa 3: ácido 3-yodo-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico

A una solución de 3-yodo-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (85 g, 242,75 mmoles, 1,00 equiv.) en THF (300 ml) y metanol (300 ml) se añadió una solución de LiOH (17,5 g, 730,69 mmoles, 3,01 equiv.) en agua (400 ml).

La solución resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró al vacío para eliminar el solvente orgánico. La solución resultante se diluyó con 400 ml de H²O y después se acidificó a pH 6,0 con ácido clorhídrico 1 M. La mezcla se extrajo con 3x800 ml de diclorometano. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con 3x1000 ml de solución hipersalina, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío, proporcionando 75 g (96%) de ácido 3-yodo-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico en forma de un sólido blanquecino. CL-EM (método D, ESI): TR=1,23 min, m/z=323,0 [M+1]+.

Etapa 4: (3-yodo-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metanol

A una solución de ácido 3-yodo-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (28 g, 86,93 mmoles, 1,00 equiv.) en THF anhidro (300 ml) mantenida bajo nitrógeno a 5°C se añadió una solución 1 M de BH³ en THF (300 ml) gota a gota bajo agitación. La reacción se sometió a agitación durante la noche a temperatura ambiente y después se desactivó mediante la adición de 300 ml de solución saturada de NH⁴CL La mezcla resultante se eXtrajo con 3x1000 ml de diclorometano. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo, proporcionando 12,67 g (47%) de (3-yodo-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metanol en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶ ): ⁶ 7,73 (s, 1H), 5,37-5,34 (m, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,20 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 3,89-3,88 (m, 1H), 3,65­ 3,57 (m, 1H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 1H), 1,49-1,46 (m, 2H) ppm. CL-EM (método A, ESI): TR=1,16 min, m/z=309,0 [M+1]+.

Etapa 5: 3-yodo-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído

en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 ml purgado. A una solución bajo agitación de cloruro de oxalilo (18,576 g, 146,35 mmoles, 3,01 equiv.) en diclorometano anhidro (300 ml) mantenida bajo nitrógeno a -78°C se añadió DMSO (15,138 g, 193,75 mmoles, 3,98 equiv.) gota a gota. La mezcla de reacción se sometió a agitación a -65°C durante 30 min. A continuación, una solución de (3-yodo-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metanol (15,0 g, 48,68 mmoles, 1,00 equiv.) en diclorometano (100 ml) se añadió gota a gota a -65°C y la reacción se sometió a agitación durante 60 min adicionales a -65°C. Se añadió trietilamina (40,6 ml) gota a gota a -65°C y la reacción se sometió a agitación durante 30 min a -65°C. La reacción se calentó a 0°C y después se desactivó mediante la adición de 100 ml de solución saturada de NH⁴CL La mezcla resultante se extrajo con 3x400 ml de diclorometano. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20), proporcionando 13,48 g (90%) de 3-yodo-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído en forma de un aceite dorado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d⁶ ): ⁶ 9,69 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 5,49 (dd, J = 2,7 Hz, 9,9 Hz, 1H), 3,95-3,91 (m, 1H), 3,68-3,62 (m, 1H), 2,11-2,01 (m, 3H), 1,69-1,62 (m, 3H) ppm. CL-EM (método A, ESI): TR=1,35 min, m/z=307,0 [M+1]+.

Etapa ⁶ : (2-(((3-yodo-1-(tetrah¡dro-2/-/-p¡rán-2-il)-1/-/-p¡razol-4-¡l)met¡l)(met¡l)am¡no)et¡l)(met¡l)carbamato de ferc-butilo

Una mezcla de 3-yodo-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído (21,5 g, 70,24 mmoles, 1,00 equiv.),W-metil-W-(2(metilamino)etil)carbamato de ferc-butilo (20 g, 106,23 mimóles, 1,51 equiv.) y NaBH(OAc⁾³ (29,8 g, 137,98 mimóles, 1,96 equiv.) en dicloroetano (300 ml) se sometió a agitación durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con 300 ml de diclorometano y después se lavó con 3x300 ml de solución hipersalina. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-7% en diclorometano, proporcionando 31 g (92%) de (2-(((3-yodo-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-4-il)imetil)(imetil)aimino)etil)(imetil)carbaimato de ferc-butilo en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 7,62 (s, 1H), 5,34-5,30 (m, 1H), 4,06-4,02 (m, 1H), 3,68-3,62 (m, 1H), 3,42-3,38 (m, 4H), 2,85 (s, 4H), 2,62-2,53 (m, 2H), 2,47-2,46 (m, 2H), 2,13-1,97 (m, 3H), 1,74-1,69 (m, 3H), 1,46 (s, 9H) ppm. CL-EM (método A, ESI): TR=1,17 min, m/z=479,0 [M+1]+.

Compuesto 23

W1-((3-(4-fluorofenetil)-1H-pirazol-4-il)imetil)-W1-imetiletán-1,2-diamina

Etapa 1: (R/S) (E)-3-(4-fluoroestiril)-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído

Una mezcla de (R/S) 3-yodo-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído (800 mg, 2,61 mmoles, 1,00 equiv.), 1 -ethenil-4-fluorobenceno (957 mg, 7,84 mmoles, 3,00 equiv.), Pd(PPh³⁾⁴ (302 mg, 0,26 mmoles, 0,10 equiv.) y carbonato potásico (1082 mg, 7,83 mmoles, 3.00 equiv.) en W,A/-diimetilformaimida (10 ml) se sometió a agitación bajo nitrógeno a 100°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente; después se desactivó mediante la adición de 100 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con 3x100 ml de solución hipersalina, y se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluido con acetato de etilo al 1-15% en éter de petróleo, proporcionando 220 mg (28%) de (E)-3-(4-fluoroestiril)-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído en forma de un aceite amarillo. CL-EM (método D, ESI): TR=1,49 min, m/z=301,0 [M+1]+.

Etapa 2: (R/S) 2-(((3-(4-fluoroestiril)-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-4-il)imetil)(imetil)aimino)etil)carbaimato de (E)-t ere-butilo

A una solución de (R/S) (E)-3-(4-fluoroestiril)-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído (220 mg, 0,73 mmoles, 1,00 equiv.) y W-[2-(imetilaimino)etil]carbamato de ferc-butilo (153 mg, 0,88 mmoles, 1,20 equiv.) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se añadió NaBH(OAc⁾³ (311 mg, 1,44 mmoles, 1,97 equiv.). La reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 h y después se diluyó con 100 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 3x100 ml de solución hipersalina, y se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo al 20-60% en éter de petróleo, proporcionando 220 mg (65%) de (R/S) 2-(((3-(4-fluoroestiril)-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil)(metil)amino)etil)carbamato de (E)-terc-butilo en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 88,20 (br s, 1H), 7,51-7,36 (m, 3H), 7,05 (t, J = 8,7Hz, 2H), 6,90 (d, J = 15,9Hz, 1H), 5,38 (t, J = 2,7Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,75-3,68 (m, 1H), 3,51 (br s, 2H), 2,98 (br s, 1H), 2,60 (br s, 2H), 2,19-2,08 (m, 6H), 1,72-1,62 (m, 3H) ppm. CL-EM (método D, ESI): TR=1,31min, m/z=459,2 [M+1]+.

Etapa 3: (R/S) 2-(((3-(4-fluorofenetil)-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil)(metil)amino)etil)carbamato de terc-butilo

Una mezcla de (R/S) 2-(((3-(4-fluoroestiril)-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil)(metil)amino)etil)carbamato (E)-terc-butilo (220 mg, 0,48 mmoles, 1,00 equiv.) y Ni de Raney (20 mg) en metanol (50 ml) se sometió a agitación bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 h. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluido con acetato de etilo al 1-7% en éter de petróleo, rindiendo 150 mg (68%) de (R/S) 2-(((3-(4-fluorofenetil)-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil)(metil)amino)etil)carbamato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 87,11 (t, J = 7,8Hz, 2H), 6,94 (t, J = 8,7Hz, 2H), 5,31 (d, J = 6,6Hz, 1H), 4,08 (d, J = 11,4Hz, 1H), 3,69 (t, J = 11,4Hz, 1H), 3,44 (br s, 4H), 3,00-2,85 (m, 4H), 2,12-2,09 (m, 3H), 1,76-1,52 (m, 6H), 1,45 (s, 9H) ppm. CL-EM (método D, ESI): TR=1,29min, m/z=461,2 [M+1]+.

Etapa 4: W1-((3-(4-fluorofenetil)-1H-pirazol-4-il)metil)-W1-metiletán-1,2-diamina (compuesto 23)

Una solución de (R/S) 2-(((3 -(4-fluorofenetil)-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil)(metil)amino)etil)carbamato de terc-butilo (150 mg, 0,33 mmoles, 1,00 equiv.) in 3N ácido clorhídrico (20 ml) se sometió a agitación durante la noche a 60°C. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con 3x20 ml de diclorometano. La capa acuosa se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó mediante HPLC prep. con las condiciones siguientes (Prep-HPLC-025): columna, columna XBridge Prep Fenil OBD, 5 pm, 19x150 mm; fase móvil, agua con 10mmol NH⁴HCO³ y MeCN (20,0% de MeCN subiendo hasta 30,0% en 10 min, subiendo hasta 95,0% en 1 min, mantenimiento de 95,0% en 1 min, bajando a 20,0% en 2 min); detector: UV 254/220 nm, proporcionando 42,9 mg (26%) de trifluoroacetato de W1-((3-(4-fluorofenetil)-1H-pirazol-4-il)metil)-W1-metiletán-1,2-diamina en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (300 MHz, D²O) 8: 7,70 (s, 1H), 6,98-6,86 (m, 4H), 3,86 (s, 2H), 3,30 (s, 4H), 2,97-2,80 (m, 4H), 2,58 (s, 3H) ppm. CL-EM (método G, ESI): TR=1,22 min, m/z=277,1 [M+1]+.

Ejemplo de referencia 28

W1-((3-/so-butil-1H-pirazol-4-il)metil)-W1-metiletán-1,2-diamina

Etapa 1: 2-(((3-/so-but¡l-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)(met¡l)am¡no)et¡l)carbamato de terc-but¡lo

Una mezcla de (R/S) W-[2-([[3-yodo-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]met¡l](met¡l)am¡no)et¡l]carbamato de ferc-butilo (400 mg, 0,86 mmoles, 1,00 equ¡v.), ác¡do (2-met¡lprop¡l)borón¡co (168 mg, 1,65 mmoles, 1,50 equ¡v.), K³PO⁴-³ H²O (877 mg, 3,00 equ¡v.) y A-Phos-PdCh (77,8 mg, 0,10 equ¡v.) en d¡met¡l-éter de et¡lengl¡col (20 ml) y H²O (2 ml) se somet¡ó a ag¡tac¡ón bajo n¡trógeno a 100°C durante la noche. La mezcla resultante se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC prep. con las cond¡c¡ones s¡gu¡entes (1#-Pre-HPLC-005 (Waters)): columna, columna XBr¡dge Sh¡eld RP18 OBD, 5 pm, 19x150 mm; fase móv¡l: agua con 10 mmoles de NH⁴HCO³ y CH³CN (18% de CH³CN sub¡endo hasta 58% en 10 m¡n, hasta 95% en 1 m¡n, bajando a 18% en 2 m¡n); detector: UV 254/220 nm, proporc¡onando 50 mg (15%) de 2-(((3-/so-but¡l-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)(met¡l)am¡no)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo en forma de un ace¡te ¡ncoloro. CL-EM (método A, ESI): TR=1,27 m¡n, m/z=395,0 [M+1]+.

Etapa 2: W1-((3-/so-but¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-A/1-met¡letán-1,2-d¡am¡na (compuesto 28)

Una soluc¡ón de 2-(((3-/so-but¡l-1-(tetramdro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)(met¡l)am¡no)et¡l)carbamato de terc-but¡lo (50 mg, 0,13 mmoles, 1,00 equ¡v.) en THF (10 ml) y ác¡do clorhídr¡co 12 N (2 ml) se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante la noche a 25°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El res¡duo se diluyó con 5 ml de tetrah¡drofurano y el valor del pH de la soluc¡ón se ajustó a 9 con soluc¡ón de carbonato sód¡co al 10%. La mezcla resultante se concentró al vacío y el res¡duo se d¡solv¡ó en 5 ml de metanol; después, se pur¡f¡có med¡ante HPLC prep. con las cond¡c¡ones s¡gu¡entes (1#-Pre-HPLC-005 (Waters)): columna, columna XBr¡dge Sh¡eld RP18 OBD, 5 pm, 19x150 mm; fase móv¡l: agua con 10 mmoles de NH⁴HCO³ y CH³CN (18% de CH³CN sub¡endo hasta 58% en 10 m¡n, hasta 95% en 1 m¡n, bajando a 18% en 2 m¡n); detector: Uv 254/220 nm, r¡nd¡endo 6 mg (23%) de W1-((3-/so-but¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-W-met¡letán-1,2-d¡am¡na en forma de un ace¡te amar¡llo pálido. RMN 1H (300 MHz, CD³OD) 7,49 (s, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,84-2,80 (m, 2H), 2,56-2,50 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,03-1,93 (m, 1H), 0,95-0,92 (m, 6H) ppm. CL-EM (método AA1 ESI): TR=1,02 m¡n, m/z=211,0 [M+1]+.

Compuesto 37

W1-met¡l-W1-((3-(4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)etán-1,2-d¡am¡na

Etapa 1: (R/S) 2-(met¡l((3-(4-met¡lc¡clohex-1-en¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)am¡no)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo

Una mezcla de (R/S) A/-[2-([[3-yodo-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]met¡l](met¡l)am¡no)et¡l]carbamato de ferc-but¡lo (50 mg, 0,11 mmoles, 1,00 equ¡v.), carbonato potás¡co (45 mg, 0,33 mmoles, 3,02 equ¡v.), 4,4,5,5-tetramet¡l-2-(4-met¡lc¡dohex-1-en-1-¡l)-1,3,2-d¡oxaborolano (36 mg, 0,16 mmoles, 1,51 equ¡v.), Pd(dppf)Ch (8 mg, 0,01 mmoles, 0,10 equ¡v.) en agua (1 ml) y 1,4-d¡oxano (10 ml) se somet¡ó a ag¡tac¡ón bajo n¡trógeno a 100°C durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce, eluyendo con 0-50% de acetato de et¡lo en éter de petróleo, proporc¡onando 30 mg (64%) de (R/S) 2-(met¡l((3-(4-met¡lc¡clohex-1-en¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)am¡no)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo en forma de un ace¡te marrón. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 87,29 (s, 1H), 6,14-6,13 (m, 1H), 5,36-5,32 (m, 1H), 4,16-4,07 (m, 2H), 3,70-3,27 (m, 2H), 2,54-2,29 (m, 6H), 2,54-2,29 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,13-2,07 (m, 3H), 1,86-1,56 (m, 4H), 1,47 (s, 9H), 1,46-1,38 (m, 3H) ppm. CL-EM (método A, ESI): TR=1,31 m¡n, m/z=433,0 [M+1]+.

Etapa 2: (R/S) 2-(met¡l((3-(4-met¡lc¡clohex¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)am¡no)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo

Una mezcla de (R/S) 2-(met¡l((3-(4-met¡lc¡clohex-1-en¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)am¡no)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo (200 mg, 0,46 mmoles, 1,00 equ¡v.) y catal¡zador de palad¡o sobre carbono al 10% (30 mg) en metanol (20 ml) se somet¡ó a ag¡tac¡ón bajo 20 atm. de h¡drógeno en un reactor de alta pres¡ón de 50 ml a 25°C durante 2 días. El catal¡zador se el¡m¡nó med¡ante f¡ltrac¡ón y el f¡ltrado se concentró al vacío, proporc¡onando 200 mg de (R/S) 2-(met¡l((3-(4-met¡lc¡clohex¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)am¡no)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo en bruto en forma de un ace¡te amar¡llo. El producto en bruto se ut¡l¡zó en la etapa s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. CL-EM (método C, ESI): TR=0,77 m¡n, m/z=435,0 [M+1]+.

Etapa 3: W1-met¡l-W1-((3-(4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)etán-1,2-d¡am¡na (compuesto 37)

Una soluc¡ón de (R/S) 2-(met¡l((3-(4-met¡lc¡clohex¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)am¡no)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo (200 mg, 0,46 mmoles, 1,00 equ¡v.) en ác¡do clorhídr¡co 4 N (10 ml) se somet¡ó a ag¡tac¡ón a 60°C durante 2 h. La mezcla resultante se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC prep. con las cond¡c¡ones s¡gu¡entes (2#-Waters 2767-2(HPLC-08)): columna, XBr¡dge Sh¡eld RP 18, 5 pm, 19x150 mm; fase móv¡l: agua con 50 mmoles de CF³COOH y CH³CN (10,0% de CH³CN hasta 28,0% en 2 m¡n, ¡ncrementando a 46,0% en 10 m¡n, hasta 100,0% en 1 m¡n, bajando a 10,0% en 1 m¡n); detector: UV de 254 nm, r¡nd¡endo 62,3 mg (28%) de tr¡fluoroacetato de W1-met¡l-W1-((3-(4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)etán-1,2-d¡am¡na en forma de un sem¡sól¡do ¡ncoloro. RMN 1H (300 MHz, D²O): 87,78 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,47-3,31 (m, 4H), 2,79-2,60 (s, 4H), 2,74-2,70 (m, 1H), 1,90-1,25 (m, 8H), 0,89 (d, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. CL-EM (método V, ESI): TR=1,51 m¡n, 9,12 m¡n, m/z=251,1 [M+1]+.

Compuesto 38

W1-((3-(4,4-d¡met¡lc¡clohex¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-W1-met¡letán-1,2-d¡am¡na

Etapa 1: (R/S) 2-(((3-(4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-il)metil)(metil)amino)etil)carbamato de ferc-but¡lo

Una mezcla de (R/S) W-[2-([[3-yodo-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]met¡l](met¡l)am¡no)et¡l]carbamato de ferc-but¡lo (300 mg, 0,65 mmoles, 1,00 equ¡v.), Pd(dppf)Cl² (52 mg, 0,07 mmoles, 0,11 equ¡v.), 2-(4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l)-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (229 mg, 0,97 mmoles, 1,50 equ¡v.) y carbonato potás¡co (268 mg, 1,94 mmoles, 3,00 equ¡v.) en 1,4-d¡oxano (20 ml) y agua (4 ml) se somet¡ó a ag¡tac¡ón bajo n¡trógeno a 100°C durante la noche. La mezcla resultante se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce, eluyendo con 1-41% de acetato de et¡lo en éter de petróleo, proporc¡onando 250 mg (87%) de (R/S) 2-(met¡l((3-(4,4-met¡lc¡clohex-1-en¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)am¡no)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo en forma de un ace¡te amar¡llo. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 87,50 (s, 1H), 6,14-6,13 (m, 1H), 5,36-5,32 (m, 1H), 4,18-4,07(m, 2H), 3,74-3,67 (m, 1H), 3,41-3,25 (m, 4H), 2,51-2,50 (m, 3H), 2,20-2,02 (m, 6H), 1,73-1,71 (m, 3H), 1,70-1,66 (m, 6H), 1,47(s, 9H), 1,28-1,26 (m, 4H) ppm. CL-EM (método D, ESI): TR=1,33 m¡n, m/z=447,0 [M+1]+.

Etapa 2: (R/S) 2-(((3-(4,4-d¡met¡lc¡clohex¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)(met¡l)am¡no)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo

Una mezcla de (R/S) 2-(((3-(4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)(met¡l)am¡no)et¡lcarbamato de ferc-but¡lo (250 mg, 0,56 mmoles, 1,00 equ¡v.) y catal¡zador de palad¡o sobre carbono al 10% (30 mg) en metanol (20 ml) se somet¡ó a ag¡tac¡ón bajo 20 atm. de h¡drógeno en un reactor de alta pres¡ón de 50 ml a 25°C durante 2 días. El catal¡zador se el¡m¡nó med¡ante f¡ltrac¡ón. El f¡ltrado se concentró al vacío, proporc¡onando 250 mg de (R/S) 2-(((3-(4,4-d¡met¡lc¡clohex¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)(met¡l)am¡no)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo en bruto en forma de un ace¡te amar¡llo. El producto en bruto se ut¡l¡zó en la etapa s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. CL-EM (método C, ESI): TR=0,80 m¡n, m/z=449,0 [M+1]+.

Etapa 3: W1-((3-(4,4-d¡met¡lc¡clohex¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-W-met¡letán-1,2-d¡am¡na (compuesto 38)

Una solución de (R/S) 2-(met¡l((3-(4,4-met¡lc¡clohex¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-il)metil)amino)etil)carbamato de ferc-but¡lo (250 mg, 0,46 mmoles, 1,00 equ¡v.) en ác¡do clorhídrico 4 N (10 ml) se somet¡ó a ag¡tac¡ón a 60°C durante 2 h. La mezcla resultante se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC prep. con las cond¡c¡ones s¡gu¡entes (2#-Waters 2767-2(HPLC-08)): columna, XBr¡dge Sh¡eld RP 18, 5 pm, 19x150 mm; fase móv¡l: agua con 50 mmoles de CF³COOH y CH³CN (10,0% de CH³CN hasta 28,0% en 2 m¡n, ¡ncrementando a 46,0% en 10 m¡n, hasta 100,0% en 1 m¡n, bajando a 10,0% en 1 m¡n); detector: UV de 254 nm, r¡nd¡endo 171,2 mg (62%) de tr¡fluoroacetato de W1-met¡l-W7-((3-(4,4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)etán-1,2-d¡am¡na en forma de un ace¡te amar¡llo pálido. RMN 1H (300 MHz, D²O): 87,75 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,47-3,35 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,68-2,58 (m, 1H), 1,71-1,53 (m, 4H), 1,49-1,37 (m, 2H), 1,31-1,17 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,87 (s, 3H) ppm. CL-EM (método M, ESI): TR=1,15 m¡n, m/z=265,1 [M+1]+.

Compuesto 39

W1-((3-(1-¡sobut¡lp¡per¡dm-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-W1,W2-d¡met¡letán-1,2-d¡am¡na

Etapa 1: 2-(((3-(1-¡sobut¡lp¡per¡dín-4-¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)(met¡l)am¡no)et¡l)(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo (RIS)

A una soluc¡ón de (R/S) W-met¡l-A/-[2-[met¡l([[1-(oxán-2-¡l)-3-(p¡per¡dín-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]met¡l])am¡no]et¡l]carbamato de ferc-but¡lo (250 mg, 0,57 mmoles, 1,00 equ¡v.) y 2-met¡lpropanal (62 mg, 0,86 mmoles, 1,50 equ¡v.) en 1,2-d¡cloroetano (15 ml) se añad¡ó NaBH(OAc)³ (364 mg, 3,00 equ¡v.). La soluc¡ón resultante se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante la noche y después se concentró al vacío, proporc¡onando 160 mg de (R/S) 2-(((3-(1-¡sobut¡lp¡per¡dín-4-¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)(met¡l)am¡no)et¡l(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo en bruto en forma de un ace¡te amar¡llo pál¡do. CL-Em (método A, ESI): TR=1,52 m¡n, m/z=492,2 [M+1]+.

Etapa 2: W1-((3-(1-¡sobut¡lp¡per¡dm-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-W1,W2-d¡met¡letán-1,2-d¡am¡na (Compuesto 39)

Una soluc¡ón de 2-(((3-(1-¡sobut¡lp¡per¡dín-4-¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1 H-p¡razol-4-¡l)met¡l)(met¡l)am¡no)et¡l)(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo (130 mg, 0,26 mmoles, 1,00 equ¡v.) en etanol (2 ml), 1,4-d¡oxano (4 ml) y ác¡do clorhídr¡co 3 N (2 ml) se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HpLC prep. bajo las cond¡c¡ones s¡gu¡entes (1#--HPLC prep.-005(Waters)): columna, SunF¡re Prep C18 OBD, 5 pm, 19x150 mm; fase móv¡l, fase A: agua con TFA al 0,05%; fase B: MeCN (CH³CN al 5% hasta 17% en 10 min, bajando hasta 0% en 0 min); detector: UV 254/220 nm, proporcionando 39,5 mg (28%) de trifluoroacetato de A/¹-((3-(1-isobutilpiperidm-4-il)-1H-pirazol-4-il)metil)-W¹,W²-dimetiletán-1,2-diamina en forma de un sólido incoloro. RMN ¹H (300 MHz, D²O): 87,81 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,71­ 3,35 (m, 7H), 3,15-2,89 (m, 4H), 2,82-2,68 (m, 6H), 2,22-1,92 (m, 5H), 0,93 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ppm. CL-EM (método U, ESI): m/z=308,2 [M+H]+.

Compuesto 40

3-metil-1-(4-(4-((metil(2-(metilamino)etil)amino)metil)-1H-pirazol-3-il)piperidm-1-il)bután-1-ona

Etapa 1: (R/S) 4-(4-(((2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)etil)(metil)amino)metil)-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-3-il)-5,6-dihidropiridm-1(2H)-carboxilato de bencilo

Una mezcla de (R/S) A/-[2-([[4-yodo-1-(oxán-2-il)-1H-pyrrol-3-il]metil](metil)amino)etil]-W-metilcarbamato de ferc-butilo (3,15 g, 6,60 mmoles, 1,00 equiv.), 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridín-1-carboxilato de bencilo (2,5 g, 7,28 mmoles, 1,10 equiv.), Pd(dppf)Ch (1,39 g, 1,90 mmoles, 0,29 equiv.) y carbonato potásico (2,72 g, 19,68 mmoles, 2,98 equiv.) en 1,4-dioxano (30 ml) y agua (3 ml) se sometió a agitación bajo nitrógeno a 100°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se desactivó mediante la adición de 30 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con 3x250 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo al 0-15% en éter de petróleo, proporcionando 2,1 g (56%) de 4-(4-(((2-( tercbutoxicarbonil(metil)amino)etil)(metil)amino)metil)-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-3-il)-5,6-dihidropiridín-1(2H)-carboxilato de bencilo (RIS) en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (300 m Hz , CDCh): 87,58-7,49 (m, 1h ), 7,49-7,35 (m, 4H), 7,35-7,30 (m, 1H), 5,33-5,30 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,25-4,00 (m, 3H), 3,70-3,69 (m, 3H), 3,39-3,31 (m, 3H), 2,84 (m, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,08-2,07 (m, 3H), 1,73-1,62 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,31-1,27 (m, 1H) ppm. CL-EM (método A, ESI): TR=0,74 min, m/z=568,0 [M+1]+.

Etapa 2: (R/S) metil(2-(metil((3-(piperidín-4-il)-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)etil)carbamato de ferc-butilo

Una mezcla de 4-(4-(((2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)etil)(metil) amino)metil)-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-3-il)-5,6-dihidropiridín-1(2H)-carboxilato de bencilo (2 g, 3,52 mmoles, 1,00 equiv.) y catalizador de paladio al 10% sobre carbono (2 g) en metanol (100 ml) se sometió a agitación bajo 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 h. Se eliminó el catalizador mediante filtración y el filtrado se concentró al vacío, rindiendo 1,1 g (72%) de met¡l(2-(met¡l((3-(p¡per¡dm-4-¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)am¡no)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo (RIS) en forma de un ace¡te marrón. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 87,46 (s, 1H), 5,33-5,32 (m, 1H), 4,24­ 4,06 (m, 1H), 3,75-3,66 (m, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,41-3,15 (m, 6H), 2,95-2,70 (m, 6H), 2,62-2,40 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,55-1,41 (m, 10H), 1,35-1,21 (m, 1H) ppm. CL-EM (método A, ESI): TR=1,49 m¡n, m/z=436,2 [M+1]+.

Etapa 3: (R/S) met¡l(2-(met¡l((3-(1-(3-met¡lbutano¡l)p¡per¡dm-4-¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)am¡no)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo

A una soluc¡ón de met¡l(2-(met¡l((3-(p¡per¡dm-4-¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)am¡no)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo (RIS) (200 mg, 0,46 mmoles, 1,00 equ¡v.) y tr¡et¡lam¡na (1,14 g, 11,26 mmoles, 24,52 equ¡v.) en d¡clorometano (15 ml) se añad¡ó cloruro de 3-met¡lbutano¡lo (67 mg, 0,56 mmoles, 1,21 equ¡v.). La soluc¡ón resultante se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 2 h. A cont¡nuac¡ón, la reacc¡ón se desact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 2 ml de agua. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentró al vacío, proporc¡onando 250 mg de met¡l(2-(met¡l((3-(1-(3-met¡lbutano¡l)p¡per¡dm-4-¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)am¡no)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo (RIS) en bruto en forma de un sól¡do amar¡llo. CL-EM (método D, ESI): TR=1,22 m¡n, m/z=520,0 [M+1]+.

Etapa 4: 3-met¡l-1-(4-(4-((met¡l(2-(met¡lam¡no)et¡l)am¡no)met¡l)-1H-p¡razo|-3-¡l)p¡per¡dm-1-¡l)bután-1-ona (compuesto 40)

Una soluc¡ón de met¡l(2-(met¡l((3-(1-(3-met¡lbutano¡l)p¡per¡dm-4-¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)am¡no)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo (110 mg, 0,21 mmoles, 1,00 equ¡v.) en etanol (2 ml), 1,4-d¡oxano (4 ml) y ác¡do clorhídr¡co 12 N (2 ml) se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC prep. bajo las cond¡c¡ones s¡gu¡entes (1#--HPLC prep.-005(Waters)): columna, columna XBr¡dge Sh¡eld RP18 OBD, 5 pm, 19x150 mm; fase móv¡l, agua con 10 mmoles de NH⁴HCO³ y CH³CN (18% de CH³CN hasta 58% en 10 m¡n, hasta 95% en 1 m¡n, bajando a 18% en 2 m¡n); detector, UV 254/220 nm, proporc¡onando 17,7 mg (25%) de 3-met¡l-1-(4-(4-((met¡l(2-(met¡lam¡no)et¡l)am¡no)met¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)p¡per¡dín-1-¡l)bután-1-ona en forma de un sólido ¡ncoloro. Rm N 1H (300 MHz, D²O): 87,53 (s, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,25-3,10 (m, 1H), 3,09-2,95 (m, 1H), 2,80-2,65 (m, 3H), 2,53-2,43 (m, 2H), 2,40­ 2,20 (m, 5H), 2,13 (s, 3H), 2,00-1,75 (m, 3H), 1,72-1,43 (m, 2H), 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 6H) ppm. CL-EM (método R, ESI): TR=1,26 m¡n, m/z=336,2 [M+1]+.

Compuesto 43

W1-met¡l-W1-((3-(4-morfol¡noc¡clohex¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)etán-1,2-d¡am¡na

Etapa 1: (R/S) 2-(met¡l((3-(4-morfol¡noc¡clohex-1-en¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-il)metil)amino)etil)carbamato de ferc-but¡lo

Una mezcla de W-[2-([[3-yodo-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]met¡l](met¡l)am¡no)et¡l]carbamato de ferc-but¡lo (RIS) (400 mg, 0,86 mmoles, 1,00 equ¡v.), Pd(dppf)Cl² (66 mg, 0,09 mmoles, 0,10 equ¡v.), carbonato potás¡co (356 mg, 2,58 mmoles, 2,99 equ¡v.) y 4-[4-(tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolán-2-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l]morfol¡na (379 mg, 1,29 mmoles, 1,50 equ¡v.) en 1,4-d¡oxano (20 ml) y agua (2 ml) se somet¡ó a ag¡tac¡ón bajo n¡trógeno a 100°C durante la noche. La mezcla resultante se enfr¡ó hasta la temperatura amb¡ente; después se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce elu¡da con metanol al 0-3% en d¡clorometano, proporc¡onando 320 mg (74%) de 2-(met¡l((3-(4-morfol¡noc¡clohex-1-en¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)am¡no)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo (RIS) en forma de un ace¡te marrón. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 87,52 (s, 1H), 6,13-6,12 (m, 1H), 5,35-5,31 (m, 1H), 4,18­ 4,11 (m, 2H), 3,80-3,78 (m, 5H), 3,45-3,43 (m, 2H), 3,26-3,25 (m, 2H), 2,69-2,63 (m, 5H), 2,54-2,48 (m, 4H), 2,25-2,20 (m, 4H), 2,13-2,02 (m, 4H), 1,67-1,61 (m, 4H), 1,47 (s, 9H) ppm. CL-EM (método A, ESI): TR=1,00 m¡n, m/z=504,0 [M+1]+.

Etapa 2: (R/S) 2-(met¡l((3-(4-morfol¡noc¡clohex¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)am¡no)et¡l)carbamato de terc-but¡lo

Una mezcla de (R/S) 2-(met¡l((3-(4-morfol¡noc¡clohex-1-en¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)am¡no)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo (300 mg, 0,60 mmoles, 1,00 equ¡v.) y catal¡zador palad¡o sobre carbono al 10% (20 mg) en ác¡do acét¡co (15 ml) se somet¡ó a ag¡tac¡ón bajo 20 atm. de h¡drógeno en un reactor de alta pres¡ón de 50 ml a 25°C durante 3 días. El catal¡zador se el¡m¡nó med¡ante f¡ltrac¡ón y el f¡ltrado se concentró al vacío, proporc¡onando 300 mg de (R/S) 2-(met¡l((3-(4-morfol¡noc¡clohex¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)am¡no)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo en bruto en forma de un ace¡te amar¡llo. El producto en bruto se utilizó en la etapa s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. CL-EM (método A, ESI): TR=1,01 m¡n, m/z=506,0 [M+1]+.

Etapa 3: W1-met¡l-W1-((3-(4-morfol¡noc¡clohex¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)etán-1,2-d¡am¡na (compuesto 43)

Una solución de (R/S) 2-(met¡l((3-(4-morfol¡noc¡clohex¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-il)metil)amino)etil)carbamato de ferc-but¡lo (300 mg, 0,59 mmoles, 1,00 equ¡v.) en ác¡do clorhídr¡co 4 N (15 ml) se somet¡ó a ag¡tac¡ón a 60°C durante 2 h. La mezcla resultante se enfr¡ó hasta la temperatura amb¡ente y después se concentró al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC prep. con las cond¡c¡ones s¡gu¡entes (Waters 2767-2(HPLC-08)): columna, XBr¡dge Sh¡eld RP 18, 5 pm, 19x150 mm; fase móv¡l, agua con 50 mmoles de CF³COOH y CH³CN (10,0% de CH³CN hasta 28,0% en 2 m¡n, hasta 46,0% en 10 m¡n, hasta 100,0% en 1 m¡n, bajando a 10,0% en 1 m¡n); detector de UV a 254 nm, proporc¡onando 36,5 mg (11%) de tr¡fluoroacetato de N1-met¡l-N1-((3-(4-morfol¡noc¡clohex¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)etán-1,2-d¡am¡na en forma de un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, CD³OD): 8 7,47 (s, 1H), 3,78-3,71 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 2,88-2,80 (m, 2H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,70-2,62 (m, 4H), 2,57-2,50 (m, 2H), 2,45-2,27 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,16-1,93 (m, 4H), 1,75-1,57 (m, 2H), 1,50-1,34 (m, 2H) ppm. CL-EM (método M, ESI): m/z=322,2 [M+H]+.

Compuesto 44

W1-met¡l-W1-((4-(4-morfol¡noc¡clohex¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)met¡l)etán-1,2-d¡am¡na

Etapa 1: tr¡fluorometanosulfonato de 4-morfol¡noc¡clohex-1-en¡lo

A una soluc¡ón bajo ag¡tac¡ón de 4-(morphol¡n-4-¡l)c¡clohexán-1-ona (920 mg, 5,02 mmoles, 1,00 equ¡v.) en tetrah¡drofurano anh¡dro (20 ml) manten¡da bajo n¡trógeno a -78°C se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón 1 M de L¡HMDS (6 ml) en tetrah¡drofurano. Tras someter a ag¡tac¡ón durante 1 h a -78°C, se añad¡ó una soluc¡ón de 1,1,1-tr¡fluoro-W-fen¡l-W-(tr¡fluorometano)-sulfon¡lmetanosulfonam¡da (1,97 g, 5,51 mmoles, 1,10 equ¡v.) en tetrah¡drofurano (6 ml). La reacc¡ón se calentó a temperatura amb¡ente y se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante 12 h. La soluc¡ón resultante se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có en una columna de gel de síl¡ce, eluyendo con 50-100% de acetato de et¡lo en éter de petróleo, proporc¡onando 420 mg (27%) de tr¡fluorometanosulfonato de 4-morfol¡noc¡clohex-1-en¡lo en forma de un ace¡te amar¡llo. RMN 1H (300 MHz, CDCl³): 85,80-5,70 (m, 1H), 3,90-3,75 (m, 4H), 2,75-2,00 (m, 10H), 1,70-1,50 (m, 1H) ppm.

Etapa 2: 4-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolán-2-¡l)c¡clohex-3-en¡l)morfol¡na

Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 4-morfolinociclohex-1-enilo (4 g, 12,69 mimóles, 1,00 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (3,87 g, 15,24 mmoles, 1,20 equiv.), acetato potásico (3,73 g, 38,01 mmoles, 3,00 equiv.) y Pd(dppf)Ch (930 mg, 1,27 mmoles, 0,10 equiv.) en 1,4-dioxano (100 ml) se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y después se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con 50-100% de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando 3,2 g (86%) de 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)ciclohex-3-enil)morfolina en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (300 m Hz , CDCh): 86,60-6,55 (m, 1H), 3,80-3,66 (m, 4H), 2,70-2,25 (m, 8H), 2,20-1,90 (m, 4H), 1,25 (s, 12H) ppm.

Una mezcla de 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)ciclohex-3-enil)morfolina (293 mg, 1,00 mmoles, 1,00 equiv.), (R/S) 4-yodo-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-3-carbaldehído (306 mg, 1,00 mmoles, 1,00 equiv.), K³PO⁴ (640 mg, 3,02 mmoles, 3,02 equiv.) y Pd(dppf)Ch (65,1 mg, 0,10 mmoles, 0,10 equiv.) en dimetil-éter de etilenglicol (5 ml) se sometió a agitación bajo nitrógeno a 85°C durante 12 h. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con 50-100% de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando 280 mg (81%) de (R/S) 4-(4-morfolinociclohex-1-enil)-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-3-carbaldehído en forma de un aceite marrón. CL-EM (método C, ESI): TR=0,70 min, m/z=346,2 [M+1]+. Etapa 4: (R/S) 2-(metil((4-(4-morfolinociclohex-1-enil)-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-3-il)metil)amino)etil)carbamato de ferc-butilo

A una solución de (R/S) 4-(4-morfolinociclohex-1-enil)-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-3-carbaldehído (500 mg, 1,45 mmoles, 1,00 equiv.) y W-[2-(metilamino)etil]carbamato de ferc-butilo (378 mg, 2,17 mmoles, 1,50 equiv.) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se añadió NaBH(OAc)³ (612 mg, 2,89 mmoles, 1,99 equiv.). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 h y después se desactivó con solución saturada de NaHCO³ (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con 20-100% de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando 300 mg (41%) de (R/S) 2-(metil((4-(4-metilciclohex-1-enil)-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-3-il)metil)amino)etil)carbamato de ferc-butilo en forma de un aceite marrón. c L-e M (método A, ESI): TR=0,66 min, m/z=504,4 [M+1]+.

Etapa 5: (R/S) 2-(metil((4-(4-morfolinociclohexil)-1-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-1H-pirazol-3-il)metil)amino)etil)carbamato de ferc-butilo

Una mezcla de (R/S) 2-(met¡l((4-(4-morfol¡noc¡clohex-1-en¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-3-il)metil)amino)etil)carbamato de ferc-but¡lo (252 mg, 0,50 mmoles, 1,00 equ¡v.) y catal¡zador de palad¡o al l0% sobre carbono (25 mg) en ác¡do acét¡co (10 ml) se somet¡ó a ag¡tac¡ón en un reactor de pres¡ón de 30 ml bajo 20 atm. de h¡drógeno a 25°C durante 12 h. Se el¡m¡nó el catal¡zador med¡ante fUtracíón y el f¡ltrado se concentró, proporc¡onando 250 mg (99%) de (R/S) 2-(met¡l((4-(4-morfol¡noc¡clohex¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)met¡l)am¡no)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo en forma de un ace¡te amar¡llo. CL-EM (método C, ESI): TR=0,66 m¡n, m/z=506,4 [M+1]+.

Etapa 6: W1-met¡l-W1-((4-(4-morfol¡noc¡clohex¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)met¡l)etán-1,2-d¡am¡na (compuesto 44)

Una mezcla de (R/S) 2-(met¡l((4-(4-morfol¡noc¡clohex¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡rán-2-¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)met¡l)am¡no)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo (253 mg, 0,50 mmoles, 1,00 equ¡v.) en una soluc¡ón saturada de cloruro de h¡drógeno en 1,4-d¡oxano (20 ml) se somet¡ó a ag¡tac¡ón a 25°C durante 24 h. La mezcla resultante se concentró al vacío y el producto en bruto (150 mg) se pur¡f¡có med¡ante HPLC prep. con las cond¡c¡ones s¡gu¡entes (Prep-HPLC-005): columna, columna XBr¡dge Prep C18 OBD, 5 pm, 19x150 mm; fase móv¡l: agua con 10 mmoles de NH⁴HCO³ y MeCN (manten¡m¡ento en MeCN al 4% durante 5 m¡n, sub¡endo hasta 5% en 10 m¡n); detector: UV 254/220 nm, proporc¡onando 30 mg (19%) de W1-met¡l-W1-((4-(4-morfol¡noc¡clohex¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)met¡l)etán-1,2-d¡am¡na en forma de un ace¡te ¡ncoloro. RMN 1H (300 MHz, CD³OD): 87,40 (s, 1H), 3,75-3,65 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 2,80-2,72 (m, 2H), 2,69-2,27 (m, 8H), 2,19 (s, 3H), 2,12-1,93 (m, 4H), 1,55-1,28 (m, 4H) ppm. CL-EM (método W): m/z=322,2 [M+H]+. Compuesto 106

[2-(met¡lam¡no)et¡l]([3-[(5R,8R)-1,1-d¡met¡l-2-oxasp¡ro[4.5]decán-8-¡l]-1H-p¡razol-4-¡l] met¡l)am¡na de met¡lo

Etapa 1: 1,4,10-tr¡oxad¡sp¡ro[4.2.48.25]tetradecán-9-ona

A un matraz de fondo redondo de 3 cuello de 500 ml se añadió THF (150 ml), LDA (1,3 equiv., preparado a partir de 36 ml de n-BuLi (2,5 M en hexano) y reaccionado con 13,8 ml de diisopropilamina durante 30 min a -50°C). A continuación, se añadió 1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo (15 g, 70,01 mmoles, 1,0 equiv.) y se sometió a agitación durante 30 min a -70°C, seguido de oxirano (0,22 g/ml en THF, 28 ml) a -78°C. La solución resultante se sometió a agitación durante 2 h a -70°C. La reacción se desactivó con 100 ml de NH⁴Cl (aq. sat.); después se trató con 100 ml de EtOAc. La fase orgánica se separó y después se lavó con 150 ml de solución hipersalina. La fase orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyente, proporcionando 4,5 g (30%) de 1,4,10-trioxadispiro[4.2.48.25]tetradecán-9-ona en forma de un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 84,28 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,10-3,85 (m, 4H), 2,17 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,15-1,85 (m, 4H), 1,80-1,50 (m, 4H).

Etapa 2: 2-[8-(2-hidroxietil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decán-8-il]propán-2-ol

A una solución bajo agitación de 1,4,10-trioxadispiro[4.2.48.25]tetradecán-9-ona (3.18 g, 14,98 mmoles, 1,0 equiv.) en THF (100 ml) a 0°C se añadió gota a gota una solución de MeMgBr (1 M en éter, 75 ml, 5,0 equiv.). La solución resultante se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 12 h a temperatura ambiente. La reacción se desactivó con 40 ml de NH⁴Cl (aq. sat.); después se trató con 300 ml de EtOAc. La fase orgánica se separó y después se lavó con 100 ml de solución hipersalina; después se secó con Na²SO⁴ anhidro. La concentración bajo presión reducida proporcionó 4,9 g (en bruto) de 2-[8-(2-hidroxietil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decán-8-il]propán-2-ol en forma de aceite amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 84,00-3,90 (m, 4H), 3,80-3,40 (m, 4H), 1,95­ 1,50 (m, 10H), 1,40-1,10 (m, 6H).

Etapa 3: 9,9-dimetil-1,4,10-trioxadispiro[4.2.48.25]tetradecano

A un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió 2-[8-(2-hidroxietil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decán-8-il]propán-2-ol (4,91 g, 20,10 mmoles, 1,00 equiv.), diclorometano (60 ml), 4-dimetilaminopyridine (300 mg, 2,46 mmoles, 0,12 equiv.) y trietilamina (20 ml). Se añadió cloruro de tosilo (5,34 g, 28,01 mmoles, 1,39 equiv.) y la solución resultante se sometió a agitación durante 12 h a temperatura ambiente; después, se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyente, proporcionando 3,5 g (77%) de 9,9-dimetil-1,4,10-trioxadispiro[4.2.4825]tetradecano en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 83,84 (s, 4H), 3,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70-1,25 (m, 8H), 0,99 (s, 6H).

Etapa 4: 1,1-dimetil-2-oxaspiro[4.5]decán-8-ona

A un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 9,9-dimetil-1,4,10-trioxadispiro[4.2.48.25]tetradecano (1,765 g, 7,80 mmoles, 1,00 equiv.), tetrahidrofurano (16 ml) y ácido clorhídrico (12 N, 16 ml). La solución resultante se sometió a agitación durante 6 h a temperatura ambiente; después se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío, proporcionando 1,259 g (89%) de 1,1-dimetil-2-oxaspiro[4.5]decán-8-ona en forma de un sólido amarillo pálido.

Etapa 5: trifluorometanosulfonato de 1,1-dimetil-2-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-ilo

A una solución de 1,1-dimetil-2-oxaspiro[4.5]decán-8-ona (1,695 g, 9,30 mimóles, 1,00 equiv.) en THF (50 ml) a -70°C bajo nitrógeno seco se añadió gota a gota una solución de LiHMDS (1 M en THF, 14 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 1 h a -70°C; después, se trató con sulfonilmetanosulfonamida de 1,1,1-trifluoro-A/-fenil-W-(trifluorometano) (3,490 g, 9,77 mmoles, 1,05 equiv.) y se sometió a agitación a -70°C durante 0,5 h adicionales. La solución resultante se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 12 horas adicionales; después, se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en sílice, utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (2:1) como eluyente, proporcionando 2,458 g (84%) de trifluorometanosulfonato de 1,1-dimetil-2-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-ilo en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 85,80-5,70 (m, 1H), 3,95-3,80 (m, 2H), 2,50-2,35 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 1H), 2,10-1,50 (m, 5H).

Etapa 6: 2-[1,1-dimetil-2-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

A un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió trifluorometanosulfonato de 1,1-dimetil-2-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-ilo (1,472 g, 4,68 mmoles, 1,00 equiv.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,786 g), 1,4-dioxano (20 ml), acetato potásico (1,378 g, 14,04 mmoles, 3,00 equiv.) y PdCh(dppf) (343 mg). La solución resultante se sometió a agitación durante 12 h a 100°C; después, se desactivó mediante la adición de 10 ml de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 200 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con 50 ml de solución hipersalina, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (2:1) como eluyente, proporcionando 715 mg (52%) de 2-[1,1-dimetil-2-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en forma de un sólido blanco.

Etapa 7: W-(2-[[(3-[1,1-dimetil-2-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil](metil)amino]etil)-A/-metilcarbamato de ferc-butilo (RIS)

A un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido bajo una atmósfera inerte de nitrógeno se añadió 2-[1,1-dimetil-2-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,164 g, 3,98 mmoles, 1,00 equiv.), Ñ-[2-([[3-yodo-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il]metil] (metil) amino) etil]-W-metilcarbamato de ferc-butilo (2,096 g, 4,38 mmoles, 1,10 equiv.), carbonato potásico (1,650 g, 11,94 mmoles, 3,00 equiv.), 1,4-dioxano (20 ml), agua (2 ml) y PdCh(dppf) (292 mg). La solución resultante se sometió a agitación durante 16 h a 100°C; después, se desactivó mediante la adición de 10 ml de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 100 ml de acetato de etilo y la capa orgánica se separó y se lavó con 50 ml de solución hipersalina, y se secó sobre sulfato sódico anhidro y seguidamente se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo / éter de petróleo (1:1) como eluyente, proporcionando 1,081 g (53%) de (R/S) /V-(2-[[(3-[1,1-dimetil-2-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil](metil)amino]etil)-W-metilcarbamato de ferc-butilo en forma de un aceite amarillo.

Etapa 8 (R/S) A/-(2-[[(3-[1,1-d¡met¡l-2-oxasp¡ro[4.5]decán-8-¡l]-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l](met¡l)am¡no]et¡l)-A/-metilcarbamato de ferc-but¡lo

A un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y manten¡do bajo una atmósfera ¡nerte de n¡trógeno se añad¡ó (R/S) W-(2-[[(3-[1,1-d¡met¡l-2-oxasp¡ro[4.5]dec-7-en-8-¡l]-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l](met¡l)am¡no]et¡l)-W-met¡lcarbamato de ferc-but¡lo (1,081 g, 2,09 mmoles, 1,00 equ¡v.), tetrah¡drofurano (25 ml) y pd(OH)²/C al 10% (400 mg, 2,85 mmoles, 1,36 equ¡v.). La soluc¡ón resultante se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante 5 h a temperatura amb¡ente bajo 3 atmósferas de h¡drógeno. La mezcla resultante se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío, proporc¡onando 860 mg (79%) de (R/S) A/-(2-[[(3-[1,1-d¡met¡l-2-oxasp¡ro[4.5]decán-8-¡l]-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l](met¡l)am¡no]et¡l)-A/-met¡lcarbamato de ferc-but¡lo en forma de un ace¡te amar¡llo pálido.

Etapa 9: met¡l[2-(met¡lam¡no)et¡l]([3-[(5R,8S)-1,1-d¡met¡l-2-oxasp¡ro[4.5]decán-8-¡l]-1H-p¡razol-4-¡l]met¡l)am¡na (compuesto 106)

Una soluc¡ón de (R/S) A/-(2-[[(3-[1,1-d¡met¡l-2-oxasp¡ro[4.5]decán-8-¡l]-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l](met¡l)am¡no]et¡l)-W-met¡lcarbamato de ferc-but¡lo (400 mg, 1.20 mmoles, 1.00 equ¡v.) en metanol (6 ml) se trató con ác¡do clorhídr¡co (12 N, 2 ml) y se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante 1 h a temperatura amb¡ente; después, durante 2 h ad¡c¡onales a 50°C. A cont¡nuac¡ón, la reacc¡ón se desact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 20 ml de b¡carbonato sód¡co (aq. sat.) y la mezcla resultante se concentró al vacío para el¡m¡nar la mayor parte del metanol. La soluc¡ón resultante se extrajo con 2x30 ml de d¡clorometano y se agruparon las capas orgán¡cas y se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentraron al vacío. El producto en bruto (200 mg) se pur¡f¡có med¡ante HPLC prep. qu¡ral. Columna: IC4.6x100nm, tamaño: 0,46x10 cm, 5 pm; fase móv¡l: Hex (IPA al 0,2%): IPA=85:15; caudal: 1,0 ml/m¡n; detector: UV-220nm; ¡nstrumento: LC-05; temperatura: 25°C. Lo anter¡or resultó en 32,6 mg de met¡l[2-(met¡lam¡no)et¡l]([3-[(5R,8R)-1,1-d¡met¡l-2-oxasp¡ro[4.5]decán-8-¡l]-1H-p¡razol-4-¡l]met¡l)am¡na en forma de un sólido ¡ncoloro. RMN 1H (300 MHz, D²O): 8 7,50 (s, 1H), 3,76 (t, J = 7,5Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,80-2,45 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,01 (t, J = 7,5Hz, 2H), 1,80-1,25 (m, 8H), 1,05 (s, 6H) ppm. CL-EM (método A11 ESI): TR=1,44 m¡n, m/z=335,0 [M+1]+.

Compuestos 133 y 134

Met¡l[2-(met¡lam¡no)et¡l]([3-[(5s,8s)-3,3-d¡met¡l-1-oxasp¡ro[4.5]decán-8-¡l]-1H-p¡razol-4-¡l]met¡l)am¡na y met¡l[2-(met¡lam¡no)et¡l]([3-[(5r,8r)-3,3-d¡met¡l-1-oxasp¡ro[4.5]decán-8-¡l]-1H-p¡razol-4-¡l]met¡l)am¡na

Etapa 1: 3-(benc¡lox¡)-2,2-d¡met¡lpropán-1-ol

A un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió 2,2-dimetilpropane-1,3-diol (10,4 g, 99,86 mimóles) y N,N-dimetilformamida (100 ml). A lo anterior siguió la adición de hidruro sódico al 60% (4 g, 100,00 mmoles), en partes a 0°C. A lo anterior se añadió (bromometil)benceno (13,68 g, 79,98 mmoles) a 0°C. La solución resultante se sometió a agitación durante 12 h a temperatura ambiente y después se diluyó con 200 ml de NH⁴Cl (aq. sat.). La solución resultante se extrajo con 2x200 ml de diclorometano y se agruparon las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10), obteniendo 12 g (62%) de 3-(benciloxi)-2,2-dimetilpropán-1-ol en forma de aceite amarillo pálido. RMN 1H (300 MHz, DIVISOR): 87,43-7,24 (m, 5H), 4,51-4,41 (m, 3H), 3,25-3,15 (m, 4H), 0,84 (s, 6H) ppm.

Etapa 2: [(3-yodo-2,2-dimetilpropoxi)metil] benceno

A un matraz de fondo redondo de 250 ml, se añadió 3-(benciloxi)-2,2-dimetilpropán-1-ol (4 g, 20.59 mmoles), imidazol (2,80 g, 41,18 mmoles), trifenilfosfina (8,1 g, 30,88 mmoles), y tetrahidrofurano (100 ml). A lo anterior siguió la adición de yodo (7,85 g, 30,93 mmoles) en partes a 0°C. La solución resultante se sometió a agitación durante 12 h a temperatura ambiente y después durante 4 horas adicionales a 80°C y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con éter de petróleo, obteniendo 6 g (96%) de [(3-yodo-2,2-dimetilpropoxi)metil]benceno en forma de aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 87,42-7,20 (m, 5h ), 4,49 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,24 (s, 2H), 1,00 (s, 6H) ppm.

Etapa 3: 8-[3-(benciloxi)-2,2-dimetilpropil]-1,4-dioxaspiro[4.5]decán-8-ol

A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 ml que se mantenía bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió tetrahidrofurano 830 ml). A continuación, se añadió t-BuLi (1,3 M en pentano, 40 ml) gota a gota bajo agitación a -78°C. A lo anterior se añadió una solución de [(3-yodo-2,2-dimetilpropoxi)metil]benceno (6,08 g, 20,00 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) gota a gota bajo agitación a -78°C y la mezcla resultante se sometió a agitación a -78°C durante 1 h. A la mezcla se añadió una solución de 1,4-dioxaspiro[4.5]decán-8-ona (4,69 g, 30,00 mmoles, 1,50 equiv.) en tetrahidrofurano (30 ml) gota a gota bajo agitación a -78°C. La solución resultante se sometió a agitación durante 1 h a -78°C, y después se calentó a temperatura ambiente lentamente. La mezcla de reacción se diluyó con 120 ml de NH⁴Cl (aq. sat.). Se recogió la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con 2x100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se agruparon y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel C18 con H²O/CH³CN (3:7), obteniendo 3,5 g (52%) de 8-[3-(benciloxi)-2,2-dimetilpropil]-1,4-dioxaspiro[4.5]decán-8-ol en forma de aceite amarillo pálido. RMN 1H (400 Mhz , DMSo-d6): 87,42-7,20 (m, 5H), 4,46 (s, 2H), 3,92 (s, 1H), 3,82 (s, 4H), 3,21 (s, 2H), 1,80-1,67 (m, 2H), 1,66-1,55 (m, 2H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,5-1,35 (m, 4H), 1,00 (s, 6H) ppm.

Etapa 4: 8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decán-8-ol

A un matraz de fondo redondo de 100 ml, se añadió 8-[3-(benciloxi)-2,2-dimetilpropil]-1,4-dioxaspiro[4.5]decán-8-ol (3,35 g, 10,02 mmoles), tetrahidrofurano (40 ml) y paladio/carbono al 10% (0,34 g). A lo anterior siguió la adición de ácido fórmico (3,5 ml) gota a gota bajo agitación. A continuación, se aplicó hidrógeno (3 atm) a la mezcla de reacción y la solución resultante se sometió a agitación durante 4 h a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron mediante filtración y la solución se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1), obteniendo 1,5 g (61%) de 8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decán-8-ol en forma de un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 5 4,85 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,82 (s, 4H), 3,17(d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,83-1,58 (m, 4H), 1,58-1,35 (m, 6H), 0,90 (s, 6H) ppm.

Etapa 5: 11,11-dimetil-1,4,9-trioxadispiro[4.2.4A[8].2A[5]]tetradecano

A un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido bajo una atmósfera inerte de nitrógeno, se añadió 8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decán-8-ol (4 g, 16.37 mmoles), tributilfosfano (6,62 g, 32,72 mmoles) y tetrahidrofurano (60 ml). Se añadió una solución de TMAD (5.64 g, 32.75 mmoles) en tetrahidrofurano (80 ml) gota a gota bajo agitación a -40°C. La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 1 h a -40°C y después durante 12 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) obteniendo 3.2 g (86%) de 11,11-dimetil-1,4,9-trioxadispiro[4.2.4A[8].2A[5]]tetradecano en forma de aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 3,83(s, 4H), 3,38(s, 2H), 1,78-1,63 (m, 4H), 1,63-1,42 (m, 6H), 1,03 (s, 6H) ppm.

Etapa 6: 3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-ona

A un matraz de fondo redondo de 100 ml, se añadió 11,11-dimetil-1,4,9-trioxadispiro[4.2.4A[8].2A[5]]tetradecano (2,0 g, 8,84 mmoles, 1,00 equiv.), tetrahidrofurano (45 ml), y solución hidroclórica (15 ml de una solución 3 M en tetrahidrofurano). La solución resultante se sometió a agitación durante 24 h a temperatura ambiente y después the tetrahidrofurano se eliminó al vacío. La solución resultante se extrajo con 3x50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con 1x25 ml de Na²CO³ (aq. sat.), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío, obteniendo 1,4 g (87%) de 3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-ona en forma de aceite amarillo pálido. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 53,58(s, 2H), 2,78-2,60 (m, 2H), 2,32-2,17 (m, 2H), 2,17-2,05 (m, 2H), 1,92-1,75 (m, 2H), 1,88 (s, 2H) 1,15 (s, 6H) ppm.

Etapa 7: trifluorometanosulfonato de 3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-ilo

A un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido bajo una atmósfera inerte de nitrógeno, se añadió LiHMDS (12 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano). Una solución de 3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-ona (1,46 g, 8,01 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió a -50°C y la mezcla de reacción se sometió a agitación a -50°C durante 15 min. A lo anterior se añadió una solución de 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometano)sulfonilmetanosulfonamida (2,86 g, 8,01 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) a -50°C. La solución resultante se sometió a agitación durante 1 h a -50°C y después durante 1 h adicional a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:9), obteniendo 1,23 g (49%) de trifluorometanosulfonato de 3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-ilo en forma de aceite amarillo pálido. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 55,64(d, J= 2,7 Hz, 1H), 3,57-3,50 (m, 2H), 2,69-2,50 (m, 1H), 2,50-2,22 (m, 3H), 2,01-1,87 (m, 1H), 1,85-1,72 (m, 1H), 1,72-1,51 (m, 2H), 1,12 (s, 6H) ppm. Etapa 8: 2-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

A un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido bajo una atmósfera inerte de nitrógeno se añadió trifluorometanosulfonato de 3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-ilo (1,26 g, 4,01 mmoles), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,22 g, 4,80 mmoles), 1,4-dioxano (15 ml), acetato potásico (1,18 g, 12,02 mmoles) y PdCh(dppf)CH²Ch (327 mg, 0,40 mmoles). La solución resultante se sometió a agitación durante 15 h a 100°C y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (10:1), obteniendo 0,97 g (83%) de 2-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en forma de aceite amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 86,46 (d, J = 1,6 Hz, 1h ), 3,52 (s, 2H), 2,50-2,07 (m, 4H), 1,80-1,54 (m, 4H), 1,26 (s, 12H), 1,11 (s, 6H) ppm.

Etapa 9: 3-[3,3-dimet¡l-1-oxasp¡ro[4.5]dec-7-en-8-¡l]-1-(oxán-2-¡l)-1/-/-pirazol-4-carbaldehído

En un tubo sellado de 20 ml purgado y mantenido bajo una atmósfera inerte de nitrógeno, se añadió 3-yodo-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído (964 mg, 3.15 mmoles), 2-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (920 mg, 3.15 mmoles), Cs²CO³ (3080 mg, 9.45 mmoles), 1,4-dioxano/H2O (v/v = 10:1) (10 ml), y PdCh(dppf)CH²Cl² (257 mg, 0.31 mmoles). La solución resultante se sometió a agitación durante 15 h a 100°C y después se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con 50 ml de H²O y después la mezcla se extrajo con 2x30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se agruparon, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) obteniendo 630 mg (58%) de 3-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído en forma de aceite amarillo. LCMS: m/z = 345.2[M+1]; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 89,90 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 6,30­ 6,20 (m, 1H), 5,40-5,30 (m, 1H), 4,15-4,00 (m, 1H), 3,78-3,64 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,86-2,30 (m, 4H), 2,20-1,86 (m, 4H), 1,86-1,60 (m, 6H), 1,13 (s, 6H) ppm.

(R/S) W-(2-[[(3-[3,3-dimetil-2-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil](metil)amino]etil)-A/-metilcarbamato de tere-butilo

A un matraz de fondo redondo de 100 ml, se añadió 3-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído (630 mg, 1.83 mmoles), tere-butil N-metil-N-[2-(metilamino)etil]carbamato (516 mg, 2.74 mmoles), ClCH²CH²Cl (20 ml), y NaBH(AcO)³ (3.1 g, 14.62 mmoles). La solución resultante se sometió a agitación durante 5 h a 0°C y después se desactivó mediante la adición de 30 ml de Na²CO³ (aq. sat.). La solución resultante se extrajo con 3x50 ml de diclorometano y se agruparon las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (3:2), obteniendo 720 mg (76%) de N-(2-[[(3-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil](metil)amino]etil)-N-metilcarbamato de tere-butilo en forma de aceite amarillo pálido. CL-EM: m/z=517,5 [M+1]; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,46 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,45-5,35 (m, 1H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,72-3,62 (m, 1H), 3,60­ 3,50 (m, 2H), 3,45-3,20 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,77-2,64 (m, 1H), 2,64-2,28 (m, 5H), 2,22 (s, 3H), 2,13-1,96 (m, 3H), 1,90-1,52 (m, 7H), 1,32 (s, 9H), 1,13 (s, 3H), 1,11 (s, 3H) ppm.

Etapa 11: W-(2-[[(3-[3,3-d¡met¡l-2-oxasp¡ro[4.5]decán-8-¡l]-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l](met¡l)am¡no]-et¡l)-A/-metilcarbamato de ferc-but¡lo

A un reactor de tanque de pres¡ón de 30 ml se añad¡ó N-(2-[[(3-[3,3-d¡met¡l-2-oxasp¡ro[4.5]dec-7-en-8-¡l]-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l](met¡l)am¡no]et¡l)-N-met¡lcarbamato de ferc-but¡lo (720 mg, 1,39 mmoles), ác¡do acét¡co (10 ml) y palad¡o/carbono al 10% (100 mg). A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a gas h¡drógeno (pres¡ón: 10 atm) y se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante 6 h a 50°C. Los sól¡dos se separaron med¡ante f¡ltrac¡ón y la soluc¡ón se concentró al vacío, obten¡endo 1 g (97%) de N-(2-[[(3-[3,3-d¡met¡l-2-oxasp¡ro[4.5]decán-8-¡l]-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l](met¡l)am¡no]-et¡l)-N-met¡lcarbamato de ferc-but¡lo en forma de ace¡te amar¡llo pálido.

Etapa 12: met¡l[2-(met¡lam¡no)et¡l]([3-[(5s,8s)-3,3-d¡met¡l-1-oxasp¡ro[4.5]decán-8-¡l]-1H-p¡razol-4-¡l]met¡l)am¡na y met¡l[2-(met¡lam¡no)et¡l]([3-[(5r,8r)-3,3-d¡met¡l-1-oxasp¡ro[4.5]decán-8-¡l]-1H-p¡razol-4-¡l]met¡l)am¡na

A un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añad¡ó N-(2-[[(3-[3,3-d¡met¡l-1-oxasp¡ro[4.5]decán-8-¡l]-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l](met¡l)am¡no]et¡l)-N-met¡lcarbamato de ferc-but¡lo (1 g, 1,93 mmoles) y cloruro de h¡drógeno/metanol (saturado, 10 ml). La soluc¡ón resultante se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante 5 h a 100°C y después se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC prep. con las cond¡c¡ones s¡gu¡entes (Prep-HPLC-045): columna, Jupíter 4u Proteo 90A, AXIA Packed, 21,2 x250 mm 4 pm 9 nm; fase móv¡l: agua con TFA al 0,05% y ACN (ACN al 5,0% sub¡endo hasta 30,0% en 8 m¡n, manten¡m¡ento en 30,0% durante 2 m¡n); detector: UV 220 nm. Lo anter¡or resultó en 480,8 mg (44%) de sal tr¡fluoroacetato de met¡l[2-(met¡lam¡no)et¡l]([3-[(5s,8s)-3,3-d¡met¡l-1-oxasp¡ro[4.5]decán-8-¡l]-1H-p¡razol-4-¡l]met¡l)am¡na en forma de un sem¡sól¡do blanco; CL-e M: m/z=335,2 [M+1]; RMN 1H (300 MHz, D²O): 87,73 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3,50-3,40 (m, 6H), 2,74-2,68 (m, 7H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,68-1,42 (m, 8H) 1,00 (s, 6H) ppm, y 152,6 mg (14%) de sal tr¡fluoroacetato de met¡l[2-(met¡lam¡no)et¡l]([3-[(5r,8r)-3,3-d¡met¡l-1-oxasp¡ro[4,5]decán-8-¡l]-1H-p¡razol-4-¡l]met¡l)am¡na en forma de un sem¡sól¡do blanco; CL-EM: m/z=335,2 [M+1]; ]; RMN 1H (300 Mhz , D²O): 87,73 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3,46-3,34 (m, 6H), 2,74-2,69 (m, 7H), 1,83-1,75 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,57-1,46 (m, 4H), 1,00 (s, 6H) ppm.

Compuesto 158

Sal h¡drocloruro de ([3-[4,4-b¡s(etox¡met¡l)c¡clohex¡l]-1 H-p¡razol-4-¡l]met¡l)(met¡l)[2-(met¡lam¡no)et¡l]am¡na

Etapa 1: 1,4-d¡oxasp¡ro[4.5]decano-8-carbox¡lato de et¡lo

A un matraz de fondo redondo de 500 ml se añadió 4-oxociclohexán-1-carboxilato de etilo (150 g, 881,29 mimóles, 1,00 equiv.), ciclohexano (300 ml), H²NSO³H (3 g) y etán-1,2-diol (65,7 g, 1,06 moles, 1,20 equiv.). La solución resultante se sometió a agitación durante la noche a 100°C y después se diluyó con 300 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 2x200 ml de solución hipersalina y después se concentró al vacío. Lo anterior resultó en 152 g (80%) de 1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo en forma de aceite amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 84,05 (q, J = 7,1Hz, 2H), 3,95 (s, 4H), 2,44-2,23 (m, 1H), 2,00-1,70 (m, 6H), 1,65-1,47(m, 2H), 1,25(t, J = 7,1Hz, 3H) ppm.

A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 2 l purgado y mantenido bajo una atmósfera inerte de nitrógeno se añadió (i-Pr)²NH (45,2 g) y tetrahidrofurano (1500 ml). A continuación, se añadió n-BuLi (2,5 M en hexano, 179,8 ml) gota a gota a -50°C. La mezcla resultante se hizo reaccionar durante 30 min a -50°C. A continuación, se añadió 1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo (80 g, 373,38 mmoles, 1,00 equiv.) a la mezcla a -78°C. Tras 1 hora, se añadió gota a gota a -78°C cloro(etoxi)metanona (60 g, 552,87 mmoles, 1,48 equiv.). La solución resultante se sometió a agitación durante 30 min adicionales a -78°C. A continuación, la reacción se desactivó mediante la adición de 500 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x800 ml de acetato de etilo y se agruparon las capas orgánicas y se concentraron al vacío. Lo anterior resultó en 82 g (77%) de 1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8,8-dicarboxilato de 8,8-dietilo en forma de aceite amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 84,18 (q, J = 7,1Hz, 4H), 3,94 (s, 4H), 2,18 (t, J = 6,2Hz, 4H), 1,69 (t, J = 6,2Hz, 4H), 1,25(t, J = 7,1Hz, 6H) ppm.

Etapa 3: [8-(hidroximetil)-1,4-dioxaspiro[4.5] decán-8-il]metanol

A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 2500 ml purgado y mantenido bajo una atmósfera inerte de nitrógeno se añadió LiAlH⁴ (47,9 g, 1,26 moles, 4,02 equiv.) y tetrahidrofurano (1 l). A lo anterior siguió la adición de 1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8,8-dicarboxilato de 8,8-dietilo (90 g, 314,33 mmoles, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (200 ml) gota a gota bajo agitación a -20°C. La solución resultante se sometió a agitación durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se desactivó mediante la adición de 500 g de Na2SO4-10H2O. Los sólidos se separaron mediante filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío, proporcionando 35 g (55%) de [8-(hidroximetil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decán-8-il]metanol en forma de un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, MeOD): 83,94 (s, 4H), 3,49 (s, 4H), 1,69-1,59 (m, 4H), 1,59-1,44(m, 4H) ppm.

Etapa 4: 8,8-bis(etoximetil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano

A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 1000 ml purgado y mantenido bajo una atmósfera inerte de nitrógeno se añadió [8-(hidroximetil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decán-8-il]metanol (35 g, 173,06 mmoles, 1,00 equiv.) y N,N-dimetilformamida (400 ml). A lo anterior siguió la adición de hidruro sódico (21 g, 525,00 mmoles, 3,03 equiv., 60%), en partes a 0°C. La mezcla se sometió a agitación durante 30 min a temperatura ambiente. A lo anterior se añadió yodoetano (108 g, 692,46 mmoles, 4,00 equiv.) gota a gota bajo agitación. La solución resultante se sometió a agitación durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se desactivó mediante la adición de 500 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x200 ml de acetato de etilo y se agruparon las capas orgánicas. La mezcla resultante se lavó con 300 ml de solución hipersalina. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Lo anterior resultó en 30 g (67%) de 8,8-bis(etoximetil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano en forma de aceite amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCla) ⁸ : 3,93 (s, 4H), 3,46(q, J = 7,0Hz, 4H), 3,29 (s, 4H), 1,65-1,50 (m, ⁸ H), 1,16(t, J = 7,0Hz, ⁶ H) ppm.

Etapa 5: 4,4-bis(etoximetil)ciclohexán-1-ona

A un matraz de fondo redondo de 1000 ml se añadió 8,8-bis(etoximetil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (30 g, 116,12 mmoles, 1,00 equiv.), FeCh-⁶ H²O (62 g, 230,48 mmoles, 1,98 equiv.) y diclorometano (300 ml). La solución resultante se sometió a agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con 3x150 ml de agua y 150 ml de Na²CO³ (aq. sat.). La mezcla resultante se lavó con 150 ml de solución hipersalina. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío, proporcionando 22,8 g (92%) de 4,4-bis(etoximetil)ciclohexán-1-ona en forma de aceite amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCla) ⁸ : 3,46(q, J = 7,0Hz, 4H), 3,37 (s, 4H), 2,36 (t, J = 14,1Hz, 4H), 1,77 (t, J = 14,1Hz, 4H), 1,18 (t, J = 7,0Hz, ⁶ H) ppm.

Etapa ⁶ : trifluorometanosulfonato de 4,4-bis(etoximetil)ciclohex-1-en-1-ilo

A un matraz de fondo redondo de 3 cuello de 1 l purgado y mantenido bajo una atmósfera inerte de nitrógeno se añadió 4,4-bis(etoximetil)ciclohexán-1-ona (22,8 g, 106,39 mmoles, 1,00 equiv.) y THF (400 ml). A lo anterior siguió la adición de LiHMDS (1 M en THF, 117,2 ml) gota a gota bajo agitación a -50°C. La solución resultante se sometió a agitación durante 1 h a -30°C. A lo anterior se añadió una solución de 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometano)sulfonilmetanosulfonamida (41,8 g, 117,00 mmoles, 1,10 equiv.) en tetrahidrofurano (40 ml) gota a gota bajo agitación a -30°C. La solución resultante se dejó reaccionar, bajo agitación, durante 4 h adicionales a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se desactivó mediante la adición de 100 ml de NH⁴Cl (aq. sat.). La solución resultante se extrajo con 2x100 ml de acetato de etilo y se agruparon las capas orgánicas. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con éter de petróleo (100%), proporcionando 29 g (79%) de trifluorometanosulfonato de 4,4-bis(etoximetil)ciclohex-1-en-1-ilo en forma de aceite marrón. RMN 1H (300 MHz, CDCh) ⁸ : 5,78-5,61(m, 1H), 3,44(q, J = 7,0Hz, 4H), 3,27(q, J = 7,0Hz, 4H), 2,49-2,21(m, 2H), 2,20-2,00(m, 2H), 1,74(t, J = 6,5Hz, 2H), 1,18(t, J = 7,0Hz, ⁶ H) ppm.

Etapa 7: 2-[4,4-bis(etoximetil)ciclohex-1-en-1-il]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

A un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido bajo una atmósfera inerte de nitrógeno, se añadió trifluorometanosulfonato de 4,4-bis(etoximetil)ciclohex-1-en-1-ilo (29 g, 83,8 mmoles, 1,00 equiv.), KOAc (32.4 g, 331 mimóles, 3,95 equiv.), Pd(dppf)Cl² (6,13 g, 8,38 mimóles, 0,10 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetraimetil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (25,5 g, 100,6 mimóles, 1,19 equiv.) y 1,4-dioxano (300 ml). La solución resultante se sometió a agitación durante la noche a 100°C en un baño de aceite. A continuación, la reacción se desactivó mediante la adición de 500 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de acetato de etilo y se agruparon las capas orgánicas y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se separaron los sólidos mediante filtración y la solución se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Lo anterior resultó en 22 g (81%) de 2-[4,4-bis(etoximetil)ciclohex-1-en-1-il]-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano en forma de aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8: 6,67-6,35 (m, 1h ), 3,44(q, J = 7,0Hz, 4H), 3,24(q, J = 7,0Hz, 4H), 2,18-2,05(m, 2H), 2,03-1,84(m, 2H), 1,50(t, J = 6,3Hz, 2H), 1,15(t, J = 7,0Hz, 6H) ppm.

Etapa 8: ferc-butil A/-[2-[([3-[4,4-bis(etoxiimetil)ciclohex-1-en-1-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il]imetil)(imetil)amino]etil]-A/-metilcarbamato

A un matraz de fondo redondo de 1 l purgado y mantenido bajo una atmósfera inerte de nitrógeno se añadió 2-[4,4-bis(etoximetil)ciclohex-1-en-1-il]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (22 g, 67,85 mmoles, 1,00 equiv.), Pd(dppf)Cl² (3,38 g, 4,62 mmoles, 0,07 equiv.), carbonato potásico (19,2 g, 138,92 mmoles, 2,05 equiv.), agua (50 ml), ferc-butil W-[2-([3-yodo-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il]imetil(imetil)aimino)etil]-W-imetilcarbamato (18 g, 37,63 mmoles, 0.55 equiv.) y 1,4-dioxano (500 ml). La solución resultante se sometió a agitación durante la noche at 100°C en un baño de aceite. Los sólidos se separaron mediante filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Lo anterior resultó en 18 g (48%) de A/-[2-[([3-[4,4-bis(etoxiimetil)ciclohex-1-en-1-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il]imetil)(imetil)amino]etil]-A/-metilcarbamato de ferc-butilo en forma de aceite marrón. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8: 7,46(s, ¹ H), 6,08(s, 1H), 5,40-5,22(m, 1H), 4,12-4,00(m, 1H), 3,76-3,60(m, 1H), 3,58-3,20(m, 8H), 2,83(s, 3H), 2,57(s, 3H), 2,45(s, 2H), 2,15-1,95(m, 4H), 1,82-1,52(m, 6H), 1,44(s, 6H), 1,35(s, 9H), 1,15(t, J = 7,0Hz, 6H) ppm.

Etapa 9: A/-[2-[([3-[4,4-bis(etoxiimetil)ciclohexil]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il]imetil)(imetil)aimino]etil]-W-imetilcarbamato de ferc-butilo

A un matraz de fondo redondo de 1 l se añadió A/-[2-[([3-[4,4-bis(etoximetil)ciclohex-1-en-1-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-¡l]imet¡l)(imet¡l)aim¡no]et¡l]-A/-imet¡lcarbamato de ferc-butilo (18,0 g, 32,85 mmoles, 1,00 equiv.), Pd(OH)²/C al 10% (20 g) y tetrahidrofurano (400 ml). A continuación, se aplicó hidrógeno (3 atm) en la mezcla de reacción. La solución resultante se agitó durante 7 h a temperatura ambiente. Se separaron los sólidos mediante filtración y la solución se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (3.5%). Lo anterior resultó en 8.8 g (49%) de ferc-butil A/-[2-[([3-[4,4-bis(etoximetil)ciclohexil]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il]imetil)(imetil)aimino]etil]-W-imetilcarbamato en forma de aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,36(s, 1H), 5,30-5,10(m, 1H), 4,00-3,85(m, 1H), 3,68-3,50(m, 2H), 3,56-3,46(m, 6H), 3,35-3,27(m, 4H), 3,14(s, 2H), 2,77(s, 3H), 2,69-2,37(m, 3H), 1,94(s, 3H), 1,80-1,46(m, 9H), 1,37(s, 9H), 1,30-1,15(m, 4H), 1,10(t, J = 7,0Hz, 6H) ppm.

Etapa 10: sal hidrocloruro de ([3-[4,4-bis(etoxiimetil)ciclohexil]-1H-pirazol-4-il]imetil)(imetil)[2-(imetilaimino)etil]amina

A un matraz de fondo redondo de 500 ml se añadió íerc-butil W-[2-[([3-[4,4-b¡s(etox¡met¡l)c¡clohex¡l]-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]met¡l)(met¡l)am¡no]et¡l]-A/-met¡lcarbamato (8,8 g, 15,98 mmoles, 1,00 equ¡v.) y d¡clorometano (300 ml). Se burbujeó gas cloruro de h¡drógeno en la mezcla de reacc¡ón. La soluc¡ón resultante se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante 4 h a 100°C y después se concentró al vacío. El res¡duo resultante se lavó con 1 l de hexano. Los sól¡dos se recog¡eron med¡ante f¡ltrac¡ón. Lo anter¡or resultó en 5,90 g (84%) de sal h¡drocloruro de ([3-[4,4-b¡s(etox¡met¡l)c¡clohex¡l]-1H-p¡razol-4-¡l]met¡l)(met¡l)[2-(met¡lam¡no)et¡l]am¡na en forma de un sól¡do blanquec¡no. RMN 1H (300 MHz, D²O) 8: 7,75(s, 1H), 4,30(s, 2H), 3,57-3,43(m, 10H), 3,23(s, 2H), 2,80-2,67(m, 7H), 1,64-1,54(m, 6H), 1,35-1,20(m, 2H), 1,15-1,05(m, 6H) ppm. CL-EM (método M, ESI). TR=1,25 m¡n, m/z=367,3 [M-2HCl+H]+.

Compuesto 182

9-[4-({met¡l[2-(met¡lam¡no)et¡l]am¡no}met¡l)-1H-p¡razol-3-¡l]sp¡ro[4.5]decán-6-ol

Etapa 1: 1,4-d¡oxad¡sp¡ro[4.1.47.35]tetradecán-12-ona

A una soluc¡ón de 1,4-d¡oxasp¡ro[4.5]decán-8-ona (5 g, 32,01 mmoles) en tolueno (90 ml) se añad¡ó ‘BuOK (632,26 mg, 5,63 mmoles) y la mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 5 m¡n. Se añad¡ó 1,4-d¡bromobutano (4 ml, 33,62 mmoles) y la reacc¡ón se calentó bajo reflujo durante 20 horas. La reacc¡ón se mon¡tor¡zó med¡ante CCF (heptano:EtOAc 80/20, PMA). La reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se desact¡vó con una soluc¡ón acuosa saturada de NH⁴Cl y después se d¡luyó con EtOAc. Se separaron las dos capas y la capa acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente con EtOAc (1*). Las capas orgán¡cas agrupadas se lavaron con agua (1*) y soluc¡ón h¡persal¡na (1*), se secaron (MgSO⁴) y se concentraron, proporc¡onando un ace¡te en bruto. Este producto se d¡solv¡ó en una cant¡dad mín¡ma de DCM y se cargó en una columna de 340 g SNAP KP y se eluyó con heptano:EtOAc 6% a 40% en B¡otage , proporc¡onando: 3,9 g (58%) de 1,4-d¡oxad¡sp¡ro[4.1.4735] tetradecán-12-ona. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 84,02 - 3,88 (m, 4H), 2,59 - 2,50 (m, 2H), 2,05 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 2H), 1,99 - 1,95 (m, 2H), 1,93 (s, 2H), 1,60- 1,46 (m, 6H).

Etapa 2: 1,4-d¡oxad¡sp¡ro[4.1.4735]tetradecán-12-ol

A una soluc¡ón de 1,4-d¡oxad¡sp¡ro[4.1.4735] tetradecán-12-ona (3,9 g, 18,55 mmoles) en MeOH (100 ml) se enfr¡ó a 0°C. Se añad¡ó NaBH⁴ (1,75 g, 46,37 mmoles) en partes pequeñas. La reacc¡ón se dejó bajo ag¡tac¡ón a 0°C durante 1 hora y después se desact¡vó con agua. La mezcla resultante se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante 10 m¡n a temperatura amb¡ente y después se diluyó con agua y EtOAc. La capa acuosa se reextrajo con EtOAc y las capas orgán¡cas agrupadas se lavaron con agua (1*) y soluc¡ón h¡persal¡na (2*), se secaron (MgSO⁴), se f¡ltraron y el f¡ltrado se concentró al vacío, proporc¡onando un ace¡te, 2,96 g (75%) de 1,4-d¡oxad¡sp¡ro[4.1.4735]tetradecán-12-ol. Este mater¡al se ut¡l¡zó en la etapa s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 83,93 (s, 4H), 3,52 (dd, J = 6,7, 2,4 Hz, 1H), 1,90 - 1,76 (m, 3H), 1,77 - 1,42 (m, 12H).

Etapa 3: terc-but¡l({1,4-d¡oxad¡sp¡ro[4.1.4735]tetradecán-12-¡lox¡})d¡met¡ls¡lano

A una solución de 1,4-dioxadispiro[4.1.47.35]tetradecán-12-ol (2,96 g, 13,94 mimóles) in DMF (40 ml) se añadió terc-butil(doro)dimetilsilano (2,31 g, 15,34 mimóles) y 1H-imidazol (1,9 g, 27,89 mimóles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con ether (3*). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua (2*) y solución hipersalina (2*), se secó (MgSO⁴), se filtraron y se concentraron, proporcionando un aceite. Lo anterior se purificó mediante disolución en una cantidad mínima de DCM, carga en una columna SNAP KP de 25 g, eluyendo con EtOAc al 5% - 35% en heptano, proporcionando 3,73 g (82%) de terc-butil({1,4-dioxadispiro[4.1.47.35]tetradecán-12-iloxi}) dimetilsilano. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 6 3,97 -3,83 (m, 4H), 3,44 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 1,89 (td, J = 12,1, 4,0 Hz, 1H), 1,83 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,79 - 1,46 (m, 9H), 1,43 - 1,30 (m, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).

Etapa 4: 10-[(terc-butildimetilsilil)oxi]espiro[4.5]decán-7-ona

A una solución de terc-butil({1,4-dioxadispiro[4.1.47.35]tetradecán-12-iloxi})dimetilsilano (3,7 g, 11,33 mmoles) en DCM (120 ml) se añadió hexahidrato de tricloro-hierro (15,31 g, 56,65 mmoles) y la suspensión resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se monitorizó mediante CCF (9:1 heptano/EtOAc, tinción DNP). La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se decantó para eliminar la mayor parte de las capas inorgánicas sólidas y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO³ (1*), agua (1*), solución hipersalina (1*), se secó sobre MgSO⁴ , se filtró y el filtrado se concentró al vacío, proporcionando un aceite transparente: 3,22 g (99%) de 10-[(terc-butildimetilsilil)oxi]spiro[4.5]decán-7-ona. Dicho material se utilizó en la etapa siguiente. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 63,62 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 2,67 - 2,54 (m, 2H), 2,16 (dtd, J = 14,2, 4,6, 2,1 Hz, 1H), 2,06 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,90 (dt, J = 8,1, 4,2 Hz, 2H), 1,76 - 1,48 (m, 5H), 1,38 (ddd, J = 12,1, 6,7, 5,2 Hz, 1H), 1,28 (ddd, J = 19,8, 7,7, 4,8 Hz, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (d, J = 2,9 Hz, 6H).

Etapa 5: sulfonato de trifluorometano de 10-[(terc-butildimetilsilil)oxi]espiro[4.5]dec-6-en-7-ilo y sulfonato de trifluorometano de 10-[(terc-butildimetilsilil)oxi]spiro[4.5]dec-7-en-7-ilo

Una solución de 10-[(terc-butildimetilsilil)oxi]espiro[4.5]decán-7-ona (3,2 g, 11,33 mmoles) en THF (45 ml) se enfrió a -78°C bajo nitrógeno. Se añadió una solución 2 M de l Da en heptanos-THF (7,9 ml) y la solución resultante se sometió a agitación a -78°C durante 1 hora. Se añadió 1,1,1-trifluoro-W-fenil-A/-[(trifluorometil)sulfonil]metanosulfonamida (4,45 g, 12,46 mmoles) a -78°C a la reacción en forma de una solución en THF (15 ml) y la reacción se sometió a agitación a -78°C durante 1 hora y después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante la noche. La reacción se desactivó mediante adición de agua y se diluyó con EtOAc. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua (1*) y solución hipersalina (2*), se secaron (MgSO⁴), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío, proporcionando un aceite. Este material se disolvió en una cantidad mínima de DCM y se cargó en una columna KP SNAP de 100 g y se eluyó con heptano-EtOAc 0% to 25%, , proporcionando 2.81 g (60%) de una mezcla de trifluorometanosulfonato de 10-[(terc-butildimetilsilil)oxi] spiro[4.5]dec-6-en-7-ilo y trifluorometanosulfonato de 10-[(terc-butildimetilsilil)oxi]spiro[4.5]dec- 7-en-7-ilo en forma de un aceite transparente. La RMN mostró una proporción de 9:1 de los dos isómeros. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 65,59 (t, J = 3,8 Hz, 0,9H), 5,53 (s, 0,1H), 3,60 (dd, J = 6,2, 3,3 Hz, 0,1H), 3,56 (t, J = 4,2 Hz, 0,9H), 2,46 - 2,40 (m, 1H), 2,40 - 2,32 (m, 1H), 2,13 (ddq, J = 17,9, 4,2, 2,2 Hz, 1H), 2,07 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 1,70 - 1,57 (m, 5H), 1,46 - 1,32 (m, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,06 (d, J = 4,3 Hz, 6H).

Etapa 6: {[9-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)espiro[4.5]dec-8-en-6-il]oxi}silano y terc-butildimetil{[9-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)espiro[4.5]dec-9-en-6-il]oxi}silano de terc-butildimetilo

Una suspensión de trifluorometanosulfonato de 10-[(íerc-butildimetilsilil)oxi]spiro[4.5]dec-6-en-7-ilo y trifluorometanosulfonato de 10-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]espiro[4.5]dec-7-en-7-ilo (0,74 g, 2,89 mmoles), acetato potásico (1,78 g, 18,09 mmoles), bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dién-1-il]hierro; diclorometano, dicloropaladio (99 mg, 0,12 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml) se purgó con nitrógeno durante 5 minutos y después se calentó a 80°C en un tubo de presión durante la noche. La mezcla se dejó que se enfriase hasta la temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite®. El filtrado se lavó con agua (1*), solución hipersalina (1*) y se secó sobre MgSO⁴. El solvente se evaporó y el residuo se purificó en una columna KP SNAP de 50 g en Biotage, eluyendo con un gradiente de heptano:EtOAc (0% a 20%) , proporcionando 0,41 g (43%) de una mezcla de ferc-butildimetil {[9-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)espiro[4.5]dec-8-en-6-il]oxi}silano y ferc-butildimetil{[9-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)spiro[4.5]dec-9-en-6-il]oxi}silano, 409 mg (43%) en una proporción 9:1 tal como se muestra mediante RMN. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 86,45 - 6,38 (m, 0,9H), 6,28 (t, J = 1,8 Hz, 0,1H), 3,67 - 3,57 (m, 1H), 2,29 (dtt, J = 18,7, 4,2, 2,0 Hz, 1H), 2,20 (dd, J = 17,4, 1,7 Hz, 1H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 1,94 (dt, J = 17,5, 2,5 Hz, 1H), 1,71 - 1,45 (m, 8H), 1,26 (s, 12H), 0,87 (s, 9H), 0,02 (d, J = 3,7 Hz, 6H).

Etapa 7A: A/-[2-({[3-yodo-1-(oxán-2-il)-

butilo

A una solución de 3-yodo-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído (7,42 g, 24,25 mmoles) en 1,2-dicloroetano (160 ml) se añadió A/-metil-W-[2-(metilamino)etil]carbamato de ferc-butilo (90%, 6,14 g, 29,34 mmoles) seguido de la adición de NaBH(OAc⁾³ (10,28 g, 48,49 mmoles). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con solución hipersalina (2*), se secó sobre MgSO⁴, y se secó al vacío. La purificación mediante cromatografía flash utilizando un sistema Biotage Isolera con un cartucho KP SNAP de 100 g, eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM (0 a 10%,) proporcionó W-[2-({[3-yodo-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il]metil} (metil)amino)etil]-A/-metilcarbamato de ferc-butilo en forma de un sólido blanco tras la cristalización a partir de heptano - éter 8,4 g (72%). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 87.88 - 7.35 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.72 - 3.58 (m, 1H), 3.55 - 3.23 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.69 - 2.43 (m, 2H), 2.39 - 2.16 (m, 3H), 2.14 - 1.92 (m, 3H), 1.73 - 1.49 (m, 3H), 1.44 (s, 9H).

Etapa 7B: W-(2-{[(3-{10-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]spiro[4.5]dec-7-en-7-il}-1-(oxán-2-il)pirazol-4-il)metil](metil)amino}etil)-W-metilcarbamato de ferc-butilo

Una suspensión de A/-[2-({[3-yodo-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il]metil}(metil)amino)etil]-W-metilcarbamato de ferc-butilo (488 mg, 1,02 mmoles), ferc-butildimetil{[9-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)spiro[4.5]dec-8-en-6-il]oxi}silano y ferc-butildimetil{[9-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)spiro[4.5]dec-9-en-6-il]oxi}silano (400 mg, 1,02 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) y carbonato sódico acuoso 2 M (1,53 ml) se desgasificó mediante burbujeo con nitrógeno durante 5 min. Se añadió bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dién-1-il]hierro, diclorometano, y dicloropaladio (42 mg, 0,05 mmoles) y la reacción se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite® y los sólidos se lavaron con EtOAc. Los filtrados agrupados se lavaron con agua (1*) y solución hipersalina (2*), se secaron (MgSO⁴), se filtraron y se concentraron, proporcionando un aceite naranja. Este material se purificó mediante carga en forma de una solución en DCM en una columna SNAP de 25 g en Biotage y elución con un gradiente de heptano-EtOAc 35% a 100%, proporcionando N-(2-{[(3-{10-[(terc-butildimetilsilil)oxi]espiro[4.5]dec-7-en-7-il}-1-(oxán-2-il)pirazol-4-il)metil](metil)amino}etil)-N-metilcarbamato de terc-butilo, 0.45 g (72%). CL-EM: 2,42 min (método de 3 min), m/z=617,35. Rm N 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁸ 7,41 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 21,6 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 4,04 - 3,97 (m, 1H), 3,69 - 3,56 (m, 2H), 3,27 (d, J = 49,4 Hz, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,53 - 2,37 (m, 3H), 2,33 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 1,98 (dd, J = 10,2, 2,9 Hz, 3H), 1,67 - 1,46 (m, 11H), 1,38 (s, 9H), 0,84 - 0,80 (m, 9H), 0,00 (s, ⁶ H).

Etapa ⁸ : N-(2-{[(3-{10-[(terc-butildimetilsilil)oxi]spiro[4.5]decán-7-il}-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil](metil)amino}etil)-N-metilcarbamato de terc-butilo

Una suspensión de N'-(2-{[(3-{70-[(tertbutildimetilsilil)oxi]espiro[4.5]dec-7-en-7-il}-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil](metil)amino}etil)-N-metilcarbamato de terc-butilo (453 mg, 0,73 mmoles) y Pd/C (al ^{1 0} %, 156 mg, 0,147 mmoles) en EtOH (10 ml) se sometió a agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró, proporcionando un aceite que se purificó en Biotage utilizando una columna de 25 g de SNAP KP y se eluyó con un gradiente de heptano-EtOAc 25% a 100%, proporcionando 7N-(2-{[(3-{10-[(terc-butildimetilsilil)oxi]espiro[4.5]decán-7-il}-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil](metil)amino} etil)-N-metilcarbamato de terc-butilo, 120 mg (^{2 6} %). CL-EM: ^{2 , 1 6} min (método de 3 min), m/z=619,35. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁸ 7,46 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,31 - 5,24 (m, 1H), 4,05 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,67 (td, J = 11,2, 2,2 Hz, 1H), 3,48 - 3,21 (m, 5H), 2,88 - 2,73 (m, 4H), 2,55 - 2,38 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,07 -1,88 (m, ⁶ H), 1,70 - 1,48 (m, 12H), 1,43 (d, J = 10,5 Hz, 11H), 0,92 (s, 9H), 0,05 (s, ⁶ H).

Etapa 9: 9-[4-({metil[2-(metilamino)etil]amino}metil)-1H-pirazol-3-il]espiro[4.5]decán-6-ol (compuesto 182)

Una suspensión de N-(2-{[(3-{10-[('terfbutildimetilsilil)oxi]spiro[4.5]decán-7-il}-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil](metil)amino}etil)-N-metilcarbamato de terc-butilo (77 mg, 0,12 mmoles) en HCl ⁶ M acuoso (0,56 ml) se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó con agua y se extrajo con DCM (2*). Las capas orgánicas agrupadas se concentraron, proporcionando un residuo aceitoso que se disolvió en 1 ml de DMSO -CH³CN (1:1) y se purificó en el Gilson3 utilizando un método de HPLC prep. a alto pH, proporcionando 9-[4-({metil[2-(metilamino)etil]amino}metil)-1H-pirazol-3-il]espiro[4.5] decán-⁶ -ol, 13 mg (33%) en forma de un sólido blanco. CL-EM: 4,3 min (7 min, pH elevado), m/z=321,3. RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) ⁸ 7,47 (s, 0,1H), 7,42 (s, 0,9H), 3,49 (s, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,93 (tt, J = 12,7, 3,4 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,99 - 1,85 (m, 2H), 1,86 - 1,72 (m, 3H), 1,72 - 1,50 (m, ⁶ H), 1,47 - 1,30 (m, 3H).

Compuestos 183 y 184

Mezcla racémica de (1R,4S)-4-[4-({metil[2-(metilamino)etil]amino}metil)-1H-pirazol-3-il]espiro[5.5]undecán-1-ol (compuesto 183):

Mezcla racémica de (1S,4S)-4-[4-({met¡l[2-(met¡lam¡no)etil]am¡no}met¡l)-1H-p¡razol-3-¡l]esp¡ro[5.5]undecán-1-ol (compuesto 184):

Etapa 1: 1,4-dioxadispiro[4.1.57.35]pentadecán-13-ona

A una solución de 1,4-dioxaspiro[4.5]decán-8-ona (5 g, 32,01 mmoles) y 1,5-dibromopentane (7,36 g, 32 mmoles) en tolueno (120 ml) se añadió tBuOK (3,59 g, 32 mmoles) a TA. La solución se sometió a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a TA y se desactivó con HCl (0,5 N, 10 ml). Se separaron las fases y la acuosa se extrajo con DCM (3x30 ml). Los extractos orgánicos se agruparon y se secaron sobre Na²SO⁴ y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante Biotage (SNAP 340 g, eluyente: heptano/EtOAc 95/5 a 60/40), proporcionando 2,35 g del compuesto del título (33%) en forma de un aceite incoloro pálido. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 84,08 - 3,91 (m, 4H), 2,61 - 2,42 (m, 2H), 2,01 - 1,95 (m, 2H), 1,93 (s, 2H), 1,83 - 1,72 (m, 2H), 1,58 - 1,38 (m, 7H), 1,38 - 1,28 (m, 1H), Rf=0,47 (heptano /EtOAc 7/3).

Etapa 2: 1,4-dioxadiespiro[4.1.5735]pentadecán-13-ol

Se añadió borohidruro sódico (0,99 g, 26,19 mmoles) a 0°C y bajo nitrógeno a 1,4-dioxadiespiro[4.1.5735]pentadecán-13-ona (2,35 g, 10,48 mmoles) en MeOH (120 ml). La reacción se sometió a agitación a 0°C hasta completarla (6 h). La reacción se desactivó lentamente con agua (100 ml). Se añadió DCM (50 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x50 ml). Se agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre Na²SO⁴ , se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando 2,18 g de 1,4-dioxadispiro[4.1.57.35]pentadecán-13-ol deseado (92%). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 83,97 - 3,86 (m, 4H), 3,52 - 3,44 (m, 1H), 1,90 - 1,79 (m, 3H), 1,77 - 1,62 (m, 2H), 1,61 -1,34 (m, 10H), 1,35 - 1,18 (m, 2H). Rf=0,35 (heptano /EtOAc 7/3).

Etapa 3: ({1,4-d¡oxad¡esp¡ro[4.1.5731]pentadecán-13-ilox¡})d¡met¡ls¡lano de terc-butilo

A una solución de 1,4-dioxadiesp¡ro[4.1.5735]pentadecán-13-ol (2,18 g, 9,63 mmoles) en DMF (20 ml) se añadió terc-butil(cloro)dimet¡ls¡lano (2,18 g, 14,45 mmoles) y 1H-imidazol (1,32 g, 19,27 mmoles). La reacción se sometió a agitación a TA durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x50 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron (Na²SO⁴) y se concentraron. El residuo se purificó mediante Biotage (SNAP 100g, eluyente: heptano/EtOAc 95/5 a 80/20), proporcionando 2,45 g de material deseado (75%). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁸ 4,02 - 3,80 (m, 4H), 3,49 - 3,38 (m, 1H), 1,89 (td, J = 12,2, 4,2 Hz, 1H), 1,84 - 1,71 (m, 2H), 1,64 - 1,15 (m, 13H), 0,89 (s, 9H), 0,04 (d, J = 2,2 Hz, ⁶ H). Rf=0,60 (EtOAc/heptano 10/90).

Etapa 4: 5-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]espiro[5.5]undecán-2-ona

A una solución de ferc-butil({1,4-dioxadiespiro[4.1.5⁷35]pentadecán-13-iloxi})dimetilsilano (2,45 g, 7,19 mmoles) en DCM (100 ml) se añadió hexahidrato de tricloruro de hierro (1,94 g, 7,19 mmoles). Tras 2 h, no se detectó más material de partida mediante CCF. La mezcla de reacción se lavó con agua (50 ml), sol. aq. sat. de NaHCO³ (50 ml), solución hipersalina (50 ml); la capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴ y se evaporó a sequedad, proporcionando 2,08 g de cetona en forma de un aceite transparente (97%). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁸ 3,67 (s, 1H), 2,67 - 2,48 (m, 2H), 2,26 - 2,11 (m, 2H), 2,00 (dddd, J = 14,5, 12,2, 5,4, 2,5 Hz, 1H), 1,87 (ddt, J = 14,2, 7,1, 3,7 Hz, 1H), 1,64 - 1,17 (m, 10H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (t, J = 2,9 Hz, ⁶ H). Rf=0,40 (EtOAc/heptano 10/90).

Etapa 5: trifluorometanosulfonato de 5-[(ferc-b

undec-2-en-2-¡lo

Una solución bajo agitación de 5-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]espiro[5.5]undecán-2-ona (2 g, ^{6 , 8} mmoles) se disolvió en THF seco (160 ml) y se enfrió a -78°C. A lo anterior, se añadió gota a gota LHMDS 0,18 M en THF (73,5 ml). La reacción se sometió a agitación durante 45 min y se añadió gota a gota durante 10 minutos una solución de sulfonamida de A/-(5-cloropyr¡d¡n-2-¡l)-1,1,1-tr¡fluoro-A/[(tr¡fluoromet¡l)sulfonil]metano (5 g, 12,75 mmoles) en THF (60 ml). La reacción se sometió a agitación a -78°C durante 1 h; después, se dejó que se calentase hasta la TA durante 3 h. La reacción se desactivó mediante la adición de NH⁴Cl sat. (100 ml). Se añadió EtOAc (100 ml) y se separó la capa orgánica. Se lavó la capa acuosa (2 x 100 ml de EtOAc) y se agruparon las capas orgánicas, se secaron (Na²SO⁴), se filtraron y se eliminó el solvente bajo presión reducida, dejando 8,4 g de material en bruto amarillo. El producto en bruto se purificó utilizando cromatografía de columna de gel de sílice (cartucho de 100 g Biotage SNAP-Hp , cargado en seco, eluyente: heptano:EtOAc 99:1 a 9:1), proporcionando 2,16 g del material diana en forma de un aceite de flujo libre incoloro (71%, pureza de 95%y). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁸ 5,54 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 2,48 - 2,30 (m, 2H), 2,16 - 2,06 (m, 2H), 1,64 - 1,17 (m, 10H), 0,88 (s, 9H), 0,05 (s, ⁶ H). Rf=0,61 (EtOAc/heptano 5/95). CL-EM: 2,72 min (método de CL-EM hidrofóbico), sin ionización.

Etapa ⁶ : ferc-butildimetil{[4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)espiro[5.5]undec-3-en-1-il]oxi}silano

Se suspendió trifluorometanosulfonato de 5-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]espiro[5.5]undec-2-en-2-ilo (90%, 500 mg, 1,05 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (320 mg, ^{1 , 26} mmoles), Pd(dppf)Cl² (43 mg, 0,05 mmoles) y acetato potásico (770 mg, 7,87 mmoles) en dioxano (5ml). La solución se desgasificó con nitrógeno durante 10min y después se calentó a 80°C. Tras 2 h, no había SM visible según CL-EM, aunque todavía era detectable una traza en la CCF. La reacción se dejó que se enfriase hasta la TA y se sometió a agitación O/N. Se añadió agua (10 ml) y la reacción se extrajo con EtOAc (² x^{2 0} ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua ^{( 10} ml) y se secaron sobre Na²SO⁴ y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante Biotage (SNAP 50 g, eluyente: heptano/EtOAc 100/5 a 90/10), proporcionando 310 mg del compuesto del título (65%) en forma de un aceite incoloro pálido. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁸ 6,57 (s, 0H), 6,45 - 6,32 (m, 1H), 3,58 - 3,40 (m, 1H), 2,36 (dd, J = 17,6, 1,9 Hz, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,05 (ddd, J = 18,8, 5,9, 3,1 Hz, 1H), 1,79 (dd, J = 17,6, 2,2 Hz, 1H), 1,60 - 1,06 (m, 22H), 0,91 - 0,83 (m, 9H), 0,01 (d, J = 1,4 Hz, ⁶ H). Rf=0,47 (EtOAc/heptano 5/95). CL-EM: 2,85 min (método de CL-EM hidrofóbico), sin ionización.

Etapa 7: N-(2-1[(3-15-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]espiro[5.5]undec-2-en-2-il}-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil](metil)amino}etil)-N-metilcarbamato de ferc-butilo

Se suspendió ferc-butildimetil{[4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)espiro[5.5]undec-3-en-1-il]oxi}silano (90%, 200 mg, 0,44 mmoles), ferc-butil-N-(2-{[(3-yodo-1H-pirazol-4-il)metil](metil)amino}etil)-N-etilcarbamato (140 mg, 0,29 mmoles), Pd(dppf)Ch (24 mg, 29 emoles) y dicarbonato potásico (122 mg, 0,88 mmoles) en una mezcla de dioxano (14 ml) y agua (1 ml). La reacción se desgasificó con nitrógeno durante 10 min y después se calentó a 100°C bajo nitrógeno. Después de la noche, la CCF y CL-EM mostraron la presencia del material deseado. el solvente se eliminó bajo presión reducida y El residuo se purificó mediante Biotage (SNAP 50g, eluyente heptano /EtOAc 83/17 to 0/100) proporcionando 140 mg del alqueno deseado (87%) en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁸ 7,56 - 7,40 (m, 1H), 6,00 - 5,85 (m, 1H), 5,32 (dd, J = 9,2, 2,9 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,72 - 3,64 (m, 1H), 3,60 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,43 - 3,21 (m, 3H), 2,82 (s, 2H), 2,62 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,46 (s, 2H), 2,34 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 19,2 Hz, 4H), 1,93 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 1,76 - 1,34 (m, 18H), 1,24 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,04 (d, J = 2,3 Hz, ⁶ H). CL-EM: 1,59 min (método de 2 min.), m/z=631,25. Rf=0,30 (heptano/EtOAc, 3/7, UV y PMA).

Etapa ⁸ : N-{2-[({3-[(2S,5S)-5-[(ferc-butildimetilsilil)oxi] spiro[5.5]undecán-2-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il}metil)(metil)amino]etil}-N-metilcarbamato de ferc-butilo racémico y N-{2-[({3-[(2s ,5R)-5-[(ferfbutildimetilsilil)oxi]spiro[5.5]undecán-2-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il}metil)(metil)amino]etil}-N-metilcarbamato de ferc-butilo racémico

Se suspendió N-(2-{[(3-{5-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]spiro[5.5]undec-2-en-2-il}-1H-pirazol-4-il)metil](metil)amino}etil)-N-metilcarbamato de ferc-butilo (140 mg, 0,26 mmoles) y paladio sobre carbono (al 10%) (27 mg, 0,26 mmoles) en EtOH (5 ml). La reacción se sometió a agitación a TA bajo una atmósfera de hidrógeno. La CL-EM después de la noche mostraba sólo material de partida. La solución se filtró en Celite y se lavó con MeOH (2x 10 ml). Se evaporó el filtrado y el residuo se disolvió en EtOH (5 ml) y se añadió paladio sobre carbono (al 10%) (27 mg, 0,26 mmoles). La reacción se sometió a agitación a TA bajo una atmósfera de hidrógeno durante 36h. La solución se filtró por Celite y se lavó con MeOH (2x 10ml). Se evaporó el filtrado y el residuo se purificó mediante Biotage (SNAP HP 10 g, eluyente:heptano/EtOAc 95/5 a 0/100), proporcionando 40 mg de producto secundario desaminado (43%) en forma de un aceite amarillo, 10 mg de isómero 1 (7%) en forma de un aceite amarillo y 40 mg de isómero 2 (28%) en forma de un aceite amarillo. Producto secundario desaminado: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁸ 7,30 - 7,27 (m, 1H), 5,31 - 5,23 (m, 1H), 4,10 - 4,00 (m, 1H), 3,73 - 3,62 (m, 1H), 3,56 - 3,50 (m, 1H), 2,97 - 2,85 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,06 -1,96 (m, 4H), 1,85 - 1,72 (m, 2H), 1,72 - 1,62 (m, 4H), 1,62 - 1,51 (m, 4H), 1,43 (dd, J = 10,3, 5,5 Hz, 4H), 1,40 - 1,19 (m, 4H), 0,91 (d, J = 3,3 Hz, 9H), 0,05 (d, J = 3,9 Hz, ⁶ H), Rf=0,80 (heptano /EtOAc 3/7), CL-EM: 2,73 min (método de CL-EM hidrofóbico), m/z= 447,2. Isómero 1: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁸ 7,53 - 7,39 (m, 1H), 5,35 - 5,22 (m, 1H), 4,04 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,75 - 3,61 (m, 1H), 3,56 - 3,21 (m, 5H), 2,96 - 2,78 (m, 4H), 2,61 - 2,38 (m, 2H), 2,30 -2,15 (m, 3H), 2,11 - 1,88 (m, 5H), 1,84 - 1,50 (m, 12H), 1,50 - 1,39 (m, 14H), 1,30 - 1,16 (m, 13H), 0,92 (s, 9H), 0,09 --0,00 (m, ⁶ H), Rf=0,44 (heptano /EtOAc 3/7), CL-EM: 1,72 min (método de CL-EM de 2,5 minutos). m/z= 633,25. Isómero 2: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁸ 7,56 - 7,37 (m, 1H), 5,32 - 5,24 (m, 1H), 4,04 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,67 (td, J = 10,1, 8,9, 4,3 Hz, 1H), 3,55 - 3,18 (m, 5H), 2,90 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,58 - 2,39 (m, 2H), 2,29 - 2,18 (m, 3H), 2,05 - 1,91 (m, 4H), 1,83 - 1,50 (m, 9H), 1,50 - 1,39 (m, 13H), 1,36 - 1,20 (m, 5H), 0,92 (s, 9H), 0,05 (d, J = 4,9 Hz, ⁶ H), Rf=0,35 (heptano /EtOAc 3/7). CL-EM: 1,66 min (método de CL-EM de 2,5 minutos), m/z= 633,25.

Etapa 9 (isómero 2): mezcla racémica de (1R,4S)-4-[4-({metil[2-(metilamino)etil]amino}metil)-1H-pirazol-3-il] espiro[5.5]undecán-1-ol (compuesto 183):

Se disolvió A/-(2-{[(3-{5-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]spiro[5.5]undecán-2-il}-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil](metil)amino}etil)-W-metilcarbamato de ferc-butilo (40 mg, 0.06 mmoles) en dioxano (1 ml) y se añadió HCl ^{( 6} M, 1 ml). Se llevó a cabo un seguimiento de la reacción mediante CL-EM. Tras 2h, no quedaba más material de partida y se detectó la conversión completa en la masa deseada (traza másica únicamente). El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante columna de SCX (2 g), eluyendo con MeOH (10 ml), seguido de MeOH/NH³ (10 ml), proporcionando 20 mg (85%) del material deseada con una pureza de 90% (evaluada mediante RMN ¹H). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁸ 7,40 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,99 (tt, J = 13,0, 3,7 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,18 - 2,15 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,09 - 1,97 (m, 1H), 1,95 - 1,84 (m, 1H), 1,83 - 1,69 (m, 3H), 1,62 (d, J = 10,2 Hz, 4H), 1,54 - 1,26 (m, 9H).

Etapa 9 (isómero 1): mezcla racémica de (1S,4S)-4-[4-({metil[2-(metilamino)etil]aminolmetil)-1H-pirazol-3-il] espiro[5.5]undecán-1-ol (compuesto 184)

De manera similar, se aislaron 5 mg de compuesto del título a partir de 10 mg de reacción (rendimiento: 85%, pureza de 80%). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁸ 7,47 - 7,32 (m, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,41 - 3,34 (m, 2H), 3,05 - 2,91 (m, 1H), 2,89 - 2,75 (m, 3H), 2,64 - 2,55 (m, 2H), 2,53 - 2,44 (m, 3H), 2,31 - 2,20 (m, 1H), 2,19 - 2,14 (m, 2H), 2,08 - 1,96 (m, 1H), 1,94 - 1,83 (m, 1H), 1,81 - 1,70 (m, 2H), 1,70 - 1,55 (m, 4H), 1,55 - 1,19 (m, 10H).

Compuesto 185

2,2-dimetil-5-[4-({metil[2-(metilamino)etil]amino}metil)-1H-pirazol-3-il]ciclohexán-1-ol

Etapa 1: 5,5-dimetil-7-oxabiciclo[4.1.0]heptán-2-ona

o

A una solución helada de 4,4-dimetil-ciclohex-2-enone (1,00 g, 8,05 mimóles) en metanol (8 ml) se añadió peróxido de hidrógeno al 35% (4,6 ml, 40,91 mimóles) seguido de NaOH 0,5 N (2,2 ml, 1,1 mimóles). La mezcla se sometió a agitación a 0 °C durante 5 h, se almacenó en una nevera (4°C) durante la noche y después se sometió a agitación a 0°C durante 5 h adicionales. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró al vacío; después, se añadió agua (15 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml).Se agruparon las capas orgánicas, se lavaron con Na²SO³ al 10% (2 x 40 ml) y solución hipersalina, se secaron sobre Na²SO⁴ , se filtraron y se concentraron a presión reducida, proporcionando 5,5-dimetil-7-oxa-biciclo[4.1.0]heptán-2-ona en forma de un aceite incoloro (1,18 g, cuant.): EM (ESI+) de C⁸H¹²O² m/z 141,0 (M+H)+; pureza según HPLC: 88% (tiempo de ret.: 1,00 min); RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 53,23 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 4,0, 1,1 Hz, 1H), 2,41 (ddd, J = 18,9, 6,4, 3,0 Hz, 1H), 2,19 (ddd, J = 18,9, 11,7, 7,0 Hz, 1H), 1,91 (ddd, J = 13,5, 11,9, 6,4 Hz, 1H), 1,34 (dddd, J = 13,6, 7,0, 3,0, 1,2 Hz, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,07 (s, 3H).

Etapa 2: 3-hidroxi-4,4-dimetilciclohexán-1-ona

Se añadió metal litio (barras) (74,27 mg, 10,70 mmoles) a una solución de naftaleno (1,83 g, 14,27 mmoles) en THF seco (25 ml) a TA y se sometió a agitación hasta disolver el metal (~ 3h) antes de enfriar a -78°C. A continuación, se añadió una solución de 5,5-dimetil-7-oxabiciclo[4.1.0]heptán-2-ona (0,50 g, 3,57 mmoles) en THF seco (10 ml) y se sometió a agitación durante 20 min. Se añadió agua (5 ml) y la reacción se dejó que se calentase hasta la TA. Se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con Et²O (2 x 50 ml). Lo anterior se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se evaporó al vacío. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice, en un sistema Biotage Isolera, utilizando un cartucho KP-Sil SNAP de 25 g y eluyendo con EtOAc:heptanos TEA al 1% (1:9 - 9:1), proporcionó el producto deseado en forma de un aceite incoloro (210 mg, 41 %): RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 53,72 (dd, J = 8,1, 4,3 Hz, 1H), 2,67 (ddd, J = 14,9, 4,3, 1,0 Hz, 1H), 2,48 - 2,40 (m, 1H), 2,39 - 2,32 (m, 2H), 1,89 (dt, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 1,51 (ddd, J = 14,3, 8,3, 6,4 Hz, 1H), 1,15 (s, 3H), 1,10 (s, 3H).

Etapa 3: 3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-4,4-dimetilciclohexán-1-ona

Se añadió cloruro de ferc-butildimetilsililo (0,43 g, 2,84 mmoles) a una solución de 3-hidroxi-4,4-dimetilciclohexán-1-ona (0,34 g, 2,37 mmoles) e imidazol (0,39 g, 5,69 mmoles) en DCM (10 ml) a TA y se sometió a agitación durante el fin de semana. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con agua (50 ml) seguido de solución hipersalina (50 ml), se secó sobre Na²SO⁴ , se filtró y se evaporó al vacío. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice, en un sistema Biotage Isolera, utilizando un cartucho de 25 g de KP-Sil SNAP, se eluyó con EtOAc:heptanos (1:9 - 2:8 - 1), proporcionando el p proporcionó el producto deseado en forma de un aceite incoloro (193 mg, 31 %): ¹H-NMR (500 MHz, cloroformo-d) 53,64 (dd, J = 7,4, 4,2 Hz, 1H), 2,59 - 2,52 (m, 1H), 2,39 - 2,25 (m, 3H), 1,90 - 1,81 (m, 1H), 1,47 - 1,40 (m, 1H), 1,07 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,05 (d, J = 6,0 Hz, 6H).

Etapa 4: trifluorometanosulfonato de 5-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-ilo

Una solución 2 M de LDA en THF (0,96 ml, 1,92 mmoles) se añadió a una solución de 3-[(ferfbutildimetilsilil)oxi]-4,4-dimetilciclohexán-1-ona (0,35 g, 1,37 mmoles) en THF seco (10 ml) a -78 °C y se sometió a agitación durante 1 h bajo N². Se añadió 1,1,1-tnfluoro-W-feml-A/-[(tnfluoromet¡l)sulfoml]metanosulfonamida (0,59 g, 0,53 mimóles) a la reacción en forma de una solución en THF (1 ml) y la reacción se sometió a agitación a -78°C durante 1 hora y seguidamente se dejó que se calentase hasta la TA y se sometió a agitación durante la noche. La reacción se desactivó mediante la adición de agua (1 ml) y se diluyó con acetato de etilo (30 ml). Lo anterior se lavó con agua (30 ml), seguido de solución hipersalina (30 ml), se secó sobre Na²SO⁴ , se filtró y se evaporó al vacío, proporcionando un aceite. Este aceite se disolvió en una cantidad mínima de DCM y se cargó en una columna KP SNAp de 25 g y se eluyó con heptano-EtOAc 0% a ⁶ %, proporcionando 335 mg (62 %) del producto deseado en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 55,62 - 5,48 (m, 1H), 3,54 - 3,44 (m, 1H), 2,50 - 2,42 (m, 1H), 2,24 - 2,15 (m, 1H), 2,11 - 2,03 (m, 1H), 1,85 - 1,77 (m, 1H), 0,85 - 0,81 (m, 15H), -0,01 (d, J = 7,3 Hz, ⁶ H).

Etapa 5: tere-but¡l({[6,6-d¡met¡l-3-(tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolán-2-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l]ox¡})d¡met¡ls¡lano

Una suspensión de trifluorometanosulfonato de 5-[(íe^c-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡]-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡lo (0,34 g, 0,86 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (0,33 g, 1,29 mmoles) y KOAc (0,59 g, 6,04 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml) se desgasificó con burbujeo de nitrógeno durante 10 min, agitando simultáneamente a la TA. Se añadió b¡s[3-(d¡fen¡lfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1 -il]hierro, diclorometano y dicloropaladio (0,07 g, 0,09 mmoles) a dicha suspensión y se sometió a agitación a 90°C durante 3,5 h, antes de dejar que se enfriase hasta la TA durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron al vacío. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice, en un sistema Biotage Isolera, utilizando un cartucho SNAP KP-Sil de 25 g, eluyendo con EtOAc:heptanos (0 - 1), proporcionó el producto deseado en forma de un aceite incoloro (250 mg, 79 %): RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 56,49 - 6,15 (m, 1H), 3,52 - 3,42 (m, 1H), 2,32 - 2,21 (m, 1H), 2,12 - 1,98 (m, 2H), 1,93 - 1,83 (m, 1H), 1,25 (d, J = 3,3 Hz, 12H), 0,91 (s, 3H), 0,87 (d, J = 3,8 Hz, 9H), 0,82 (d, J = 3,4 Hz, 3H), 0,07 - - 0,02 (m, ⁶ H).

Etapa ⁶ : A/-(2-1[(3-15-[(tere-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡]esp¡ro[-4.4]undec-2-en-2-¡l}-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-iOmetilKmeti^aminoJetiO-W-metilcarbamato de tere-butilo

Una suspensión de tere-but¡l({[6,6-d¡met¡l-3-(tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolán-2-¡l)c¡clohex-3-en-1-¡l]ox¡})d¡met¡ls¡lano (0,15 g, 0,41 mmoles), W-[2-({[3-yodo-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]met¡l}(met¡l)am¡no)et¡l]-W-met¡lcarbamato de terebutilo (0,13 g, 0,27 mmoles) y KOAc (0,11 g, 0,82 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1 ml) se desgasificó con burbujeo de nitrógeno durante 10 min, bajo agitación simultánea. Se añadió Pd(dppf)Ch.DCM (0,02 g, 0,03 mmoles) a la mezcla de reacción, que seguidamente se sometió a agitación a 100°C durante 18 h en un tubo sellado. A continuación, se dejó que la reacción se enfriase hasta la TA y se evaporó al vacío. El residuo se adsorbió en gel de sílice (~5 ml). La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice, en un sistema Biotage Isolera, utilizando un cartucho de 25 g de KP-Sil SNAP, eluyendo con EtOAc:heptanos (+TEA al 1%, 1:9 - 1), proporcionó el producto deseado en forma de un aceite amarillo (120 mg, 75%): EM (ESI+) de C³²H⁵sN⁴O⁴Si m/z 591,25 (M+H)+; pureza según HPLC: 100% (tiempo de ret.: 1,39 min); RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,68 - 7,40 (m, 1h ), ^{6 , 0 6} -5,73 (m, 1H), 5,37 - 5,27 (m, 1H), 4,09 - 4,02 (m, 1H), 3,72 - 3,64 (m, 1H), 3,61 (dd, J = 8,0, 5,4 Hz, 1H), 3,48 - 3,31 (m, 2H), 3,27 (s, 1H), 3,18 - 3,05 (m, 1H), 2,94 - 2,75 (m, 3H), 2,71 - 2,61 (m, 1H), 2,54 - 2,40 (m, 2H), 2,40 - 2,30 (m, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 2H), 2,13 - 1,95 (m, 5H), 1,66 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 1,49 - 1,39 (m, 9H), 0,96 - 0,79 (m, 15H), 0,13 --0,01 (m, ⁶ H).

Etapa 7: A/-(2-{[(3-[(tere-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡]-4,4-d¡met¡lc¡clohex¡l}-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l](met¡l)am¡no}et¡l)-W-metilcarbamato de tere-butilo

Una mezcla de /V-(2-{[(3-{3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il}-1-(oxán-2-il)-1 H-pirazol-4-il)metil](metil)amino} et¡l)-A/-metilcarbamato de ferc-butilo (120 mg, 0,20 mmoles) y Pd-C al 10% (0,01 g) en EtOH (10 ml) se sometió a agitación bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. Lo anterior se filtró y se recargó con otra parte de Pd-C al 10% e hidrógeno y se sometió a agitación durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó al vacío. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice, en un sistema Biotage Isolera, utilizando un cartucho de 10 g de KP-Sil SNAP y eluyendo con EtOAc:heptanos (+TEA al 1%, 1:9 - 1), proporcionó el producto deseado en forma de un vidrio incoloro (49 mg, 40%): EM (ESI+) de C³²H⁶⁰N⁴O⁴Si m/z 593,25 (M+H)+; pureza de HPLC: 99% (tiempo de ret., 1,41 min); RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 87,44 (d, J = 25,2 Hz, 1H), 5,34 - 5,23 (m, 1H), 4,09 - 4,00 (m, 1H), 3,74 - 3,62 (m, 1H), 3,53 - 3,22 (m, 5H), 2,91 - 2,78 (m, 3H), 2,74 - 2,63 (m, 1H), 2,45 (s, 2H), 2,19 (d, J = 19,7 Hz, 3H), 2,07 - 1,96 (m, 3H), 1,76 (tt, J = 13,0, 7,9 Hz, 3H), 1,70 - 1,48 (m, 5H), 1,48 - 1,39 (m, 10H), 1,34 - 1,16 (m, 3H), 0,95 - 0,90 (m, 7H), 0,86 (s, 9H).

Etapa 8: 2,2-d¡met¡l-5-[4-({met¡l[2-(met¡lam¡no)etil]am¡no}met¡l)-1/-/-p¡razol-3-¡l]c¡clohexán-1-ol (compuesto 185)

Se añadió HCl ⁶ N (2 ml) a una solución de A/-(2-{[(3-{3-[(ferfbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡]-4,4-d¡met¡lc¡clohex¡l}-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l](met¡l)am¡no}et¡l)-A/-met¡lcarbamaio de ferc-butilo (49 mg, 0,08 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) a 0°C y se sometió a agitación, dejando que se calentase hasta la TA. La reacción se sometió a agitación durante la noche; después, se evaporó a sequedad, seguido de la evaporación a partir de MeOH (2 x 10 ml). El producto se disolvió en MeOH (5 ml) y se eluyó en un cartucho de 2 g Isolute SCX-2. Se eluyó MeOH (2 x 10 ml); después, el producto se liberó con NH³7 N en MeOH (2 x 10 ml). Lo anterior se evaporó a sequedad, proporcionando ~20 mg del producto. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice, en un sistema Biotage Isolera, utilizando un cartucho de 10 g de KP-Sil SNAP, eluyendo con DCM:MeOH (1:9), seguido de NH³7 N en MeOH:DCM (1:99 - 1:9), proporcionó el producto deseado en forma de un vidrio incoloro (16 mg, ^{6 6} %): RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) ⁸ 7,44 (s, 1H), 3,43 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,40 - 3,35 (m, 1H), 2,84 (ddt, J = 12,5, 7,9, 4,0 Hz, 1H), 2,76 - 2,64 (m, 2H), 2,52 (td, J = 6,5, 2,5 Hz, 2H), 2,38 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,20 (d, J = 3,4 Hz, 3H), 1,76 (ddd, J = 24,8, 12,4, 4,2 Hz, 3H), 1,63 -1,50 (m, 2H), 1,41 - 1,26 (m, 2H), 1,04 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 4,2 Hz, 3H); MS (ESI+) para C¹⁶H³⁰N⁴O m/z 295,05 (M+H)+.

Compuesto 200

Sal de ácido trifluoroacético de met¡l[2-(met¡lam¡no)et¡l]([4-[(5S,8S)-3,3-d¡met¡l-1-oxasp¡ro[4.5]decán-8-¡l]-1H-p¡razol-3-il]metil)am¡na

Etapa 1: (R/S/)-4-[3,3-d¡met¡l-1-oxasp¡ro[4.5]dec-7-en-8-¡l]-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-3-carbaldehído

A un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera de nitrógeno se añadió 2-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (500 mg, 1,71 mmoles, 1,00 equiv.), 4-yodo-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-3-carbaldehído (523 mg, 1,71 mmoles, 1,00 equiv.), Pd(dppf)Ch (124 mg, 0,17 mmoles, 0,10 equiv.), K³PO⁴ (1,087 g, 5,12 mmoles, 2,99 equiv.), dimetil-éter de etilenglicol (10 ml) y agua (1 ml). La solución resultante se sometió a agitación durante la noche a 75°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) como eluyente, proporcionando 270 mg (46%) de (R/S) 4-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-3-carbaldehído en forma de un aceite amarillo.

Etapa 2: N-(2-[[(4-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-3-il)metil](metil)amino]etil)-N-metilcarbamato de ferc-butilo (Rls)

A un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadió 4-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-3-carbaldehído (270 mg, 0,78 mmoles, 1,00 equiv.), N-metil-N-[2-(metilamino)etil]carbamato de ferc-butilo (220 mg, 1,17 mmoles, 1,49 equiv.) y dicloroetano (10 ml). Se añadió NaBH(OAc)³ (496 mg, 2,34 mmoles, 2,98 equiv.) en partes y la mezcla resultante se sometió a agitación durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se desactivó con 15 ml de agua y se extrajo con 3x15 ml de diclorometano. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con 20 ml de solución hipersalina y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y después se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando diclorometano/metanol (20:1), proporcionando 300 mg (74%) de N-(2-[[(4-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-3-il)metil](metil)amino]etil)-N-metilcarbamato de ferc-butilo (RIS) en forma de aceite incoloro. RMN ¹H (300 m Hz , CDCh): ⁶ 7,43 (s, 1h ), 5,78-5,50 (m, 1H), 4,79-4,58 (m, 1H), 4,15-3,77 (m, 2H), 3,77-3,40 (m, 4H), 3,40-3,05 (m, 2H), 3,00-2,68 (m, 4H), 2,68-1,99 (m, 10H), 1,99-1,82 (m, 2H), 1,82-1,50 (m, ⁶ H), 1,44 (s, 9H), 1,13 (s, ⁶ H) ppm.

Etapa 3: N-(2-[[(4-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-3-il)metil](metil)amino]etil)-N-metilcarbamato de ferc-butilo (RIS)

A un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadió N-(2-[[(4-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-3-il)metil](metil)amino]etil)-N-metilcarbamato de ferc-butilo (300 mg, 0,58 mmoles, 1,00 equiv.), Pd(OH)²/C al 10% (300 mg) y tetrahidrofurano (30 ml). La mezcla de reacción resultante se sometió a agitación durante 1 h a temperatura ambiente bajo 3 atmósfera de hidrógeno. El recipiente de reacción se purgó con un gas inerte y la mezcla se filtró bajo una capa de gas inerte. El filtrado se concentró al vacío, proporcionando 300 mg (100%) de N-(2-[[(4-[3,3-dimeti¡-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-3-il)metil](metil)amino]etil)-N-metilcarbamato de fercbutilo (RIS) en forma de un aceite en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, cDch): ⁶ 7,45 (s, 1H), 5,74-5,53 (m, 1H), 4,10-3,98 (m, 1H), 3,40-3,25 (m, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,60-2,30 (m, 5H), 2,30-2,15 (m, 3H), 1,99-1,75 (m, ⁸ H), 1,75-1,50 (m, 10H), 1,42 (s, 9H), 1,10 (s, ⁶ H).

Etapa 4: sal de ácido trifluoroacético de metil[2-(metilamino)etil]([4-[(5S,8S)-3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1H-pirazol-3-il]metil)amina (compuesto 200)

A un matraz de fondo redondo de 50 ml se anad¡o (RIS) W-(2-[[(4-[3,3-d¡metil-1-oxasp¡ro[4.5]decán-8-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-3-il)metil](metil)amino]etil)-W-metilcarbamato de ferc-butilo (300 mg, 0,58 mmoles, 1,00 equiv.), ácido trifluoroacético (5 ml) y diclorometano (5 ml). La solución resultante se sometió a agitación durante 30 min a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El producto en bruto (307 mg) se purificó mediante HPLC prep. con las condiciones siguientes (HPLC prep.-005(Waters): columna, columna Atlantis Prep OBD T3, 19x150 mm, 5 |jm; fase móvil: agua con ácido trifluoroacético al 0,05% y CH³CN (hasta 3,0% en 10 min, hasta 100% en 1 min, mantenimiento a 100% durante 1 min); detector, UV 220 nm. Lo anterior resultó en 154,5 mg (50%) de sal de ácido trifluoroacético de (RIS) metil[2-(metilamino)etil]([4-[(5S,8S)-3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1H-pirazol-3-il]metil)amina en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (300 MHz, D²O) ⁸ : 7,71 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,70-3,50 (m, ⁶ H), 2,94 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,62-2,49 (m, 1H), 2,05-1,87 (m, 2H), 1,79-1,52 (m, ⁸ H), 1,10 (s, ⁶ H) ppm.

Compuesto 205

Hidrocloruro de ([1-metil-3-[(5S,8S)-3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1H-pirazol-4-il]metil)[2-(metilamino)etil]amina de metilo

Etapa 1: 3-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído

A una mezcla bajo agitación de 3-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-1H-pirazol-4-carbaldehído (2 g, 7,68 mmoles, 1,00 equiv.) y carbonato potásico (3,18 g, 23,01 mmoles, 2,99 equiv.) en CH³CN (40 ml) a 0°C se anadió CH³ I (5,46 g, 38,47 mmoles, 5,01 equiv.) gota a gota. La mezcla resultante se sometió a agitación durante la noche a temperatura ambiente; después, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en H²O (30 ml) y se extrajo con 3 x 20 ml de diclorometano. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con 3 x 20 ml de solución hipersalina; después, se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El residuo se purificó parcialmente mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (gradiente: 1:9-1:2) como eluyente. El material resultante se purificó nuevamente mediante HPLC prep. con las condiciones siguientes: Columna: XBridge C18, 19x150 mm, 5 jm ; fase móvil A: agua / NH⁴HCO³ al 0,05%; fase móvil B: ACN; caudal: 30 ml / min; gradiente: 20% de B hasta 85% de B en 10 min; 254 nm. Lo anterior resultó en 1,04 g (49%) de 3-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído en forma de un sólido blanco. r Mn ¹H (400 MHz, CDCh) ⁸ : 9,88(s, 1H), 7,86(s, 1H), 6,18-6,16(m, 1H), 3,90(s, 3H), 3,59-3,54(m, 3H), 2,78-2,70(m, 1H), 2,59-2,35(m, 3H), 2,63-2,56(m, 1H), 1,96-1,90(m, 1H), 1,75-1,61(m, 2H), 1,13(s, ⁶ H) ppm. Y otro isómero, 0,45 g (21,2%) de 3-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-2-metil-pirazol-4-carbaldehído. RMN ¹H (400 MHz, CDCh) ⁸ : 9,70(s, 1H), 7,91(s, 1H), 5,84-5,82(m, 1H), 3,80(s, 3H), 3,60-3,54(m, 3H), 2,57-2,26(m, 4H), 2,01-1,94(m, 1H), 1,85-1,80(m, 1H), 1,78-1,60(m, 1H), 1,15(s, ⁶ H) ppm.

Etapa 2: A/-(2-[[(3-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-1-metil-1H-pirazol-4-il)metil](metil)amino]etil)-A/-metilcarbamato de ferc-butilo

A una solución de 3-[3,3-d¡met¡l-1-oxasp¡ro[4.5]dec-7-en-8-¡l]-1-met¡l-1H pirazol-4-carbaldehído (1,04 g, 3,79 mimóles, 1,00 equiv.) y N-imet¡l-N-[2-(imet¡lam¡no)et¡l]carbaimato de ferc-butilo (1,07 g, 5,68 mimóles, 1,50 equiv.) en dicloroetano (20 ml) se añadió NaBH(OAc)³ (2,41 g) en partes. La mezcla resultante se sometió a agitación durante la noche a 50°C en un baño de aceite; después, se enfrió a temperatura ambiente y se desactivó mediante la adición de 5 ml de NH⁴Cl (aq. sat.). La mezcla resultante se disolvió en diclorometano (40 ml) y se lavó con 3 x 20 ml de solución hipersalina; después, se secó sobre sulfato sódico anhidro. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice con diclorometano/metanol (20:1), proporcionando 1,50 g (89%) de N-(2-[[(3-[3,3-d¡met¡l-1-oxasp¡ro[4.5]dec-7-en-8-¡l]-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)imet¡l](imet¡l)aim¡no]et¡l)-N-met¡lcarbaimato de ferc-butilo (RIS) en forma de aceite incoloro. RMN ¹H (300 MHz, D²O) ⁸ : 8,12 (s, 1H), 5,72-5,70(m, 1H), 4,25-3,94(m, 4H), 3,75-3,34(m, 5H), 3,16-2,88(m, 4H), 2,51-2,04(m, 7H), 1,93-1,62(m, 5H), 1,45(s, 9H), 1,13(s, ⁶ H).

Etapa 3: N-imet¡l-N-[2-[imet¡l([1-met¡l-3-[(5s,8s)-3,3-d¡imet¡l-1-oxasp¡ro[4.5]decán-8-¡l]-1H-p¡razol-4-¡l]metil)amino]et¡l]carbamato

A un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió N-(2-[[(3-[3,3-d¡met¡l-1-oxasp¡ro[4.5]dec-7-en-8-¡l]-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)imet¡l](imet¡l)aim¡no]et¡l)-A/-imet¡lcarbamato de ferc-butilo (1,50 g, 3,36 mmoles, 1,00 equiv.), tetrahidrofurano (30 ml) y Pd(oH)²/C al 10% (1,50 g). La mezcla resultante se sometió a agitación durante la noche a temperatura ambiente bajo 3 atmósferas de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró; después, se concentró al vacío. El residuo se purificó parcialmente mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol (20:1) como eluyente. El material parcialmente purificado a continuación se purificó nuevamente bajo las condiciones siguientes: Columna: XBridge C^{1 8} , 19 x 150 mm, 5 pm; fase móvil A: agua / NH⁴HCO³ al 0,05%; fase móvil B: ACN; caudal: 30 ml / min; gradiente: 20% de B hasta 85% de B en 10 min; 254 nm. Lo anterior resultó en 1,0 g (^{6 6} %) de N-met¡l-N-[2-[met¡l([1-met¡l-3-[(5S,8S)-3,3-dimet¡l-1-oxasp¡ro[4.5]decán-8-¡l]-1H-p¡razol-4-¡l]met¡l)am¡no]et¡l]carbamato de ferc-butilo en forma de un aceite amarillo. RMN ¹H (400 MHz, CDaCl) ⁸ : 7,14(s, 1H), 3,80-3,78(m, 4H), 3,51(s, 3H), 3,36-3,28(m,3H), 2,85(s, 3H), 2,58-2,46(m, 2H), 2,28-2,22(m, 3H), 2,01-1,84(m, 4H), 1,68-1,53(m, 4H), 1,55(s, 2H), 1,43(s, 9H), 1,13(s, ⁶ H).

Etapa 4: hidrocloruro de metil([1-met¡l-3-[(5S,8S)-3,3-d¡met¡l-1-oxasp¡ro[4.5]decán-8-¡l]-1H-p¡razol-4-¡l]met¡l)[2-(metilamino)et¡l]am¡na (compuesto 205)

A un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadió N-metil-N-[2-[metil([1-met¡l-3-[(5S,8S)-3,3-d¡met¡l-1-oxaspiro[4.5]decán-8-¡l]-1H-p¡razol-4-¡l]met¡l)amino]et¡l]carbamato de ferc-butilo (230 mg, 0,51 mmoles, 1,00 equiv.) y diclorometano (10 ml). Se burbujeó cloruro de hidrógeno a través de la mezcla de reacción. A continuación, la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 0,5 h a temperatura ambiente; después, se extrajo con 3x10 ml de agua y las capas acuosas se agruparon y se concentraron al vacío. Lo anterior resultó en 131 mg (61%) de hidrocloruro de met¡l([1-met¡l-3-[(5S,8S)-3,3-d¡met¡l-1-oxaspiro[4.5]decán-8-¡l]-1H-p¡razol-4-¡l]met¡l)[2-(met¡lam¡no)et¡l]am¡na en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (400 MHz, D²O): 7,66 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,50-3,40 (m, ⁶ H), 2,74 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,60 (s, 1H), 1,89 (d, 2H, J = 16 Hz), 1,70-1,42 (m, ⁸ H), 0,99 (s, ⁶ H). CL-EM (método A5 ESI): TR=1,33 min, m/z=349,2 [M+H]+.

Compuesto 206

Hidrocloruro de metil([1-metil-3-[(5R,8S)-3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1H-pirazol-4-il]metil)[2-(metilamino)etil]amina

Etapa 1: hidrocloruro de metil([1-metil-3-[(5R,8S)-3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1H-pirazol-4-il]metil)[2-(metilamino)etil]amina (compuesto 206)

A un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadió W-metil-W-[2-[metil([1-metil-3-[(5R,8R)-3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1H-pirazol-4-il]metil)amino]etil]carbamato de ferc-butilo (80 mg, 178,32 mmoles, 1,00 equiv.) y diclorometano (10 ml). Se burbujeó cloruro de hidrógeno (gas) a través de la mezcla de reacción. A continuación, la mezcla de reacción se sometió a agitación durante la noche a temperatura ambiente y después se extrajo con 3 x 10 ml de agua y las capas acuosas se agruparon y se concentraron al vacío. Lo anterior resultó en 23,1 mg (61%) de hidrocloruro de metil([1-metil-3-[(5R,8R)-3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1H-pirazol-4-il]metil)[2-(metilamino)etil]amina en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (400 MHz, D²O) ⁸ : 7,66 (s, ¹ H), 4,25 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,50-3,40 (m, ⁶ H), 2,74 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,67-2,55 (m, 1H), 1,87-1,68 (m, ⁶ H), 1,52-1,42 (m, 4H), 1,02 (s, ⁶ H). CL-EM (método A5 ESI): TR=1,32 min, m/z=349,15 [M+H]+.

Compuesto 245

Sal de ácido trifluoroacético de metil([2-[metil([1-metil-5-[(5S,8S)-3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1H-pirazol-4-il]metil)amino]etil])amina

Etapa 1: 3-yodo-1H-pirazol-4-carbaldehído

A una solución bajo agitación de 3-yodo-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carbaldehido (3 g, 9,80 mmoles, 1,00 equ¡v.) en diclorometano (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (10 ml). La solución resultante se sometió a agitación durante 3 h a temperatura ambiente; después, se concentró al vacío y el residuo resultante se trató con suficiente solución (aq.

sat.) de carbonato sódico, proporcionando una mezcla de pH ⁸. La solución resultante se extrajo con 50 ml de diclorometano y la capa orgánica se lavó con solución hipersalina (3x50 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando diclorometano/éter de petróleo (1:3) como eluyente, proporcionando 1,4 g (64%) de 3-yodo-1H-pirazol-4-carbaldehído en forma de un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCh): ⁸ 9,89 (s, 1H), 8,04(s, 1H) ppm.

Etapa 2: 5-yodo-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído

A una solución bajo agitación de 3-yodo-1H-pirazol-4-carbaldehído (1,4 g, 6,31 mmoles, 1,00 equiv.) en CH³CN (20 ml) a 0°C se añadió carbonato potásico (2,5 g, 18,09 mmoles, 2,87 equiv.) seguido de la adición gota a gota de CH³ I (980 mg, 6,90 mmoles, 1,09 equiv.). La mezcla resultante se sometió a agitación durante 3 h a temperatura ambiente y después se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando diclorometano/éter de petróleo (1:3) como eluyente, proporcionando 400 mg (27%) de 5-yodo-1H-pirazol-4-carbaldehído en forma de un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCla): ⁸ 9,61 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 3,92 (s, 3H) ppm. Etapa 3: 5-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído

A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 50 ml purgado y mantenido bajo una atmósfera inerte de nitrógeno, se añadió 2-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano ^{( 6 86} mg, 2,35 mmoles, 1,00 equiv.), 1,4-dioxano (20 ml), 5-yodo-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (370 mg, 1,57 mmoles, 0,67 equiv.), Pd(dppf)Cl² (115 mg, 0,16 mmoles, 0,07 equiv.), agua (2 ml) y carbonato potásico (650 mg, 4,70 mmoles, 2,00 equiv.). La mezcla resultante se sometió a agitación durante la noche a 80°C; después, se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (1:7) como eluyente, proporcionando 340 mg (53%) de 5-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído en forma de un aceite amarillo pálido. Rm N ¹H (300 MHz, CDCh): ⁸ 9,70 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 5,84-5,83 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,57-2,26 (m, 4H), 2,04-1,68 (m, 4H), 1,21-1,10 (m, ⁶ H) ppm.

Etapa 4: (5-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1-metil-1H-pirazol-4-il)metanol

A un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadió 5-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (340 mg, 1,23 mmoles, 1,00 equiv.), tetrahidrofurano (20 ml) y Pd(OH)²/C al 10% (680 mg). La mezcla resultante se sometió a agitación durante la noche a temperatura ambiente bajo 3 atmósfera de hidrógeno; después, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando 340 mg de (5-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1-metil-1H-pirazol-4-il)metanol en forma de aceite amarillo pálido.

Etapa 5: W-(2-[[(5-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1-metil-1H-pirazol-4-il)metil](metil)amino]etil)-A/-metilcarbamato de ferc-butilo

A una solución de (5-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1-metil-1H-pirazol-4-il)metanol (340 mg, 1,22 mmoles, 1,00 equiv.) y trietilamina (371 mg, 3,67 mmoles, 3,00 equiv.) en diclorometano ^{( 8} ml) a 0°C se añadió cloruro de metanosulfonilo (167,3 mg) gota a gota bajo agitación. La solución resultante se sometió a agitación durante 30 min a temperatura ambiente; después, se trató con A/-metil-W-[2-(metilamino)etil]carbamato de ferc-butilo (276 mg, 1,47 mmoles, 1,20 equiv.). La solución resultante se sometió a agitación durante 2 h a temperatura ambiente; después, se desactivó mediante la adición de 20 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con 3x50 ml de diclorometano y se agruparon las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío, proporcionando 128 mg (23%) de W-(2-[[(5-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1-metil-1H-pirazol-4-il)metil](metil)amino]etil)-A/-metilcarbamato de ferc-butilo en forma de un aceite amarillo pálido. RMN ¹H (300 MHz, CD³OD): ⁸ 7,30 (s, ¹ H), 3,83 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,43-3,31 (m, 4H), 2,91-2,83 (m, 4H), 2,53-2,50 (m, 2H), 2,25-2,07 (m, 5H), 1,97-1,93 (m, 2H), 1,63-1,49 (m, 15H), 1,18-1,10 (m, ⁶ H) ppm.

Etapa ⁶ : sal de ácido trifluoroacético de ([2-[metil([1-metil-5-[(5S,8S)-3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1H-pirazol-4-il]metil)amino]etil])amina de metilo (compuesto 245)

En un tubo sellado de ⁸ ml se introdujo W-(2-[[(5-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1-metil-1H-pirazol-4-il)metil](metil)amino]etil)-W-metilcarbamato de ferc-butilo (37 mg, 0,08 mmoles, 1,00 equiv.), diclorometano ⁽¹ ml) y CF³COOH (1 ml). La solución resultante se sometió a agitación durante 30 min a temperatura ambiente; después, se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando las condiciones siguientes: columna: Sunfire C18, 19x150 mm, 5 pm; fase móvil A: Agua / TFA al 0,05%; fase móvil B: ACN; caudal: 30 ml/min; gradiente: 5% de B a 55% de B en 10 min; 254 nm. Lo anterior resultó en 18,9 mg (40%) de ([2-[metil([1-metil-5-[(5S,8S)-3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1H-pirazol-4-il]metil)amino]etil])amina de metilo sal de ácido trifluoroacético, en forma de un aceite incoloro. Rm N ¹H (300 MHz, D²O): ⁸ 7,53 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,52-3,40 (m, ⁶ H), 2,91-2,69 (m, 7H), 2,00-1,72 (m, 4H), 1,69-1,45 (m, ⁶ H), 1,00 (s, ⁶ H). CL-EM (método W, ESI): TR=1,37 min, m/z=349,1 [M+H].

Compuesto 217

Trifluoroacetato de 4-[4-([metil[2-(metilamino)etil]amino]metil)-1H-pirazol-3-il]ciclohexán-1-ol

Etapa 1: trifluorometanosulfonato de 1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-ilo

A una solución de 1,4-dioxaspiro[4.5]decán-8-ona (80 g, 512,23 mmoles, 1,00 equiv.) en THF (500 ml) a -78°C se añadió LiHMDS (615 ml de una solución 1 M en THF) gota a gota durante aproximadamente 25 min; después, se sometió a agitación durante 2 h a -40°C. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se trató con 1,1,1-trifluoro-W-fenil-W (trifluorometano)sulfonilmetanosulfonamida (220 g, 615,82 mmoles, 1,20 equiv.) gota a gota. La solución resultante se dejó que se calentase a temperatura ambiente y se sometió a agitación durante la noche; después, se desactivó mediante la adición de 100 ml de NH⁴Cl (aq. sat.). La mezcla resultante se extrajo con 500 ml de acetato de etilo y el extracto orgánico se lavó con 3 x 500 ml de solución hipersalina y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo / éter de petróleo (gradiente: 1% a 3% EA) como eluyente, proporcionando 166 g de trifluorometanosulfonato de 1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-ilo en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 5,68-5,64 (m, 1H), 3,99(s, 4H), 2,56-2,51(m, 2H), 2,42-2,41(m, 2H), 1,90(t, J=6,6Hz, 2H) ppm.

Etapa 2: 2-[1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

A un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 3 l se añadió trifluorometanosulfonato de 1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-⁸ -ilo (80 g, 277,55 mmoles, 1,00 equiv.), B²Pin² (85 g, 334,65 mmoles, 1,21 equiv.), Pd(dppf)Ch (20 g, 27,33 mmoles, 0,10 equiv.), KOAc (82 g, 835,54 mmoles, 3,01 equiv.) y 1,4-dioxano (800 ml). La solución resultante se sometió a agitación durante la noche a 80°C utilizando un baño de aceite; después, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se extrajo con 1 l de acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con 3x1 l de solución hipersalina y se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo / éter de petróleo (gradiente: 5% a 10% de acetato de etilo), proporcionando 36 g (49%) de 2-[1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en forma de un sólido amarillo. RMN ¹H (300 MHz, CDCI³): 6,46-6,47 (m, 1H), 3,98(s, 4H), 2,39-2,35(m, 4H), 1,73(t, J=4,8Hz, 2H), 1,26(s, 12H) ppm.

Etapa 3: 3-[1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído

A un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 2 l se añadió 2-[1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (44 g, 165,33 mmoles, 1,00 equiv.) y 3-yodo-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído (45,5 g, 148,64 mmoles, 0,90 equiv.). A continuación, se añadió Pd(dppf)Ch (12 g, 16,40 mmoles, 0,10 equiv.). A lo anterior se añadió K³PO⁴ (105 g, 494,66 mmoles, 2,99 equiv.), dimetil-éter de etilenglicol (500 ml) y agua (50 ml). La solución resultante se sometió a agitación durante la noche a 75°C utilizando un baño de aceite; después, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se extrajo con 500 ml de acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con 3 x 500 ml de solución hipersalina y se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo / éter de petróleo (gradiente: 20% a 30% de EA) como eluyente, proporcionando 35,5 g (67%) de (R/S) 3-[1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído en forma de un sólido amarillo pálido. r Mn ¹H (300 MHz, Cd CI³): 9,91(s, ¹ H), 8,26(s, 1H), 6,29-6,26(m, 1H), 5,38-5,34 (m, 1H), 4,09-4,01(m, 5H), 3,74-3,63(m, 1H), 2,79-2,74(m, 2H), 2,50-2,49(d, J=3,6Hz, 2H), 2,12-1,89(m, 5H), 1,72-1,60(m, 3H) ppm.

Etapa 4: W-(2-[[(3-[1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil](metil)amino]etil)-A/-metilcarbamato de ferc-butilo (RlS)

A una solución bajo agitación de (R/S) 3-[1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído (25 g, 78,53 mmoles, 1,00 equiv.) y W-metil-W-[2-(metilamino)etil]carbamato de ferc-butilo (17,7 g, 94,02 mmoles, 1,20 equiv.) en dicloroetano (250 ml) a 0°C se añadió NaBH(OAc)³ (50 g, 235,91 mmoles, 3,00 equiv.) en partes. La mezcla resultante se dejó que se calentase a temperatura ambiente, se sometió a agitación durante la noche y después se desactivó mediante la adición de 50 ml de NH⁴CI (aq. sat.). La mezcla resultante se extrajo con 500 ml de CH²CI² y la fase orgánica se lavó con 3x500 ml de solución hipersalina y se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo / éter de petróleo (1:2) como eluyente, proporcionando 30,3 g (79%) de N-(2-[[(3-[1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil](metil)amino]etil)-N-metilcarbamato de ferc-butilo (RIS) en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 7,50(s, 1H), 6,26 (br, 1H), 5,38-5,34 (m, 1H), 4,09-3,99(m, 5H), 3,74-3,69(m, 1H), 3,42(br, 2H), 2,86(s, 3H), 2,84-2,07(m, ⁸ H), 2,04(s, 3H), 1,85(t, J=6,6Hz, 2H), 1,68-1,52(m, ⁶ H), 1,58(s, 9H) ppm.

Etapa 5: (R/S) N-(2-[[(3-[1,4-dioxaspiro[4.5]decán-8-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil](metil)amino]etil)-N-metilcarbamato de ferc-butilo

A un matraz de fondo redondo de 1 l se añadió (R/S) N-(2-[[(3-[1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil](metil)amino]etil)-N-metilcarbamato de ferc-butilo (15 g, 30,57 mmoles, 1,00 equiv.), THF (500 ml) y Pd(OH)²/C al 10% (9 g). La mezcla resultante se sometió a agitación durante 2 h a temperatura ambiente bajo 3 atmósferas de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró y se concentró al vacío, proporcionando 11.5 g (76%) de N-(2-[[(3-[1,4-dioxaspiro[4.5]decán-8-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil](metil)amino]etil)-N-metilcarbamato de ferc-butilo (RIS) en forma de aceite amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : 7,41(s, 1H), 5,30-5,25 (m, 1H), 4,11-3,95(m, 5H), 3,70-3,62(m, 1H), 3,36(br, 4H), 2,83(s, 3H), 2,74-2,66(m, 1H), 2,47(s, 3H), 2,04(s, 3H), 2,04-1,82(m, 10H), 1,68-1,52(m, ⁶ H), 1,48(s, 9H) ppm.

Etapa ⁶ : (R/S) N-metil-N-[2-[metil([[1-(oxán-2-il)-3-(4-oxociclohexil)-1H-pirazol-4-il]metil])amino]etil]carbamato de ferc-butilo

A un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió N-(2-[[(3-[1,4-dioxaspiro[4.5]decán-8-il]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il)metil](metil)amino]etil)-N-metilcarbamato de ferc-butilo (13,5 g, 27,40 mmoles, 1,00 equiv.), diclorometano (130 ml) y FeCl³ -⁶ H²O (26 g, 96,30 mmoles, 3,51 equiv.). La solución resultante se sometió a agitación durante 2 h a temperatura ambiente; después, se extrajo con diclorometano (200 ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente con 3 x 100 ml de solución hipersalina, 3 x 100 ml de bicarbonato sódico (aq. sat.) y después nuevamente con 3 x 100 ml de solución hipersalina. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice utilizando metanol / diclorometano (gradiente: 1% a 5% de MeOH), proporcionando 7,5 g (61%) de N-metil-N-[2-[metil([[1-(oxán-2-il)-3-(4-oxociclohexil)-1H-pirazol-4-il]metil])amino]etil]carbamato de ferc-butilo en forma de un aceite amarillo.

Etapa 7: (R/S) N-[2-([[3-(4-hidroxiciclohexil)-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il]metil](metil)amino)etil]-N-metilcarbamato

A una solución bajo agitación de (R/S) N-metil-N-[2-[metil([[1-(oxán-2-il)-3-(4-oxociclohexil)-1H-pirazol-4-il]metil])amino]etil]carbamato de ferc-butilo (500 mg, 1,11 mmoles) en metanol (5 ml) a 0°C se añadió NaBH⁴ (85 mg, 2,24 mmoles) en partes. La mezcla resultante se sometió a agitación durante 1 h a temperatura ambiente; después, se desactivó mediante la adición de 5 ml de NH⁴Cl (aq. sat.). La mezcla resultante se concentró al vacío, proporcionando 380 mg (76%) de N-[2-([[3-(4-hidroxiciclohexil)-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il]metil](metil)amino)etil]-Nmetilcarbamato de ferc-butilo (RIS) en forma de un aceite amarillo pálido. RMN ¹H (400 MHz, CDCI³): ⁸ 7,41 (s, 1H), 5,28 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 4,05 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3,74-3,62 (m, 2H), 3,41-3,25 (m, 3H), 2,84(s, 3H), 2,68-2,56 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,09-1,82 (m, ⁶ H), 1,74-1,52 (m, 7H), 1,51-1,29 (m, 13H) ppm.

Etapa ⁸ : 2-(((3-((1S,4S)-4-hidroxiciclohexil)-1H-pirazol-4-il)metil)(metil)amino)etil(metil)carbamato de ferc-butilo

Una solución de (R/S) W-[2-([[3-(4-hidroxiciclohexil)-1-(oxán-2-il)-1H pirazol-4-il]metil](metil)amino)etil]-A/-metilcarbamato de ferc-butilo (380 mg, 0,84 mmoles, ^{1 , 00} equiv.) en metanol (30 ml) se trató con ácido clorhídrico acuoso (12 N, 0,06 ml) y se sometió a agitación durante la noche a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 7-8 con amonio y la mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa con las condiciones siguientes: columna: Sunfire C18, 19 x 150 mm, 5 pm; fase móvil A: agua / hidróxido amónico al 0,05%; fase móvil B: ACN; caudal: 30 ml / min; gradiente: 5% de B a 55% de B en 10 min; detector: 254 nm. Lo anterior resultó en el isómero cis 30 mg de 2-(((3-((1S,4S)-4-hidroxiciclohexil)-1H-pirazol-4-il)metil)(metil)amino)etil(metil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM (método D, ESl): TR=1,12 min, m/z=367,0 [M+1]+. Y el isómero trans 130 mg de 2-(((3-((1R,4R)-4-hidroxiciclohexil)-1H-pirazol-4-il)metil)(metil)amino)etil(metil)carbamato de ferc-butilo en forma de un aceite amarillo pálido.

Etapa 9: trifluoroacetato de 4-[4-([metil [2-(metilamino)etil]amino]metil)-1H-pirazol-3-il]ciclohexán-1-ol (compuesto 217)

Una solución de 2-(((3-((1S,4S)-4-hidroxiciclohexil)-1H-pirazol-4-il)metil)(metil)amino)etil(metil)carbamato de fercbutilo (30 mg, 0,08 mmoles, 1,00 equiv.) en diclorometano (2 ml) se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) y se sometió a agitación durante 5 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío, proporcionando 28,6 mg (71%) de sales trifluoroacetato de 4-[4-([metil[2-(metilamino)etil]amino]metil)-1H-pirazol-3-il]ciclohexán-1-ol en forma de un aceite amarillo pálido. RMN ¹H (300 MHz, D²O): ⁸ 7,70 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,70-4,00 (m, 1H), 3,51-3,40 (m, 4H), 2,82-2,66 (m, 7H), 1,86-1,52 (m, ⁸ H) ppm. CL-EM (método A⁶ , ESl): TR=2,78 min, m/z=267,05 [M+1]+. Compuesto 227

Trifluoroacetato de 4-[4-([metil[2-(metilamino)etil]amino]metil)-1 H-pirazol-3-il]ciclohexán-1-ol

Etapa 1: trifluoroacetato de 4-[4-([metil[2-(metilamino)etil]amino]metil)-1H-pirazol-3-il]ciclohexán-1-ol (compuesto 227)

Una solución de 2-(((3-((1R,4R)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)(met¡l)am¡no)et¡l(met¡l)carbamato de terc-butilo (130 mg, 0,35 mmoles, 1,00 equ¡v.) en d¡clorometano (2 ml) se trató con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (2 ml) y se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante 5 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se concentró al vacío, propordonando 120,9 mg (69%) de tr¡fluoroacetato de 4-[4-([met¡l[2-(met¡lam¡no)et¡l]am¡no]met¡l)-1H-p¡razol-3-il]c¡clohexán-1-ol en forma de un ace¡te amar¡llo pálido. RMN 1H (300 MHz, D²O): ⁸ 7,70 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,71-3,60 (m, 1H), 3,51-3,41 (m, 4H), 2,78-2,60 (m, 7H), 2,01-1,91 (m, 2H), 1,87-1,75 (m, 2H), 1,61-1,45 (m, 2H), 1,40-1,22 (m, 2H) ppm. CL-EM (método A⁶ , ESI): TR=2,83 m¡n, m/z=267,1 [M+1]+.

Compuesto 263

(1S)-2,2-d¡met¡l-5-[4-({met¡l[2-(met¡lam¡no)et¡l]am¡no}met¡l)-1H-p¡razol-3-¡l]-N-(3-met¡lbut¡l)c¡clohexán-1-carboxam¡da

Etapa 1: (2S)-2-(metoximetil)-A/-metilidénpirrolidin-1-amina

A una solución helada de (2S)-2-(metox¡met¡l)p¡rrol¡dín-1-am¡na (5,0 g, 38,41 mmoles) en DCM (75 ml) se añadió paraformaldehído (1,38 g, 46,09 mmoles). La mezcla se dejó bajo agitación a TA durante el fin de semana. Se añadió agua (25 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua ^{( 20} ml), solución hipersalina ^{( 20} ml), se secaron sobre Na²SO⁴ , se filtraron y se evaporaron a sequedad. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice, en un sistema Biotage Isolera, utilizando un cartucho de 100 g de HP-Sil SNAP, eluyendo con EtOAc:heptano (1:99 - 4:6), proporcionando el producto deseado en forma de un aceite incoloro (4,19 g, 76%): EM (ESI+) de C⁷H¹⁴N²O m/z 143,0 (M+H)+; pureza de HPLC: 100% (tiempo de ret.: 0,81 min); RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁸ 6,13 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,62 - 3,51 (m, 2H), 3,49 - 3,42 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,33 (ddd, J = 9,9, 7,3, 3,4 Hz, 1H), 2,83 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 2,04 - 1,87 (m, 3H), 1,86 - 1,75 (m, 1H).

Etapa 2: (3S)-3-[(E)-A/-[(2S)-2-(metox¡met¡l)p¡rrol¡dm-1-¡l]carbox¡m¡doyl]-4,4-d¡metilc¡clohexán-1-ona

A una solución fría (-78°C) de 4,4-d¡metilc¡clohex-2-en-1-ona (4,57 g, 36,83 mmoles) en THF seco (100 ml) se añadió secuencialmente trifluorometanosulfonato de terc-but¡l(dimet¡l)s¡l¡lo (7,45 ml, 32,41 mmoles) y se preenfrió (-78 °C) (2S)-2-(metox¡met¡l)-A/-met¡l¡dénp¡rrol¡dín-1-am¡na (4,19 g, 29,47 mimóles) bajo una atmósfera de N². Tras 45 min, se añadió fluoruro de 1M W,A/,W-tr¡butilbután-1-am¡n¡o (44,20 ml, 44,20 mmoles) y la mezcla se dejó que se calentase hasta la TA y se sometió a agitación hasta que la CL/EM indicó que se había consumido todo el éter de sililenol (durante la noche). La mezcla de reacción se diluyó con éter t-butilmetílico (100 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml). A continuación, la capa acuosa se extrajo con éter t-butilmetílico (100 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina ^{( 1 0 0} ml), se secaron sobre Na²SO⁴ , se filtraron y se evaporaron al vacío, proporcionando un aceite marrón oscuro. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice, en un sistema Biotage Isolera, utilizando un cartucho de 340 g de KP-Sil SNAP, eluyendo con EtOAc:heptano (1:9 - 6:4), proporcionó el producto deseado en forma de un aceite incoloro (4,6 g, 59%): Em (ESI+) para C¹⁵H²⁶N²O² m/z 266.95 (M+H)+; pureza según HPLC: 100% (tiempo de ret.: 1,11 min); RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁶ 6,60 - 6,51 (m, 1H), 3,56 - 3,49 (m, 1H), 3,47 - 3,41 (m, 1H), 3,40 - 3,28 (m, 5H), 2,73 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 2,56 - 2,25 (m, 5H), 2,01 - 1,84 (m, 3H), 1,83 -1,70 (m, 2H), 1,67 - 1,60 (m, 1H), 1,07 (d, J = 11,2 Hz, ⁶ H).

Etapa 3: 3 (1S)-2,2-dimetil-5-oxociclohexán-1-carbaldehído

Una solución de (3S)-3-[(E)-W-[(2S)-2-(metox¡met¡l)p¡rrol¡dín-1-¡l]carbox¡m¡doyl]-4,4-d¡met¡lc¡clohexán-1-ona (13,7 g, 51,43 mmoles) en DCM (250 ml) se enfrió a -78°C y se burbujeó ozono seco hasta la aparición de un color verde/azul permanente (~4 h) y después se continuó durante 30 min adicionales. La mezcla de reacción se burbujeó con nitrógeno durante 20 min. Se añadió sulfuro de dimetilo (3,9 ml, 62,13 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a agitación a TA durante 30 min antes de evaporarla al vacío. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice, en un sistema Biotage Isolera, utilizando un cartucho de 340 g de KP-Sil SNAP, eluyendo con EtOAc:heptano (1:9 - 7:3), proporcionó el producto deseado en forma de un aceite incoloro (4,02 g, 46%): RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁶ 9,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,67 - 2,62 (m, 1H), 2,61 - 2,54 (m, 1H), 2,48 - 2,40 (m, 1H), 2,39 - 2,29 (m, 2H), 1,78 - 1,71 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).

Etapa 4: ácido (1S)-2,2-dimetil-5-oxoc¡clohexano-1-carboxíl¡co

(1S)-2,2-D¡metil-5-oxociclohexán-1-carbaldehído (4,02 g, 23,46 mmoles) en éter (200 ml) se enfrió a -30°C y se trató con trioxocromo 2 M - ácido sulfúrico (1:1) (58,66 ml, 117,31 mmoles de reactivo de Jones). Tras 30 min a -30°C, la mezcla se sometió a agitación durante 2 h adicionales, dejando que se calentase hasta la TA. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se basificó con NaOH 1 N (~ 650 ml) y se lavó con éter t-butilmetílico (~2 x 500 ml). La capa acuosa se acidificó a pH ácido con H²SO⁴2 N (~ 160 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 800 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron, se concentraron y se coevaporaron con heptano (~ 50 ml). La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice, en un sistema Biotage Isolera, utilizando un cartucho de 100 g de KP-Sil SNAP, eluyendo con MeOH:DCM (1:99 - 1:9), proporcionó el producto deseado en forma de un sólido blanquecino (3,04 g, 76%): RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁶ 2,73 - 2,57 (m, 2H), 2,51 - 2,40 (m, 2H), 2,38 -2,31 (m, 1H), 1,95 - 1,86 (m, 1H), 1,72 - 1,63 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).

Etapa 5: (1S)-2,2-dimetil-5-oxoc¡clohexán-1-carbox¡lato de metilo

Se añadió Mel (1,22 ml, 19,65 mmoles) a una suspensión de ácido (1S)-2,2-dimetil-5-oxoc¡clohexán-1-carboxíl¡co (3,04 g, 17,86 mmoles) y K²CO³ (2,72 g, 19,65 mmoles) en acetona (45 ml) y se calentó a 60°C durante 18 h. A continuación, se dejó que lo anterior se enfriase hasta la TA, se filtró utilizando DCM adicional, DCM 2 x 20 ml, y se evaporó al vacío. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice, en un sistema Biotage Isolera, utilizando un cartucho de 100 g de KP-Sil SNAP, eluyendo con EtOAc:heptano (1:9 - 4:1), proporcionó el producto deseado en forma de un aceite incoloro (2,80 g, 85%): RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d) ⁶ 3,69 (s, 3H), 2,73 - 2,54 (m, 2H), 2,53 - 2,24 (m, 3H), 1,95- 1,80 (m, 1H), 1,74- 1,59 (m, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).

Etapa ⁶ : (1S)-6,6-d¡metil-3-(tr¡fluorometanosulfon¡lox¡)c¡clohex-3-en-1-carbox¡lato de metilo

A una solución fría [0°C] de (1S)-2,2-dimetil-5-oxociclohexán-1-carboxilato de metilo (1,7 g, 9,27 mmoles) en 1,2-dicloroetano (50 ml) se añadió 2,6-di-ferc-butilpyridine (2,28 ml, 10,15 mmoles) seguido de la adición lenta de una solución de Tf²O (1,65 ml, 9,79 mmoles). Se dejó que la reacción se calentase hasta la TA durante la noche. Se evaporó el solvente y el residuo se repartió entre agua (50 ml) y éter t-butilmetílico-EtOAc (120 ml, —10:1). Se separó la capa orgánica, se lavó con agua (25 ml), NaHCO³ sat. (25 ml), solución hipersalina (25 ml), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se adsorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc:heptanos (0 - 1:4), proporcionando el producto deseado en forma de un aceite amarillo (2,1 g, 72%): RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁶ 5,71 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 2,73 - 2,62 (m, 1H), 2,60 - 2,53 (m, 1H), 2,50 - 2,39 (m, 1H), 2,12 - 2,04 (m, 2H), 1,04 (s, 3H), 1,01 (s, 3H).

Etapa 7: (1S)-6,6-dimetil-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)ciclohex-3-en-1-carboxilato de metilo

Una suspensión de (1S)-6,6-dimetil-3-(trifluorometanosulfoniloxi)ciclohex-3-ene-1-carboxilato de metilo (2,10 g, 6,64 mmoles), KOAc (4,89 g, 49,80 mmoles) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (2,02 g, 7,97 mmoles) en 1,4-dioxano (120 ml) se desgasificó durante 10 min bajo purga de nitrógeno a TA. Se añadió Pd(dppf).Ch (0,04 g, 0,05 mmoles) a la mezcla de reacción y se sometió a agitación a 90°C durante 3 h; después, se dejó bajo agitación mientras se enfriaba hasta la TA. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (130 ml) y se lavó con agua (130 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (130 ml); las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (50 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron al vacío. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice, en un sistema Biotage Isolera, utilizando un cartucho de 100 g de KP-Sil SNAP, eluyendo con EtOAc:heptano (1:99 - 3:7), proporcionó el producto deseado en forma de un aceite incoloro (1,62 g, 83 %): RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d) ⁶ 6,59 - 6,39 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,07 - 1,90 (m, 2H), 1,25 (s, 12H), 0,96 (d, J = 4,2 Hz, ⁶ H).

Etapa ⁸ : (1S)-3-(4-{[(2-{[(ferc-butoxi)carbonil](metil)amino}etil)(metil)amino]metil}-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-3-il)-6,6-dimetilciclohex-3-ene-1-carboxilato de metilo

Una suspensión de (1S)-6,6-dimetil-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)cidohex-3-en-1-carboxilato de metilo (1,62 g, 5,51 mmoles), W-[2-({[3-yodo-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]met¡l}(met¡l)am¡no)et¡l]-W-met¡lcarbamato de ferc-butilo (2,63 g, 5,51 mmoles), K²CO³ (2,30 g, 16,63 mmoles) y Pd(dppf)ChDCM (0,45 g, 0,55 mmoles) en 1,4-d¡oxano (100 ml) y agua (10 ml) se somet¡ó a ag¡tac¡ón bajo una purga de N² durante 10 m¡n a TA. A cont¡nuac¡ón, lo anter¡or se calentó a 90°C y se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante la noche bajo N². La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar hasta la TA antes de evaporar a sequedad. Se añad¡ó MeOH (2 x 20 ml) al res¡duo y se evaporó a sequedad al vacío. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de columna de gel de síl¡ce, en un s¡stema B¡otage Isolera, ut¡l¡zando un cartucho de 100 g de KP-SM SNAP, eluyendo con EtOAc:heptano (1:99 - 12:88), proporc¡onó el producto deseado en forma de un ace¡te ¡ncoloro (1,89 g, 57%): EM (ESI+) de C²⁸H⁴⁶N⁴O⁵ m/z 519,10 (M+H)+; pureza de HPLC: ^{8 6} % (t¡empo de ret., 1,14 m¡n); RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁶ 7,56 - 7,38 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,34 - 5,23 (m, 1H), 4,05 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,73 - 3,59 (m, 4H), 3,45 - 3,22 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,77 - 2,63 (m, 2H), 2,57 - 2,39 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,16 - 1,95 (m, 5H), 1,73 - 1,56 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,03 (m, ⁶ H).

Etapa 9: (1S)-5-(4-{[(2-{[(ferc-butox¡)carbon¡l](met¡l)am¡no}et¡l)(met¡l) am¡no]met¡l}-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,2-d¡met¡lc¡clohexán-¹ -carbox¡lato de met¡lo

Se añad¡ó Pd-C al 10% (189 mg) a una soluc¡ón de (1S)-3-(4-{[(2-{[(rercbutox¡)carbon¡l](met¡l)am¡no}et¡l)(met¡l)am¡no]met¡l}-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-6,6-d¡met¡lc¡clohex-3-en-1-carbox¡lato de met¡lo (1,89 mg, 3,13 mmoles) en EtOH (30 ml) y se somet¡ó a ag¡tac¡ón bajo una atmósfera de h¡drógeno durante 3 h. Se añad¡eron 189 mg ad¡c¡onales de Pd-C al 10% y se cont¡nuó la reacc¡ón durante la noche. Tras someter a ag¡tac¡ón durante la noche, se añad¡eron 189 mg ad¡c¡onales de Pd-C al 10% y la reacc¡ón se cont¡nuó durante 3 h. Después, lo anter¡or se f¡ltró y se trató nuevamente con Pd-C al 10% (190 mg) e h¡drógeno durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y se dejó en reposo durante el f¡n de semana. A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se trató con Pd-C al 10% (0,5 g) e h¡drógeno durante 48 h ad¡c¡onales antes de f¡ltrar a través de Cel¡te y evaporar a sequedad. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de columna de gel de síl¡ce, en un s¡stema B¡otage Isolera, ut¡l¡zando un cartucho de 100 g de KP-S¡l SNAP, eluyendo con EtOAc:heptano (1:9 - 4:1), proporc¡onó el producto deseado en forma de un ace¡te ¡ncoloro (1,11 g, ^{6 8} %): EM (ESI+) de C²⁸H⁴⁸N⁴O⁵ m/z 521,30 (M+H)+; pureza de HPLC: 95% (t¡empo de ret., 1.07 m¡n); RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁶ 7,41 (s, 1H), 5,28 (dt, J = 9,3, 4,2 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,71 - 3,64 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,31 (d, J = 31,3 Hz, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,66 (ddt, J= 12,5, 7,4, 3,7 Hz, 1H), 2,46 (s, 2H), 2,35 - 2,28 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,13 - 1,95 (m, 4H), 1,92 - 1,76 (m, 3H), 1,75 - 1,49 (m, 5H), 1,44 (s, 9H), 1,03 (d, J = 7,0 Hz, ⁶ H).

Etapa 10: A/-{2-[({3-[(3S)-4,4-d¡met¡l-3-[(3-met¡lbut¡l)carbamo¡l]c¡clohex¡l]-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l}met¡l)(metil)am¡no]et¡l}-A/-met¡lcarbamato de ferc-butilo

A una soluc¡ón de Me³Al 2 M en tolueno (230 jl, 0,46 mmoles) se añad¡ó una soluc¡ón de 3-met¡lbután-1-am¡na (53,5 |jl, 0,46 mmoles) en tolueno (1 ml) en un tubo sellado. Tras 5 m¡n, se añad¡ó una soluc¡ón de (1S)-5-(4-{[(2-{[(ferc butoxi)carbonil](metil)amino}etil) (met¡l)am¡no]met¡l}-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2,2-d¡met¡lc¡clohexán-1-carbox¡lato de met¡lo (200 mg, 0,038 mmoles) en tolueno (3 ml). La reacc¡ón se selló y se calentó a 110°C durante 18 h. La reacc¡ón se dejó enfr¡ar hasta la TA y se añad¡ó MeOH (25 ml). La mezcla se somet¡ó a ag¡tac¡ón a TA con Cel¡te (~5 g), se f¡ltró y la almohad¡lla se lavó con MeOH (10 ml). Se concentraron los f¡ltrados. El producto en bruto se adsorb¡ó en gel de síl¡ce (2 ml). La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de columna de gel de síl¡ce, en un s¡stema B¡otage Isolera, ut¡l¡zando un cartucho de 10 g de HP-S¡l SNAP, eluyendo con EtOAc:heptano (1:9 - 4:1), proporc¡onó el producto deseado en forma de un ace¡te ¡ncoloro (160 mg, 72%): EM (ESI+) de C³²H⁵⁷N⁵O⁴ m/z 576,3 (M+H)+; pureza de HPLC: 100% (t¡empo de ret., 1,14 m¡n); RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁶ 7,57 - 7,34 (m, 1H), 5,84 - 5,39 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,05 (d, J= 11,9 Hz, 1H), 3,72 - 3,62 (m, 1H), 3,41 - 3,14 (m, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,77 - 2,36 (m, 2H), 2,18 (s, 2H), 2,03 (d, J= 17,2 Hz, 5H), 1,92 - 1,73 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,55 (s, 9H), 1,52 - 1,42 (m, 9H), 1,41 - 1,30 (m, 3H), 1,13 - 1,06 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 0,93 - 0,86 (m, ⁶ H).

Etapa 11: (1S)-2,2-d¡met¡l-5-[4-({met¡l[2-(met¡lam¡no)et¡l]am¡no}met¡l)-1H-p¡razol-3-¡l]-W-(3-met¡lbut¡l)c¡clohexán-1-carboxam¡da (compuesto 263)

Se añad¡ó HCl ⁶ N (2 ml) a una soluc¡ón de W-{2-[({3-[(3R)-4,4-d¡met¡l-3-[(3-met¡lbut¡l)carbamo¡l]c¡clohex¡l]-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l}met¡l)(met¡l)am¡no]et¡l}-A/-met¡lcarbamato de terc-but¡lo (160 mg, 0,28 mmoles) en 1,4-d¡oxano (1 ml) a 0°C y se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante 5 m¡n. A cont¡nuac¡ón, lo anter¡or se dejó cont¡nuar hasta la TA durante 18 h antes de evaporar al vacío. Se añad¡ó MeOH (10 ml) al res¡duo y se evaporó nuevamente a sequedad. Se añad¡ó MeOH (5 ml) al res¡duo y esta soluc¡ón se pasó por un cartucho Isolute s Cx 2 (2 g) segu¡do de MeOH (2 x 5 ml). El producto se eluyó con NH³7 N en MeOH (15 ml). A cont¡nuac¡ón, lo anter¡or se evaporó a sequedad, proporc¡onando 90 mg (83%, mezcla cis:trans 8:1) del producto deseado en forma de un vidrio ¡ncoloro: EM (ESI+) de C²²H⁴¹N⁵O m/z 392,2 (M+H)+; pureza de HPLC: 100% (t¡empo de ret., 2,47 m¡n); RMN ¹H (500 MHz, metanol-d⁴) ⁶ 7,43 (s, 1H), 3,42 (d, J= 4,5 Hz, 2H), 3,27 - 3,18 (m, 1H), 3,18 - 3,08 (m, 1H), 2,85 - 2,75 (m, 1H), 2,71 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,44 - 2,35 (m, 3H), 2,24 - 2,13 (m, 4H), 2,07 (q, J = 12,8 Hz, 1H), 1,90 - 1,78 (m, 1H), 1,75 - 1,58 (m, 3H), 1,58 - 1,51 (m, 1H), 1,49 - 1,31 (m, 3H), 1,11 (d, J = ^{6 , 8} Hz, 3H), 1,00 (d, J = 18,6 Hz, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,92 (s, 3H).

Compuesto 271

(1S,5R)-A/-(3-metox¡prop¡l)-2,2-d¡met¡l-5-[4-({met¡l[2-(met¡lam¡no)et¡l]am¡no}met¡l)-1H-p¡razol-3-¡l]c¡clohexán-1-carboxam¡da

Etapa 1: A/-{2-[({3-[(3S)-3-[(3-metox¡prop¡l)carbamo¡l]-4,4-d¡met¡lc¡clohex¡l]-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l}met¡l)(met¡l)am¡no]et¡l}-W-met¡lcarbamato de terc-but¡lo

A una solución de Me³Al 2 M en tolueno (230 jl, 0,46 mimóles) se añadió una solución de 3-metoxipropilamina (47,0 |j|, 0,46 mmoles) en tolueno (1 ml) en un tubo sellado. Tras 5 min, se añadió una solución de ((1S)-5-(4-{[(2-{[(fercbutoxi)carbonil](metil)amino}etil)(metil)amino]metil}-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2,2-dimetilciclohexán-1-carboxilato de metilo (200 mg, 0,038 mmoles) en tolueno (3 ml). La reacción se selló y se calentó a 110°C durante 18 h. La reacción se dejó enfriar hasta la TA y se añadió MeOH (25 ml). La mezcla se sometió a agitación a TA con Celite (~5 g), se filtró y la almohadilla se lavó con MeOH (10 ml). Se concentraron los filtrados. El producto en bruto se adsorbió en gel de sílice (2 ml). La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice, en un sistema Biotage Isolera, utilizando un cartucho de 25 g de KP-Sil SNAP, eluyendo con EtOAc:heptano (1:9 - 4:1), proporcionó el producto deseado en forma de un aceite incoloro (130 mg, 58 %): EM (ESI+) de C³¹H⁵⁵N⁵O⁵ m/z 578,35 (M+H)+; pureza de HPLC: 100% (tiempo de ret., 1,11 min); RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁶ 7,67 - 7,30 (m, 1H), 5,37 - 5,18 (m, 1H), 4,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,67 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 3,45 (t, J= 5,5 Hz, 2H), 3,39 - 3,20 (m, ⁸ H), 3,02 - 2,77 (m, 3H), 2,70 (s, 1H), 2,46 (s, 2H), 2,19 (s, 2H), 2,10 - 1,96 (m, 5H), 1,85 (s, 1H), 1,80 - 1,73 (m, 3H), 1,72 - 1,62 (m, 3H), 1,57 (s, ⁶ H), 1,45 (s, 9H), 1,09 (s, 3H), 1,06 - 1,01 (m, 3H).

Etapa 2: (1S,5R)-A/-(3-metoxipropil)-2,2-dimetil-5-[4-({metil[2-(metilamino)etil]amino}metil)-1H-pirazol-3-il]ciclohexán-1-carboxamida (compuesto 271)

Se añadió HCl ⁶ N (2 ml) a una solución deW-{2-[({3-[(3S)-3-[(3-metoxipropil)carbamoil]-4,4-dimetilciclohexil]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il} metil)(metil)amino]etil}-W-metilcarbamato de ferc-butilo (130 mg, 0,23 mmoles) en 1,4-dioxano (1 ml) a 0°C y se sometió a agitación durante 5 min. A continuación, lo anterior se dejó continuar hasta la TA durante 18 h antes de evaporar al vacío. Se añadió MeOH (10 ml) al residuo y se evaporó nuevamente a sequedad. Se añadió MeOH (5 ml) al residuo y esta solución se pasó por un cartucho Isolute SCX 2 (2 g) seguido de MeOH (2 x 5 ml). El producto se eluyó con NH³7 N en MeOH (15 ml). A continuación, lo anterior se evaporó a sequedad, proporcionando 69 mg (78%) del producto deseado en forma de un vidrio incoloro. Se separaron los diastereoisómeros mediante HPLC prep. bajo condiciones de alto pH, proporcionando 3 mg del producto deseado: EM (ESI+) de C²¹H³⁹N⁵O² m/z 394,5 (M+H)+; pureza de HPLC: 91% (tiempo de ret., 1,00 min); RMN ¹H (500 MHz, metanol-d⁴) ⁶ 7,43 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,51 - 3,39 (m, 4H), 3,32 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 3,31 - 3,24 (m, 1H), 3,22 - 3,12 (m, 1H), 2,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,63 -2,50 (m, 5H), 2,20 (d, J = 10,8 Hz, 4H), 2,15 - 1,99 (m, 2H), 1,87 - 1,65 (m, 5H), 1,38 - 1,27 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), 0,99 (s, 3H) (más 51 mg de (1S,5S)-W-(3-metoxipropil)-2,2-dimetil-5-[4-({metil[2-(metilamino)etil]amino}metil)-1H-pirazol-3-il]ciclohexán-¹ -carboxamida).

Compuesto 273

({3-[(3R)-4,4-dimetil-3-(oxán-4-ilmetoxi)ciclohexil]-1H-pirazol-4-il}metil)(metil)[2-(metilamino)etil]amina

Etapa 1: (1S,6S)-5,5-dimetil-7-oxabicido[4.1.0]heptán-2-ona

Se disolvió (1S,2S)-1,2-difeniletán-1,2-diamina (3,42 g, 16,11 mimóles) y ácido trifluoroacético (1,2 ml, 16,11 mimóles) en 1,4-dioxano (150 ml). La solución se sometió a agitación durante 30 min antes de añadir 4,4-dimetilciclohex-2-en-1-ona (10 g, 80,53 mmoles) y peróxido de hidrógeno (10,58 ml, 120,79 mmoles, al 35% en agua). La reacción se sometió a agitación y se calentó a 50°C durante 72 h; transcurrido este tiempo, la reacción se desactivó con NH⁴Cl (saturado, 100 ml). La solución se extrajo con DCM (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos agrupados se secaron sobre Na²SO⁴ y se evaporaron a sequedad, proporcionando 12,5 g del material deseado (que contenía 1,4-dioxano al ~10% p/p). RMN ¹H (250 MHz, cloroformo-d) ⁸ 3,23 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 4,0, 1,2 Hz, 1H), 2,41 (ddd, J = 18,8, 6,5, 3,2 Hz, 1H), 2,19 (ddd, J = 18,7, 11,5, 6,9 Hz, 1H), 1,90 (td, J = 12,5, 11,5, 6,5 Hz, 1H), 1,35 (dtd, J = 9,9, 3,1, 1,2 Hz, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,06 (s, 3H). Rf=0,30 (NH³7 N al 3% en MeOH en DCM).

Etapa 2: (3R)-3-hidroxi-4,4-dimetilciclohexán-1-ona

A TA bajo nitrógeno, se añadió litio (1,63 g, 235 mmoles) una solución de naftaleno (40 g, 314 mmoles) en THF seco (600 ml). La solución se tornó rápidamente de color verde oscuro y la reacción se sometió a agitación a TA hasta la disolución total del litio (~5 h). La solución se enfrió a -78°C y se añadió una solución de (1S,6S)-5,5-dimetil-7-oxabiciclo[4.1.0]heptán-2-ona (11 g, 78,47 mmoles) en THF seco (300 ml). La reacción se sometió a agitación durante 1 h; después, se desactivó con agua (30 ml) y se dejó que se calentase hasta la TA. Se añadieron 300 ml adicionales de agua y la solución se extrajo con Et²O (2 x 500 ml). Los extractos orgánicos agrupados se secaron sobre Na²SO⁴ y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante Biotage (SNAP 340 g, eluyente: heptano/EtOAc/NEt³90/10/1 a 10/90/1), proporcionando 5,81 g de compuesto del título (52%) en forma de un aceite naranja. RMN ¹H (500 MHz, cloroformo-d) ⁸ 3,77 - 3,62 (m, 1H), 2,64 (ddd, J = 14,9, 4,3, 1,0 Hz, 1H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 2,36 - 2,25 (m, 2H), 1,94 - 1,82 (m, 1H), 1,83 - 1,76 (m, 1H), 1,54 - 1,44 (m, 1H), 1,13 (s, 3H),1,07 (s, 3H). Rf = 0,30 (EtOAc/heptano/NEt³ (6/4/0,1).

Etapa 3: (3R)-3-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-4,4-dimetilciclohexán-1-ona

Se disolvió (3R)-3-hidroxi-4,4-dimetilciclohexán-1-ona (5,81 g, 40,86 mmoles), ferc-butil(cloro)dimetilsilano (9,24 g, 61,29 mmoles) y 1H-imidazole (6,95 g, 102,15 mmoles) en DMF (50 ml). La reacción se sometió a agitación a TA durante la noche; no se detectó material de partida mediante CCF. La reacción se desactivó con solución acuosa saturada de cloruro amónico (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml); las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua (30 ml) y se secaron sobre Na²SO⁴ , se evaporaron y se coevaporaron con tolueno (4 x 50 ml) a sequedad, proporcionando 8,4 g del compuesto del título aislado en forma de un aceite amarillo (80%). RMN ¹H (500 MHz, cloroformo-d) ⁸ 3,64 (dd, J = 7,4, 4,1 Hz, 1H), 2,63 - 2,49 (m, 1H), 2,39 - 2,25 (m, 3H), 1,95 - 1,78 (m, 1H), 1,43 (dt, J = 13,8, 7,1 Hz, 1H), 1,07 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,04 (d, J = 6,0 Hz, ⁶ H). Rf=0,53 (heptano/EtOAc 85/15).

Etapa 4: trifluorometanosulfonato de (3R)-3-[(ferc-butildiimetilsilil)oxi]-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-ilo

Se disolvió (3R)-3-[(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡]-4,4-d¡met¡lc¡clohexán-1-ona (3 g, 11,7 mimóles) en THF seco (250 ml). La solución se enfr¡ó a -78°C y se añad¡ó lentamente 1,1,1,3,3,3-hexamet¡ld¡s¡lazan-2-¡da de l¡t¡o 1 M (23,4 ml). La reacc¡ón se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante 45 m¡n y se añad¡ó lentamente una soluc¡ón de W-(5-cloropyr¡d¡n-2-¡l)-1,1,1-tr¡fluoro-A/-[(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l]metanosulfonam¡da (8,59 g, 21,88 mmoles) en THF seco (60 ml). La reacc¡ón se dejó que se calentase hasta la TA y se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante 3 h. La reacc¡ón se desact¡vó con NH⁴Cl (saturado, 100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgán¡cos agrupados se secaron sobre Na²SO⁴ y se evaporaron a sequedad y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante B¡otage (SNAP HP 100 g, eluyente: heptano/EtOAc 100/0 a 90/10), proporc¡onando 3,1 g de compuesto del título en forma de una mezcla 1:1 de ¡sómeros (61%). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁸ 5,74 - 5,52 (m, 1H), 3,57 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 17,3, 2,2 Hz, 1H), 2,32 - 2,21 (m, 1H), 2,13 (ddt, J = 17,6, 4,4, 2,5 Hz, 1H), 1,88 (ddt, J = 17,5, 4,4, 2,4 Hz, 1H), 0,96 - 0,84 (m, 15H), 0,06 (d, J = 7.4 Hz, ⁶ H).

Etapa 5: ({[(1R)-6,6-d¡met¡l-3-(tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolán-2-¡l)c¡clohex-2-en-1-¡l]ox¡})d¡met¡ls¡lano de ferc-but¡lo

Una suspens¡ón de tr¡fluorometanosulfonato de (3R)-3-[(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡]-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡lo (90%, 3,11 g, 7,2 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamet¡l-2,2'-b¡-1,3,2-d¡oxaborolano (2,74 g, 10,81 mmoles) y acetato potás¡co (3.15 ml, 50,43 mmoles) en 1,4-d¡oxano (100 ml) se desgas¡f¡có con burbujeo de N² durante 10 m¡n, bajo ag¡tac¡ón s¡multánea a TA. Se añad¡ó b¡s[3-(d¡fen¡lfosfan¡l)c¡clopenta-2,4-d¡en-1-¡l]¡ron; d¡clorometano; d¡palad¡o (0,59 g, 0,72 mmoles) a d¡cha suspens¡ón y se somet¡ó a ag¡tac¡ón a 90°C durante 3,5 h antes de dejar que se enfr¡ase hasta la TA durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se diluyó con EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). Se separó la capa orgán¡ca y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgán¡cas agrupadas se secaron sobre Na²SO⁴ , se f¡ltraron y se evaporaron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía de columna de gel de síl¡ce, en un s¡stema B¡otage ¡solera, ut¡l¡zando un cartucho de 100 g de HP-S¡l SNAP, eluyendo con EtOAc:heptano (1:0 - 5:95), proporc¡onó el producto deseado en forma de un ace¡te ¡ncoloro (2,02 g, 76%): RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁸ 6,50 - 6,12 (m, 1H), 3,90 - 3,41 (m, 1H), 2,34 - 2,18 (m, 1H), 2,18 - 1,96 (m, 2H), 1,96 - 1,82 (m, 1H), 1,25 (d, J = 3,2 Hz, 12H), 0,95 -0,80 (m, 15H), 0,11 - -0,01 (m, ⁶ H).

Etapa ⁶ : W-{2-[({3-[(3R)-3-[(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡]-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l}met¡l)(met¡l)am¡no]et¡l}-W-met¡lcarbamato de ferc-but¡lo

Se suspend¡ó ferc-but¡l({[(1R)-6,6-d¡met¡l-3-(tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolán-2-¡l)c¡clohex-2-en-1-¡l]ox¡})d¡met¡ls¡lano (2 g, 5,46 mimóles), W-[2-({[3-yodo-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]imet¡l}(imet¡l)aim¡no)et¡l]-W-met¡lcarbaimato de ferc-but¡lo (2,61 g, 5,46 mimóles) y carbonato potás¡co (2,26 g, 16,37 mimóles) en 1,4-d¡oxano/agua (240 ml, 7/1). La soluc¡ón se desgas¡f¡có con n¡trógeno durante 10 m¡n y se añad¡ó Pd(dppf)Ch (0,45 g, 0,55 mimóles). La reacc¡ón se calentó a 100°C. Después de la noche, se evaporaron los solventes. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante B¡otage (SNAP HP 100 g, eluyente: heptano/EtOAc (+ 1% NEt³) 95/5 a 60/40), proporc¡onando 2,5 g del compuesto del título en forma de un ace¡te amar¡llo (62%; con 80% de pureza). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁸ 7,61 - 7,36 (m, 1H), 6,14 - 5,72 (m, 1H), 5,43 - 5,23 (m, 1H), 4,08 - 3,92 (m, 1H), 3,76 - 3,57 (m, 1H), 3,51 - 3,19 (m, 5H), 2,99 - 2,62 (m, ⁶ H), 2,60 - 2,30 (m, 3H), 2,28 - 2,14 (m, 3H), 2,13 - 1,94 (m, 4H), 1,76 - 1,51 (m, ⁶ H), 1,51 - 1,37 (m, 9H), 1,00 - 0,79 (m, 18H), 0,13 - -0,03 (m, ⁶ H). Rf=0,29 (EtOAc/heptano 7/3 1%NEta).

Etapa 7: W-{2-[({3-[(3R)-3-[(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡]-4,4-d¡met¡lc¡clohex¡l]-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-

Una soluc¡ón de W-{2-[({3-[(3R)-3-[(ferc-but¡ld¡imet¡ls¡l¡l)ox¡]-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l}imet¡l)(imet¡l)aim¡no]et¡l}-W-imet¡lcarbamato de ferc-but¡lo (80%, 1 g, 1,35 mmoles) en EtOH (10 ml) se añad¡ó cu¡dadosamente a una suspens¡ón purgada [n¡trógeno] de catal¡zador de níquel de Raney (2,5 ml) en EtOH (20 ml). La soluc¡ón resultante se purgó con n¡trógeno (3x) e h¡drógeno (2x) y se dejó bajo una atmósfera de h¡drógeno a TA. Después de la noche, se anal¡zó una alícuota, mostrando sólo mater¡al de part¡da. Se añad¡eron 7,5 ml ad¡c¡onales de catal¡zador y la reacc¡ón se dejó bajo ag¡tac¡ón bajo una atmósfera de h¡drógeno durante ⁶ h; transcurr¡do este t¡empo, la CL-EM mostró una convers¡ón completa en el producto deseado. La soluc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te y la almohad¡lla se lavó con EtOAc (150 ml). Se evaporó el f¡ltrado bajo pres¡ón reduc¡da y se coevaporó con tolueno, proporc¡onando 870 mg del compuesto del título en forma de ace¡te amar¡llo pálido (92%). RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d) ⁸ 7,45 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 5,41 - 5,17 (m, 1H), 4,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,67 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,34 (d, J = ^{8 , 8} Hz, ⁶ H), 2,85 (d, J = 12,0 Hz, 5H), 2,68 (s, 1H), 2,47 (s, 2H), 2,20 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,93 -1,36 (m, 13H), 1,25 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 1,06 - 0,79 (m, 15H), 0,02 (d, J = 7,0 Hz, ⁶ H).

Etapa ⁸ : A/-{2-[({3-[(3R)-3-h¡drox¡-4,4-d¡imet¡lc¡clohex¡l]-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l}imet¡l)(imet¡l)am¡no]et¡l}-W-met¡lcarbamato de ferc-but¡lo

Se d¡solv¡ó W-{2-[({3-[(3R)-3-[(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡]-4,4-d¡met¡lc¡clohex¡l]-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l}met¡l)(met¡l)am¡no]et¡l}-W-met¡lcarbamato de ferc-but¡lo (85%, 870 mg, 1,25 mmoles) en TbA f 1 M en Th F (12 ml). La reacc¡ón se calentó a 60°C y se somet¡ó a ag¡tac¡ón durante la noche. La reacc¡ón se desact¡vó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgán¡cos agrupados se secaron sobre Na²SO⁴ y se evaporaron a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante B¡otage (SNAP 50 g, eluyente: DCM/MeOH 100/0 a 90/10), proporc¡onando 450 mg de compuesto del título en forma de un ace¡te amar¡llo pál¡do (60 %). RMN 1H (250 MHz, cloroformo-d) ⁸ 7,53 - 7,31 (m, 1H), 5,30 - 5,13 (m, 1H), 3,98 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,60 (td, J = 11,1, 2,8 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 12,4, ^{6 , 8} Hz, 9H), 2,89 (dd, J = 10,3, 6,5 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 13,1 Hz, 9H), 2,50 - 2,29 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,91 (d, J = 20,2 Hz, 4H), 1,77 - 1,47 (m, ⁸ H), 1,37 (d, J = 7,5 Hz, 26H), 1,24 - 1,12 (m, 2H), 1,04 - 0,83 (m, ⁸ H). Rf=0,14 (DCM/MeOH 95/5).

Etapa 9: A/-{2-[({3-[(3R)-4,4-d¡imet¡l-3-(oxán-4-¡limetox¡)c¡clohex¡l]-1-(oxán-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l}imet¡l)(imet¡l)am¡no]et¡l}-W-met¡lcarbamato de ferc-but¡lo

Se añadió hexametildisilazida de potasio (3,44 ml, 0,91 M en THF) y 18-corona-6 (17 mg, 0,06 mimóles) a una solución de W-{2-[({3-[(3R)-3-hidroxi-4,4-dimetilciclohexil]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-il}metil)(metil)amino]etil}-A/-metilcarbamato de ferc-butilo (300 mg, 0,63 mimóles) en tolueno seco (10 ml). La reacción se sometió a agitación a TA durante 1 h; después, se añadió 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (250 pl, 1,88 mmoles) y la solución se calentó a 70°C bajo monitorización mediante CL-EM. Se añadieron alícuotas adicionales de hexametildisilazida de potasio (1,5 ml, 0,91 M en THF) y 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (100 pl, 0.75 mmoles) tras 16 h, 24 h, 48 h y 72 h. La reacción se detuvo tras 1 semana. La solución se lavó con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos agrupados se secaron sobre Na²SO⁴ y se evaporaron a sequedad. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC prep. a pH bajo en tres inyecciones; las fracciones ricas en producto se agruparon (se coevaporaron con tolueno), proporcionando 7 mg del compuesto alquilado deseado (2%). También se recuperaron 60 mg del material de partida. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ⁸ 7,89 - 7,43 (m, 1H), 5,40 - 5,20 (m, 1H), 4,15 - 3,86 (m, 3H), 3,81 - 3,62 (m, 2H), 3,61 - 3,31 (m, 7H), 3,16 - 3,05 (m, 1H), 2,97 - 2,71 (m, 5H), 2,68 - 2,50 (m, 2H), 2,48 - 2,22 (m, 3H), 2,13 -1,92 (m, 4H), 1,89 - 1,18 (m, 21H), 1,02 (s, 3H), 0,95 (s, 3H). CL-EM: 1,24 min (2,5 minutos, método de CL-EM), m/z=577,35.

Etapa 10: ({3-[(3R)-4,4-dimetil-3-(oxán-4-ilmetoxi)ciclohexil]-1 H-pirazol-4-il}metil)(metil)[2-(metilamino)etil]amina (compuesto 273)

Se disolvió W-{2-[({3-[(3R)-4,4-dimetil-3-(oxán-4-ilmetoxi)ciclohexil]-1-(oxán-2-il)-1H-pirazol-4-¡l}met¡l)(met¡l)am¡no]et¡l}[-A/-met¡lcarbamato de ferc-butilo (7 mg, 0,01 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) y se añadió HCl ^{( 6} N, 1 ml). Tras 2 h de agitación a TA, se eliminó el solvente bajo presión reducida, proporcionando 4 mg del compuesto del título (84%). RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) ⁸ 8,44 (s, 1H), 4,68 - 4,43 (m, 2H), 3,92 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,84 - 3,57 (m, 4H), 3,51 (dd, J = ⁸ ,⁸ , 6,2 Hz, 1H), 3,46 - 3,37 (m, 2H), 3,28 - 3,16 (m, 2H), 2,93 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,24 - 2,13 (m, 1H), 1,87 - 1,48 (m, ⁸ H), 1,41 - 1,25 (m, 2H), 1,06 (d, J = 2,6 Hz, 3H), 1,00 (s, 3H). CL-EM: 2,47 min (método de 7 min), m/z=393,2.

Compuesto 274

Trifluoroacetato de W¹-((4-(4-fluorofenil)isoxazol-5-il)metil)-W¹-metiletán-1,2-diamina

Etapa 1: 3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-ilidén](ferc-butoxi)carbohidrazida

Boc

A un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadió hexano (10 ml), (ferc-butoxi)carbohidrazida (2,64 g, 19,98 mimóles, 1,00 equiv.), y 3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-ona (3,65 g, 20,03 mmoles, 1,00 equiv.). La solución resultante se sometió a agitación durante 15 h a 75°C y después se dejó que se enfriase hasta la temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron mediante filtración, proporcionando 4 g (67%) de 3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-ilidén](fercbutoxi)carbohidrazida en forma de un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d⁶ ): ⁶ 9,52 (s, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,48­ 2,09 (m, 4H), 1,86-1,46 (m, ⁶ H), 1,42 (s, 9H), 1,06 (s, ⁶ H) ppm.

Etapa 2: 3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il](ferc-butoxi)carbohidrazida

A un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió 3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-ilidén](fercbutoxi)carbohidrazida (3,5 g, 11,81 mmoles, 1,00 equiv.), etanol (60 ml) y paladio/carbono al 10% (0,35 g). A continuación, se aplicó hidrógeno (3 atm) en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 48 hora a temperatura ambiente. Se filtraron los sólidos y la solución se concentró al vacío. Lo anterior resultó en 3,5 g (99%) de 3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il](ferc-butoxi)carbohidrazida en forma de un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d⁶ ): ⁶ 8,15 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,79-2,56 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 2H), 1,46-1,34 (m, 3H), 1,34­ 1,20 (m, 14H), 1,02 (s, ⁶ H) ppm.

Etapa 3: sales hidrocloruro de [3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]hidrazina

A un matraz de fondo redondo de 100 ml, se añadió 3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il](ferc-butoxi)carbohidrazida (3,5 g, 11,73 mmoles, 1,00 equiv.) y una solución de gas de cloruro de hidrógeno saturado en metanol (35 ml). La solución resultante se sometió a agitación durante 15 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. Lo anterior resultó en 2,7 g (98%) de sales hidrocloruro de [3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]hidrazina en forma de un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, D²O): ⁶ 3,43 (s, 2H), 3,18-3,00 (m, 1H), 2,10-1,75 (m, 4H), 1,75-1,25 (m, ⁶ H), 1,00 (s, ⁶ H) ppm.

Etapa 4: 1-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1H-pirazol-5-carbaldehído

A un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadió hidrocloruro de [3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]hidrazina (1,0 g, 4,26 mmoles, 1,00 equiv.), [(1E)-4,4-dimetoxi-3-oxobut-1-en-1-il]dimetilamina (740 mg, 4,27 mmoles, 1,00 equiv.) y metanol (25 ml). La solución resultante se sometió a agitación durante 15 h a 70°C y después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con THF (10 ml) y ácido clorhídrico (1 N, 15 ml) y después se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el t Hf al vacío y el residuo se extrajo con 3x30 ml de acetato de etilo y se agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:3). Lo anterior resultó en 250 mg (22%) de 1-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1H-pirazol-5-carbaldehído en forma de un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCla): ⁸ 9,85 (s, 1H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,05-4,90 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,45-2,25 (m, 2H), 2,05-1,90 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 4H), 1,10 (s, ⁶ H) ppm.

Etapa 5: W-(2-[[(1-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1H-pirazol-5-il)metil](metil)amino]etil)-A/-metilcarbamato de ferc-butilo

A un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió 1-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1H-pirazol-5-carbaldehído (524 mg, 2,00 mmoles, 1,00 equiv.), W-metil-W-[2-(metilamino)etil]carbamato de ferc-butilo (590 mg, 3,13 mmoles, 1,57 equiv.) y ClCH²CH²Cl (50 ml). A continuación, se añadió NaBH(OAc)³ (3,39 g, 16,00 mmoles, 8,01 equiv.) por lotes a 0°C. La solución resultante se sometió a agitación durante 3 h a 0°C. A continuación, la reacción se desactivó mediante la adición de 50 ml de Na²CO³ (aq. sat.). La solución resultante se extrajo con 3x50 ml de acetato de etilo y se agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel C18 con CH³CN/H²O (4:1). Lo anterior resultó en 650 mg (75%) de /V-(2-[[( 1 -[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1H-pirazol-5-il)metil](metil)amino]etil)-W-metilcarbamato de ferc-butilo en forma de aceite amarillo pálido.

Etapa ⁶ : W¹-((4-(4-fluorofenil)isoxazol-5-il)metil)-W¹-metiletán-1,2-diamina ácido trifluoroacético (compuesto 274)

A un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadió W-(2-[[(1-[3,3-dimetil-1-oxaspiro[4.5]decán-8-il]-1H-pirazol-5-il)metil](metil)amino]etil)-W-metilcarbamato ferc-butilo (600 mg, 1,38 mmoles, 1,00 equiv.) y solución ta de gas cloruro de hidrógeno saturado en metanol ^{( 6} ml). La solución resultante se sometió a agitación durante 3 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep. con las condiciones siguientes (Prep-HPLC-025): columna: columna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19* 150 mm; fase móvil: agua con 10 mmoles de TFA y MecN (5,0% de MeCN hasta 21,0% en ⁶ min, 21,0%, 7 min); detector: UV 254/220 nm. Lo anterior resultó en 550 mg (71%) de sal de ácido trifluoroacético de N¹-((4-(4-fluorofenil)isoxazol-5-il)metil)-N1-metiletán-1,2-diamina en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, cDcla): ⁸ 7,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,32-4,15 (m, 1H), 3,61-3,41 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,15-1,85 (m, 4H), 1,77-1,45 (m, ⁶ H), 0,98 (s, ⁶ H) ppm. CL-EM (método A, ESI): TR=4,73 min, m/z=335 [M+1]+.

Compuesto 275

Trifluoroacetato de metil[2-(metilamino)etil][(1-[espiro[4.5]decán-8-il]-1H-pirazol-5-il)metil]amina

Etapa 1: (terc-butoxi)carbohidrazida de espiro[4.5]decán-8-ilideno

A un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadió espiro[4.5]decán-8-ona (1,52 g, 9,98 mimóles, 1,00 equiv.), (terc-butoxi)carbohidrazida (1,32 g, 9,99 mmoles, 1,00 equiv.) y hexano (20 ml). La solución resultante se sometió a agitación durante 12 h a 75°C; después, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se trituró con 1 x 5 ml de hexano y se recogieron los sólidos mediante filtración, proporcionando 2,13 g (80%) de espiro[4.5]decán-8-ilidén (terc-butoxi)carbohidrazida en forma de un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d⁶ ): ⁶ 9,49 (s, 1H), 2,29 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,18 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,67-1,32 (m, 21H) ppm.

Etapa 2: hidrocloruro de espiro[4.5]decán-8-ilhidrazina

A una solución de (terc-butoxi)carbohidrazida de espiro[4.5]decán-8-ilideno (2 g, 7,51 mmoles, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (10 ml) a -40°C bajo nitrógeno seco se añadió una solución de borano (1 M en THF; 8,3 ml, 1,10 equiv.) gota a gota durante aproximadamente 20 min. La solución resultante se sometió a agitación durante 1 h a temperatura ambiente; después, se trató gota a gota con ácido clorhídrico ^{( 6} N, 5 ml) bajo agitación. La solución resultante se sometió a agitación durante 12 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con 1 x 50 ml de éter y se recogieron los sólidos mediante filtración, proporcionando 2,5 g (en bruto) de hidrocloruro de espiro[4.5]decán-8-ilhidrazina en forma de un sólido blanco. r Mn 1H (300 MHz, DMSO-d⁶ ): 62,94­ 2,80 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,45-1,45 (m, ⁶ H), 1,45-1,29 (m, ⁶ H), 1,29-1,15 (m, 2H) ppm.

Etapa 3: 1-[espiro[4.5]decán-8-il]-1H-pirazol-5-carbaldehído

A un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadió hidrocloruro de espiro[4.5]decán-8-ilhidrazina (1,64 g, 8,01 mmoles, 1,00 equiv.), [(1E)-4,4-dimetoxi-3-oxobut-1-en-1-il]dimetilamina (2,08 g, 12,01 mmoles, 1,50 equiv.) y metanol (40 ml). La solución resultante se sometió a agitación durante 12 h a 75°C; después, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 10 ml de ácido clorhídrico ^{( 6} N) y 30 ml de THF y la solución resultante se sometió a agitación durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyente, proporcionando 160 mg (9%) de 1-[espiro[4.5]decán-8-il]-1H-pirazol-5-carbaldehído en forma de un aceite amarillo pálido. RMN 1H (300 MHz, CDCla): ⁶ 9,86 (s, 1H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J =1,8 Hz, 1H), 5,05-4,90 (m, 1H), 2,16-1,95 (m, 2H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,75-1,35 (m, 12H) ppm.

Etapa 4: W-met¡l-W-(2-[met¡l[(1-[esp¡ro[4.5]decán-8-¡l]-1H-pirazol-5-¡l)met¡l]am¡no]et¡l)carbamato de ferc-butilo

A una solución de 1-[espiro[4.5]decán-8-il]-1H-p¡razol-5-carbaldehído (210 mg, 0,90 mmoles, 1,00 equiv.) y W-metil-W-[2-(metilamino)etil]carbamato de ferc-butilo (340 mg, 1,81 mmoles, 2,00 equiv.) en DCE (20 ml) se añadió NaBH(OAc)³ (1,54 g, 7,26 mmoles, 8,04 equiv.) en partes. La solución resultante se sometió a agitación durante 12 h a temperatura ambiente; después, se desactivó con 20 ml de carbonato sódico (aq. sat.). Se recogió la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con 2 x 20 ml de acetato de etilo y se agruparon las capas orgánicas. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (¹ :¹ ) como eluyente, proporcionando 240 mg (^{6 6} %) de A/-metil-W-(2-[met¡l[(1-[esp¡ro[4.5]decán-8-il]-1H-p¡razol-5-¡l)metil]amino]et¡l)carbamato de ferc-butilo en forma de un aceite amarillo pálido. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 87,44 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,28-4,11 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,42-3,20 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,61-2,41 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,12­ 1,98 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 2H), 1,70-1,51 (m, ⁶ H), 1,51-1,32 (m, 15H) ppm.

Etapa 5: trifluoroacetato de met¡l[2-(met¡lam¡no)et¡l][(1-[espiro[4.5]decán-8-¡l]-1H-p¡razol-5-¡l)met¡l]am¡na (compuesto 275)

A un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añadió A/-metil-W-(2-[met¡l[(1-[esp¡ro[4.5]decán-8-il]-1H-p¡razol-5-¡l)metil]amino]et¡l)carbamato de ferc-butilo (210 mg, 0,52 mmoles, 1,00 equiv.), que a continuación se disolvió en una solución de gas cloruro de hidrógeno saturado en 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 12 h a temperatura ambiente y el precipitado resultante se recogió mediante filtración. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep. con las condiciones siguientes (Prep-HPLC-025): columna, columna XBridge Shield RP18 OBD, 5 |jm, 19 x 150mm; fase móvil: agua con 10 mmoles de TFA y MeCN (MeCN al 5,0% hasta 36,0% en 10 min); detector: UV 254/220 nm. Lo anterior resultó en 200 mg (72%) de trifluoroacetato de metil[2-(metilam¡no)et¡l][(1-[espiro[4.5]decán-8-¡l]-1H-p¡razol-5-¡l)met¡l]amina en forma de un semisólido blanco. RMN 1H (300 MHz, D²O): ⁸ 7,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,22-4,16 (m, 1H), 3,61-3,36 (m, ⁸ H), 2,88 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,98-1,75 (m, 2H), 1,74-1,57 (m, 2H), 1,57-1,20 (m, 12H). CL-EM (método A, ESI): TR=1,09 min, m/z=305,4 [M+1]+.

Méfodos biológicos

Ensayo bioquímico de PRMT1

Materiales generales. S-adenosilmetionina (SAM), S-adenosilhomocisteína (SAH), bicina, Tween20, dimetilsulfóxido (DMSO), gelatina de piel bovina (BSG), y solución de hidrocloruro de tris(2-carboxiet¡l)fosf¡na (TCEP) fueron adquiridos de Sigma-Aldrich al nivel de pureza más elevado posible. Se adquirió ³H-SAM de American Radiolabeled Chemicals con una actividad específica de 80 Ci/mmol. Las placas flash con estreptavidina de 384 pocillos se adquirieron de PerkinElmer.

Sustratos. El péptido representativo de la histona H4 humana residuos 36 a 50 fue sintetizado con un motivo de etiqueta con afinidad para el conector N-terminal y una caperuza amida C-terminal por 21st Century Biochemicals. El péptido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) hasta una pureza superior a 95% y se confirmó mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (CL-EM). La secuencia era: Biot-Ahx-RLARRGGVKRISGLI-amida (SEC ID n° 1).

Biología molecular: El clon de transcrito de PRMT1 ¡soforma 1 humana de longitud completa (NM_001536.5) se amplificó a partir de una biblioteca de ADNc en HEK 293, incorporando una secuencia 5' flanqueante codificante de una etiqueta FLAG (DYKDDDDK) (SEC ID n° 2) fusionada directamente con Met 1 de PRMT1. El gen amplificado se subclonó en pFastBacI (Life Technologies) modificado para codificar una etiqueta GST N-terminal y una secuencia de corte de TEV

(MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLP YYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSK DFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPM CLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDENLYF QGGNS) (SEC ID n° 3) fusionado con Asp de la etiqueta Flag de PRMT1.

Expresión de proteínas. Se generó baculovirus recombinante según las instrucciones del kit Bac-to-Bac (Life Technologies). Se llevó a cabo la sobreexpresión de proteínas mediante la infección de un cultivo de células de insecto High Five en crecimiento exponencial, a razón de 1,5x10⁶ células/ml con una proporción 1:100 de virus. Las infecciones se llevaron a cabo a 27°C durante 48 horas; se recolectaron mediante centrifugación y se almacenaron a -80°C para la purificación.

Purificación de proteínas. La proteína PRmTI etiquetada con GST humana de longitud completa expresada se purificó a partir de la pasta celular mediante cromatografía de afinidad de glutatión-sefarosa tras el equilibrado de la resina con tampón fosfato 50 mM, NaCl 200 mM, glicerol al 5% y p-mercaptoetanol 5 mM, pH 7,8 (Tampón A). La PRMT1 etiquetada con GST se eluyó con Tris 50 mM, glutatión 2 mM, pH 7,8, se dializó en tampón A y se concentró a 1 mg/ml. La pureza de la proteína recuperada era de 73%. Referencia: Wasilko, D.J. y S.E. Lee: "TlpS: titerless infected-cells preservation y scale-up" Bioprocess J., 5, páginas 29 a 32, 2006.

Traducciones predichas:

PRMT1 etiquetada con GST (SEC ID n° 4)

M S P I L G Y W K I K G L V Q P T R L L L E Y L E E K Y E E H L Y E R D E G D K W R N K K F E L G L E F P N L P Y Y I D G D V K L

T Q S M A I I R Y I A D K H N M L G G C P K E R A E I S M L E G A V L D I R Y G V S R I A Y S K D F E T L K V D F L S K L P E M L

K M F E D R L C H K T Y L N G D H V T H P D F M L Y D A L D W L Y M D P M C L D A F P K L V C F K K R I E A I P Q I D K Y L K S

S K Y I A W P L Q G W Q A T F G G G D H P P K S D E N L Y F Q G G N S D Y K D D D D K M A A A E A A N C I M E N F V A T L A N G M

S L Q P P L E E V S C G Q A E S S E K P N A E D M T S K D Y Y F D S Y A H F G 1H E E M L K D E V R T L T Y R N S M F H N R H L F

K D K W L D V G S G T G I L C M F A A K A G A R K V I G I E C S S I S D Y A V K I V K A N K L D H V V T 11 K G K V E E V E L P

V E K V D I I I S E W M G Y C L F Y E S M L N T V L Y A R D K W L A P D G Ü t F P D R A T L Y V T A I E D R Q Y K D Y K 1H W W E

N V Y G F D M S C I K D V A I K E P L V D V V D P K Q L V T N A C L I K E V D I Y T V K V E D L T F T S P F C L Q V K R N D Y V H

A L V A Y F N I E F T R C H K R T G F S T S P E S P Y T H W K Q T V F Y M E D Y L T V K T G E E I F G T I G M R P N A K N N R D L

D F T I D L D F K G Q L C E . L S C S T D Y R M R

Procedimiento general para ensayos enzimáticos de PRmtl sobre sustratos peptídicos. Todos los ensayos se llevaron a cabo en un tampón que consistía en bicina 20 mM (pH=7,6), TCEP 1 mM, Bs G al 0,005% y Tween-20 al 0,002%, preparado el día de uso. Los compuestos en DMSO al 100% (1 j l ) se aplicaron en puntos en placas de polipropileno de fondo en V de 384 pocillos (Greiner) utilizando un Platemate Plus dotado de un cabezal de 384 canales (Thermo Scientific). Se añadió DMSO (1 j l ) a las columnas 11, 12, 23 y 24, filas A-H para el control de la señal máxima y se añadió 1 j l de SAH, un producto conocido e inhibidor de PRMT1 a las columnas 11, 12, 23 y 24, filas I-P, para el control de la señal mínima. Se añadió un cóctel (40 j l) que contenía el enzima PRMT1 mediante Multidrop Combi (Thermo-Fisher). Se dejó que los compuestos incubasen con PRMT1 durante 30 min a temperatura ambiente; después, se añadió un cóctel (10 j l ) que contenía SAM y el péptido para iniciar la reacción (volumen final=51 jl). Las concentraciones finales de los componentes eran las siguientes: PRMT1: 0,5 nM, ³H-SAM: 200 nM, SAM no marcado radioactivamente: 1,5 jM ; péptido: 20 nM, SAH en los pocillos de control de señal mínima: 1 mM y concentración de DMSO: 2%. Los ensayos se detuvieron mediante la adición de SAM no marcado radioactivamente (10 j l ) hasta una concentración final de 300 jM , que diluye ³H-SAM hasta un nivel en que su incorporación en el sustrato peptídico ya no resulta detectable. A continuación, se transfirieron 50 j l de la reacción en la placa de polipropileno de 384 pocillos a una placa flash de 384 pocillos y se dejó que los péptidos biotinilados se uniesen a la superficie de estreptavidina durante por lo menos 1 hora antes de lavar una vez con Tween-20 al 0,1% en un lavador de placas Biotek ELx405. Seguidamente, las placas se leyeron en un lector de placas PerkinElmer TopCount para medir la cantidad de péptido marcado con 3H se había unido a la superficie de la placa flash, medida como desintegraciones por minutos (dpm) o, alternativamente, denominado pulsos por minuto (cpm).

Cálculo del % de inhibición.

/dpm C7npd dpiTlfnin}

% inh — 100 - x 100 _{V dpmn dprn.ii}

en la que dpm=desintegraciones por minuto, cmpd=señal en el pocillo de ensayo, y min. y max. son los controles de señal mínima y máxima, respectivamente.

Ajuste de IC⁵⁰ de cuatro parámetros.

^{, , .} (Superior ^- Inferior)

Y = Inferior ^{------ 1 ^ ----------------------- -—}

^ _j_ ^ _ j Coeficiente de Hill

ICsoJ

Ensayo bioquímico de PRMT⁶

Materiales generales. S-adenosilmetionina (SAM), S-adenosilhomocisteína (SAH), bicina, Tween20, dimetilsulfóxido (DMSO), gelatina de piel bovina (BSG), butirato sódico y solución de hidrocloruro de tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP) fueron adquiridos de Sigma-Aldrich al nivel de pureza más elevado posible. Se adquirió ³H-SAM de American Radiolabeled Chemicals con una actividad específica de 80 Ci/mmol. Las placas flash con estreptavidina de 384 pocillos se adquirieron de PerkinElmer.

Sustratos. El péptido representativo de la histona H4 humana residuos 36 a 50 fue sintetizado con un motivo de etiqueta con afinidad para el conector N-terminal y una caperuza amida C-terminal por 21st Century Biochemicals. El péptido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) hasta una pureza superior a 95% y se confirmó mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (CL-EM). La secuencia era: Biot-Ahx-RLARRGGVKRISGLI-amida y contenía una lisina monometilada en la posición 44 (SEC ID n° 5).

Biología molecular: Se amplificó el clon de transcrito de PRMT⁶ humana de longitud completa (NM_018137.2) a partir de una biblioteca de ADNc en HEK 293, que incorporaba una secuencia 5' flanqueante codificante de una etiqueta FLAG (MDYKDDDDK) (SEC ID n° ⁶ ) fusionada directamente con Ser 2 de PRMT⁶ y una secuencia 3' codificante de una secuencia hexa-His (HHHHHH) (SEC ID n° 17) fusionada directamente con Asp 375. El gen amplificado se subclonó en pFastBacMam (Viva Biotech).

Expresión de proteínas. Se generó baculovirus recombinante según las instrucciones del kit Bac-to-Bac (Life Technologies). La sobreexpresión de proteínas se llevó a cabo mediante infección de un cultivo celular de HEK 293F en crecimiento exponencial a razón de 1,3x10⁶ células/ml con virus (MOI=10) en presencia de butirato sódico ⁸ mM. Las infecciones se llevaron a cabo a 37°C durante 48 horas; se recolectaron mediante centrifugación y se almacenaron a -80°C para la purificación.

Purificación de proteínas. Se purificó proteína PRMT⁶ humana de longitud completa expresada, etiquetada con Flag y con His, a partir de la pasta celular mediante cromatografía de afinidad de NiNTA-agarosa tras el equilibrado de la resina con tampón que contenía Tris 50 mM, NaCl 300 mM y glicerol al 10%, pH 7,8 (tampón Ni-A). La columna se lavó con imidazol 20 mM en el mismo tampón y se eluyó Flag-PRMT⁶ -His con imidazol 150 mM. Las fracciones agrupadas se dializaron frente a tampón Ni-A y se purificaron adicionalmente mediante cromatografía de afinidad anti-Flag M2. Se eluyó Flag-PRMT⁶ -His con 200 pg/ml de péptido FLAG en el mismo tampón. Las fracciones agrupadas se dializaron en Tris 20 mM, NaCl 150 mM, glicerol al 10% y p-mercaptoetanol 5 mM, pH 7,8. La pureza de la proteína recuperada era de 95%.

Traducciones predichas:

Flag-PRMT⁶ -His (SEC ID n° 7)

M D Y K D D D D K S Q P K K E K L E S G G G G E G G E G T E E E D G A E R E A A L E R P R R T K R E R D Q L Y Y E C Y S D V S V H

E E M I A D R V R T D A Y R L G I L R N W A A L R G K T V L D V G A G T G J J j S I F C A Q A G A R R V Y A V E A S A I W Q Q A R E

V V R F N G L E D R V H V L P G P V E T V E L P E Q V D A I V S E W M G Y G L L H E S M L S S V L H A R T K W L K E G G L L L P A

S A E L F I A P I S D Q M L E W R L G F W S Q V K Q H Y G V D M S C L E G F A T R C L M G H S E I W Q G L S G E D V L A R P Q R

F A Q L E L S R A G L E Q E L E A G V G G R F R C S C Y G S A P M H G F A I W F Q V T F P G G E S E K P L V L S T S P F H P A T H

W K Q A L L Y L N E P V Q V E Q D T D V S G E I T L L P S R D N P R R L R V L L R Y K V G D Q E E K T K D F A M E D H H H H H H

Procedimiento general para ensayos enzimáticos de PRMT⁶ sobre sustratos peptídicos. Todos los ensayos se llevaron a cabo en un tampón que consistía en bicina 20 mM (pH=7,6), TCEP 1 mM, Bs G al 0,005% y Tween-20 al 0,002%, preparado el día de uso. Los compuestos en DMSO al 100% (1 pl) se aplicaron en puntos en placas de polipropileno de fondo en V de 384 pocillos (Greiner) utilizando un Platemate Plus dotado de un cabezal de 384 canales (Thermo Scientific). Se añadió DMSO (1 pl) a las columnas 11, 12, 23 y 24, filas A-H para el control de la señal máxima y se añadió 1 pl de SAH, un producto conocido e inhibidor de PRMT⁶ a las columnas 11, 12, 23 y 24, filas I-P, para el control de la señal mínima. Se añadió un cóctel (40 pl) que contenía el enzima PRMT⁶ mediante Multidrop Combi (Thermo-Fisher). Se dejó que los compuestos incubasen con PRMT⁶ durante 30 min a temperatura ambiente; después, se añadió un cóctel (10 pl) que contenía SAM y el péptido para iniciar la reacción (volumen final=51 pl). Las concentraciones finales de los componentes eran las siguientes: PRMT⁶ : 1 nM, ³H-SAM: 200 nM, SAM no marcado radioactivamente: 250 pM; péptido: 75 nM, SAH en los pocillos de control de señal mínima: 1 mM y concentración de DMSO: 2%. Los ensayos se detuvieron mediante la adición de SAM no marcado radioactivamente (10 pl) hasta una concentración final de 400 pM, que diluye ³H-SAM hasta un nivel en que su incorporación en el sustrato peptídico ya no resulta detectable. A continuación, se transfirieron 50 pl de la reacción en la placa de polipropileno de 384 pocillos a una placa flash de 384 pocillos y se dejó que los péptidos biotinilados se uniesen a la superficie de estreptavidina durante por lo menos 1 hora antes de lavar una vez con Tween-20 al 0,1% en un lavador de placas Biotek ELx405. Seguidamente, las placas se leyeron en un lector de placas PerkinElmer TopCount para medir la cantidad de péptido marcado con 3H se había unido a la superficie de la placa flash, medida como desintegraciones por minutos (dpm) o, alternativamente, denominado pulsos por minuto (cpm).

Cálculo del % de inhibición.

% inh = 100 - ( df mcmpri ^ Pmmin) x 100 _{V dpmmax - dpmmin )}

en la que dpm=desintegraciones por minuto, cmpd=señal en el pocillo de ensayo, y min. y max. son los controles de señal mínima y máxima, respectivamente.

Ajuste de IC⁵⁰ de cuatro parámetros.

en donde los límites superior e inferior normalmente se dejan flotar, aunque pueden fijarse en ^{10 0} o ⁰ , respectivamente, en un ajuste de 3 parámetros. Normalmente se deja flotar el coeficiente de Hill, aunque también puede fijarse en 1 en un ajuste de 3 parámetros. Y es el % de inhibición y X es la concentración del compuesto. Ensayo bioquímico de PRMT⁸.

Materiales generales. S-adenosilmetionina (SAM), S-adenosilhomocisteína (SAH), bicina, Tween-20, dimetilsulfóxido (DMSO), gelatina de piel bovina (BSG), isopropil-p-D-tiogalactopiranósido (IPTG) y solución de hidrocloruro de tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP) fueron adquiridos de Sigma-Aldrich al nivel de pureza más elevado posible. Se adquirió ³H-SAM de American Radiolabeled Chemicals con una actividad específica de 80 Ci/mmol. Las placas flash con estreptavidina de 384 pocillos se adquirieron de PerkinElmer.

Sustratos. El péptido representativo de la histona H4 humana residuos 31 a 45 fue sintetizado con un motivo de etiqueta con afinidad para el conector N-terminal y una caperuza amida C-terminal por 21st Century Biochemicals. El péptido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) hasta una pureza superior a 95% y se confirmó mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (CL-EM). La secuencia era: Biot-Ahx-KPAIRRLARRGGVKR-amida (SEC ID n° ⁸ ).

Biología molecular: El clon de transcrito de la isoforma 1 de la PRMT⁸ humana de longitud completa (NM_019854.4) se amplificó a partir de una biblioteca de ADNc en HEK 293 y se subclonó en pGEX-4T-1 (Ge Life Sciences). El constructo resultante codificaba una etiqueta GST N-terminal y una secuencia de corte de trombina (MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLP YYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSK DFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPM CLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLVPRG SPEF) (SEC ID n° 9) fusionada directamente con Met 1 de PRMT⁸.

Expresión de proteínas. E. coli (BL21(DE3) Gold, Stratagene) convertido en competente mediante el método de CaCl² se transformaron con el constructo de PRmt⁸ y la selección con ampicilina. La sobreexpresión de proteínas se llevó a cabo mediante el cultivo del clon E. coli expresante de Prmt⁸ y la inducción de la expresión con ipTG 0,3 mM a 16°C. El cultivo se cultivó durante 12 horas, se recolectó mediante centrifugación y se almacenó a -80°C para la purificación.

Purificación de proteínas. La proteína PRMT⁸ etiquetada con GST humana de longitud completa expresada se purificó a partir de la pasta celular mediante cromatografía de afinidad de glutatión-sefarosa tras el equilibrado de la resina con tampón fosfato 50 mM, NaCl 200 mM, glicerol al 5% y p-mercaptoetanol 5 mM, pH 7,8 (Tampón A). La PRMT⁸ etiquetada con GST se eluyó con Tris 50 mM y glutatión 2 mM, pH 7,8. Las fracciones agrupadas se cortaron con trombina (10 U) y se dializaron en tampón A. Se eliminó GST mediante recarga de la muestra de proteína cortada en la columna de glutatión-sefarosa y se recogió la PRMT⁸ en las fracciones eluidas. Se purificó adicionalmente PRMT⁸ mediante cromatografía de hidroxiapatita cerámica. La columna se lavó con tampón de fosfato 50 mM, NaCl 100 mM, glicerol al 5%, p-mercaptoetanol 5 mM, pH 7,8 y PRMT⁸ se eluyó con fosfato 100 mM en el mismo tampón. La proteína se concentró y el tampón se intercambió con Tris 50 mM, NaCl 300 mM, glicerol al 10%, p-mercaptoetanol 5 mM, pH 7,8 mediante ultrafiltración. La pureza de la proteína recuperada era de 89%.

Traducciones predichas:

PRMT⁸ etiquetada con GST (SEC ID n° 10)

M S P I L G Y W K I K G L V Q P T R L L L E Y L E E K Y E E H L Y E R D E G D K W R N K K F E L G L E F P N L P Y Y I D G D V K L

I Q S M A I I R Y I A D K H N M L G G C P K E R A E I S M L E G A V L D I R Y G V S R I A Y S K D F E T L K V D F L S K L P E M L

K M F E D R L C H K T Y L N G D H V T H P D F M L Y D A L D W L Y M D P M C L D A F P K L V C F K K R I E A I P Q I D K Y L K S

S K Y I A W P L Q G W Q A T F G G G D H P P K S D L V P R G S P E F M G M K H S S R C L L L R R K M A E N A A E S T E V N S P P S

Q P P Q P W P A K P V Q C V H H V S T Q P S C P G R G K M S K L L N P E E M T S R D Y Y F D S Y A H F G 1H E E M L K D E V R T

I pT Y R N S M Y H N K H V F K D K W L D V G S G T G I L S M F A A K A G A K K V F G I E C S S I S D Y S E K I I K A N H L D N I

I T I F K G K V E E V E L P V E K V D I I I S E W M G Y C L F Y E S M L N T V I F A R D K W L K P G G L M F P D R A A L Y W A I

E D R Q Y K f f f K I H W W E N V Y G F D M T C I R D V A M K E P L V D I V D P K Q W T N A C L I K E V U I J T V K T E E L S F T

S A F C L Q I Q R N D Y V H A L V T Y F N I E F T K C H K K M G F S T A P D A P Y T H W K Q T V F Y L E D Y L T V R R G E E I Y G

T I S M K P N A K N V R D L D F T V D L D F K G Q L C E T S V S N D Y K M R

Procedimiento general para ensayos enzimáticos de PRMT⁸ sobre sustratos peptídicos. Todos los ensayos se llevaron a cabo en un tampón que consistía en bicina 20 mM (pH=7,6), TCEP 1 mM, BSG al 0,005% y Tween-20 al 0,002%, preparado el día de uso. Los compuestos en DMSO al 100% (1 j l ) se aplicaron en puntos en placas de polipropileno de fondo en V de 384 pocillos (Greiner) utilizando un Platemate Plus dotado de un cabezal de 384 canales (Thermo Scientific). Se añadió DMSO (1 j l ) a las columnas 11, 12, 23 y 24, filas A-H para el control de la señal máxima y se añadió 1 j l de SAH, un producto conocido e inhibidor de PRMT⁸ a las columnas 11, 12, 23 y 24, filas I-P, para el control de la señal mínima. Se añadió un cóctel (40 j l) que contenía el enzima PRMT⁸ mediante Multidrop Combi (Thermo-Fisher). Se dejó que los compuestos incubasen con PRMT⁸ durante 30 min a temperatura ambiente; después, se añadió un cóctel (10 j l ) que contenía ³H-SAM y el péptido para iniciar la reacción (volumen final=51 jl). Las concentraciones finales de los componentes eran las siguientes: PRMT⁸ : 1,5 nM, ³H-SAM: 50 nM, SAM no marcado radioactivamente: 550 nM; péptido: 150 nM, SAH en los pocillos de control de señal mínima: 1 mM y concentración de DMSO: 2%. Los ensayos se detuvieron mediante la adición de SAM no marcado radioactivamente (10 j l ) hasta una concentración final de 400 jM , que diluye ³H-SAM hasta un nivel en que su incorporación en el sustrato peptídico ya no resulta detectable. A continuación, se transfirieron 50 j l de la reacción en la placa de polipropileno de 384 pocillos a una placa flash de 384 pocillos y se dejó que los péptidos biotinilados se uniesen a la superficie de estreptavidina durante por lo menos 1 hora antes de lavar una vez con Tween-20 al 0,1% en un lavador de placas Biotek ELx405. Seguidamente, las placas se leyeron en un lector de placas PerkinElmer TopCount para medir la cantidad de péptido marcado con 3H se había unido a la superficie de la placa flash, medida como desintegraciones por minutos (dpm) o, alternativamente, denominado pulsos por minuto (cpm).

Cálculo del % de inhibición.

% inh = 100 - ( dP?Tlcmprf ) X 100

^V dpmmax - dpmmin )

en la que dpm=desintegraciones por minuto, cmpd=señal en el pocillo de ensayo, y min. y max. son los controles de señal mínima y máxima, respectivamente.

Ajuste de ^{I C 50} de cuatro parámetros.

^{, , .}

(Superior - Inferior)

Y = Inferior ^{-------------------------} r j ( ^ ) Coeficiente de Hill

en donde los límites superior e inferior normalmente se dejan flotar, aunque pueden fijarse en ^{10 0} o ⁰ , respectivamente, en un ajuste de 3 parámetros. Normalmente se deja flotar el coeficiente de Hill, aunque también puede fijarse en 1 en un ajuste de 3 parámetros. Y es el % de inhibición y X es la concentración del compuesto.

Ensayo bioquímico de PRMT3.

Materiales generales. S-adenosilmetionina (SAM), S-adenosilhomocisteína (SAH), bicina, Tween20, dimetilsulfóxido (DMSO), gelatina de piel bovina (BSG), isopropil-p-D-tiogalactopiranósido (IPTG) y solución de hidrocloruro de tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP) fueron adquiridos de Sigma-Aldrich al nivel de pureza más elevado posible. Se adquirió ³H-SAM de American Radiolabeled Chemicals con una actividad específica de 80 Ci/mmol. Las placas flash con estreptavidina de 384 pocillos se adquirieron de PerkinElmer.

Sustratos. Un péptido que contenía el sustrato RMT clásico con un motivo de etiqueta de conector N-terminal y una caperuza de amida C-terminal fue sintetizado por 21st Century Biochemicals. El péptido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) hasta una pureza superior a 95% y se confirmó mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (CL-EM). La secuencia era: Biot-Ahx-GGRGGFGGRGGFGGRGGFG-amida (SEC ID n° 11).

Biología molecular: El clon de transcrito de la isoforma 1 de la PRMT3 humana de longitud completa (NM_005788.3) se amplificó a partir de una biblioteca de ADNc en HEK 293 y se subclonó en pGEX-KG (GE Life Sciences). El constructo resultante codificaba una etiqueta GST N-terminal y una secuencia de corte de trombina (MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLP YYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSK DFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPM CLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLVPRG S) (SEC ID n° 12) fusionado directamente con Cys 2 de PRMT3.

Expresión de proteínas. E. coli (BL21(DE3) Gold, Stratagene) convertido en competente mediante el método de CaCl² se transformaron con el constructo de PRMT3 y la selección con ampicilina. La sobreexpresión de proteínas se llevó a cabo mediante el cultivo del clon E. coli expresante de PRMT3 y la inducción de la expresión con IPTG 0,3 mM a 16°C. El cultivo se cultivó durante 12 horas, se recolectó mediante centrifugación y se almacenó a -80°C para la purificación.

Purificación de proteínas. La proteína PRMT3 etiquetada con GST humana de longitud completa expresada se purificó a partir de la pasta celular mediante cromatografía de afinidad de glutatión-sefarosa tras el equilibrado de la resina con tampón fosfato 50 mM, NaCl 200 mM, glicerol al 5% y p-mercaptoetanol 5 mM, pH 6,5 (Tampón A). PRMT3 etiquetado con GST se eluyó con Tris 50 mM, glutatión 2 mM, pH 7,1 y Tris 50 mM, glutatión 20 mM, pH 7,1. Las fracciones agrupadas se dializaron en Tris 20 mM, NaCl 50 mM, glicerol al 5%, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, pH 7,5 (Tampón B) y se aplicaron en una columna Q Sepharose Fast Flow. Se eluyó PRMT3 etiquetado con GST con NaCl 500 mM en tampón B. Las fracciones agrupadas se dializaron en tampón de fosfato 25 mM, NaCl 100 mM, glicerol al 5%, DTT 2 mM, pH ^{6 , 8} (Tampón C) y se cargaron en una columna de hidroxiapatito cerámico. La PRMT3 etiqueta con GST eluida con fosfato 25-400 mM en tampón C. Se concentró la proteína y el tampón se intercambió con Tris 20 mM, NaCl 150 mM, glicerol al 5%, p-mercaptoetanol 5 mM, pH 7,8 mediante ultrafiltración. La pureza de la proteína recuperada era de 70%.

Traducciones predichas:

PRMT3 etiquetada con GST (SEC ID n° 13)

M S P I L G Y W K I K G L V Q P T R L L L E Y L E E K Y E E H L Y E R D E G D K W R N K K F E L G L E F P N L P Y Y I D G D V K L

9 J Q S M A I I R Y I A D K H N M L G G C P K E R A E I S M L E G A V L D I R Y G V S R I A Y S K D F E T L K V D F L S K L P E M L

K M F E D R L C H K T Y L N G D H V T H P D F M L Y D A L D W L Y M D P M C L D A F P K L V C F K K R I E A I P Q I D K Y L K S

S K Y I A W P L Q G W Q A T F G G G D H P P K S D L V P R G S C S L A S G A T G G R G A V E N E E D L P E L S D S G D E A A W E Q

E D D A D L P H G K Q Q T P C L F C N R L F T S A E E T F S H C K S E H Q F N I D S M V H K H G L E F Y G Y I K L I N F I R L K N

P T V E Y M N S I Y N P V P W E K E E Y L K P V L E D D L L L Q F D V E D L Y E B V S V P F S Y P N G L S E i l T S W E K L K H M

E A R A L S A E A A L A R A K E D L Q K M K Q F A Q D F V M H T D V R T C S S S T S V I A D L Q E D E D G V Y F S S Y G H Y G 1H

E E M L K D K I R T E S Y R D F I Y Q N P H I F K D K V V L D V G C G T G I L S M F A A K A G A K K V L G V D Q S E I L Y Q A M D

J I R L N K L E D T I T L I K G K I E E V H L P V E K V D V I I S E W M G Y F L L F E S M L D S V L Y A K N K Y L A K G G S V Y P

D I C T I S L V A V S D V N K H A D R I A F W D D V Y G F K M S C M K K A V I P E A W E V L D P K T L I S E P C G I K H I D C H

Í T S I S D L E F S S D F T L K I T R T S M C T A I A G Y F Q I Y F E K N C H N R W F S T G P Q S T K T H W K Q T V F L L E K P

f S V K A G E A L K G K V T V H K N K K D P R S L T V T L T L N N S T Q T Y G p Q

Procedimiento general para ensayos enzimáticos de PRMT3 sobre sustratos peptídicos. Todos los ensayos se llevaron a cabo en un tampón que consistía en bicina 20 mM (pH=7,6), TCEP 1 mM, Bs G al 0,005% y Tween-20 al 0,002%, preparado el día de uso. Los compuestos en DMSO al 100% (1 pl) se aplicaron en puntos en placas de polipropileno de fondo en V de 384 pocillos (Greiner) utilizando un Platemate Plus dotado de un cabezal de 384 canales (Thermo Scientific). Se añadió DMSO (1 pl) a las columnas 11, 12, 23 y 24, filas A-H para el control de la señal máxima y se añadió 1 pl de SAH, un producto conocido e inhibidor de PRMT3 a las columnas 11, 12, 23 y 24, filas I-P, para el control de la señal mínima. Se añadió un cóctel (40 pl) que contenía el enzima PRMT3 mediante Multidrop Combi (Thermo-Fisher). Se dejó que los compuestos incubasen con PRMT3 durante 30 min a temperatura ambiente; después, se añadió un cóctel (10 pl) que contenía SAM y el péptido para iniciar la reacción (volumen final=51 pl). Las concentraciones finales de los componentes eran las siguientes: PRMT3: 0,5 nM, ³H-SAM: 100 nM, SAM no marcado radioactivamente: 1,8 pM; péptido: 330 nM, SAH en los pocillos de control de señal mínima: 1 mM y concentración de DMSO: 2%. Los ensayos se detuvieron mediante la adición de cloruro potásico (10 pl) hasta una concentración final de 100 mM. A continuación, se transfirieron 50 pl de la reacción en la placa de polipropileno de 384 pocillos a una placa flash de 384 pocillos y se dejó que los péptidos biotinilados se uniesen a la superficie de estreptavidina durante por lo menos 1 hora antes de lavar una vez con Tween-20 al 0,1% en un lavador de placas Biotek ELx405. Seguidamente, las placas se leyeron en un lector de placas PerkinElmer TopCount para medir la cantidad de péptido marcado con 3H se había unido a la superficie de la placa flash, medida como desintegraciones por minutos (dpm) o, alternativamente, denominado pulsos por minuto (cpm).

Cálculo del % de inhibición.

% inh = 100- -< Í P m mln\ x1Q0

V dpmmax - dpmmin J

en la que dpm=desintegraciones por minuto, cmpd=señal en pocilio de ensayo, y min. y max. son los controles de señal mínima y máxima, respectivamente.

Ajuste de ^{I C 50} de cuatro parámetros.

r- Inferior)

-------------—

Coeficiente de Hill

en donde los límites superior e inferior normalmente se dejan flotar, aunque pueden fijarse en ^{10 0} o ⁰ , respectivamente, en un ajuste de 3 parámetros. Normalmente se deja flotar el coeficiente de Hill, aunque también puede fijarse en 1 en un ajuste de 3 parámetros. Y es el % de inhibición y X es la concentración del compuesto.

Ensayo bioquímico de CARM1

Materiales generales. S-adenosilmetionina (SAM), S-adenosilhomocisteína (SAH), bicina, Tween-20, dimetilsulfóxido (DMSO), gelatina de piel bovina (BSG), butirato sódico y solución de hidrocloruro de tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP) fueron adquiridos de Sigma-Aldrich al nivel de pureza más elevado posible. Se adquirió ³H-SAM de American Radiolabeled Chemicals con una actividad específica de 80 Ci/mmol. Las placas flash con estreptavidina de 384 pocillos se adquirieron de PerkinElmer.

Sustratos. El péptido representativo de la histona H3 humana residuos 16 a 30 fue sintetizado con un motivo de etiqueta con afinidad para el conector N-terminal y una caperuza amida C-terminal por 21st Century Biochemicals. El péptido se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) hasta una pureza superior a 95% y se confirmó mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (CL-EM). La secuencia era: Biot-Ahx-PRKQLATKAARKSAP-amida y contenía una arginina monometilada en la posición 26 (SEC ID n° 14).

Biología molecular: Se amplificó el clon de transcrito de CARM1 (PRMT4) (NM_199141.1) humana a partir de una biblioteca de ADNc en HEK 293, que incorporaba una secuencia 5' flanqueante codificante de una etiqueta FLAG (MDYKDDDDK) (SEC ID n° ⁶ ) fusionada directamente con Ala 2 de CARM1 y una secuencia 3' codificante de una secuencia Hexa-His (EGHHHHHH) (SEC ID n° 15) fusionada directamente con Ser 608. La secuencia génica codificante de la isofrma1 que contenía una deleción de los aminoácidos 539 a 5561 se amplificó posteriormente y se subclonó en pFastBacMam (Viva Biotech).

Expresión de proteínas. Se generó baculovirus recombinante según las instrucciones del kit Bac-to-Bac (Life Technologies). La sobreexpresión de proteínas se llevó a cabo mediante infección de un cultivo celular de HEK 293F en crecimiento exponencial a razón de 1,3x10⁶ células/ml con virus (MOI=10) en presencia de butirato sódico ⁸ mM. Las infecciones se llevaron a cabo a 37°C durante 48 horas; se recolectaron mediante centrifugación y se almacenaron a -80°C para la purificación.

Purificación de proteínas. La proteína CARM1 humana de longitud completa expresada etiquetada con Flag e His se purificó a partir de la pasta celular mediante cromatografía de afinidad anti-Flag M2 con la resina equilibrada con tampón que contenía Tris 20 mM, NaCl 150 mM y glicerol al 5%, pH 7,8. La columna se lavó con NaCl 500 mM en tampón A y Flag-CARM1-His se eluyó con 200 pg/ml de péptido FLAG en tampón A. Las fracciones agrupadas se dializaron en Tris 20 mM, NaCl 150 mM, glicerol al 5% y DTT 1 mM, pH 7,8. La pureza de la proteína recuperada era de 94%.

Traducciones predichas:

Flag-CARM1-His (SEC ID n° 16)

M D Y K D D D D K A A A A A A V G P G A G G A G S A V P G G A G P C A T V S V F P G A R L L T I G D A N G E I Q R H A E Q Q A L R

L E V R A G P D S A G I A L Y S H E D V C V F K C S V S R E T E C S R V G K Q S F I I T L G C N S V L I Q F A T P N D F C S F Y N

I L K T C R G H T L E R S V F S E R T E E S S A V Q Y F Q F Y G Y L S Q Q Q N M M Q D Y V R T G T Y Q R A I L Q N H T D F K D K I

V L D V G C G S G I L S F F A A Q A G A R K I Y A V E A S T M A Q H A E V L V K S N N L T D R I V V I P G K V E E V S L P E Q V D

I I I S E P M G Y M L F N E R M L E S Y L H A K K Y L K P S G N M F P T I G D V H L A P F T D E Q L Y M E Q F T K A N F W Y Q P S

F H G V D L S A L R G A A V D E Y F R Q P V V D T F D I R I L M A K S V K Y T V N F L E A K E G D L H R I E I P F K F H M L H S G

L V H G L A F W F D V A F I G S I M T V W L S T A P T E P L T H W Y Q V R C L F Q S P . J g . F ñ K A G D T L S G T C L L I A N K R Q S

Y D I S I V A Q V D Q T G S K S S N L L D L K N P F F R Y T G T T P S P P P G S H Y T S P S E N M W N T G S T Y N L S S G M A V A

G M P T A Y D L S S V I A S G S S V G H N N L I P L G S S G A Q G S G G G S T S A H Y A V N S Q F T M G G P A I S M A S P M S I P

T N T M H Y G S E G H H H H H H

Procedimiento general para ensayos enzimáticos de CARM1 sobre sustratos peptídicos. Todos los ensayos se llevaron a cabo en un tampón que consistía en bicina 20 mM (pH=7,6), TCEP 1 mM, BSG al 0,005% y Tween-20 al 0,002%, preparado el día de uso. Los compuestos en DMSO al 100% (1 j l ) se aplicaron en puntos en placas de polipropileno de fondo en V de 384 pocillos (Greiner) utilizando un Platemate Plus dotado de un cabezal de 384 canales (Thermo Scientific). Se añadió DMSo (1 j l ) a las columnas 11, 12, 23 y 24, filas A-H para el control de la señal máxima y se añadió 1 j l de SAH, un producto conocido e inhibidor de CARM1 a las columnas 11, 12, 23 y 24, filas I-P, para el control de la señal mínima. Se añadió un cóctel (40 j l ) que contenía el enzima CARM1 mediante Multidrop Combi (Thermo-Fisher). Se dejó que los compuestos incubasen con CARM1 durante 30 min a temperatura ambiente; después, se añadió un cóctel (10 j l ) que contenía ³H-SAM y el péptido para iniciar la reacción (volumen final=51 jl). Las concentraciones finales de los componentes eran las siguientes: CARM1: 0,25 nM, ³H-SAM: 30 nM, péptido: 250 nM, SAH en los pocillos de control de señal mínima: 1 mM, y la concentración de DMSO era de 2%. Los ensayos se detuvieron mediante la adición de SAM no marcado radioactivamente (10 j l ) hasta una concentración final de 300 jM , que diluye ³H-SAM hasta un nivel en que su incorporación en el sustrato peptídico ya no resulta detectable. A continuación, se transfirieron 50 j l de la reacción en la placa de polipropileno de 384 pocillos a una placa flash de 384 pocillos y se dejó que los péptidos biotinilados se uniesen a la superficie de estreptavidina durante por lo menos ¹ hora antes de lavar una vez con Tween-20 al 0,1% en un lavador de placas Biotek ELx405. Seguidamente, las placas se leyeron en un lector de placas PerkinElmer TopCount para medir la cantidad de péptido marcado con 3H se había unido a la superficie de la placa flash, medida como desintegraciones por minutos (dpm) o, alternativamente, denominado pulsos por minuto (cpm).

Cálculo del % de inhibición.

% inh = 100 - ( df mcmpri ^ Pmmin) x 100 _{V dpmmax - dpmmin )}

en la que dpm=desintegraciones por minuto, cmpd=señal en el pocillo de ensayo, y min. y max. son los controles de señal mínima y máxima, respectivamente.

Ajuste de IC⁵⁰ de cuatro parámetros.

r - Inferior)

^{-------------------} Coeficiente de Hill

en donde los límites superior e inferior normalmente se dejan flotar, aunque pueden fijarse en ^{10 0} o ⁰ , respectivamente, en un ajuste de 3 parámetros. Normalmente se deja flotar el coeficiente de Hill, aunque también puede fijarse en 1 en un ajuste de 3 parámetros. Y es el % de inhibición y X es la concentración del compuesto.

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Ensayo de mutilación de RKO

Las células adherentes RKO se adquirieron de la ATCC (American Type Culture Collection), Manassas, VA, USA. Se adquirió medio DMEM/Glutamax, penicilina-estreptomicina, suero fetal bovino inactivado por calor, tripsina al 0,05% y D-PBS de Life Technologies, Grand Island, NY, EE.UU. El tampón de bloqueo Odysseyr, anticuerpo IgG (H+L) de cabra anticonejo 800CW y escáner de infrarrojos Licor Odyssey se adquirieron de Licor Biosciences, Lincoln, NE, EE.UU. El anticuerpo mono-metil-arginina se adquirió de Cell Signaling Technology, Danvers, MA, EE.UU. El metanol se adquirió de VWR, Franklin, MA, EE.UU. El Tween-20 al 10% se adquirió de KPL, Inc., Gaithersburg, Maryland, EE.UU. Se adquirió DRAQ5 de Biostatus Limited, Leicestershire, Reino Unido.

Las células adherentes RKO se mantuvieron en medio de crecimiento (medio DMEM/Glutamax complementado con suero fetal bovino inactivado por calor al ¹⁰ % v/v y ¹⁰⁰ unidades/ml de penicilina-estreptomicina) y se cultivaron a 37°C bajo 5% de CO².

Tratamiento celular, en el ensayo In Cell Western (ICW) para la detección de mono-metilarginina y el contenido de ADN. Se sembraron células RKO en medio de ensayo a una densidad de 20.000 células por ml en una placa de cultivo de 384 pocillos recubierta con poli-D-lisina (BD Biosciences 356697) con 50 pl en cada pocillo. El compuesto (100 nl) de una placa fuente de 96 pocillos se añadió directamente a una placa celular de 384 pocillos. Las placas se incubaron a 37°C, 5% de CO² durante 72 horas. Tras tres días de incubación, las placas se llevaron a la temperatura ambiente fuera del incubador durante diez minutos y se secaron sobre toallitas de papel para eliminar el medio celular. Se añadieron directamente 50 pl de metanol al 100% helado a cada pocillo y se incubaron durante 30 min a temperatura ambiente. Tras 30 min, las placas se transfirieron a un lavador de placas Biotek EL406 y se lavaron 2 veces con 100 pl por pocillo de tampón de lavado (1X PBS). A continuación, se añadieron 60 pl por pocillo de tampón de bloqueo Odyssey (tampón Odyssey con Tween-20 al 0,1% (v/v)) a cada placa y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Se eliminó el tampón de bloqueo y se añadieron 20 pl por pocillo de anticuerpo primario (mono-metil arginina diluida 1:200 en tampón Odyssey con Tween-20 al 0,1% (v/v)) y las placas se incubaron durante la noche (16 horas) a 4°C. Las placas se lavaron 5 veces con 100 pl por pocillo de tampón de lavado. A continuación, se añadieron 20 pl por pocillo de anticuerpo secundario (anticuerpo IgG (H+L) de cabra anticonejo 800CW 1:200, 1:1000 DRAQ5 (Biostatus Limited) en tampón Odyssey con Tween-20 al 0,1% (v/v)) y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron 5 veces con 100 pl o pocillo de tampón de lavado, seguido de 2 veces con 100 pl por pocillo de agua. Se dejó que las placas se secasen a temperatura ambiente; después se obtuvieron imágenes en el aparato Licor Odyssey, que mide la intensidad integrada a las longitudes de onda de 700 nm y 800 nm. Se escanearon ambos canales, de 700 y 800.

Cálculos: en primer lugar, se determinó la proporción para cada pocillo, mediante:

Cada placa incluía catorce pocillos de control de tratamiento de solo DMSO (activación mínima), así como catorce pocillos de control para activación máxima, tratados con 20 pM de un compuesto de referencia. Se calculó la media de los valores de proporción para cada tipo de control y se utilizó para determinar el porcentaje de activación para cada pocillo de ensayo en la placa. El compuesto de referencia se diluyó en serie tres veces en DMSO para un total de nueve concentraciones de ensayo, partiendo de 20 pM. Se determinó el porcentaje de activación y se generaron las curvas de EC³⁰ utilizando pocillos por triplicado por cada concentración de compuesto.

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Claims (24)

1. REIVINDICACIONES

   Compuesto de fórmula (I):

   

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

   en la que:

   X es N, Z es NR4, e Y es CR5, o

   X es NR4, Z es N, e Y es CR5, o

   X es CR5, Z es NR4, e Y es N, o

   X es CR5, Z es N, e Y es NR4,

   Rx es metilo, etilo, isopropilo, hidroxietilo o metoxietilo,

   L¹ es un enlace o una cadena hidrocarburo C^1-6 no sustituida saturada o insaturada,

   RW es carbociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, con la condición de que, en el caso de que L¹ sea un enlace, RW no es arilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente,

   R3 es hidrógeno o metilo,

   R4 es hidrógeno o metilo,

   R5 es hidrógeno o metilo,

   en el que, a menos que se indique lo contrario,

   heterociclilo o heterocíclico se refiere a un radical de un sistema anular no aromático de 3 a 14 elementos que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre,

   carbocíclilo o carbocíclico se refiere a un radical de un grupo de hidrocarburo cíclico no aromático que presenta 3 a 14 átomos de carbono anular y cero heteroátomos en el sistema anular no aromático, arilo se refiere a un sistema anular aromático monocíclico o policíclico que presenta ⁶ a 14 átomos de carbono anular y cero heteroátomos proporcionados en el sistema anular aromático, y

   heteroarilo se refiere a un radical de un sistema anular aromático 4n+2 de 5 a 10 elementos monocíclico o bicíclico que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema anular aromático, en el cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre,

   alquilo se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que presenta ¹ a ^{2 0} átomos de carbono,

   alquenilo se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que presenta ² a ^{2 0} átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono, y

   alquinilo se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que presenta ² a ^{2 0} átomos de carbono y uno o más triples enlaces carbono-carbono,

   son sustituyentes opcionales en un átomo carbono, halógeno, -CN, -NO², -N³ , -SO²H, -SO³H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)² , -N(Rbb)², -N(RblV X -, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO²H, -CHO, -C(ORcc)², -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, - OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, - C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, - SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)³ , -B(Raa)² , -B(ORcc)²,-BRaa(ORcc), alquilo C^1-10, perhaloalquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C²-¹⁰, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C^6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd,

   o dos hidrógenos geminales en un átomo de carbono se sustituyen con el grupo =O, =S, =NN(Rbb)² , =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)²Raa, =NRbb, o =NORcc,

   cada caso de Raa se selecciona, independientemente, de alquilo C^1-10, perhaloalquilo C^1-10, alquenilo C²-¹⁰, alquinilo C^2-10, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C^6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Raa se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd,

   cada caso de Rbb se selecciona independientemente de hidrógeno, -OH, -ORaa, - N(Rcc)² , -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, - C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquilo C^1-10, perhaloalquilo C^1.10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, carbociclilo C^3.10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C^6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Rbb se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1,
2. 2,
3. 3,
4. 4 o
5. 5 grupos Rdd,

   cada caso de Rcc se selecciona, independientemente, de hidrógeno, alquilo C^1-10, perhaloalquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C^6-14 y heteroarilo

   de 5 a 14 elementos, o dos grupos Rcc se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo

   y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd,

   cada caso de Rdd se selecciona, independientemente, de halógeno, -CN, -NO², -N³ , - SO²H, -SO³H, -OH,

   -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)², -N(Rff)³+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, - SSRee, -C(=O)Ree, -CO²H, -CO²Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, - OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, - NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)²Ree, - P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)² , alquilo

   C^1.6, perhaloalquilo C^1.6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a ¹⁰ elementos, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 a ¹⁰ elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg, o dos sustituyentes Rdd geminales pueden unirse para formar =O o =S,

   cada caso de Ree se selecciona, independientemente, de alquilo C^1-6, perhaloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, carbociclilo C^3-10, arilo C^6-10, heterociclilo de 3 a ¹⁰ elementos y heteroarilo de 3 a ¹⁰ elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg,

   cada caso de Rff se selecciona, independientemente, de hidrógeno, alquilo C^1-6, perhaloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a ¹⁰ elementos, arilo C^6-10 y heteroarilo

   de 5 a 10 elementos, o dos grupos Rff se unen para formar un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo

   y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg, y

   cada caso de Rgg es, independientemente, halógeno, -CN, -NO², -N³, -SO²H, -SO³H, - OH, -O-alquilo C¹-6, -ON(alquilo C^1-6)² , -N(alquilo C^1-6)², -N(alquilo C^1_6)³+X', -NH(alquilo C^1-6)²+X-, -NH²(alqui NH³+X-, -N(O-alquilo C¹-6)(alquilo C^1.6), -N(OH)(alquilo C^1.6), -NH(OH), -SH, -S-alquilo C^1.6, -SS(alquilo

   C^1.6), -C(=O)(alquilo C^1.6), -CO²H, -CO²(alquilo C^1.6), -OC(=O)(alquilo C^1-6), -OCO²(alquilo C^1.6), -C(=O)NH² , -C(=O)N(alquilo C ^ , -OC(=O)NH(alquilo C^1.6), -NHC(=O)(alquilo C^1.6), -N(alquilo C¹ 6)C(=O)(alquilo C^1-6), - NHCO²(alquilo C^1-6), -NHC(=O)N(alquilo C^1-6)² , -NHC(=O)NH(alquilo C^1-6), -NHC(=O)NH² , -C(=NH)O(alquilo C^1-6),-OC(=NH)(alquilo C^1-6), -OC(=NH)O-alquilo C^1-6, -C(=NH)N(alquilo

   C^1-6)² , -C(=NH)NH(alquilo C^1-6), -C(=NH)NH², -OC(=NH)N(alquilo C^1-6)² , - OC(NH)NH(alquilo C^1-6), -OC(NH)NH² , -NHC(NH)N(alquilo C^1-6)², -NHC(=NH)NH², - NHSO²(alquilo C^1-6), -SO²N(alquilo C^1-6)², -SO²NH(alquilo C^1-6), -SO²NH²,-SO²-alquilo C^1-6, - SO²O-alquilo C^1-6, -OSO²-alquilo C^1-6, -SO-alquilo C^1-6, -Si(alquilo C^1-6)³ , -OSi(alquilo C^1-6)³ - C(=S)N(alquilo C^1-6)² , C(=S)NH(alquilo C^1-6), C(=S)NH² , -C(=O)S(alquilo C^1-6), -C(=S)S-alquilo C^1-6, -SC(=S)S-alquilo C^1-6, -P(=O)²(alquilo C^1-6), -P(=O)(alquilo C¹-⁶)² , -OP(=O)(alquilo C^1-6)², - OP(=O)(O-alquilo C^1-6)² , alquilo C^1-6, perhaloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, carbociclilo C^3-10, arilo C^6-10, heterociclilo de 3 a ¹⁰ elementos, heteroarilo de 5 a ¹⁰ elementos, o dos sustituyentes Rgg geminales pueden unirse para formar =O o =S, en el que X- es un contraión, y

   son sustituyentes en un átomo de nitrógeno, hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)² , -CN, - C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, - C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)², alquilo C^1-10, perhaloalquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, carbociclilo C^3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C^6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Rcc unidos a un átomo de nitrógeno se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, y en el que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son tal como

   se ha definido anteriormente.

   Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es de fórmula (II):

   

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

   Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es de fórmula (III):

   

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o

   en el que el compuesto es de fórmula (IV):

   

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

   Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que -L-i-RW es carbociclilo sustituido opcionalmente; por ejemplo, ciclohexilo sustituido opcionalmente, en el que -L¹-RW es heterociclilo sustituido opcionalmente; por ejemplo, piperidina sustituida opcionalmente, o en el que L¹ es alquileno C^1-4 y RW es arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente.

   Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es de fórmula (VI):

   

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

   en el que el compuesto es de fórmula (VI-a):

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

   en el que el compuesto es de fórmula (Vl-b):

   

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

   en el que el compuesto es de fórmula (VI-c):

   

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o

   en el que el compuesto es de fórmula (VI-i):

   

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que p es 1, 2, 3, 4, 5 o ⁶ ,

   en el que el Anillo A es carbociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente.
6. 6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es de fórmula (VI-1):

   

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

   en el que el Anillo A es carbociclilo sustituido opcionalmente, o heterociclilo sustituido opcionalmente, carbocicliclo bicíclico sustituido opcionalmente o heterociclilo bicíclico sustituido opcionalmente.
7. 7. Compuesto según la reivindicación 5, en el que el Anillo A es fenilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, carbociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, carbociclilo bicíclico sustituido opcionalmente, o heterociclilo bicíclico sustituido opcionalmente.
8. ⁸. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R³ es metilo.
9. 9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a ⁸ , en el que R⁴ es metilo.
10. 10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R⁵ es hidrógeno.
11. 11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que Rx es metilo.
12. 12. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos siguientes o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    Ċ (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    

    (continuación)

    
13. 13. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

    

    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. 14. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

    

    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. 15. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos siguientes o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:

    
16. 16. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. 17. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
18. 18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 16 para la utilización en el tratamiento de un trastorno proliferativo, un trastorno neurológico, una distrofia muscular, un trastorno autoinmune, un trastorno vascular o un trastorno metabólico.
19. 19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 16, para la utilización en el tratamiento del cáncer.
20. 20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 16, para la utilización según la reivindicación 19, en el que el cáncer es cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de vejiga, cáncer renal, leucemia o linfoma.
21. 21. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 16, para la utilización según la reivindicación 20, en el que el cáncer es leucemia.
22. 22. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 16, para la utilización según la reivindicación 21, en el que la leucemia es leucemia mielocítica aguda.
23. 23. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la utilización según las reivindicaciones 18 a 21, en el que el compuesto es:

    

    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. 24. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es CR5, Z es N, e Y es NR4